TW200424188A - Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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Masakazu Fujio
Shinya Inoue
Hisashi Matsumoto
Hiroyuki Satoh
Yasuhiro Egi
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Mitsubishi Pharma Corp
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Description

200424188 ⑴ ’ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之異喹啉化合物及將其作爲有效成 分之醫藥。 【先前技術】 聚（ADP-核糖）合成酵素（p〇ly ( ADP-ribose ) polymerase;以下簡稱爲「PARP」）係以煙酸醯胺核苷酸 (NAD )作爲基質，切斷煙酸醯胺與核糖之鍵結，移轉 ADP-核糖至蛋白質，力π成聚合複數個ADP-核糖殘基之核 內酵素。該酵素作爲細胞凋亡關連酵素而受到注目，因辨 識虛血時受到疾病部位所產生之一氧化氮或活性氧等自由 基傷害之D N A切口而活化，而作爲輔佐D N A修復之主要 角色。 近年來，PARP的活化引起細胞內NAD之減少，欲補 救該NAD之減少必須消費大量ATP，結果使細胞內能源 枯竭而導致細胞死亡。使用PARP脫膜老鼠的實驗中，培 養神經細胞對於一氧化氮或 N M D A ( N · m e t h y ] - D · aspartate )等興奮性胺基酸所引起的障礙顯示抵抗性，又 顯示可抑制8 0 %以上的腦虛血所引起的腦梗塞巢之驚人 保護效果（Eliasson MJL. et. al.，Nature Med.5 3，1 089-95 (1 997 ) ) ° 然而，現今並無有關PARP阻礙劑提供作爲腦梗塞治 療藥之臨床試驗之報告。又，作爲至今所報告之PARP阻 200424188 (2) ’ φ 礙劑，例如可舉出5-取代-3,4-二氫-2Η-異喹啉衍生物 (特開平2-124874號公報）、1，lib-二氫苯並吡喃並〔4· 3· 2-de〕異喹啉-3-酮衍生物（W099/11645公報）、3,4-二氫-5-〔4-(卜哌嗪基）-丁氧基〕-1 (2H)-異喹啉酮 (W099/08680及 W099/11649號各公報）、嘧啶衍生物 (WO00/42025公報）、苯甲咪唑衍生物（WOOO/64878及 WO00/6 8206各號公報）、酞嗪衍生物（WOOO/67 734及 WOOO/44726各號公報）、喹唑啉酮衍生物（WO02/48 1 1 7 及WOO 2/44 1 5 7各號公報）等，但彼等之PARP阻礙活性 並非強力者。 又，特公昭46- 1 245 4號公報中揭示具有止痛作用及 血糖下降作用之異喹啉衍生物，美國專利第1 1 7 4 2 7 2及同 1 0 6 2 3 5 7各號公報中揭示具有降壓作用之D奎唑啉衍生物、 英國專利第1 1 74272、同1 062 3 5 7及德國專利第212103] 各號公報中揭示具有泣1壓降低作用之喹唑啉衍生物、美國 專利第4 8 0 8 5 9 5號公報中揭示具有眼壓降低作用之次丙基 衍生物、特開昭64 -42472號公報中揭示具有腦功能障礙 改善作用之喹唑啉衍生物，但這些任一皆未著重於Parp 阻礙作用。 [專利文獻1]特開平2- 1 24 8 74號公報 [專利文獻2] W099/1 1 645公報 [專利文獻3]WO99/08 6 8 0公報 [專利文獻4]W099/1 1 649公報 [專利文獻5]WO00/42 025公報 (3) 200424188
[專利文獻6]WO00/64 8 7 8公報 [專利文獻7]WO00/6 8206公報 [專利文獻8]WOOO/67 73 4公報 [專利文獻9]WOOO/44 72 6公報 [專利文獻10]WO02/4 8 1 1 7公報 [專利文獻ll]WO02/44 1 5 7公報 [專利文獻12]特公昭46- 1 2454號公報 [專利文獻13]美國專利第1 1 742 72公報 [專利文獻14]美國專利第1〇62 3 5 7公報 [專利文獻15]英國專利第1 1 742 72公報 [專利文獻1 6 ]英國專利第1 〇 6 2 3 5 7公報 [專利文獻1 7 ]德國專利第2 1 2 1 0 3 1公報 [專利文獻18]美國專利第48 0 8 5 95號公報 [專利文獻1 9]特開昭64-42472號公報 [非專利文獻]Eliasson MJL. et. al·，Nature Med.，3, 1 0 8 9-95 ( 1 997 ) 【發明內容】 發明的說明 本發明的課題爲提供一種具有PARP阻礙作用，可作 用腦梗塞治療藥、特別爲腦梗塞急性期治療藥有用之化合 物及中間體有用之化合物。 本發明者經詳細檢討結果，發現下述一般式（I )所 示的異D|啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之 »7- (4) 200424188 鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物具有強力的 PARP阻礙作用而完成本發明。 即，本發明的要旨如下。 (1 ) 一種異_啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 特徵爲如一般式（I )所示者，
〔式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 素烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基·、氰基、醯基、羧 基、院氧基羯基、胺基甲釀基、N-院基胺基甲薩基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、院氧基鐵胺基、胺礦釀基、N -院基胺擴醒基、N，N -— 烷胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數1至 8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（Π)，
(II) 冬 (5) (5)200424188 (式中，x表示CH或氮原子，但，一般式（I)中不存在 Y時，X表示CH， W表示CH或氮原子’ 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表不氣基、院基、胺基、單院胺基、二院胺基、 烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基的醯胺 基、可具有取代基的苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醢基或院 基磺醯胺基時，r2及r2 ’表示各相同或相異的羥基或院 基， R。表示幾基院基時，R2及R2’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基磺醯基，或R2及R2 ’表示結合一起 成酮）〕。 (2 ) —種異D奎啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I)中，R1表示氫原子或院基， Y表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數】 至5的伸烷基鏈，R表示一般式（II )者， (一般式（II )中，X表示CH或氮原子， 但，一般式（I)中不存在Y時，X表示CH， W表示CH或氮原子， -9- (6) 200424188 但’ X表示CH時，w表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子或烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相 異的羥基或羥基烷基， R表不經基院基時’R2及R2’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基或羥基烷基）。 (3 ) —種異鸣啉化合物、其光學活性物、其醫藥 上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物， 其中一般式（I)中，Rl表示氫原子或甲基， γ表示不存在、或伸甲基、伸乙基、伸丙基或羥基 伸丙基， R表示~般式（11 )者， (一般式（II)中，X表示CH或氮原子， 但’一般式（I)中不存在γ時，X表示ch W表示CH或氮原子， 但’ X表示CH時，w表示氮原子， s表示1至3的整數， t表示1至4的整數， R—3表示氫原子m甲基時’ R2 & 示各相同或相 異的幾基或羥基甲基或2 -羥基乙基， 羥基丁基或2-骞的氫原子、羥 R表示2 -羥基乙基、3 -羥基丙基、 羥基丙基時，R2及R2 ’表示各相同或相 基、甲基、羥基甲基或2_羥基乙基）。 -10- (7) (7)200424188 (4 ) 一種異D奎啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 & 々EB r±t 目 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5 - 甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (2 ) 3-〔卜（2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-5-甲基- 2Η-異D奎啉-1 -酮 (3 ) 3-〔 3- ( 3-羥基毗咯啶-卜基）丙基〕-2 Η-異口奎 啉-1 -酮 (4) 3-〔 3-(3 -控基Ρ比略卩定-1-基）丙基〕-5 -甲基· 2 Η -異D奎啉-1 -酮 (5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5-甲基-2 Η -異嗤啉-1 -酮 (6 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-2Η-異D奎 啉-卜酮 (7 ) 3-〔 2- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）乙基〕-5·甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮（8 ) 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 -基）乙 基〕-2 Η -異喹啉-1 ·酮 (9 ) 3-〔 1 - ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-2 Η-異喹啉- 1 -酮 (10 ) 3·〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2Η-異喹 啉-1-酮 (11) 3-〔 1- (4 -經基丁基）喊D疋-4 -基〕-2Η·異口奎 啉· 1 -酮 • 11 - (8) 200424188 (12 ) 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-b基）丙基〕-2H-異 D奎啉-1 -酮 (13) 3 -〔2 -經基- 3-( B比咯D疋-1-基）丙基〕-5 -甲基_ 2 Η -異嗤啉-1 -酮 (14 ) ( S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）乙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-卜酮 (15 ) ( S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）乙
基〕-2Η-異D奎啉-1-酮 (16) ( S ) - 3 -〔 3 · ( 2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）丙 基〕-5-甲基-2Η-異喹啉-卜酮 (17) (S) -3-〔3- (2 -經基甲基批略卩定-1-基）丙 基〕-2 Η -異喹啉· 1 -酮 (18 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶·卜基）丙 基〕-2 Η ·異喹啉-卜酮 (1 9 ) 3 -〔 2 - ( 4 -羥基哌啶-1 -基）乙基〕-2 Η -異D奎
啉-1 -酮 (20 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）乙 基〕-2 Η -異喧啉-1 -酮 (21) 3- ( 1-甲基-2-經基甲基峨D定-4 -基）丙基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮 (22 ) 3-〔 ；!·（ 3-羥基-2;2 -二甲基丙基）哌啶-4- 基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮 (23) 5 -甲基-3-〔 1- ( 3·經基丙基）峨Π定-4-基〕- 2 Η -異喧啉-卜酮 -12- 200424188 Ο) (24 ) 3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異D奎 啉-1 -酮 (2 5 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2 Η -異D奎啉-卜酮 (26 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎琳-1-酬 (27 ) 3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異D奎 啉-1 -酮 (28 ) 3-〔 1- ( 2·羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (29 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-2 Η-異D奎 啉-卜酮 (30) 5 -甲基-3-〔卜（2 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕- 2 Η ·異D奎啉-1 -酮 (31 ) 5 -甲基-3·〔卜（4·羥基丁基）哌啶-4-基〕- 2 Η -異喹啉· 1 -酮 (32 ) 3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2 Η ·異D奎咐…1 ·国 (3 3 ) 3 -〔 1 ·( 3 -羥基丙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2Η-異喹啉-1-酮 (34 ) ( S ) »3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）乙基〕- 5 -甲基-2 Η -異哮啉-1 -酮 (35) (R) -3-〔2- (3-經基脈 D定-1-基）乙基〕-5· 甲基-2Η-異咱啉-1-酮 -13- (10) (10)200424188 (36 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙 基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮 (37 ) ( — ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕- 5 _甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (38) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）毗咯啶-3 -基〕- 5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 (5 ) —種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I )中， R1表示氫原子或甲基， Υ爲不存在， R表示一般式（Π )， (一般式（Π )中，X表示CH， W表示氮原子， s表示]至2的整數， t表示2的整數， R3表示甲基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基 或羥基甲基， R3表示羥基乙基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基或羥基甲基）。 (6 ) —種異DI啉化合物、其光學活性物、其醫藥 上被許可之鹽、彼等水附加物·、水合物及彼等溶媒合物， 其爲選自 (2) 3-〔 1- ( 2 -趙基乙基）脈D疋-4-基〕-5 -甲基- 2H· -14- (11) 200424188 異喹啉-1 -酮 (9) 3-〔 1- ( 2 -經基乙基）峨卩定-4-基〕-2H -異D奎卩林- 1 -酮 (10 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H·異D奎 啉-1-酮 (1 1 ) 3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2H-異口奎 啉-1 -酮
(21 ) 3- ( 1-甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）丙基〕- 2 Η -異D奎啉-1 -酮 (22 ) 3-〔卜（3-羥基-2,2-二甲基丙基）哌啶-4- 基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮 (2 3 ) 5 -甲基-3 -〔卜（3 -羥基丙基）哌啶-4 _基〕-2 Η -異D奎啉-1-酮 (24) 3-〔 1- ( 2 -淫基丙基）脈D疋·4 -基〕-2Η -異D奎 啉-卜酮
(28 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (29 ) 3-〔 ] - ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕·2Η-異喧 啉-1-酮 (30 ) 5 -甲基-3-〔 1· ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕· 2 Η -異晴啉-1 -酮 (31 ) 5 -甲基-3-〔卜（4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (33) 3-〔1-(3 -經基丙基）啦略呢-3 -基〕-5 -甲基· -15- (12) 200424188 2 Η -異喹啉-1 -酮 (37) ( — ) -3-〔 1- (2 -經基乙基）D比略Π定-3-基〕- 5-甲基-2Η-異D奎啉-卜酮 (3 8) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕- 5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮。
(7 ) —種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I)中，R1表示氫原子或甲基， Υ表示伸乙基、伸丙基或2-羥基伸丙基， R表示一般式（II )者， (一般式（Π)中，X表示氮原子， W表示CH, s表示1至3的整數， t表示1至4的整數，
R2及R2 ’表示各相同或相異的氫基、羥基、烷基或羥 基甲基， R3表示氫原子 但，R2表示氫原子或烷基時，R2 ’表示氫原子、羥基 甲基）。 (8 ) —種異D奎啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 爲選自 (1 ) ( R ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5- 甲基-2 Η -異鸣啉-卜酮 -16- 200424188 (13) (3 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶·1-基）丙基〕-2 Η-異口奎 啉-1 -酮 (4 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）丙基〕-5-甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (5) 3-〔2- (3 -經基卩比略Π疋-1-基）乙基〕-5 -甲基_ 2 Η -異D奎啉-1 ·酮 (6 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕·2Η-異D奎 啉-1 -酮 (7) 3-〔 2-(2-羥基甲基哌啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2H-異D奎啉-卜酮（8 ) 3-〔 2· ( 2-羥基甲基哌啶-卜基）乙 基〕-2H-異喹啉-卜酮 (12 ) 3-〔 2·羥基-3-(吡咯啶-卜基）丙基〕-2H-異 D奎琳-1- _ (]3)3-〔2-經基-3-(社咯11疋-1-基）丙基〕-5-甲基-2 Η -異H奎啉-1 -酮 (14) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基曱基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮 (15) ( S ) - 3 -〔 2 · ( 2 ·羥基甲基吡咯啶-卜基）乙 基〕-2Η-異D奎啉-1-酮 (16) ( S ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）丙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-1-酮 (17) (S) -3-〔3- (2 -經基甲基D比略Π定-1-基）丙 基〕-2 Η -異喹啉-卜酮 (18 ) ( R ) -3·〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙 -17- (14) 200424188 基〕-2 Η -異D奎啉-卜酮 (19 ) 3-〔 2- ( 4-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2H-異口奎 啉-卜酮 (20) (R) -3-〔2- (2 -經基甲基啦略Π定-1-基）乙 基〕-2H-異D奎啉-卜酮 (25) 3-〔 2- ( 3·經基脈卩疋-1-基）乙基〕-5 -甲基· 2 Η -異喹啉-1 -酮
