CN101374833B - 新型吡喃酮-吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型吡喃酮-吲哚衍生物、包含它们的药物制剂及此类化合物在生产用于治疗或预防不同疾病的药剂中的用途。

Description

新型吡喃酮-吲哚衍生物及其制备方法
本申请要求2006年2月15日提出的美国专利申请60/773,322的优先权。此申请通过引用被合并于此。 
本发明涉及新型吡喃酮-吲哚衍生物及其制备方法。 
技术领域
发明背景 
α-和γ-吡喃酮类是显示与若干行为和药理特性相关的化合物类别，所述特性包括镇静、抗焦虑、神经保护和抗氧化作用。具体说，被称为麦芽酚的γ-吡喃酮衍生物已从西番莲中被分离出来且被指出可导致动物中枢神经系统(CNS)镇静及咖啡因-诱导的兴奋和自发运动的减少；这些作用经γ-氨基丁酸(GABA)受体活化被调节(Soulimani等人，J.Ethnopharmacology 57：11，1997；Dhawan等人，J.Ethnopharmacology 78：165-70，2001)。其它此科成员，γ-吡喃酮类考闷酸、袂康酸和白屈菜酸被指出，经与阿片样物质受体相互作用而发挥镇静作用(美国专利申请第2003/0181516号)。 
GABAα受体总科代表受体类别的一种，主要抑制性神经递质GABA通过该受体起作用。广泛地，虽然不均等地分布在哺乳动物脑中，但是这些受体、特别是被称作GABAα受体的蛋白质复合物，引起氯电流(chlorideconductance)和膜极化的改变(Mehta和Ticku，Brain Res.Brain Rev.29：196-217，1999)。 
苯并二氮杂卓类药物通过与所述GABAα受体上的苯并二氮杂卓结合位点相互作用而发挥其催眠、止痛和抗焦虑作用。除了苯并二氮杂卓-结合位点，所述GABAα受体包含若干与其它调节GABA能(GABAergic)活动的药物种类相互作用的不同位点，所述药物种类包括非苯并二氮杂卓类催眠药(例如唑吡坦、扎来普隆、英地普隆、佐匹克隆)(Sanger，CNS Drugs 18(Suppl.1)：9-15，2004)、类固醇、印防己毒素(picrotoxin)和巴比妥酸盐。在GABAα受体复合物中的苯并二氮杂卓结合位点和非苯并二氮杂卓结合位点不与GABA结合位点或任何其它药物结合位点重叠(见，例如，Cooper等人，The Biochemial Basis of Neuropharmacology，第6版，第145-148页，Oxford University Press，New York，1991)。电生理学研究显示苯二氮杂卓和非苯并二氮杂卓的主要作用是增加GABA能的神经元兴奋抑制作用。这是由于GABA-诱发的氯离子细胞内流和随后细胞膜超极化的增强。近年，临床上重要的苯并二氮杂卓类和非苯并二氮杂卓类对GABA受体的变构(allosteric)调节已成为激烈的药理研究领域。已知在苯并二氮杂卓位点作用的激动剂展现抗焦虑、镇静和催眠作用，而在此位点作为反向激动剂起作用的化合物引起致焦虑、认知增强和促惊厥的作用(Dawson等人，CNSSpectr.10：21-7，2005)。 
GABAα受体代表重要治疗靶的主要疾病包括焦虑症、认知障碍、癫痫症、情绪失调、精神分裂症、疼痛和睡眠障碍。已知GABA受体调节剂在睡眠中起重要作用，且GABAα受体的正性变构调节剂被广泛用于在多种原发性和继发性睡眠障碍中促进和维持睡眠(Sanger，Drugs，18(Suppl.1)：9-15，2004)。 
虽然苯并二氮杂卓类作为抗焦虑药有长期药用历史，但这些化合物常展现很多不希望的副作用。其可包括认知损害、镇静、共济失调、酒精作用增强、跌倒风险增加和耐受性趋势及药物依赖趋势。这些活动的重要方面是导致日间警觉损害的遗留日间作用(Residual daytime effect)。因此，寻求不利副作用较少的新型GABA受体调节剂。 
吲哚化合物，特别是与5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)和褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)有关的吲哚化合物有强大的CNS作用，因此损害睡眠、清醒、食欲和情绪。存在大量已阐明褪黑激素系统介入的临床相关领域(Bubenik等人，Biol.Signals Recept.7：195-219，1998)。这些领域包括中心体温调节(Strassman等人，J.Appl.Physiol.71：2178-2182，1991；Krauchi等人，J.Appl.Physiol.83：134-9，1997)、免疫反应(Maestroni和Conti，J.Neuroimmun.28：167-1761990；Fraschini等人，Acta Oncol.29：775-776，1990； Guerrero和Reiter，Endocr.Res.18：91-113，1992)、青春发育、排卵、季节性繁殖、腹膜后脂肪和附睾脂肪、及血浆胰岛素水平、瘦蛋白水平、生长激素水平和生长素释放肽(ghrelin)水平(Rasmussen等人，Endocrinology 140：1009-12，1999；Cramer等人，Arzeneim-Forsch 26：1076-1078，1976；Wright等人，Clin.Endocrinol.24：375-382，1986，Paccotti等人，Chronobiologia15：279-288，1988；Valcavi等人，Clin.Endocrinol.39：139-199，1993；Mustonen等人，Endocrine 16：43-6，2001)、皮质醇节律、眼压(Sampes等人.Curr.Eye Res.7：649-653，1988；Rhode等人，Ophthalmic Res.25：10-15，1993)、血压(Scheer等人，Hypertension 43-192-7，2004)、糖代谢、生长素释放肽量、瘦蛋白量和体脂肪量、后叶加压素和尿排泄(Song等人，FASEBJ.11：93-100，1997；Yasin等人，Brain Res.Bull.39：1-5，1997)。在某些例子中，精神疾病可能有潜在的生物时间学病因(例如季节性情感障碍症(seasonal affective disorder))且是褪黑激素治疗的明确候选疾病(Miller，Altern.Med.Rev.10：5-13，2005)。褪黑激素也可作为自由基净化剂和抗氧化剂起作用(Pooggeler等人，J.Pineal Res.14：151-168，1993)。 
存在非常有力的证据，证明褪黑激素特异性调节人体睡眠和清醒。褪黑激素被给药以使与局部光周期循环不协调的昼夜节律重新同步。例如，由时区快速跨越导致的睡眠/清醒紊乱(时差综合征)、睡眠时相延迟综合征(DSPS)患者、倒班和全盲，可以用褪黑激素或褪黑激素类似物治疗(见Short等人的美国专利第4,600,723和4,666,086号和Lewy等人的美国专利第5,242,941号)。另外，褪黑激素对正常和失眠人类受治疗者两者都有直接的镇静/催眠特性(如，Luboshizsky等人，Sleep Med.Rev.2：191-202，1998；D′Orlando等人的美国专利第5,403,851号)。已指出，老年人的睡眠障碍可响应褪黑激素治疗(Garfinkel等人，Lancet 346：541-543，1995；Pandi-Perumal等人，Exp.Gerontol.40：911-25，2005；Zisapel的美国专利第5,498,423号)。褪黑激素及其类似物减少失眠症(Roth等人，Sleep，28：303-7，2005，Zhdanova等人，Clin.Pharmacol.Ther.57：552-8，1995)或抑郁(Papp等人，Neuropsychopharmacology 28：694-703，2003)患者入睡的潜伏期及特别地增加失眠症患者的睡眠恢复值，导致日间警觉加强(Zisapel，PCT专利申请WO 03/015690)。 
