CN109912602A - 新型免疫系统调节剂 - Google Patents

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格雷森·B·利普福德
查尔斯·M·策普
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Janus Biotherapeutics Inc
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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述符号如说明书中所定义；包含式I的化合物的药物组合物；和使用式I的化合物治疗或预防自身免疫性疾病的方法，

Description

新型免疫系统调节剂
本申请是申请日为2012年6月1日、题为《新型免疫系统调节剂》的中国发明专利申请201280037240.8的分案申请。
相关申请案
本申请要求2011年6月1日提交的美国临时专利申请No.61/491,965的优先权，其据此通过引用整体并入。
技术领域
本发明通常涉及免疫学领域。更特别地，本发明涉及改变免疫功能的组合物和方法。更具体地，本发明涉及影响通过Toll样受体(TLR)分子介导的免疫刺激的组合物和方法。
发明背景
免疫系统的刺激，包括先天免疫和适应性免疫任一种或两种的刺激，是可对宿主产生保护性或有害生理结果的复杂现象。近年来对构成先天免疫基础的机制的兴趣增加，先天免疫被认为引发和支持适应性免疫。近期发现称为Toll样受体(TLR)，被认为作为病原体相关分子模式和(PAMP)和危险相关分子模式(DAMP)的受体涉及于先天免疫的高度保守模式识别受体蛋白家族部分推动了这种兴趣。因此对调节先天免疫有用的组合物和方法引起极大兴趣，因为它们可能影响对病状的治疗方法，包括自身免疫性、炎症、动脉粥样硬化、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷。
Toll样受体(TLR)是涉及于先天免疫的模式识别和信号转导分子家族。这个家族包括至少十二个成员，指定为TLR1-TLR13，对于其中大部分但非全部成员而言，功能和特异性已知。已知这些TLR中的某些响应于遇到特定类型的核酸分子发信号。例如，TLR9响应于含CpG的DNA发信号，TLR3响应于双链RNA发信号及TLR7和TLR8响应于某种单链RNA发信号。已经有许多报道描述了某些类型的核酸分子，包括CpG核酸和双链RNA的免疫刺激效应。值得注意的是，据报道Toll样受体9(TLR9)识别细菌DNA和CpG DNA，而TLR7和8识别单链RNA：Hemmi H等(2000)Nature 408:740-5；Bauer S.等(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98:9237-42；Heil等(2004)Science,303:1526。除它们的天然配体外，这些核酸响应性TLR的某些合成或人工配体也已知。这些包括某些CpG寡脱氧核糖核苷酸(CpG ODN)、寡核糖核苷酸(ORN)和某些ORN类似物及某些小分子，包括咪喹莫特(imiquimod)(R-837)和雷西莫特(resiquimod)(R-848)。将咪喹莫特和雷西莫特分类为咪唑并氨基喹啉-4-胺；前者目前由3MPharmaceuticals作为AldaraTM在市场上销售，局部治疗与乳头瘤病毒感染相关的生殖器疣。除它们在治疗某些病毒感染例如乳头瘤病毒中的用途外，还认为某些TLR激动剂作为佐剂、抗肿瘤剂和抗过敏剂有用。因为许多疾病和病状可通过增强先天免疫治疗，所以仍需要另外经改良的TLR激动剂。
最近还报道，含有IgG和核酸的免疫复合物可刺激TLR9并参与某些自身免疫性疾病中的B细胞活化。Leadbetter E.A.等(2002)Nature 416:595-8。已经对TLR7、8和9做了这些权利要求的类似附加文档：查看Sun S.等(2007)Inflammation and Allergy–Drug Targets6:223-235。
发明概述
描述了作为免疫系统调节剂，带有蝶啶核的化合物。本文描述的分子可通过抑制TLR信号转导改变TLR介导的免疫刺激信号转导，因此可用作免疫刺激的抑制剂。本文描述的组合物和方法对抑制体外和体内免疫刺激有用。因此此类组合物和方法在许多临床应用中有用，包括作为治疗涉及有害免疫活性的病状(包括炎症和自身免疫性病症)的药剂和方法。本发明的组合物也可用于制备用于治疗涉及有害免疫活性的病状(包括各种炎症和自身免疫性病症)的药物的方法中。
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、杂芳基、芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
在一些实施方案中，X不存在。在其它实施方案中，X为烷基。还有其它实施方案中，X为环烷基。还有其它实施方案中，X为芳基。还有其它实施方案中，X为杂环。
在一些实施方案中，Y为氧。在其它实施方案中，Y为硫。还有其它实施方案中，Y为NR11。
在一些实施方案中，L或L’为含有2至4个碳原子的烷基或烯基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra或烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式III的结构：
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式IV的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、杂芳基、芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
在一些实施方案中，Y为NR11，并且R11为H或(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Q为H、OR1、SR1或CHR1R2。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4。
在一些实施方案中，NR1R2、NR3R4和NRbRc各自独立地为选自 的杂环，其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc，其中R12为烷基、苯基或杂环；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代；并且p为2-4。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、SRa、NRbRc、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代。
在一些实施方案中，R6为其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph或CH2Ph。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式V的结构：
其中
A为＝O、＝S或＝NR3；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，R5选自Me、CF3、Ph和3,5-二氟苯基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VI的结构：
其中
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VII的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，式I的化合物为选自表1-3中的化合物的一种或多种化合物。
另一方面，描述了包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
再一方面，描述了一种治疗有需要的哺乳动物类的炎症性或自身免疫性疾病的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式I化合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自皮肤和全身性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏综合征、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆道硬化症、结节病、硬化性胆管炎、舍格伦综合征、全身性硬化症(硬皮病和CREST综合征)、高安氏动脉炎、颞动脉炎和韦格内氏肉芽肿。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为全身性红斑狼疮。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为胰岛素依赖型糖尿病。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为多发性硬化。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为多发性硬化。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为舍格伦综合征。在一些特定实施方案中，自身免疫性疾病为牛皮癣。
再一方面，描述了一种抑制有需要的哺乳动物类的TLR介导的免疫刺激的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式I化合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
再一方面，描述了一种抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式I化合物接触，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
发明详述
定义
下面是本说明书中使用的术语的定义。除非另外指出，对本文的基团或术语提供的初始定义适用于本说明书从头到尾单独或作为另一基团的一部分的基团或术语。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
术语“烷基”和“烷”指含有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团。示例性“烷基”基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“(C1-C4)烷基”指含有1至4个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。“经取代的烷基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烷基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在前述示例性取代基中，基团例如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身可经任选取代。
术语“烯基”指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。此类示例性基团包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，例如亚乙基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、2-甲基(E)-丁-2-烯基、2-甲基(Z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-3-烯基和(E)-己-1,3-二烯基。“经取代的烯基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烯基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。
术语“炔基”指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。此类示例性基团包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”指含有2至6个碳原子和至少一个碳-三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基。“经取代的炔基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的炔基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。
术语“环烷基”指含有1至4个环和每个环3至8个碳的完全饱和环状烃基。“C3-C7环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。“经取代的环烷基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烷基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。示例性取代基还包括螺接或稠合环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(除杂芳基外)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可经任选取代。
术语“环烯基”指含有1至4个环和每个环3至8个碳的部分不饱和环状烃基。此类示例性基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“经取代的环烯基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烯基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。示例性取代基还包括螺接或稠合环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(除杂芳基外)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可经任选取代。
术语“芳基”指具有1至5个芳环的环状、芳族烃基，尤其是单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。含两个或更多个芳环(双环等)时，芳基基团的芳环可在单个点连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基、菲基等)。“经取代的芳基”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至3个取代基取代的芳基基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基，在后一种情况下形成基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。示例性取代基还包括稠合环状基团，尤其是稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可经任选取代。
术语“碳环”指含有1至4个环和每个环3至8个碳的完全饱和或部分饱和环状烃基，或具有1至5个芳环的环状、芳族烃基，尤其是单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。术语“碳环”涵盖如上文所定义的环烷基、环烯基、环炔基和芳基。术语“经取代的碳环”指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的碳环或碳环基团。示例性取代基包括但不限于以上对经取代的环烷基、经取代的环烯基、经取代的环炔基和经取代的芳基描述的取代基。示例性取代基还包括在任何适合连接点的螺接或稠合环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(除杂芳基外)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可经任选取代。
术语“杂环”和“杂环状”指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和或部分或完全不饱和，包括芳族(即，“杂芳基”)环状基团(例如，4至7元单环、7至11元双环或8至16元三环环系)。含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地经氧化而氮杂原子可任选地经季铵化。(术语“杂芳基鎓”指带有一个季氮原子并且因此带一个正电荷的杂芳基基团。)杂环基团可在环或环系的任何杂原子或碳原子处与分子的其余部分连接。示例性单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、六氢氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性双环杂环基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮杂卓基、四氢喹啉基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
“经取代的杂环”和“经取代的杂环”(例如“经取代的杂芳基”)指在任何可用连接点经一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的杂环或杂环基团。示例性取代基包括但不限于下列一种或多种基团：氢、卤素(例如，单卤素取代基或多卤代取代基形成，在后一种情况下，基团例如CF3或带有CCl3的烷基基团)、氰基、硝基、氧代(即，＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的N一起任选形成杂环；并且每次出现的Re独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性取代基本身可经任选取代。示例性取代基还包括在任何可用连接点的螺接或稠合环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(除杂芳基外)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可经任选取代。
术语“烷基氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中如本文所定义，R’为氢、烷基或经取代的烷基、环烷基或经取代的环烷基。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。
术语“二烷基氨基”指具有结构-NRR’的基团，其中如本文所定义，R和R’各自独立地为烷基或经取代的烷基、环烷基或经取代的环烷基、环烯基或经取代的环烯基、芳基或经取代的芳基、杂环基或经取代的杂环基。在二烷基氨基部分中R和R’可相同或不同。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施方案中，R和R’连接形成环状结构。所得环状结构可为芳族或非芳族。环状二氨基烷基的实例包括但不限于氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1,3,4-三唑基和四唑基。
术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘。
除非另外指出，假定具有不满价的任何杂原子具有足以满价的氢原子。
本发明的化合物可形成也在本发明范围之内的盐。除非另外指出，提到本发明的化合物，理解为包括提到其盐。如本文所采用，术语“盐”指与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。另外，当本发明的化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在如本文所使用的术语“盐”中。例如，在制备期间可能采用的分离或纯化步骤中，虽然其它盐也有用，但优选药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐。例如，可通过使化合物I与一定量(例如等量)的酸或碱于介质(例如盐在其中沉淀的介质)或含水介质中反应，接着冻干形成本发明化合物的盐。