(26 ) ( R ) -3·〔 3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-1-酮 (27 ) 3·〔 2- ( 3-羥基哌啶-卜基）乙基〕-2Η-異口奎 啉-1 -酮 (32 ) 3·〔 2- ( 3-羥基哌啶-卜基）乙基〕-5·甲基-2 Η -異喹啉-1 ·酮 (34) (3)-3-〔2-(3-翔基[1比咯1]定-1-基）乙基〕- 5 -曱基-2 Η -異D奎啉-卜酮
(35 ) ( R ) -3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-卜基）乙基〕-5- 甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (36 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基啦咯啶-卜基）乙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-1-酮 (9 ) 一種異D奎啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I)中，R1表示氫原子或甲基， γ表示不存在、或伸乙基， R表不一般式（Π)者， -18- (15) (15)200424188 (一般式（Π)中，一般式（I )存在Y時，X表示 氮原子，一般式（I)中Υ不存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1或2的整數， t表示1至3的整數， R3表示氫原子時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥 基或羥基甲基， R3表示羥基乙基，R2及R2 ’各表示氫原子、羥基或 羥基甲基）。 , (1 〇 ) —種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 爲選自 (1 ) ( R ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5- 甲基-2 Η -異D奎啉· 1 -酮 (2) 3-〔 1- ( 2 -翔基乙基）脈Π疋-4-基〕-5 -甲基- 2Η· 異_啉-1-酮 (5 ) 3 -〔 2 - ( 3 ··羥基吡咯啶-基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮 (2 8 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 ·基〕-5 -甲基-2 Η -異咱啉-1 -酮 (34 ) ( S ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕- 5 -甲基- 2Η -異D奎啉-卜酮 (36 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶·卜基）乙 > 19- (16) (16)200424188 基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-卜酮 (37 ) ( — ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕- 5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (38) ( + ) -3-〔 1-(2 -經基乙基）啦略D疋-3-基〕· 5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮。 (1 1 ) 一種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I )中， R1表示甲基， Υ爲不存在， R表示一·般式（Π )， (式中，X表示CH， W表示氮原子， s表示 1或2， t表示2的整數， R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基烷 基， R3表示羥基乙基）。 (12 ) —種（2 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-5-甲基-2H-異嘻啉酮、其光學活性物、其醫藥上被許可 之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (13 ) —種（28 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 異哇啉-卜酮、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 -20- (17) (17)200424188 (14 ) 一種（37 ) ( — ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯 啶-3-基〕-5-甲基-2 H-異D奎啉-1-酮、其光學活性物、其醫 藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (15) — 種（38) ( + ) -3-〔l-(2 -經基乙基）啦咯 啶-3-基〕-5-甲基- 2H-異D奎啉-1-酮、其光學活性物、其醫 藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (1 6 ) —種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一般式（I )中， 表示甲基， Y表示伸乙基， R表示一般式（II )， (一般式（II)中，X表示氮原子， w表示C Η， s表示 1或2， t表示2或3的整數， R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基甲 基， R3表示氫原子， 但，R2表示氫原子時，R2 ’表示羥基或羥基甲基）。 (1 7 ) —種（1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜 基）乙基〕-5-甲基- 2H-異D奎啉-卜酮、其光學活性物、其 -21 - (18) (18)200424188 醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (1 8 ) —種（5 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）乙 基〕甲基-2 H-異喹啉-1-酮、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (19 ) 一種（34 ) ( S ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-^ 基）乙基〕-5·甲基- 2H·異D奎啉-1-酮、其光學活性物、其 醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (20 ) —種（36 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶_ 1-基）乙基〕-5-甲基- 2Η-異D奎啉-卜酮、其光學活性物、 其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒 合物。 (2 1 ) —種因聚（ADP-核糖）合成酵素之功能宄進 所引起的疾病之預防及/或治療藥，其特徵爲含有前述之 異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼 等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (2 2 )前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗 塞。 (2 3 )前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗塞 急性期。 (2 4 )前述之預防及/或治療藥，其爲改善腦梗塞所 引起的神經症候群。 (25 ) —種腦梗塞之預防及/或治療藥，其特徵爲含 •22· (19) (19)200424188 有前述之異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可 之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (26 )前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗塞 急性期。 (27 )前述之預防及/或治療藥，其爲改善腦梗塞所 引起的神經症候群。 (28 ) —種聚（ADP-核糖）合成酵素阻礙劑，其特 徵胃含有前述之異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 ® $ $之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (2 9 ) —種選自下述之化合物， (R) -3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）-N-甲基-N-甲氧基丙 醯胺 (R ) ·Ν，Ν、二乙基-2-〔 4- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）2-氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺 (R) -：)-〔2-(3-經基[1比咯11定-1-基）乙基〕·5 -甲基 異香豆素 (R) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）·Ν-甲基-Ν-甲氧 基丙醯胺 (R ) -Ν，Ν-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-2、氧基丁基〕-3_甲基苯甲醯胺 (R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙基〕· 5 -甲基異香豆素 (R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基異香豆素鹽酸鹽。 -23- (20) (20)200424188 (3 0 ) —種製造如下述式（1 5 )所示化合物之方法，
(尺1、）2、¥及11與下述同義）， 其特徵爲將下述一般式（1 1 ’）
(式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基、氰基、醯基、羧 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N-烷基胺磺醯基、N5N-二 烷基胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， J2表示二烷胺基）.之化合物、與下述一般式（1 4 ) 〇 』一Y-R (14)
J 〔式中，Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數 -24- (21) (21)200424188 1至8的伸烷基鏈， 汉表示下述一般式（II)
(式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I)的γ不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示】至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二院胺 基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基之醯 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 烷基胺磺醯基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或經 基院基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二院基月安 基烷基或二烷基胺基甲醯基、或R2及R2’可結合一起成 酮）， J3表不N -院基-N -院氧胺基〕之化合物進行反應所得 者0 -25- (22) (22)200424188 (31 ) 一種製造如下述式（1 6 )所示化合物之方
y、Y及R與下述同義）， 其特徵爲使用下述一般式（
(式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基、氰基、醯基、羧 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N -烷基胺磺醯基、N，N -二 院基胺礦薩基或院氧基院基氧基’ J2表示二烷胺基， γ表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數1 至8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（Π) -26- (23) 200424188 3
W， —X W — R
(II) (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I)的Y不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二烷胺 基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基之醯 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 烷基胺磺醯基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或羥 基烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基燒基或二焼基胺基甲醯基、或R2及R2’可結合一起成 酮）〕之化合物進行製造者。 (3 2 ) —種製造如下述式（1 )所示化合物之方法，
-27- (24) (24)200424188 〔式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 素院基、經基、胺基、一院胺基、硝基、氛基、醯基、殘 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、n，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N-烷基胺磺醯基、N，N-二 烷胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數1至 8的伸烷基鏈， R表不下述一般式（II)，
(式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I )中不存在 γ時，X表示C Η， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，w表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示院基、胺基、單烷胺基、二胺烷基、烷氧基 鑛基、院基磺_基、醯基、可具有取代基的醯胺基、可具 有取代基的苯酿胺基、芳基烷基、胺磺醯基或烷基磺醯胺 -28- (25) 200424188 基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基磺醯基，.或R2及R2 ’表示結合一起 成酮）〕， 其特徵爲使用下述一般式（1 6 )
(式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 院基、淫基、胺基、—院胺基、硝基、氧基、酸基、竣 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、院氧基鑛胺基、胺擴釀基、N -院基胺擴酸基、N，N - _. 烷基胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， Y表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數1 至8的俾烷基鏈， R表示下述一般式（Π)
R3 (II) -29- (26) (26)200424188 (式中，X表示CH或氮原子’但’一般式（I)的Y不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二烷胺 基、院氧基類基、院基擴醯基、醢基、可具有取代基之醯 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 院基胺磺醯基時’ r2及r2 ’表示各相同或相異的羥基或經 基院基’ R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、院基、羥基院基、院氧基鑛基、二院基胺 基烷基或二烷基胺基甲醯基、或R2及R2’可結合一起成 酮）〕之化合物進行製造者。 (3 3 ) —種製造前述之異D奎啉化合物、其光學活个味 物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等 溶媒合物的方法，其特徵爲含有前述步驟者。 (34)—種製造則述之異喧啉化合物、其光學活性 物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等 溶媒合物的方法，其特徵爲含有前述步驟者。 【實施方式】 以下對本發明作詳細說明。 -30- (27) (27)200424188 般式（I)的化合物爲如下述式（III)之互變里構 物型態。本發明中亦包含兩互變異構物。
