JP2024506367A - Ｆｇｆ活性を調節するための化合物、組成物及び方法 - Google Patents

Ｆｇｆ活性を調節するための化合物、組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えば、ＦＧＦ－２とその受容体（例えば、ＦＧＦ－Ｒ１）間の結合を増強することによりＦＧＦ活性を調節する化合物を特徴とする。また、１つ以上の前記化合物を含む医薬組成物、損傷又は疾患（例えば、脳卒中、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、及びウイルス感染）の治療方法、前記医薬組成物を用いて精子形成を増加させる方法を特徴とする。【選択図】なし

Description

連邦政府の後援による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所からの認可番号２Ｒ４４ ＮＳ０９５３８１－０２に基づく政府の支援を受けてなされたものであり、政府は本発明に対して一定の権利を有している。
脳卒中は、血液供給の不足又は脳への出血によって引き起こされる病状である。脳卒中は米国の主な死因であり、年間約８０万人が罹患している。脳卒中生存者は脳卒中後平均７年生存し、生存者の約４０％は重度の運動障害を抱えている。脳卒中に対する効果的な治療法や、脳卒中生存者の回復を改善する方法は不足している。
線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などのいくつかの成長因子は、脳卒中回復のプロセスを刺激すると考えられている。特に、ＦＧＦポリペプチドファミリーのメンバーであるＦＧＦ－２は、脳内の多種多様なニューロンの生存と成長をサポートする。これまでの動物実験では、内因性ＦＧＦ－２とその受容体（ＦＧＦ－Ｒ１など）が脳卒中後に上方制御され、外因的に投与されたＦＧＦ－２は、おそらく脳卒中周囲及び脳の反対側のインタクトな脳組織におけるニューロンの発芽と新しいシナプス形成の増加を通じて、脳卒中後の自然回復を促進する可能性があることが示されている（Ｋａｗａｍａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９４：８１７９－８４，１９９７）。追加のメカニズムは、脳における前駆細胞の増殖、遊走、分化の刺激である可能性がある（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ．３４：２７２２－２７２８，２００３）。しかし、ＦＧＦ－２は、約１８ｋＤａの１５５アミノ酸のポリペプチドであるため、このポリペプチドを脳卒中やその他の脳損傷及び脳疾患の治療法として使用するのは困難である。
ＦＧＦ－２シグナル伝達活性を向上させ、ＦＧＦ－２とその受容体（例えば、ＦＧＦ－Ｒ１）との間の結合を強化するための新しい化合物及び治療法を開発する必要性が存在する。このような化合物及び治療法は、脳卒中、並びに外傷性脳損傷（ＴＢＩ）などの他の脳損傷及び疾患の治療方法に有用である。
本発明は、例えばＦＧＦ活性によって調節される様々な疾患、損傷、及び障害を治療し、他の望ましい結果をもたらすための化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。特に、本発明の化合物は脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染の治療に使用することができる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。

式中、Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基であり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基であり、Ｑ１は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む４～６員ヘテロシクリレン基であり、Ｑ２は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む５～７員ヘテロシクリル基、Ｑ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基であり、ここで、Ｑ３は、Ｑ２に融合されている。
いくつかの実施形態において、Ｑ１は、

であり、ここで、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキレン基である。例えば、Ｑ１は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｑ２は、

であり、ここで、Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して存在しないか、又は置換されていてもよいメチレン基であり、

は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、

が二重結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯであり、

が単結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨである。例えば、Ｑ２は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｑ３は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい少なくとも１つのＮ原子を含む６員芳香族ヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態において、Ｑ３は、

であり、ここで、ｍは、０－２であり、各Ｘは、それぞれ独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又はＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ若しくは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＲｂ及びＲｃは、それらに結合したＮ原子と一緒になって置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル基を構成する）である。例えば、Ｑ３は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｑ３は、

であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれＮ又はＣＲｃであり、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち最大２つ（例えば、１つ又は２つ）は、Ｎであり、ここで、各Ｒｃは、それぞれＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又はＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ若しくは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＲｂ及びＲｃは、それらに結合したＮ原子と一緒になって置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル基を構成する）である。例えば、Ｑ３は、

である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、下記の式（ＩＩ）の構造を有する。

ここで、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｘ３）２－又は－（Ｃ（Ｘ３）２）２－であり、ここで、各Ｘ３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＬ１におけるＸ３とＬ２におけるＸ３とが結合してＣ１－Ｃ３アルキレン基を構成し、Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して存在しないか、又は－Ｃ（Ｘ４）２－であり、ここで、Ｘ４は、独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、