在不同疾病中，存在范围广泛的褪黑激素治疗的症状反应。这些反应包括焦虑症(Loiseu等人，Eur.Neuropsychopharmcol.2005)、癫痫症(Munoz-Hoyos等人，J.Child.Neurol.13：501-9，1998)、疼痛(Ray等人，Indian J.Med.Sci.58：122-30，2004)、丛集性头痛和偏头痛(Peres，Cephalalgia 25：403-11，2005)、抑郁症、狂躁和精神分裂症(见Dobocovich″Antidepressant Agents(抗抑郁药)″，美国专利第5,093,352号；Shamir等人，J.Clin.Psychophannacol.20：691-4，2000)、青光眼、老化、应激(Armstrong和Redman，Med.Hypotheses 34：300-309，1991；Reiter，Bioassays14：169-175，1992)、高血压(Scheer等人，Hypertension 43：192-7，2004，Zisapel，美国专利申请第10/169,467号)、停药综合征(Zisapel，美国专利第6,469,044号)、骨质疏松症(Cardinali等人，J.Pineal Res.34：81-7，2003)、各种癌症(Gonzalez等人，Melanoma Res.1：237-243，1991；Lissoni等人，Eur.J.Cancer 29A：185-189，1993；Blask等人，Endocrine 27：179-88，2005；美国专利第5，196,435号(Clemens等人)和第5,272,141号(Fraschini等人))、良性肿瘤和增殖疾病如良性前列腺增生(BPH)(美国专利第5,750,557号和欧洲专利第EP 0565296B号(Zisapel))、银屑病、不孕和生育、性早熟、经前期综合征和高催乳素血症(Pevre等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.47：1383-1388，1978；Purry等人，Am.J.Psychiatry144：762-766，1987；Waldhauser等人，Clin.Endocrinol.Metab.73：793-796，1991；Bispink等人，J.Pineal Res.8：97-106，1990；Cagnacci等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.73：210-220，1991；Voordouw等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.74：10-108，1992；见美国专利第4,855,305号和第4,945,103号(Cohen等人)和第5,272,141号(Fraschini等人))。 
褪黑激素有利于治疗和预防神经变性疾病(Skene等人，Brain Rev.528：170-174，1990；Feng等人，J.Pineal Res.37：129-36，2004)、缺血性中风(Cho等人，Brain Research 755：335-338，1997；Reiter等人，Exp.Biol.Med.230：104-17，2005)、阿尔茨海默病(Pappola等人，J.Neurosci.17：1683-90，1997；Feng和Zhang，Free Radio.Biol.Med.37：1790-801，2004)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Laudon等人的美国专利第5,500,225号)。 
迄今已鉴定三种褪黑激素受体亚型：MT-1、MT-2和有时被称为MT-3或ML2褪黑激素受体的二羟烟酰胺核苷-醌还原酶2(Dubocovich等人，IUPHAR media，London，UK，187-93，1998；Maillet等人，FEBS Lett.3：578-116-20，2004)。MT-1集中于CNS和外周器官(如肾和泌尿生殖器管道)，而MT-2主要位于中枢神经系统。不存在归因于MT-3(ML2)位点的生理活动。另外，褪黑激素与胞内蛋白如钙调蛋白(Anton-Tay等人，J.Pineal Res.24：35-42，1998)和微管蛋白相关蛋白(Cardinali等人，J.PinealRes.23：32-9，1997)相互作用。注入大鼠的放射性褪黑激素的停滞模式表明褪黑激素在脑、垂体、肺、心脏、性腺和附性器官中蓄积(Withyachumnarnkul等人，Life Sci.12：1575-65，1986)。 
明显的是，褪黑激素及其类似物具有广泛的治疗用途。因此，鉴定与褪黑激素能系统相互作用的作为有效治疗剂的新型化合物吸引了持续兴趣(Zlotos，Arch.Pharm.Chem.Life Sci.338：229-247，2005)。这些化合物可赋予褪黑激素更长的持续时间、选择性定位和更大功效。 
现已知5-羟色胺(5-HT)可调节多个生理和行为系统，其解释了许多基于5-羟色胺的药物用于治疗非常不同的临床疾病。在广泛不同的临床病况中，存在大量的旨在提高或降低选定部位5-HT功能的治疗剂。5-HT探针在CNS和外周组织中的翻转已阐明，5-HT新陈代谢的改变与多种临床病况相关，且许多药物(如抗抑郁病药、抗精神病药和抗焦虑药)已被指出可在若干疾病中改变5-HT功能。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的开发和广泛临床应用、多种5-HT受体亚型及其与细胞内信使系统耦合的临床前描述和选择性作用于细胞内信使系统的药物的开发已促进此领域中新研究信息的激增。现明显的是，5-羟色胺系统极端多样，且其涉及多个生理和行为过程。相反，特定5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的开发已引发更特异性靶向治疗介入，如5-羟色胺激动剂、舒马曲坦(sumatriptan)在偏头痛和丛集性头痛中的用途，及5-HT3拮抗剂、恩丹西酮在恶心和呕吐控制中的用途。 
存在大量已阐明5-HT系统介入的临床相关领域。这些领域包括情绪调节、恐惧与焦虑、学习与记忆、认知控制、食欲和饮食调节、睡眠、性功能、冲动控制、发育行为调节、老化和神经变性、动机和奖励、疼痛敏感、呕吐、肌阵挛、神经内分泌调节、昼夜节律调节、应激反应和类癌综合征。 
在不同疾病中，存在范围广泛的对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗的症状反应。许多临床应用的SSRI增加的生物利用度已引发多种不同临床病况的治疗试验。安慰剂控制研究已阐明SSRI治疗以下疾病的积极结果：抑郁症、强迫症(OCD)、恐慌症、经前期综合征、暴食症、自闭症、糖尿病性神经病变和糖尿病性肥胖症。范围广泛的不同临床病况已被报导以阐明在SSRI治疗后的症状反应，其包括重性抑郁症、医学病况继发抑郁症(depression secondary to medical condition)、卒中后抑郁、轻郁症、季节性情感障碍症、OCD、恐慌症、社交恐惧症、边缘性人格障碍、人格解体综合征、躯体变形综合征、经前期综合征、产后疾病、暴食症、创伤后压力心理障碍症、自闭症、注意力缺失症、多动症、Tourette综合征、拔毛症、咬指甲、Prader-Willi综合征、轻度包茎和性成瘾、早泄、偏头痛预防、糖尿病神经病变、疼痛综合征、肥胖症、吸烟者增重、酒精中毒、脑损伤之后的情绪障碍、睡眠麻痹、病态嫉妒、慢性精神分裂症、自伤行为、关节炎、Raynaud症、纤维素增生、慢性疲劳综合征、肠易激综合征、直立倾斜昏厥、目标肌阵挛和神经内分泌调节。 