上述一般式（I)中各基之具體例子如下所示。 R1的取代基具體例子如下所示，可於環上任意碳原 子上被取代。 鹵素原子：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中 以氟原子、氯原子、溴原子爲佳。 ^ 也數1〜4的直鏈或支鏈之院基，例如可舉出 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第3級丁基 等’其中以甲基爲佳。 院氧基：烷基（與上述同義）與氧原子所構成之烷氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 第3級丁氧基等，其中甲氧基爲佳。 齒系k基：1或2以上的鹵素原子（與上述同義）所 取代之烷基（與上述同義），例如氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、2,2-一氟乙基、2,2;2 -三氟乙基等，其中以三氟 甲基爲佳。 一 k胺基：烷基部爲相同或相異，具有各獨立之烷基 的二烷胺基，烷基部可形成環。例如可舉出二甲胺基、二 乙胺基、N-甲基乙胺基、毗咯啶_^基、哌啶-卜基等， -31 - (28) (28)200424188 其中以二甲胺基爲佳。 醯基：烷基（與上述同義）與羰基所構成之總碳數爲 1〜4的醯基，例如可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、2- 甲基丙醯基、丁醯基等。 烷氧基羰基：烷氧基（與上述同義）與羰基所構成之 酯，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第3級丁氧基羰基等。 N-烷基胺基甲醯基：碳數1〜4的單烷胺基與羰基所 構成之N-烷基胺基甲醯基、例如N-甲基胺基甲醯基、N-乙基胺基甲醯基、N -丙基胺基甲醯基、N -丁基胺基甲醯基 等。 N5N-二烷基胺基甲醯基：二烷胺基（與上述同義）與 羰基所構成之N，N-二烷基胺基甲醯基，例如可舉出N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N;N-二丙基 胺基甲醯基、N，N-二丁基胺基甲醯基等。 醯胺基：醯基（與上述同義）與胺基所構成之醯胺 基’例如可舉出甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺 基等。 二醯胺基：2個醯基（與上述同義）與胺基所構成之 胺基，醯基部爲各自獨立，可相同或相異，例如可舉 出H二乙醯胺基、N，N-二丙醯胺基、N，N-二丁醯胺基 等。 烷硫基：烷基（與上述同義）與硫原子所構成之烷硫 ® ’例如可舉出甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，其 -32- (29) (29)200424188 中以甲硫基爲佳。 烷氧基羰胺基：烷氧基羰基（與上述同義）與胺基所 構成之烷氧基羰胺基，例如可舉出甲氧基羰胺基、乙氧基 羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基等。 N-烷胺磺醯基：單烷胺基（與上述同義）與硕所構成 之N-烷胺磺醯基，例如可舉出N-甲胺磺醯基、N-乙胺磺 醯基、N·丙胺磺醯基、N-丁胺磺醯基等。 Ν，Ν·二烷胺磺醯基：二烷胺基（與上述同義）與硕所 構成之Ν，Ν-二烷胺磺醯基，例如可舉出Ν，Ν-二甲胺磺醯 基、Ν，Ν-二乙胺磺醯基、Ν，Ν-二丁胺磺醯基等。 烷氧基烷基氧基：烷氧基（與上述同義），烷基（與 上述同義）及氧所構成之烷氧基院基氧基，.各院氧基及院 基與上述同義，例如可舉出甲氧基甲基氧基、乙氧基甲基 _基等，其中以甲氧基甲基氧基爲佳。 作爲R1的取代基於異喹啉環上的第5位或第7位被 $代爲佳，特別爲第5位爲佳。 Υ爲不存在或任意碳原子上可具有羥基之碳數1至8 %伸烷基鏈。例如可舉出 (1 ) -CH ( OH ) CH2- (2) - CH2 CH ( OH ) CH2- (3) -CH2CH2CH(OH)CH2- (4) -CH2CH2CH2CH(OH)CH2- (5) - CH2 CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- (6) - CH2 CH2CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- -33- (30) (30)200424188 (7) - CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- (8) - ch2 ch2 ch2 CH2CH2 ch2 ch2ch ( OH) ch2- (9) - CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2CH ( OH) CHy等。其中以（2 )爲佳。又，作爲直鏈伸烷基鏈，以 伸乙基、伸丙基爲佳。 r2及R2 ’的取代基具體例子如下所示，於環的任意碳 原子上被取代。 火兀基：與R 1的院基同義。 趨基烷基：烷基（與R1的烷基同義）與羥基所構成 之羥基烷基，其中以羥基甲基爲佳。 院氧基羰基：烷氧基（與R 1的烷基同義）與羰基所 構成之院氧基羰基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基幾基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丙氧基 务灭基寺1 ’其中以乙氧基鑛基爲佳。 二院基胺基烷基：二烷胺基（與R 1的二烷胺基同 義）與院基（與R1的二烷胺基同義）所構成之二烷基胺 基烷基，其中以二甲胺基甲基爲佳。 一 k胺基甲酸基：二烷胺基（與R ]的二烷胺基同 義）與鑛基所構成之二院胺基甲醯基，其中以二甲胺基甲 醯基爲佳。 R3的取代基具體例子如下所示。 烷基··與R1的烷基同義，但以甲基、乙基、異丙基 爲佳，以甲基爲特佳。 經基院基：與R2的羥基烷基同義，但可舉出羥基甲 ‘34- (31) (31)200424188 基、經基乙基、經基丙基、2 -經基-2-甲基丙基、4 -經基丁 基等，其中以羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁 基、2-羥基丙基、2,2-二甲基-3-羥基丙基爲佳，以羥基甲 基及經基乙基爲特佳。 單烷胺基：與R1的單烷胺基同義，但其中以甲胺基 爲佳。 二烷胺基：與R 1的二烷胺基同義’但其中以二甲胺 基爲佳。 院氧基類基：與R1的院氧基羰基同義’但其中以乙 氧基羰基爲佳。 烷基磺醯基：烷基（與Rl的烷基同義）與磺醯基所 構成之烷基磺醯基，可舉出甲磺醯基、乙磺醯基等。 醯基：與R1的醯基同義。 可具有取代基之醯胺基：與R]的醯胺基同義，但可 舉出由選自甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、2 -甲基丙醯 基、丁醯胺基之碳數1〜4的醯基與胺基所構成之基。 又’作爲取代基較佳可舉出_素原子（特別爲氟原子）， 例如可舉出三氟乙醯胺。 可具有取代基的苯醯胺：作爲取代基可舉出與 取代基相同者。 芳烷基：芳基與烷基（與R]的醆胺基相同）所構成 之芳院基’例如可舉出苯甲基、苯乙基等，其中以苯甲基 爲佳。 院基擴醯胺：院基擴醯基（與上述同義）與胺基所構 -35- (32) (32)200424188 成之烷基磺醯胺，例如可舉出甲磺醯胺、乙磺醯胺等，其 中以甲磺醯胺爲佳。 作爲一般式（Ϊ )的化合物及其醫藥上可被許可的 鹽，可舉出無基酸或有機酸之酸附加鹽。 一般式（I )的化合物及其醫藥上被許可之鹽，有時 以水附加物、水合物及溶媒合物等形式存在，故這些水附 加物、水合物及溶媒合物亦包含於本發明中。又，一般式 (I )的化合物具有不對稱原子時至少存在2種類的光學 異構物。這些光學異構物及其混合物（含消旋體）亦包含 於本發明中。 包含於一般式（I )的本發明化合物可由下述方法合 成。於後述反應式群中，各記號的定義若無特別限定則與 上述同義。
合成例I
由公知方法所得之一般式（11 )之化合物與使用公知 方法所得之一般式（1 2 )之化合物，於存在正丁基鋰、二 異丙醯胺鋰、二乙醯胺鋰、雙三甲基甲矽烷醯胺等有機合 成化學上一般所使用的適當的鹼基下，於不會阻礙反應進 -36- (33) 200424188 行之適當溶劑（二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二口琴 烷中，或這些任意之混合溶劑等）中，以-7 8 °C至溶劑迴 流溫度，較佳爲-7 8 t〜室溫下〇 . 1 ( 6分鐘）〜4 8小時， 較佳爲1小時〜24小時反應得到一邊式（1 3 )化合物。 合成法2
由公知方法所得之一般式（1 1 5 )之化合物（式中， J2表示胺基、單胺基胺基（與R3的單烷基同義）或二烷 基胺基（與R3的二烷基胺基同義））與一般式（12 )之 化合物依據合成法1所記載的方法進行合成，得到一般式 (1 3 )的化合物。 合成法3 >37- 200424188
(13)
Y—R 一般式（1 1 ’）的化合物與一般式（〗4 )的化合物 (式中，J 3表不N -烷基.N -烷氧基胺基或二烷基胺（與 R3的二院基胺同義），以N-甲基甲氧基胺爲佳）於正 丁基鋰、第二級丁基鋰、第三級丁基鋰、二異丙醯胺鋰、 二乙醯胺鋰、雙三甲基甲矽烷醯胺等有機合成化學上一般 所使用的適當的鹼基下，於不會阻礙反應進行之適當溶劑 中，以-78t至溶劑迴流溫度下進行0.1 ( 6分鐘）〜48小 時反應得到一般式（1 5 )的化合物。一般式（1 5 )的化合 物於乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸、或這些任意 的混合溶劑中，於室溫〜溶劑的迴流溫度進行〇 .〗（6分 鐘）〜4 8小時反應得到一般式（1 6 )的化合物。一般式 (1 6 )化合物於不阻礙反應的適當溶劑（甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇、正丁醇、二甲氧基乙烷、2 -甲氧基乙醇、 乙酸、氨水溶液、或這些任意的混合溶劑等）中’與氨源 (例如乙酸銨、碳酸銨、氯化銨、氨水溶液等有機合成化 學上一般所使用的氨鹽）於室溫〜溶劑的迴流溫度下進行 〇· 1 ( 6分鐘）〜48小時反應可得到一般式（1 3 )化合 -38- (35) 200424188 物。 如此所得之本發明化合物可一常法分離製造。 含於一般式（I )的本發明化合物亦可使用如下所示 中間體進行合成。 例如（R ) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）丙腈、
(R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙腈、（S ) - 3 - ( 3 -羥基 口比咯卩疋-1 -基）丙膳、（R ) - 3 - ( 3 -經基卩比略卩定-1 -基）-N -甲基-1甲氧基丙醯胺、（1〇-沐1^二乙基-2_〔4-(3-羥 基吡咯啶-卜基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺、(R ) -3-〔2- ( 3 -經基卩比略卩定-1-基）乙基〕-5 -甲基異香丑素、
(R ) _3· ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）-N-甲基-N-甲氧基丙 醯胺、（R ) -N，N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基卩比略啶-卜 基）-2 -乙基丁基〕-3 -甲基苯醯胺、（R) -3-〔 2-(2 -羥 基甲基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、及（1〇-3-〔2-(2-經基甲基卩比咯|]定-]-基）乙基〕-5-甲基異香_& 素鹽酸鹽爲新穎化合物，本發明的一般式（I )中，可使 用於合成（1 ) ( R ) ·3·〔 2- ( 3-羥基吡略啶-1-基）乙 基〕-5 ·曱基-2 Η ·異喹啉-]·酮、（34) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥 基吡咯啶-卜基）乙基〕-5-甲基-2Η-異D奎啉-1-酮及（36) (11)-3-〔2-(2-經基甲基卩比略卩疋-1-基）乙基〕-5-甲基-2Η-異D奎啉-1-酮時之中間體。 又，將（R ) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1·基）丙腈、 (R) -3- (3 -經基卩比略D疋-1-基）丙膳、（8)-3-(3-經基 吡咯啶-1-基）丙腈與 Ν，Ν-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺或 -39- (36) (36)200424188 N5N-二甲基_2,3-二甲基苯醯胺依據合成法1進行反應可合 成（1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲 基-2 Η -異[]奎啉-卜酮、（34) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯 啶-卜基）乙基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-1-酮及（36) (R)- 3 -〔 2 - ( 2 -經基甲基吡咯啶-卜基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異 奎啉· 1 -酮。 如上述方法所得之一般式（1 )的化合物、光學活性 物、或其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼 等溶媒合物具有強力的PARP阻礙作用，可作爲腦梗塞預 防及/或治療藥、特別對於腦梗塞急性期預防及/或治療藥 使用。且可作爲改善腦梗塞急性期所引起的神經症候群之 預防及/'或治療藥使用。又，腦梗塞，特別爲腦梗塞急性 期所引起的神經症候群爲可使用由美國國立衛生硏究所 (ΝΙΗ; National Institute of Health )所定義出 NIH stroke Scale (Brott T. et al.; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 第2 0卷，第8 6 4〜8 7 0頁，1 9 8 9年）進行分級化而可評 佶。 本發明的異，啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被 許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物作爲醫 樂使用時’本發明化合物與製劑上被許可之載體（賦形 劑、結合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋 齊!1、溶解輔助劑等）混合所得之醫藥組成物或製劑（錠 劑、圓錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳化劑、 -40- (37) (37)200424188 柑香酒劑、懸浮劑、溶液劑、注射劑、點滴劑或塞劑等） 的型態可進行經口或非經口方式投予。醫藥組成物可由一 般方法進行製劑化。本案說明書中所謂非經口爲含有皮下 注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射或點滴法 等。注射用調劑可由於該領域所知之方法調製出。直腸投 予用之塞劑，可混合該藥物與適當之補形劑等而製造出。 作爲經口投予用的固體投予劑型，可舉出粉劑、顆粒劑、 錠劑、圓銳劑、膠囊劑等上述者。經口投予的液劑可舉出 作爲醫藥可被許可之乳化劑、糖漿劑、柑香酒劑、懸浮 劑、溶液劑等。 投了量則配合年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲 食、投予時間、投予方法、排泄速度、藥物組合、患者當 時所治療之病狀程度，或考慮到其他要因而決定。本發明 化合物、其光學活性物、或其醫藥上被許可之鹽可低毒性 下安全使兩，其1天的投予量會因患者的狀態或體重、化 合物種類、投予途徑等而不同，但例如非經口爲皮下、靜 脈內、肌肉內或直腸內投予約〇 . 〇丨〜5 〇⑺g /人/日，較佳爲 0 · 0 1〜2 0 m g /人/日，又經口爲約投予〇 . 〇丨〜]5 〇 m g /人/ 曰’較佳爲0.01〜l〇〇mg/人/日。 實施例 以下藉由實施例對本發明作更詳細的說明，但本發明 以不超過其實質以外，未受到以下實施例的限定。其中所 示J値的單位爲Hz。 -41 - 200424188 原料合成例1
將5 0g的（R) -2-羥基甲基吡咯啶（東京化成公司） 溶解於5 0 0mL的二氯甲烷，室溫下邊攪拌邊滴入36mL的 乙腈。直接於室溫下攪拌一晚。反應終了後濃縮溶劑得到 7 6g的（R) -3· ( 2-羥基吡咯啶-1-基）丙腈。 ]H-NMR(CDC13) δ: 1.6 卜 1.9 4 (5Η，m) ，2·3 3 ( 1H， q，J = 8Hz ) ，2.53 ( 2H，dd，J = 6Hz，8Hz) ，2.61-2.71 (2H，m) ，3.01-3.10 ( 1H，m) ，3.16-3.24 ( 1H， m ) ，3.3 7 - 3.4 6 ( 1 H，m ) ，3.64 ( 1 H，d d，J = 3 H z， 1 1 H z ) 原料合成例2
將5 0 g的（R ) - ( — ) - 3 -吡咯啶醇鹽酸鹽（東京化 成公司）及55.8g的碳酸鉀溶解於5 00mL的乙腈及100mL 的水之混合溶劑中，室溫下滴入3 2 9mL的乙腈。直接於 -42- 200424188 室溫下攪拌一晚。反應終了後濃縮溶劑所得1之殘澄、溶解於 水中，加入飽和碳酸鉀。以氯仿翠取3次後以碳酸鉀乾 燥，濃縮溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇 =1 〇 : 1 )純化得到5 3 g的（R ) - 3 - ( 3 -經基卩比咯卩定-1-基）丙腈。 】H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.68-1.81 ( 1H，m ) ，2.04-2.10 (1H，m ) ，2.13-2.27 ( 1H，m ) ，2.3 4 - 2 · 4 3 ( 1 H， m ) ，2.51-2.63 (3H，m) ，2.72-2.84 (3H，m) ^ 2.91- 2.99(lH，m) ，4.30-4.40(lH，m) 原料合成例3
將2.3 g的（S ) - ( + ) - 3 -吡略啶醇（亞米茄公司） 及1 〇 . 2 g的乙腈進行與原料合成例1相同的反應’得到 5 3 g的（S ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）丙腈。 】H-NMR ( CDC13 ) δ : 168-1.81 ( 1H，m ) ? 2.04-2.10 (1H，ηι) ，2.13-2.27 ( 1H，m) ，2.34-2.43 ( 1H， m) ，2.51-2.63 (3H，m) ，2.72-2.84 (3H，m) J 2.91- 2.99 ( 1H，m) ，4.30-4.40 ( 1H，m) 原料合成例4 -43- (40) 200424188 h3co
加入198g的N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽、620.9g的碳 酸氫鈉、1 · 5 L的二氯甲烷及1 . 1 L的水，冰浴下滴入 1 5 0 m L的氯化丙烯酸。冰浴下攪拌4小時，取出二氯甲烷 層。有機層以硫酸鎂乾燥後，濃縮溶劑得到22 3.7 9g的N-甲基-N -甲氧基丙烯醯胺。僅生成至此而使用於以下步 驟。 _ ]H-NMR ( CDC13 ) δ : 3.27 ( 3H，s ) ，3.71 ( 3Η，s)， 5.76 ( 1H，dd，J = 2Hz，1 1 Hz ) ，6.43 ( 1H，dd， J = 2Hz，1 7Hz ) ，6.74 ( 1H，dd，J=l]Hz，1 7Hz )
原料合成例5 H^CO
N h3c^ 將51.8g的（R) - ( — ) -3-吡咯啶醇鹽酸鹽及69.6g 的碳酸鉀溶解於125mL的水及5 00mL的乙腈於室溫下攪 拌1小時，滴下於原料合成例4所得之4 2 g的N -甲基-N -甲氧基丙烯醯胺之60mL的乙腈溶液，室溫下反應一晚。 反應終了後減壓濃縮乙腈，殘餘的水層中添加碳酸鉀，作 爲過飽和。水層以氯仿萃取，以硫酸鎂進行脫水，經濃縮 -44- (41) 200424188 得到76.7g的（R)小（3-羥_吡咯啶小基）善甲基養 甲氧基丙醯胺。 ^-NMR ( CDCI3) δ ： 1.65-1.75 ( 1Η , m) ， 2·10.2·25 (1Η，m)，2·36 ( 1Η，dd，l8 79Hz，ΐ5 2Ηζ)，2 6〇_ 2.70 ( 4H，m)，2.75-2.80 ( 2H，㈨，2·8〇_2·9〇 ( 3H， m
•18 ( 3H，S) ，3.48 ( 1H，brs) ，3.70 ( 3H s) ，4.33-4.35 (lH，m)
原料合成例6
氮氣留I加入63.8mL的：^異丙胺與9〇mL的四氫呋 口南，於_78°C下滴入正丁基鋰的己烷溶液（， 2 80mL) ，0。(：下攪拌30分鐘。使反應成巧81：後，滴入 42.5g的N，N-二乙基-2;3-二甲基苯醯胺之；[2〇111l的四氫 呋喃溶液，-7 8 °C下攪拌1小時。繼續滴入3 8.6 g的原料 合成例5所得之（R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）-N -甲基_ N-甲氧基丙醯胺之120mL的四氫呋喃溶液後，徐徐回復 至室溫後反應一晚。反應終了後，加入水200mL減壓濃 縮四氫呋喃，反應液以氯仿萃取。氯仿層以無水硫酸鎂脫 水、濃縮得到7 9 · 4 g的（R ) -N-二乙基-2 -〔 4 - ( 3 -羥基 吡略啶-卜基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺。 -45- (42) 200424188 】H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 ·04 ( 3H，t，J = 7.2Hz ) ，1.2 1 (3H，t，J = 7.2Hz) ，1.65-1.80 ( 1H，m) ，2.10-2.30 (2H，m) ，2.21(3H，s) ，2.40-2.50 (lH，m)， 2.60-2.80 ( 5H，m) ，2.80-2.95 ( 1H，m) ，3.00-3.20 (2H，m) ，3.30-3.40 (1H，m) ，3.40-3.70 ( 1H， m ) ，3.70-4.00 (2H，m) ，4.29-4.32 (lH，m) ^ 7.01- 7.07 (lH，m) ，7.16-7.20 (2H，m)
原料合成例7