は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、

が二重結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯであり、

が単結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、下記の式（ＩＩＡ）の構造を有する。

ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ３であり、かつＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ３であり、ここで、各Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基である）である。
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれＣＲ３である。特定の好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれＣＨであり、Ｙ４は、ＣＲ３である。他の好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ４は、ＣＨであり、Ｙ３は、ＣＲ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５であり、例えば、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。例えば、Ｒ３は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ３は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれＣＲ３であり、Ｙ４は、Ｎであり、ここで、各Ｒ３は、例えば、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、例えば、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ４は、ＣＲ３であり、Ｙ３は、Ｎであり、ここで、各Ｒ３は、例えば、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、例えば、いずれもＨである。
いくつかの実施形態において、Ｑ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４ヘテロシクリル基である。例えば、Ｑ３は、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいオキサジアゾール、置換されていてもよいチアジアゾール、又は置換されていてもよいトリアゾールである。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ－（ＣＨ２）２－である。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ－ＣＨ２－である。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＦ２－であり、Ｌ２は、ｉｓ－（ＣＨ２）２－である。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｌ１におけるＸ３とＬ２におけるＸ３とが結合してＣ１－Ｃ３アルキレン基を構成する。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｈである。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｘ１は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｏである。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）の化合物）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、好ましくは、フェニル基又は４－フルオロフェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、より好ましくはフェニル基又は４－フルオロフェニル基である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、表１の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、化合物２又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、化合物４又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、化合物７又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、化合物４３又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、化合物８５又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）のいずれかの化合物又は表１のいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、疾患及び損傷を有する対象を治療する方法を特徴とする。前記方法は、前記対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）のいずれかの化合物又は表１のいずれかの化合物）若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染である。特定の実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中、例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中である。別の実施形態において、前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、例えば、カルマン症候群である。別の実施形態において、前記疾患又は損傷は、ウイルス感染である。
別の態様では、本発明は、対象の精子形成を向上させる方法を特徴とする。前記方法は、前記対象に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＡ）のいずれかの化合物又は表１のいずれかの化合物）若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単一のエンティティのみを指すことを意図したものではなく、説明のために特定の例が使用される一般的なクラスを含む。本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、その使用は、特許請求の範囲に概説される場合を除き、本発明を限定するものではない。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載されている値の上下１０％以内の値を指す。
本明細書で使用される場合、値の範囲内で提供される任意の値には、上限と下限の両方、及び上限と下限内に含まれる任意の値が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、上述した化合物の塩であって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく人間や動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合ったものである。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよい。これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、及び遊離塩基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野において十分に確立されている。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、塩化物、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサウルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェイト、ヘミサルフェート、ヘプトネート、ヘキサネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロイオディド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、ターレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、及びバレラート塩などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、臨床結果などの有益な又は望ましい結果をもたらすのに十分な量を指す。「治療有効量」は、それが適用される状況によって異なる。例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）を投与して対象の脳卒中若しくはＴＢＩを治療し又は対象の回復を促進する場合、化合物の治療有効量は、例えば、脳卒中又はＴＢＩの影響を軽減又は逆転させるのに十分な量である。例えば、前記対象は、脳卒中又はＴＢＩにより失われた運動機能を取り戻す可能性がある。
本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されているように、病状を「治療する」こと、又はさまざまな疾患及び障害の「治療」は、臨床結果などの有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい結果には、検出可能か検出不能かにかかわらず、１つ又は複数の症状又は病状の緩和；疾患、障害、病状の程度の軽減；疾患、障害又は病状状態の安定（つまり、悪化させないこと）；疾患、障害又は病状の進行の遅延；疾患、障害又は病状の改善又は緩和；及び寛解（部分的又は完全）が含まれるが、これらに限定されない。疾患、障害又は病状を「緩和する」とは、治療がない場合の程度又は時間経過と比較して、疾患、障害又は病状の程度及び／又は望ましくない臨床症状が軽減されること、及び／又は進行の時間経過が遅くなるか又は延長されることを意味する。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、サル、ラット、マウス及びヒツジなど（これらに限定されない）であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）は、は、関連する集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す、治療計画における投与に適切な単位用量で存在する。特定の実施形態において、医薬組成物は、固体又は液体の形態で投与するために特別に製剤化することができる。例えば、経口投与、例えば、水剤（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、全身吸収用の製剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射、例えば、滅菌溶液、懸濁液又は徐放性製剤；局所投与、例えば、クリーム、軟膏、又は皮膚、肺、口腔に施用される放出制御パッチ若しくはスプレー；膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォーム；舌下；眼；経皮；又は鼻、肺、その他の粘膜表面への投与が挙げられる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象において非毒性かつ非炎症性である特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解できるビヒクル）を指す。代表的な賦形剤の例には、付着防止剤、酸化防止剤、バインダー、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料、皮膚軟化剤、乳化剤、希釈剤、フィルム形成剤若しくはコーティング、フレーバー、フレグランス、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水分補給水が含まれる。賦形剤の例には、ｂｕｔｙｌａｔｅｄ 置換されていてもよいヒドロキシトルエン（例えば、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、置換されていてもよいヒドロキシプロピルセルロース、置換されていてもよいヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、キシリトールが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用なさまざまな薬剤及び材料に精通している。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキル基の一価には、アルキル基上の任意の置換基は含まれない。例えば、アルキル基が化合物に結合している場合、アルキル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルキル基に存在する可能性のある追加の置換基が含まれない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、例えば、１－２０、１－１８、１－１６、１－１４、１－１２、１－１０、１－８、１－６、１－４、又は１－２炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１８、Ｃ１－Ｃ１６、Ｃ１－Ｃ１４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４又はＣ１－Ｃ２）を含んでもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、アルキル基の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価のラジカルを指す。アルキレン基の二価には、アルキレン基上の任意の置換基は含まれない。アルキレン基の例には、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、炭素－炭素三重結合を含まず、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニル基の一価には、アルケニル基上の任意の置換基は含まれない。例えば、アルケニル基が化合物に結合している場合、アルケニル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルケニル基に存在する可能性のある追加の置換基が含まれない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、例えば、２－２０、２－１８、２－１６、２－１４、２－１２、２－１０、２－８、２－６又は２－４炭素原子（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６又はＣ２－Ｃ４）を含んでもよい。アルケニル基の例には、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル及び３－ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むとともに、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニル基の一価には、アルキニル基上の任意の置換基が含まれない。例えば、アルキニル基が化合物に結合している場合、アルキニル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルキニル基上に存在する可能性のある追加の置換基は含まれない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、例えば、２－２０、２－１８、２－１６、２－１４、２－１２、２－１０、２－８、２－６又は２－４炭素原子（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６又はＣ２－Ｃ４）を含んでもよい。アルキニル基の例には、エチニル、１－プロピニル、３－ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール基」という用語は、環内に炭素原子のみを含む任意の単環式又は縮合環二環式又は多環式系を指し、環系全体にわたる電子分布の点で芳香族性の特徴を有する（例えば、フェニル基、ナフチル基、又はフェナントリル基）。アリール基は、例えば、６～１６個の炭素（例えば、６個の炭素、１０個の炭素、１３個の炭素、１４個の炭素、又は１６個の炭素）を有し得る。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、置換されていない場合にＣ及びＨのみを含む一価の飽和環状基を表す。シクロアルキル基は、例えば、３－２０個の炭素（例えば、Ｃ３－Ｃ７、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ１１、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１４、Ｃ３－Ｃ１６、Ｃ３－Ｃ１８又はＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基）を有し得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」という用語には、１つ又は複数の炭素が単環の２つの隣接しないメンバーに架橋している架橋多環構造を有する環式基、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基及びアダマンチル基も含まれる。「シクロアルキル」という用語は、二環式、三環式、及び四環式縮合環構造、例えばデカリン及びスピロ環式化合物も含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むとともに、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む一価の不飽和炭素環基（完全芳香族ではない）を指す。シクロアルケニル基は、例えば、４－２０個の炭素（例えば、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ１１、Ｃ４－Ｃ１２、Ｃ４－Ｃ１３、Ｃ４－Ｃ１４、Ｃ４－Ｃ１６、Ｃ４－Ｃ１８、又はＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基）を有し得る。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル基」という用語には、１つ又は複数の炭素が単環の２つの隣接しないメンバーを架橋した架橋多環構造を有する環状基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン）も含まれる。「シクロアルケニル基」という用語には、１つ以上の二重結合を含む縮合二環式及び多環式非芳香族炭素環系（例えば、フルオレン）も含まれる。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式又は縮合環の二環式又は多環式系を指す。例えば、ヘテロシクリル環は、例えば、１～１５個の炭素環原子（例えば、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ１１、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１３、Ｃ１－Ｃ１４又はＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基）と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ又は複数（例えば、１，２，３，４，５）の環ヘテロ原子とを有し得る。ヘテロシクリル基には、芳香環が含まれていても含まれていなくてもよい。本発明の好ましい実施形態において、ヘテロシクリル基は、３－８員環、３－６員環、４－６員環、最も好ましくは５員環又は６員環、である。例示的な５員ヘテロシクリル基は、０－２個の二重結合を含み、例示的な６員ヘテロシクリル基は、０－３個の二重結合を含み得る。例示的な５員基には、例えば、置換されていてもよいピロール基、置換されていてもよいピラゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよいピロリジン基、置換されていてもよいイミダゾール基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいチオフェン基、置換されていてもよいチオラン基、置換されていてもよいフラン基、置換されていてもよいテトラヒドロフラン基、置換されていてもよいジアゾール基、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいテトラゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾール基、置換されていてもよい１，３，４－チアジアゾール基、置換されていてもよい１，２，３，４－オクサトリアゾール基、及び置換されていてもよい１，２，３，４－チアトリアゾール基が含まれる。例示的な６員ヘテロシクリル基には、例えば、置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいピペリジン基、置換されていてもよいピペラジン基、置換されていてもよいピリミジン基、置換されていてもよいピラジン基、置換されていてもよいピリダジン基、置換されていてもよいトリアジン基、置換されていてもよい２Ｈ－ピラン基、置換されていてもよい４Ｈ－ピラン基及び置換されていてもよいテトラヒドロピラン基が含まれる。例示的な７員ヘテロシクリル基には、置換されていてもよいアゼピン基、置換されていてもよい１，４－ジアゼピン基、置換されていてもよいチエピン基及び置換されていてもよい１，４－チアゼピン基が含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン基」という用語は、ヘテロシクリル基の環原子から水素を除去することによって得られる二価のラジカルを指す。ヘテロシクリレン基の二価には、ヘテロシクリレン基上の任意の置換基は含まれない。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、構造＝Ｏで表される二価の酸素原子を指す。
本明細書で使用される用語「置換されていてもよいＸ」とは、「Ｘ（Ｘが置換されていてもよい）」（例えば、「アルキル基（アルキルが置換されていてもよい」）と同等であることを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル基）自体が任意であることを意味するものではありません。本明細書で使用される「置換されていてもよい」という用語とは、０個、１個、又はそれ以上の置換基（例えば、０－２５、０－２０、０－１０又は０－５個の置換基）を有することを指す。
アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリレン基は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ハロ、ＯＲａ（ここで、Ｒａは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、又はヘテロシクリル基である）、ＳＲａ（Ｒａは、ここで定義されているとおりである）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、又はヘテロシクリル基である）、ＳＯ２Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、Ｈ、アルキル基、又はアリール基である）、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれＨ、アルキル基、又はアリール基である）、ＳＯＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｈ、アルキル基又はアリール基である）、又はＳｉＲｈＲｉ（ここで、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立してＨ又はアルキル基である）で置換されていてもよい。アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で置換されていてもよい。アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリレン基は、オキソ又は＝ＮＲｊ（ここで、Ｒｊは、Ｈ又はアルキル基である）で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、置換基は、本明細書に記載のようにさらに置換される。例えば、Ｃ１アルキル基、即ち、メチルは、はオキソで置換されてホルミル基を構成し、さらに－ＯＨ又は－ＮＨ２で置換されてカルボキシル基又はアミド基を構成してもよい。
化合物２を添加した場合と添加しない場合の精製ＦＧＦ－２．ＦＧＦＲ１複合体の熱安定性アッセイ（ＴＳＡ）データを示すグラフである（点線：化合物２なし、実線：１０μＭ化合物２）。
細胞ベースシステムにおける漸増濃度の化合物２の存在下でのＦＧＦＲ１のリン酸化を示すグラフである。
中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）前及びＭＣＡＯ後（化合物２又はビヒクルで処理）の前肢置き試験におけるラットの行動スコアを示すグラフである。
ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物２又はビヒクルで処理）の後肢置き試験におけるラットの行動スコアを示すグラフである。
ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物２又はビヒクルで処置）のボディスイング試験におけるラットの右スイング％を示すグラフである。
ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物２又はビヒクルで処理）のラットの体重を示すグラフである。
本発明は、化合物、組成物、並びに様々な式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）を対象に投与することにより、疾患、障害及び医学的病状（例えば、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染）を治療するための方法を特徴とする。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、例えば、ＦＧＦ－２とその受容体、例えばＦＧＦ－Ｒ１との間の結合を増強することによって、ＦＧＦ活性を調節すると考えられている。好ましくは、本発明の方法は、脳血管疾患、例えば脳卒中（脳卒中回復など）及び外傷性脳損傷などの脳損傷及び脳疾患からの対象の回復を促進することを目的とする。
化合物
本明細書で提供される化合物は、下記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

ここで、Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基である。Ｒ２は、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基である。Ｑ１は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む４～６員ヘテロシクリレン基である。Ｑ２は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む５～７員ヘテロシクリル基である。Ｑ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基である。ここで、Ｑ３は、Ｑ２に融合しされている。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＩＩ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有する。

ここで、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｘ３）２－又は－（Ｃ（Ｘ３）２）２－であり、各Ｘ３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、又はＬ１におけるＸ３とＬ２におけるＸ３とが結合してＣ１－Ｃ３アルキレン基を構成する。Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して存在しないか又は－Ｃ（Ｘ４）２－である。各Ｘ４は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。

