CN117157069A - 用于调节fgf活性的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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K·L·奥尔森
F·L·西斯科
P·E·海普尔
M·C·霍尔特
J·B·克莱默
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Abstract

本发明的特征在于调节FGF活性的化合物，例如通过增强FGF‑2与其受体例如FGF‑R1之间的结合来调节FGF活性。本发明的特征还在于含有一种或多种所述化合物的药物组合物、使用所述药物组合物治疗损伤或疾病(例如，中风、先天性低促性腺激素性性腺功能减退症和病毒感染)的方法及增加精子发生的方法。

Description

用于调节FGF活性的化合物、组合物和方法
关于联邦资助研究的声明
本发明是在美国国立卫生研究院的政府支持下完成的，拨款编号为2R44NS095381-02。政府对本发明拥有一定的权利。
发明背景
中风是一种由脑供血不足或出血引起的医学病患。中风是美国导致死亡的主要原因，每年影响大约80万人。中风幸存者在中风后平均存活七年，大约40％的幸存者有严重的行动不便问题。缺乏有效的中风治疗和改善中风幸存者恢复的方法。
几种生长因子，如成纤维细胞生长因子或FGF，似乎可以刺激中风恢复过程。特别地，FGF-2(FGF多肽家族的成员)支持脑中多种神经元的存活和生长。先前的动物实验研究已表明，内源性FGF-2及其受体(例如，FGF-R1)在中风后上调，而外源施用的FGF-2可以通过增加中风周围及脑另一侧的完整脑组织中神经元的萌芽和新突触的形成而增强中风后的自发恢复(Kawamata等人,Proc Natl Acad Sci.94:8179-84,1997)。另一种机制可能是刺激脑中的祖细胞增殖、迁移和分化(Wada等人,Stroke.34:2722-2728,2003)。然而，FGF-2是一种大约18kDa的155个氨基酸的多肽，这使得该多肽用作中风及其他脑损伤和疾病的疗法具有挑战性。
需要新的化合物和疗法来增加FGF-2信号传导活性并增强FGF-2与其受体例如FGF-R1之间的结合。这样的化合物和疗法可用于治疗中风及其他脑损伤和疾病如创伤性脑损伤(TBI)的方法中。
发明内容
本发明提供了用于治疗例如受FGF活性调节的各种疾病、损伤和病症并实现其他期望的结果的化合物、药物组合物和方法。特别地，本发明的化合物可用于治疗中风，例如急性中风和/或在恢复期中的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(TBI)；脊髓损伤(SCI)；周围血管疾病(PVD)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(PTSD)；物质滥用；周围神经损伤；造血病症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；心脏病；非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良、肌营养不良症、嗅觉丧失、衰老、记忆障碍或病毒感染。
在第一方面，本发明的特征在于具有式(I)的结构的化合物：
其中R1为H、任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；R2为任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；Q1为任选被取代的含有至少一个氮原子的4-至-6元亚杂环基；Q2为任选被取代的含有至少一个氮原子的5-至-7元杂环基；并且Q3为任选被取代的C1-C15杂环基、任选被取代的C6-C16芳基、任选被取代的C3-C20环烷基或任选被取代的C4-C20环烯基，其中Q3稠合到Q2，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Q1为其中L1和L2中的每一个独立地为任选被取代的C1-C2亚烷基。例如，Q1为/>
在一些实施方案中，Q2为其中L3和L4中的每一个独立地不存在或为任选被取代的亚甲基；每个/>独立地为单键或双键；并且X1和X2中的每一个在/>为双键时独立地为O或在/>为单键时独立地为H。例如，Q2为
在一些实施方案中，Q3为任选被取代的苯基或任选被取代的包含至少一个N原子的6-元芳族杂环基。
在一些实施方案中，Q3为其中m为0-2，并且每个X独立地为卤素；CN；NO2；任选被取代的C1-C6烷基；ORa，其中Ra为H或任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的C3-C8环烷基；或NRbRc，其中Rb和Rc中的每一个独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基，或者Rb和Rc与它们所连接至的N原子一起形成任选被取代的3-7元杂环基。例如，Q3为
在一些实施方案中，Q3为其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个为N或CRc并且Z1、Z2、Z3和Z4中的至多两个(例如，一个或两个)为N，其中每个Rc独立地为H；卤素、CN；NO2；任选被取代的C1-C6烷基；ORa，其中Ra为H或任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的C3-C8环烷基；或NRbRc，其中Rb和Rc中的每一个独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基，或者Rb和Rc与它们所连接至的N原子一起形成任选被取代的3-7元杂环基。例如，Q3为
在一些实施方案中，化合物具有式(II)的结构：
其中L1和L2各自独立地为-C(X3)2-或–(C(X3)2)2-，其中每个X3独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；或者L1中的X3与L2中的X3结合形成C1-C3亚烷基；L3和L4中的每一个独立地不存在或为–C(X4)2-，其中每个X4独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；每个独立地为单键或双键；并且X1和X2中的每一个在/>为双键时独立地为O或在/>为单键时独立地为H。
在一些实施方案中，化合物具有式(IIA)的结构：
其中Y1、Y2、Y3和Y4中的每一个独立地为N或CR3，并且Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个为CR3，其中每个R3独立地为H、卤素、CN、NO2、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C4-C8环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基、任选被取代的C6-C16芳基、OR4、SR4、NR4R5或C(O)NR4R5，其中R4和R5中的每一个独立地为H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C4-C8环烯基、任选被取代的C6-C16芳基或任选被取代的C1-C15杂环基。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的每一个为CR3。在某些优选的实施方案中，Y1、Y2和Y3中的每一个为CH并且Y4为CR3。在其他优选的实施方案中，Y1、Y2和Y4中的每一个为CH并且Y3为CR3。
在一些实施方案中，R3为NR4R5，例如，其中R4和R5中的每一个为H或任选被取代的C1-C6烷基。例如，R3为
在一些实施方案中，R3为任选被取代的C1-C15杂环基。例如，R3为
在一些实施方案中，R3为卤素、OCH3、OCF3、OH、CN或NO2。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中的每一个为CR3并且Y4为N，其中每个R3独立地例如为H或任选被取代的C1-C6烷基，例如，为H。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y4中的每一个为CR3并且Y3为N，其中每个R3例如为H或任选被取代的C1-C6烷基，例如，均为H。
在一些实施方案中，Q3为任选被取代的C1-C4杂环基。例如，Q3为任选被取代的噻吩、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃、任选被取代的噻唑、任选被取代的噁唑、任选被取代的异噻唑、任选被取代的异噁唑、任选被取代的二唑、任选被取代的噁二唑、任选被取代的噻二唑或任选被取代的三唑。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，L1和L2中的每一个为-(CH2)2-。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，L1和L2中的每一个为-CH2-。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，L1为-CH2CF2-并且L2为-(CH2)2-。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，L1中的X3与L2中的X3结合形成C1-C3亚烷基。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，X1为O并且X2为H。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(II)和(IIA)的化合物)中，X1为H并且X2为O。
在本文描述的任何方面的一些实施方案(例如，式(I)、(II)和(IIA)的化合物)中，R1和R2中的每一个为任选被取代的C6-C16芳基。在一些实施方案中，R1和R2中的每一个为任选被取代的苯基，优选苯基或4-氟苯基。在一些实施方案中，R1为H，R2为任选被取代的C6-C16芳基，优选任选被取代的苯基，更优选苯基或4-氟苯基。
在一些实施方案中，化合物为表1的化合物或其药学上可接受的盐：
表1
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在一些实施方案中，化合物为化合物2：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为化合物4：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为化合物7：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为化合物43：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为化合物85：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含本发明的化合物(例如，式(I)、(II)和(IIA)中任一个的化合物或表1的任一种化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有疾病或损伤的受试者的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，式(I)、(II)和(IIA)中任一个的化合物或表1的任一种化合物)或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，疾病或损伤为中风，例如急性中风和/或在恢复期中的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(TBI)；脊髓损伤(SCI)；周围血管疾病(PVD)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(PTSD)；物质滥用；周围神经损伤；造血病症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；心脏病；非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良、肌营养不良症、嗅觉丧失、衰老、记忆障碍或病毒感染。在某些实施方案中，疾病或损伤为中风，例如急性中风和/或在恢复期中的中风。在其他实施方案中，疾病或损伤为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症，例如Kallmann综合征。在其他实施方案中，疾病或损伤为病毒感染。
在另一方面，本发明的特征在于一种增加受试者中的精子发生的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物(例如，式(I)、(II)和(IIA)中任一个的化合物或表1的任一种化合物)或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物。
定义
为了便于本发明的理解，下文定义了许多术语。本文定义的术语具有如本发明相关领域普通技术人员通常所理解的含义。术语如“一个(a/an)”和“该”并不旨在仅指代单数个实体，而是包括可以使用特定实例来说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的具体实施方案，但是除了权利要求中概述的之外，它们的使用并不限制本发明。
如本文所用，术语“约”是指高于或低于所描述的值10％以内的值。
如本文所用，以值的范围提供的任何值包括上界和下界两者，以及含在上界和下界内的任何值。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”代表所描述的化合物的在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等并与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，药学上可接受的盐见述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和在Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl和C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008中。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐。这些盐可以在本文描述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的酸反应来单独制备。制备适宜的盐的方法是本领域牢固确立的。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现有益的或期望的结果如临床结果的量，并因此，“治疗有效量”取决于其应用的环境。例如，在施用式(I)的化合物(例如，化合物1-106中的任一种)来治疗中风或TBI或者来增强受试者从中风或TBI恢复的情况下，化合物的治疗有效量为例如足以减轻或逆转中风或TBI的影响的量。例如，受试者可以重拾因中风或TBI而丧失的运动功能。
如本文所用并如本领域所熟知的，“治疗”病患或者各种疾病和病症的“治疗”是用于获得有益的或期望的结果如临床结果的方法。有益的或期望的结果可以包括但不限于一种或多种症状或病患的减轻；疾病、病症或病患的程度的减弱；稳定(即，不恶化)疾病、病症或病患的状态；延迟或减慢疾病、病症或病患的进展；疾病、病症或病患的改善或缓和；以及缓解(无论是部分缓解还是完全缓解)，无论是可检测到的还是不可检测到的。“缓和”疾病、病症或病患指的是与在不存在治疗的情况下疾病、病症或病患的程度或时间进程相比，疾病、病症或病患的程度和/或不期望的临床表现减轻和/或进展的时间进程减慢或延长。
如本文所用，术语“受试者”可以是人类、非人灵长类动物或其他哺乳动物，如但不限于狗、猫、马、牛、猪、山羊、猴、大鼠、小鼠和绵羊。
如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制于一起的活性化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物，例如化合物1-106中的任一种，以适宜于在治疗方案中施用的单位剂量量存在，当施用于相关群体时，该治疗方案显示出实现预定治疗效果的统计学显著性概率。在某些实施方案中，药物组合物可以专门配制用于以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：口服施用，例如灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如针对口颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸药、粉末剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如作为无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂；局部施用，例如作为乳膏剂、软膏剂或受控释放贴剂或者施用于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如作为子宫帽、乳膏剂或泡沫剂；舌下施用；眼部施用；透皮施用；或经鼻施用、经肺施用和施用于其他粘膜表面。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指具有在受试者中无毒且非炎性的性质的任何非活性成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。典型的赋形剂包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘结剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料、润肤剂、乳化剂、稀释剂、成膜剂或包衣剂、调味剂、芳香剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸着剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水合水。赋形剂包括但不限于：任选被取代的丁基化羟基甲苯(例如，BHT)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选被取代的羟丙基纤维素、任选被取代的羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。本领域普通技术人员熟悉可用作赋形剂的多种试剂和材料。
如本文所用，术语“烷基”是指在未取代时仅含有C和H的支链或直链一价饱和脂族基团。烷基基团的一价不包括烷基基团上的任选取代基。例如，如果烷基基团连接到化合物，则烷基基团的一价是指其与化合物的连接而不包括烷基基团上可能存在的任何另外的取代基。在一些实施方案中，烷基基团可以含有例如1-20、1-18、1-16、1-14、1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或1-2个碳原子(例如，C1-C20、C1-C18、C1-C16、C1-C14、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。实例包括但不限于甲基、乙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指通过从烷基基团的碳原子去除氢原子而获得的二价基团。亚烷基基团的二价不包括亚烷基基团上的任选取代基。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基和正亚丙基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且不含碳碳三键并且在未取代时仅含有C和H的支链或直链一价不饱和脂族基团。烯基基团的一价不包括烯基基团上的任选取代基。例如，如果烯基基团连接到化合物，则烯基基团的一价是指其与化合物的连接而不包括烯基基团上可能存在的任何另外的取代基。在一些实施方案中，烯基基团可以含有例如2-20、2-18、2-16、2-14、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如，C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且在未取代时仅含有C和H的支链或直链一价不饱和脂族基团。炔基基团的一价不包括炔基基团上的任选取代基。例如，如果炔基基团连接到化合物，则炔基基团的一价是指其与化合物的连接而不包括炔基基团上可能存在的任何另外的取代基。在一些实施方案中，炔基基团可以含有例如2-20、2-18、2-16、2-14、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如，C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4)。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丁炔基。