原料合成例6所得之124g的（R) -N，N-二乙基·2-〔4- ( 3-羥基吡略啶-卜基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺 溶解於6 00mL的25% (vh)之硫酸水溶液，經12小時 加熱迴流。反應終了後，以氯仿洗淨反應液後，水層以碳 酸鉀成鹼性。加入氯仿後不溶物以氟鎂石進行過濾去除 後，水層以氯仿萃取。以無水硫酸鎂萃取、濃酸所析出之 結晶以二乙醚-乙酸乙酯洗淨，吸收過濾後得到5 5.6 g的 (R) -3-〔2- (3 -經基卩比咯卩定-1-基）乙基〕-5 -甲基亦香 豆素。 】H-NMR ( CDC13) δ : 1.65-1.80 ( lH，m) ^ 2.10-2.25 -46- (43) 200424188 (lH，m) ，2.30-2.40(lH，m) ，2.46(3H，s)， 2.56-2.61 ( 1H，m) ，2.74-2.78 ( 1H，m) ，2.85-2.96 (3H，m) ，4.32-4.36 (lH，m) ，6.43(lH，s) ^ 7.34 (3H，t，J = 7.5Hz ) ，7.5 1 ( 1H，d，J = 7.5Hz) ，8.12 (1 H，d，J = 7.5Hz ) 原料合成例8
o
OH H3co N H3C
加入30g的D-脯胺醇及3 00mL的四氫呋喃，於室溫 下邊攪拌邊加入28.7g的N-甲基-N-甲氧基丙烯醯胺。反 應終了後，濃縮反應液定量地得到油狀物之（R ) - 3 - ( 2 -羥基甲基咄咯啶-卜基）甲基甲氧基丙醯胺。
】H-NMR ( CDC13) δ : 1.62- 1.89 ( 4Η，m) ，2.2 2-2.30 (1H，m) ，2.48-2.80 ( 4H，m ) ，3 · 1 6 - 3 · 4 8 ( 6 H， rn ) ，3 . i 8 ( 3 H，s ) ，3 · 6 5 - 3 . 7 1 ( ] H，m ) ，3.7 0 ( 3 H， s ) 原料合成例9 .CONEt
CH3 O -47- (44) (44)200424188 加入1 0 4 m L的二異丙胺及及5 0 0 m L的四氫咲喃，於 氮氣流下，-7 8 °C下邊攪拌邊加入正丁基鋰的g院溶液 (4 5 7mL，1 .56mol/L )。滴入終了後於0 °C下攪枠3 〇分 鐘，在冷卻至- 78°C。反應液中滴入67.0g的二乙基_ 2,3·二甲基苯醯胺之四氫呋喃（l5〇mL )溶液。滴入,終了 後，再於-78 °C下攪拌1小時，滴入64g的由原料合成例 8所得之（R) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）甲基.N_ 甲氧基丙醯胺之四氫呋喃（1 5 0 m L )溶液。滴入終了後， 再於-7 8 °C下攪拌1小時，徐徐加溫至室溫。反應終了 後，反應液中加入冰及水分出有機層。濃縮有機層，與先 前的水層混合以氯仿萃取2次。濃縮有，檄層得到油狀物的 (R ) -N;N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-卜基）-2-氧基丁基〕-3 -甲基苯醯胺。無須再進行純化而直接使用 於以下反應。 】H-NMR ( CDC】3 ) δ : 1 .04 ( 3H，t，J = 7Hz ) ，：1.21 (3 H，t，J = 7Hz) ，1.62 - 1.94 ( 4 H ^ m ) ，2.12,2.22 (1 H，m ) ，2.2 1 ( 3H，s ) ，2 · 3 6 - 2.4 4 ( 1 H，m )， 2.52-2.63 ( 2H，m) ，2.68-2.82 ( 1H，m) ，2.97-3.24 (5H，m ) ，3.3 2 -3.4 0 ( 2H，in ) ，3 · 6 2 - 3 · 9 0 ( 4 H， m) ，7.03 - 7.08 (lH，m) ，7·16·7·20(2Η，πι) 原料合成例1 0 -48- (45) (45)200424188
原料合成例9所得之（R) -N，N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥 基甲基吡略啶-卜基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺全量溶 解於25 OmL的濃鹽酸及25 OmL的水，經10小時的加熱迴 流。反應終了後將反應液冷卻至室溫，以20 OmL的甲苯 洗淨。水層中加入3 00 g的碳酸鉀水溶液將液體成鹼性， 以氯仿進行2次萃取。以硫酸鎂進行乾燥後，濃縮溶劑所 得之殘渣加入丙酮再濃縮，得到67g的（R) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基毗咯啶-卜基）乙基〕-5-甲基異香豆素。 W-NMR ( CDC13 ) δ : ] ·66 - 1 .92 ( 4Η，m ) ，2.32-2.42 (lH，m) ，2.46(3H，s) ，2.65-2.70(4H，m) ， 3·12-3.28 ( 2H，m ) ，3.38 ( 1H，dd，J = 4Hz，1 1Hz )， 3.64(lH，dd，J = 4Hz，]lHz) ，6.43(]H，s) ^ 7.34 (lH，i，J = 8Hz) ，7.51 ( 1H，d，J = 8Hz) ，8.12 ( 1H， d，J = 8 H z ) 又，使用公知方法鹽酸鹽化（R) -3-〔 2- ( 2-羥基甲 基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基異香豆素，得到（11)-3-〔2 - ( 2 -羥基甲基吡略啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素 鹽酸鹽。 】H-NMR ( DMSO-d6 ) δ : 1 · 7 Ο - 2 · 1 8 ( 4 Η ， m ) ， 2·47 (3H，s) ，3·08-3·22(3Η，ηα) ，3.60-3·85(5Η， m ) ，5.51(lH，brs) ，6.82(lH，s) ，7.47(lH，t， -49- (46) (46)200424188 J = 8Hz ) ，7.69 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，7.99 ( 1H，d， J = 8 H z ) ，10.31 ( 1H，brs) 實施例1 將122mL的二異丙胺溶解於400mL 的四氫呋喃， 冰浴下滴入534mL的正丁基鋰（l.56mol/L)。冰浴下攪 拌30分鐘，繼續冷卻至-78 t：。反應液中滴入85.4g的 N，N-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺之l5〇mL的四氫呋喃溶 液，於-7 8°C下攪拌0.5小時。反應液冷卻至-78 °C，滴入 53g的（R) -1- ( 2-氰基乙基）-3-羥基吡略啶之l50mL的 四氫呋喃溶液。該反應液直接上升至室溫。反應終了後， 反應液中加入水分出.有機層後濃縮。殘渣溶，解於氯仿中， 以飽和食鹽水洗淨，繼續以硫酸鎂進行乾燥。有機層以！ 當量鹽酸進行萃取，其後將液體成爲鹼性。水層以氯仿萃 取以硫酸鎂進行乾燥後，濃縮溶劑所得之殘渣以矽膠柱層 析法純化，得到2 3 · 6 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮。 3H-NMR ( CD Cl 3 ) δ ： 1.8 3 - 1.9 6 ( 1 Η ^ m ) ，2.21-2.32 (lH，m) ，2.48(3H，s) ，2·49-2·55(1Η，η〇 ， 2.7 2 -2.7 9 ( 3 Η » m ) ，2.81-2.92 ( 3H，m) ，2.96-3.05 (lH，m) ，4·42-4·49(1Η，ηι) ，6.33(1H，S) ，7.29 (lH，t，j = 8Hz)，7.43(lH，d，J = 7Hz) ，8·22(1Η， d，J = 8Hz ) ，11.40(1H，brs ) 。MS(EI) 272 ( M+ ) 又’使用公知方法鹽酸鹽化（R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡 -50- (47) 200424188 咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮，得到（R )-3 - 〔 2 - ( 3 - 羥基 吡咯啶 - 1 - 基） 乙基〕 - 5 - 甲基 - 2 Η - 異 D奎啉- 1 -酮鹽酸鹽。 】H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.83-2.00 ( 1·5Η，m) ，2.15- 2.30 ( 0.5H，m) ，2.48 ( 3H，m) ，2.9 6 - 3 · 1 0 ( 2.5 H， m ) ，3 · 1 4 - 3.6 6 ( 5 · 5 H，m ) ，4 · 3 7 - 4 · 5 0 ( 1 H，m ) » 5.55 (1H，brs ) ，6.52 ( 0.5H，s ) ，6.54 ( 0.5H，s ) ，7.34
(lH，t，J = 8Hz) ，7.53(lH，d，J = Hz) ，8.02(1H， d，J = 8Hz ) ， 10.70 ( 0.5H，brs ) ， 11.27 ( 0.5H，
brs ) ，1 1 .43 ( 0.5H，brs ) ，11.46 ( 0.5H，brs ) 。MS (El) 272(M+) 。[a]D = -3.52°(c=1.15，MeOH ) (R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -經基啦略卩定-1 -基）乙基〕》· 5 -甲基_ 2 異喹啉-卜酮的其他合成法如下所示。
165mL的乙酸中徐徐加入65.3g的碳酸銨。發泡終了 後添力D 5 4 · 3 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-；!-基）乙 基〕-5 -甲基異香豆素進行1小時的加熱迴流。反應終了 後，反應液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉（1 1 5 g )水溶液 (3 0 0mL )，室溫下（發熱，有氨臭）攪拌30分鐘。反 應終了後，以氯仿萃取，以硫酸鎂進行脫水、濃縮。所得 之殘渣加入乙酸乙酯進行洗淨、過濾得到4 5 . 1 g的（R )-3- 〔 2- ( 3-羥基 吡咯啶 -1-基） 乙基〕 -5-甲基 -2H-異 D奎啉-1 -酮。 實施例2 -51 - (48) 200424188 將 l.Og的 5-甲基-3-(哌啶-4-基）-2 Η-異D奎啉-1-基、0.5 2g的碳酸氫鈉及0.67g的2-溴化乙醇溶解於20mL 的乙腈中，進行加熱迴流。反應終了後，濃縮反應液所得 之殘渣中加水以氯仿萃取，以硫酸鎂進行乾燥。濃縮溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析法純化，得到 〇.4g的3-〔 1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-5-甲基- 2H-異D奎啉-1-酮。 ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.80- 1.9 5 ( 2H ^ m ) ，：1.96-2.10 (2Η，ιη) ，2.24-2.33 (2H，m) ，2.53(3H，s)， 2·56-2·65 (3H，m) ，3.05-3.15 (2H，m) ，3.67(2H， t，J = 5Hz) ，6.44(lH，s) ，7.34(lH，t，J = 7Hz)， 7.48 ( 1H，d，J = 7Hz) ，8.24 ( 1H，d，J = 7 H z ) ，10.72 (]H，brs ) 。MS ( El ) 2 8 6 ( M + ) 實施例3
使用3.45g的N，N-二乙基-2-甲基苯醯胺與1.5g的4-(3 -羥基吡咯啶-卜基）丁腈進行與實施例1相同反應， 得到5 3 6.3 m g的3-〔3-( 3 -經基啦咯卩疋-]-基）丙基〕-2 Η - 異D奎嚇-1 -嗣。 ]H-NMR ( CDCI3 ) δ : 1 .78-1,95 ( 2Η，m ) ，2.03-2.20 (2H，m) ，2.31-2.49(2H，m) ，2.62-2·90(4Η， m ) ，3.09-3.30 (2H，m) ，4.35-4.49 (lH，m) ^ 5.83 (1 H ^ brs ) ， 6.32 ( 1H ， s) ， 7 · 3 5 - 7.4 5 ( 2 H ， m )， 7.56-7.62 ( 1H，m) ，8.34 ( 1H，d，J = 8Hz) ，14.41 (lH，brs) MS (El) 272 (M+) -52- (49) (49)200424188 實施例4 使用2.00g的Ν,Ν-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與0.8g 的4- ( 3 -羥基吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到1 5 7.5 m g的 3 -〔 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-5-甲基-2 異喹啉-卜酮。 ]H^NMR ( CDC13 ) δ ： 1 .8 8 -2.0 0 ( 2Η，m ) ，2.08-2.19 (2H，m) ，2.36-2.42 (2H，m) ，2.50(3H，s)， 2.62-2.98 ( 4H，m) ，3.16-3.30 ( 2H，m) ，4.39-4.48 (lH，m) ，5.86(lH，brs) ，6.43(lH，s) ^ 7.27- 7.32 (]H，m) ，7.44(lH，b，J = 7Hz) ，8.2 2 ( 1H， b，J-:8Hz) ，：l4.45(lH，brs) M S ( E I ) 2 8 6 ( M + ) 實施例5 使用4.10g的N，N-二甲基_2,3-二甲基苯醯胺與1.5g 的3 - ( 3 -羥基吡咯啶《卜基）丙腈進行與實施例1相同反 應，得到 1 5 7 · 5 m g的 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異D奎卩林-1-酬。 〗H-NMR ( CDCI3) δ : 1.88-1.99 ( lH，m) ，2.22-2.38 (1H，m) ，2·48-2·57 (4H，m) ^ 2.71-2.95 ( 6H ^ m ) ，3.01-3.10(lH，m) ，3.51(lH，brs) ，4.42-4.51 (lH，m) ，6.34(lH，s) ，7.27-7.31( lH，m) ^ 7.43 (1H， b， J = 7Hz ) ， 8.22 ( 1H，b，J = 8Hz ) ， 11.42 -53- (50)200424188 (1 Η，brs )。 MS ( El ) 2 72 ( M+ ) 實施例6 使用4.347§的11^-二乙基-2,3-二甲基萍 的3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙腈進行與實施 應，得到 3 97.6mg的 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯 基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮。 JH-NMR ( CDC13) δ ： 1.84- 1.97 ( 1H ^ m) (1H，m) ，2·43-2·55 ( 1H，m) ，2.7 0-m ) ，2.8 2 - 2.95 (3H，m) ，3.00-3.11 (1H， 4.5 0(lH，m) ，6.25(lH，s) ，7.38-7.45 7.5 7- 7.62 ( 1H， t， J = 7Hz ) ， 8.34 ( ]H， d ]].4 1 ( 1 H，b 1· s ) MS (El) 2 5 8 ( M + ) 實施例7 使用3.17g的二甲基- 2;3-二甲基苯丨 的3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙腈進行與實 反應，得到2 6 8 mg的3-〔 2- ( 2-羥基甲基哌 基〕-5-甲基-2H-異D奎啉-卜酮。 】H-NMR ( 3 00MHz，CDC13) δ : 11.5 ( brs， (d，J = 8. 1，1H ) ，7.49 ( d，J = 8.1，1H ) J = 8.1，1H) ，6.39(s，1H) ，3.65-3.80( :醯胺與1.6g 例1相同反 啶-卜基）乙
^ 2.21-2.37 2.82 ( 3 Η， m) 5 4.44-(1 Η，m )， ，J = 8Hz )， 驢胺與1 . 5 1 g 施例1相同 D定-1 -基）乙 1H ) ，8.24 ，7.30 ( t， m，2H )，
-54 - (51) (51)200424188 3.3 0 ( brs， 1H) ，3 .10-3 .30 ( m，1 H ) ，3 · 0 0 - 3 · 1 0 ( m， 1H ) 5 2.85- -3.00 (m ，1 H )， 2.70-2.85 (m，2H) ，2.50 (s ， 3H ) ，2, .35· 2.60 (m ，2 H ) ，1 . 3 0 - 1 . 7 5 ( m， 6H ) Ο MS ( El ) 3 00 (M + ) 實施 例 8 使用3.42g的Ν,Ν-二乙基-2-甲基苯醯胺與1.51g的 3- ( 2-羥基甲基哌啶-卜基）丙腈進行與實施例1相同反 應，得到3 92mg的3-〔 2- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）乙 基〕-2 Η -異D奎啉-卜酮。 】H-NMR ( 300MHz，CDC13 ) δ : 1 1 .5 ( brs，1Η，） ，8.3 6 (d，J = 7.8，lH) ，7.60(t，J = 7.8，lH) ，7.39-7.46 (m，2H) ，6.29(s，lH) ，3.65-3.85 (m，2H) ，3.30 (brs，1H ) ，3.1 0-3.30 ( m，1H ) ，3.0 0 - 3 · 1 0 ( m， 1H ) ，2.85-3.00 (m，lH) ，2.70-2.80 (m，2H)， 2.4 5-2.60 ( m，1H ) ，2 · 3 0 - 2 · 4 5 ( m，1 H ) ，1 . 3 0 - 1 · 7 5 (m，6 H ) 。M S ( EI ) 2 8 6 ( M + ) 實施例9 使用l.lg的3-(哌啶-4-基）-2H-異D奎啉-1-酮鹽酸鹽 與1 .〇g的2-溴化乙醇作爲原料進行與實施例2相同反 應，得到0.39g的3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-2H-異D奎啉-1-酮。 】H-NMR ( CDC13) δ : 1.7 1-1.91 ( 2H ， m) ， 2.00·2·10 -55- (52) 200424188 (2H，m ) ，2.22-2.3 3 ( 2H，m )， m ) ，3·04·3.13 (2H，m) ，3.62-3.67 (lH，s) ，7.42-7.52 (2H，m)， m ) ，8 . 3 4 - 8 . 3 8 ( 1 H，m ) ，1 0.6 9 ( (El ) 272 ( M+ ) 實施例1 〇 使用5 0 0mg的3-(哌啶-4-基）-2H 鹽與315mg的3-溴-卜丙醇進行與實施仿 到1 3 6 m g的3 -〔 1 - ( 3 -經基丙基）_歧 啉-1 -酮。 W-NMR ( 2 7 0MHz，DMSO-d6) δ : 1.79-2.12-2.17 ( 2 Η * m ) ，2 · 6 9 - 3 · 0 2 ( 5 Η， (5H，m) ，6.37(lH，s) ，7.42-7 7.6 6 - 7.7 1 ( 2 Η，rn ) ，8 . 1 3 ( 1 Η，d， (1 Η，b r s ) 〇 M S ( EI ) 2 8 6 ( M + )
實施例U 使用5 00mg的3-(哌啶-4-基）-2H 鹽與4 3 4mg的4-溴-I-丙醇進行與實施例 到5 0 m g的3 -〔 1 - ( 4 -經基丁基）暧口定 U林-1 -酬。 ^-NMR ( 2 7 0MHz ^ DMSO-d6) δ ： 1.44-1.5 7 - 1.6 3 ( 2 Η ^ m ) ， 1.88-1.97 (4Η，
2.5 0-2.6 5 ( 3 Η， (2 Η，m ) ，6 · 3 4 7.61-7.67 ( 1Η ^ 1 Η ， b r s ) 。M S -異D奎啉-1 -酮鹽酸 U 2相同反應，得 [-4-基〕 -2H-異口奎 1 ·9 1 ( 4H，m )， m ) ，3.44-3·52 47 ( 1 Η，m )， -7.8Hz ) ，1 1 ·3 1 -異喹啉-酮鹽酸 J 2相同反應，得 -4 -基〕-2 Η -異D奎 1 . 4 7 ( 4 Η，m )， m ) ， 2.27-2.41 -56- (53) 200424188 (3H，m) ，2.95-2.99 (2H，m) ，3.40-3.42 (2H， m ) ，4.55-4.65(lH，m) ，6.36(1H，s) ，7.38-7.43 (lH，m) ，7.57-7.65 (2H，m) ，8.12(lH，d， J = 7.8Hz ) ，11.20 ( 1H，brs ) 。MS (El) 3 00 (M+) 實施例1 2