含有碱性部分，例如但不限于胺或吡啶或咪唑环的本发明化合物可与多种有机和无机酸形成盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、羟基乙磺酸盐(例如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐(例如，3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的硫酸盐)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(例如对甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
含有酸性部分，例如但不限于羧酸的本发明化合物可与多种有机和无机碱形成盐。示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)例如苄星(benzathine)、二环己基胺、海巴明(hydrabamine)(用N,N-双(去氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺形成的盐和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用试剂，例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)等季铵化。
本文还考虑到了本发明化合物的前药和溶剂化物。如本文所采用的术语“前药”指施用给受试者后，经历代谢或化学过程的化学转化产生本发明的化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。本发明化合物的溶剂化物包括(例如)水合物。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可呈其互变异构形式(例如，呈酰胺或亚胺醚)存在。本文将所有此类互变异构形式作为本发明的一部分考虑。
本发明的所有立体异构体(例如，由于不同取代基上的不对称碳可能存在的立体异构体)，包括对映异构体形式和非对映异构体形式，均考虑在本发明的范围之内。本发明化合物的个别立体异构体可能(例如)基本上不含其它异构体(例如，呈具有指定活性的纯或基本上纯的光学异构体)，或可能混合，例如呈外消旋物或与所有其它或其它所选立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)1974年建议定义的S或R构型。可通过物理方法，例如分步结晶、分离或结晶非对映异构体衍生物或通过手性柱色谱法分离分解外消旋形式。可通过任何适合方法由外消旋物获得个别光学异构体，包括但不限于常规方法，例如与光学活性酸形成盐，接着结晶。
优选在其制备之后，分离并纯化本发明的化合物以获得含按重量计，量等于或大于90％，例如等于或大于95％、等于或大于99％的化合物(“基本上纯的”化合物)的组合物，然后如本文所述使用或配制。本文将本发明的此类“基本上纯的”化合物也作为本发明的一部分考虑。
考虑了本发明化合物的所有构型异构体，呈混合物或呈纯或基本上纯的形式。本发明化合物的定义包括顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体以及环状烃或杂环的顺式和反式异构体。
在整篇说明书中，可选择基团及其取代基以提供稳定部分和化合物。
下面更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。为了本发明的目的，根据第75版《化学和物理手册》(Handbook of Chemistry and Physics)内封面，元素周期表CAS版鉴定化学元素，并且特定官能团通常如本文所述进行定义。另外，在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999中描述了有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性，其全部内容通过引用并入本文。
本发明的某些化合物可呈特定几何或立体异构体形式存在。本发明将所有此类化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体和(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物考虑为属于本发明的范围。在取代基例如烷基基团中可能存在另外的不对称碳原子。意在将所有此类异构体及其混合物包括在本发明中。
可按照本发明利用含各种异构体比例的异构体混合物。例如，仅合并两种异构体时，本发明全部考虑了含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物。本领域的普通技术人员将易于意识到，对更复杂的异构体混合物考虑类似比例。
本发明还包括同位素标记化合物，其与本文公开的化合物相同，但是一个或多个原子经原子质量或质量数与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的同位素的本发明化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记化合物，例如向其中并入了放射性同位素例如3H和14C的同位素标记化合物，在药物和/或基质组织分布测定中有用。氚化即3H和碳-14即14C因其制备简单和可检测性而特别优选。进一步地，用较重的同位素例如氘即2H取代可获得由更强的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减小并且，因此，可在一些情况下优选。通常可通过进行在下面的方案和/或实施例中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂制备同位素标记化合物。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，可通过不对称合成，或通过用手性助剂衍生化制备，其中分离所得非对映异构体混合物并且辅助基团裂解以提供纯的所需对映异构体。可选地，分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过本领域众所周知的分步结晶或色谱方式分解这样形成的非对映异构体，随后回收纯的对映异构体。
应意识到，如本文所述的化合物可经任何数量的取代基或官能部分取代。一般而言，前面有术语“任选”(或没有)的术语“经取代”及本发明式中所含的取代基指给定结构中的氢原子团经指定取代基的原子团置换。当给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，每个位置上取代基可能相同或不同。如本文所使用，考虑术语“经取代”包括有机化合物的所有容许取代基。在一个广泛的方面，容许取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。为了本发明的目的，杂原子例如氮可具有使杂原子的电价饱和的氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何容许取代基。此外，本发明并非意在受有机化合物的容许取代基以任何方式限制。本发明预想的取代基和变量的组合优选为导致在(例如)传染病或增生性病症的治疗中有用的稳定化合物形成的组合。如本文所使用，术语“稳定”优选指化合物具有足以允许生产的稳定性并且在检测的足够时间短内和优选在用于本文详述的目的的足够时间段内保持化合物的完整性。
如本文所使用，术语“适应性免疫反应”指任何类型的抗原特异性免疫反应。在本领域中也称为特异性免疫反应的适应性免疫反应涉及特征还在于免疫记忆的淋巴细胞，藉此对第二次或随后暴露于抗原的反应比对第一次暴露于抗原的反应更有力。术语适应性免疫反应涵盖体液(抗体)免疫和细胞介导(细胞)免疫。
如本文所使用，“过敏”指对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏性病状包括湿疹、过敏性鼻炎或伤风、枯草热、哮喘、风疹(荨麻疹)和食物过敏及其它特应性病状。
如本文所使用，“抗原物质”指诱导适应性(特异性)免疫反应的任何物质。抗原通常是T细胞抗原受体、抗体或B细胞抗原受体可特异性结合的任何物质。抗原物质包括但不限于肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、磷脂、核酸、自体有效物质和激素。抗原物质进一步具体包括分类为过敏原、癌症抗原和微生物抗原的抗原。
如本文所使用，“哮喘”指特征在于炎症、气道变窄和气道对吸入试剂的反应性增加的呼吸系统病症。虽然不完全，但是哮喘往往与特应性或过敏症状相关。例如，哮喘可由暴露于过敏原、暴露于冷空气、呼吸道感染和劳累促成。
如本文所使用，术语“自身免疫性疾病”和等效地，“自身免疫性病症”和“自身免疫性”指源自宿主的组织或器官的免疫介导的急性或慢性损伤。术语涵盖细胞和抗体介导的自身免疫现象以及器官特异性和器官非特异性自身免疫性。自身免疫性疾病包括胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣和炎症性肠病。自身免疫性疾病还包括但不限于强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏综合征、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆道硬化症、结节病、硬化性胆管炎、舍格伦综合征、全身性硬化症(硬皮病和CREST综合征)、高安氏动脉炎、颞动脉炎和韦格内氏肉芽肿。自身免疫性疾病还包括某些免疫复合物相关疾病。
如本文所使用，术语“癌症”和等效地，“肿瘤”指受试者体内存在可检测量的宿主源异常复制细胞的病状。癌症可为恶性或非恶性癌症。癌症或肿瘤包括但不限于胆道癌；脑癌；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃(胃部)癌；上皮内新生物；白血病；淋巴瘤；肝癌；肺癌(例如，小细胞和非小细胞)；黑素瘤；成神经细胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肾(肾脏)癌；肉瘤；皮肤癌；睾丸癌；甲状腺癌；以及其它癌和肉瘤。癌症可为原发性或转移性的。
如本文所使用，术语“CpG DNA”指含有胞嘧啶-鸟嘌呤(CG)二核苷酸，其C残基未甲基化的免疫刺激性核酸。在美国专利例如美国专利No.6,194,388、6,207,646、6,239,116和6,218,371和公布的国际专利申请例如W098/37919、W098/40100、W098/52581和W099/56755中已经大量描述了CpG核酸对免疫调节的影响。这些专利和公布的专利申请的每一个的全部内容据此通过引用并入。整个免疫刺激性核酸可未经甲基化或可部分未经甲基化，但是至少5'-CG-3'的C必须未经甲基化。
在一个实施方案中，CpG DNA是具有由5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'(ODN 2006；SEQ ID NO:1)提供的碱基序列的CpG ODN。已经按结构和功能将CpG ODN进一步分类为至少以下三个类别或类型，意在将其全部涵盖在如本文所使用的术语CpG DNA内：B类CpG ODN例如ODN 2006，包括原先描述的免疫刺激性CpG ODN并且特性活化B细胞和NK细胞，但是不会诱导或仅弱诱导I型干扰素(例如，IFN-a)的表达。在公布的PCT国际申请WO 01/22990中描述的A类CpG ODN并入了CpG基序，包括嵌合磷酸二酯/硫代磷酸酯骨架，并且特性活化NK细胞和诱导浆细胞样树突细胞表达大量的IFN-a，但是不活化或仅弱活化B细胞。A类CpG ODN的实例是5'-G*G*GGGACGATCGTCG*G*G*G*G*G-3'(ODN 2216，SEQ ID NO:2)，其中“*”表示硫代磷酸酯并且""表示磷酸二酯。C类CpG ODN并入CpG，包括整个硫代磷酸酯骨架，包括富含GC的回文或近回文区域，并且能够活化B细胞和诱导IFN-a的表达。例如，在公布的美国专利申请2003/0148976中已经描述了C类CpG ODN。C类CpG ODN的实例为5'-TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG-3'(ODN 2395；SEQ ID NO:3)。对各类CpG ODN的评论，同样见Vollmer J等(2004)Eur J Immunol 34:251-62。
如本文所使用，“细胞因子”指通过特定受体对免疫细胞起作用以影响免疫细胞的活化状态和功能的许多可溶性蛋白质或糖蛋白中的任何一种。细胞因子包括干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、转化生长因子β、菌落刺激因子(CSF)、趋化因子等。各种细胞因子影响先天免疫、获得性免疫或二者。细胞因子具体包括但不限于IFN-a、IFN-p、IFN-y、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、TNF-a、TGF-β、粒细胞菌落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF)。细胞因子具体包括但不限于IL-8、IP-10、I-TAC、RANTES、MIP-la、MIP-1p、Gro-a、Gro-、Gro-y、MCP-1、MCP-2和MCP-3。
大多数成熟CD4+T辅助细胞可分类为细胞因子相关、交叉调节亚类或表型：Thl、Th2、Th17或Treg。Thl细胞与IL-2、IL-3、IFN、GM-CSF和高水平的TNF-a相关。Th2细胞与IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、GM-CSF和低水平的TNF-a相关。在小鼠中Thl亚类促进细胞介导免疫和特征在于免疫球蛋白类别转变为IgG2a的体液免疫。Thl反应也可与迟发型超敏反应和自身免疫性疾病相关。在小鼠中Th2亚类主要诱导体液免疫并且诱导免疫球蛋白类别转变为IgE和IgGI。与Thl反应相关的抗体同型通常具有良好的中和和调理作用能力，而与Th2反应相关的抗体同型更多地与过敏反应相关。
已经证实几个因素影响对Thl或Th2谱的承诺。经最佳表征的调节剂为细胞因子。IL-12和IFN-y为阳性Thl和阴性Th2调节剂。IL-12促进IFN-y生成，并且IFN-y为IL-12提供正反馈。为建立Th2细胞因子谱并下调Thl细胞因子生成，似乎需要IL-4和IL-10；IL-4的作用在一些情况下比IL-12的作用显著。经证实IL-13通过LPS诱导的单核细胞，以类似于IL-4的方式抑制炎症性细胞因子，包括IL-12和TNF-a的表达。
如本文所使用，“有效量”指达到或促进预期结果所必需或足够的任何量。在一些情况下有效量为治疗有效量。治疗有效量是在受试者中促进或达到预期生物反应所必需或足够的任何量。任何特定应用的有效量可根据例如受治疾病或病状、施用的特定试剂、受试者的大小或疾病或病状的严重程度等因素改变。本领域的普通技术人员可经验性地确定特定试剂的有效量，不需要过度实验。
如本文所使用，“移植排斥”指源自除宿主以外的来源的组织或器官的免疫介导的超急性、急性或慢性损伤。因此术语涵盖细胞和抗体介导的排斥，以及同种移植物和异种移植物的排斥。
如本文所使用，术语“免疫细胞”指属于免疫系统的细胞。免疫细胞包括T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)、自然杀伤(NK)细胞、粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突细胞和前述任一种的特化形式，例如浆细胞样树突细胞、浆细胞、NKT、T辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
如本文所使用，术语“免疫复合物”指包括抗体和受抗体特异性结合的抗原的任何偶联物。在一个实施方案中，抗原为自身抗原。
如本文所使用，术语“包含核酸的免疫复合物”指包括抗体和受抗体特异性结合的含核酸的抗原的任何偶联物。含核酸的抗原可包括染色质、核糖体、小核蛋白、组蛋白、核小体、DNA、RNA或其任何组合。抗体可以但是不一定需要特异性结合含核酸的抗原的核酸组分。在一些实施方案中，术语“包含核酸的免疫复合物”还指非抗体复合物例如HMGB1、LL-37，及其它核酸结合蛋白例如组蛋白、转录因子和与核酸复合的酶。
如本文所使用，术语“免疫复合物相关疾病”指特征在于免疫复合物生成和/或组织沉积的任何疾病，包括但不限于全身性红斑狼疮(SLE)和相关结缔组织疾病、类风湿性关节炎、C型肝炎和B型肝炎相关的免疫复合物疾病(例如，冷球蛋白血症)、白塞氏综合征、自身免疫性肾小球性肾炎和与LDL/抗LDL免疫复合物的存在相关的血管病。
如本文所使用，“免疫缺陷”指受试者的免疫系统不在正常能力范围内起作用或提高受试者的免疫反应会有用，例如消除受试者的肿瘤或癌症(例如，脑部、肺部(例如，小细胞和非小细胞)、卵巢、乳房、前列腺、结肠的肿瘤以及其它癌和肉瘤)或感染的疾病或病症。免疫缺陷可为获得性或可为先天性。
如本文所使用，“受试者中免疫刺激性核酸相关反应”指受试者中与向受试者施用免疫刺激性核酸相关的可测量反应。此类反应包括但不限于加工细胞因子、趋化因子、生长因子或免疫球蛋白；表达免疫细胞表面活化标记；Thl/Th2偏移；和临床疾病活动。
如本文所使用，术语“感染”和等效地，“传染病”指在受试者的血液或正常无菌组织或正常无菌腔隙中存在可检测量的传染性生物或试剂的病状。传染性生物和试剂包括病毒、细菌、真菌和寄生物。术语涵盖急性和慢性感染以及脓毒病。
如本文所使用，术语“先天性免疫反应”指对某些病原体相关分子模式和(PAMP)或危险相关分子模式(DAMP)的任何类型的免疫反应。在本领域中也称为自然或天然免疫的先天免疫主要涉及中性白细胞、粒细胞、单核吞噬细胞、树突细胞、NKT细胞和NK细胞。先天性免疫反应可包括但不限于I型干扰素生成(例如，IFN-a)、中性白细胞活化、巨噬细胞活化、吞噬作用、调理作用、补体活化及其任何组合。
如本文所使用，术语“自身DNA”指源自宿主受试者的基因组的任何DNA。在一个实施方案中，自身DNA包括源自宿主受试者的互补DNA(cDNA)。自身DNA包括完整和降解的DNA。
如本文所使用，术语“自身RNA”指源自宿主受试者的基因组的任何RNA。在一个实施方案中自身RNA为源自宿主受试者的信使RNA(mRNA)。在另一实施方案中自身RNA为调节RNA，例如微RNA。在一个实施方案中自身RNA包括源自宿主受试者的核糖体RNA(rRNA)。自身RNA包括完整和降解的RNA。
如本文所使用，术语“受试者”指脊椎动物。在一个实施方案中受试者为哺乳动物。在一个实施方案中受试者为人类。在其它实施方案中受试者为非人类脊椎动物，包括但不限于非人类灵长动物、实验动物、家畜、驯养动物和非驯养动物。
如本文所使用，“具有TLR介导的免疫刺激或有发展TLR介导的免疫刺激危险的受试者”指暴露于或有暴露于PAMP、DAMP或其它TLR配体危险的受试者。
如本文所使用，术语“Toll样受体”和等效地，“TLR”指识别PAMP、DAMP并且在先天免疫中起关键信号转导元件的作用的至少十三种高度保守哺乳动物模式识别受体蛋白(TLR1-TLR13)家族的任何成员。TLR多肽共有特征结构，其包括具有富亮氨酸重复序列的细胞外(细胞质外)结构域、跨膜结构域和涉及于TLR信号转导中的细胞内(细胞质)结构域。TLR包括但不限于人TLR。
所有目前已知的十种人TLR的核酸和氨基酸序列可从公用数据库例如基因库获得。类似地，许多非人类物种的各种TLR的核酸和氨基酸序列也可从包括基因库在内的公用数据库获得。例如，可分别根据基因库登记号AF245704(跨越核苷酸145-3243的编码区)和AAF78037找到人TLR9(hTLR9)的核酸和氨基酸序列。可分别根据基因库登记号AF348140(跨越核苷酸40-3138的编码区)和AAK29625找到鼠TLR9(mTLR9)的核酸和氨基酸序列。推导出的人TLR9蛋白含有1,032个氨基酸并且与小鼠TLR9共有75.5％的总氨基酸同一性。和其它TLR蛋白一样，人TLR9含有细胞外富亮氨酸重复序列(LRR)和细胞质Toll/白细胞介素-1R(TIR)结构域。其还具有信号肽(残基1-25)和跨膜结构域(残基819-836)。
可分别根据基因库登记号AF245703(跨越核苷酸49-3174的编码区)和AAF78036找到人TLR8(hTLR8)的核酸和氨基酸序列。可分别根据基因库登记号AY035890(跨越核苷酸59-3157的编码区)和AAK62677找到鼠TLR8(mTLR8)的核酸和氨基酸序列。
可分别根据基因库登记号AF240467(跨越核苷酸135-3285的编码区)和AAF60188找到人TLR7(hTLR7)的核酸和氨基酸序列。可分别根据基因库登记号AY035889(跨越核苷酸49-3201的编码区)和AAK62676找到鼠TLR7(mTLR7)的核酸和氨基酸序列。
可分别根据基因库登记号NM003265(跨越核苷酸102-2816的编码区)和NP003256找到人TLR3(hTLR3)的核酸和氨基酸序列。可分别根据基因库登记号AF355152(跨越核苷酸44-2761的编码区)和AAK26117找到鼠TLR3(hTLR3)的核酸和氨基酸序列。