如本文所用，术语“芳基”是指环中仅含有碳原子的任何单环或稠合环双环或多环系统，其在整个环系统中的电子分布方面具有芳香性特征，例如，苯基、萘基或菲基。芳基基团可以具有例如六至十六个碳(例如，六个碳、十个碳、十三个碳、十四个碳或十六个碳)。
如本文所用，术语“环烷基”表示在未取代时仅含有C和H的一价饱和环状基团。环烷基可以具有例如三至二十个碳(例如，C3-C7、C3-C8、C3-C9、C3-C10、C3-C11、C3-C12、C3-C14、C3-C16、C3-C18或C3-C20环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烷基”还包括具有桥连多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥连单环状环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.1]庚基和金刚烷基。术语“环烷基”还包括双环、三环和四环稠合环结构，例如十氢萘和螺环化合物。
如本文所用，术语“环烯基”表示一价不饱和碳环基团，其包含至少一个碳碳双键且在未取代时仅包含C和H，并且不是完全芳族的。环烯基可以具有例如四至二十个碳(例如，C4-C7、C4-C8、C4-C9、C4-C10、C4-C11、C4-C12、C4-C13、C4-C14、C4-C16、C4-C18或C4-C20环烯基)。示例性的环烯基基团包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“环烯基”还包括具有桥连多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥连单环状环的两个不相邻成员，例如双环[2.2.2]辛-2-烯。术语“环烯基”还包括含有一个或多个双键的稠合双环和多环非芳族碳环状环系统，例如芴。
如本文所用，术语“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
如本文所用，术语“杂环基”表示具有至少一个杂原子作为环原子的单环或稠合环双环或多环系统。例如，杂环基环可以具有例如一至十五个碳环原子(例如，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10、C1-C11、C1-C12、C1-C13、C1-C14或C1-C15杂环基)和一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个或五个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环基基团可以包括或可以不包括芳族环。在本发明的优选实施方案中，杂环基基团为3-至8-元环、3-至6-元环、4-至6-元环，最优选5-元环或6-元环。示例性的5-元杂环基基团可以具有零至两个双键，示例性的6-元杂环基基团可以具有零至三个双键。示例性的5-元基团包括例如任选被取代的吡咯、任选被取代的吡唑、任选被取代的异噁唑、任选被取代的吡咯烷、任选被取代的咪唑、任选被取代的噻唑、任选被取代的噻吩、任选被取代的四氢噻吩、任选被取代的呋喃、任选被取代的四氢呋喃、任选被取代的二唑、任选被取代的三唑、任选被取代的四唑、任选被取代的噁唑、任选被取代的1,3,4-噁二唑、任选被取代的1,3,4-噻二唑、任选被取代的1,2,3,4-噁三唑和任选被取代的1,2,3,4-噻三唑。示例性的6-元杂环基基团包括例如任选被取代的吡啶、任选被取代的哌啶、任选被取代的哌嗪、任选被取代的嘧啶、任选被取代的吡嗪、任选被取代的哒嗪、任选被取代的三嗪、任选被取代的2H-吡喃、任选被取代的4H-吡喃和任选被取代的四氢吡喃。示例性的7-元杂环基基团包括任选被取代的氮杂任选被取代的1,4-二氮杂/>任选被取代的噻平和任选被取代的1,4-硫氮杂/>
如本文所用，术语“亚杂环基”是指通过从杂环基基团的环原子去除氢而获得的二价基团。亚杂环基基团的二价不包括亚杂环基基团上的任选取代基。
如本文所用，术语“氧代”是指由结构＝O表示的二价氧原子。
如本文所用，表述“任选被取代的X”旨在等同于“X，其中X任选被取代”(例如，“烷基，其中所述烷基任选被取代”)。其并不旨在指特征“X”(例如，烷基)本身是任选的。如本文所用，术语“任选被取代的”是指具有0个、1个或多个取代基(例如，0-25、0-20、0-10或0-5个取代基)。
烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和亚杂环基基团可以被以下基团所取代：环烷基；环烯基；芳基；杂环基；卤素；ORa，其中Ra为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；SRa，其中Ra为如本文所定义；CN；NO2；N3；NRbRc，其中Rb和Rc中的每一个独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；SO2Rd，其中Rd为H、烷基或芳基；SO2NReRf，其中Re和Rf中的每一个独立地为H、烷基或芳基；SORg，其中Rg为H、烷基或芳基；或SiRhRi，其中Rh和Ri独立地为H或烷基。芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基基团也可以被烷基、烯基或炔基所取代。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和亚杂环基基团也可以被氧代或＝NRj所取代，其中Rj为H或烷基。在一些实施方案中，取代基如本文所述被进一步取代。例如，C1烷基基团，即甲基，可以被氧代取代以形成甲酰基基团并被-OH或-NH2进一步取代以形成羧基基团或酰胺基基团。
附图说明
图1为示出添加和不添加化合物2的纯化FGF-2.FGFR1复合物的热稳定性测定(TSA)数据的图(虚线：没有化合物2；实线：10μM的化合物2)。
图2为示出在基于细胞的系统中在浓度增加的化合物2的存在下FGFR1的磷酸化的图。
图3为示出大脑中动脉闭塞(MCAO)前和MCAO后(用化合物2或媒介物治疗)大鼠在前肢放置测试中的行为评分的图。
图4为示出MCAO前和MCAO后(用化合物2或媒介物治疗)大鼠在后肢放置测试中的行为评分的图。
图5为示出MCAO前和MCAO后(用化合物2或媒介物治疗)大鼠在身体摆动测试中的右摆％的图。
图6为示出MCAO前和MCAO后(用化合物2或媒介物治疗)大鼠的体重的图。
具体实施方式
本发明的特征在于用于通过向受试者施用本文描述的式(I)的化合物例如化合物1-106中的任一种来治疗各种疾病、病症和其他医学病患的化合物、组合物和方法，例如，中风，例如急性中风和/或在恢复期中的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(TBI)；脊髓损伤(SCI)；周围血管疾病(PVD)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(PTSD)；物质滥用；周围神经损伤；造血病症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；心脏病；非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良、肌营养不良症、嗅觉丧失、衰老、记忆障碍或病毒感染。不希望受理论束缚，据信这些化合物例如通过增强FGF-2与其受体例如FGF-R1之间的结合来调节FGF活性。优选地，本发明的方法涉及增强受试者从脑损伤和疾病如脑血管疾病例如中风(如中风恢复)和TBI的恢复。
化合物
本文提供的化合物包括式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1为H、任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；R2为任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；Q1为任选被取代的含有至少一个氮原子的4-至-6元亚杂环基；Q2为任选被取代的含有至少一个氮原子的5-至-7元杂环基；并且Q3为任选被取代的C1-C15杂环基、任选被取代的C6-C16芳基、任选被取代的C3-C20环烷基或任选被取代的C4-C20环烯基，其中Q3稠合到Q2。
在一些实施方案中，化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中L1和L2各自独立地为-C(X3)2-或–(C(X3)2)2-，其中每个X3独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；或者L1中的X3与L2中的X3结合形成C1-C3亚烷基；L3和L4中的每一个独立地不存在或为–C(X4)2-，其中每个X4独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；每个独立地为单键或双键；并且X1和X2中的每一个在/>为双键时独立地为O或在/>为单键时独立地为H。
上表1中示出了本发明的示例性化合物。
药物组合物
本发明的药物组合物含有一种或多种式(I)的化合物，例如化合物1-106，作为治疗化合物。除了治疗有效量的所述化合物之外，药物组合物还含有药学上可接受的赋形剂，其可以通过本领域技术人员已知的方法配制。在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有一种或多种式(I)的化合物，例如化合物1-106中的任一种，和一种或多种外源配体，例如外源FGF-2。式(I)的化合物，例如化合物1-106中的任一种，也可以与或不与针对特定病患的其他治疗剂一起施用。
式(I)的化合物，例如化合物1-106中的任一种，可以以游离碱的形式、或以盐、溶剂化物的形式和作为前药使用。所有形式都在本发明的范围内。
药物组合物(或组合物的化合物)的示例性施用途径包括口服、舌下、口颊、透皮、皮内、肌肉内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、心室内、椎管内、腹膜内、鼻内、吸入和局部施用。
用于口服施用的制剂
本发明的药物组合物包括配制用于口服施用的那些(“口服剂型”)。口服剂型可以例如呈片剂、胶囊剂、液体溶液剂或混悬剂、粉末剂、或液体或固体晶体的形式，其以与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物含有活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘结剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘附剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其他药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
用于口服施用的药物组合物还可以以咀嚼片剂、以其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊剂或以其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂呈现。可以使用上文在片剂和胶囊剂下提到的成分以常规方式使用例如混合器、流化床装置或喷雾干燥设备来制备粉末剂、颗粒剂和丸剂。
用于口服使用的受控释放组合物可以被构建为通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散来释放活性药物。为了获得受控的释放和目标的血浆浓度与时间关系曲线，可以采用多种策略中的任何一种。在一个实例中，通过适当选择各种制剂参数和成分(包括例如各种类型的受控释放组合物和包衣)来获得受控释放。实例包括单或多单元片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。在一些实施方案中，组合物包括可生物降解的、pH和/或温度敏感的聚合物包衣。
溶解或扩散控制释放可以通过对化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂进行适当的包衣或者通过将化合物掺入到适当的基质中来实现。受控释放包衣可以包含一种或多种上述包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在受控释放基质制剂中，基质材料还可以包含例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934、有机硅、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化碳氟化合物。
其中可掺入本发明的化合物和组合物供经口施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油混悬剂、含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于肠胃外施用的制剂
本发明的药物组合物可以以如本文所述的药学上可接受的肠胃外(例如，静脉内、肌肉内、皮下等)制剂施用。药物组合物还可以以含有常规的、无毒的药学上可接受的载体和佐剂的剂型或制剂肠胃外施用。特别地，适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。例如，为了制备这样的组合物，可以将本发明的化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水；通过加入适宜的量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲剂被调节至合适的pH的水；1,3-丁二醇；林格氏液；和等渗氯化钠溶液。水性制剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。关于肠胃外制剂的另外的信息可见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF)中，其通过引用整体并入本文。
肠胃外制剂可以是USP-NF确定为适合于肠胃外施用的五种一般类型制剂中的任何一种：
(1)“药物注射剂”：为药物物质(例如，本发明的化合物)或其溶液的液体制剂；
(2)“用于注射的药物”：呈干燥固体的药物物质(例如，本发明的化合物)，其将与适宜的无菌媒介物组合作为药物注射剂用于肠胃外施用；
(3)“药物注射乳剂”：溶解或分散在合适的乳剂介质中的药物物质(例如，本发明的化合物)的液体制剂；
(4)“药物注射混悬剂”：悬浮在合适的液体介质中的药物物质(例如，本发明的化合物)的液体制剂；和
(5)“用于注射混悬剂的药物”：呈干燥固体的药物物质(例如，本发明的化合物)，其将与适宜的无菌媒介物组合作为药物注射混悬剂用于肠胃外施用。
用于肠胃外施用的示例性制剂包括在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制备的化合物溶液。也可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其具有或不具有醇的混合物中以及在油中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物的生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分见述于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第23版.,Adejare编辑.,Academic Press(2020)中及2019年出版的美国药典和国家处方集(USP 43NF38)中。
用于肠胃外施用的制剂可以例如含有无菌水、盐水、聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。可以使用生物相容性、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物来控制化合物的释放。其他潜在有用的化合物肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液剂，或者可以是用于以滴鼻剂形式或作为凝胶施用的油溶液剂。
肠胃外制剂可配制用于化合物的迅速释放或持续/延长释放。用于肠胃外释放化合物的示例性制剂包括：水溶液剂、待重构的粉末剂、共溶剂溶液剂、油/水乳剂、混悬剂、基于油的溶液剂、脂质体、微球和聚合物凝胶。
治疗方法
式(I)的化合物，例如化合物1-106，通常适合于任何治疗用途，例如当需要调节FGF活性时。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗可以得益于FGF活性增加的任何疾病或病症，例如，中风，例如急性中风和/或在恢复期中的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(TBI)；脊髓损伤(SCI)；周围血管疾病(PVD)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(PTSD)；物质滥用；周围神经损伤；造血病症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；心脏病；非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良、肌营养不良症、嗅觉丧失、衰老、记忆障碍或病毒感染。
FGF(例如，FGF-2)的活性增加对心血管、脑血管和周围血管疾病具有有益作用，包括增强中风后的功能恢复(Wada等人,Stroke 2003；34:2724；Kawamata等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997；94:8179)和TBI后的功能恢复(Dietrich等人,Journal ofNeurotrauma 1996；13:309；McDermott等人,Journal of Neurotrauma 1997；14:191)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗或增强受试者从脑损伤和疾病、优选脑血管疾病例如中风和TBI以及与其相关的病患(例如，与TBI相关的嗅觉丧失)的恢复。
特别地，本发明的化合物、药物组合物和方法可以用于增强患过脑损伤或疾病例如中风或TBI的受试者的恢复。在一些实施方案中，中风可以是急性中风。在一些实施方案中，中风可以是急性缺血性中风。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于通过在中风后第一天内向中风受试者施用式(I)的化合物(例如化合物1-106)来治疗急性中风。在其他实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于通过在中风后多于一天(例如，数天至数年)向中风受试者施用式(I)的化合物(例如化合物1-106)来治疗和/或增强中风后的功能恢复，即在恢复期中的中风。