使用1.91mg的Ν,Ν-二乙基-2-甲基苯醯胺與1.54g的 3-羥基-4-(吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到 〇.〇89g的 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙 基〕-2H-異D奎啉-卜酮。 ^-NMR ( CDC13) δ : 1.75-1.84 ( 4H，m) ，2.32-2.84 (8H，m ) ，4.00-4.06 ( 1 H，m ) ，6.26 ( 1H，s )， 7.3 9 - 7.46 ( 2H，m ) ，7.6 1 ( 1 H，t，J = 8 H z ) ，8.36 (lH，d，J = 8Hz) ，9.85(lH，brs) °MS(EI)272 (M+ )
實施例1 3 使用2.65g的ΝΑ-二甲基- 2;3-二甲基苯醯胺與2.31g 的3-羥基-4-(吡略啶-1-基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到 0.066g的 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶- l-基）丙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮。 】H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.7 5 - 1.8 4 ( 4 H ^ m ) ，2.32-2.90 (8H，m) ，2.39(3H，s) ，4.06-4.11 (lH，m) ，6.36 (lH，s) ，7.28(lH，t，J = 8Hz) ，7.42(lH，d， -57- (54) 200424188 J = 8 Η z ) ，8.19 ( 1 Η，d，J = 8 Η z ) ，1 0.0 0 ( 1 H，b r s ) o MS ( El ) 2 8 6 ( M+ ) 實施例1 4 使用4.6(^的叱1二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與2.01§ 的（S ) - 3 - ( 2 -羥基甲基）吡咯啶-1 -基）丙腈進行與實施 例1相同反應，得到351mg的（S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基 吡咯啶 -1 _ 基） 乙基〕 _5-甲基-2Η -異 D奎 啉 -1 ，酮 〇 】H-NMR ( 3 0 0MHz， CD Cl 3 ) δ ： 12 .4 ( br s , 1 H )， 8. 23 (d，.] [=8 · 1， 1 Η )， 7.45 ( d ， J = 8 • 1 ， 1H ) ，7 · 3 1 (t ， J=8.1 ， 1 Η ): ，6.39 (s，1 Η )， 4. 10 ( br s J 1 H )， 3 . 76 (d，J =14 ‘1， 1 Η ) ，3.56 ( d 5 J=1 4. 1， 1 H ) ，3.3-5 -3 . 5 0 (rn ， 1 Η )丨 ^ 3.10- 3 . 2 5 ( m， 1 H ) 3 2 • 85 -2.95 ( m 2K )， 2.70-2, .8 0 ( m ，1 H ) ，2. 6 Ο 2 . 70 ( m ， 1 H )， 2. 5 0 (s， 3Η )， 2.40- 2.45 ( m ， Ι H ) 5 1 .80· -2.00 ( m 5 4H )。 MS (El ) 286 (M + ) 實施例 15
使用4.96g的N;N-二乙基-2-甲基苯醯胺與2.00g的 (S ) - 3 - ( 2 -羥基甲基）吡咯啶-卜基）丙腈進行與實施例 1相同反應，得到515mg的（S ) -3-〔 2· ( 2-羥基甲基毗 咯啶-1-基）乙基〕-2H-異D奎啉-卜酮。 ^I-NMR ( 300MHz ^ CDC13 ) δ: 12.4 ( brs- 1 Η ) ，8.35 (d ， J = 7.8 ， 1H) ，7.59-7.64 (m， 1H) ， 7.35-7.50 -58- (55) (55)200424188 (m，2H) ，6.28(s，lH) ，4.06(brs，lH) ^ 3.76 (d，J=14.1，1H ) ，3.55 (d，J=14.1，1H ) ，3.35-3.45 (m，lH) ，3.10-3.25(m，lH) ，2.80-3.00(m， 2H ) ，2.65-2.80 (m，lH) ，2.55-2.65 (m，lH)， 2.35-2.45 ( m ^ 1H) ，1.70-2.00 (m，4H) 。MS (El) 272 ( M+ ) 實施例1 6 使用4.8 4 g的N 二甲基· •2,3-二甲 基苯i 驢胺與2.3 0 g 的 ( S ) -4- (2 -羥基 曱基）吡咯 π定-1 _某 )丁腈進行與實施 例 1 相同反 應，得到 3 6 3 m g白勺 (s ) -3- •〔 3- (2-羥基甲基 吡 略 啶-卜基 )丙基〕 -5 -甲基-2 Η -異D奎啉 -1 -酮 〇 -NMR ( 3 00MHz， CDC13 ) δ :12.1 ( b r s， 1 Η ) ，8.2 3 ( d ，J = 8 . i ，1 Η )， ，7 ·46 ( d， J = 8.1， 1H ) ，7.28-7.34 ( m ，1 Η ) ，6.4 4 ( s，1H ) ，5·16 ( b r s ， 1 Η ) ，3.8 0 ( d ，J= 1 4.1 ，1 Η ) ，3.60 ( d ， J=14.1 ，1 H ) ，3.20-3.30 ( m ，1 Η ) ，2.80- 3 · 0 0 ( m， 2 Η )， 2.60 -2 · 8 0 ( m， 2h [) ^ 2.51 (s，3H )，2.40-2 .45 ( m : ，1 H ) ，2.20-2.35 ( m ，：l Η ) ，1 .70-2. 05 ( m，6H )。MS (El ) 3 0 0 ( Μ + ) 實 施 例17 使用 5 . 23g的N，N-二乙基 -2-甲基苯醯胺 與 2.3 0 g的 ( s : )-4-(: Ϊ -羥基甲： 基）吡咯啶 -1 -基） 丁腈進行與實施例 1 相 同反應 ，得到3 3 1 m g 的（ s ) -3-[ 3-(2 -羥基甲基吡 -59- (56) 200424188 略卩疋-1-基）丙基〕-2H -異D奎琳-1-酬。 W-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 12.2 ( brs，1H ) ，8.34 (d，J = 8.1，1H) ，7.59-7.64 ( m，1H) ，7.39-7.48 (m，2H) ，6.34(s，1H) ，5.05(brs，1H) ，3.80 (d，J=14.1，1 H ) ，3.60 (d，J=1 4.1，1 H ) ，3.15-3.20 (m，1H ) ，2.70-2.8 5 ( m，2H ) ，2 · 6 0 - 2 · 70 ( m， 2H ) ，2.40-2.55 (m，lH) ，2.20-2.35 (m，lH)，
1.70-2.10 (m，6H) 實施例1 8
使用 5.0136g的 N，N-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.2 g的（R ) - 4 - ( 2 -經基甲基卩比略卩定-1 -基）丁膳進行與實 施例1相同反應，得到62 7.3 mg的（R) -3-〔 3- ( 2-羥基 甲基吡略啶-卜基）丙基〕-2 H-異嘻啉-卜酮。將此丙酮溶 液中加入2.4mL的IN HC1水溶液，濾取析出結晶得到 5 5 5 · 3 m g的（R ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-2 Η -異喹啉-卜酮鹽酸鹽。 】H-NMR ( CD3OD ) δ : 1.8 3 -2.2 5 ( 7 H ^ m ) ，2.68-2.73 (2H，m) ，3.08-3.22(2H，m) ，3.43-3·70(4Η， m) ，3.8 5 - 3.9 0 ( 1 H，m ) ，6.54 ( 1H，s) ，7.45-7.50 (lH，m) ，7.59(lH，d，J = 8Hz) ，7.70(lH，t， J = 8Hz ) ，8.24 ( 1H，d，J = 8Hz ) 。MS ( El) 28 6 ( M+) 實施例1 9 -60- (57) 200424188 使用 5.6017g的 N，N-二乙基-253-二甲基苯醯胺與 2.26g的3- ( 4-羥基甲基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1 相同反應，得到3 2 7.5 mg的3-〔 2- ( 4-羥基哌啶-卜基） 乙基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮。 ]H-NMR ( CD Cl 3 ) δ : 1.63-1.76 ( 2H，m) ，：1.84-2.02 (2H，m) ，2.22-2.39(2H，m) ，2.62-2·99(6Η， m ) ，3.61-3.80 (2H，m) ，6.25 ( 1H，s) ，7.3 6-7.46
(2H，m) ，7.57-7.62 (lH，m) ，8.30 (lH，d， J = 8Hz ) ，11.37 (lH，brs) °MS(EI) 272(M+) 實施例20 使用4.97 5 g的N，N-二乙基- 2,3-二甲、基苯醯胺與2.0g 的（R ) - 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）丙腈進行與實施例 1相同反應，得到4 0 8.4 mg的（R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基 啦略卩疋-卜基）乙|基〕-2 Η -異喧琳-卜酬。
】Η - N M R ( C D C 13 ) δ : 1 · 7 5 - 2.0 0 ( 3 Η，m ) ，2.3 6 - 2.4 8 (1H，m) ，2.59-2.78 (2H，m) ，2.83-2.96 (2H， m ) ，3·]卜 3.2 3 ( 1 H，m ) ，3 · 3 5 - 4·4 5 ( 1 H，m ) ^ 3.50-3 · 6 2 ( 1 H，m ) ，3.7 卜 3.8 1 ( 1 H，m ) ，4 · 0 2 ( 1， brs ) ，6.29 ( 1H，s) ，7.3 9 - 7.5 0 ( 2 H，rn ) ，7.5 8-7.6 4 (]H，m) ，8.3 5(lH，d，J = 8Hz) ，12.41 (1H， brs ) °MS(EI) 2 72 (M+) 實施例2 1 -61 - (58) (58)200424188 7.9 6g的2-N-第三丁氧基羰基-4-氧基哌可酸於四氫呋 喃中三乙胺存在下，冰浴下滴入3.4 5 m 1的乙基氯仿鹽作 成混合酸酐。過濾析出的鹽後，將濾液再度冰浴加入 1 5 m 1的乙醇於室溫下攪拌。濃縮反應液後，加入乙酸乙 酯以〇. 5當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥、乾燥劑過濾去除，濃縮溶劑得到6.3 9 g 的乙基 2-N-第三丁氧基羰基-4-氧基哌可酸鹽。 所得之乙基 6.39g的2-N-第三丁氧基羰基-4-氧基哌 可酸鹽，溶解於 1,3-二甲基-2-咪唑啶酮與乙醇，力[]入 5 . 3 0 g的對甲磺醯基甲基異氰化物後使其爲-7 8 °C。特別注 意不增加反應液溫度下加入6.0 9 g的第三丁氧基鋰後，室 溫下攪拌。濃縮反應液後，加入10%的檸檬酸水溶液以 氯仿萃取。氯仿層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行 乾燥、過a去除乾燥劑，濃縮溶劑以柱層析法（正己烷； 乙酸乙酯二4 : 1 )純化得到].2 1 g的乙基 2 -N -第三丁氧 基基-4 -氰基喊可酸鹽 。 將m得之].21g的乙基 2-N-第三丁氧基羰基-4-氰基 1:截可酸鹽溶解於四氫咲喃後泳浴。加入2 7 9mg的氫化硼 鋰後，室溫下攪拌2 1小時。反應液中加入水以乙酸乙酯 萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾去 除乾燥劑，濃縮溶劑得到96] mg的（N-第三丁氧基羰基- 2 -羥基甲基-4 -氰基）哌啶。 其次使用l.]4g的（N-第三丁氧基羰基-2-羥基甲基-4-氰基）哌啶與1.84g的N，N-二乙基-2-甲基苯醯胺進行 (59) 200424188 與實施例1相同的反應，得到6 1 6mg的3 - ( 1 -第三丁氧 基羰基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H-異喹啉-1-酮。
所得之61 6mg的3-(卜第三丁氧基羰基-2-羥基甲基 哌啶-4-基）-2H-異喹啉-1-酮溶解於2.0mL之4當量的氯 化氫乙酸乙酯溶液，於室溫下攪拌6.5小時。濃縮反應液 後，析出的結晶以二乙醚洗淨，減壓乾燥得到43 3 mg的 3- ( 1 -第三丁氧基羰基-2 ·羥基甲基哌啶-4 -基）-2 Η -異口奎 啉-卜酮鹽酸鹽。
所得之4 3 3 mg的3- ( 1-第三丁氧基羰基-2-羥基甲基 哌啶-4-基）-2H-異D奎啉-卜酮鹽酸鹽溶解於水後，加入 3 4 0 // 1的 3 5%之甲醛水與 6 9 7mg的氫化三乙氧基硼化 鈉，室溫下攪拌2 0分鐘。反應液以.2 0 %碳酸鉀水溶液成 爲鹼性後，以氯仿萃取。氯仿以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾去除乾燥劑，濃縮 溶劑。所析出的結晶以二乙醚冼淨，減壓乾燥得到1 46m g 的3-(卜甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H-異喹啉-卜酮。 1 Η -N MR ( 3 0 0MHz ^ D M S Ο - d 6 ) δ ： 1 1 . i ( brs，1H )， 8.12 ( d，J-:7.8，1 H ) ，7 . 5 5 - 7 · 7 0 ( m，2 H ) ，7.4 4 ( t， J- 7.8，1 H ) ，6.39 ( s，1 H ) ，4.48 ( brs，1H ) ，3.55- 3.75(m，2H) ，2.60-2.80 (m，3H) ，2.40-2.60 (m， 1 H ) ，2.42(s，3H) ，1.70-2.00 (m，4H) °MS(EI) 2 7 2 ( M + ) 實施例22 -63- (60) (60)200424188 使用5 10mg的3-(哌啶-4-基）-2H-異D奎啉-1-酮鹽酸 鹽與4 7 4mg的3-溴- 2,2-二甲基-1-丙醇進行與實施例2相 同的反應，得到 92mg的3-〔 1- ( 3-羥基-2,2-二甲基丙 基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 】H-NMR ( 270MHz，DMSO - d6 ) δ : 0·79 ( 6Η，s ) ，1.54- 1.63 (2Η，m) ，1.89-1.93 (2H，m) ，2.64-2.65 ( 1 H， m ) ，2.70-3.00 (2H，m) ，3.13-3.20 (2H，m) ，3.78- 3.79 (2H，m) ，4.10-4.14 (2H，m) ，4.14-4.60 (1H， m ) ，6 · 3 8 ( 1 H，s ) ，7.3 9 - 7.4 4 ( 1 H，m ) ，7.5 7 - 7.6 5 (2H，m ) ，8.12 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) ，1 1.25 ( 1H， b l· s ) 。M S ( EI ) 3 1 4 ( M + ) . )；
實施例U 使用】g的 3 -甲基-3-(哌啶-4-基）-2：^-異喹啉-1-酮 鹽酸鹽與75] mg的3-溴-卜丙醇進行與實施例2相同的反 應，得到221 mg的5-甲基-3-〔卜（3·羥基丙基）哌啶- 4-基〕-2 Η -異喧啉-1 -酮。 融點 1 9 7 - ] 9 9 °C， 】H-NMR ( 270MHz，DMSO-d6 ) δ : 1 .5 4- 1 .69 ( 4H，m ) · 1 · 7 4 - 1 · 9 6 ( 4 Η，ηι ) ，2 · 3 3 - 2.3 8 ( 2 Η，m ) ，2 · 4 7 - 2.5 0 (3H，m) ，2.96-3.00 (2H，m) ，3.15-3.18 ( 1H， m ) ，3.43-3.48 (2 H，m) ，4.48-4.49 ( 1H，m) ，6.35 (lH，s) ，7.26-7.31 (lH，m) ，7.49(lH，d， J = 7.0Hz) ， 7.99 ( 1H， d，J = 7.8Hz ) ， 11.24 ( 1H， -64> (61) 200424188 brs ) 。MS ( El ) 3 00 ( M+ ) 實施例24 使用5 0 0mg的3-(哌啶-4-基）-2H-異口奎 鹽與3 94mg的1-溴-2-丙醇進行與實施例2相 得到8 7 m g的3 -〔 1 - ( 2 -經基丙基）暧D疋-4 -基 啉_ 1 -酮。 】H-NMR ( 2 70MHz，DMSO-d6 ) δ : 1·05 丨 J = 5.9Hz ) ， ：1.6 卜 1.70 ( 2Η，m ) ，1.85-1 m ) ，2.03 -2.09 ( 2H，m ) ，2 · 2 0 - 2 · 2 6 ( 2 Η， 2.50(2H，m) ，2.94-2.98 (lH，m) ，3.75. m ) ，4.2 6 - 4.2 8 ( 1 H，m ) ，6.3 6 ( 1 H，s ) (1 H，m ) ，7 · 5 7 - 7.6 7 ( 2 H，m ) ，8 · 1 1 J = 7.8Hz) ，11.20 ( 1H，b r s ) 。M S ( EI ) 2 8 6 實施例2 5 使用 5.6 0 9 5 g的 N，N-二甲基-2,3-二甲 2.44g的3-(4-羥基嚼啶-1-基）丙腈進行與實 的反應，得到418.2mg的3- .〔 2- ( 3-羥基哌 基〕-5 -甲基-2 Η -異哇啉-1 -酮。 】H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.71-1.91 ( 3 Η ^ m ) (2 Η，m) ，2.30-2.42 (2H，m) ，2.49( 2.71-2.79 ( 4Η，m) ，2.89-2.98 ( 2H，m)
(1H，m ) ，6.33 ( 1H，s ) ^ 7.2 6-7.3 0 ( 1 H 啉-1 -酮鹽酸 I同的反應， "-2H-異D奎 (3H ， d ， .89 ( 2H， m) j 2.40--3·76 ( 1H， ，7.3 8-7.4 3 (1H ， d ， (M + ) 基苯醯胺與 施例1相同 D疋-1 -基）乙 ，2.0卜2.10 3H，s )， ，3.78-3.85 ，m ) J 7.44 -65- (62) (62)200424188 (1H，b，J = 7Hz ) ，8.24 ( 1H，b，J = 8Hz ) ，11.38 (1 H，brs ) MS ( El ) 2 8 6 ( M+ ) 實施例20 使用 5.8 040 g的 N，N-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.75g的（R) -4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丁腈進行與 實施例1相同的反應，得到34:4.lmg的（R) _3_〔 3,（ 2-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-5-甲基- 2H-異D奎啉-1-酮。 融點 1 5 0.0 - 1 5 1 · 0 °C， 】H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 1 .73 -2.0 8 ( 6H，m )， 2.3 卜2.40 ( 2H，m ) ，2·49 ( 3H，s ) ，2.7 0 - 2 · 8 0 ( 2 Η， m ) ，2.8 5 -2.95 ( 2 Η，m ) ，3 · 7 5 - 3 . 8 7 ( 1 Η，m ) ，6.3 4 (1 Η，s ) ，7，2 7 - 7.3 2 ( 1 Η，m ) ，7 · 4 4 ( 1 Η，b， J = 7 Η z ) ，8.2 3 ( 1H，b，J = 8Hz) ，11.43 ( 1H，brs ) 實施例2 7 使用 5.24 74 g的 N，N-二甲基-2:3-二甲基苯甲胺與 2.62g的3- ( 3-羥基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1相伺 的反應，得到88S.2mg的3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1 -基）乙 基〕異喹啉-1-酮。 融點 1 9 2.0 - 1 9 3.0 °C， ]H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .42-1 ·53 ( 1H，m ) ，1.63-1.71 (1H，m) ， 1.82-1.91 (2H，m) ，2.39-2.40 (2H， -66 - (63) 200424188 m ) ，2.61-2.76(5H，m) ，2.84-2.91 (lH，m) 5 3.19- 3.2 1 ( 1 H，m ) ，3 · 8 6 - 3.9 8 ( 1 H，m ) ，6.2 3 ( 1 H，s )， 7 . 3 7 - 7.4 5 ( 2 H，m ) ，8 · 3 3 ( 1 H，d，J = 8 H z ) ，1 1 . 2 5 (1 H，b r s ) 實施例2 8 使用 2 0 0 m g的 5 -甲基-3 - ( 略昵-3 -基）-2 H -異D奎 化乙醇與實施例2相同方法 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3- δ : 1 0·8 ( brs，1H ) ，8.19 ，J = 8.0，1 Η ) ，7.28 ( t， ，3 · 7 0 - 3 . 8 5 ( m，2 Η )， .2 0 ( m，1 Ή ) ，2 · 6 5 - 2 · 8 5 1 Η ) ，2.4 8 ( s，3 Η )， • G 0 ( m，] Η ) 。M S ( E SI ) 啉-1-酮鹽酸鹽與2 7 G // 1 2 -溴 進行反應，得到39mg的3-[ 基]~ 5 -甲基-2 Η -異D奎琳-1 - @同。 】H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) (d，J = 8 · 0，1 Η ) ，7.4 2 ( d