虽然hTLR1广泛表达，但是在单核细胞、多形核吞噬细胞和树突细胞中存在hTLR2、hTLR4和hTLR5。Muzio M等(2000)J Leukoc Biol 67:450-6。近期出版物报道，人B细胞中存在hTLR1、hTLR6、hTLR7、hTLR9和hTLR10。在浆细胞样树突细胞(pDC)中存在人TLR7和hTLR9，而髓样树突细胞表达hTLR7和hTLR8而非hTLR9。然而，人TLR8似乎在pDC中不表达。
与促炎性白细胞介素-1受体(IL-1R)家族的成员一样，TLR在其称为Toll/IL-lR同源(TIR)结构域的细胞质结构域中共有同源性。见PCT公布申请PCT/US98/08979和PCT/US01/16766。TLR介导的细胞内信转导号机制通常似乎与被认为具有关键作用的MyD88和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)类似。Wesche H等(1997)Immunity 7:837-47；Medzhitov R等(1998)Mol Cell 2:253-8；Adachi O等(1998)Immunity 9:143-50；Kawai T等(1999)Immunity 11:115-22)；Cao Z等(1996)Nature 383:443-6；Lomaga MA等(1999)Genes Dev13:1015-24。已知MyD88和TRAF6之间的信号转导涉及丝氨酸-苏氨酸激酶IL-1受体相关激酶(IRAK)家族的成员，至少包括IRAK-1和IRAK-2。Muzio M等(1997)Science 278:1612-5。
简言之，认为MyD88起TLR或IL-1R的TIR结构域与IRAK(至少包括IRAK-1、IRAK-2、IRAK-4和IRAK-M的任一种)之间的衔接分子的作用。MyD88包括C端Toll同源结构域和N端死亡结构域。MyD88的Toll同源结构域结合TLR或IL-1R的TIR结构域，并且MyD88的死亡结构域结合丝氨酸激酶IRAK的死亡结构域。IRAK与TRAF6相互作用，TRAF6起进入至少两个途径的入口的作用，一个途径导致转录因子NF-KB活化而另一个导致活化蛋白-1(AP-1)转录因子家族的成员Jun和Fos活化。NF-KB的活化涉及MAP 3激酶(MAPK)家族的成员TAK-1和IKB激酶的活化。IoB激酶使IKB磷酸化，导致其降解并且NF-KB转移至细胞核。认为Jun和Fos的活化涉及MAP激酶激酶(MAPKK)和MAP激酶ERK、p38和JNK/SAPK。NF-KB和AP-1均涉及于控制许多关键免疫反应基因的转录，包括各种细胞因子和共刺激分子的基因。见Aderem A等(2000)Nature 406:782-7；Hacker H等(1999)EMBO J 18:6973-82。
如本文所使用，术语“TLR配体”和等效地，“TLR的配体”和“TLR信号转导激动剂”指除根据本文所述式I的小分子外，通过除TIR结构域外的TLR结构域与TLR直接或间接相互作用并且诱导TLR介导的信号转导的分子。在一个实施方案中TLR配体为天然配体，即在自然界中发现的TLR配体。在一个实施方案中TLR配体指除TLR的天然配体外的分子，例如通过人类活动制备的分子。在一个实施方案中TLR为TLR9并且TLR信号激动剂为CpG核酸。
已经描述了许多但非全部TLR的配体。例如，据报道TLR2响应于肽聚糖和脂肽发信号。Yoshimura A等(1999)JImmunol 163:1-5；Brightbill HD等(1999)Science 285:732-6；Aliprantis AO等(1999)Science 285:736-9；Takeuchi O等(1999)Immunity 11:443-51；Underhill DM等(1999)Nature 401:811-5。已经报道TLR4响应于脂多糖(LPS)发信号。见Hoshino K等(1999)Immunol 162:3749-52；Poltorak A等(1998)Science 282:2085-8；Medzhitov R等(1997)Nature 388:394-7。已经报道细菌鞭毛蛋白为TLR5的天然配体。见Hayashi F等(2001)Nature 410:1099-1103。已经报道TLR6，连同TLR2一起，响应于蛋白多糖发信号。见Ozinsky A等(2000)Proc Natl Acad Sci USA97:13766-71；Takeuchi O等(2001)Int Immunol 13:933-40。
最近，据报道TLR9是CpG DNA的受体。Hemmi H等(2000)Nature 408:740-5；Bauer S等(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98:9237-42。本文在别处更加详细地描述了CpG DNA，其包括具有其中胞嘧啶未甲基化的CG二核苷酸的细菌DNA和合成DNA。Marshak-Rothstein和同事最近也报道他们发现在某些自身免疫性疾病中TLR9信号转导可响应于含有IgG和染色质的免疫复合物出现。Leadbetter EA等(2002)Nature 416:595-8。因此，在更广泛的意义上，当核酸在适合环境下呈现，例如作为免疫复合物的一部分时，似乎TLR9可响应于自身或非自身核酸，DNA或RNA发信号。
最近，据报道某些具有抗病毒活性的咪唑喹啉化合物是TLR7和TLR8的配体。Hemmi H等(2002)Nat Immunol 3:196-200；Jurk M等(2002)Nat Immunol 3:499。咪唑喹啉是具有抗病毒和抗肿瘤性质的免疫细胞的有效合成活化剂。使用来自野生型和MyD88缺陷型小鼠的巨噬细胞，Hemmi等最近报道两种咪唑喹啉，咪喹莫特和雷西莫特(R848)，诱导肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-12(IL-12)并且仅活化野生型细胞中的NF-KB，与通过TLR活化一致。Hemmi H等(2002)Nat Immunol 3:196-200。来自缺乏TLR7而非其它TLR的小鼠的巨噬细胞未响应于这些咪唑喹啉产生可检测的细胞因子。另外，咪唑喹啉诱导脾脏B细胞的剂量依赖性增殖和来自野生型而非TLR7-/-小鼠的细胞中细胞内信号转导级联的活化。荧光素酶分析确定，在人胚肾细胞中人TLR7，而非TLR2或TLR4的表达导致响应于雷西莫特NF-KB活化。因此Hemmi等的发现表明，这些咪唑喹啉化合物是可通过TLR7诱导信号转导的TLR7的非天然配体。最近，据报道R848也是人TLR8的配体。见Jurk M等(2002)Nat Immunol 3:499.NatImmunol 3:499。还有报道称，ssRNA是天然配体并且在自身免疫中涉及TLR7和/或TLR8受RNA:复合物的异常刺激。
最近据报道，TLR3的配体包括聚(I:C)和双链RNA(dsRNA)。为了本发明的目的，将聚(I:C)和双链RNA(dsRNA)分类为寡核苷酸分子。通过刺激表达一系列具有聚(I:C)的TLR其中之一的肾脏细胞，Alexopoulou等报道，只有表达TLR3的细胞通过活化NF-aB作出反应。见Alexopoulou L等(2001)Nature 413:732-8。
Alexopoulou等还报道，受聚(I:C)刺激的野生型细胞活化NF-KB并产生炎症性细胞因子IL-6、IL-12和TNF-a，而TLR3-/-细胞的相应反应明显受损。相反，TLR3-/-细胞与野生型细胞等效地响应于脂多糖、肽聚糖和CpG二核苷酸作出反应。对MyD88-/-细胞的分析表明，虽然NF-KB和MAP激酶的活化未受影响，但是这种衔接蛋白涉及于dsRNA诱导的细胞因子生成和增殖反应，表明了这些细胞反应的不同途径。Alexopoulou等提出，TLR3可能在宿主防御病毒中起作用。
如本文所使用，“表达TLR的细胞”指自然或人工表达功能TLR的任何细胞。功能TLR是能够响应于与其配体的相互作用诱导信号的全长TLR蛋白或其片段。
通常，功能TLR将包括全长TLR的细胞外结构域的至少一个TLR配体结合片段和能够与另一个含Toll同源结构域的多肽，例如MyD88相互作用的TIR结构域的至少一个片段。在各个实施方案中，功能TLR是选自TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9和TLR10的全长TLR。
化合物
一方面，描述了新型蝶啶化合物。申请人已经惊人地发现作为免疫系统调节剂的蝶啶化合物。未料到的是，如本文公开的蝶啶化合物在抑制体外和体内免疫反应的方法，包括治疗免疫复合物相关疾病和自身免疫性病症的方法中有用。另一方面，本发明提供了新型蝶啶组合物。如下面进一步描述，已经发现这些组合物和其它蝶啶组合物在抑制体外和体内免疫反应的方法，包括治疗免疫复合物相关疾病和自身免疫性病症的方法中有用。还认为，如本文所述的新型蝶啶组合物可用于预防和治疗疟疾，以及治疗其它疾病。
一方面，描述了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
在某些实施方案中，X不存在。在其它实施方案中，X选自烷基、环烷基、芳基和杂环。在一些实施方案中，X为-(CH2)m-，其中m为2-4。在其它实施方案中，X为芳基。芳基的非限制性实例包括经任选取代的苯基和萘基。还有其它实施方案中，X为杂环。在一些实施方案中，X为饱和杂环。饱和杂环的非限制性实例包括哌嗪。在其它实施方案中，X为不饱和杂环。不饱和杂环的非限制性实例包括吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
在某些实施方案中，Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1、CR1R2R2’或CHR1R2，其中q为0或1并且p为2-4。R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4。在一些实施方案中，Q为H、OR1、SR1或CHR1R2。在其它实施方案中，Q为-(CH2)qNR1R2。在一些特定实施方案中，Q为-(CH2)2NR1R2。在一些特定实施方案中，Q为在其它实施方案中，Q为其中R12为烷基、芳基或杂环。在一些实施方案中，C(＝O)R12为还有其它实施方案中，Q为NH(CH2)pNRbRc。在一些特定实施方案中，Q为NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2N(CH2CH3)2或NH(CH2)2N(CH3)(CH2CH3)。还有其它实施方案中，Q为烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，X为苯基基团。在这些实施方案中，Q在相对于蝶啶核心的邻位、间位或对位与苯基基团连接。在一些特定实施方案中，Q为在一些特定实施方案中，Q为在相对于蝶啶核心的对位与苯基基团连接的
在一些实施方案中，Y为氧。在其它实施方案中，Y为硫。还有其它实施方案中，Y为NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团。在一些实施方案中，L为含有2至4个碳原子的烷基或烯基。
在其它实施方案中，X为苯基基团并且Q为氢。在一些特定实施方案中，Y为NH。在一些特定实施方案中，L为-(CH2)2-。在一些特定实施方案中，R7为NR3R4。还有一些特定实施方案中，R3和R4组合作为吗啉基团。在一些特定实施方案中，R6为在一些特定实施方案中，R5为氢。在其它特定实施方案中，R5为氯。
在一些特定实施方案中，X为苯基并且Q为在这些实施方案中，R7为吗啉基团并且Y为O或NH。其它取代基基团如本文所述。
在一些特定实施方案中，-X-Q为在其它特定实施方案中，-X-Q为还有其它特定实施方案中，-X-Q为还有其它特定实施方案中，-X-Q为在这些实施方案中，Y为NH、S或O并且L为-(CH2)m-，其中m为2-6。其它取代基基团如本文所述。
在一些实施方案中，R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基。R7’和R7可相同或不同。在一些实施方案中，R7或R7’为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基任选取代并且R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环。在一些特定实施方案中，R7为NR3R4。在一些特定实施方案中，R3和R4为烷基基团。在一些特定实施方案中，R7为N(CH3)2。在其它特定实施方案中，R7为吗啉基团。还有其它特定实施方案中，R7为或在其它特定实施方案中，R7为烷基。还有其它特定实施方案中，R7为芳基或杂芳基。R7的芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc。每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。在一些实施方案中，R5或R6选自H、CH3、CH2CH3、苯基、F、Br、Cl、OH、CF3、SCH3、S(＝O)CH3、Ph、
在其它实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra或烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
还有其它实施方案中，式(I)的化合物具有式(III)的结构：
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
还有其它实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV)的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环，其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
在一些特定实施方案中，式(IV)的化合物中的Y为NR11并且R11选自H和(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基,其中p为2-4。
在一些实施方案中，NR1R2、NR3R4和NRbRc各自独立地为选自 的杂环，其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc，其中R12为烷基、苯基或杂环；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代；并且p为2-4。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、SRa、NRbRc、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代。在一些特定实施方案中，R6为其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph或CH2Ph。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式V的结构：
其中
A为＝O、＝S或＝NR3；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，R5为(C1-C4)烷基或卤素。(C1-C4)烷基的非限制性实例包括Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、sec-Bu、tert-Bu。在其它实施方案中，R5为卤化(C1-C4)烷基。卤化(C1-C4)烷基的非限制性实例包括CFH2、CF2H、CF3、CF2CF3、CF2CFH2、CF2CHF2、CF2CH3。还有其它实施方案中，R5为Ph或经取代的苯基基团，其中1-5个氢的每一个经卤素、OH、氨基、硝基、CF3或(C1-C4)烷基取代。在一些特定实施方案中，R5选自Me、CF3、Ph、3,5-二氟苯基和3,5-二氯苯基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VI的结构：
其中
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VII的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
一方面，本发明提供了选自如表1、2和3中描述的实施例1至74的化合物。表1-3中列举的化合物为本发明的代表性和非限制性蝶啶化合物。
表1.选定的蝶啶组合物，其中R7＝NR3R4
表2.本发明另外选定的蝶啶组合物
表3.本发明基于式V另外选定的蝶啶组合物
另一方面，本发明提供了包含至少一种如本文所述式I-VII的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式I化合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式II化合物，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra或烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式III化合物，
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式IV化合物，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环，其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式V化合物，
其中
A为＝O、＝S或＝NR3；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式VI化合物，
其中
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式VII化合物，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在某些实施方案中，蝶啶组合物呈水合物或其药学上可接受的盐的形式。蝶啶组合物可通过任何适合施用途径向受试者施用，包括但不限于口服和肠胃外。肠胃外施用途径如以上关于经取代的4-伯氨基蝶啶所述。
在某些实施方案中，自身免疫性疾病选自皮肤和全身性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏综合征、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆道硬化症、结节病、硬化性胆管炎、舍格伦综合征、全身性硬化症(硬皮病和CREST综合征)、高安氏动脉炎、颞动脉炎和韦格内氏肉芽肿。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、舍格伦综合征、多肌炎、脉管炎、韦格内氏肉芽肿、结节病、强直性脊柱炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、牛皮癣性关节炎和白塞氏综合征。在一个特殊实施方案中，自身免疫性疾病为全身性红斑狼疮。在另一特殊实施方案中，自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。在一个特殊实施方案中，自身免疫性疾病为牛皮癣。又一特殊实施方案中，自身免疫性疾病为舍格伦综合征。在一个实施方案中，受试者为人。在一个实施方案中自身免疫性病症为如上所述的免疫复合物相关疾病。
再一方面，本发明提供了抑制有需要的哺乳动物类的TLR介导的免疫刺激的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式I化合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制有需要的哺乳动物类的TLR介导的免疫刺激的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种式II化合物，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra或烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式III的化合物接触，
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式IV的化合物接触，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环，其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式V的化合物接触，
其中
A为＝O、＝S或＝NR3；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式VI的化合物接触，
其中