は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、

が二重結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯであり、

が単結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨである。
本発明の例示的な化合物は、上記の表１に示される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６）を治療化合物として含む。治療有効量の化合物に加えて、前記医薬組成物は、当業者に知られている方法によって調製できる薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）、１つ以上の外因性リガンド（例えば、外因性ＦＧＦ－２）を含む。式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）は、特定の病状のために他の治療薬の併用又は併用なしに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）は、遊離塩基の形態、又は塩、溶媒和物の形態、及びプロドラッグの形態として使用することができる。全ての形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
医薬組成物（又は組成物の化合物）の例示的な投与経路には、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、局所投与が含まれる。
経口投与用製剤
本発明の医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）が含まれる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル、液体溶液もしくは懸濁液、粉末、又は液体もしくは固体結晶の形態であり得、これらは、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、クロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、潤滑剤、流動促進剤、及び癒着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
経口投与用の医薬組成物は、チュアブル錠、効成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセル、有効成分を水又は油媒体と混合した軟質ゼラチンカプセル（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油）として提供することができる。粉末、顆粒及びペレットは、錠剤及びカプセルについて説明した上記の成分を使用して、例えばミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で調製することができる。
経口使用のための放出制御組成物は、活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築することができる。放出制御及び目標血漿濃度対時間プロファイルを得るために、多くの戦略のいずれかを実行することができる。一例では、放出制御は、様々な製剤パラメータ及び成分（例えば、さまざまなタイプの放出制御組成物及びコーティング）を適切に選択することによって実現される。例としては、単一又は複数単位の錠剤又はカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物には、生分解性、ｐＨ、及び／又は温度に敏感なポリマーコーティングが含まれる。
溶解又は拡散放出制御は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、又は顆粒製剤の適切なコーティングによって、又は化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成することができる。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１つ以上、及び／又は、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、キャスターワックス、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリル酸ハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを含み得る。放出制御マトリックス製剤では、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックス、ステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。
本発明の化合物及び組成物を経口投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び食用油を含む風味付けされたエマルション、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油、エリキシル剤及び類似の医薬品ビヒクルが含まれる。
非経口投与用製剤
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下など）製剤で投与することができる。医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体及びアジュバントを含む剤形又は製剤として非経口的に投与することもできる。特に、非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。例えば、このような組成物を調製するには、本発明の化合物を非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁することができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水；適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、又は適切な緩衝液を添加することによって適切なｐＨに調整された水；１，３－ブタンジオール；リンゲル液；及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。水性製剤は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、又はｎ－プロピルをさらに含んでもよい。非経口製剤に関するさらなる情報は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方全国処方集（ＵＳＰ－ＮＦ）に見出すことができる。
非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦによって非経口投与に適していると特定された５つの一般的なタイプの製剤のいずれかであってもよい。
（１）「薬物注射剤」：原薬（例えば、本発明の化合物）又はその溶液である液体製剤；
（２）「注射用薬物」：薬物注射剤として非経口投与するための適切な無菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）；
（３）「薬物注射用エマルション」：適切なエマルション媒体中に溶解又は分散された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体製剤；
（４）「薬物注射用懸濁液」：適切な液体媒体中に懸濁された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（５）「注射用懸濁液用薬物」：薬物注射用懸濁液として非経口投与するための適切な無菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）。
非経口投与のための例示的な製剤には、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製された化合物の溶液が含まれる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含む又は含まないそれらの混合物、及び油中で調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤には、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる場合がある。適切な配合物の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｄｅｊａｒｅ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（２０２０）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ４３ ＮＦ３８）（２０１９）に記載されている。
非経口投与用の製剤は、例えば、滅菌水、生理食塩水、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物由来の油、又は水素化ナフタレンを含み得る。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。化合物の他の潜在的に有用な非経口送達システムには、エチレン酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが含まれる。吸入用製剤は、例えば乳糖を含むことができ、又は例えばポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水溶液であることができ、又は点鼻薬の形態又はゲルとして投与するための油性溶液であることができる。
非経口製剤は、化合物の即時放出又は持続／延長放出のために製剤化することができる。化合物の非経口放出のための例示的な製剤には、水溶液、再構成用粉末、共溶媒溶液、油／水エマルション、懸濁液、油ベースの溶液、リポソーム、ミクロスフェア、及びポリマーゲルが含まれる。
治療方法
式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、一般に、例えば、ＦＧＦ活性の調節が所望される任意の治療用途に適している。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ＦＧＦ活性の増加から恩恵を受ける可能性のあるあらゆる疾患又は障害（例えば、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染）の治療に使用できる。
ＦＧＦ（ＦＧＦ－２など）の活性の増加は、脳卒中（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００３；３４：２７２４；Ｋａｗａｍａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９７；９４：８１７９）及びＴＢＩ（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １９９６；１３：３０９；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １９９７；１４：１９１）後の機能回復の促進など、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患に有益な効果をもたらします。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、脳損傷及び脳疾患、好ましくは脳血管疾患、例えば脳卒中、ＴＢＩ、及びそれらに関連する症状（例えば、ＴＢＩに伴う嗅覚障害）を治療又はそれらからの被験者の回復を促進するために使用することができる。
特に、本発明の化合物、医薬組成物、及び方法は、脳損傷又は脳疾患、例えば、脳卒中又はＴＢＩを患った対象の回復を促進するために使用することができる。いくつかの実施形態において、脳卒中は、急性脳卒中である可能性がある。いくつかの実施形態において、脳卒中は急性虚血性脳卒中である可能性がある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６を脳卒中後１日以内に脳卒中対象に投与することにより、急性脳卒中を治療するために使用することができる。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６を脳卒中から１日を超えた（例えば、数日から数年）後に脳卒中対象に投与することによって、脳卒中後の機能回復、すなわち回復期の脳卒中を治療及び／又は増強するために使用することができる。
ＦＧＦは、その神経保護特性と神経細胞の増殖に対する効果により、神経疾患の治療に使用することができる（例えば、Ｋａｔｓｏｕｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１５；３６（２）：８２１－３１；Ｋｉｙｏｔａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１１；１０８（４９）：Ｅ１３３９－４８；Ｍａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００７；１３（１５）：１６０７－１６；及びＷｏｏｄｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；９（２）：９２－１０１をご参照）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳなどの神経疾患の治療や回復促進に使用することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、記憶障害に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、その回復を促進したりするために使用することができる。
ＦＧＦは神経保護作用があり、難聴を治療することが示されている（例えば、Ｄ'Ｓａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７；２６：６６６－８０；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｎ Ｃｈｕａｎｇ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２００２；１６：６０３－４；Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．２００４；１２４：１２４－９；Ｗｉｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｏｔｏｌ Ｎｅｕｒｏｔｏｌ．２００４；２５：３３－４０；Ｓｅｋｉｙａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２００３；５２：９００－７；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．２００２；１６９：１－１２；Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ．１９９；３２：３５４－６をご参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物２１－１０６は、難聴の治療又は予防に使用することができる。
ＦＧＦは感情障害及び依存性障害を調節することが示されている（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２；７６：１６０；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００８；１２２４：６３－６８）。いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ＰＴＳＤ、不安、うつ病に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、それらからの回復を促進したりするために使用することができる。他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、薬物乱用に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、それらからの回復を促進したりするために使用することができる。
ＦＧＦは前駆細胞と幹細胞の増殖を誘導し（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００３；３４：２７２４）、軸索の再生を促進する（Ｈａｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．２０１７：２７４０７６８）ことが示されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、脳などで幹細胞の増殖と分化を誘導するために使用することができる。式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、幹細胞の増殖及び分化、好ましくは脳における幹細胞の増殖及び分化を誘導するために使用することもできる。同様に、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、末梢神経損傷若しくは病変及び心臓病の治療又は回復の促進に使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、脳出血若しくは脊髄損傷の治療又は回復の促進に使用することができる。
ＦＧＦは骨と軟骨の形成と修復を誘導することが示されている（Ａｓｐｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｒｔｈｏｐ Ｓｃａｎｄ．１９８９；６０：４７３－６；Ｃｈｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２００４；１２：８３４－４２）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、骨及び軟骨の形成に関連する疾患及び障害の治療又は回復の促進、或いは骨及び軟骨の形成の補助に使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、創傷治癒を誘導するために使用することができる。
ＦＧＦ－２は、マウス筋ジストロフィーのインビボ筋肉再生を促進することが示されている（Ｌｅｆａｕｃｈｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９５；２０２：１２１－１２４）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、対象の筋ジストロフィーを治療するために使用することができる。
ＦＧＦは造血を促進することも示されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０：１８３１）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、造血を誘導するために使用することができる。造血には、脳及び骨髄における造血が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、造血、例えば、脳及び骨髄における造血を誘導するために使用することもできる。
機能の損失又は低下を引き起こす ＦＧＦＲ１ の変異は、低性腺刺激性性腺機能低下症や性腺機能低下症などのいくつかの症状（例えば、カルマン症候群、嗅覚脱失、正常型特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症；例えば、Ｖａｌｄｅｓ－Ｓｏｃｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１４；５：１０９及びＭｉｒａｏｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１；３４６（１－２）：３７－４３）．に関与していると考えられている。このような変異は、チロシンキナーゼ活性、細胞表面発現の低下、及び／又は ＦＧＦ に対する親和性の低下をもたらす（Ｐｉｔｔｅｌｏｕｄ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００６；１０３：６２８１－６７２８６；Ｒａｉｖｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００９，９４：４３８０－４３９０）。したがって、ＦＧＦＲ１を介したシグナル伝達の増加は、低性腺刺激性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群、及び正常性特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症）及びそれに関連する症状（例えば、嗅覚障害）を治療することができる。式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ＦＧＦＲ１のシグナル伝達活性を高め、ＦＧＦＲ１とそのリガンド間の結合を強化することによって低性腺刺激性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群、及び正常性特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症）及びそれに関連する症状（例えば、嗅覚障害）を治療することができる。
ＦＧＦは虚血誘発性網膜損傷に対する保護効果をもたらす（Ｕｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｏｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９４；３５：９０７－９１５）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、眼動脈閉塞性疾患（例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）又は網膜動脈閉塞）の治療又は回復促進に使用することができる。
肺胞形成の障害は気管支肺異形成の顕著な特徴であり、ＦＧＦシグナル伝達は肺胞形成に重要である（Ｂｏｕｒｂｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．２００５；５７：３８－４６）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ＦＧＦシグナル伝達を増強することによって気管支肺異形成を治療するために使用することができる。
老化プロセスは、細胞の老化、体性幹細胞数の減少、複数の組織内での自己複製と関連している（Ｃｏｕｔｕ ｅｔ ａｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１１；３：９２０－９３３）。ＦＧＦ及びＦＧＦＲは、さまざまな種類の幹細胞における老化と自己再生の両方の重要な制御因子である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ＦＧＦシグナル伝達を調節して老化の影響を打ち消すために使用することができる。
ＦＧＦは、出生前発育中の脊椎動物嗅上皮（ＯＥ）の発達とＯＥ神経新生の維持に重要であることが示されており（Ｋａｗａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２００６；１３２（２３）：５２１１－２３）、嗅覚ニューロンの再生を促進することにより、マウスの神経嗅覚障害の回復に影響を与えることも示されている（Ｎｏｔａ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１３；１３９：３９８）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、嗅覚障害（例えば、嗅覚ニューロンの発達又は再生の障害、嗅覚ニューロンの変性、又は嗅覚ニューロンの死滅に関連する嗅覚障害）の治療に使用することができる。
ＦＧＦはウイルスの複製を阻害することが示されている（ｖａｎ Ａｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１８；９２：ｅ００２６０－１８）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、ウイルス感染の治療に使用することができる。
ＦＧＦシグナル伝達は精子形成を増加させることが示されている（Ｃｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．２００１６；１１９：７５－８４；Ｓａｕｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１８；２３３（１２）：９６４０－９６５１）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、対象の精子形成を増加させるために使用することができる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、治療対象の疾患、及び対象の身体的特徴、例えば、年齢、体重、及び一般的な健康状態を含む要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば化合物１－１０６のいずれか１つの量は、重大な毒性を誘発することなく疾患を効果的に治療する量であり得る。本発明の医薬組成物は、０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的な実施形態において約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに具体的な実施形態において、約０．３から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６のいずれか１つの用量を含み得る。投与量は、疾患の程度や被験者の異なるパラメーターなどの従来の要因に従って臨床医によって調整され得る。典型的には、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６のいずれか１つを約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．０５、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、０．８、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）の量で投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６のいずれか１つを含む本発明の医薬組成物は、必要とする対象（例：脳卒中やＴＢＩなどの脳損傷又は疾患を患った対象）に、毎日、毎週、毎月、半年、毎年ごと、又は医学的に必要に応じて１回以上（例えば、１－１０回以上）投与することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、少なくとも２日間連続して、例えば、少なくとも３日間連続して投与することができる。複数日に分けて投与すると、脳卒中の回復に特に有益となる可能性がある。好ましくは、対象には、疾患又は損傷、例えば、脳卒中又はＴＢＩの発症後最初の１ヶ月以内（例えば、３０、２５、２０、１５、１０、５又は１日以内）に治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１－１０６のいずれか１つ）又は医薬組成物を投与することができる。投与間隔は、病状が改善するにつれて短くなり、対象の健康状態が悪化するにつれて長くなる。
実施例
実施例１：化合物の調製
化合物を合成するために使用される一般的な手順は、反応スキーム１－１４に記載され、以下の実施例に示される。以下の実施例は、当業者に本発明の製造及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するために提示され、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、また、以下の実験が実施されたこと、又はそれらが実施される可能性のある実験のすべてであることを表すことも意図したものではない。現在形で書かれた例示的な説明は必ずしも実行されたわけではなく、むしろその説明は、そこに記述された性質のデータなどを生成するために実行され得ることを理解されたい。合成された化合物に対して、以下の機器を使用して分析及び特性評価を行った。液体クロマトグラフィー－質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ Ｇ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを使用して取得された。定量は、Ｃａｒｙ ５０ Ｂｉｏ紫外可視分光光度計で得られた。１Ｈ、１３Ｃ及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ＮＭＲ分光計を使用して、それぞれ４００、１００及び３７６ ＭＨｚで取得された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ分析システムで実行され、その後、ＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器で実行された。ＨＰＬＣ分取分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００分取ＨＰＬＣシステムで実行され、その後、ＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器を使用して実行された。分析キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分析システムで実行し、続いてＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器で実行した。分離は、Ｇｅｍｉｎｉ ３μｍ又は５μｍ Ｃ１８ ５０×２．５ｍｍ又は２５０×４．６ｍｍ固相カラムを使用して、酢酸－メタノール－水のグラジエント又は酢酸アンモニウム－アセトニトリル－水のグラジエントで溶離して達成された。フラッシュクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｓｉｌｉｃａカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ ３００＋を使用して実行された。ＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲ分光法により、すべての最終化合物は満足のいく純度（≧９５％）を示した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ ２５０μｍシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．カタログ番号０２５２１）で実行され、通常、５０ｖｏｌ％濃硫酸を含む水スプレー、ヨウ素染色又はハネシアン染色を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓによる視覚化のために発色した。
略語
本発明を説明する際、化学元素は元素の周期表に従って特定される。本明細書で使用される略語及び記号は、化学分野の当業者によるそのような略語及び記号の一般的な使用法に従っている。本明細書において、下記の略語が使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２ＮＨ：ジエチルアミン
ｇ：グラム
Ｈｅｐ：ヘプタン
Ｈｅｘ：ヘキサン
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＯＡＣ：酢酸
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｉ２：ヨウ素
ｉ－ＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎ：分間
ｍｇ：ミリグラム
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
Ｎ２：窒素
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒｆ：保持率
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジイソプロポキシビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
スキーム１：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２）の合成