5-HT临床前数据显示5-HT系统是支配性调节的，多数5-HT作用与其它涉及的神经递质系统的进行状态互相作用。5-HT系统的神经解剖学表明所释放5-HT中多达60％或更多可不在突触。因此，5-HT作用可能不会被期待被高度解剖学定位或显示与更直接地调节神经递质的系统有关的性质。5-HT系统的调节性质可通过与其它神经递质系统相互作用以临床水平被观测到。在行为的动物中，脑色胺能神经元的活动与睡眠清醒-唤醒循环紧密相关：在主动清醒或唤醒期间最高放电速率，在静止状态和慢波睡眠期间中间水平放电，及快速眼球运动睡眠期间的实质沉默。一些SSRI化合物与失控的体重减轻或过量体重增加、失眠症和性功能紊乱相关。 
5-HT系统广泛参与调节大量的不同且重要的生物系统生理功能，加上发现新5-HT受体亚型的分子生物方法的快速进展，促进渐增的研究活动， 所述研究活动旨在开发被赋予其它药理学特性的临床可应用5-HT调节剂，目的是为了临床效果，最优化药物应用参数。 
与褪黑激素或五羟色胺和吡喃酮类相关，但具有与这些分子不同的药理学或药代动力学模式的新型化合物，可能成为重要的新型药物。例如，见美国专利第5,403,851号，该专利公开了被取代色胺的用途、苯基烷基胺类的用途和相关化合物的用途，目的是治疗许多药学适应症如睡眠障碍、内分泌适应症、免疫系统疾病等。PCT专利申请第WO 87/00432号描述了治疗和预防银屑病的含有褪黑激素或相关化合物的组合物。美国专利第5,122,535号公开了用于多种治疗目的的褪黑激素及其类似物产品，包括褪黑激素与治疗AIDS的叠氮胸苷联合给药。基于萘环和吲哚环的生物电子等排特性的褪黑激素类似物已被公开于J.Med.Chem.1992，35：1484-1485、Depreux等人的EP 662471A2950712、Ladlow等人的WO9529173A1951102、美国专利第5,151,446号(Horn等人)、第5,194,614号(Adrieux等人)和第5,276,051号(Lesieur等人)。褪黑激素及其类似物可加强GABA受体调节剂的作用(Zisapel，美国专利申请第US20055175692号，Zisapel，美国专利第6,469,044号)。 
胰岛素抵抗和非胰岛素依赖型糖尿病在多达35％的人口中普遍存在，取决于亚群的年龄和本性。仅在美国，16百万人群患有2型糖尿病及13百万人群患有糖耐量减低。事实上，2型糖尿病已接近全球流行病比例。到2005年，估计300百万人群将患糖尿病，其大多数居住于中国、印度和美国。因为变化、不健康饮食的、老化及日益久坐的、肥胖的人口，胰岛素抵抗也令人担忧的渐增(胰岛素抵抗的流行已是2型糖尿病流行的2-3倍)。 
胰岛素抵抗通常早在2型糖尿病发生时就会出现。在自主神经系统和特定内分泌通路和炎症通路中，改变的平衡可能促进胰岛素抵抗的发生。在糖尿病中，高血糖症进一步激化胰岛素抵抗及β细胞功能紊乱，但导致此现象的机制，即葡萄糖毒性，尚未被全面了解。胰岛素抵抗在健康的也有发生2型糖尿病高风险的2型糖尿病患者的一级亲属中发现。 
2型糖尿病的空腹高血糖症在高胰岛素血症存在下存在；这反映肝中胰岛素抵抗与结果性糖原贮积病和糖质新生的存在。除了削弱的对肝葡萄 糖生成的胰岛素抑制之外，经由肌肉细胞的胰岛素-调节的葡萄糖吸收的降低促成(约50％)产生的高血糖症。 
葡萄糖耐受随着年龄降低的原因是：1)细胞受体对胰岛素抵抗增加；2)胞内受体后干扰和3)胰岛β细胞对胰岛素和葡萄糖的敏感性减少。胰岛素抵抗与继发性高胰岛素血症和/或高血糖症，促成多种与老化相关的疾病，即高血压、肥胖症、动脉硬化症、血脂异常、凝血异常和慢性代谢混乱包括2型糖尿病。胰岛素是体内最重要的合成代谢激素中的一种且其对于糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢至关重要。胰岛素由内分泌胰腺中的β细胞分泌。其通过与靶细胞中跨细胞膜的胰岛素受体结合起作用，且因此激活在所述受体的胞内部分中的酪氨酸激酶结构域，导致胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化作用。这引起细胞中发信号反应的级联，导致新陈代谢作用。胰岛素代谢活动的主要靶组织是肌肉、肝和动物脂肪组织。胰岛素刺激胰岛素敏感组织中的葡萄糖吸收、主要是骨骼肌肉中的葡萄糖吸收，及其抑制葡萄糖在肝中的生成且促进肝糖在肝和骨骼肌肉中的储存。胰岛素促进非酯化脂肪酸(NEFA)向动物脂肪组织的传输，在动物脂肪组织中NEFA作为甘油三酸酯被储存且脂肪细胞中的脂解作用被抑制。通常，总蛋白合成被增加。 
最近研究表明，在肥胖个体的脂肪细胞中，存在细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的高度表达。TNF-α是主要的胰岛素抵抗及其并发的2型糖尿病肥胖症的促进剂。TNF-α是重要的凋亡过程调节剂且因此调节肿瘤、动物脂肪和肌肉组织的体积。TNF-α不仅由免疫活性细胞生成，也由动物脂肪和肌肉细胞生成。此细胞因子在肿瘤和肥胖症以及其他病况中被活化。通过作用于IRS-1的磷酸化和磷脂酰肌醇-3-激酶，通过经由胰岛素响应的葡萄糖转运蛋白GLUT4的合成调节和经由胰岛素发信号(可能对瘦蛋白)干涉而调整抵抗，TNF-α促进胰岛素抵抗和厌食。 
不考虑起因，胰岛素抵抗与广泛的对健康的不利作用相关。这是事实，即使当葡萄糖耐受仅为适度削弱但尚不在明显的糖尿病范围之内时。不利作用中引人注目的是倾向影响大血管的血管疾病和伴随高血压与血脂异常(提高的甘油三酸酯和降低的HDL)。事实上，1)葡萄糖不耐受2)胰岛素抵抗，3)高血压和4)血脂异常的并发通常足以得到命名综合征X、 胰岛素抵抗综合征或Reaven综合征。临床上，它定义了全世界成千上万的人群。 
发明目的 
鉴于前述讨论，吡喃酮-吲哚衍生物可有治疗多种疾病及病况的用途，特别是与褪黑激素、5-HT、胰岛素和GABA能失调相关的疾病和病况。本发明解决了对在治疗上比旨在单独调节此类之一的化合物更先进的化合物的需求。此类具有额外的GABA受体调节特性的、作为MT-1和MT-2或5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂起作用的物质可提供具有但不仅限于有额外临床益处的镇静功效的新型药物，所述额外临床益处如对日间警觉有有利作用的睡眠改善。由于此独特的作用模式，这些物质将不表现典型的与苯并二氮杂卓类相关的副作用，如耐受性和停药症状。 
另外，本发明解决了对影响胰岛素抵抗和II型糖尿病的新型褪黑激素能衍生物的需求。 
上文引用的专利、专利申请和文献文章的全部内容被认为通过引用合并于此。 
发明概述 
本发明涉及具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体： 
Ar-B-Ar’(I) 
其中： 
B代表： 
-X-Y-Z-，其中 
X代表-(CH2)n-(其中n为0-6)，其中烷基部分是直链或支链的， 
Y代表氧、硫、＞NH或不存在， 
Z代表＞C＝O、＞O、＞COO或不存在， 
其中X、Y和Z中至少一个必须存在； 
Ar代表吲哚核环体系： 
Figure 340435DEST_PATH_DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00051
Ar’代表α-、β-、γ-吡喃酮核环体系： 
Figure 257576DEST_PATH_DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00052