由于其神经保护特性和对神经元增殖的影响，故FGF可以用于治疗神经系统疾病(参见例如Katsouri等人,Neurobiol.Aging.2015；36(2):821-31；Kiyota等人,Proc.Natl.Acad.Sci.2011；108(49):E1339-48；Ma等人,Curr.Pharm.Des.2007；13(15):1607-16；和Woodbury等人,J.Neuroimmune Pharmacol.2014；9(2):92-101)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗神经系统疾病或增强从神经系统疾病的恢复，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和ALS。在还其他实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗与记忆障碍相关的疾病、病症或医学症状或增强从与记忆障碍相关的疾病、病症或医学症状的恢复。
FGF已显示对听力损失具有神经保护作用和治疗作用(参见例如D’Sa等人,Eur JNeurosci.2007；26:666-80；Zhang等人,Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi.2002；16:603-4；Zhai等人,Acta Otolaryngol.2004；124:124-9；Wimmer等人,Otol Neurotol.2004；25:33-40；Sekiya等人,Neurosurgery.2003；52:900-7；Smith等人,Hear Res.2002；169:1-12；Zhai等人,Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi.199；32:354-6)。因此，式(I)的化合物，例如化合物21-106，可以用于治疗或预防听力损失。
FGF已显示调节情感和成瘾性病症(Turner等人,Neuron 2012；76:160；Turner等人,Brain Res.2008；1224:63–68)。在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗与PTSD、焦虑或抑郁相关的疾病、病症或医学症状或增强从与PTSD、焦虑或抑郁相关的疾病、病症或医学症状的恢复。在其他优选的实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗与物质滥用相关的疾病、病症或医学症状或增强从与物质滥用相关的疾病、病症或医学症状的恢复。
FGF已显示诱导祖细胞和干细胞的增殖(Wada等人,Stroke 2003；34:2724)并增强轴突再生(Haenzi等人,Neural Plasticity.2017:2740768)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于诱导例如脑中的干细胞增殖和分化。式(I)的化合物，例如化合物1-106，也可以用于诱导干细胞增殖和分化，优选脑中的干细胞增殖和分化。类似地，在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗周围神经损伤或病变和心脏病或增强从周围神经损伤或病变和心脏病的恢复。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗脑出血或脊髓损伤或增强从脑出血或脊髓损伤的恢复。
FGF已显示诱导骨和软骨形成及修复(Aspenberg等人,Acta Orthop Scand.1989；60:473-6；Chuma等人,Osteoarthritis Cartilage.2004；12:834-42)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗与骨和软骨形成相关的疾病和病症或增强从与骨和软骨形成相关的疾病和病症的恢复或帮助骨和软骨形成。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于诱导伤口愈合。
FGF-2已显示促进鼠科动物肌营养不良症的体内肌肉再生(Lefaucheur等人,Neuroscience Letters.1995；202:121-124)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗受试者的肌营养不良症。
FGF还已显示促进造血(Zhao等人,Blood.2012；120:1831)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于诱导造血。造血包括但不限于脑和骨髓中的造血。式(I)的化合物，例如化合物1-106，也可以用于诱导造血，例如脑和骨髓中的造血。
导致功能丧失或减少的FGFR1突变已牵涉在若干病患中，包括低促性腺激素性性腺功能减退症或病患(例如，Kallmann综合征、嗅觉丧失和正常嗅觉特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism)；参见，例如Valdes-Socin等人,Front.Endocrinol.2014；5:109和Miraoui等人,Mol.Cell.Endocrinol.2011；346(1-2):37-43)。这样的突变导致降低的酪氨酸激酶活性、细胞表面表达和/或对FGF的亲和力降低(Pitteloud等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006；103:6281-67286；Raivio等人,J Clin.Endocrinol.Metab.2009,94:4380–4390)。因此，增加经由FGFR1的信号传导可以治疗低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征和正常嗅觉特发性低促性腺激素性性腺功能减退症)和与其相关的病患(例如，嗅觉丧失)。式(I)的化合物，例如化合物1-106，还可以用于增加FGFR1的信号传导活性并增强FGFR1与其配体之间的结合，从而治疗低促性腺激素性性腺功能减退症(例如，Kallmann综合征和正常嗅觉特发性低促性腺激素性性腺功能减退症)和与之相关的病患(例如，嗅觉丧失)。
FGF对缺血引起的视网膜损伤提供保护作用(Unoki等人,InvestOphthalomol.Vis.Sci.1994；35:907-915)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗眼动脉闭塞病症或增强从眼动脉闭塞病症的恢复，例如非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)或视网膜动脉阻塞。
肺泡形成受损是支气管肺发育不良的突出特征，并且FGF信号传导对于肺泡发生至关重要(Bourbon等人,Pediatr.Res.2005；57:38-46)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，也可以用于增强FGF信号传导，从而治疗支气管肺发育不良。
衰老过程与细胞衰老、成体干细胞数量减少以及多个组织内的自我更新相关(Coutu等人,Aging.2011；3:920-933)。FGF和FGFR是多种干细胞类型衰老和自我更新的关键调节因子。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于调节FGF信号传导，从而对抗衰老的影响。
FGF已显示对于脊椎动物嗅上皮(OE)的发育和产前发育期间OE神经发生的维持至关重要(Kawauchi等人,Development.2006；132(23):5211-23)并且还显示通过促进嗅觉神经元再生而实现小鼠中神经嗅觉丧失的恢复(Nota等人,JAMA Otolaryngol.Head NeckSurg.2013；139:398)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗嗅觉丧失(例如，与嗅觉神经元发育或再生受损、嗅觉神经元变性或嗅觉神经元死亡相关的嗅觉丧失)。
FGF已显示抑制病毒复制(van Asten等人,J.Virol.2018；92:e00260-18)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于治疗病毒感染。
FGF信号传导已显示增加精子发生(Cotton等人,J.Cell.Sci.20016；119:75-84；Saucedo等人,J Cell Physiol.2018；233(12):9640-9651。在一些实施方案中，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以用于增加受试者的精子发生。
本发明的药物组合物的剂量取决于多种因素，包括施用途径、待治疗的疾病和受试者的身体特征，例如年龄、体重和一般健康状况。通常，单剂量中包含的式(I)的化合物(例如，化合物1-106中的任一种)的量可以是有效地治疗疾病而不诱导显著毒性的量。本发明的药物组合物可以包含在0.001至500mg/kg/天、在更具体的实施方案中约0.1至约100mg/kg/天、在更具体的实施方案中约0.3至约30mg/kg/天的范围内的剂量的式(I)的化合物，例如化合物1-106中的任一种。临床医生可以根据常规因素如疾病的程度和受试者的不同参数来调整剂量。通常，本发明的药物组合物可以约0.001mg至约500mg/kg/天(例如，0.05、0.01、0.1、0.2、0.3、0.5、0.7、0.8、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、50mg、100mg、250mg或500mg)的式(I)的化合物(例如，化合物1-106中的任一种)的量施用。
含有式(I)的化合物(例如，化合物1-106中的任一种)的本发明药物组合物可以每日、每周、每月、每半年、每年一次或多次(例如，1-10次或更多次)或根据医疗需要施用于有此需要的受试者，例如，患有脑损伤或疾病(例如，中风或TBI)的受试者。优选地，式(I)的化合物，例如化合物1-106，可以至少连续两天施用，例如至少连续3天施用。多日施用可能对中风恢复特别有益。优选地，可以在疾病发作或损伤例如中风或TBI后第一个月内(例如，在30、25、20、15、10、5或1天内)向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，例如化合物1-106中的任一种，或本发明的药物组合物。施用之间的时间可以随着医学病患的改善而减少，或者随着受试者健康状况的下降而增加。
实施例
实施例1.化合物制备
用于合成化合物的一般程序在反应方案1-14中描述并在以下实施例中说明。提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何实现和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制本发明的范围，也不旨在表示进行了以下实验或者以下实验是可以进行的全部实验。应理解，不一定执行了以现在时书写的示例性描述，而是可以执行该描述以生成其中描述的性质的数据等。通过使用以下设备来分析和表征合成化合物：使用Agilent LC/MSD G1946D或Agilent 1100系列LC/MSD Trap G1311A或G2435A获得液相色谱-质谱(LC/MS)。在Cary 50Bio紫外-可见分光光度计上进行定量。使用Varian INOVA NMR波谱仪分别在400、100和376MHz下获得1H、13C和19F核磁共振(NMR)谱。在Agilent 1100或Agilent1200HPLC分析系统上并然后使用设置于UVmax@210nm处或附近的Agilent TechnologiesG1315B二极管阵列检测器进行高效液相色谱(HPLC)分析分离。在Gilson制备型HPLC系统或Agilent 1100制备型HPLC系统上并然后使用设置于UVmax@210nm处或附近的AgilentTechnologies G1315B二极管阵列检测器进行HPLC制备分离。在Agilent 1100分析系统上并然后使用设置于UVmax@210nm处或附近的Agilent Technologies G1315B二极管阵列检测器进行分析手性HPLC分离。使用Gemini 3μm或5μm C18 50×2.5mm或250×4.6mm固相柱用乙酸-甲醇-水梯度或乙酸铵-乙腈-水梯度洗脱来完成分离。使用CombiFlash NextGen300+使用RediSep硅胶柱进行快速色谱法。通过HPLC和1H NMR光谱法，所有的最终化合物均具有令人满意的纯度(≥95％)。在Uniplate 250μm硅胶板(Analtech,Inc.目录号02521)上进行薄层色谱(TLC)分析并通常使用50体积％的浓硫酸的水喷雾剂、碘染色剂或Hanessian’s染色剂显影以便通过UV/Vis可视化。
缩写
在描述本发明时，按元素周期表来标识化学元素。本文使用的缩写和符号根据的是化学领域技术人员对此类缩写和符号的常见用法。本文使用了以下缩写：
ACN 乙腈
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
APCI 大气压化学电离
Boc 叔-丁氧基羰基
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMSO-d6 氘化二甲亚砜
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
Et2NH 二乙胺
g 克
Hep 庚烷
Hex 己烷
h 小时
H2O 水
HOAC 乙酸
HPLC 高压液相色谱法
I2 碘
i-PrOH 异丙醇
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mg 毫克
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
N2 氮气
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NaOtBu 叔-丁醇钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NMR 核磁共振波谱法
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Rf 保留因子
RT 室温
Rt 保留时间
RuPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
方案1：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物2)的合成
试剂和条件：(a)6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉,NaBH(OAc)3,甲醇,16h,室温；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,40℃,16h；(d)Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,4h
步骤a：4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-4-哌啶酮(Chem Impex,2.82g,14.1mmol)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,2.50g,11.8mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,6.20g,29.5mmol)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。随后将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(100mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗黄色固体。该黄色固体加乙酸乙酯研磨，过滤并放在一边。滤液通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中10-100％的乙酸乙酯通过40g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈黄色油的标题化合物(2.16g,收率46％)；Rf 0.18，1:1v/v的己烷-乙酸乙酯(I2染色剂)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.23(m,2H),6.89(d,1H,J＝7.8Hz),4.19(bs,2H),3.77(s,2H),2.89(m,4H),2.76-2.70(m,4H),1.8-1.9(m,1H),1.82(m,1H),1.82(m,1H),1.45(s,9H)；MS(APCI+)m/z 396.15(M+1)。
步骤b：6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.94g,4.91mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入TFA(5.59g,49.1mmol)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。随后将混合物减压浓缩并用甲苯(2×100mL)淋洗(chased)。粗残余物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用DCM中20％的MeOH通过40gRediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(1.67g,定量收率)；Rf0.05，1:1v/v的己烷-乙酸乙酯(I2染色剂)；MS(APCI+)m/z 295.10,297.10(M+1)。
步骤c：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物1)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.44g,4.91mmol)在ACN(50mL)中的溶液中加入K2CO3(VWR,1.42g,10.3mmol)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.27g,5.16mmol)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将保留在粗反应混合物中的白色固体通过烧结漏斗过滤并用过量的ACN(100mL)和乙酸乙酯(100mL)冲洗。将过滤出的固体放在一边，将滤液用H2O(150mL)分配。分离各相，并将有机相用盐水(100mL)分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗固体在乙酸乙酯/庚烷(30/70混合物,30mL)中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(0.940g,41％)；Rf 0.73，1:1v/v的己烷-乙酸乙酯(I2染色剂)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.39(br d,4H,J＝7.4Hz),7.26(br t,6H,J＝7.4Hz),7.1-7.2(m,2H),6.99(br d,1H,J＝8.2Hz),4.26(s,1H),3.29(s,1H),2.82(br d,2H,J＝10.5Hz),2.60-2.80(m,4H),2.2-2.40(m,2H),1.82(br t,2H,J＝11.3Hz),1.72(br d,2H,J＝10.9Hz),1.52-1.65(m,2H)；MS(APCI+)m/z461.1,463.1(M+1)。HPLC UV纯度，Rt＝12.495min,95.18％。
步骤d：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物2)的制备