試薬と条件：（ａ）６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、メタノール、１６ｈ、室温；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｄ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、４ｈ。
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－４－ピペリジノン（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ，２．８２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）と６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，２．５０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，６．２０ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、前記反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗黄色固体を得た。前記黄色固体に酢酸エチルを加えて粉砕し、濾過した後、保存した。濾液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の１０－１００％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を黄色油状物として得た（２．１６ｇ，収率４６％）。Ｒｆ０．１８（１：１ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（Ｉ２染色）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９６．１５（Ｍ＋１）．
ステップｂ：６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９４ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）にＴＦＡ（５．５９ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。粗残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出させて標題化合物を白色固体として得た（１．６７ｇ，定量的収量）。Ｒｆ０．０５（１：１ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（Ｉ２染色）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９５．１０，２９７．１０（Ｍ＋１）．
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製
（化合物１）

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．４４ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（５０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．２７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら室温まで冷却した。次に、粗反応混合物に残った白色固体をフリット漏斗で濾過し、過剰なＡＣＮ（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）でリンスした。濾過した固体を保存し、濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で分配した。相を分離した後、有機相をブライン（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗固体を酢酸エチル／ヘプタン（３０／７０混合物，３０ｍＬ）中で再結晶して標題化合物を白色固体として得た（０．９４０ｇ，４１％）。Ｒｆ０．７３（１：１ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（Ｉ２染色）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６（ｂｒ ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．６０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．７２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６１．１，４６３．１（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１２．４９５ｍｉｎ，９５．１８％．
ステップｄ：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２）の調製