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式VII的化合物接触，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，影响受试者的TLR介导的免疫刺激的方法包括向具有TLR介导的免疫刺激或有发展TLR介导的免疫刺激危险的受试者施用有效量的如本文所提供的式I-VII的化合物，以抑制受试者的TLR介导的免疫刺激。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式I的化合物接触，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式II化合物接触，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra或烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式III化合物接触，
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式IV化合物接触，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环，其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式V化合物接触，
其中
A为＝O、＝S或＝NR3；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式VI化合物接触，
其中
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
再一方面，本发明提供了抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种式VII化合物接触，
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
每次出现的R3或R4独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
R12为烷基、芳基或杂环；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代。
在一些实施方案中，抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法包括使表达TLR的细胞与有效量的如以上提供的式I-VII的化合物接触，以响应于TLR的配体抑制TLR介导的免疫刺激信号转导。
在一些实施方案中，抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法包括使表达功能TLR的免疫细胞接触
(a)有效量的TLR信号激动剂，以刺激在蝶啶组合物不存在时由TLR信号转导；和
(b)有效量的具有如本文所述的结构式I、II、III、IV、V或VI的蝶啶组合物，以与在蝶啶组合物不存在时响应于TLR信号激动剂由TLR信号转导相比，抑制响应于TLR信号激动剂由TLR信号转导。
在一些特定实施方案中，用于抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的蝶啶组合物具有式IV的结构。在一些特定实施方案中，蝶啶组合物呈水合物或药学上可接受的盐的形式。在一些特定实施方案中，抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法在体外或体内进行。
在一些实施方案中，TLR为TLR9并且TLR信号激动剂为TLR9信号激动剂。在这些实施方案中，所述方法是响应于TLR9信号激动剂抑制由TLR9的细胞内信号转导的方法。在一个实施方案中TLR信号激动剂是可为寡脱氧核苷酸(ODN)的CpG DNA。在一些实施方案中，CpGODN为ODN 2006。在其它实施方案中，CpG ODN属于任一类的CpG ODN，包括A类(例如，ODN2216)、B类(例如，ODN 2006)或C类(例如，ODN 2395)。
在一些实施方案中，在一个实施方案中TLR信号激动剂是包括核酸的免疫复合物。
在一些实施方案中，如本文所述的方法对改变TLR介导的信号转导有用。所述方法用于响应于合适的TLR配体或TLR信号转导激动剂改变TLR介导的信号转导。例如，所述方法可用于治疗涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、脓毒病、癌症和免疫缺陷的多种病状中的任一种。一般地，在治疗涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥和GvHD的病状中有用的方法将采用响应于合适的TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制TLR介导的信号转导的小分子。一般地，在治疗涉及感染、癌症和免疫缺陷的病状中有用的方法将采用响应于合适的TLR配体增大TLR介导的信号转导的小分子。在一些实施方案中，所述方法用于响应于TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制或促进TLR介导的信号转导。在一些实施方案中，所述方法用于响应于TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制TLR介导的免疫刺激信号转导。在一些实施方案中，所述方法用于抑制或促进受试者中TLR介导的免疫刺激。在一些实施方案中，所述方法用于抑制受试者中TLR介导的免疫刺激。在一些实施方案中，所述方法用于抑制受试者中的免疫刺激性核酸相关反应。
在一些实施方案中，对改变TLR介导的信号转导有用的方法使用式I-VII的化合物的小分子组合物。本发明的组合物用于响应于合适的TLR配体或TLR信号转导激动剂改变TLR介导的信号转导。例如，在治疗涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、GvHD、感染、脓毒病、癌症和免疫缺陷的多种病状中的任一种的方法中可使用小分子。一般地，在治疗涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥和GvHD的病状中有用的方法将采用响应于合适的TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制TLR介导的信号转导的小分子。一般地，在治疗涉及感染、癌症和免疫缺陷的病状中有用的方法将采用响应于合适的TLR配体增大TLR介导的信号转导的小分子。在一些情况下所述分子可用于响应于TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制或促进TLR介导的信号转导的方法中。在一些情况下小分子可用于响应于TLR配体或TLR信号转导激动剂抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法中。在一些实施方案中，小分子用于抑制或促进受试者中TLR介导的免疫刺激的方法中。在一些实施方案中，小分子用于抑制受试者中TLR介导的免疫刺激的方法中。在一些实施方案中，小分子用于抑制受试者中的免疫刺激性核酸相关反应。
此外，本文所述方法可与施用附加剂相结合以实现对TLR介导的免疫刺激的协同作用。更具体地，鉴于已经发现本文所述试剂直接影响TLR并且因此直接影响带TLR的细胞，例如抗原呈递细胞(APC)，所以此类试剂可连同影响非APC免疫细胞，例如T淋巴细胞(T细胞)的附加剂一起使用。这种方法有效引入两个水平的免疫调剂干预：先天免疫和获得性免疫。因为先天免疫被认为引发和支持获得性免疫，所以联合干预为协同性。
再一方面，提供了抑制受试者体内的免疫刺激性核酸相关反应的方法。所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的如以上所提供的式I-VII的化合物，以抑制受试者体内的免疫刺激性核酸相关反应。
在一些实施方案中，用如本文所述的蝶啶化合物治疗的受试者具有指示免疫系统疾病的症状。在其它实施方案中，用如本文所述的蝶啶化合物治疗的受试者没有指示免疫系统疾病的任何症状。
在一些实施方案中，TLR为TLR9。在一些特定实施方案中，TLR的配体为免疫刺激性核酸。在其它特定实施方案中，免疫刺激性核酸为CpG核酸。还有其它特定实施方案中，免疫刺激性核酸为含DNA的免疫复合物。
在一些实施方案中，TLR为TLR8。在一些特定实施方案中，TLR的配体为TLR8的天然配体。在其它特定实施方案中，TLR的配体为RNA。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为免疫刺激性核酸。还有其它特定实施方案中，免疫刺激性核酸为含RNA的免疫复合物。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为免疫刺激性咪唑喹啉。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为雷西莫特(R848)。
在一些实施方案中，TLR为TLR7。在一些特定实施方案中，TLR的配体为TLR7的天然配体。在其它特定实施方案中，TLR的配体为免疫刺激性核酸。在一个实施方案中TLR的配体为RNA。还有其它特定实施方案中，免疫刺激性核酸为含RNA的免疫复合物。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为免疫刺激性咪唑喹啉。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为R848。
在一些实施方案中，TLR为TLR3。在一些特定实施方案中，TLR的配体为双链RNA。在其它特定实施方案中，TLR的配体为如本文所述的免疫复合物。还有其它特定实施方案中，TLR的配体为聚(I:C)。还有其它特定实施方案中，TLR为TLR9并且TLR信号激动剂为TLR9信号激动剂。还有其它特定实施方案中，TLR信号激动剂是可为寡脱氧核苷酸(ODN)的CpG DNA。
在一些实施方案中，TLR信号激动剂是包含核酸的免疫复合物。
再一方面，提供了抑制对抗原物质的免疫反应的方法。所述方法包括使表达功能Toll样受体的免疫细胞接触：
(a)有效量的抗原物质，以刺激在蝶啶组合物不存在时对抗原物质的免疫反应，和
(b)有效量的具有如上所述结构式I-VII的蝶啶组合物，以与在蝶啶组合物不存在时对抗原物质的免疫反应相比，抑制对抗原物质的免疫反应。
在一些实施方案中，免疫反应为先天免疫反应。在其它实施方案中，免疫反应包括适应性免疫反应。在一些特定实施方案中，蝶啶组合物呈水合物或药学上可接受的盐的形式。在一些特定实施方案中，抑制对抗原物质的免疫反应的方法在体外或体内进行。
在一些实施方案中，抗原物质为过敏原。在其它实施方案中，抗原物质为是或源自微生物试剂的抗原，包括细菌、病毒、真菌或寄生物。还有其它实施方案中，抗原物质为癌抗原。
在某些实施方案中，功能TLR由细胞自然表达。表达TLR的细胞的非限制性实例包括RPMI 8226细胞系。
在一个实施方案中，细胞自然表达功能TLR并且是来自人多发性骨髓瘤细胞系RPMI8226(ATCC CCL-155；弗吉尼亚州马纳萨斯美国模式培养物保藏所(ATCC))的分离细胞。该细胞系由61岁老人在诊断多发性骨髓瘤(IgGλ型)时的外周血液建立。Matsuoka Y等(1967)Proc Soc Exp Biol Med 125:1246-50。如IL-6蛋白和IL-12p40mRNA的诱导所证明，先前报道RPMI 8226对CpG核酸呈反应性。Takeshita F等(2000)Eur J Immunol 30:108-16；Takeshita F等(2000)Eur J Immunol 30:1967-76。Takeshita等仅仅使用所述细胞系研究启动子构造，以便鉴定对CpG核酸信号转导重要的转录因子结合位点。现在已知，RPMI 8226细胞响应于免疫刺激性核酸分泌许多其它趋化因子和细胞因子，包括IL-8、IL-10和IP-10。因为该细胞系表达免疫刺激性核酸，例如CpG核酸通过其介导其效应的TLR9，所以它是用于本发明涉及作为参考和试验化合物的CpG核酸以及其它TLR9配体的方法中的适合细胞系。
与外周血单核细胞(PBMC)类似，已经观察到RPMI 8226细胞系响应于CpG核酸暴露上调其标记例如CD71、CD86和HLA-DR的细胞表面表达。这已经通过对细胞系的流式细胞仪分析观察到。相应地，可将本文提供的方法构造为使用适当选择的细胞表面标记表达作为读出，补充或代替趋化因子或细胞因子生成或本文别处描述的读出。
还已发现RPMI 8226细胞系对某些小分子，包括咪唑喹啉化合物起反应。例如，用咪唑喹啉化合物R848(雷西莫特)培养RPMI 8226细胞诱导IL-8、IL-10和IP-10生成。最近有报道称，R848通过TLR7和TLR8介导其免疫刺激效应。RPMI 8226对R848反应的能力表明，与先前对正常人B细胞报道的一样，RPMI 8226细胞系还表达TLR7。
RPMI细胞系可呈未修饰形式或经修饰形式使用。在一个实施方案中，RPMI 8226细胞经报告基因构造转染。优选地，细胞经报告基因构造稳定转染。报告基因构造通常包括启动子、编码序列和聚腺苷酸化信号。编码序列可包括选自酶(例如，荧光素酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶(CAT)、分泌型碱性磷酸酶等)、生物发光标记(例如，绿色荧光蛋白(GFP，美国专利No.5,491,084)等)、表面表达分子(例如，CD25)、分泌分子(例如，IL-8、IL-12p40、TNF-α等)和本领域技术人员已知的其它可检测蛋白产物的报告序列。优选地，编码序列编码具有可量化水平或活性的蛋白。
在某些实施方案中，例如通过向细胞引入带有功能TLR的编码序列的表达载体，用细胞人工表达(包括过表达)功能TLR，其中编码序列与基因表达序列可操作地连接。如本文所使用，当共价连接时称编码序列和基因表达序列可操作地连接，这样将编码序列的表达或转录和/或翻译置于基因表达序列的影响或控制之下。如果诱导5'基因表达序列中的启动子导致编码序列的转录并且如果两个DNA序列之间的连接性质并未(1)导致引入移码突变，(2)干扰启动子区域指示编码序列转录的能力，或(3)干扰相应RNA转录产物翻译为蛋白质的能力，则称两个DNA序列可操作地连接。因此，如果基因表达序列能够实现该编码序列的转录，以致所得转录产物翻译为所需蛋白质或多肽，则基因表达序列将与编码序列可操作地连接。
在一些实施方案中，编码序列指编码功能TLR的核酸序列。在一些实施方案中，编码序列指编码报告基因的核酸序列。
人工表达功能TLR的细胞可为如果没有TLR表达载体就不表达功能TLR的细胞。例如，人293成纤维细胞(ATCC CRL-1573)不表达TLR3、TLR7、TLR8或TLR9。如以下实施例中所述，此类细胞可经适合表达载体(或载体)瞬时或稳定转染，以便产生确实表达TLR3、TLR7、TLR8、TLR9或其任何组合的细胞。可选地，人工表达功能TLR的细胞可为表达功能TLR，有TLR表达载体的水平明显高于没有TLR表达载体的细胞。
为用于本发明的方法中，人工表达功能TLR的细胞优选经表达功能TLR的细胞稳定转染。此类细胞也可经适合报告基因构造稳定转染。
有效性测定
可基于TLR/IL-1R信号转导途径使用许多可能读出系统中的任一种评估本发明的方法。在一些实施方案中，所述方法的读出基于使用天然基因或，可选地，对涉及MyD88、TRAF、p38和/或ERK的TLR/IL-1R信号转导途径有反应性的转染或另外人工引入的报告基因构造。H等(1999)EMBO J 18:6973-82。这些途径活化激酶，包括κB激酶复合物和c-Jun N端激酶。因此对测定特别有用的报告基因和报告基因构造包括(例如)与对NF-κB敏感的启动子操作性连接的报告基因。此类启动子的实例包括但不限于NF-κB、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12p40、IP-10、CD80、CD86和TNF-α的启动子。与TLR-敏感型启动子操作性连接的报告基因可包括但不限于酶(例如，荧光素酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶(CAT)等)、生物发光标记(例如，绿色荧光蛋白(GFP，例如美国专利No.5,491,084)等)、蓝色荧光蛋白(BFP，例如美国专利No.6,486,382)等)、表面表达分子(例如，CD25、CD80、CD86)和分泌分子(例如，IL-1、IL-6、IL-8、IL-12p40、TNF-α)。在某些实施方案中，报告基因选自IL-8、TNF-α、NF-κB-荧光素酶(NF-κB-luc；H等(1999)EMBO J 18:6973-82)、IL-12p40-luc(Murphy TL等(1995)Mol Cell Biol 15:5258-67)和TNF-luc(H等(1999)EMBOJ 18:6973-82)。在依赖酶活性读出的测定中，底物可作为测定的一部分提供，并且检测可涉及测量化学发光、荧光、彩色显影、并入放射性标记、药物抗性或酶活性的其它标记。对于依赖分子的表面表达的测定，可使用流式细胞仪(FACS)分析或功能性测定实现检测。可使用酶联免疫吸附测定(ELISA)或生物测定测定分泌分子。这些和其它适合读出系统中的许多在本领域中众所周知并且在市场上可买到。
报告基因构造
在一些实施方案中，表达功能TLR并且对本发明的方法有用的细胞具有包括编码对检测TLR信号转导有用的报告基因构造的分离核酸的表达载体。包括编码对检测TLR信号转导有用的报告基因构造的分离核酸的表达载体可包括受启动子反应元件(增强子元件)控制的报告基因。在一些实施方案中，启动子反应元件与对申请人认为由于TLR信号转导活化的转录因子有反应性的最小启动子相关。此类最小启动子的实例包括但不限于下列基因的启动子：AP-1、NF-κB、ATF2、IRF3和IRF7。这些最小启动子含有分别对AP-1、NF-κB、ATF2、IRF3和IRF7敏感的相应启动子反应元件。在其它实施方案中，包括编码对检测TLR信号转导有用的报告基因构造的分离核酸的表达载体可包括受选自对IL-6、IL-8、IL-12p40亚基、I型IFN、RANTES、TNF、IP-10、I-TAC敏感的反应元件和干扰素刺激型反应元件(ISRE)的启动子反应元件控制的基因。启动子反应元件通常将存在多个拷贝，例如作为串联重复序列。例如，在一个报告基因构造中，荧光素酶的编码序列受NF-κB反应元件的上游6X串联重复序列的控制。在一些实施方案中，本发明中有用的ISRE-荧光素酶报告基因构造可从Stratagene获得(目录号219092)并且包括与荧光素酶报告基因上游的TATA盒连接的5×ISRE串联重复序列。如本文所述，报告基因本身可为适合通过本领域公认的方法检测的任何基因产物。此类检测方法可包括(例如)测量自发或刺激发光、酶活性、可溶性分子的表达和细胞表面分子的表达等。
虽然在TLR3的情况下，MyD88的作用不如对于其它TLR家族成员清楚，但是读出通常涉及Toll/IL-1R信号的普通元件，例如MyD88、TRAF和IRAK分子。如本文所述，此类反应包括诱导受特定启动子，例如NF-κB启动子控制的基因，尤其提高细胞因子水平，尤其提高趋化因子水平等。受NF-κB启动子控制的基因可为自然包括NF-κB启动子的基因或其可为其中已经插入NF-κB启动子的构造中的基因。包括NF-κB启动子的基因和构造包括但不限于IL-8、IL-12p40、NF-κB-luc、IL-12p40-luc和TNF-luc。
细胞因子水平的提高可由响应于TLR介导的信号转导，细胞因子的生成增多、稳定性增加、分泌增多或前述任何组合产生。细胞因子通常包括但不限于IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、G-CSF、M-CSF。Th1细胞因子包括但不限于IL-2、IFN-γ和IL-12。Th2细胞因子包括但不限于IL-4、IL-5和IL-10。
趋化因子水平的提高可由响应于TLR介导的信号转导，趋化因子的生成增多、稳定性增加、分泌增多或前述任何组合产生。本发明中特别重要的趋化因子包括但不限于CCL5(RANTES)、CXCL9(Mig)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)、IL-8和MCP-1。
缩写
ACN 乙腈
EA 乙酸乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU N-[(二甲氨基)(3H-1,2,3-三唑并(4,4-b)吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
PyBOP 1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷六氟磷酸盐
BOPCl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二乙氨基)磷六氟磷酸盐