向化合物1(0.940g,2.0mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入在甲苯(10mL)中含有Pd2(dba)3(Strem,0.185g,0.203mmol)和RuPhos(CombiBlocks,0.189g,0.406mmol)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,3mL,30.5mmol)，随后加入NaOtBu(AKScientific,0.292g,3.05mmol)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜并随后在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(150mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗橙色固体。该粗固体通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中5-100％的乙酸乙酯通过40g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈黄色油的标题化合物，该黄色油静置后凝固(0.195g,收率21％)；Rf 0.35，1:1v/v的己烷-乙酸乙酯(I2染色剂)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.39(br d,4H,J＝7.4Hz),7.26(br t,4H,J＝7.4Hz),7.1-7.2(m,2H),6.78(br d,1H,J＝8.6Hz),6.43(br d,1H,J＝8.6Hz),6.32(br s,1H),4.26(s,1H),3.30(s,1H),3.2-3.3(m,4H),2.81(br d,2H,J＝10.9Hz),2.65(s,4H),2.30(m,1H),1.7-1.9(m,4H),1.4-1.6(m,2H),1.01(br t,6H,J＝6.8Hz)；MS(APCI+)m/z 454.30(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.450min,94.29％；熔点＝90.2-92.7℃。
方案2：合成2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(化合物3和5-20)和2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物4)的一般方法
试剂和条件：(a)a-s,NaBH(OAc)3,(THF/甲醇/1,2-DCE),(TEA/乙酸/二者),4-72h,室温至75℃。a＝6-甲腈-1,2,3,4-四氢异喹啉；b＝1,2,3,4,-四氢-2,7-萘啶盐酸盐；c＝6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；d＝6-氟-1,2,3,4,-四氢异喹啉；e＝5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；f＝7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；g＝8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；h＝6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；i＝5-氟-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；j＝6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；k＝5,7-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；l＝5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶；m＝4-溴-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶；n＝3-氟-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶；o＝5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；p＝3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；q＝1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶；r＝7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶；s＝4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(化合物3)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.300g,0.99mmol)和6-甲腈-1,2,3,4-四氢异喹啉(AmBeed,0.231g,1.19mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.315g,7.85mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(100mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlashNextGen300+纯化系统上纯化。用己烷中0-50％的乙酸乙酯通过120g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.023g,收率6％)；Rf 0.14，20:80v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.38-7.42(m,4H),7.27-7.30(m,5H),7.19-7.21(m,2H),7.12(d,1H,J＝8.2Hz),4.28(s,1H),3.83(s,2h),3.68(s,1H),3.00(br d,2H,J＝10.9Hz),2.8-2.9(m,4H),2.4-2.5(m,1H),1.81-1.9(m,5H),1.50-1.74(m,3H)；MS(APCI+)m/z 408.20(M+1)；HPLC UV纯度，Rt＝9.844min,97.69％；熔点＝132-134℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物4)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.301g,0.99mmol)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶盐酸盐(Combi-Blocks,0.203g,1.19mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.315g,1.49mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(100mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlashNextGen300+纯化系统上纯化。用二氯甲烷中0-9％的甲醇通过4g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈橙色油的标题化合物(0.045g,收率12％)；Rf 0.50，10:90v/v的甲醇-二氯甲烷(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.2-8.4(m,2H),7.4-7.5(m,4H),7.2-7.3(m,3H),7.1-7.2(m,2H),7.05(d,1H,J＝5.1Hz),4.31(s,1H),3.81(s,2H),3.03(br d,2H,J＝9.8Hz),2.8-2.9(m,4H),2.5-2.6(m,1H),1.65-1.9(m,5H)；MS(APCI+)m/z 384.24(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝7.118min,89.53％；熔点＝110-112℃。
化合物4的替代制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(1.26g,4.7mmol)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶盐酸盐(Combi-Blocks,1.0g,5.8mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的混合物中加入三乙胺(0.5mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(0.5mL)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.890g,7.05mmol)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。通过添加40mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配(portioned)，并用二氯甲烷(40mL)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用庚烷/TEA(0.5％)混合物中20-100％的乙酸乙酯通过40g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色泡沫固体的标题化合物(0.910g,收率51％)；Rf 0.50，10:90v/v的甲醇-二氯甲烷(UV)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.20(d,1H,J＝5.0Hz)7.38(d,4H,J＝7.8Hz),7.25(t,4H,J＝7.6Hz),7.1-7.2(m,2H),7.05(d,1H,J＝5.0Hz),4.25(s,1H),3.81(s,2H),2.81(br d,2H,J＝11.0Hz),2.71(br s,4H),2.3-2.4(m,1H),1.81(br t,2H,J＝11.2Hz),1.71(br d,2H,J＝11.5Hz),1.5-1.6(m,2H)；MS(APCI+)m/z 384.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝8.383min,98.2％；熔点＝110-112℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物5)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.301g,0.99mmol)和6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(Combi-Blocks,0.201g,1.19mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.315g,1.49mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(100mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlashNextGen300+纯化系统上纯化。用己烷中0-40％的乙酸乙酯通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.061g,收率15％)；Rf 0.21，30:70v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.40(br d,4H,J＝7.4Hz),7.2-7.3(m,5H),7.1-7.2(m,2H),7.08(s,1H),7.06(d,1H,J＝7.4Hz),6.94(d,1H,J＝8.6Hz),4.26(s,1H),3.74(s,2h),2.98(br d,2H,J＝11.3Hz),2.8-2.9(m,4H),2.4-2.5(m,1H),1.65-1.9(m,5H)；MS(APCI+)m/z 417.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.653min,97.69％；熔点＝158.5-160.0℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.080g,0.30mmol)和6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,0.054g,0.36mmol)在THF(1mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.95g,0.45mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和H2O(40mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(40mL)第二次分配，然后用盐水(50mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中0-50％的乙酸乙酯通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.079g,收率66％)；Rf 0.57，50:50v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.40(br d,4H,J＝7.4Hz),7.2-7.3(m,5H),7.1-7.2(m,2H),6.96(dd,1H,J＝5.5,8.2Hz),6.7-6.8(m,2H),4.26(s,1H),3.75(s,2h),2.98(br d,2H,J＝11.3Hz),2.86(br dd,4H,J＝4.7,12.5Hz),2.4-2.5(m,1H),1.7-1.9(m,5H)；19F-NMR(400MHz；CDCl3)-117.8ppm；MS(APCI+)m/z 401.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.103min,94.99％；熔点＝119.0-121.0℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.081g,0.305mmol)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,0.0554g,0.366mmol)在THF(1mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.97g,0.45mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌两小时。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)和H2O(40mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(40mL)第二次分配，然后用盐水(50mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中0-30％的乙酸乙酯通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.071g,收率58％)；Rf 0.67，50:50v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.41(br d,4H,J＝7.4Hz),7.2-7.3(m,5H),7.1-7.2(m,2H),7.07(dt,1H,J＝5.7,7.9Hz),6.8-6.9(m,2H),4.26(s,1H),3.78(s,2h),2.98(br d,2H,J＝11.7Hz),2.85(s,4H),2.49(br t,1H,J＝11.1Hz),1.8-1.9(m,5H)；19F-NMR(400MHz；CDCl3)-119.59ppm；MS(APCI+)m/z 401.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.083min,94.76％；熔点＝114.0-115.4℃。
化合物7的替代制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(0.533g,1.77mmol)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,0.418g,2.77mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的混合物中加入三乙胺(1.5mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(0.3mL)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.732g,3.45mmol)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌72小时。用40mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷(40mL)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlashNextGen 300+纯化系统上纯化。用庚烷混合物中0-100％的乙酸乙酯通过24g RediSep Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(0.560g,收率79％)；Rf 0.67，50:50v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.42(d,4H,J＝7.8Hz),7.28(t,4H,J＝7.6Hz),7.1-7.2(m,2H),7.12(df,1H,J＝6.4,7.8Hz),6.9-7.0(m,2H),4.29(s,1H),3.69(s,2h),2.84(br d,2H,J＝11.5Hz),2.76(t,2H,J＝5.5Hz),2.40(tt,1H,J＝3.8,11.1Hz),1.84(br t,2H,J＝11.0Hz),1.75(br d,2H,J＝11.0Hz),1.5-1.58(m,2H)；19F-NMR(400MHz；CDCl3)-119.59ppm；MS(APCI+)m/z 401.30(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.174min,95.64％；熔点＝114.0-115.4℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物8)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(0.068g,0.26mmol)和7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,0.047g,0.31mmol)在THF(1mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(ArctomChemicals,0.081g,0.38mmol)。将反应混合物于35℃在N2气氛下搅拌两小时。