其中R1-4各自在任何可用位置(包括N-位)取代环Ar且R1’-2’各自在任何可用位置取代环Ar’，且其中R1-4和R1’-2’各自独立地代表氢、氧、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、酰基、含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的C5-7杂环基；含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C6-8杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、C1-5烷基胺、C1-5烷基酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、C1-5烷氧基、羧基、羰基酰氨基或苯乙烯基；其中所述芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基(arylalkynyl)或苯乙烯基任选地可被一到四个取代基环取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C5-7杂环基；含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基、S-烷基或烷基巯基；且R3或R4进一步可包括或代表结合于B的键； 
其中Ar可在Ar环上未被R1和R2取代的任何位置与B键合，包括N-位，且Ar’可在Ar’环上未被R1’或R2’取代的任何碳上与B键合。 
本文所用的“芳基”代表苯基或萘基。 
不损害本发明化合物的普遍性，一组目前优选的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体被如此定义：在式(I)中，X是-(CH2)2-，Y是＞NH或＞O，Z是＞C＝O，Ar是吲哚，其含有吲哚环的3位上与X相结合的键R3，R1是所述吲哚环5位的甲氧基，R2和R4各自是氢，且(a)Ar’是在吡喃酮环2位与Z键合的γ-吡喃酮，R1’是吡喃酮环5位的氢或羟基，且R2’是γ-吡喃酮环6位的氢或羧基，或(b)Ar’是在吡喃酮环5位与Z键合的α-吡喃酮环，R1’和R2’各自是吡喃酮环3、4或6位的氢。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中，Ar’是α-吡喃酮环体系。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中，Ar’是β-吡喃酮环体系。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中，Ar’是γ-吡喃酮环体系。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中：X是-(CH2)2-，Y是＞NH；且Z是＞CO；Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位被Z取代； R1是所述吡喃酮环5位上的羟基；且R2’为氢。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中：X是-(CH2)2-，Y是＞O，且Z是＞CO；Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位被Z取代；R1’是所述吡喃酮环5位上的羟基；且R2’为氢。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中：X是-(CH2)2-，Y是＞NH，且Z是＞CO；Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位被Z取代；且R1’和R2’各自为氢。 
在一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中：X是-(CH2)2-，Y是＞NH且Z是＞CO；Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；Ar’是α-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的5位被Z取代；且R1’和R2’各自为氢。 
本发明在其范围内也包括药物组合物，其含有作为活性物质的治疗有效量的式(I)涵盖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任何立体异构体，以及一种或多种在药物和兽医制剂中常规使用的药学上可接受的稀释液、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。本药物制剂可用以施用至人类和/或动物。 
在一个实施方案中，本发明的药物制剂适于口服给药并且是单位剂量形式，其中每个单位剂量形式包括量在约0.2mg-约500mg范围内的至少一种式(I)的化合物、盐或立体异构体。 
在一个实施方案中，本发明的药物制剂适于肠胃外或局部给药并且是单位剂量形式，其中每个单位剂量形式包括量在约2.5μg/kg-约5mg/kg范围内的至少一种式(I)的化合物、盐或立体异构体。 
在一个实施方案中，本发明的药物制剂适于肠胃外或局部给药并且是 单位剂量形式，其中每个单位剂量形式包括量在约100μg-约100mg范围内的至少一种式(I)的化合物、盐或立体异构体。 
在一个实施方案中，本发明的药物制剂是单位剂量形式，其提供有效用于治疗或预防糖尿病的量的式(I)的化合物或其盐或立体异构体。 
式(I)化合物可用于治疗和/或预防、和/或最小化胰岛素抵抗和II型糖尿病、与中风相关的神经元丢失、局部缺血、中枢神经系统(CNS)损伤、包括神经变性疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、帕金森病和唐氏综合征)在内的CNS紊乱；治疗或预防兴奋性氨基酸过度刺激的不利后果；治疗或预防精神障碍、癫痫症和其它痉挛疾病、焦虑症、包括失眠症在内的睡眠障碍、精神疾病(如抑郁症、精神错乱)、慢性疼痛(痛觉丧失)、青光眼、细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎和尿失禁，以及诱发麻醉和增强认知(cognition)，以及预防和治疗阿片耐受和禁断症状。 
作为对目前被认为可通过施用本化合物而易于治疗的病况的进一步阐述和解释，此类病况包括性无能；心血管疾病(包括高血压)；凝血障碍；炎性病症；神经病变；基于生物钟的疾病(如时差综合征)；昼夜节律睡眠障碍(如延迟睡眠综合征、倒班问题，和季节相关疾病(如季节性情感障碍症(SAD))；内分泌适应症(如不孕不育、性早熟、经前期综合征、高催乳素血症和生长激素缺乏症)；肿瘤疾病(包括癌症和其它增殖疾病(良性的和前列腺肿瘤生长))；包括AIDS在内的免疫系统疾病；与衰老相关的疾病；眼科疾病；丛集性头痛；偏头痛；皮肤保护；糖尿病稳定疾病和体重增加疾病(瘦蛋白、肥胖)；以提供皮肤保护和作为动物饲养的辅助(如生育率调节、青春期调节和毛发颜色调节)。 
发明详述 
本发明涉及具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体： 
Ar-B-Ar’(I) 
其中： 
B代表： 
-X-Y-Z-， 
其中 
X代表-(CH2)n-(其中n为0-6)其中烷基部分是直链或支链的， 
Y代表氧、硫、＞NH或不存在， 
Z代表＞C＝O、＞O、＞COO或不存在， 
其中X、Y和Z中至少一个必须存在； 
环体系Ar代表吲哚核： 
Figure 37313DEST_PATH_DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00091
环体系Ar’代表α-、β-、γ-吡喃酮核： 
Figure 432522DEST_PATH_DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00092