化合物１（０．９４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５０ｍＬ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１８５ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．１８９ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を含む事前に溶解したトルエン溶液（１０ｍＬ）を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，３ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，０．２９２ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をＮ２雰囲気、９０℃で一晩撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の橙色固体を得た。粗固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の５－１００％酢酸エチルで溶出させ、標題化合物を放置すると固化する黄色油状物として得た（０．１９５ｇ，収率２１％）。Ｒｆ０．３５（１：１ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（Ｉ２染色）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６（ｂｒ ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７－１．９（ｍ，４Ｈ），１．４－１．６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｂｒ ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５４．３０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．４５０ｍｉｎ，９４．２９％；融点＝９０．２－９２．７℃．
スキーム２：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン誘導体（化合物３及び５－２０）及び２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物４）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）ａ－ｓ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，（ＴＨＦ／メタノール／１，２－ＤＣＥ），（ＴＥＡ／酢酸／両者），４－７２ｈ，Ｒｔから７５℃。ａ＝６－カルボニトリル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｂ＝１，２，３，４，－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン塩酸塩；ｃ＝６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｄ＝６－フルオロ－１，２，３，４，－テトラヒドロイソキノリン；ｅ＝５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｆ＝７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｇ＝８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｈ＝６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；ｉ＝５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン；ｊ＝６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン；ｋ＝５，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｌ＝５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン；ｍ＝４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン；ｎ＝３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン；ｏ＝５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン；ｐ＝３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン；ｑ＝１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン；ｒ＝７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン；ｓ＝４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル（化合物３）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．３００ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と６－カルボニトリル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ＡｍＢｅｅｄ，０．２３１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．３１５ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で一晩撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－５０％酢酸エチルにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た（０．０２３ｇ，収率６％）。Ｒｆ０．１４（２０：８０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．８－２．９（ｍ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝９．８４４ｍｉｎ，９７．６９％；融点＝１３２－１３４℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物４）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．３０１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，０．２０３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．３１５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で一晩撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してジクロロメタン中の０－９％メタノールで溶出させて標題化合物を橙色油状物として得た（０．０４５ｇ，収率１２％）；Ｒｆ０．５０（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．２－８．４（ｍ，２Ｈ），７．４－７．５（ｍ，４Ｈ），７．２－７．３（ｍ，３Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８－２．９（ｍ，４Ｈ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８４．２４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝７．１１８ ｍｉｎ，８９．５３％；融点＝１１０－１１２℃．
化合物４の代替調製
１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（１．２６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）との１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．８９０ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分離し、有機層をジクロロメタン（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘプタン／ＴＥＡ（０．５％）混合物中の２０－１００％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を灰白色泡沫状固体として得た（０．９１０ｇ，５１％収率）。Ｒｆ０．５０（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）７．３８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３－２．４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．７１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８４．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝８．３８３ｍｉｎ，９８．２％；融点＝１１０－１１２℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物５）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．３０１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，０．２０１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．３１５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で一晩撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－４０％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を灰白色固体として得た（０．０６１ｇ，収率１５％）。Ｒｆ０．２１（３０：７０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，５Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８－２．９（ｍ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．６５３ｍｉｎ，９７．６９％；融点＝１５８．５－１６０．０℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物６）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．０８０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．０５４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．９５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で一晩撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－５０％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を灰白色固体として得た（０．０７９ｇ，６６％収率）。Ｒｆ０．５７（５０：５０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，５Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．２Ｈｚ），６．７－６．８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８６（ｂｒ ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．７，１２．５Ｈｚ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），１．７－１．９（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）－１１７．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．１０３ｍｉｎ，９４．９９％；融点＝１１９．０－１２１．０℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物７）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．０８１ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．０５５４ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．９７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で２時間撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－３０％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を灰白色固体として得た（０．０７１ｇ，５８％収率）。Ｒｆ０．６７（５０：５０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，５Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，７．９Ｈｚ），６．８－６．９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．８－１．９（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）－１１９．５９ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．０８３ｍｉｎ，９４．７６％；融点＝１１４．０－１１５．４℃．
化合物７の代替調製
１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（０．５３３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．４１８ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）との１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の混合物にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸（０．３ｍＬ）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．７３２ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分離し、有機層をジクロロメタン（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘプタン中の０－１００％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を白色固体として得た（０．５６０ｇ，収率７９％）。Ｒｆ０．６７（５０：５０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｆ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，７．８Ｈｚ），６．９－７．０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１１．１Ｈｚ），１．８４（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．７５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．５－１．５８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）－１１９．５９ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．３０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．１７４ｍｉｎ，９５．６４％；融点＝１１４．０－１１５．４℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（０．０６８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．０４７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．０８１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、３５℃で２時間撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－５０％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を灰白色固体として得た（０．０６１ｇ，収率５９％）。Ｒｆ０．６０（５０：５０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，５Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），６．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．４Ｈｚ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７－１．９（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）－１１７．８６ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．１３６ｍｉｎ，９５．５４％；融点＝１０３．５－１０５℃．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，０．０５９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．０４８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．０７０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応が完了したら反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－４０％酢酸エチルで溶出させて標題化合物を無色油状物として得た（０．０２２ｇ，収率２５％）。Ｒｆ０．１５（８０：２０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．１５９ｍｉｎ，８３．８２％．
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物１１）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（Ａｎｉｃｈｅｍ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物１２）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（Ａｎｉｃｈｅｍ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物に４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物１３）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
７－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（化合物１４）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量） を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
７－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（化合物１５）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
７－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（化合物１６）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（Ａｍｂｅｅｄ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
６－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（化合物１７）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
６－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（化合物１８）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（Ａｎｉｃｈｅｍ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（化合物１９）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（化合物２０）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物２１）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム３：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３）から２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン誘導体（化合物２２－３３）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ａ－ｌ，ＲｕＰｈｏｓ，ＮａＯｔＢｕ，トルエン，９０℃，１６ｈ。ａ＝ジメチルアミン；ｂ＝モルホリン；ｃ＝ピペリジン；ｄ＝ジ－ｎ－プロピルアミン；ｅ＝ジイソプロピルアミン；ｆ＝メチルアミン；ｇ＝エチルアミン；ｈ＝イソプロピルアミン；ｉ＝１－プロピルアミン；ｊ＝イソブチルアミン；ｋ＝ジイソブチルアミン；ｌ＝ピロリジン。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２２）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ジメチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
４－（２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）モルホリン（化合物２３）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、モルホリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物２４）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ピペリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２５）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ジ－ｎ－プロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２６）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ジイソプロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２７）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、メチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２８）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、エチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物２９）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、イソプロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物３０）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、１－プロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物３１）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、イソブチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジイソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物３２）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ジイソブチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３３）の調製

化合物１（１．０モル当量）の無水トルエン溶液に、トルエン中にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ，０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０モル当量）を含む予め溶解した溶液を加えた。次に、ピロリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム４：２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン誘導体（化合物３４、３６－４３）及び２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（化合物３５）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）ａ－ｊ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，（ＴＨＦ／メタノール／１，２－ＤＣＥ），（ＴＥＡ／酢酸／両者），４－７２ｈ，Ｒｔから７５℃。ａ＝１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル塩酸塩；ｂ＝１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン塩酸塩；ｃ＝６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｄ＝６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｅ＝５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｆ＝７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｇ＝８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｈ＝６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；ｉ＝１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン；ｊ＝６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル（化合物３４）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ， １．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（化合物３５）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３６）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３７）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３８）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と、５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３９）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物４０）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物４１）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物４２）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．２モル当量）と、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物４３）の調製

１－（１，１－ジフェニルメチル）アゼチジン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，０．４７５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）と６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）との１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．５１１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応が完了したら反応混合物に２ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液を加えてクエンチした。反応混合物をさらに１０分間撹拌した後、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を分液漏斗に注いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してジクロロメタン中の０－１０％メタノールで溶出させて標題化合物を放置すると固化する黄色油状物として得た（０．４３３ｇ，８７％）。Ｒｆ０．５８（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン－メタノール）（ＵＶ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３３．１，４３５．１（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝８．７５２ ｍｉｎ，９８．７６％．
スキーム５：２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物３１）から２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン誘導体（化合物 ３２－４４）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ａ－ｍ，ＲｕＰｈｏｓ，ＮａＯｔＢｕ，トルエン，９０℃，１６ｈ。ａ＝ジメチルアミン；ｂ＝モルホリン；ｃ＝ピペリジン；ｄ＝ジ－ｎ－プロピルアミン；ｅ＝ジイソプロピルアミン；ｆ＝メチルアミン；ｇ＝エチルアミン；ｈ＝イソプロピルアミン；ｉ＝１－プロピルアミン；ｊ＝イソブチルアミン；ｋ＝ジイソブチルアミン；ｌ＝ピロリジン；ｍ＝ジエチルアミン。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物４４）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジメチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を加えた後。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
４－（２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）モルホリン（化合物４５）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、モルホリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物４６）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ピペリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物４７）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジ－ｎ－プロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物４８）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジイソプロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物４９）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、メチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５０）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、エチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５１）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、イソプロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５２）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、１－プロピルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５３）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、イソブチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジイソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５４）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジイソブチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物５５）の調製

化合物４３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ピロリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物５６）の調製

化合物３１（０．４３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（６０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１８３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．１８６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，０．１４４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。反応が完了したらＲＴに冷却し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で再度分配した後、ブライン（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してジクロロメタン中の０－１０％メタノールで溶出させて標題化合物を放置すると固化する橙色油状物として得た（０．４３３ｇ，８７％）。Ｒｆ０．６０（５０：５０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．４－７．５（ｍ，４Ｈ，），７．３－７．４（ｍ，１Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），６．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．４Ｈｚ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７－１．９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２４．２０（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝９．０２２ｍｉｎ，９８．９５％；融点＝５４－５６℃．
スキーム6:3-(1-ベンズヒドリルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン誘導体(化合物57-64）及び7-(1-ベンズヒドリルピペリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,4-d]アゼピン(化合物65）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）ａ－ｉ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，（ＴＨＦ／メタノール／１，２－ＤＣＥ），（ＴＥＡ／酢酸／両者），４－７２ｈ，Ｒｔから７５℃。ａ＝２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｂ＝７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｃ＝２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７－オール；ｄ＝７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン；ｅ＝７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｆ＝７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｇ＝７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｈ＝７－シアノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン；ｉ＝６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］アゼピン。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物５７）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物５８）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ａｚｅｐｉｎ－７－オール（化合物５９）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７－オール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物６０）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物６１）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン（Ｍａｔｒｉｘ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物６２）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（化合物６３）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
３－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－カルボニトリル（化合物６４）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と７－シアノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン（ＡｂａＣｈｅｍＳｃｅｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
７－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］アゼピン（化合物６５）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］アゼピン（Ａ Ｃｈｅｍ Ｂｌｏｃｋ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム７：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）イソインドリン誘導体（化合物６６－７３及び７５－７６）及び７－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］アゼピン（化合物７４）を合成するための一般的方法