J 二 8.0，i H ) ，6.3 6 ( s，1 H 3.10-3.35 ( m ^ 2 H ) ，3.05_ (m，2H ) ，2.55-2.65 ( m 2.2 5 - 2,4 0 ( m ^ 2 H ) ，1.85 - 2 2 7 3 ( M+l ) 實施例2 9 使周2 0 ] m g的3 -(吡咯啶-3 -基）-2 H -異D奎啉-1 -酮鹽 酸鹽與2 8 5 1的2 -溴乙醇進行與實施例2相同的反應， 得到5 8 m g的3 -〔] - ( 2 -經基乙基）卩比咯D定-3 -基〕-2 Η -異 []奎啉-1 -酮。 -67- (64) 200424188 】H-NMR ( 3 0 0 MHz，CDC13) δ : 10·8 ( (d，J = 8.1，lH) ，7.57-7.62 (m， (m，2H) ，6.27(s，lH) ，3.70-3 3.15-3.30 (m，2H) ，3.05-3.15 (m， (m，2H) ，2.55-2.65 (m，lH)， 2H ) ，：1.80-2.00 (m，lH) 。MS (ESI) 實施例3 0 _ 、 使用lg的5 -甲基- 3-(脈卩疋-4-基） 鹽酸鹽與994mg的1-溴-2-丙醇進行與J 應，得到1 4 7 m g的5 -甲基-3 -〔 1 - ( 2 -籍 基〕jH-異_啉-卜酮。 1Η - Ν Μ R ( 2 7 0MHz，DMSO-d6 ) δ : J = 6.2Hz) ，1.68-1.77(2H，m)，1.85- 2.04-2.09 ( 2H，m ) ，2· 1 5-2.30 ( 2H， (4H，m ) ，2.95 -2.99 ( 2H，m )， n 1 ) ，4.2 3 - 4.2 5 ( 1 H，m ) ，6.3 4 ( 1 H (]H，rn ) ，7.4 9 ( ] H，d，J 二 7.0 H z ) •卜 7.8 Hz) ，1 1 .23 ( 1 H，brs ) 。MS ( El 實施例3 1 使用lg的5-甲基-3-(哌啶-4-基） 鹽酸鹽與4 3 3 mg的4-溴-卜丁醇進行與· 應，得到2 0 1 m g的5 -甲基-3 -〔 1 - ( 4 -趕 brs，1H ) ，8.32 1H ) ，7.37-7.45 .8 0 ( m，2 Η )， 1 Η ) ，2.65-2.80 2.20-2.40 ( m ， 2 5 9 ( M+l ) -2 Η -異D奎啉-1 -酮 【施例2相同的反 丨基丙基）哌啶-4 - 1.05 ( 3H ， d ， 1 .89 ( 2H，m )， m ) ，2 · 3 9 - 2 · 5 0 3.77-3.78 ( 1H ， ，s ) ， 7.26-7.32 ，7 · 9 9 ( 1 H，d， )3 00 ( M.+ ) -2 H -異D奎啉-1-酮 〖施例2相同的反 丨基丙基）哌啶-4 - -68- (65) 200424188 基〕-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 】Η-ΝΜΙΙ(270ΜΗζ，DMSO-cU) δ: 1.44-1.47 (4Η，m)， 1.61-1.74 ( 2 Η ^ m ) ，1.74-1.97 ( 4Η，m) ，2.26-2.39 (2Η，m) ，2.43-2.49 ( 4H，m) ，2.95-2.99 ( 2H， m ) ，3.3 3 -3.42 (2H，m) ，4.37-4.54(lH，m) ^ 6.34 (1H，s ) ，7.26-7.3 2 ( 1 H，m ) ，7.49 ( 1H，d， J = 7.0Hz) ，7.99 ( 1 H，d，J = 8.1Hz ) ，11.24 ( 1 H，
brs ) 。MS ( El ) 3 14 ( M+ ) 實施例32 使用 5.1101g的 N，N-二甲基·2,3-二甲基苯甲胺與 2.2g的3- ( 3-羥基哌啶-卜基）丙腈進行與實施例1相同 的反應，得到 269· 6m g的3-〔 2- ( 3-羥基，哌啶-卜基）乙 基〕-5 -甲基-2 Η -異喧咐-1 -醒j。 融點 1 8 4.0 - 1 8 5.0 °C .， m )， (1H， ，8.22
】H-NMR ( 3 0 0MHz，CDCI3 ) δ : ] .49 - 1 .9 8 ( 4 H， 2.3 6 - 2 · 8 3 ( 1 2 Η，m ) ，3 · 9 0 - 4 · 0 1 ( i Η，m ) ，6.3 3 s ) ，7.2 7 - 7.3 2 ( 1 H，) ，7.4 3 ( 1 H，b，J = 7 H z ) (1 H，b，J = 8 H z ) ，1 1 . 2 9 ( 1 H，b r s )。 MS ( El ) 2 86 ( M+ ) 實施例3 3 使用 50 1 mg的 5 -甲基-3·(吡咯啶-3-基）-2H-異喧 啉-1-酮與99 1 // 1的3-溴-1-丙醇進行與實施例2相同的反 -69- (66) 200424188 應，得到21 6mg的3-〔 1- ( 3-羥基丙基）吡咯啶-3-基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 iH-NMR ( 3 0 0MHz，CDC13 ) δ : 1 1.3 ( brs，1Η ) ，8.2 1 (d，J = 7.8，1 H ) ，7.45 (d，卜 7.8，1 H ) ，7.26-7.33 (m，1H ) ，6.37 ( s，1H ) ，4 · 8 0 - 4 · 9 5 ( m，2 H )， 3.15-3.25 (m，2H) ，3.07 (d，J = 9.6，1H) ，2.80-2.90 (m，1H ) ，2 :6 0-2.7 5 ( m，1H ) ，2 · 5 0 - 2 · 6 0 ( m，
1 H ) ，2.5 0 (s，3H) ，2.20-2.40 (m，2 H) ，1.75-1.95 (m，3H ) 。MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例34 · 使用4.07g的N，N-二乙基-2,3-二甲基苯甲胺與1.6g 的（S )-卜（2 -氰基乙基）-3 -羥基吡咯啶進行與實施例1 相同的反應，得到 0.2 2 8 g的（S ) - 3 -〔 2 - ( 3 _羥基吡咯 D定-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-醒。
融點 1 7 6 - 1 7 8 °C , 1 Η - N M R ( C D C 13 ) δ : 1 . 8 3 - 1 . 9 6 ( 1 Η，m ) ，2 · 2 1 - 2.3 2 (iH，m) ，2.48(3H，s) ，2·49-2·55(1Η，ιό) ，2.72- 2.79(3H，m) ，2.8 1-2.92(3H，m) ，2.96-3.05 ( 1H， m ) ，4.4 2 - 4 · 4 9 ( 1 H，m ) ，6.3 3 ( 1 H，s ) ，7.2 9 ( 1 H， t，J-8Hz ) ，7.43 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，8.22 ( 1H，d， J = 8 H z ) ，11.40 ( 1H，brs ) 。MS ( El) 272 ( M+) 實施例3 5 -70- (67) 200424188 使用1.41§的1^，心二甲基-2,3-二甲基苯甲胺與1.44§ 的（R) -3- ( 3-羥基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1相同 的反應，得到147mg的（R) -3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1-基） 乙基〕-5-甲基-2 H-異喹啉-1-酮。 融點 1 8 0.0 - 1 8 1 . 0 °C， ]H-NMR ( CDC13) δ ： 1.49-1.9 8 ( 4Η，m) ^ 2.36-2.83
(1 2 Η，m ) ，3 · 9 0 - 4.0 1 ( 1 Η，m ) ，6.3 3 ( 1 Η，s )， 7.27-7.32 ( 1Η，m ) ，7.43 ( 1H，b，J = 7Hz ) ，8.22 (lH，b，J = 8Hz) ，：11.29( lH，brs) MS ( El) 286 ( M+) 實施例3 ό
使用81 .4g的Ν,Ν-二乙基- 2,3-二甲基苯甲胺與55.6g 的（R) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙腈進行與實施例 1相同的反應，得到1 2 · 5 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基 口比略卩定-I -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎咐-1 -醒。 】Η - N M R ( C D C ] 3 ) δ : 1 . 7 6 - 1 · 9 6 ( 4 Η，m ) ，2.3 9 - 2.4 4 (1 Η，m ) ，2.5 0 ( 3 Η，s ) ，2.6 2 _ 2 · 7 6 ( 2 Η，ηι ) ，2·85- 2 · 9 6 ( 2 Η，m ) ，3 · 1 1 - 3.2 2 ( 1 Η，m ) ，3 · 3 8 - 3 · 4 6 ( 1 Η， m ) ，3.55(lH，dd，J = 3Hz，llHz) ，3.76(lH，dd， J = 3 Η z，12 Hz ) ，6.3 9 ( 1 H，s ) ，7.3 1 ( 1 H，t， J = 8Hz ) ，7.55 ( 1H，d，J-8Hz ) ，8.26 ( 1H，d， J = 8 H z ) ，：12.43(lH，brs) °MS(EI) 286(M+) 又，使用公知方法鹽酸鹽化（R) -3-〔 2- ( 2-羥基甲 -71 - (68) 200424188 基略卩疋-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異[i奎啉-丨_酮， (R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶基）乙基〕_5_ 2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽2水合物。 ^-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.69-2.14 ( 4Η，m )，
(jH ’ sj ’ 2.94-3.44 ( 4H ’ rn) ，3 52- 3 84 ( m) ’ 5.48 ( 1H’ bi’s) ’ 6.55 ( 1H，s) ，7 34 ( 1 H J-8Hz) ’ 7.53 ( 1H ’ d ’，T = 7Hz) ，go] ( ih , J = 8Hz) ，10.29 ( 1H，brs) ，11.47 ( 1H，brs) (El) 286 ( M〇。[a ]D_: + 24.5 ° (。吐刚，Me〇H) (R) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基毗咯啶-^基）乙基 甲基-2 Η ·異咱B林· ；1 -酮之其他合成法如下所示。
加入6 2 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯旋_ ], 乙基〕-5-甲基異香豆素鹽酸鹽及186mL的乙酸，邊 邊徐徐加入的碳酸銨。發泡終了後加熱反應液 1 3 0 °C下加熱攪拌2小時。反應終了後將反應液冷卻 溫，力Π入氫氧化鈉（1 4 0 g )水溶液（2 0 0 m L ) ，8 0 °C 拌。反應終了後，濃縮反應液將甲醇餾去，以氯仿萃 次。有機層以3當量的鹽酸300mL及100mL萃取2 水層加入碳酸鉀使液體成爲鹼性。水層以氯仿萃取2 以硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑。所得之殘、渣中加入乙酸乙 濃縮，加熱溶解於少量的乙酸乙酯後加入二乙醚後濾 析出的結晶，得到4 1 · 5 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲 咯啶-^基）乙基〕甲基·2Η •異喧卩林酮1 °
得到 甲基- 2.48 5H， ，t， d， 。MS 基） 攪拌 ，於 至室 下攪 取 2 次， 次， 酯再 取所 基吡 -72- (69) 200424188 實施例3 7
2 6.9g的二異丙胺之400mL的四氫呋喃溶液冷卻至-5 °C，滴入1 5 4 m 1的1 · 5 7 Μ正丁基鋰己烷溶液。於〇 °C下攪 拌30分鐘後冷卻至- 78°C，滴入45.1g的N，N-二乙基- 2 5 3 -二甲基苯甲胺之50mL的四氫呋喃溶液，於-78 t：下攪拌1 小時後，滴入 37.1 8g的1-苯甲基-3-氰基毗咯啶之50ml 的四氫呋喃溶液。滴入終了後將反應液溫度上升至室溫， 於室溫下攪拌1晚，再於迴流下攪拌1小時。反應液濃縮 至約一半後，加入水及二氯甲烷分出有機層，以水洗淨繼 續以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得之殘渣以柱層析法（乙酸 乙酯）純化得到6 6 · 3 8 g的（± ) - 3 -(卜苯甲基吡咯n定_ 3 _ 基）-5-甲基- 2H-異Π奎啉-1-酮。 戶几得之6 6 · 3 8 g的（± ) - 3 - ( 1 -苯甲基口比略π定-3 -基）· 5 -甲基-2 H -異喧啉-；[_酮之]5 8 〇 m】的乙醇中加入3】.3 2 g的 D-酒石酸，經加熱迴流後冷卻至室溫，析出44.56g的
(± ) - 3 -(卜苯甲基吡咯啶-3 _基）-5 _甲基_ 2 H _異D奎咐_ } · _ 〇·酒石酸鹽。 將此再以申醇進行2次的再結晶得到27.〇6g的 (一）-3- ( 1-苯甲基吡咯啶基）-5•甲基·2Η•異喹啉 酮 D -酒石酸鹽。 再由再結晶母液所回收者以甲醇進行3次的再結晶得 到1 1 · 7 4 g。將3 8 · 8 g的（一）-3 _ (卜苯甲基吡咯啶· 3 _ 基）-5-甲基-2H-異哇啉-^酮D•酒石酸鹽於ι5〇η^的甲 醇- 3 0 0ml的二氯甲烷中攪拌，滴入2〇〇ml的ιΝ氫氧化鈉 -73- 200424188 (7〇) % 1 0 0 m 1的水成爲鹼性，分成二氯甲烷層，繼續以 水溶#% 水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，得到2 7 · 5 g的（一）-3 _ (^笨申基毗咯啶-3 -基）-5 -甲基-2 Η -異喹啉-卜酮。 22]〇1.8 ( C= 0.99 8，CHC13 ) 1 a J v 所得之2 7 · 5 g的（—）_ 3 _ (丨_苯甲基吡咯啶_ 3 -基）-5 -甲基-2 H —異11奎啉-酮中加入6 g的含5 0 %水之1 0 %鈀 『、4 〇 〇 011的乙醇’氫氣環境下以5 0 進行6小時攪拌。 以蒙鎂石過滅後濃縮所得之殘澄中加入乙酸乙酯，過濾所 析出的結晶得到16.8697g的（—）-3-(卜苯甲基卩比咯啶_ 3-基）-5-甲基-2H-異1]奎啉酮。 所得之3 · 0 g的（一）-3 _ (卜苯甲基吡咯啶_ 3 _基）-5 -甲基-2H-異喧啉酮中加入8.21g的溴化乙醇、5.6g的碳 酸氨鈉' 84ml的甲基乙酮及8.4ml的水，2小時迴流攪 梓'。濃縮反應液以二氯甲烷萃取，以水洗淨繼續以硫酸鎂 早乙燥後濃縮所得之殘渣以柱層析法（曱醇/乙酸乙酯； 2 / 5 )進行純化再以乙酸乙酯進行結晶化得到〗.5 4 2 5 g的 、一」—1 - ( 2 ·羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎琳--酮。 融點 137.3-13 8.6。(：，[a ]D'531 ( c=：1.〇〇5，CHC]3)，】Η· >^MR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ ： 1.85-2.01 ( 1H ? m) 5 2.27^ 2·42 ( 2H ’ ，2.49 ( 3H，s)，2.55-2.64 ( 1 H，m)， 2.69-2.85 ( 2H，m ) ^ 3.10-3.16 ( 1H 5 m ) ，3.20-3.31 (2H’m)，3.74-3.88(2H，m)，6.35(lH，s)，7.23-7·33 ( 1H，m) ，7.43 ( 1H，d，J二7Hz ) ，8.20 ( 1H，d， -74- (71) (71)200424188 J = 8Hz) ’ 10.66 ( 1H，brs) MS ( El ) 272 ( M+ ) 實施例3 8 實施例3 7中，（一）-3 - ( 1 -苯甲基吡咯啶-3 -基）· 5-甲基- 2H-異喹啉- i-酮D-酒石酸鹽由光學分割所得之母 液進行鹼處理，如上述相同方法進行3次L -酒石酸鹽的 甲醇再結晶，得到3 8.9 9 g的（+ ) - 3 - ( 1 -苯甲基吡咯啶-3-基）-5-甲基- 2H-異喹琳-1 -酮 L-酒石酸鹽。再以上述相 同方法進行脫鹽、脫苯甲基化及羥基乙基化得到（+.) > 3·〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯陡-3-基〕-5-甲基-2H-異D奎啉-卜酮。 融點 137.0-1 3 8.6X，[ a ]D 2 2 + 5 2.7 ( C=l.〇〇4，CHC】3)，】H-. NMR ( 3〇〇MHz，CDC]3 ) δ : 1 ·85-2‘·01 ( 1H，m ) 5 2.27- 2·42 ( 2H，n〇，2.49 ( 3H，s )，2.5 5 - 2 · 64 ( 1H，m )， 2-69-2.85 ( 2H 9 ^ ) ! 3.10-3.16 ( 1H ; m ) ，3.20-3.31 (2H’m)，3.7d88(2H，m)，6.35(lH，s)，7.23- 7’3j( !H，m )，7.43 ( 1H，d，J = 7Hz )，8.20 ( 1H，d ’ ，10.66 (1H，brs) M S ( p 了、 ^ 272 ( M.+ ) 以卞記載各實施例化合物之結構式。以下的號碼爲對 C上趣鹙施例號碼。 -75 - (72)200424188
OH
-76- (73)200424188
- 77 (74) 200424188
-78 (75) 200424188 31 32