其中R1-4各自在任何可用位置(包括N-位)取代环Ar且R1’-2’各自在任何可用位置取代环Ar’，且其中R1-4和R1’-2’各自独立地代表氢、氧、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、酰基、含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C5-7杂环基；含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C6-8杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、C1-5烷基胺、C1-5烷基酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、C1-5烷氧基、羧基、羰基酰氨基或苯乙烯基；其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或苯乙烯基任选地可被一到四个取代基环取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C5-7杂环基；含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰 氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基、S-烷基或烷基巯基；且R3或R4进一步可包括或代表结合于B的键； 
其中Ar可在Ar环上未被R1和R2取代的任何位置与B键合，包括N-位，且Ar’可在Ar’环上未被R1’或R2’取代的任何碳上与B键合。 
本文所用的“芳基”代表苯基或萘基。 
也在本文中使用的，提及“一种”式(I)化合物、盐或立体异构体，意欲包括“一种或多种”此类化合物、盐或立体异构体。此外，提及式(I)“化合物”，如在以下药物制剂的讨论中，也意欲包括化合物的盐或立体异构体。 
在优选实施方案中，X是-(CH2)n-，其中n为0-6中任一个且优选1-6中任一个，Y是＞NH或＞O，且Z是＞CO。 
不损害本发明化合物的普遍性，在式(I)所定义化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的优选实施方案中，X是-(CH2)2-，Y是＞NH或＞O，Z是＞C＝O，Ar是吲哚，其含有吲哚环的3位上与X相结合的键R3，R1是所述吲哚环5位的甲氧基，R2和R4各自是氢，Ar’是在吡喃酮环2位与Z键合的γ-吡喃酮，R1’是吡喃酮环5位的氢或羟基，且R2’是γ-吡喃酮环6位的氢或羧基。在所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的另一优选实施方案中，Ar如上述定义，且Ar’是在α-吡喃酮环5位与Z键合的α-吡喃酮环，且R1’和R2’是氢。 
本发明在其范围内也包括含有式(I)化合物的组合物的制备，其中所述组合物被用作药剂。药物组合物包括作为活性物质的、治疗有效量的式(I)涵盖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任何立体异构体；以及一种或多种在药物和兽医制剂中常规使用的药学上可接受的的稀释液、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂和载体。本药物制剂可适合对人类和/或动物给药。 
根据本发明的药物制剂优选特征为至少一种下述特征： 
(i)其适以通过口服、肠胃外(如肌肉注射、腹腔内注射、静脉或皮 下注射，或植入)、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，且可以以适于每个给药途径的剂量形式被配制； 
(ii)其是单位剂量形式，每个单位剂量包括至少一种式(I)化合物的量，其量在约2.5μg/kg体重至25mg/kg体重的范围内； 
(iii)其是缓释制剂，其中至少一种式(I)化合物以预定控制速率被释放。 
该制剂进一步特征在于，其可单独给药或与其他化合物联合或结合给药，所述其它化合物在本领域已知可用于预防和治疗中枢神经系统(CNS)疾病和新陈代谢疾病，所述疾病包括但不限于神经变性疾病、睡眠障碍、胰岛素抵抗和II型糖尿病。 
适用于本发明的式(I)化合物的药学上可接受的盐包括可例如通过将化合物溶液与药学上可接受的的无毒的酸的溶液混合制得的盐，所述酸如盐酸、反丁烯二酸、马来酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。氨基盐也可包括季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、烯基、炔基或芳烷基。在所述化合物携带酸性基团(例如羧酸基团)的情况下，本发明也涵盖其盐，优选其无毒的药学上可接受的盐类如其钠盐、钾盐和钙盐。 
式(I)化合物可对哺乳动物给药以治疗和/或预防胰岛素抵抗和II型糖尿病；与中风相关的神经元丢失；局部缺血；中枢神经系统(CNS)损伤；包括神经变性疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、帕金森病和唐氏综合征)在内的CNS紊乱；兴奋性氨基酸过度刺激的不利结果；精神障碍；癫痫症和其它痉挛疾病；焦虑症；包括失眠症在内的睡眠障碍；精神疾病(如抑郁症、精神错乱)；慢性疼痛(痛觉丧失)；青光眼；细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎；尿失禁；及阿片耐受和禁断症状。该化合物也可被给药以诱发麻醉并增强认知。 
另外，本发明化合物可对哺乳动物给药以治疗和/或预防性无能；心血管疾病(包括高血压、凝血障碍)；炎性病症；神经病变；基于生物钟的疾病(如时差综合征)；昼夜节律睡眠障碍(如延迟睡眠综合征、倒班问题，和季节相关疾病(如季节性情感障碍症(SAD)))；内分泌适应症(如不孕、不育、性早熟、经前期综合征、高催乳素血症和生长激素缺乏症)；肿瘤疾病(包括癌症和其它增殖疾病(良性的和前列腺肿瘤生长))；包括AIDS在内的免疫系统疾病；与衰老相关的疾病；眼科疾病；丛集性头痛；偏头痛；体重增加疾病(瘦蛋白、肥胖)；以提供皮肤保护和作为动物饲养的辅助，如生育率调节、青春期调节和毛发颜色调节。 
本文所用的“治疗”指减轻或治愈疾病、紊乱或病况或减轻疾病、紊乱或病况的至少一种症状。 
在优选的实施方案中，疾病或紊乱是人类患有的疾病或紊乱，且本发明化合物对人类给药。 
本发明化合物可单独给药或与已知有利于治疗待治疗疾病、紊乱或病况的其它制剂联合给药。本文所用的“联合”指式(I)化合物与其它制剂可通过伴随治疗或固定的物理联合(fixed physical combination)共同给药，或它们可在不同时间给药但使得相互补充。 
在优选的实施方案中，式(I)化合物可被给药以改变昼夜节律或改善睡眠质量，或治疗或预防哺乳动物、尤其是人类的睡眠紊乱或睡眠障碍。另外，式(I)化合物可被给药以增加睡眠效率及增进睡眠维持。可通过式(I)化合物给药而被治疗或预防的睡眠紊乱和睡眠障碍包括与以下有关的睡眠问题：失眠症、嗜睡、睡眠呼吸暂停、嗜睡发作、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差综合征、倒班工作者睡眠紊乱、睡眠障碍(dyssomnias)、夜惊症、失眠症(与抑郁症或与情感性情绪失调相关)和梦游和遗尿，及伴随老化的睡眠障碍、与昼夜节律有关的病况、精神或生理疾病(与跨时区旅行及轮流倒班制度相关的)或表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛的纤维素增生综合征或与睡眠期间呼吸障碍相关的睡眠呼吸暂停。 