試薬と条件：（ａ）ａ－ｋ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，（ＴＨＦ／メタノール／１，２－ＤＣＥ），（ＴＥＡ／酢酸／両者），４－７２ｈ，Ｒｔから７５℃。ａ＝イソインドリン；ｂ＝５－メトキシイソインドリン；ｃ＝２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；ｄ＝２，３－ジヒドロ－５－ニトロ－１Ｈ－イソインドール；ｅ＝５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール；ｆ＝５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール；ｇ＝５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール；ｈ＝５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール；ｉ＝１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン；ｊ＝Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－アミン；ｋ＝４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）イソインドリン（化合物６６）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）とイソインドリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－メトキシイソインドリン（化合物６７）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５－メトキシイソインドリン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）イソインドリン－５－オール（化合物６８）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール（Ｍａｔｒｉｘ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－ニトロイソインドリン（化合物６９）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と２，３－ジヒドロ－５－ニトロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－フルオロイソインドリン（化合物７０）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と、５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－クロロイソインドリン（化合物７１）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－ブロモイソインドリン（化合物７２）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物７３）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン（化合物７４）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルイソインドリン－５－アミン（化合物７５）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）とＮ，Ｎ－ジエチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－アミン（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， １．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－４－フルオロイソインドリン（化合物７６）の調製

１－ベンズヒドリルピペリジン－４－オン（ＢＬＤｐｈａｒｍ，１．２モル当量）と４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム８：２－（１－ベンズヒドリル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物７８）の合成

試薬と条件：（ａ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ、ＴＥＡ、ＡｃＯＨ、１６ｈ、室温；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｄ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、１６ｈ。
ステップａ：の調製ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート

３，３－ジフルオロ－４－ピペリジノン塩酸塩（ＡＣｈｅｍＢｌｏｃｋ， １．２モル当量）と６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：６－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物７７）の調製

６－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、ＲＴに冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｄ：２－（１－ベンズヒドリル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物７８）の調製

化合物７７（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム９：２－（１－ベンズヒドリル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物７９）の合成

試薬と条件：（ａ）１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、メタノール、１６ｈ、室温；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ。
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製

３，３－ジフルオロ－４－ピペリジノン塩酸塩（ＡＣｈｅｍＢｌｏｃｋ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物７９）の調製

２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム１０：ベンズヒドリル頭部基の代替類似体（化合物８０－９５）の合成

試薬と条件：（ａ）ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３、ａ－ｃ、１，２－ＤＣＥ、ＴＥＡ、ＡｃＯＨ、１６ｈ、ｒｔ；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）ｄ－ｇ、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｄ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、１６ｈ。ａ＝６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｂ＝５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｃ＝１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン；ｄ＝臭化ベンジル；ｅ＝１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン；ｆ＝１－［ブロモ（４－フルオロフェニル基）メチル］－４－フルオロベンゼン；ｇ＝１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン．
２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８０）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－４－ピペリジノン（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ，１．２モル当量）と６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ中の混合物にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８０）の調製

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、臭化ベンジル（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
６－ブロモ－２－（１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８１）の調製

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．４３５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（ＶＷＲ，０．４ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５００ｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．５００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応が完了したら反応混合物に１０％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加えてクエンチした。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通して１：９９％（メタノール中の１０％ＴＥＡ）：ジクロロメタンで溶出させて標題化合物を透明な黄色油状物として得た（０．４４７ｇ，５５％収率）。Ｒｆ０．５７（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３－７．４（ｍ，２Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．８６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，２Ｈ），１．７－１．９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０３．１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝７．０５０ｍｉｎ，９８．５３％．
２－（１－（ビス（４－フルオロフェニル基）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８２）の調製

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－［ブロモ（４－フルオロフェニル基）メチル］－４－フルオロベンゼン（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
６－ブロモ－２－（１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８３）の調製

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物８４）の調製

化合物８０（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物８５）の調製

化合物８１（０．４１０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１８５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．１８９ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３ｍＬ）溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，０．１４４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。反応が完了したら、Ｒｔまで冷却し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｒｆフラッシュシリカカートリッジを通してジクロロメタン中の１－１０％メタノールで溶出させて標題化合物を黄色蝋状固体を得た（０．０８５ｇ，収率２１％）。Ｒｆ０．４３（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ）；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３４（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，７Ｈ），２．７－２．９（ｍ，５Ｈ），１．８－２．１（ｍ，４Ｈ），１．６－１．７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ ＵＶ純度，Ｒｔ＝６．７４２ｍｉｎ，９６．１１％；融点＝１０６－１０８℃．
２－（１－（ビス（４－フルオロフェニル基）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物８６）の調製

化合物８２（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物８７）の調製

化合物８３（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８８）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－４－ピペリジノン（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ，１．２モル当量）と５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロイソキノリン（化合物８８）の調製

５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、臭化ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
５－フルオロ－２－（１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物８９）の調製

５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－（ビス（４－フルオロフェニル基）メチル）ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９０）の調製

５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－［ブロモ（４－フルオロフェニル基）メチル］－４－フルオロベンゼン（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
５－フルオロ－２－（１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９１）の調製

５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９２）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－４－ピペリジノン（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量） を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９２）の調製

２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、臭化ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９３）の調製

２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－（ビス（４－フルオロフェニル基）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９４）の調製

２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－［ブロモ（４－フルオロフェニル基）メチル］－４－フルオロベンゼン（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９５）の調製

２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム１１：４－フルオロベンジル－アゼチジン誘導体の一般的合成

試薬と条件：（ａ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ａ－ｃ、１，２－ＤＣＥ、ＴＥＡ、ＡｃＯＨ、１６ｈ、室温；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）ｄ、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｄ）化合物９６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、１６ｈ。ａ＝６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｂ＝５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；ｃ＝１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン；ｄ＝１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン。
６－ブロモ－２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９６）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２モル当量）と６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：６－ブロモ－２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９６）の調製

２－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた後、反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（化合物９７）の調製

化合物９６（１．０モル当量）の無水トルエンにＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
５－フルオロ－２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９８）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ， １．２モル当量）と５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（アゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：５－フルオロ－２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物９８）の調製

２－（アゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９９）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製

１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２モル当量）と１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１．０モル当量）との１，２－ジクロロエタン中の混合物にトリエチルアミン（０．７５モル当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．７５モル当量）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．５モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（化合物９９）の調製

２－（アゼチジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム１２：イソインドリノン誘導体（化合物１００－１０２）の一般的合成

試薬と条件：（ａ）ａ又はｂ、４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン、ＤＩＰＥＡ、ＭｅＯＨ、１８ｈ、６５℃；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｄ）化合物１００、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、１６ｈ。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－ブロモイソインドリン－１－オン（化合物１００）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

メチル４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０モル当量）ｍＬ）、４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５モル当量）とジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．５モル当量）とのメタノール中の混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。反応が完了したら、室温まで冷却します。次に、粗反応混合物をＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－ブロモイソインドリン－１－オン（化合物１００）の調製

５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－（ジエチルアミノ）イソインドリン－１－オン（化合物１０１）の調製

化合物１００（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－フルオロイソインドリン－１－オン（化合物１０２）の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

メチル２－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾエート（Ｅｎａｍｉｎｅ，１．０モル当量）ｍＬ）、４－アミノ－１－ｂｏｃ－ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５モル当量）及びジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．５モル当量）のメタノール中の混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。反応が完了したら、室温まで冷却した。次に、粗反応混合物をＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－５－ブロモイソインドリン－１－オン（化合物１０２）の調製

５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．１モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム１３：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（化合物１０３）の合成

試薬と条件：（ａ）ａ、４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、１ｈ、還流、次にトルエン、ＡｃＯＨ、２ｈ、還流；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１６ｈ、室温；（ｃ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、１６ｈ、４０℃。
ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．１モル当量）を２－（２－（クロロメチル）フェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０モル当量）のＡＣＮ溶液に加えた。次に、４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２０モル当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間加熱還流した。反応が完了した後、室温まで冷却し、次いでセライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次に、粗反応残留物をトルエンで希釈し、酢酸（５．５モル当量）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応が完了した後、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。応残留物を酢酸エチルで処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｂ：２－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０モル当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０．０モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物が完了に達したら、粗溶液をトルエンの存在下で減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
ステップｃ：２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（化合物１０３）の調製

２－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．０５モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物１０４）の調製

化合物１０４は、上記の化合物１０３と同様の手順により調製された。２－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．０５モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
スキーム１４：ジヒドロイソキノリノン－１（２Ｈ）－オン誘導体（化合物１０５及び１０６）の一般的合成

ａ試薬と条件：（ａ）α－ブロモジフェニルメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、４０℃、１６ｈ；（ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、Ｅｔ２ＮＨ、トルエン、９０℃、１６ｈ。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物１０５）の調製

６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，１．０モル当量）のＡＣＮ溶液にＫ２ＣＯ３（ＶＷＲ，２．０５モル当量）を加えた後、α－ブロモジフェニルメタン（ＴＣＩ，１．０５モル当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、ＲＴまで冷却した。次に、粗反応混合物をＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をブラインで分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－６－（ジエチルアミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物１０６）の調製