竇驗例 PARP酵素活性阻礙作用 作爲酵素源使用重組體的人類 PARP ( 4 66 7 -02X， Trevigen )。聚 ADP核苷化反應爲，酵素反應緩衝液 (1 OmM Tris/HCl ( pH8.0 ) ，1 m Μ M g C ] 2，2 8 M m K C 1， 2 8mM NaCl )中力口入 3 Η-N A D ( 1 . 8 5 k B q，N A D〔腺嘌哈- -79- (76) (76)200424188 2,8-3H〕 ’第一化學）及活化 DNA ( activated DNA， 0.02mg/mL ^ 4 6 6 7 - 0 3 X ^ Trevigen)，添加酵素源而開始 反應。經2 5 t下1 5分鐘的恆溫培養後，以2〇 %三氯乙酸 使反應停止，將所生成的酸不溶性部分吸附於GF/B過濾 器上。過濾器以5 %三氯乙酸進行數次洗淨後，於液體閃 煉計數管之過濾器上進行放射線量之測定。 結果如表1所示。P ARP活性爲與未添加酵素源樣品 之放射量作爲對照組之差而測定出，各試驗化合.物的5 〇 %酵素阻礙値（I C 5 〇値）係以未添加化合物之樣品的放射 線量作爲100%而算出。 表1 試驗化合物 PARP阻礙活 性 IC50(nM) 試驗化合物 PARP阻礙活 性 IC50(nM) 實施例1 3 9 實施例2 8 .35 實施例2 17 實施例3 4 34 實施例4 4 6 _實施例3 6 2 9 貫施例5 50 ~實施例3 7 2 0 __實施例9 4 4 實施例38 29 —對照藥（DPQ) 1 000 DPQ = 3,4-二氫-5-〔 4· ( 1-哌啶基）·丁氧基〕q ( 2H ) · 異鸣啉酮 (可依據特開平2 - 1 2 4 8 7 4號公報實施例3 2進行合 -80- (77) (77)200424188 成，於WO 99/0 8 6 8 0及W099/1 649各號公報所記載的 P ARP阻礙劑） 由結果得知，本發明的實施例所示的化合物任一與 DPQ比較皆顯示優良的PARP阻礙活性。 實驗例2安定性的測定 將各化合物溶解於生理食鹽水中，調製出 1 . 0 m g / m L，1 0 m g / m L的濃度之溶液。室溫、遮光下或非 遮光下保存，以HP LC測定第7天及第1 1天的殘存率。 結果如表2所示。 柱子：Inertsil ODS3V(GL Science Inc,) 移動層：甲醇：〇.〇lmol/L乙酸銨水溶液 檢測波長：2 5 4nm 流速：]· 〇 ni L· / in i η >81 - (78) 200424188 表2 試驗化 合物 濃度 遮光下之殘存率 (%) 非遮光下 (°/ 之殘存率 (m g / m L) 7曰後 11曰Ί 7曰後 11日後 与1 0 0 与1 00 實施例1 1 .0 -7 100 七100 10 "7 100 二 100 =100 = 100 實施例2 1 .0 = 100 = 100 ——-1 与100 =1 0 0 与100 = 100 10 = 100 二 100 實施例 36 1 ·0 10 0 与1 0 0 =10 0 -100 = 10 0 ^ 100 10 与100 ^ 100 由結果得知，本發明化合物於水溶液中爲安定° 實驗例3腦梗塞所引起的神經症候群之「次# @果： 預先1 2小時以上絕食的C1· e b e a t i n g Μ ο n k e ’進行鹽 酸氯胺酮（]〇nig/kg )注射液之肌肉內投與而進行麻酉罕 後，固定於手術台上。以P e n t 0 b a r ^丨t 0 n e麻私下；酸阿 托品（0.5 m g/body )進行飢肉內注射後’使周牙科用的鈷 頭於卵圓孔與眼窩裂附近製作約5mm的小孔，切開硬膜 及網膜後，露出內頸動脈分支部附近之中大腦動脈 (MCA )主幹。使用雙極性凝固裝置凝固·閉塞內頸動脈 分支部附近之MCA主幹製作成腦梗塞。其後使用溶劑或 藥劑做3mg/kg/hr的6小時持續投與。 mca閉塞26小時後觀察腦梗塞所引起的神經症狀。 -82- (79) (79)200424188 神經症狀由意識水準、手腳麻痺及姿勢·行動以如下 述5階段點數表做評估。 1 ·意識水準 分數5 :對於周圍的聲音或人的感覺幾乎無反應。 分數1 2 3 :對於周圍的聲音或人的感覺雖有反應，但馬 上恢復原來的狀態。 分數3 :對於周圍的聲音或人的感覺有反應，短暫持 續。 分數2 :對於周圍的聲音或人的感覺無間斷地反應。 分數1 :對於周圍的聲音或人的感覺無間斷地反應， 且表情豐富。 分數0 :對於周圍的聲音或人的感覺爲正常反應。 -83- 1 .手腳的麻痺 分數5 :完全不使用麻痺邊的手及腳。 分數4 :雖使周到麻痺邊的手及腳，但無法使力。 分數3 :雖使周到麻痺邊的手及腳，但無法捉到飼 2 料。 分數2 :雖頻繁使用到麻痺邊的手及腳，但無法捉到 飼料。 分數1 :可較自由地使用到麻痺邊的手及腳，且捉到 飼料並帶走。 3 分數0:麻痺邊的手及腳可完全正常使用。 (80) (80)200424188 3 ·姿勢及行動 分數5 :坐姿。 分數4:由座位上由時起來走步。 分數3 :有時爬上籠子上。 分數2 :常走動。. 分數1 :常爬上籠子上。 分數0 :正常行動。 表3 群名 •例數 分數 溶媒投與群 4 14.8+0.3 __藥物投與群 5 8.6±1·9(Ρ<0·05) 由結杲得知本發明化合物具有改善腦梗塞所引起的神 經症候群之作用。 產業上河利ra性 上述一般式（ί )的化合物、其光學異構物、這些醫 藥上可被許可之鹽、這些水合物及這些水附加物，於水溶 液中爲安定，與公知化合物相比較具有強力的p A R Ρ阻礙 作用，可適用於腦梗塞治療藥，特別爲腦梗塞急性期治療 樂。又，（R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 _基）-N _甲基_ N •甲氧 基丙院醯胺、（R ) -1N -二乙基_ 2 -〔 4 - ( 3 -羥基吡咯啶- -84” (81) (81)200424188 1-基）2-氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺、（R) -3-〔 2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、（R ) -3-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-N-甲基-N-甲氧基丙烷醯胺、 (R ) -N，N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）_2_ 氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺、（R) -3 -〔 2-(2-羥基甲基 吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、（R ) -3-〔 2-(2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）乙基〕-5 -甲基異香豆素鹽酸 鹽爲新穎化合物，可使用於合成一般式（I )化合物時的 中間物。 且，本案係以□本專利案 2 0 02- 2 8 8 8 3 3 號，2 002-34〇175號及20〇3_1〇916〇號主張優先權煮，且皆引用於 本案中。
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Claims (1)

  1. (1) (1)200424188 拾、申請專利範圍 1 . 一種異_啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許 可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其特徵 爲如一般式（I )所不者，
    〔式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 素烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基、氰基、醯基、羧 基、烷氧基羰基、胺基曱醯基、N-烷基胺基甲醯基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N-烷基胺磺醯基、N，N-二 烷胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數1至 8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（II )，
    (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I)中不存在 -86- (2) (2)200424188 Y時，X表示c Η， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示.1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫基、烷基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、 烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基的醯胺 基、可具有取代基的苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或烷 基磺醯胺基時，R.2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或烷 基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基基或一院基胺基罐Μ基’或R2及R2表不結合一起 成酮）〕。 2 .如申請專利範圍第】項之異喹啉化合物、其光學活 性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼 等溶媒合物，其中一般式（I)中，R1表示氫原子或烷 基， Υ表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數1 至5的恃烷基鏈，R表示一般式（II )者， (一般式（Π)中，X表示CH或氮原子， 但，一般式（I)中不存在Υ時，X表示CH， W表不CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， -87 - (3) (3)200424188 s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子或烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相 異的羥基或羥基烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基或羥基烷基）。 3 .如申請專利範圍第1項或第 2項之異喹啉化合 物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加 物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式（I)中，R1表 示氫原子或甲基， Y表示不存在、或伸甲基、伸乙基、伸丙基或2 -經基 伸丙基， R表示一般式（II )者， (--般式（II )中，X表示CH或氮原子， 但，一般式（1 )中不存在Y時，X表示CH， W表示C Η或氮原子， 但，X表示C Η時，W表示氮原子， s表示1至3的整數， t表示1至4的整數， R3表示氫原子或甲基時· R2及R2 ’表示各相同或相 異的羥基或羥基甲基或2-羥基乙基， R3表示2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基或2-羥基丙基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥 基、甲基、羥基甲基或2-羥基乙基）。 -88- (4) 200424188 4 .如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之異D奎 啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其爲選自 (1 ) ( R ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5- 甲基-2 異咱啉-卜酮 (2 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-5-甲基-2H-異喹啉一卜酮
    (3 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-2H-異D奎 啉-1 -酮 (4 ) 3 -〔 3 ~ ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）丙基〕-5 -甲基-2HS異D奎啉-卜酮 (5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2 H -異D奎啉· 1 -嗣 (6 ) 3 -〔 2 - ( 3 -涇基毗咯啶-卜基）乙基〕-2 Η -異喹 啉_ -酮
    (7 ) 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 ·基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異嘻〇# -卜酮 (8 ) 3 -〔 2 - ( 2 -淫基罕基喷D足-1 -基）乙基〕· 2 Η -異 喧啉-卜酮 (9 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異D|_- 1-酮 (10) 3-〔 1- ( 3 -經基丙基）峨卩疋-4-基〕-2H -異口奎 啉-酮 (11) 3-〔 1- ( 4 -經基丁基）脈卩疋-4-基〕-2 Η -異嘻 -89- (5) (5)200424188 啉-1 -酮 (12) 3-〔 2 -經基-3-(卩比略D定-1-基）丙基〕-2H -異 口奎啉-1 -酮 (13 ) 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙基〕-5-甲基-2士1-異[]奎啉-1-酮 (14 ) ( S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基毗略啶-1-基）乙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (15) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1」基）乙 基〕-2 H -異喹啉_卜酮 (1 6 ) ( S ) -3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-5-甲基-2Η-異D奎啉-卜酮 (17) ( S ) - 3 -〔 3 - .( 2 -羥基甲基吡略啶-卜基）丙 基〕-2Η，·異嗤啭-卜酮 (18) (R) -3-〔3- (2 -趙基甲基啦略D疋-1-基）丙 基〕-2Η-異喧琳-卜酮 (19 ) 3-〔 2- ( 4-羥基哌啶-卜基）乙基〕-2Η-異D奎 啉-]-_ (20 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-I-基）乙 基〕-2 Η -異嗤啉-卜酮 (21 ) (卜甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）丙基〕- 2 Η -異D奎啉-1-酮 (22) 3-〔卜（3 -羥基-2,2 -二甲基丙基）哌啶-4- 基〕-2Η-異Ρ奎啉-卜酮 (23 ) 5 -甲基-3-〔卜（3-羥基丙基）哌啶-4-基〕- -90- (6) (6)200424188 2 Η -異喹啉-1-酮 (24) 3-〔 1- ( 2 -經基丙基）脈卩疋-4 -基〕-2Η -異D奎 啉-1 -酮 (25) 3-[2-( 3-邀基脈卩定-1-基）乙基〕-5 -甲基_ 2 Η -異卩奎卩林-1 -酿1 (26 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮 (27) 3 - [ 2 - ( 3 -經基脈Π定-1 -基）乙基〕-2 Η -異口奎 啉-1 -酮 (28) 3-〔 1-(2 -經‘基乙基）啦略口疋_ 3 -基〕-5 -甲基_ 2 異喹啉·卜酮 (29) 3-〔1-(2-經基乙基）[1比略卩疋-3-基〕-211-異嗤 啉-卜酮 (30 ) 5 -甲基-3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕- 2 Η -異_淋-1 -酮 (3 ] ) 5-甲基-3-.〔卜（4-羥基丁基）哌啶-4-基〕- 2 Η -異D奎咐〜卜酮 (32) 3-〔2-(3-羥基頓啶-1-基）乙基〕-5-甲基- 2 Η -異喹啉-1 -酮 (33 ) 3-〔卜（3-羥基丙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮 (3 4) ( S ) - 3 ·〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）乙基〕- 5-甲基-2Η-異喹啉-卜酮 (35) ( R ) -3-〔2- (3-趨基脈 D疋-]-基）乙基〕-5- -91 - (7) (7)200424188 甲基-2 Η -異D奎啉-1-酮 (36) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）乙 基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮 (3 7) ( —）- 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡略啶-3 -基〕- 5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (38) ( + ) -3-〔 1- ( 2 -經基乙基）H比略 Π,定-3-基〕_ 5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮。 5 .如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之異喹 啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式（I )中， R1表示氫原子或甲基， Υ爲不存在， R表示一般式（Π )， (一般式（Π )中，X表示CH， W表示氮原子， s表示i至2的整數， ί表示2的整數， R3表示甲基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基 或羥基甲基， R3表示羥基乙基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基或羥基甲基）。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之異嘻 啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其爲選自 - 92- (8) (8)200424188 (2) 3-〔 1-( 2 -經基乙基）暖D疋-4-基〕-5 -甲基- 2H_ 異D奎啉-1-酮 (9 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-2H-異D奎啉- ]-酮 (10 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異t]奎 啉_ 1 -酮 (1 1 ) 3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4·基〕-2H-異D奎 啉-卜酮 (21) 3-( 1-甲基-2-經基甲基脈U疋-4 -基）丙基〕_ 2H-異D奎啉·卜酮 . (2 2 ) 3 -〔 1 - ( 3 -羥基-2 5 2 -二甲基丙基）哌啶-4 - 基〕-2 Η -異D奎琳-1 ·酮 (2 3 ) 5 -曱基· 3 -〔 1 - ( 3 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕- 2 Η -異D奎G林-1 -酮 (2 4 ) 3 -〔 1 - ( 2 ··羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異D奎 啉-I -酮 (28) 3 -〔 1- ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -曱基· 2 ·異 Π 奎· _ ]-酮 ' (29 ) 3·〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-2Η-異_ 啉-1- g (30 ) 5 -甲基-3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2 Η -異喹啉-1-酮 (31) 5 -甲基-3-〔 1- ( 4 -經基丁基）喊D定-4-基〕_ 2 Η -異喹啉-卜酮 -93- (9) (9)200424188 (33 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）毗咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異咱啉-1 -酮 (37 ) (一）-3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (38) ( + ) -3-〔1-(2 -經基乙基）Ρ比略0疋-3-基〕_ 5 ··甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之異喹 啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式（I )中， R1表示氫原子或甲基， Υ表示伸乙基、伸丙基或2-羥基伸丙基， R表示一般式（Π )者， (一般式（Π)中，X表示氮原子， W表示CH, s表示]至3的整數， t表示1至4的整數， R2及R2 ’表示各梠同或相異的氫基、羥基·、烷基或羥 基基， R3表示氫原子 但，R2表示氫原子或烷基時，R2 ’表示氫原子、羥基 甲基）。 8. 如申請專利範圍第1項至第4項或第7項中任一 項之異嗤啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之 鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其爲選自 -94- (10) (10)200424188 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 - 甲基-2 Η -異嗤啉-1-酮 (3 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-2Η-異D奎 啉-1 -酮 (4 ) 3 -〔 3 - ( 3 -羥基毗咯啶-1-基）丙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (5 ) 3-〔 2- ( 3-經基吡咯卩定-卜基）乙基〕-5-甲基-2HS異喹啉-卜酮 (6 ) 3-〔 2- ( 3-羥基毗咯啶-卜基）乙基〕-2 Η-異口奎 啉-卜酮 (7 ) 3-〔 2- ( 2-經基甲基哌啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2 Η -異Π奎啉-1 -酮（8 ) 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基哌啶-基）乙 基〕-2 Η -異G奎啉-卜酮 (12 ) 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-I-基）丙基〕-2Η-異 D奎啉-]·酮 (1 3 ) 3 -〔 2 -羥基-3 -(吡咯啶-1-基）丙基〕-5 -甲基-異D奎H林-Γ-酮 (]4 ) (S) -3-〔 2-(2 -羥基甲基咄咯啶-卜基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-酬 (15) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-211-異_啉-1-酮 (16) ( S ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡略啶-卜基）丙 基〕—5 _甲基_ 2 Η -異D奎啉-1 -酮 (17) ( S ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡略啶-卜基）丙 -95- (11) 200424188 基〕-2 Η -異D奎啉-卜酮 (18 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙 基〕-2 Η -異嗤咐-1 -酬 (19 ) 3_〔 2- ( 4-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異喹 啉-1-酮 (20) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-；1 -基）乙 基〕-2Η-異D奎啉-卜酮