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和H2O(40mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(40mL)第二次分配，然后用盐水(50mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中0-50％的乙酸乙酯通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.061g,收率59％)；Rf0.60，50:50v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.40(br d,4H,J＝7.0Hz),7.2-7.3(m,5H),7.1-7.2(m,2H),7.03(dd,1H,J＝5.7,8.4Hz),6.82(dt,1H,J＝2.7,8.6Hz),6.72(dd,1H,J＝2.7,9.4Hz),4.26(s,1H),3.78(s,2h),2.98(br d,2H,J＝11.3Hz),2.85(s,4H),2.49(m,1H),1.7-1.9(m,5H)；19F-NMR(400MHz；CDCl3)-117.86ppm；MS(APCI+)m/z 401.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.136min,95.54％；熔点＝103.5-105℃。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物9)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,0.059g,0.22mmol)和8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,0.048g,0.26mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.070g,0.33mmol)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)之间分配。分离各相，并将有机相用NaHCO3(40mL)第二次分配，然后用盐水(50mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用己烷中0-40％的乙酸乙酯通过24g RediSepGold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈无色油的标题化合物(0.022g,收率25％)；Rf 0.15，80:20v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；MS(APCI+)m/z 401.20(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝10.159min,83.82％。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物10)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物11)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-氟-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(Anichem,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物12)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(Anichem,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物13)的制备
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向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5,7-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(化合物14)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-4-溴-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(化合物15)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和4-溴-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(化合物16)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和3-氟-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(Ambeed,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
6-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(化合物17)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
6-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(化合物18)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(Anichem,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(化合物19)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(Aldrich,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(化合物20)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物21)的制备
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向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案3：自2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物3)合成2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺衍生物(化合物22-33)的一般方法
试剂和条件：(a)Pd2(dba)3,a-l,RuPhos,NaOtBu,甲苯,90℃,16h。a＝二甲胺；b＝吗啉；c＝哌啶；d＝二-正-丙胺；e＝二异丙胺；f＝甲胺；g＝乙胺；h＝异丙胺；i＝1-丙胺；j＝异丁胺；k＝二异丁胺；l＝吡咯烷。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物22)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二甲胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
4-(2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吗啉(化合物23)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入吗啉(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物24)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入哌啶(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物25)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二-正-丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物26)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二异丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物27)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入甲胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物28)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物29)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入异丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N-丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物30)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入1-丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N-异丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物31)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入异丁胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二异丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物32)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二异丁胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物33)的制备
向化合物1(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入吡咯烷(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案4：合成2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(化合物34、36-43)和2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(化合物35)的一般方法
试剂和条件：(a)a-j,NaBH(OAc)3,(THF/甲醇/1,2-DCE),(TEA/乙酸/二者),4-72h,室温至75℃。a＝1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈盐酸盐；b＝1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶盐酸盐；c＝6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；d＝6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；e＝5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；f＝7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；g＝8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；h＝6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；i＝1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；j＝6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(化合物34)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈盐酸盐(Aldrich,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(化合物35)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶盐酸盐(Combi-Blocks,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物36)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(Combi-Blocks,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物37)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物38)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物39)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物40)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物41)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物42)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶盐酸盐(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物43)的制备
向1-(1,1-二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(Combi-Blocks,0.475g,2.00mmol)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,0.212g,1.00mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.511g,4.00mmol)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌4小时。一旦反应达到完成，通过加入2ml 10％的NaOH溶液淬灭反应混合物。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入20mL饱和NaHCO3。将混合物倒入分液漏斗中并分离有机层。水层用DCM(2×25mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen300+纯化系统上纯化。用二氯甲烷中0-10％的甲醇通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈黄色油的标题化合物，该黄色油静置后凝固(0.433g,87％)；Rf 0.58，95:5v/v的二氯甲烷-甲醇(UV)；MS(APCI+)m/z 433.1,435.1(M+1)。HPLC UV纯度，Rt＝8.752min,98.76％。
方案5：自2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物31)合成2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺衍生物(化合物32-44)的一般方法
试剂和条件：(a)Pd2(dba)3,a-m,RuPhos,NaOtBu,甲苯,90℃,16h。a＝二甲胺；b＝吗啉；c＝哌啶；d＝二-正-丙胺；e＝二异丙胺；f＝甲胺；g＝乙胺；h＝异丙胺；i＝1-丙胺；j＝异丁胺；k＝二异丁胺；l＝吡咯烷；m＝二乙胺。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物44)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二甲胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
4-(2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吗啉(化合物45)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入吗啉(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物46)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入哌啶(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物47)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二-正-丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物48)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二异丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物49)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入甲胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物50)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物51)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入异丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N-丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物52)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入1-丙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N-异丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物53)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入异丁胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二异丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物54)的制备
向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二异丁胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物55)的制备
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向化合物43(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入吡咯烷(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物56)的制备