在前述被广泛定义为昼夜节律紊乱或睡眠障碍的病况的治疗或预防中，式(I)化合物可被单独给药或与其它本领域已知的可用于增加睡眠质量及预防和治疗睡眠紊乱和睡眠障碍的化合物联合给药，所述其它化合物包括如，镇静剂、催眠药、抗焦虑药(anxiolytics)、抗精神病药、抗焦虑剂(antianxiety agent)、弱效安定药、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素、 苯并二氮杂卓类、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂及类似药物，如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜茶碱、水合氯醛、氯氮卓、氯米帕明、氯哌酮、氯拉卓酸、氯乙双酯、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、地西泮、地西利酮、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、右佐匹克隆、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格鲁米特、哈拉西泮、安泰乐、咪帕明、英笛隆、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奥沙西泮、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、异丙酚、丙氨环庚烯、夸西泮、雷美尔通、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、丙戊酸、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、唑吡坦、佐匹克隆及其盐类，及其组合，及类似物。 
一种或多种此类已知治疗剂与式(I)化合物的联合将提供额外的、补充的且常常是协同的作用以加强已知治疗剂的需要性质。 
单独或与一种上述已知治疗剂联合的式(I)化合物，进一步可与物理治疗方法联合给药，所述物理治疗方法如光疗法(如美国专利5,447,527和5,562,719所述，两者皆通过引用合并于此)。 
在另一个实施方案中，式(I)化合物可与抗糖尿病药物联合给药，所述抗糖尿病药物例如胰岛素、磺脲类、双胍类(如甲福明二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂(如包括匹格列酮和罗格列酮在内的噻唑烷二酮类)、降胆固醇剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、利伐他汀，伊伐他汀及其它他汀类)、多价螫合剂类(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、烟酰醇、烟酸或其盐、 PPARα激动剂(吉非罗齐、降固醇酸、乳吩咛和苯扎贝特)、普罗布考、PPARα/γ激动剂(如KRP-297)、抗肥胖剂如氟苯丙胺、右芬氟拉明、非尼拉敏、西布曲明(subitramine)、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、β肾上腺素能受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂，和PTP-IB抑制剂。 
当式(I)化合物与另一个治疗剂(如抗糖尿病剂或治疗睡眠障碍或昼夜节律紊乱的药剂)联合给药时，式(I)化合物和已知治疗剂可以日剂量独立给药，所述日剂量范围为在化合物单独给药时有效剂量水平的1/100到一倍。 
式(I)化合物可被配制成适于口服、肠胃外(如肌肉注射、腹腔内注射、静脉或皮下注射，或植入)、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径的药物组合物。该组合物可包括一种或多种药学上可接受的的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂和/或载体。 
口服给药的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此固体剂量形式中，活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。作为常规实践，此类剂量形式也可包括除惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。可被加入片剂、胶囊和类似剂型的佐剂的例子如下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂，如微晶纤维素；崩解剂，如玉米淀粉、预糊化淀粉、褐藻酸及类似物质；滑润剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、鹿蹄草油或樱桃油。在胶囊、片剂和丸剂例子中，剂量形式也可包括缓冲剂。当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型的物质，其可包含液体载体如脂肪油。各种其它物质可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单元的物理形式。片剂和丸剂还可以肠包衣制备，且片剂可被虫漆、糖或两者包衣。 
口服给药的液体剂量形式包括药学上可接受的的含有本领域普遍使用的惰性稀释剂(如水)的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了此惰性稀释剂，组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化和悬浮剂，及增甜、调味和加香剂。糖浆或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味料如樱桃香料或桔子香料。 
胃肠外给药的根据本发明的制品包括无菌的含水或不含水的溶液、悬浮液或乳剂。注射用无菌组合物可根据常规药学方法通过将活性物质溶解或悬浮于载体如注射用水、天然存在植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等)或合成脂肪载体(如油酸乙酯)或类似物质来配制。可按需要加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物质。非水溶剂或非水载体的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油和玉米油)、凝胶和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。此剂量形式也可包含佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。其可被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，通过将灭菌剂加入组合物，通过辐射组合物或通过加热组合物。其也可被制造成无菌固体组合物的形式，其可在即将使用前溶于无菌水或一些其它无菌可注射媒介。 
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，所述栓剂除了活性物质，可包含赋形剂如可可油或栓剂蜡。鼻腔或舌下给药的组合物也可用本领域众所周知的标准赋形剂制备。 
本发明组合物中活性剂的剂量可变化，条件是施用治疗量。希望活性剂以提供最佳药学功效的剂量施用至需要这种治疗的患者(人或动物)。所选剂量取决于待治疗疾病或紊乱的性质及严重性、预期治疗效果、给药途径和治疗持续时间。剂量也可根据患者体重和其它因素变化。例如，诱发中心昼夜节律起博器相移的式(I)化合物的作用可取决于给药的环境和昼夜节律时间。根据给药的昼夜节律时间，同一化合物可诱发相提前、相延迟或对特定昼夜节律有较小的影响。剂量将随患者而改变，取决于疾病的性质和严重性、患者体重、患者随后采用的特别饮食、同时的药物治疗、化合物给药后的生物利用度和本领域技术人员将认识到的其它因素。 