TEA 三乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
PCC 氯铬酸吡啶
PDC 重铬酸吡啶
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
9-BBN 9-硼二环[3.3.1]壬烷
TsOH 对甲苯磺酸
TFA 三氟乙酰胺
CDI 羰二咪唑
制备方法
下面是生产本发明化合物的一般合成方案。这些方案为说明性并非意在限制本领域技术人员任何用于生产本文公开的化合物的可能技术。不同方法将对于本领域的技术人员显而易见。另外，合成中的各个步骤可按交替次序或顺序进行以产生所需化合物。本文引用的所有文件通过引用整体并入本文。例如，下列反应是对制备本文使用的一些原材料和实施例的说明而非限制。
方案1-5描述了可用于制备本发明的化合物的中间产物的各种合成方法。本领域的技术人员可设想对这些方法的各种修改以达到类似于下面给出的发明人的结果。
可如方案1所示制备蝶啶化合物VI’。
方案1
步骤1
可在碱例如三乙胺和二异丙基乙胺的存在下使用苯甲酰氯II’并且任选添加二甲氨基吡啶酰化酰胺I’以获得苯甲酰胺III’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、乙腈、氯仿和四氢呋喃。
步骤2
苯甲酰胺III’与碱例如NaOH、KOH或CsOH的反应获得蝶啶-4(3H)-酮IV’。该反应的合适溶剂包括DMSO、乙醇和水。
步骤3
蝶啶-4(3H)-酮IV’与氯化剂例如三氯氧磷或亚硫酰氯的反应获得氯-蝶啶V’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、氯仿或甲苯。
步骤4
在碱，例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺的存在下，并且任选使用催化剂，例如Pd(0)，用亲核试剂R7LY处理氯-蝶啶V’获得蝶啶化合物VI’。该反应的合适溶剂包括氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃。
可如方案2所示制备蝶啶化合物XII’。
方案2
步骤1
可在碱例如三乙胺和二异丙基乙胺的存在下使用溴代苯甲酰氯VII’并且任选添加二甲氨基吡啶酰化酰胺I’以获得溴代苯甲酰胺VIII’。该反应的合适溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
步骤2
溴代苯甲酰胺VIII’与碱例如NaOH、KOH或CsOH的反应获得溴代苯基蝶啶-4(3H)-酮IX’。该反应的合适溶剂包括DMSO、乙醇和水。
步骤3
溴代苯基蝶啶-4(3H)-酮IX’与氯化剂例如三氯氧磷或亚硫酰氯的反应获得氯-苯基蝶啶X’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。
步骤4
在碱，例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺的存在下用亲核试剂R7LYH处理氯-苯基蝶啶X’获得溴-蝶啶XI’。该反应的合适溶剂包括四氢呋喃、乙醇和甲苯。
步骤5
在碱，例如叔丁醇钠或碳酸铯的存在下，并且在催化剂例如Pd(0)的存在下用亲核试剂NHR1R2处理溴-蝶啶化合物XI’，获得蝶啶化合物XII’。该反应的合适溶剂包括四氢呋喃和甲苯。
可如方案3所示制备蝶啶化合物XIX’。
方案3
步骤1
可在碱例如三乙胺和二异丙基乙胺的存在下使用苯甲酰氯II’并且任选添加二甲氨基吡啶酰化酰胺XIII’以获得苯甲酰胺XIV’。该反应的合适溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
步骤2
苯甲酰胺XIV’与碱例如NaOH、KOH或CsOH的反应获得蝶啶-4(3H)-酮XV’。该反应的合适溶剂包括DMSO、乙醇和水。
步骤3
在碱例如三乙胺和二异丙基乙胺的存在下蝶啶-4(3H)-酮XV’与亲核试剂HR5的反应获得蝶啶-4(3H)-酮XVI’。该反应的合适溶剂包括氯仿、乙醇、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
步骤4
用氯化剂例如三氯氧磷或亚硫酰氯的处理蝶啶-4(3H)-酮XVI’获得氯-蝶啶XVII’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。
步骤5
在碱，例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺的存在下，用亲核试剂R7LYH处理氯-蝶啶XVII’获得蝶啶XVIII’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙醇、甲苯和四氢呋喃。
步骤6
在碱，例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺，或碱例如叔丁醇钠或碳酸铯的存在下，在催化剂例如Pd(0)的存在下用亲核试剂HR6处理蝶啶XVIII’获得蝶啶化合物XIX’。该反应的合适溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙醇、甲苯、乙醇、甲苯和四氢呋喃。
可如方案4所示制备蝶啶化合物XXIV’和XXV’。
方案4
步骤1
4,6-二氯-5-硝基嘧啶XX’与亲核试剂NH3和R7LYH的反应获得氨基-5-硝基嘧啶XXI’。该反应的合适溶剂包括乙醇、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
步骤2
用还原剂例如H2、亚硫酸氢盐和SnCl2还原氨基-5-硝基嘧啶XXI’获得二氨基嘧啶XXII’。该反应的合适溶剂包括氯仿、乙醇、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
步骤3
二氨基嘧啶XXII’与的反应获得蝶啶化合物XXIV’和XXV’的混合物。
可如方案5所示制备蝶啶化合物XXXIII’。
方案5
步骤1
二羟基嘧啶XXVI”与重氮苯的反应获得(苯基二氮烯基)嘧啶-二醇XXVII’。该反应的合适溶剂包括乙醇和水。
步骤2
(苯基二氮烯基)嘧啶-二醇XXVII’与氯化试剂的反应获得(苯基二氮烯基)嘧啶-二氯化物XXVIII’。合适的氯化试剂包括POCl3和SOCl2。该反应的合适溶剂包括氯仿和二氯甲烷。可选地，纯氯化试剂可用作溶剂。也可使用碱。合适的碱包括三乙胺和二异丙基乙胺。
步骤3
在碱，例如氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺的存在下，(苯基二氮烯基)嘧啶-二氯化物XXVIII’与亲核试剂XXIX’的反应获得化合物XXX’。该反应的合适溶剂包括四氢呋喃、乙醇和甲苯。
步骤4
化合物XXX’还原获得化合物XXXI’。该反应的合适溶剂包括四氢呋喃、乙醇和甲苯。可使用氢或甲酸铵实现还原。可使用催化剂例如Pd(0)。
步骤5
化合物XXXI’与丙酮酸盐XXXII’的缩合反应获得化合物XXXI’。该反应的合适溶剂包括四氢呋喃、乙醇、丙醇、正丁醇、2-丁醇和甲苯。可使用加热。
另外，可通过本领域技术人员通常所知的程序制备式I-VII的其它化合物。具体而言，下列实施例提供了另外的制备本发明化合物的方法。
现将通过操作如下，为本发明优选实施方案的实施例进一步描述本发明。这些实施例为说明性而非限制性，并且应理解可能有属于如所附权利要求所定义的本发明精神和范围之内的其它实施方案。
药物组合物
本发明还提供了包含如本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。
再一方面，描述了至少包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，
其中
Z不存在或存在；
如果Z存在，则
Z为L’-R7’；
NZ与C1之间的键为单键；
C1与R6之间的键为双键；并且
R6为＝O、＝S或＝NR3；
如果Z不存在，则
NZ与C1之间的键为双键；
C1与R6之间的键为单键；并且
下面定义了R6；
X不存在或为烷基、环烷基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7和R7’各自独立地为H、烷基、杂芳基、或NR3R4，其中所述杂芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；并且Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为氧、硫或NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L和L’各自独立地为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
如本文所使用的短语“药学上可接受的载体”指涉及于将受试药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的另一部分的药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须“可接受”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丁二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中采用的其它无毒相容物质。术语“载体”指活性成分与之结合以利于应用的天然或合成的有机或无机成分。药物组合物的组分能够以不存在会明显削弱预期药效的相互作用的方式，与本发明的化合物相互结合。
如上所示，本药剂的某些实施方案可呈药学上可接受的盐的形式提供。在这点上，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和/或有机酸加成盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独地使呈其游离碱形式的本发明纯化化合物与合适的有机或无机酸反应，并且分离这样形成的盐制备。代表性盐包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐和十二烷基磺酸盐等。(见，例如，Berge等，(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19。)
主题化合物的药学上可接受的盐包括(例如)来自无毒有机或无机酸的，化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括源自无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；和由有机酸制备的盐，例如乙酸盐、丁酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、延胡索酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸等。
在其它情况下，本发明的化合物可能含有一个或多个酸性官能团并且，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独地使呈其游离酸形式的纯化化合物与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。代表性碱金属或碱土金属盐包括包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。形成碱加成盐有用的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(见，例如，Berge等，同上)
组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的制剂包括适合口服、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用。制剂可方便地呈单位极性呈现并且可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量将根据受治宿主、特殊施用模式改变。可与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量通常将为产生疗效的化合物的量。一般地，在100％外，这个量范围将从活性成分的约1％至约99％，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体及，任选地，一种或多种辅助成分缔合。一般而言，可通过使本发明的化合物与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且密切地缔合，然后如有必要，使产物成形制备制剂。
适合口服施用的本发明制剂可呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用有味的主要成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒形式，或呈含水或非水液体中的溶液或混悬液，或呈水包油或油包水液体乳剂，或呈酏剂或糖浆，或呈软锭剂(使用惰性碱，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或呈漱口水等，各自含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在本发明供口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，活性成分混有一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任一种：填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和羟基乙酸淀粉钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软硬填充明胶胶囊中，也可采用相似类型的固体组合物作为填料。
任选用一种或多种辅助成分，通过压缩或模塑制成片剂。可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丁甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物混合物制成模制片剂。
可任选地刻划或用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒。也可使用(例如)羟基丁甲基纤维素于不同butortion中，将其配制为以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放，以提供所需释放性质、其它聚合物基体、脂质体和/或微球体。例如，可通过细菌滤器过滤或通过在使用之前立即并入呈无菌固体组合物形式，可溶于无菌水或一些其它无菌可注射培养基中的灭菌剂为其灭菌。这些组合物也可任选含有乳浊剂并且可能是仅仅或优选在胃肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分也可呈微胶囊化形
本发明化合物供口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油(具体而言，为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。另外，环糊精，例如羟丁基-.β.-环糊精，可用于溶解化合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
供直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可呈栓剂呈现，栓剂可通过使本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体，包括(例如)可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐混合制备，并且栓剂在室温下为固体，但是在体温下为液体并且，因此，在直肠或阴道腔内将会融化并释放本发明的活性药剂。
如本领域已知适当，适合阴道施用的本发明制剂还包括含有此类载体的子宫托、止血塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
本发明化合物供局部或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲液或butellant混合。
除本发明的活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，粉末和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有通常的butellant，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃，例如丁烷和丁烷。
透皮贴片的附加优点是向身体提供本发明化合物的受控递送。可通过将药剂溶解或分散于缓冲介质中制成此类剂型。吸收促进剂也可用于增大本发明药剂透过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制此流量的速率。
还将眼用制剂、眼膏、粉末、溶液等视为在本发明的范围之内。
适合肠胃外施用的本发明药物组合物包含本发明的一种或多种化合物，结合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳剂，或仅在使用之前可复水为无菌注射液或分散体的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、可使制剂与预定受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在一些情况下，为了延长药物的效果，需要减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有弱水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率可依次取决于晶体大小和晶形。可选地，可通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中实现经肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。积存注射的一种策略包括使用聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，其中媒介物在室温下为液体而在体温下凝固。
可通过在生物可降解聚合物，例如聚交酯-聚乙交酯中形成受试化合物的微胶囊基质制成可注射积存形式。可根据药物与聚合物的比例和采用的特殊聚合物的性质控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备积存注射制剂。
将本发明的化合物作为药品施用给人和动物时，本发明的化合物可本身或作为含有(例如)0.1％至99.5％(更优选，0.5％至90％)
在联合疗法中可采用本发明的化合物和药物组合物，即，化合物和药物组合物可在一种或多种其它所需治疗或医疗程序的同时、之前或之后施用。在联合方案中采用的疗法(治疗或程序)的特殊组合将考虑所需治疗和/或程序的相容性及要达到的所需疗效。还应认识到，采用的疗法可对相同病症达到所需效果(例如，本发明的化合物可与另一抗炎或免疫抑制剂同时施用；例如但不限于NSAIDS、DMARDS、类固醇或生物制剂(例如抗体疗法))或它们可达到不同效果(例如，对任何副作用的控制)。
本发明的化合物可经静脉、肌肉内、腹膜内、皮下、局部、口服或通过其它可接受的方式施用。所述化合物可用于治疗哺乳动物(即，人、牲畜和家畜)、鸟类、蜥蜴和可耐受所述化合物的任何其它生物的关节炎病状。
本发明还提供了包含装有本发明药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器的药包或试剂盒。任选地，此类容器可附有呈管制药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机关规定形式的公告，所述公告反映了所述机关对生产、使用或销售用于人类施用的批准。
对受试者的施用
本发明的一些方面涉及向受试者施用有效量的组合物以达到特定结果。因此可以适合药用的任何方式配制根据本发明的方法有用的小分子组合物。
本发明的制剂以药学上可接受的溶液施用，所述溶液通常可含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容载体、佐剂和任选其它治疗成分。
为用于治疗，可通过允许化合物被适当靶细胞摄取的任何模式向受试者施用有效量的化合物。可通过技术人员已知的任何方式实现“施用”本发明的药物组合物。特定施用途径包括但不限于口服、经皮(例如，经贴片)、肠胃外注射(皮下、皮内、肌肉内、静脉内、腹膜内、鞘内等)或粘膜(鼻内、气管内、吸入、直肠内、阴道内等)。注射可呈弹丸或继续输注。