    (2 5 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-卜基）乙基〕-5 -甲基- 2 Η ~異喹啉_ ；1 -酮 (26) ( R ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 -基）丙 基〕-5-甲基-2Η-異喹啉-1-酮 (27) 3-〔 2- (3 -經基峨·昵-1-基）乙基〕-2Η -異D奎 啭-卜酮 (32) 3-〔2- (3-羥基哌啶-卜基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎琳-I _
    (34) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎琳·. 1 -醌 (35) (R) -3-〔 2-(3-羥基嚼啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2 Η -異Γί奎啉-1 ·•酮 (36) ( R )· 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-5 -甲基- 2Η -異D奎啉-1-酮 9.如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之異D_ 啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式（I )中， - 96- (12) (12)200424188 R1表示氫原子或甲基， γ表示不存在、或伸乙基， R表示一般式（Π )者， (一般式（Π )中，一般式（I )存在 Y時，X表示 氮原子，一般式（I )中Y不存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1或2的整數， t表示1至3的整數， R3表示氫原子時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥 基或羥基甲基， R3表示羥基乙基，R2及R2 ’各表示氫原子、羥基或 羥基甲基）。 1 0 .釦申請專利範圍第1項至第9項中任一項之異D奎 _化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水 附加物、水合物及彼等溶媒合物，其爲選自 (])(R ) - 3 ·〔 2 - ( 3 -羥基妣咯啶-卜基）乙基〕-5 - 甲基異喧啉-卜酮 (2 ) 3，.〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-5-甲基- 2H- 異D奎啉-卜酮 (5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-卜基）乙基〕-5-甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (2 8 ) 3 -〔 1- ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基· 2 Η -異喹啉· 1 -酮 -97- (13) (13)200424188 (34 ) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕- 5-甲基-2H-異D奎啉-1-酮 (36) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-卜基）乙 基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮 (37) (-) - 3 - ί: 1 ·( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (38 ) ( + ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕- 5 -甲基- 2Η-異喹啉-1 -酮。 11.如申請專利範圍第1項至第6項或第9項中任一 項之異D奎啉化合物、·其光學活性物、其醫藥上被許可，之 鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式 (1 )中， R1表示甲基， Υ爲不存在， R表不一般式（11 )， (式中，X表示C Η， "W表不氮原子， s表示1或2， t表示2的整數，· R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基烷 基， R3表示羥基乙基）。 1 2 . —種（2 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲 基-2 H-異哇啉-1-酮、其光學活性物、其醫藥上被許可之 -98- (14) 200424188 鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 13. 一種（2 8 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 - 基〕-5-甲基- 2H-異喹啉-1-酮、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 14. 一種（3 7 ) ( — ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯
    啶-3-基〕-5-甲基-2 異D奎啉-卜酮、其光學活性物、其醫 藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒|合 物。 15. —種（38 ) ( + ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡略 啶-3-基〕-5-甲基- 2H-異哇啉-卜酮、其光學活性物、其醫 藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 16. 如申請專利範圍第1項至第4項或第7項中任一 項之異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之 鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其中一般式
    (J )中， 表示甲基， Y表示恃乙基， R表示一般式（Π)， (_一般式（Π)中，X表示氮原子， W表示C Η， s表示 1或2， t表示2或3的整數， R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基甲 -99- (15) (15)200424188
    R3表示氣原子， 但，R2表示氫原子時，R2’表示羥基或經基甲基）。 1 7 · —種（1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -經基啦略陡-基）乙 基〕-5-甲基- 2H-異喹啉-1-酮、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 18· —種（5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-丨·基）乙基〕_ 5-甲基」異喹啉-卜酮、其光學活性物、其醫藥上被許可 之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。. !9. ( 3 4 ) ( S ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-^基）乙 基〕-5‘甲基- 2H-異喹啉、卜酮、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 2〇. ( 36 ) ( R )…3-〔 2- ( 2-羥基甲基毗咯啶-丨_基） 乙基〕曱基-2H-異喹咐…卜酮、其光學活性物、其醫藥 上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 2ΐ·—種因聚（ADP·核糖）合成酵素之功能亢進所引 起的疾病之預防及/或治療藥，其特徵爲含有如申請專利 範圍第]項至第2 0項新表示之異喹嚇化合物、其光學活 性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼 等溶媒合物。 22·如申請專利範圍第21項之預防及/或治療藥，其 爲使用於腦梗塞。 23·如申請專利範圍第21項或第22項之預防及/或治 療藥，其爲使用於腦梗塞急性期。 -100- (16) (16)200424188 24·如申請專利範圍第21項至第23項中任一項之預 防及/或治療藥，其爲改善腦梗塞所引起的神經症候群。 25·—種腦梗塞之預防及/或治療藥，其特徵爲含有如 申請專利範圍第丨項至第2 0項所表示之異嗤啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水 合物及彼等溶媒合物。 2 6.如申請專利範圍第2 5項之預防及/或治療藥，其 爲使用於腦梗塞急性期。 2 7 ·如申請專利範圍第2 5項或第2 6項之預防及/或治 療藥，其爲改善腦梗.塞所引起的神經症候群。 2 8 ·--種聚（A D P -核糖）合成酵素阻礙劑，其特徵 爲含有如申請專利範圍第1項至第2 7項所表示之異d奎啉 化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附 加物、水合物及彼等溶媒合物。 2 9 · —種選自下述之化合物， (R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-]-基）-n -甲基-N -甲氧基丙 醯胺 (R ) ;N ’ -二乙基-2 -〔 4 - ( 3 -羥基吡咯啶-；[_ 基）2 _ 氧基丁基〕-3 -甲基苯甲醯胺 (R ) ·· 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡略啶-1 -基）乙基〕· 5 -甲基 異香豆素 (1〇-3-(2-經基甲基[]比1]各|]定-1-基）-]^-甲基-]^-甲氧 基丙醯胺 (R ) -N，N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶·] · -101 - 200424188 基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺 (R) -3-〔2- (2 -經基甲基13比略D疋-1-基）乙基〕-5_ 甲基異香豆素 (R) -3-〔2- (2-經基甲基卩比略卩疋-1-基）乙基〕-5_ 甲基異香豆素鹽酸鹽。 3 0 . —種製造如下述式（1 5 )所示化合物之方法，
    (R】' J2、Y及R與下述同義）， 其特徵爲將下述一般式（11
    (式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基、氰基、醯基、羧 基、院氧基鐵基、胺基甲釀基、N-院基胺基甲酿基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N-烷基胺磺醯基、N，N-二 烷基胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， J2表示二烷胺基）之化合物、與下述一般式（1 4 ) -102- (18) 200424188 J 3
    (14) 〔式中，Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數 1至8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（Π)
    R2’ —R3 (I!) (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I )的Υ不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二烷胺 基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基之醯 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 烷基胺磺醯基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或羥 基烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 -103- (19) (19)200424188 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基甲醯基、或R2及R2’可結合一起成 酮）， J3表示N-烷基-N-烷氧胺基〕之化合物進行反應所得 者。 3 1 . —種製造如下述式（1 6 )所示化合物之方法，
    R]、Y及R與下述同義）， 其特徵爲使周下述一般式（
    (式中，表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 .院基、經基、胺基、一院胺基、硝基、氨基、釀基、竣 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N:N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、院氧基類胺基、胺礦釀基、N -院基胺擴釀基、N，N -— 院基胺擴醒基或院氧基院基氧基’ J2表示二烷胺基， - 104- (20) (20)200424188 Y表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數1 至8的伸烷基鏈， R表不下述一般式（II)
    (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I )的Υ不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示C Η時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二院胺 基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基之醯 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 烷基胺磺醯基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或羥 基烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基甲醯基、或R2及R2’可結合一起成 酮）〕之化合物進行製造者。 3 2. —種製造如下述式（1 )所示化合物之方法， -105- (21) 200424188
    〔式中，R1表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 素烷基、羥基、胺基、二烷胺基、硝基、氰基、醯基、羧 基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N，N-二烷基胺基甲醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、院氧基鐵胺基、胺擴酿基、· N -院基胺礦釀基、N，N -— 院胺擴酿基或院叙基院基氧基’ Y表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數1至 8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（Π )，
    (Π) (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I)中不存在 Y時，X表示C Η， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， -106- (22) (22)200424188 t表示1至5的整數， R3表示烷基、胺基、單烷胺基、二胺烷基、烷氧基 羰基、烷基磺醯基、醯基、可具有取代基的醯胺基、可具 有取代基的苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或烷基磺醯胺 基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或院基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相伺或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基磺醯基，或R2及R2’表示結合一起 成酮）〕， 其特徵爲使用下述一般式（16 )
    (式中，R]表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 院蟲、蔑基、胺基、—^扶朦基、硝基、氛基、酸卷、竣 基、烷氧基羰基、胺基曱醯基、N-烷基胺基甲醯基、IN·· 二烷基胺基曱醯基、醯胺基、二醯胺基、硫代基、烷硫 基、烷氧基羰胺基、胺磺醯基、N-烷基胺磺醯基、N，N-二 烷基胺磺醯基或烷氧基烷基氧基， Y表示不存在、或任意的碳原子可具有羥基之碳數1 至8的伸烷基鏈， R表示下述一般式（Π) -107- (23) (23)200424188
    (式中，X表示CH或氮原子，但，一般式（I )的Y不 存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， t表示1至5的整數， R3表示氫原子、烷基、胺基、單烷基胺基、二烷胺 基、院氧基鎖基、ί元基擴酿基、釀基、可具有取代基之酿 胺基、可具有取代基之苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或 烷基胺磺醯基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基或羥 基烷基， R3表示羥基烷基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基丨元基或—^院基胺基甲1¾基、或R2及R2可fe合一起成 酮）〕之化合物進行製造者。 3 3 . —種製造如申請專利範圍第1項之異_啉化合 物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加 物、水合物及彼等溶媒合物的方法，其特徵爲含有如申請 專利範圍第3 0、3 1或3 2項中任一項之步驟者。 34. 一種製造如申請專利範圍第1項之異_啉化合 -108- (24)200424188 物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加 物、水合物及彼等溶媒合物的方法，其特徵爲含有如申請 專利範圍第3 0、3 1及3 2項之步驟者。
    -109- 200424188 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
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