在根据本发明的病况治疗中，适合的日剂量水平一般约2.5μg/kg患者体重至25mg/kg患者体重。日剂量可以以每天单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平将为约2.5μg/kg患者体重到约20mg/kg患者体重；更优选地，约2.5μg/kg患者体重到约10mg/kg患者体重。例如，为达到昼夜节律相移效果、重置内部昼夜节律钟、缩短昼夜节律的再诱导(reentrainment)时间、减轻昼夜节律紊乱或加强睡眠质量，适当的剂量水平为约2.5μg/kg 患者体重到25mg/kg患者体重，优选地，约2.5μg/kg患者体重到20mg/kg患者体重，及尤其是约2.5μg/kg患者体重到10mg/kg患者体重。在较大哺乳动物中，例如人类，口服给药的通常指定日剂量为约0.2mg到约1000mg。优选地，日口服剂量在约0.5mg到约50mg的范围内，且更优选地，在约2.5mg到约20mg范围内。当使用可注射或局部制剂时，优选的剂量水平约2.5μg/kg患者体重到5mg/kg患者体重，且尤其是约2.5μg/kg患者体重到1mg/kg患者体重。在较大的哺乳动物中，例如人类，通常的指定剂量约100μg到100mg(i.v.)。化合物可按每天一次到数次的方案给药，例如每天1-4次，优选每天1次或2次。 
本发明制剂可以是速释形式，或者，在适当的情况下，如口服给药的固体制剂，可以是缓释形式。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放或控制释放制剂。用于本发明目的的适当的缓释制剂包括美国专利6,106,864；7,053,122；和7,118,762中所描述的制剂类型，通过引用被合并于此。其它类型的适当释放技术(如高能分散和渗透性颗粒和包衣颗粒)的详细资料可参见例如Verma，R.和S.Garg，Pharmaceutical TechnologyOn-Line，25(2)，1-14(2001)中，也通过引用被合并于此。 
缓释制剂释放化合物的时段根据适应症和目标治疗水平而变化。例如，对于失眠症，希望限定施用的化合物的药理作用在夜间，如约8个小时。对于抗糖尿病治疗，希望化合物有持续例如12个小时的作用，制剂一天给药两次，早和晚。 
通过下述实施例说明本发明。应理解以下实施例仅为示例性的而不意欲以任何方式限制本发明范围。 
实施例1
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺(comenamide) 
Figure 246894DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00211
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺的合成反应流程图
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-枯)-乙基]-考闷酰胺的合成一般过程 
在氩气下，100ml三颈烧瓶圆底烧瓶被装以溶解于DMF(20ml)中的考闷酸(560mg，1当量)和5-甲氧基色胺(750mg，1.1当量)，且使其通过冰浴方式达到0℃。随后在磁力搅拌下添加HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，535mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，760mg，1.1当量)和三乙胺(1.25ml，2.5当量)。混合物在0℃下被搅拌额外15分钟且随后被允许在室温下反应48h。水(25ml)随后被加入且混合物用二氯甲烷(6×30ml)完全萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥且溶剂通过旋转蒸发除去。粗组分经以二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，在硅胶柱上被色谱分离。该产品以浓稠油状物被回收，其以二乙醚反萃取三次以得到棕色固体(180mg，产率15％)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺的试验数据 
MS(ESI POS)：329(M+H)，351(M+Na)，392(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：97％ 
1H NMR(CDCl3400MHz)δ3.06(t，j＝6.7Hz，2H，CH2CH2NH)，3.76-3.79(m，2H，CH2，CH2NH)，3.84(s，3H OCH3)，6.32(br s，1H，OH)，6.76(br s，1H，CH2CH2NH)，6.9(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.8Hz，1H芳香氢)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H，芳香氢)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H，芳香氢)，7.27(s，1H，CH)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H，芳香氢)，7.73(s，1H，CH)，7.96(br s，1H，NH)。 
实施例2
O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯 
Figure 398707DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00221
O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯的合成反应流程图
Figure 597607DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00222
在氩气下，100ml三颈圆底烧瓶被装以溶解于CH2Cl2/DMF(分别为10ml/5ml)的考闷酸(300mg，1当量)和5-甲氧基色醇(365mg，1当量)。DDC(二环己基碳二亚胺，435mg，1.1当量)和DMAP(4-二甲基氨基吡啶，45mg，0.2当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在室温下被搅拌16小时后，形成的白色沉淀物通过布氏漏斗过滤被丢弃。经旋转蒸发，溶剂从澄清滤液中被除去。粗产物随后经以250ml CH2Cl2洗脱，随后以二氯甲烷/甲醇97/3洗脱，在硅胶柱上被色谱分离。含有产品的组分被合并被浓缩，所得固体以环己烷/乙酸乙酯重结晶。纯的O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯以浅黄色固体被得到(250mg，产率40％)。 
O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯实验数据 
MS(ESI POS)：330(M+H)，352(M+Na)，393(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：97％ 
1H NMR(CDCl3400MHz)δ3.18-3.22(m，2H，CH2CH2O)，3.87(s，3H，OCH3)，4.60-4.64(m，2H，CH2CH2O)，6.40(br s，1H，OH)，6.88(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，1H，芳香氢)，7.06-7.08(m，2H，芳香氢+CH)，7.22(s，1H，芳香氢)，7.25-7.28(m，1H，芳香氢)，7.96-8.0(s+br s，2H，NH+CH)。 
实施例3
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺 
Figure 266486DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00141