例如，根据本发明的药物组合物常常通过静脉内、肌肉内或其它肠胃外方式，或通过生物弹“基因枪”应用向表皮施用。它们也可通过鼻内应用、吸入、经局部、口服或作为植入物施用，并且甚至可能直肠或阴道使用。合适的液体或固体药物制剂形式是(例如)供注射或吸入的水或盐溶液，经微胶囊化、螺卷化、包被到微小金粒上、包含于脂质体中、经雾化的气雾剂、供植入皮肤的小粒或干燥到供刮入皮肤的尖锐物品上。药物组合物还包括颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、混悬液、乳膏、滴剂或长时间释放活性化合物的制剂，在其制备中如上所述通常使用赋形剂和添加剂和/或助剂，例如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂。所述药物组合物适用于各种药物递送系统。关于药物递送方法的简要综述，见Langer R(1990)Science 249:1527-33，其通过引用并入本文。
用于本发明方法中的组合物中包括的化合物的浓度范围可从约1nM至约100μM。据信有效剂量范围从约10皮摩尔/kg至约100微摩尔/kg。
药物组合物优选呈剂量单位制备和施用。液体剂量单位是供注射或其它肠胃外施用的小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊、粉末和栓剂。为治疗患者，根据化合物的活性、施用方式、施用目的(即，预防或治疗)、病症的性质和严重程度、患者的年龄和体重，不同剂量可能是必需的。可通过呈单独剂量单位的形式单次施用或其它几个较小剂量单位进行给定剂量的施用。本发明还考虑到以相隔数天、数周或数月的特定间隔重复多次施用剂量。
所述组合物可本身(纯)或呈药学上可接受的盐的形式施用。在医学上使用时，盐应在药学上可接受，但是非药学上可接受的盐可方便地用于制备其药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于由下列酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。同样，此类盐可制备成碱金属或碱土金属盐，例如羧酸基团的钠、钾或钙盐。
合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯类(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
适合肠胃外施用的组合物方便地包括可与受者的血液等渗的无菌含水制剂。可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油便于用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可采用任何无味的固定矿物或非矿物油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯。另外，脂肪酸例如油酸应用于注射剂的制备中。可在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA中找到适合皮下、肌肉内、腹膜内、静脉等施用的载体制剂。
在本发明中有用的化合物可呈两种以上此类化合物的混合物递送。除化合物的组合外，混合物可进一步包括一种或多种佐剂。
多种施用途径可用。当然，选择的特殊模式将取决于选择的化合物、受试者的年龄和总体健康状况、治疗的特殊病状和治疗效果所需的剂量。一般而言，可使用医学上可接受的任何施用模式，意指产生有效水平的反应，而不引起临床上不可接受的副作用的任何模式实践本发明的方法。以上讨论了优选施用模式。
组合物可便于呈单位剂型呈现并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备。所有方法均包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合。一般地，可通过使化合物与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且密切地缔合，然后如有必要，使产物成形制备组合物。
其它递送系统可包括延时释放、延迟释放或继续释放递送系统。此类系统可避免重复施用化合物，为受试者和医师增加了方便。许多类型的释放递送系统可用并且为本领域的普通技术人员所知。它们包括聚合物基系统，例如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己酸内酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。例如，在美国专利No.5,075,109中描述了含前述聚合物的药物的微胶囊。递送系统还包括非聚合物系统，即：脂质，包括固醇例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪例如甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；肽基系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压缩片剂；部分熔融植入物等。特定实例包括但不限于：(a)侵蚀系统，本发明的试剂呈于例如美国专利No.4,452,775、4,675,189和5,736,152描述的基质中的形式包含在其中；和(b)扩散系统，其中活性组分以控制速率，从例如美国专利No.3,854,480、5,133,974和5,407,686中描述的聚合物渗透。另外，可使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适合植入。
等效方案
下面的代表性实施例旨在帮助说明本发明，并非旨在，也不得视为，限制本发明的范围。实际上，对于本领域的技术人员而言，对本发明及其除本文示出和描述的实施方案外的许多另外的实施方案的各种修改，从本文件的全部内容，包括下面的实施例和对本文引用的科学和专利文献的参考将变得显而易见。应进一步认识到，那些引用的参考的内容通过引用并入本文以帮助说明本领域的状况。下列实施例含有重要的附加信息、例证和指导，其可适于本发明在各个实施方案及其等效方案中的实践。
实施例
实施例1
添加浓硫酸(10mL，18.4gm，0.188摩尔)时搅拌3-氨基-2-吡嗪羧酸(15gm，0.108摩尔)于无水甲醇(250mL)中的浆料。酸的添加引起大部分固体溶解。在回流下搅拌混合物，引起澄清黄色溶液形成。在回流下搅拌该溶液5小时，然后在室温下储存过夜。用二氯甲烷(500mL)稀释溶液并且在缓慢添加碳酸钾(26gm，0.188摩尔)于水(75mL)中的溶液时搅拌。搅拌15分钟后，将有机相与水相分离并且在硫酸镁上干燥。过滤去除干燥剂后，减压去除溶剂。使固体残渣从异丙醇中再结晶以提供产量为7.22gm(43.7％)，呈棕褐色粉末的甲酯。
将2-氨基吡嗪羧酸甲酯(2.2gm，0.0144摩尔)和4-溴苯甲酰氯(11.0gm，0.05摩尔)合并于氯仿(50mL)中并添加吡啶(8mL)。在50℃下搅拌该混合物过夜。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示，剩下可估计量的2-氨基吡嗪羧酸甲酯。添加另外份4-溴苯甲酰氯(5.5.0gm，0.025摩尔)和吡啶(4mL)并且在65℃下继续加热过夜。TLC显示，所有2-氨基吡嗪羧酸甲酯已经消耗。冷却溶液并添加甲醇(25mL)。搅拌30分钟后，减压去除溶剂。使固体残渣从正丁醇中再结晶。
使固体甲酯(来自以上)悬浮于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。加热该混合物至沸腾以提供澄清浅橙色溶液。去除热量并缓慢添加浓氨水(25mL)。搅拌该溶液而不加热并且在几分钟内，固体开始分离。搅拌2小时后，混合物已经冷却至室温并且TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示形成新的产物斑点。过滤混合物并且用醚洗涤固体并干燥。来自2-氨基吡嗪-3-羧酸甲酯的产量＝4.4gm(95％)。
向氢氧化钾(3.8gm，0.058摩尔)于水(60mL)和DMSO(20mL)中的溶液，添加苯甲酰胺(2.18gm，6.8×10-3摩尔)。使该混合物稍微升温以帮助固体苯甲酰胺溶解，之后在室温下搅拌澄清黄色溶液45分钟。用乙酸酸化反应溶液的等分试样并通过TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)检查。原材料(rf＝0.55)已完全转化为单一新产物(rf＝0.43)。用乙酸将反应酸化至约5.0的pH，这引起产物沉淀。加冰(50gm)并且搅拌浆料直至冰融化。通过过滤分离固体产物并用水充分洗涤。干燥后产量为2.06gm(100％)。
当添加亚硫酰氯(4.05gm，2.48mL，0.034摩尔)和DMF(1.0mL)时搅拌蝶啶酮(2.06gm，6.8×10-3摩尔)于氯仿(50mL)中的悬浮液。在回流下搅拌该混合物1小时。通过TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)检查已经形成的澄清黄色溶液。原材料(rf＝0.43)已完全转化为单一新产物(rf＝0.87)。冷却后，在真空下汽提溶剂并且于二乙醚中研磨黄色固体残渣。该材料用于下一步骤，无需进一步纯化。
将来自以上的氯蝶啶悬浮于正丁醇(25mL)中并添加N-2-氨基乙基吗啉(1.77gm，1.78mL，1.36×10-2摩尔)。然后在回流下加热该混合物30分钟。冷却后，在真空下蒸发丁醇以产生浅黄色固体。将此在乙酸乙酯(200mL)和5％碳酸氢钠溶液(200mL)之间分配。分离乙酸乙酯层并且用5％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。然后用5％HCl溶液(2×50mL)萃取乙酸乙酯溶液。用乙酸乙酯(100mL)反洗合并的酸性洗液，然后通过添加固体碳酸钾使之呈碱性。将沉淀的固体萃取至二氯甲烷(2×100mL)中并且在硫酸镁上干燥合并的萃取物。过滤去除硫酸镁后，减压蒸发二氯甲烷以产生呈棕褐色固体的产物。这通过使用于二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱液在二氧化硅上进行色谱法纯化。溶剂蒸发后，含产物的部分产生重量1.6gm的棕褐色固体(57％来自蝶啶酮)。该部分的NMR确认其为所需化合物。可使其从甲苯中再结晶。
第二轮从2.16gm(7.13×10-3摩尔)的羟基化合物开始。像以前一样，于氯仿中用亚硫酰氯/DMF进行氯化。后处理：冷却后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应溶液并且用10％碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤该溶液。干燥(MgSO4)后过滤溶液并且在真空下蒸发溶剂。将残留固体溶于氯仿(100mL)中并添加N-2-氨基-乙基吗啉(1.89gm，1.9mL，1.45×10-2摩尔)。然后在回流下加热该混合物30分钟。冷却后，添加二氯甲烷(200mL)并且用5％碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤该溶液。分离二氯甲烷层并用5％HCl溶液(2×50mL)萃取。用二氯甲烷(100mL)反洗合并的酸性洗液，然后通过添加固体碳酸钾使之呈碱性。将沉淀的固体萃取至二氯甲烷(2×100mL)中并且在硫酸镁上干燥合并的萃取物。过滤去除硫酸镁后，减压蒸发二氯甲烷至约5mL的体积。添加乙醚(100mL)并且产物迅速结晶。通过过滤分离固体，用醚洗涤并干燥。来自羟基化合物的产量为1.87gm(63％)。
于烘箱内干燥装备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶，然后在氮气下冷却。向冷却的烧瓶添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22.8mg，2.5×10-5摩尔)、+/-联萘二苯膦(46.6mg，7.5×10-5摩尔)、叔丁醇钠(0.675gm，7×10-3摩尔)和甲苯(25mL)。再次用氮气冲洗烧瓶并且添加溴蝶啶(1.81gm，4.36×10-3摩尔)和N-甲基哌嗪(0.600gm，6.0×10-3摩尔)。在90℃下搅拌该混合物过夜。冷却后将反应混合物倒入装有水(100mL)和二氯甲烷(100mL)的分液漏斗中。用水洗涤有机萃取物，然后在硫酸镁上干燥。过滤去除干燥剂后，在真空下去除有机溶剂。通过使用于二氯甲烷中的15％甲醇作为洗脱液在二氧化硅上进行色谱法纯化残渣。汇合含产物的部分并蒸发以产生呈橙色固体的产物(实施例1)。产量为155mg(8.2％)。1H NMR：2.81ppm，单峰，3H；3.25ppm，三重峰，6H；3.6ppm，多重峰，8H；4.1ppm，多重峰，2H；4.25ppm，三重峰，2H；4.6，多重峰，2H；7.1ppm，双峰，2H；8.1ppm，双峰，2H；8.8ppm，单峰，1H；8.9ppm，单峰，1H。LC/MS：M+1＝435.35。
盐酸盐形成：将蝶啶(43mg，1×10-4摩尔)溶于沸腾的乙醇中。向该黄色溶液添加浓盐酸(30μL)。冷却溶液，这引起三-盐酸盐呈黄色固体结晶。这通过过滤分离并用乙醇洗涤，接着用二乙醚洗涤。在真空下干燥固体盐。产量＝22.5mg，Mw＝543.91。
实施例54和55
将3-氨基-5,6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯(3.2gm,0.0144摩尔)和苯甲酰氯(7.03gm，0.05摩尔)合并于氯仿(50mL)中并添加吡啶(8mL)。在50℃下搅拌该混合物过夜。添加另外份的苯甲酰氯(3.5.0gm，0.025摩尔)和吡啶(4mL)并且在65℃下继续加热过夜。冷却溶液并添加甲醇(25mL)。搅拌30分钟后，减压去除溶剂。使固体残渣从正丁醇中再结晶。
搅拌二氯化合物(2.6gm，8.0×10-3摩尔)于2-丙醇(25mL)中的悬浮液并且用N-甲基哌嗪(4.0gm，4.43mL，0.04摩尔)处理。在回流下加热该混合物一小时。于冰上冷却后，产物可结晶并通过过滤分离。
使固体甲酯(2.96gm，7.6×10-3摩尔)悬浮于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。加热该混合物至沸腾以提供澄清的浅橙色溶液。去除热量并缓慢添加浓氨水(25mL)。搅拌该溶液而不加热并且在几分钟内，固体开始分离。搅拌2小时后，混合物冷却至室温并且可使用TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示形成新的产物斑点。过滤混合物并且用醚洗涤固体并干燥。
向氢氧化钾(4.0gm，0.06摩尔)于水(60mL)和DMSO(20mL)中的溶液添加苯甲酰胺(2.7gm，7.2×10-3摩尔)。使该混合物稍微升温以帮助固体苯甲酰胺溶解，之后在室温下搅拌澄清黄色溶液45分钟。用乙酸酸化反应溶液的等分试样并通过TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)检查。用乙酸将反应酸化至约5.0的pH，这引起产物沉淀。加冰(50gm)并且搅拌浆料直至冰融化。通过过滤分离固体产物并用水充分洗涤。
当添加亚硫酰氯(4.05gm，2.48mL，0.034摩尔)和DMF(1.0mL)时搅拌蝶啶酮(2.06gm，6.8×10-3摩尔)于氯仿(50mL)中的悬浮液。在回流下搅拌该混合物1小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤氯仿溶液，然后在硫酸镁上干燥。过滤氯仿溶液并且在真空下汽提溶剂以产生黄色固体残渣，于二乙醚中研磨该黄色固体残渣。该材料用于下一步骤，无需进一步纯化。
将来自以上的氯化蝶啶溶于氯仿(100mL)中并添加N-2-氨基-乙基吗啉(1.89gm，1.9mL，1.45×10-2摩尔)。然后在回流下加热该混合物30分钟。冷却后，添加二氯甲烷(200mL)并且用5％碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤该溶液。分离二氯甲烷层并且用5％HCl溶液(2×50mL)萃取。用二氯甲烷(100mL)反洗合并的酸性洗液，然后通过添加固体碳酸钾使之呈碱性。将沉淀的固体萃取至二氯甲烷(2×100mL)中并且在硫酸镁上干燥合并的萃取物。过滤去除硫酸镁后，减压蒸发二氯甲烷至约5mL的体积。添加乙醚(100mL)并且产物迅速结晶。通过过滤分离固体，用醚洗涤并干燥。
为250mL Parr氢化瓶装入氯化物(468mg，1.0×10-3摩尔)、乙醇(50mL)、乙酸钠(1.0gm)和10％钯/碳(500mg)。在50PSI的初始氢气压力下氢化该混合物。用氮气冲洗Parr瓶并加热内容物至沸腾。通过过滤热混合物去除催化剂并且用沸腾的乙醇(10mL)洗涤催化剂。在真空下浓缩合并的滤液至约10mL，然后于冰上冷却。通过过滤分离分开的固体并且在真空下干燥。LC/MS：M+1＝435.4。
实施例56
向2-丙醇(15mL)中添加二氯蝶啶(1.37gm，3.64×10-3摩尔)和N-(2-氨基乙基)吗啉(1.0gm，7.68×10-3摩尔)并且在60℃下加热该混合物。添加二异丙基乙胺(0.94gm，7.28×10-3摩尔)并且继续加热过夜。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示剩余二氯蝶啶，所以添加另外的N-(2-氨基乙基)吗啉(1.0gm，7.68×10-3摩尔)。升温至85℃达2小时，然后使反应保持在室温下过夜。减压去除溶剂并且通过使用于二氯甲烷中的20％甲醇在二氧化硅上进行色谱法纯化剩余材料。汇合含有产物的部分并减压蒸发。将剩余材料溶于乙醇(40mL)和二乙醚(100mL)。向该溶液添加浓盐酸(500μL)。通过过滤分离分开的固体盐酸盐。用二乙醚洗涤并干燥后，获得400mg呈黄色粉末的产物。1H NMR：2.4ppm，单峰，3H，2.7ppm，双峰，2H，3.65ppm，多重峰，12H，4.0ppm，多重峰，12H，4.4ppm，多重峰，4H，7.6ppm，三重峰，2H，7.65ppm，四重峰，1H，7.8ppm，多重峰，1H，8.4ppm，双峰，2H，9.5ppm，宽单峰，1H。LC/MS，M+2＝564.5。
实施例57
将氯蝶啶(1.76gm，4.93×10-3摩尔)于THF(50mL)中搅拌，向其中添加溶于水(4mL)中的甲酸铵(2.5gm)溶液。向其中添加10％钯/碳(200mg)。在回流下于氮气下搅拌该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的25％甲醇)显示Rf＝0.43的单一蓝色荧光化合物。为温溶液过滤掉催化剂和沉淀的盐。用热THF(2×50mL)洗涤滤饼并且用1:1盐水和水洗涤合并的滤液。减压去除溶剂并且在通过过滤分离之前，于二乙醚(40mL)中搅拌固体残渣。干燥后获得1.4gm(88％)呈棕褐色固体的产物。
当添加二异丙基乙胺(761mg，5.89×10-3摩尔)时将羟基蝶啶(1.9gm，5.89×10-3摩尔)于三氯氧磷(25mL)中搅拌。在75℃下加热该溶液6小时，然后保持在室温下过夜。减压去除过量三氯氧磷并且与冰(30gm)一起搅拌残留材料以破坏任何剩余的三氯氧磷。将该混合物在10％碳酸钾溶液(150mL)和二氯甲烷(150mL)之间分配。过滤和减压蒸发之前，在硫酸镁上干燥二氯甲烷溶液。剩余材料用于下一步骤，无需进一步纯化。
将来自以上的氯蝶啶溶于正丁醇(50mL)中并且添加N-甲基-N’-(2-氨基乙基)哌嗪(2.0gm，1.4×10-2摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的25％甲醇)显示Rf＝0.093的单一蓝色荧光产物。减压去除正丁醇并且通过于二乙醚(50mL)中搅拌萃取残留材料。过滤该混合物并且用二乙醚(100mL)洗涤固体滤饼。用水(50mL)萃取合并的滤液。用碳酸钾处理这些含水萃取物以使呈油的产物沉淀。将产物萃取至二氯甲烷(100mL)中。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。将剩余固体(1.28gm)溶于甲醇(40mL)中并且加热溶液至回流。添加浓盐酸(982μL)并于冰上冷却溶液。实施例57的盐酸盐结晶并通过过滤分离。用甲醇，接着用二乙醚洗涤后，干燥固体以产生产量为950mg，呈其盐酸盐的产物。LC/MS：M+1＝448.45。
实施例58
将氯蝶啶(1.35gm，3.96×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加组胺(878mg，7.9×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的25％甲醇)显示Rf＝0.18的单一蓝色荧光产物。用二乙醚(100mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(2×150mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。将剩余固体搅拌于二乙醚(100mL)中，然后通过过滤分离以提供850mg呈棕褐色固体的产物。LC/MS：M+1＝416.27。