向化合物31(0.433g,1.0mmol)在无水甲苯(60mL)中的溶液中加入在甲苯(10mL)中含有Pd2(dba)3(Strem,0.183g,0.20mmol)和RuPhos(CombiBlocks,0.186g,0.40mmol)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,2mL,20mmol)，随后加入NaOtBu(AKScientific,0.144g,1.5mmol)。将反应混合物于120℃在N2气氛下搅拌5小时。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用H2O(150mL)第二次分配，然后用盐水(150mL)分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。该粗物质通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlashNextGen 300+纯化系统上纯化。用二氯甲烷中0-10％的甲醇通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈橙色油的标题化合物，该橙色油静置后凝固(0.433g,87％)；Rf0.60，50:50v/v的己烷-乙酸乙酯(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.4-7.5(m,4H,),7.3-7.4(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.03(dd,1H,J＝5.7,8.4Hz),6.82(dt,1H,J＝2.7,8.6Hz),6.72(dd,1H,J＝2.7,9.4Hz),4.26(s,1H),3.78(s,2h),2.98(br d,2H,J＝11.3Hz),2.85(s,4H),2.49(m,1H),1.7-1.9(m,5H)；MS(APCI+)m/z 424.20(M+1)。HPLC UV纯度,Rt＝9.022min,98.95％；熔点＝54-56℃。
方案6：合成3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂衍生物(化合物57-64)和7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-d]氮杂/>(化合物65)的一般方法/>
试剂和条件：(a)a-i,NaBH(OAc)3,(THF/甲醇/1,2-DCE),(TEA/乙酸/二者),4-72h,室温至75℃。a＝2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂b＝7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>c＝2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>-7-醇；d＝7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂/>e＝7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>f＝7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>g＝7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>h＝7-氰基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂/>i＝6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-d]氮杂/>
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物57)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物58)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇(化合物59)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醇(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物60)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物61)的制备/>
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(Matrix,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物62)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物63)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
3-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-甲腈(化合物64)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和7-氰基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(AbaChemScene,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-d]氮杂(化合物65)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-d]氮杂(A Chem Block,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案7：合成2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)异吲哚啉衍生物(化合物66-73和75-76)和7-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-d]氮杂(化合物74)的一般方法/>
试剂和条件：(a)a-k,NaBH(OAc)3,(THF/甲醇/1,2-DCE),(TEA/乙酸/二者),4-72h,室温至75℃。a＝异吲哚啉；b＝5-甲氧基异吲哚啉；c＝2,3-二氢-1H-异吲哚-5-醇；d＝2,3-二氢-5-硝基-1H-异吲哚；e＝5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚；f＝5-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚；g＝5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚；h＝5-氰基-2,3-二氢-1H-异吲哚；i＝1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶；j＝N,N-二乙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-胺；k＝4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)异吲哚啉(化合物66)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和异吲哚啉(Aldrich,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-甲氧基异吲哚啉(化合物67)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-甲氧基异吲哚啉(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-5-醇(化合物68)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和2,3-二氢-1H-异吲哚-5-醇(Matrix,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-硝基异吲哚啉(化合物69)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和2,3-二氢-5-硝基-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-氟异吲哚啉(化合物70)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-氯异吲哚啉(化合物71)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-溴异吲哚啉(化合物72)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-5-甲腈(化合物73)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和5-氰基-2,3-二氢-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物74)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二乙基异吲哚啉-5-胺(化合物75)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和N,N-二乙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-胺(Aurora Fine Chemicals,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-4-氟异吲哚啉(化合物76)的制备
向1-二苯甲基哌啶-4-酮(BLDpharm,1.2摩尔当量)和4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚(Enamine,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案8：2-(1-二苯甲基-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物78)的合成
试剂和条件：(a)NaBH(OAc)3,DCE,TEA,AcOH,16h,室温；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,40℃,16h；(d)Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,16h。
步骤a：4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向3,3-二氟-4-哌啶酮盐酸盐(AChemBlock,1.2摩尔当量)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-二苯甲基-3,3-二氟哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物77)的制备
向6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤d：2-(1-二苯甲基-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物78)的制备
向化合物77(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案9：2-(1-二苯甲基-3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物79)的合成
试剂和条件：(a)1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶,NaBH(OAc)3,甲醇,16h,室温；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,40℃,16h
步骤a：4-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
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向3,3-二氟-4-哌啶酮盐酸盐(AChemBlock,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
向4-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-二苯甲基-3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物79)的制备
向2-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案10：二苯甲基头基替代类似物(化合物80-95)的合成
试剂和条件：(a)NaBH(Oac)3,a-c,1,2-DCE,TEA,AcOH,16h,室温；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)d-g,K2CO3,ACN,40℃,16h；(d)Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,16h。a＝6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉；b＝5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；c＝1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；d＝苄基溴；e＝1-(溴甲基)-4-氟苯基；f＝1-[溴(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯；g＝1-(溴甲基)-3-氟苯。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物80)的制备
步骤a：4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-4-哌啶酮(Chem Impex,1.2摩尔当量)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-苄基哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物80)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入苄基溴(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
6-溴-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物81)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.435g,2.00mmol)在ACN(50mL)中的溶液中加入三乙胺(VWR,0.4mL,2.40mmol)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯盐酸盐(Aldrich,0.500g,2.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,0.500g,4.00mmol)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌三小时。一旦反应达到完成，通过加入10％的NaOH(1.5mL)淬灭反应混合物。接下来，将反应混合物在乙酸乙酯(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。分离各相，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用1:99％(甲醇中10％的TEA):二氯甲烷通过24g RediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈澄清黄色油的标题化合物(0.447g,收率55％)；Rf 0.57，10:90v/v的甲醇-二氯甲烷(UV)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.3-7.4(m,2H),7.2-7.3(m,2H),6.89(d,1H,J＝8.2Hz),3.72(s,2H),3.54(br s,2H),3.00(br d,2H,J＝10.9Hz),2.86(br d,2H,J＝5.1Hz),2.83(d,2H,J＝4.7Hz),2.5-2.6(m,1H),2.0-2.2(m,2H),1.7-1.9(m,4H)；MS(APCI+)m/z 403.10(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝7.050min,98.53％。
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物82)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-[溴(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(CombiBlocks,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
6-溴-2-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物83)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-3-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物84)的制备
向化合物80(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
N,N-二乙基-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物85)的制备
向化合物81(0.410g,1.0mmol)在无水甲苯(60mL)中的溶液中加入在甲苯(3mL)中含有Pd2(dba)3(Strem,0.185g,0.203mmol)和RuPhos(CombiBlocks,0.189g,0.406mmol)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,3mL,30mmol)，随后加入NaOtBu(AKScientific,0.144g,1.50mmol)。将反应混合物于120℃在N2气氛下搅拌5小时。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并然后将反应混合物减压浓缩。该粗固体通过快速硅胶柱色谱法在CombiFlash NextGen 300+纯化系统上纯化。用二氯甲烷中1-10％的甲醇通过24gRediSep Gold Rf快速硅胶小柱洗脱，得到呈黄色蜡状固体的标题化合物(0.085g,收率21％)；Rf 0.43，10:90v/v的甲醇-二氯甲烷(UV)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.34(br t,2H,J＝6.8Hz),7.15(t,2H,J＝8.8Hz),6.86(br d,1H,J＝8.6Hz),6.49(br d,1H,J＝9.0Hz),6.39(br s,1H),3.2-3.3(m,7H),2.7-2.9(m,5H),1.8-2.1(m,4H),1.6-1.7(m,2H),1.04(t,6H,J＝6.8Hz)；MS(APCI+)m/z 396.3(M+1)；HPLC UV纯度,Rt＝6.742min,96.11％；熔点＝106-108℃。
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物86)的制备
向化合物82(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
N,N-二乙基-2-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物87)的制备