化合物１０４（１．０モル当量）の無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、０．１０モル当量）及びＲｕＰｈｏｓ（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、０．２０モル当量）を含むトルエン中の予め溶解した溶液（１０ｍＬ）を加えた。次に、ジエチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，１５モル当量）を添加した後、ＮａＯｔＢｕ（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１．５モル当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したらＲｔまで冷却し、反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏで分配した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで再度分配した後、ブラインで分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
実施例２：サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）
ＴＳＡを用いて化合物の存在下又は非存在下で組換えヒトＦＧＦＲ１／ＦＧＦ２複合体を生物物理学的に特徴付けた。このアッセイは、温度勾配にわたるタンパク質の変性によって機能する。タンパク質のアンフォールディング中、露出した疎水性領域が色素と結合し、溶媒緩和効果により蛍光を発する。各化合物の存在下でのタンパク質複合体の融解温度の変化を監視し、この方法により化合物をスクリーニング／ランク付けした。
ＦＧＦＲ１タンパク質の発現と精製
Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｓｔａｒ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ大腸菌コンピテントセル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を適切なＦＧＦＲ１プラスミドで形質転換し、アンピシリンルリアブロス／寒天プレートに接種した。テリフィックブロススターター培養物の２００ミリリットル部分を使用して、９Ｌの培養物に１００μｇ／ｍＬの濃度のアンピシリンを接種した。培養物を３７℃でＯ．Ｄ．６００が１．０近くになるまで増殖させ、イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用いて３７℃で５時間誘導した。次いで、Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｙｎｘ ６０００遠心分離機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において、Ｆ９－６ｘ１０００ ＬＥＸローターを使用し、６０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離することによって細胞を回収した。細菌ペレットは使用するまで－８０℃で保存された。
細胞ペレットを解凍し、ペレット ９ ｇ あたり １００ ｍＬ の ＦＧＦＲ１ 溶解バッファーに再懸濁した。
（２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、５００ｍｍ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール）を４℃で１時間撹拌した。細胞を超音波処理により４℃、各３分間オン／オフの３サイクルで溶解し、その後４℃、ローターＦ２０、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離し、その後上清を廃棄した。次に、このプロセスを２回繰り返した。ペレットを１５０ｍＬのＦＧＦＲ１可溶化緩衝液（８Ｍ尿素、２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ８．０、１５０ｍｍ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール）に４℃で１時間撹拌して再懸濁し、この溶液を４℃、ローターＦ２０、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を０．４５μＭポリエーテルシルホン（ＰＥＳ）フィルターで濾過した。濾過後、上清をガラスカラムを用いて１ＬのＦＧＦＲ１リフォールディングバッファー（２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍｍのＮａＣｌ、０．５ＭのＬ－アルギニン、２５ｍＭのＭｇＣｌ２）に滴下した。タンパク質を接線流により１Ｌから１００ｍＬに濃縮し、１ＬのＦＧＦＲ１透析緩衝液（２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍｍ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２）に対して４℃で２時間透析し、透析ステップを新鮮な緩衝液を用いて４℃でさらに２時間繰り返した。次いで、このようにして得られた物質をエッペンドルフ卓上遠心分離機で４０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、２×５ｍＬヘパリンカラムにロードした。カラムをＦＧＦＲ１ヘパリンバッファーＡ（２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍｍ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２）を使用して十分に洗浄し（２０ＣＶ）、その後ＦＧＦＲ１ヘパリンバッファーＢ（２０ｍｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０，１．５Ｍ ＮａＣｌ，２５ｍＭ ＭｇＣｌ２）を使用して溶出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析ゲルにより＞９５％の純度である大きなピークが回収された（予想分子量：２５ＫＤａ）。タンパク質を収集し、ＮａＣｌ濃度が１５０ｍｍになるように２０ｍｍのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、２５ｍＭのＭｇＣｌ２緩衝液で希釈した。得られたＦＧＦＲ１を濃縮し、－８０℃で保存した。
ＦＧＦ２タンパク質の発現と精製
Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｓｔａｒ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ大腸菌コンピテントセル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を適切なＦＧＦ２プラスミドで形質転換し、アンピシリンルリアブロス／寒天プレートに接種した。テリフィックブロススターター培養物の２００ミリリットル部分を使用して、９Ｌの培養物に１００μｇ／ｍＬの濃度のアンピシリンを接種した。培養物を３７℃でＯ．Ｄ．６００が１．０近くになるまで増殖させ、ＩＰＴＧを用いて１８℃で一晩誘導した。ローター６０００を用いて７０００ＲＰＭ、４℃で細胞を５分間収集し－８０℃で保存した。細菌ペレットを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２５０ｍｍ ＮａＣｌに再懸濁し、超音波処理により４℃で各３分間のオン／オフを３サイクルで溶解した。４℃、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した後、単離されたペレットを廃棄し、１００ｍＬスーパーループを使用して０．４５μＭのＰＥＳフィルターを通して上清を濾過した。５ｍＬのＳカラムを用い、５ＣＶの溶解緩衝液でカラムを洗浄し、その後２０ＣＶで２５０ｍｍから１ＭのＮａＣｌまでの勾配で溶出することで溶解物を精製した。ＦＧＦ２を含む画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（予想分子量：１５．２ＫＤａ）により同定した。タンパク質を収集し、ＮａＣｌ濃度が１５０ｍｍになるように２０ｍｍのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、２５ｍＭのＭｇＣｌ２緩衝液で希釈した。精製したＦＧＦ２を濃縮し、－８０℃で保存した。
ＦＧＦＲ１／ＦＧＦ－２複合体の形成とＴＳＡプロトコル
精製したＦＧＦ２（１．０ｍｇ／ｍＬ）及びＦＧＦＲ１（１．６ｍｇ／ｍＬ）タンパク質の解凍アリコートを１：１モル比（６４μＭ：６４μＭ）で氷上、４℃、３０分間混合し、サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）の前にプレーティングした。
複合体形成材料をサイズ排除カラム（ｓｕｐｅｒｄｅｘ１０ ３００ＧＬ Ｓ２００）にロードし、ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１複合体（～４０ｋＤａ）に対応する単分散ピークを観察することによって複合体形成を検証した。本発明の化合物を、ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１複合体を用いた用量反応フォーマット（０～１００μＭ）でトリプリケイトでスクリーニングした。ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１／化合物複合体をＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ色素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と１０００：１の比率で混合した。サンプルは、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ Ｃ９６ Ｔｏｕｃｈ定量的ポリメラーゼ連鎖反応を使用して処理され、ＦＲＥＴアッセイ設定を使用して４℃から１００℃までのサイクルで０．３℃／秒の加熱ランプを使用して実行された。データ分析は、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（バージョン３．１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）により実行され、各化合物の存在下での複合体の融解温度（Ｔｍ）の変化をモニタリングした。結果を以下の表２、表３及び図１（化合物２）に示す。
図１は、化合物２を含む場合と含まない場合の、精製されたＦＧＦ－２／ＦＧＦＲ１複合体の熱安定性アッセイ（ＴＳＡ）を示す。複合体単独の曲線（点線）は２つの正のピークを示し、１つはＦＧＦ－２（左）、もう１つはＦＧＦＲ１（右）に対応する。１０μＭの化合物２（実線）の存在下では、ＴＳＡは融解曲線のシフトを示し、実際にはピークを互いに近づける。これは、化合物２の結合と複合体の安定性の増加を示している。
表２：化合物１，２のＴＳＡ結果
表３：本発明の選択された化合物のＴＳＡ結果
実施例３：ＦＧＦＲ１のリン酸化に対する化合物２の効果
ＦＧＦＲ１を発現する細胞を、最大下濃度のＦＧＦ－２の存在下で増加する濃度の化合物２に曝露した。次に、細胞を溶解し、非リン酸化及びリン酸化ＦＧＦＲ１に対する抗体を使用してＦＧＦＲ１の相対的なリン酸化を評価した。結果を図２に示す。図２は、漸増濃度の化合物２の存在下でのＦＧＦＲ１のリン酸化を示すグラフである。曲線上の変曲点は、ＦＧＦＲ１リン酸化を増加させる化合物２の濃度を示す。このデータは、化合物２がＦＧＦ－２の効果を増強したことを示している。
実施例４：インビボでの脳卒中回復（脳卒中後の１日目、２日目、及び３日目に化合物２を投与）
化合物２（２－（１－ベンズヒドリルピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン）に対して、脳卒中回復のげっ歯類モデルを用いてその有効性を試験した。この実験には、体重３００－４００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２０匹使用した。まず、２－３％イソフルランを含むＮ２Ｏ：Ｏ２（２：１）を使用して導入チャンバー内に麻酔を導入し、フェイスマスクを介して１－１．５％イソフルランで維持した。後肢のピンチに対する後退の欠如及び瞬目反射の喪失によって適切な麻酔の深さを評価した。麻酔をかけたら、動物にセファゾリンナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びブプレノルフィンＳＲ（０．９～１ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与した。セファゾリンを予防用抗生物質として使用した。動物用眼軟膏（塩化ナトリウム高張眼軟膏（ムロ１２８無菌眼科用５％軟膏））を眼に施用した。
中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により、脳の表面（大脳皮質）の右側に小さな限局性脳卒中（梗塞）を作った。ＭＣＡＯ後の２４時間以内に、脳卒中のサイズと位置が固定される。脳卒中により、対側（左）肢の感覚運動機能が障害され、時間の経過とともにゆっくりと不完全に回復する。
脳卒中の手術のために、電気バリカンで頭の右側を剃った（目と耳の間の約３ｃｍ×５ｃｍのパッチ）。この部位をヒビクレンズとアルコールで注意深く清拭した。無菌技術を使用して目と鼓膜管の間の中央を切開した。側頭筋を分離し、二等分し、折り返した。ドリルと鉗子（側頭下頭蓋切除術）を介して骨の小さな窓を除去し、ＭＣＡを露出させた。手術後に動物の咀嚼能力を損なう可能性があるため、頬骨弓を除去したり、顔面神経を切断したりしないように注意を払った。解剖顕微鏡を使用して硬膜を切開し、微小双極電気焼灼を使用して、ＭＣＡを嗅索のすぐ近位から下大脳静脈まで（この静脈を破断しないように注意しながら）電気凝固した。次いで、ＭＣＡを切断した。次いで、側頭筋を再配置し、切開部を皮下で縫合糸で閉じた。皮膚切開部を外科用ステープルで閉じた（２～３本必要）。処置の間中、直腸温度計に接続された自己調節加熱パッドを使用して、体温を３７．０℃±１℃に維持した。手術後、動物を麻酔から目覚めるまで温熱パッドの上に置いた。それらを清潔なホームケージに戻した。重度の攻撃性が示されたり、ケージの仲間が死亡したりしない限り、手術の前後に動物をケージ当たり２匹ずつ飼育した。それらをＭＣＡＯ手術当日（０日目）に頻繁に観察し、その後は少なくとも１日１回観察した。
ラットを１０匹／群で２群にランダムに分けた。各群に対して、ＭＣＡＯ後の１、２及び３日目に、２ｍｌ／ｋｇの１０ｍｇ／ｋｇの化合物２又はビヒクル（１８％クレモフォールＲＨ４０及び１０％ＤＭＳＯを含む５％ブドウ糖溶液（Ｄ５Ｗ））を静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。Ｄａｙ０はＭＣＡＯの日であり、ＭＣＡＯの後の日は連続した番号が付けられる（Ｄａｙ１、Ｄａｙ２、Ｄａｙ３など）。Ｄ－ｐｒｅはＭＣＡＯの前日を表す。
感覚運動機能の行動評価は、治療割り当てを知らされていない研究者によって行われた。四肢配置試験は、前日（ＭＣＡＯ手術の１日前）、１日目、３日目、４日目、７日目、１４日目、及び２１日目に実施された。四肢配置試験を前肢試験と後肢試験に分けた。前肢置き試験では、試験官は、ラットを机の上に近づけて、前肢を机の上に置き、ひげ、視覚、触覚又は固有受容刺激に応じてラットの能力を採点した。同様に、後肢置き試験では、試験官は、後肢を卓上に置き、触覚刺激と固有受容刺激に応じてラットの能力を評価した。感覚入力のモードごとに個別のサブスコアを取得し、加算して合計スコアを得た（前肢置き試験：０＝正常、１２＝最大の障害；後肢置き試験：０＝正常、６＝最大の障害）。スコアは、０．５点単位で与えられた（下記を参照）。
前肢置き試験（０－１２）
ひげ置き（０－２）
視覚性置き（前方（０－２）、横方向（０－２））
触覚性置き（背部（０－２）、側部（０－２））
固有受容性置き（０－２）
後肢置き試験（０－６）
触覚性置き（背部（０－２）、側部（０－２））
固有受容性置き（０－２）
各サブテストについて、動物は次のように採点される。
０．０＝即時反応
０．５＝２秒内反応
１．０＝２－３秒の間で応答
１．５＝３秒後反応
２．０＝反応なし
四肢置き試験、ボディスイング試験、及びＭＣＡＯ前後の体重の結果を図３～６に示す。
通常、最初の急速な上昇の後、脳卒中後の最初の３週間に、感覚運動機能（前肢及び後肢置き試験とボディスイング試験で測定）のゆっくりとした安定した部分的な改善が継続する。このモデルを使用した以前の研究では、この時点で回復が頭打ちになり、その後は変化しないことが示されている。化合物２で治療した動物は、ビヒクル処置動物と比較して、３つの測定値すべてにおいて感覚運動回復の明確かつ有意な増加を示した（二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．００１）。手術後の通常の体重増加は、化合物２による治療の影響を受けなかった。
化合物２による治療は、脳卒中の１日後、梗塞の大きさ及び位置が固定された時点で開始した。これは、化合物２が梗塞サイズの縮小によって回復を促進するのではなく、別の回復促進メカニズムを通じて促進することを示している。
他の実施形態
本発明の記載された組成物、方法、及び使用の様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者にとって明らかな、本発明を実施するための記載されたモードの様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
他の実施形態は特許請求の範囲に記載されている。