实施例59
将氯蝶啶(1.35gm，3.96×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加4-(2-氨基乙基)吡啶(968mg，7.9×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示Rf＝0.14的单一蓝色荧光产物。用二乙醚(100mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(2×150mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。通过使用于氯仿中的15％甲醇作为洗脱液在二氧化硅上进行色谱法纯化剩余材料。合并含有产物的部分并蒸发以提供产量为650mg，呈灰色粉末的产物。LC/MS:M+1＝427.26。
实施例60
将氯蝶啶(852mg，2.5×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加2-(2-氨基乙基)吡啶(611mg，5.0×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(646mg，5.0×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示Rf＝0.14的单一蓝色荧光产物。用二乙醚(100mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(2×150mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。一经静置残油就结晶。将该固体于二乙醚(25mL)中搅拌，然后通过过滤分离，以在用二乙醚洗涤并干燥后提供750mg呈棕褐色固体的产物。LC/MS：M+1＝427.26。
实施例61
将氯蝶啶(852mg，2.5×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加S-(2-氨基乙基)异硫脲二氢溴酸盐(1.41gm,5.0×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(1.3gm，0.01摩尔)。在回流下加热该混合物30分钟。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(2×100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。分离呈浅黄色固体的产物。通过过滤分离该固体并且用水洗涤，以在干燥之后提供961mg呈黄色固体的产物。LC/MS：M+1＝424.21。
实施例62
将氯蝶啶(852mg，2.5×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(616mg，5.0×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(646mg，5.0×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的20％甲醇)显示Rf＝0.50的单一蓝色荧光产物。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(2×150mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。在于二乙醚(150mL)中搅拌后残油就结晶，然后通过过滤分离，以在用二乙醚洗涤并干燥后提供600mg呈棕褐色固体的产物。LC/MS：M+1＝428.23。
实施例63
将氯蝶啶(500mg，1.47×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加N-甲基-N’-二甲基乙二胺(300mg，2.93×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(379mg，2.93×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物30分钟。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的20％甲醇)显示Rf＝0.14的单一蓝色荧光产物。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(3×100mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。将残油溶于二乙醚(100mL)中并且向该溶液中添加溶于二乙醚(2.0mL)中的硫酸(144mg，1.47×10-3摩尔)溶液。在通过过滤分离固体之前，搅拌含有硫酸盐的混合物1小时，以在用二乙醚洗涤并干燥后提供425mg的产物。LC/MS：M+1＝407.5。
实施例64
将氯蝶啶(852mg，2.5×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加3-[1,2,4]-三唑-1-基-丙胺(631mg，5.0×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(646mg，5.0×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物8小时。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(3×100mL)萃取碱性含水混合物。在硫酸镁上干燥后，过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。残油在于二乙醚(100mL)中搅拌后结晶，然后通过过滤分离，以在用二乙醚洗涤并干燥后提供350mg呈棕褐色固体的产物。LC/MS：M+1＝431.35。
实施例65
将氯蝶啶(852mg，2.5×10-3摩尔)于正丁醇(20mL)中搅拌并添加2,4-二氨基-6-(3-氨基丙基)氨基-1,3,5-三嗪(916mg，5.0×10-3摩尔)，连同二异丙基乙胺(646mg，5.0×10-3摩尔)。在110℃下加热该混合物5小时。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(100mL)，接着用水(100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用正丁醇(2×100mL)萃取碱性含水混合物并且用盐水(50mL)洗涤合并的萃取物。在硫酸钠上干燥后，过滤正丁醇溶液并减压蒸发至约25mL的体积。于冰箱中冷却该溶液过夜。通过过滤分离结晶的固体，以在用正丁醇，接着用二乙醚洗涤并干燥后提供900mg呈棕褐色固体的产物。LC/MS：M+1＝488.37。
实施例66和67
当添加吡咯烷(8.84gm，0.124摩尔)时，搅拌3-氨基-5,6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯(25.0gm，0.113摩尔)于2-丙醇(200mL)中的悬浮液。向该混合物添加二异丙基乙胺(16.3gm，0.126摩尔)，之后加热反应至回流。在回流下，得到褐色溶液。回流2小时后，TLC(二氧化硅，1:1乙酸乙酯和己烷)显示所有原材料已经消耗，形成了单一产物。使反应冷却至室温，这引起产物结晶。通过过滤分离固体产物并且用2-丙醇，然后用二乙醚洗涤。干燥后获得24.8gm(85.5％)呈粉红色固体的产物。
当分3份添加苯甲酰氯(33.9gm，0.241摩尔)时将吡嗪(24.8gm，9.66×10-2摩尔)于吡啶(200mL)中搅拌。在65℃下搅拌该溶液过夜。冷却后，减压去除吡啶并且将剩余材料溶于二氯甲烷(400mL)中并添加水(200mL)。向该混合物中添加碳酸钾，直至水溶液对石蕊呈碱性。分离二氯甲烷溶液并用2％HCl(250mL)洗涤。然后在硫酸镁上干燥溶液。过滤后，减压去除溶剂。与二乙醚(200mL)一起搅拌剩余材料，引起产物结晶。通过过滤分离固体产物。用二乙醚洗涤并干燥后，获得产量为36.8gm(82％)，呈灰色固体的酰亚胺。
将酰亚胺(28.0gm，0.06摩尔)于500mL耐压烧瓶中的THF中搅拌。向其中添加浓氨水(40mL)。密封烧瓶并且在65℃下加热3小时。冷却后，通过过滤分离结晶的固体。经证实该固体为原始酰亚胺。通过TLC(二氧化硅，1:1乙酸乙酯和己烷)显示滤液含有更多酰亚胺(Rf＝0.56)，连同另一种化合物(Rf＝0.44)。减压蒸发溶剂后，通过使用于二氯甲烷中的2.5％甲醇在二氧化硅上进行色谱法分离这两种材料。汇合含有产物的部分并蒸发以产生产量为1.9gm，呈白色固体的产物。LC/MS：M+1＝346.25。
当添加氢氧化钾(85％，2.94gm,4.45×10-2摩尔)于水(25mL)中的溶液时，搅拌吡嗪(1.8gm，5.49×10-3摩尔)于DMSO(25mL)中的浆料。使该混合物升温至60℃，然后在室温下搅拌30分钟。用水(25mL)稀释稠浆料并添加乙酸(2.67gm，4.45×10-2摩尔)。搅拌10分钟后，通过过滤分离蝶啶酮，用水洗涤并干燥。蝶啶酮的产量为1.6gm,(88.9％)。
合并蝶啶酮(1.6gm，4.88×10-3摩尔)、三氯氧磷(25mL)和二异丙基乙胺(636mg，4.92×10-3摩尔)并且在80℃下加热8小时。减压去除过量三氯氧磷并且与二氯甲烷(100mL)一起搅拌剩余材料。边搅拌边添加冰和水(100gm)并且添加碳酸钾直至水溶液的pH为7.0。分离二氯甲烷溶液并且在硫酸镁上干燥。过滤后，减压蒸发二氯甲烷。剩余的二氯蝶啶用于下一步骤中，无需进一步纯化。
将来自以上的二氯蝶啶和N-(2-氨基乙基)吗啉(2.54gm，1.95×10-2摩尔)添加到正丁醇(50mL)中。在110℃下加热该混合物12小时。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示剩余二氯蝶啶，所以添加另外的N-(2-氨基乙基)吗啉(2.54gm，1.95×10-2摩尔)。在110℃下加热再继续12小时。TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示Rf＝0.62和Rf＝0.33的两种化合物。减压去除溶剂并且通过使用于二氯甲烷中的10％甲醇并且转换为于二氯甲烷中的15％甲醇在二氧化硅上进行色谱法纯化剩余材料。汇合含有两种化合物的部分并减压蒸发。将Rf为0.62的化合物1鉴定为实施例66并且分离产量为572mg。将Rf为0.33的化合物2鉴定为实施例67并且分离产量为250mg。LC/MS：实施例67，M+1＝593.54。实施例66，M+1＝534.45。
实施例68
当添加N-甲基哌嗪(2.48gm，2.48×10-2摩尔)时，搅拌3-氨基-5,6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯(5.0gm，2.25×10-2摩尔)于2-丙醇(50mL)中的悬浮液。向该混合物中添加二异丙基乙胺(3.2gm，2.48×10-2摩尔)，之后加热反应至回流。在回流下，得到褐色溶液。回流2小时后，TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示所有原材料已经消耗，形成了单一产物。使反应冷却至室温过夜，这引起产物结晶。通过过滤分离固体产物并且用2-丙醇，然后用二乙醚洗涤。干燥后获得5.8gm(90.2％)呈粉红色固体的产物。
当分3份添加4-叔丁基苯甲酰氯(16.5gm，8.4×10-2摩尔)时将吡嗪(9.5gm，3.32×10-2摩尔)于吡啶(60mL)中搅拌。在65℃下搅拌该溶液20小时。冷却后，将吡啶溶液倒入水(300mL)中并将沉淀的固体萃取至二氯甲烷(2×200mL)中。然后在硫酸镁上干燥合并的萃取物。过滤后，减压去除溶剂。与二乙醚(100mL)一起搅拌剩余材料。通过过滤分离固体产物。用二乙醚洗涤并干燥后，获得产量为13.5gm(67％)，呈棕褐色固体的酰亚胺。
将酰亚胺(13.5gm，2.23×10-2摩尔)于THF(25mL)和甲醇(65mL)的混合物中搅拌。向其中添加浓氨水(40mL)。加热混合物2小时至回流。冷却后，减压去除溶剂，并且将剩余材料溶于二氯甲烷(250mL)中。用5％碳酸钾(100mL)，然后用水(100mL)洗涤二氯甲烷溶液。在氯化镁上干燥后，过滤溶液并减压蒸发。与二乙醚(100mL)一起搅拌剩余材料。通过过滤分离结晶的固体产物。用二乙醚洗涤并干燥后，获得产量为9.1gm(94.7％)，呈棕褐色固体的产物。
将氯吡嗪(15gm，3.48×10-2摩尔)溶于DMF(250mL)中并添加10％钯/碳(200mg)。在50PSI下于Parr装置上氢化该混合物，直至停止氢消耗(2小时)。将所得浆料转移至烧瓶并加热至沸腾。过滤热溶液以去除催化剂并且于冰箱中冷却滤液过夜。通过过滤分离已经从溶液中结晶的固体，用DMF，接着用二乙醚洗涤并干燥。分离产量为5.4gm(36％)的产物的盐酸盐。LC/MS：M+1＝397.35。
当添加氢氧化钾(85％，2.94gm，4.45×10-2摩尔)于水(25mL)中的溶液时，搅拌吡嗪(1.8gm，5.49×10-3摩尔)于DMSO(25mL)中的浆料。使该混合物升温至60℃，然后在室温下搅拌30分钟。用水(25mL)稀释稠浆料并添加乙酸(2.67gm，4.45×10-2摩尔)。搅拌10分钟后，通过过滤分离蝶啶酮，用水洗涤并干燥。蝶啶酮的产量为1.6gm,(88.9％).g。
添加氢氧化钾(85％，5.36gm，8.11×10-2摩尔)于水(45mL)中的溶液时，搅拌吡嗪(4.3gm，1.0×10-2摩尔)于DMSO(45mL)中的浆料。使该混合物升温至80℃，然后在该温度下搅拌2小时。用水(50mL)稀释稠浆料并添加乙酸(4.86gm，8.11×10-2摩尔)。搅拌10分钟后，通过过滤分离二羟基蝶啶，用水洗涤并干燥。二羟基蝶啶的产量为2.96gm(75％)。LC/MS：M+1＝395.33。
合并二羟基蝶啶(2.86gm，7.25×10-3摩尔)、三氯氧磷(50mL)、氯仿(50mL)和二异丙基乙胺(1.87gm，1.45×10-2摩尔)并加热回流6小时。减压去除过量三氯氧磷和氯仿并且与二氯甲烷(200mL)一起搅拌剩余材料。边搅拌边添加冰和水(100gm)并添加碳酸氢钠，直至水溶液的pH为8.0。分离二氯甲烷溶液并且在硫酸镁上干燥。过滤后，减压蒸发二氯甲烷。剩余二氯蝶啶用于下一步骤，无需进一步纯化。
将来自以上的二氯蝶啶和N-(2-氨基乙基)吗啉(3.77gm，2.90×10-2摩尔)添加到正丁醇(25mL)中。在110℃下加热该混合物12小时。用二乙醚(200mL)稀释反应并且用5％盐酸(2×100mL)萃取该混合物。在通过添加碳酸钾使之呈碱性之前，用二乙醚(100mL)洗涤合并的含水萃取物。用二氯甲烷(2×150mL)萃取碱性含水混合物并且在硫酸镁上干燥合并的萃取物。过滤二氯甲烷溶液并减压蒸发。通过使用于二氯甲烷中的25％甲醇并且转换为于二氯甲烷中的25％甲醇和2％甲胺在二氧化硅上进行色谱法纯化剩余材料。未反应的二氯蝶啶首先洗脱而产物在将洗脱液转换为于二氯甲烷中的25％甲醇和2％甲胺后洗脱。汇合含产物的部分并减压蒸发以提供产量为250mg的实施例68。LC/MS：M+1＝619.54。
实施例69
将苯甲脒盐酸盐(26.0gm，0.166摩尔)和丙二酸二甲酯(21.9gm，0.166摩尔)合并于无水甲醇(200mL)中。当添加于甲醇中的30％甲醇钠(89.7gm，0.498摩尔)时搅拌该混合物。氯化钠沉淀形成并且在55℃下搅拌该混合物2小时。用水(500mL)稀释反应混合物以形成澄清溶液。这通过添加乙酸(35mL)酸化，引起白色沉淀迅速形成。搅拌30分钟后，通过过滤分离固体。依次用水、甲醇和丙酮洗涤滤饼。干燥后，获得产量为25gm(80％)，呈白色固体的2-苯基-4,6-二羟基嘧啶。
溶液1：
将苯胺(9.3gm，0.10摩尔)溶于水(200mL)和含有浓盐酸(20mL)的冰(100gm)中。当滴入溶于水(50mL)中的亚硝酸钠(6.9gm，0.10摩尔)溶液时搅拌该溶液。一旦完成添加，就在制备溶液2时将重氮溶液保存在冰上。
溶液2：
将氢氧化钠(24gm，0.60摩尔)和2-苯基-4,6-二羟基嘧啶(18.8gm，0.10摩尔)溶于水(200mL)中，并且一旦完全溶解，就添加冰(100gm)。
在冰温下边搅拌边将溶液1缓慢倒入溶液2中。搅拌所得鲜橙色溶液并且偶氮化合物的盐很快结晶形成稠浆料。30分钟后，用浓盐酸酸化稠浆料并且在搅拌30分钟后，通过过滤分离偶氮化合物。用水洗涤潮湿固体并干燥以提供产量为12.8gm(43.7％)，呈黄色固体的偶氮嘧啶。
将二羟基苯基偶氮嘧啶(11.7gm，0.04摩尔)研成粉末并与三氯氧磷(45mL)混合。当缓慢添加二异丙基乙胺(12.3mL)时搅拌该混合物。在回流下加热所得橙色浆料1小时。一经冷却，就减压去除过量三氯氧磷。用冰处理残留材料，然后这用二氯甲烷(300mL)萃取。在硫酸镁上干燥之前用水(2×150mL)洗涤二氯甲烷萃取物。过滤后，减压去除溶剂。与乙酸乙酯和己烷的50/50混合物(50mL)一起搅拌残留材料。通过过滤分离所得固体并且用乙酸乙酯和己烷的50/50混合物洗涤。干燥后，获得10.5gm(79.7％)呈橙色固体的产物。
加热于正丁醇(50mL)中的2-苯基-4,6-二氯-5-苯基偶氮嘧啶(6.58gm，2.0×10-2摩尔)和N-(2-氨基乙基)吗啉(10.4gm，8.0×10-2摩尔)的混合物至沸腾。当混合物达到回流时，将最初形成的稠浆料转移到溶液中。回流1小时后，用2-丙醇(100mL)稀释热溶液，保持溶液回流。添加2-丙醇后，再继续回流加热1小时。一经冷却，产物就结晶呈黄色固体。于冰上冷却后，通过过滤分离固体，用2-丙醇洗涤并干燥以提供产量为9.8gm(94.8％)，呈橙色粒状固体的产物。
将苯基偶氮嘧啶(16.5gm，3.19×10-2摩尔)于甲醇(100mL)和THF(100mL)中搅拌。向其中添加10％钯/碳(500mg)。将溶液加热至回流并且经1小时分3份添加溶于水(25mL)中的甲酸铵(16gm)。在回流下加热2小时后，偶氮嘧啶的橙色已经褪色并且TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的10％甲醇)显示单一产物(Rf＝0.13)消耗了偶氮化合物。冷却后，通过过滤去除催化剂并且减压蒸发滤液。将剩余材料在二氯甲烷(400mL)和10％碳酸钾溶液(100mL)之间分配。在硫酸镁上干燥溶液。过滤去除硫酸镁后，减压去除溶剂。向剩余材料中添加二乙醚(100mL)并且搅拌该混合物15分钟。通过过滤分离固体并且用二乙醚洗涤。干燥后获得产量为11.2gm,(82％)，呈棕褐色固体的三氨基嘧啶。
将三氨基嘧啶(0.855gm，2.0×10-3摩尔)和丙酮酸乙酯(0.348gm，3.0×10-3摩尔)合并于2-丁醇(10mL)中。加热该混合物至回流，形成澄清黄色溶液。在回流下加热2小时后，TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的15％甲醇)显示单一蓝色荧光产物。使溶液冷却至室温，引起蝶啶酮结晶。向浆料添加2-丙醇(10mL)并且再继续搅拌15分钟。通过过滤分离蝶啶酮，用2-丙醇洗涤并且干燥。产量为0.75gm(78.2％)。LCMS：M+1＝480.3。1HNMR(CDCl3)：2.57ppm，单峰，3H，2.63ppm，多重峰，8H，2.76ppm，三重峰，2H，2.80ppm，三重峰，2H，3.65ppm，三重峰，4H，3.79ppm，三重峰，4H，3.86ppm，四重峰，2H，4.64ppm，三重峰，2H，6.99ppm，三重峰，1H，7.50ppm，多重峰，3H，8.48ppm，三重峰，2H。
实施例70
将三氨基嘧啶(0.855gm，2.0×10-3摩尔)和苯甲酰甲酸乙酯(0.535gm，3.0×10-3摩尔)合并于2-丁醇(10mL)中。加热该混合物至100℃达16小时。冷却深红色溶液至室温过夜，引起蝶啶酮结晶。通过过滤分离蝶啶酮，用2-丁醇洗涤，接着用二乙醚洗涤并干燥。产量为0.123gm(11.4％)。LC/MS：M+1＝542.4。1HNMR(CDCl3)：2.63ppm，多重峰，4H，2.67ppm，多重峰，4H，2.77ppm，三重峰，2H，2.85ppm，三重峰，2H，3.66ppm，多重峰，4H，3.81ppm，多重峰，4H，3.87ppm，多重峰，2H，4.73ppm，三重峰，2H，7.31ppm，多重峰，2H，7.74ppm，多重峰，6H，8.39ppm，三重峰，2H，8.52ppm，双峰，2H。
实施例71