向化合物83(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物88)的制备
步骤a：4-(5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-4-哌啶酮(Chem Impex,1.2摩尔当量)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向4-(5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物88)的制备
向5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入苄基溴(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
5-氟-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物89)的制备
向5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物90)的制备
向5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-[溴(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(CombiBlocks,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
5-氟-2-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物91)的制备
向5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-3-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物92)的制备
步骤a：4-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-4-哌啶酮(Chem Impex,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
向4-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物92)的制备
向2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入苄基溴(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物93)的制备
向2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物94)的制备
向2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-[溴(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(CombiBlocks,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物95)的制备
向2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-3-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案11：4-氟苄基-氮杂环丁烷衍生物的一般合成
试剂和条件：(a)NaBH(OAc)3,a-c,1,2-DCE,TEA,AcOH,16h,室温；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)d,K2CO3,ACN,40℃,16h；(d)化合物96,Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,16h。a＝6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉；b＝5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉；c＝1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；d＝1-(溴甲基)-4-氟苯。
6-溴-2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物96)的制备
步骤a：3-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-3-氮杂环丁酮(Aldrich,1.2摩尔当量)和6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Matrix Scientific,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向3-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：6-溴-2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物96)的制备
向2-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
N,N-二乙基-2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(化合物97)的制备
向化合物96(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
5-氟-2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物98)的制备
步骤a：3-(5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-3-氮杂环丁酮(Aldrich,1.2摩尔当量)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(Combi-Blocks,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
向3-(5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：5-氟-2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物98)的制备
向2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物99)的制备
步骤a：3-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-3-氮杂环丁酮(Aldrich,1.2摩尔当量)和1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(Combi-Blocks,1.0摩尔当量)在1,2-二氯乙烷中的混合物中加入三乙胺(0.75摩尔当量)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.75摩尔当量)并将溶液再搅拌30分钟。接下来，加入三乙酰氧基硼氢化钠(Arctom Chemicals,1.5摩尔当量)并将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在分液漏斗中分配，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
向3-(3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(化合物99)的制备
向2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(Aldrich,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案12：异吲哚啉酮衍生物(化合物100-102)的一般合成
a试剂和条件：(a)a或b,4-氨基-1-boc-哌啶,DIPEA,MeOH,18h,65℃；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,40℃,16h；(d)化合物100,Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,16h
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-溴异吲哚啉-1-酮(化合物100)的制备
步骤a：4-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(Aldrich,1.0摩尔当量)mL)、4-氨基-1-Boc-哌啶(Aldrich,1.5摩尔当量)和二异丙胺(Aldrich,2.5摩尔当量)在甲醇中的混合物于65℃在N2气氛下加热过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物在DCM和1N HCl之间分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：5-溴-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
向4-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-溴异吲哚啉-1-酮(化合物100)的制备
向5-溴-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-(二乙基氨基)异吲哚啉-1-酮(化合物101)的制备
向化合物100(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-氟异吲哚啉-1-酮(化合物102)的制备
步骤a：4-(5-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(Enamine,1.0摩尔当量)mL)、4-氨基-1-boc-哌啶(Aldrich,1.5摩尔当量)和二异丙胺(Aldrich,2.5摩尔当量)在甲醇中的混合物于65℃在N2气氛下加热过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物在DCM和1N HCl之间分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：5-氟-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
向4-(5-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-5-溴异吲哚啉-1-酮(化合物102)的制备
向5-氟-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.1摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案13：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(化合物103)的合成
试剂和条件：(a)a,4-氨基-1-Boc-哌啶,K2CO3,ACN,1h,回流,然后甲苯,AcOH,2h,回流；(b)TFA,DCM,16h,室温；(c)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,16h,40℃
步骤a：4-(3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(Aldrich,1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入碳酸钾(Aldrich,2.1摩尔当量)。接下来，加入4-氨基-1-Boc-哌啶(Aldrich,1.20摩尔当量)并将反应混合物在N2气氛下加热至回流达1小时。在反应达到完成后，将其冷却至室温并然后用硅藻土床过滤。减压浓缩滤液。接下来，用甲苯稀释粗反应残余物并加入乙酸(5.5摩尔当量)。将反应混合物加热至回流达2小时。在反应达到完成后，将其冷却至室温并然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯处理。混合物依次用碳酸氢钠水溶液、1N HCl和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤b：2-(哌啶-4-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的制备
向4-(3-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0摩尔当量)在DCM中的溶液中加入TFA(10.0摩尔当量)。将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应混合物达到完成，在甲苯的存在下减压浓缩粗溶液。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤c：2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(化合物103)的制备
向2-(哌啶-4-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.05摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物104)的制备
化合物104通过与上文刚刚描述的化合物103类似的程序来制备。向2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.05摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
方案14：二氢异喹啉酮-1(2H)-酮衍生物(化合物105和106)的一般合成
a试剂和条件:(a)α-溴二苯基甲烷,K2CO3,ACN,40℃,16h；(b)Pd2(dba)3,RuPhos,NaOtBu,Et2NH,甲苯,90℃,16h
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物105)的制备
向6-溴-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(Aurora Fine Chemicals,1.0摩尔当量)在ACN中的溶液中加入K2CO3(VWR,2.05摩尔当量)，然后加入α-溴二苯基甲烷(TCI,1.05摩尔当量)。将反应混合物于40℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温。接下来，将粗反应混合物用H2O分配。分离各相，并将有机相用盐水分配。分离有机层并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-6-(二乙基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物106)的制备
向化合物104(1.0摩尔当量)在无水甲苯中的溶液中加入在甲苯(10mL)中含有Pd2(dba)3(Strem,0.10摩尔当量)和RuPhos(CombiBlocks,0.20摩尔当量)的预先溶解溶液。接下来，加入二乙胺(Alfa Aesar,15摩尔当量)，然后加入NaOtBu(AK Scientific,1.5摩尔当量)。将反应混合物于90℃在N2气氛下搅拌过夜。一旦反应达到完成，将其冷却至室温并将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各相，并将有机相用H2O第二次分配，然后用盐水分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例2.热漂移测定(TSA)
采用TSA来在存在或不存在化合物的情况下对重组人FGFR1/FGF2复合物进行生物物理表征。该测定通过温度梯度上的蛋白质变性而运转。在蛋白质解折叠过程中，暴露的疏水区域与染料结合并由于溶剂弛豫效应而发出荧光。监测在每种化合物的存在下蛋白质复合物的解链温度的变化并使用该方法对化合物进行筛选/排序。
FGFR1蛋白质表达和纯化
用相关的FGFR1质粒转化One Shot BL21(DE3)Star大肠杆菌感受态细胞(ThermoFisher)并接种到氨苄西林Luria肉汤/琼脂平板上。使用两百毫升份的Terrific Broth发酵剂培养物来孕育9L培养物，氨苄西林浓度为100μg/mL。培养物在37℃下生长至O.D.600接近1.0，并用异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)于37℃诱导5小时。然后在Sorvall Lynx6000离心机(Thermo Scientific)中使用F9-6x1000 LEX转子以6000rpm在4℃下离心10分钟来收获细胞。细菌沉淀物保存在-80℃下直至使用。
将细胞沉淀物解冻并通过在4℃下搅拌1小时而重悬于每9g沉淀物100mL的FGFR1裂解缓冲液(20mM Tris-HCl pH 8.0、500mM氯化钠、1mM二硫苏糖醇)中。通过超声处理在4℃下裂解细胞，进行3个开/关循环，每个循环3分钟，然后用转子F20于4℃下以16,000RPM离心30分钟，之后弃去上清液。然后重复该过程两次。通过在4℃下搅拌1小时将沉淀物重悬于150mL FGFR1溶解缓冲液(8M尿素、20mM Tris-HCL pH 8.0、150mM NaCl、1mM二硫苏糖醇)中，并用转子F20于4℃下以16,000RPM对溶液进行30分钟的离心处理。弃去沉淀物，并将上清液通过0.45μM聚醚砜(PES)过滤器过滤。过滤后，使用玻璃柱将上清液逐滴加到1L FGFR1重折叠缓冲液(20mM Tris-HCl pH 8.0、150mM NaCl、0.5M L-精氨酸、25mM MgCl2)中。通过切向流将蛋白质从1L浓缩至100mL，在4℃下用1L FGFR1透析缓冲液(20mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、25mM MgCl2)透析2小时，并用新鲜缓冲液将透析步骤再于4℃下重复2小时。然后将如此获得的材料在Eppendorf台式离心机中以4000RPM离心5分钟并加载到2x5mL肝素柱上。使用FGFR1肝素缓冲液A(20mM Tris-HCl pH 8.0、150mM NaCl、25mM MgCl2)对柱进行彻底洗涤(20CV)，然后使用FGFR1肝素缓冲液B(20mM Tris-HCl pH 8.0、1.5MNaCl、25mM MgCl2)进行洗脱。通过SDS-PAGE分析凝胶回收一个大峰，其纯度>95％(预期Mw：25KDa)。收集蛋白质并在20mM Tris-HCl pH 8.0、25mM MgCl2缓冲液中稀释以达到150mM的NaCl浓度。将如此获得的FGFR1浓缩并保存在-80℃下。
FGF2蛋白质表达和纯化
用相关的FGF2质粒转化One Shot BL21(DE3)Star大肠杆菌感受态细胞(ThermoFisher)并接种到氨苄西林Luria肉汤/琼脂平板上。使用两百毫升份的Terrific Broth发酵剂培养物来孕育9L培养物，氨苄西林浓度为100μg/mL。培养物在37℃下生长至O.D.600接近1.0，并用IPTG于18℃诱导过夜。在4℃下用转子6000以7000RPM收获细胞，持续5分钟，并保存在-80℃下。将细菌沉淀物重悬于25mM Hepes-NaOH pH 7.5、250mM NaCl中，并通过超声处理在4℃下裂解细胞，进行3个开/关循环，每个循环3分钟。在4℃下以16,000RPM离心30分钟后，弃去分离出的沉淀物，并使用100mL Superloop通过0.45μM PES过滤器过滤上清液。通过用裂解缓冲液(5CV)洗涤柱、然后使用从250mM至1M NaCl的梯度洗脱(20CV)来在5mL S柱上纯化裂解物。通过SDS-PAGE凝胶鉴定含有FGF2的级分(预期Mw：15.2KDa)。收集蛋白质并在20mM Tris-HCl pH 8.0、25mM MgCl2缓冲液中稀释以达到150mM的NaCl浓度。将经纯化的FGF2浓缩并保存在-80℃下。