Claims (59)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （式中、Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基であり、
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基であり、
    Ｑ１は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む４～６員ヘテロシクリレン基であり、
    Ｑ２は、置換されていてもよい少なくとも１つの窒素原子を含む５～７員ヘテロシクリル基であり、
    Ｑ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基であり、ここで、Ｑ３は、Ｑ２に融合されている。）
  2. Ｑ１は、

    であり、ここで、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑ１は、

    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｑ２は、

    であり、ここで、Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して存在しないか、又は置換されていてもよいメチレン基であり、

    は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、

    が二重結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯであり、

    が単結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｑ２は、

    である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｑ３は、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよい少なくとも１つのＮ原子を含む６員芳香族ヘテロシクリル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｑ３は、

    ここで、ｍは、０－２であり、各Ｘは、それぞれ独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ＯＲａ（Ｒａは、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又はＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＲｂ及びＲｃは、それらに結合したＮ原子と一緒になって置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル基を構成する）である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｑ３は、

    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｑ３は、

    であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立してＮ又はＣＲｃであり、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち最大２つは、Ｎであり、各Ｒｃは、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ＯＲａ（Ｒａは、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又はＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＨ若しくは置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＲｂ及びＲｃは、それらに結合したＮ原子と一緒になって置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル基を構成する）である、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｑ３は、

    である、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、下記の式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。

    （式中、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｘ３）２－又は－（Ｃ（Ｘ３）２）２－であり、各Ｘ３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、又はＬ１におけるＸ３とＬ２におけるＸ３とが結合してＣ１－Ｃ３アルキレン基を構成し、
    Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して存在しないか、又は－Ｃ（Ｘ４）２－であり、ここで、Ｘ４は、独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、

    は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、

    が二重結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯであり、

    が単結合である場合、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨである。）
  12. 前記化合物は、下記の式（ＩＩＡ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の化合物。

    （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ３であり、かつＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ３であり、ここで、各Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－Ｃ８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基、又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基である）である。）
  13. Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立してCR3である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨであり、Ｙ４は、ＣＲ３である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｙ１、Ｙ２及びＹ４は、それぞれ独立してＣＨであり、Ｙ３は、ＣＲ３である、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  17. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３は、

    である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１５ヘテロシクリル基である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  20. Ｒ３は、

    である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ３は、ハロである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  22. Ｒ３は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  23. Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＲ３であり、Ｙ４は、Ｎである、請求項１２に記載の化合物。
  24. Ｙ１、Ｙ２及びＹ４は、ＣＲ３であり、Ｙ３は、Ｎである、請求項１２に記載の化合物。
  25. 各Ｒ３は、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項２３又は２４に記載の化合物。
  26. 各Ｒ３は、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｑ３は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４ヘテロシクリル基である、請求項１１に記載の化合物。
  28. Ｑ３は、置換されていてもよいチオフェン基、置換されていてもよいピロール基、置換されていてもよいフラン基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよいイソチアゾール基、置換されていてもよいイソオキサゾール基、置換されていてもよいジアゾール基、置換されていてもよいオキサジアゾール基、置換されていてもよいチアジアゾール基、又は置換されていてもよいトリアゾール基である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して－（ＣＨ２）２－である、請求項１１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して－ＣＨ２－である、請求項１１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＦ２－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）２－である、請求項１１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｌ１におけるＸ３とＬ２におけるＸ３とが結合してＣ１－Ｃ３アルキレン基を構成する、請求項１１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｈである、請求項１１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｘ１は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｏである、請求項１１から３２のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して置換されていてもよいフェニル基である、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してフェニル基である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して４－フルオロフェニル基である、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１６アリール基である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ２は、フェニル基である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２は、４－フルオロフェニル基である、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ２は、３－フルオロフェニル基である、請求項４０に記載の化合物。
  44. 前記化合物は、表１の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  45. 前記化合物は、化合物２：

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の化合物。
  46. 前記化合物は、化合物４：

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の化合物。
  47. 前記化合物は、化合物７：

    又は薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の化合物。
  48. 前記化合物は、化合物４３：

    又は薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の化合物。
  49. 前記化合物は、化合物８５：

    又は薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の化合物。
  50. 請求項１から４９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  51. 疾患又は損傷を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項５０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  52. 前記疾患又は損傷は、脳卒中、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記疾患又は損傷は、脳卒中である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記脳卒中は、急性脳卒中である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記脳卒中は、回復期の脳卒中である、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症である、請求項５２に記載の方法。
  57. 前記先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は、カルマン症候群である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記疾患又は損傷は、ウイルス感染である、請求項５２に記載の方法。
  59. 対象の精子形成を増加させる方法であって、前記対象に有効量の請求項５０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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