将三氨基嘧啶(0.855gm，2.0×10-3摩尔)溶于温2-丁醇(10mL)中。向温溶液添加三氟甲基丙酮酸乙酯(0.510gm，3.0×10-3摩尔)。用隔膜覆盖该混合物并且在室温下搅拌过夜。减压去除挥发物并且将剩余材料溶于二乙醚(25mL)中。搅拌溶液几分钟，引起蝶啶酮结晶。通过过滤分离蝶啶酮，用二乙醚洗涤并干燥。产量为0.750gm(70.3％)。LC/MS：M+1＝534。1HNMR(CDCl3)：2.61ppm，宽单峰，8H，2.76ppm，三重峰，2H，2.82ppm，三重峰，2H，3.61ppm，多重峰，4H，3.78ppm，多重峰，4H，3.86ppm，多重峰，2H，4.66ppm，三重峰，2H，7.32ppm，多重峰，1H，7.55ppm，多重峰，3H，8.49ppm，双峰，2H。
实施例72
将三氨基嘧啶(0.855gm，2.0×10-3摩尔)和4-氰基苯甲酰甲酸乙酯(0.610gm，3.0×10-3摩尔)合并于2-丁醇(10mL)中。加热该混合物至95℃，形成黄色溶液。继续在95℃下加热过夜。所得浆料冷却至室温并且用二乙醚(25mL)稀释。搅拌15分钟后，通过过滤分离蝶啶酮，用二乙醚洗涤并干燥。鲜黄色产物的产量为0.860gm(76％)。LC/MS：M+1＝567。1HNMR(CDCl3)：2.64ppm，多重峰，8H，2.79ppm，三重峰，2H，2.85ppm，三重峰，2H，3.65ppm，三重峰，4H，3.80ppm，三重峰，4H，3.91ppm，四重峰，2H，7.35ppm，多重峰，2H，7.53ppm，多重峰，3H，7.78ppm，多重峰，2H，8.52ppm，多重峰，4H。
实施例73
向2-苯基-4,6-二氯-5-苯基偶氮嘧啶(6.20gm，1.88×10-2摩尔)于2-丁醇(75mL)中的搅拌浆料添加N-甲基-N’-(2-氨基乙基)哌嗪(6.0gm，4.19×10-2摩尔)和二异丙基乙胺(5.41gm，4.19×10-2摩尔)于2-丁醇(25mL)中的溶液。加热该混合物至沸腾。当混合物达到回流时，将最初形成的稠浆料转移到溶液中。在回流下加热暗橙色溶液5小时。一经在室温下冷却过夜，产物呈黄色固体分离。减压去除2-丁醇并且将剩余固体溶于二氯甲烷(300mL)中。在硫酸镁上干燥之前用10％碳酸钾溶液(150mL)洗涤该溶液。过滤并减压蒸发溶液。于二乙醚(200mL)中搅拌剩余固体3小时，然后通过过滤分离，用二乙醚洗涤并干燥。分离产量为5.6gm(55％)的产物。
将苯基偶氮嘧啶(4.07gm，7.5×10-2摩尔)于甲醇(40mL)和THF(40mL)中搅拌。向其中添加10％钯/碳(300mg)和溶于水(6mL)中的甲酸铵(3gm)。在55℃下加热溶液。在55℃下加热15分钟后，偶氮嘧啶的橙色已经褪色并且TLC(二氧化硅，于二氯甲烷中的25％甲醇)显示单一产物耗了偶氮化合物。加水(10mL)并继续搅拌5分钟。冷却后，通过过滤去除催化剂并且用碳酸钾处理滤液直至呈碱性。与二氯甲烷(200mL)一起搅拌混合物。分离二氯甲烷相并在硫酸镁上干燥。过滤去除硫酸镁后，减压去除溶剂。向剩余材料中添加二乙醚(50mL)和己烷(50mL)并且搅拌该混合物5分钟。从粗三氨基嘧啶中轻轻倒出溶剂，粗三氨基嘧啶用于下一步骤中，无需纯化。
将粗三氨基嘧啶(～7.5×10-3摩尔)和苯甲酰甲酸乙酯(1.34gm，7.5×10-3摩尔)合并于正丁醇(20mL)中。加热该混合物至110℃达5小时，然后保持在室温下过夜。减压去除正丁醇并且通过使用于二氯甲烷中的15％甲醇作为洗脱液在二氧化硅上进行色谱法纯化剩余材料。汇合含产物的部分并减压蒸发以产生0.271gm(6.4％)的产物。LC/MS：M+1＝568.58。
实施例74
将三氨基嘧啶(0.855gm，2.0×10-3摩尔)和3,5-二氟苯甲酰甲酸乙酯(0.643gm，3.0×10-3摩尔)合并于2-丁醇(10mL)中。在回流下加热该混合物5小时。冷却后蝶啶酮结晶。通过过滤分离蝶啶酮，用2-丙醇，接着用二乙醚洗涤，并且干燥。产量为0.800gm(69.2％)。LC/MS：M+1＝578.51。
TLR9拮抗剂测定
从InvivoGen Inc.获得HEK-BlueTM-hTLR9细胞并用于测定试验化合物对人TLR9(hTLR9)驱动反应的拮抗作用。设计HEK-BlueTM-hTLR9细胞用于通过监测NF-kB的活化研究人TLR9的刺激。如生产商所述，“通过将hTLR9基因和优化分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因共转染至HEK293细胞获得HEK-BlueTM-hTLR9细胞。将SEAP报告基因置于与五个NF-kB和AP-1结合位点融合的IFN-b最小启动子的控制下。经TLR9配体的刺激活化了NF-kB和AP-1，这诱导SEAP生成。可用QUANTI-BlueTM，在碱性磷酸酶的存在下变成紫色/蓝色的检测培养基测定SEAP的水平。”
TLR9拮抗作用测定
第1天：
制备HEK-BlueTM-hTLR9细胞于含有5％(v/v)热灭活FBS的试验培养基中～450,000个细胞/ml的细胞悬浮液。平底96孔板每个孔添加180ul的细胞悬浮液(～80,000个细胞)并置于37℃培育箱中过夜。
第2天
将试验化合物连续稀释于试验培养基中，通常从10uM开始，并且于96孔样板中稀释3倍。使用12通道多通道移液管将20ul经稀释的试验化合物转移到细胞板上并且在37℃下培育1小时。然后向每个孔添加20ul的hTLR9激动剂(例如ODN 2006，1uM)并且在37℃下培育板过夜。
第3天
按照生产商的说明制备Invivogen的QUANTI-BlueTM。平底96孔板的每个孔添加180ml的再悬浮QUANTI-BlueTM。然后向板中每孔添加20ul的经诱导HEK-BlueTM-hTLR9细胞并且在37℃下培育板1-3h。。使用分光光度计在620nm下测定SEAP水平。
IC50的计算
将对hTLR9依赖型SEAP生成的浓度依赖型抑制表示为产生受hTLR激动剂单独诱导的最高水平的一半的SEAP的化合物浓度。使用公式：活性％＝((观测O.D.-本底O.D.)/(激动剂唯一O.D.-本底O.D.))*100计算每次观测的活性百分比。通过使用4参数希尔(Hill)图S形曲线拟合计算50％抑制浓度(IC50)，其中将S形曲线的拐点定义为50％活性的点。结果示于表4中。
对雄性C57Bl/6小鼠的单次腹腔剂量之后，试验样品对Toll样受体(TLR)敲除的影响
评估在C57Bl/6J小鼠中试验样品的Toll样受体(TLR)敲除影响。主要终点包括用于分析响应于CpG-DNA TLR9激动剂注射的细胞因子生成的终端采血。使用来自JacksonLaboratories的～8周龄的雄性C57Bl/6J小鼠。试验组为每个处理组3只小鼠并且为所述组施用在400μg至10μg范围内的一系列递减剂量的试验样品。结果示于表5中。通过腹腔内注射在T＝0小时给予试验样品处理。一小时后，T＝1小时通过腹腔内注射给予激动剂(CpGODN 1668)处理。在激动剂处理3小时后，T＝4小时进行尸体剖检。将血样收集至血清分离管中，使其在室温下凝结至少20分钟，在环境温度下3000g离心10分钟，并且提取血清。按照生产商的方法(BioLegend Inc.)进行ELISA以测定鼠IL-12水平。计算血清IL-12水平并作为拮抗剂施用剂量的函数绘图并测定50％抑制剂量(ID50)。

Claims (52)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X不存在或为任选取代的烷基、环烷基、烷基芳基、芳基或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环；
R7为或NR3R4，其中Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基或烷基芳基，或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；其中所述杂芳基或芳基经(C1-C4)烷基、卤素或氨基任选取代；
Y为NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L为含2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
R6为卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、经任选取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；
p为2-4；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X不存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为杂环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，NR1R2为任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的杂环；
NR3R4为杂环；和/或
NRbRc为任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的杂环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L为含2至4个碳原子的烷基或烯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有式II的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为或NR3R4，其中Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有式III的结构：
其中
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为或NR3R4，其中Ra’、Rb’和Rc’各自独立地为(C1-C4)烷基；
m为2-6。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式IV的结构：
其中
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或CR1R2R2’，其中q为0或1而p为2-4；
R1、R2和R2’各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
n为2-6；
R12为烷基、芳基或杂环。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Y为NR11，并且R11为H或(C1-C4)烷基。
12.根据权利要求1-8和10-11中任一项所述的化合物，其中Q为H、OR1、SR1或CHR1R2。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中p为2-4。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中NR1R2、NR3R4和NRbRc各自独立地为选自的杂环，其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc，其中R12为烷基、苯基或杂环；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代；并且p为2-4。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、SRa、NRbRc、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和Rc和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6为其中Rd为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph或CH2Ph。
17.根据权利要求6所述的化合物，其中所述杂环为吗啉基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自由表1-2中的实施例1-5、9-23、30、35-37、40-57、61、63和66-68组成的组。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I’的结构，
其中
X不存在或为任选取代的烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、或杂环；
Q为H、(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1、或SR1，其中q为0或1且p为2-4；
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2当连接至N时，和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可相同或不同的，选自由(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(＝O)R12、(CH2)pORa和(CH2)pNRbRc组成的组的基团任选取代的杂环，其中p为2-4；
R7为NR3R4；
R3和R4各自独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、或烷基芳基；或R3和R4和与之键合的氮原子一起形成杂环；
Y为NR11，其中R11为氢、烷基、环烷基、烯基或芳基基团；
R12为烷基、芳基或杂环；
L为含有2至10个碳原子的烷基或烯基；
R5为氢、卤素、氰基、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、或NRb(CH2)pNRbRc；
R6为卤素、氰基、芳基、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa,、NRbC(＝O)Ra、alkaryl、alkylheterocyclic或NRb(CH2)pNRbRc；
每次出现的Ra独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；并且
每次出现的Rb和Rc独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc和与之键合的氮原子一起任选形成包含1-4个杂原子的杂环，其中所述杂环经(C1-C4)烷基任选取代；
条件是当R5和R6为H或甲基时，则Q不为H。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中
X不存在或为芳基或杂环；并且
Q为(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1或SR1，其中q为0或1且p为2-4。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中
X不存在或为芳基或杂环；并且
Q为NR1(CH2)pNRbRc、OR1或SR1，其中p为2-4。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中
X不存在或为芳基或杂环；
Q为(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc、OR1或SR1，其中q为0或1且p为2-4；
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氮原子一起形成可经一至四个可相同或不同的，选自(C1-C4)烷基的基团任选取代的杂环；
R5为氢、卤素、氰基或NRb(CH2)pNRbRc；并且
R6为卤素、氰基或NRb(CH2)pNRbRc。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中X为不存在、烷基或环烷基且Q为(CH2)qNR1R2、NR1(CH2)pNRbRc或SR1。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中R6为烷芳基、烷基杂环或NRb(CH2)pNRbRc。
25.根据权利要求19所述的化合物，其中Q为NR1(CH2)pNRbRc。
26.根据权利要求19所述的化合物，其中X为任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中X为卤素取代的烷基、卤素取代的环烷基、卤素取代的芳基或卤素取代的杂环。
28.根据权利要求19所述的化合物，其中，NR1R2、NR3R4,和NRbRc各自独立地为选自由哌啶基和吗啉基组成的组的杂环。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述杂环被选自由卤素和烷基组成的组的一至四个取代基取代。
30.根据权利要求19所述的化合物，其中NR1R2、NR3R4、和NRbRc各自独立地为选自由：组成的组的杂环，其中Rd为H、Me、CF3、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C(＝O)R12、(CH2)p'ORa'、(CH2)p'C(＝O)ORa'和(CH2)p'NRb'Rc'，其中R12为烷基、苯基、或杂环；Ra'、Rb'和Rc'各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb'和Rc'和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自由氮、氧和硫组成的组的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自由烷基、苯基和苄基组成的组的基团任选取代；且p'为2-4。
31.根据权利要求19所述的化合物，其具有以下结构：
32.根据权利要求31所述的化合物，其中L为-CH2CH2-。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中R11为H。
34.根据权利要求31所述的化合物，其中NR3R4为
35.根据权利要求31所述的化合物，其中q为0。
36.根据权利要求31所述的化合物，其中NR1R2为
37.根据权利要求31所述的化合物，其中R5为卤素。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R5为Cl。
39.根据权利要求31所述的化合物，其中Rb为H。
40.根据权利要求31所述的化合物，其中p为2。
41.根据权利要求31所述的化合物，其中NRbRc为
42.根据权利要求31所述的化合物，其具有以下结构：
43.根据权利要求42所述的化合物，其中NRbRc为
44.根据权利要求42所述的化合物，其中NR1R2为
45.根据权利要求42所述的化合物，其中NR3R4为
46.根据权利要求42所述的化合物，其中R5为Cl。
47.根据权利要求42所述的化合物，其中NR1R2为NHBu。
48.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-27和30-47中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
49.治疗有效量的至少一种根据权利要求1-27和30-47中任一项所述的化合物在制备用于在有需要的哺乳动物物种中治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述自身免疫性疾病选自皮肤和全身性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏综合征(Behget'ssyndrome)、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、特发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆道硬化症、结节病、硬化性胆管炎、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、全身性硬化症(硬皮病和CREST综合征)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎和韦格内氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。
51.治疗有效量的至少一种根据权利要求1-27和30-47中任一项所述的化合物在制备用于在有需要的哺乳动物物种中抑制TLR介导的免疫刺激的药物中的用途。
52.治疗有效量的至少一种根据权利要求1-27和30-47中任一项所述的化合物在制备用于在表达TLR的细胞中抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的药物中的用途。
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