FGFR1/FGF-2复合物形成和TSA操作规程
将纯化FGF2(1.0mg/mL)和FGFR1(1.6mg/mL)蛋白质的解冻等分试样以1:1的摩尔比(64μM:64μM)在冰上于4℃下混合30分钟并铺板，然后进行热漂移测定(TSA)。通过将复合材料加载到尺寸排阻柱(superdex 10 300GL S200)上并观察与FGF2/FGFR1复合物相对应的单分散峰(～40kDa)来验证复合物的形成。用FGF2/FGFR1复合物三份平行地以剂量反应格式(0-100μM)筛选本发明的化合物。将FGF2/FGFR1/化合物复合物以1000:1的比率与Sypro橙色染料(Sigma-Aldrich)混合。样品使用Bio-Rad CFX C96 Touch定量聚合酶链反应处理并使用FRET测定设置运行，加热缓变率为0.3℃/s，从4℃至100℃循环。使用Bio-RadCFX Manager软件(版本3.1,Bio-Rad)进行数据分析并监测在每种化合物的存在下复合物的解链温度(Tm)的变化。结果示于下表2和表3中以及图1中(对于化合物2)。
图1示出了纯化FGF-2/FGFR1复合物在有和没有化合物2的情况下的热稳定性测定(TSA)。单独的复合物的曲线(虚线)显示出两个阳性峰，一个对应于FGF-2(左)，另一个对应于FGFR1(右)。在存在10μM化合物2的情况下(实线)，TSA显示出解链曲线的漂移，事实上使峰靠得更近。这表明化合物2的结合以及复合物稳定性的增加。
表2.化合物1和2的TSA结果
表3.本发明的选定化合物的TSA结果
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实施例3.化合物2对FGFR1的磷酸化的影响
在次最大浓度的FGF-2的存在下，将表达FGFR1的细胞暴露于增加浓度的化合物2。然后裂解细胞，并使用针对非磷酸化和磷酸化FGFR1的抗体评估FGFR1的相对磷酸化。结果在图2中示出，其为示出在浓度增加的化合物2的存在下FGFR1的磷酸化的图。曲线上的拐点显示增加FGFR1磷酸化的化合物2的浓度。数据表明化合物2增强了FGF-2的作用。
实施例4.体内中风恢复(在中风后第1天、第2天和第3天给予化合物2)
测试了化合物2(2-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-N,N-二乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺)在中风恢复的啮齿动物模型中的有效性。本实验使用二十只雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River Laboratories)，每只体重300-400g。首先，在诱导室中用N2O:O2(2:1)中2-3％的异氟醚诱导麻醉并通过面具维持1-1.5％的异氟醚。通过对后肢掐捏缺少缩回以及眨眼反射的丧失来评价麻醉的足够深度。一旦麻醉，动物接受头孢唑啉钠(40mg/kg,i.p.)和丁丙诺啡SR(0.9-1mg/kg,s.c.)。使用头孢唑啉作为预防性抗生素。向眼睛施用兽医眼用软膏(氯化钠高渗性眼用软膏(Muro 128无菌眼用5％软膏))。
通过大脑中动脉闭塞(MCAO)在脑表面(大脑皮层)的右侧造成小局灶性中风(梗死)。MCAO后24小时内，中风的大小和位置变得固定。中风导致对侧(左)肢体的感觉运动功能受损，随着时间的推移，该功能缓慢且不完全恢复。
对于中风手术，用电动剪毛刀在头部右侧剃毛(在眼和耳之间，大约3cm×5cm的片)。用Hibiclens和酒精仔细清洁该区域。使用无菌技术，在眼和鼓膜管之间半路造一个切口。将颞肌分离、切成两半并折返。通过钻头和咬骨钳去除一个小骨窗(颞下颅骨切除术)以暴露出MCA。小心不要去除颧弓或横断面神经，否则会损害术后动物的咀嚼能力。使用解剖显微镜，切开硬脑膜，并使用微双极电烙术将MCA从嗅束近端电凝至大脑下静脉(小心不要使该静脉破裂)。然后横断MCA。然后使颞肌复位，并用缝线皮下闭合切口。用手术钉(需要2-3个)闭合皮肤切口。在整个手术期间，使用连接到肛门温度计的自动调节加热垫将体温维持在37.0±1℃。手术后，动物待在加热垫上，直至从麻醉中醒来。将它们返回至干净的笼子里。除非表现出严重的攻击行为或者笼内同伴死亡，否则在手术前后，每笼圈养2只动物。在MCAO手术当天(第0天)经常观察它们，此后每天至少观察一次。
将大鼠随机分为两组，每组十只。在MCAO后第1天、第2天和第3天，每组静脉注射(i.v.)2ml/kg的化合物2(10mg/kg)或媒介物(18％ Cremophor RH40和10％ DMSO的5％葡萄糖溶液(D5W))。第0天为MCAO当天，MCAO之后的天数连续编号(第1天、第2天、第3天等)。D-pre表示MCAO之前的天数。
感觉运动功能的行为评价由对治疗任务不知情的研究人员进行。肢体放置测试在Day Pre(MCAO手术前一天)、第1天、第3天、第4天、第7天、第14天和第21天进行。肢体放置测试分为前肢和后肢测试。对于前肢放置测试，检查者保持大鼠接近于桌面并对大鼠响应于胡须、视觉、触觉或本体感受刺激而将前肢放置在桌面上的能力进行评分。类似地，对于后肢放置测试，检查者评估大鼠响应于触觉和本体感受刺激而将后肢放置在桌面上的能力。对每种感觉输入模式获得单独的子分数并将其相加得出总分(对于前肢放置测试：0＝正常，12＝最大受损；对于后肢放置测试：0＝正常；6＝最大受损)。分数以半分递增(见下文)。
前肢放置测试(0-12)：
胡须放置(0-2)：
视觉放置(前向(0-2)，侧向(0-2))
触觉放置(背向(0-2)，横向(0-2))
本体感受放置(0-2)。
后肢放置测试(0-6)：
触觉放置(背向(0-2)，横向(0-2))
本体感受放置(0-2)。
对于每个子测试，如下对动物评分：
0.0＝立即响应
0.5＝2秒内响应
1.0＝2-3秒响应
1.5＝>3秒响应
2.0＝无响应
图3-6中示出了MCAO前后来自肢体放置测试、身体摆动测试和体重的结果。
通常，在中风后的前三周期间，在最初的快速上升之后，感觉运动功能(如通过前肢和后肢放置以及身体摆动测试所衡量)持续缓慢、稳定和部分改善。之前使用该模型的研究表明，恢复在此时趋于稳定，此后不会发生变化。与媒介物治疗的动物相比，用化合物2治疗的动物在所有三个测量上均显示出感觉运动恢复明显且显著的增强(根据双向重复测量ANOVA，p<0.001)。手术后体重的正常上升不受用化合物2治疗的影响。
在中风后一天开始用化合物2进行治疗，此时梗死的大小和位置是固定的。这表明化合物2不是通过减小梗死大小而是通过单独的恢复促进机制来促进增强的恢复。
其他实施方案
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所描述的组合物、方法和用途的各种修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。尽管已结合具体实施方案描述了本发明，但应理解，所要求保护的发明不应不适当地局限于这样的具体实施方案。事实上，对于本领域技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所描述模式的各种修改都旨在在本发明的范围内。
其他实施方案在权利要求书中。

Claims (59)

1.一种式(I)的化合物：
其中
R1为H、任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；
R2为任选被取代的C3-C20环烷基、任选被取代的C4-C20环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基或任选被取代的C6-C16芳基；
Q1为任选被取代的含有至少一个氮原子的4-至-6元亚杂环基；
Q2为任选被取代的含有至少一个氮原子的5-至-7元杂环基；和
Q3为任选被取代的C1-C15杂环基、任选被取代的C6-C16芳基、任选被取代的C3-C20环烷基或任选被取代的C4-C20环烯基，其中Q3稠合到Q2，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q1为其中L1和L2中的每一个独立地为任选被取代的C1-C2亚烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q1为
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Q2为其中L3和L4中的每一个独立地不存在或为任选被取代的亚甲基；每个/>独立地为单键或双键；并且X1和X2中的每一个在/>为双键时独立地为O或在/>为单键时独立地为H。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Q2为
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q3为任选被取代的苯基或任选被取代的包含至少一个N原子的6-元芳族杂环基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Q3为其中m为0-2，并且每个X独立地为卤素；CN；NO2；任选被取代的C1-C6烷基；ORa，其中Ra为H或任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的C3-C8环烷基；或NRbRc，其中Rb和Rc中的每一个独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基，或者Rb和Rc与它们所连接至的N原子一起形成任选被取代的3-7元杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Q3为
9.根据权利要求6所述的化合物，其中Q3为其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个为N或CRc并且Z1、Z2、Z3和Z4中的至多两个为N，其中每个Rc独立地为H；卤素、CN；NO2；任选被取代的C1-C6烷基；ORa，其中Ra为H或任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的C3-C8环烷基；或NRbRc，其中Rb和Rc中的每一个独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基，或者Rb和Rc与它们所连接至的N原子一起形成任选被取代的3-7元杂环基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Q3为
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II)描述：
其中
L1和L2各自独立地为-C(X3)2-或–(C(X3)2)2-，其中每个X3独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；或者L1中的X3与L2中的X3结合形成C1-C3亚烷基；
L3和L4中的每一个独立地不存在或为–C(X4)2-，其中每个X4独立地为H、卤素、CN、NO2或C1-C6烷基；
每个独立地为单键或双键；并且
X1和X2中的每一个在为双键时独立地为O或在/>为单键时独立地为H。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物由式(IIA)描述：
其中Y1、Y2、Y3和Y4中的每一个独立地为N或CR3，并且Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个为CR3，其中每个R3独立地为H、卤素、CN、NO2、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C4-C8环烯基、任选被取代的C1-C15杂环基、任选被取代的C6-C16芳基、OR4、SR4、NR4R5或C(O)NR4R5，其中R4和R5中的每一个独立地为H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C4-C8环烯基、任选被取代的C6-C16芳基或任选被取代的C1-C15杂环基，
或药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的每一个为CR3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3中的每一个为CH并且Y4为CR3。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中Y1、Y2和Y4中的每一个为CH并且Y3为CR3。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R3为NR4R5。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4和R5中的每一个独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R3为
19.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R3为任选被取代的C1-C15杂环基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R3为
21.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R3为卤素。
22.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R3为OCH3、OCF3、OH、CN或NO2。
23.根据权利要求12所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3中的每一个为CR3并且Y4为N。
24.根据权利要求12所述的化合物，其中Y1、Y2和Y4中的每一个为CR3并且Y3为N。
25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中每个R3独立地为H或任选被取代的C1-C6烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中每个R3为H。
27.根据权利要求11所述的化合物，其中Q3为任选被取代的C1-C4杂环基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中Q3为任选被取代的噻吩、任选被取代的吡咯、任选被取代的呋喃、任选被取代的噻唑、任选被取代的噁唑、任选被取代的异噻唑、任选被取代的异噁唑、任选被取代的二唑、任选被取代的噁二唑、任选被取代的噻二唑或任选被取代的三唑。
29.根据权利要求11-28中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每一个为-(CH2)2-。
30.根据权利要求11-28中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每一个为-CH2-。
31.根据权利要求11-28中任一项所述的化合物，其中L1为-CH2CF2-并且L2为-(CH2)2-。
32.根据权利要求11-28中任一项所述的化合物，其中L1中的X3与L2中的X3结合形成C1-C3亚烷基。
33.根据权利要求11-32中任一项所述的化合物，其中X1为O并且X2为H。
34.根据权利要求11-32中任一项所述的化合物，其中X1为H并且X2为O。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为任选被取代的C6-C16芳基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为任选被取代的苯基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为苯基。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为4-氟苯基。
39.根据权利要求1-34中一项所述的化合物，其中R1为H并且R2为任选被取代的C6-C16芳基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R2为任选被取代的苯基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为苯基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为4-氟苯基。
43.根据权利要求40所述的化合物，其中R2为3-氟苯基。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表1的化合物或其药学上可接受的盐：
表1
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45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物为化合物2：
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物为化合物4：
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物为化合物7：
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物为化合物43：
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物为化合物85：
或其药学上可接受的盐。
50.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
51.一种治疗患有疾病或损伤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求50所述的药物组合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述疾病或损伤为中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症；脑出血；创伤性脑损伤(TBI)；脊髓损伤(SCI)；周围血管疾病(PVD)；伤口；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(PTSD)；物质滥用；周围神经损伤；造血病症；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；心脏病；非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良、肌营养不良症、嗅觉丧失、衰老、记忆障碍或病毒感染。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或损伤为中风。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述中风为急性中风。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述中风在恢复期中。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或损伤为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述先天性低促性腺激素性性腺功能减退症为Kallmann综合征。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或损伤为病毒感染。
59.一种增加受试者中的精子发生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求50所述的药物组合物。
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