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺的合成反应流程图
Figure 259850DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00142
1.1当量    1当量    产率11％ 
i)DMF，HOBt 1.1当量，EDC 1.1当量，NEt32.5当量，r.t.24h。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺的合成的一般过程 
在保持在氩气下的100ml的四颈圆底烧瓶中，5-甲氧基色胺(350mg， 1.1当量)被溶解于10ml DMF中。在磁力搅拌下加入白屈菜酸(310mg，1.1当量)。所得溶液通过冰浴方式被置于0℃，HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，250mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，350mg，1.1当量)和三乙胺(0.6ml，2.5当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在0℃额外持续搅拌15分钟且随后被允许在室温下反应48h。反应过程被HPLC-MS监控。沉淀的物质通过过滤除去。水(100ml)被加到滤液中且混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥且通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物随后经以二氯甲烷/乙醇8/2初始洗脱，在硅胶柱上被色谱分离。副产物被洗脱后，增加洗脱液极性(二氯甲烷/乙醇1/1)，且产物以浅黄色固体被回收(70mg，产率11％)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺的实验数据 
MS(ESI POS)：357(M+H)，374(M+Na)，398(M+H+CH3CN) 
HPLC测定：97％ 
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ2.91(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2NH)，3.50-3.55(m，2H，CH2CH2NH)，3.76(s，3H，OCH3)，6.64-6.71(m，3H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，lH)，8.29(s，1H，NH)，8.92(br t，J＝5.8Hz，1H，CH2CH2NH)，10.62(br s，1H，COOH)。 
实施例4
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺合成一般过程
Figure 813508DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00251
在氩气下，100ml三颈圆底烧瓶装以阔马酸(600mg，1当量)和5-甲氧基色胺(900mg.1.1当量)，溶于DMF(25ml)，且通过冰浴方式被置于0℃。HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，640mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，900mg，1.1当量)和三乙胺(1.5ml，2.5当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在0℃下搅拌额外15分钟且随后被允许在室温下反应48h。反应过程被HPLC-MS监控。水(40ml)随后被加入且混合物以二氯甲烷(6×30ml)完全萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥且溶剂经旋转蒸发除去。粗产物随后经以二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，在硅胶柱上被色谱分离且产物被回收(130mg，9.5％产率)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺实验数据 
MS(ESI POS)：313(M+H)，335(M+Na)，376(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：95％ 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.09(t，J＝6.1Hz，2H，CH2CH7NH)，3.70-3.74(m，2H，CH2CH2NH)，3.87(s，3H，OCH3)，5.58(d，J＝8.8Hz，1H，CH)，6.88-7.04(m，5H，4芳香氢+1CH)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H，CH)，8.03(br s，1H，NH)，9.65(br s，1H，CH2CH2NH). 
实施例5
N-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺 
Figure 336893DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00252
N-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺合成反应流程图
Figure 766737DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00261
a)邻苯二甲酸酐，TEA，甲苯，回流，过夜b)三溴化吡啶鎓(pyridinium tribromide)，THF/三氯甲烷，-10℃，30分钟c)甲胺，EtOH，rt，3小时d)阔马酸，NMM，TBTU，DMF，rt，5小时 
a.5-甲氧基色胺和邻苯二甲酸酐在甲苯中回流16小时。反应在减压下浓缩得到粗产物，该粗产物不进一步纯化，用于下步中。 
b.粗邻苯二甲酰基色胺被溶于THF∶CHCl3(1∶1)且所得溶液被冷却至-10℃并随后以过溴溴化吡啶鎓处理。反应以TLC检测并被允许加热至室温；加入CH2Cl2。溶液用饱和Na2S2O3水溶液洗涤且以CH2Cl2萃取水层。合并的有机层被干燥(MgSO4)、过滤、减压浓缩，且粗产品不经进一步纯化用于下步中。 
c.室温下，在乙醇中，以甲胺水溶液处理以脱去苯二甲酰亚氨基。 
d.在氮气下，N-甲基吗啉被加到阔马酸的二甲基甲酰胺溶液中，接着加入2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。室温下，反应混合物搅拌20分钟后，5-甲氧基色胺被缓慢加入且混合物被搅拌5小时。反应混合物的DMF在高度真空下被除去。固体产物被溶于CH2Cl2且所得有机组分以0.2N HCl、0.2N NaHCO3和水洗涤并随后被干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。所得产物经柱色谱纯化。 
N-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺实验数据 
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.00(s，1H，NH)，8.00(s，1H，芳香COOCH)，7.06(t，1H，J＝9Hz，CONH)，6.78-6.67(m，4H，芳香氢)，5.41(d，1H，J＝9.6Hz，芳香COCH)，3.67(s，3H，OCH3)，3.52(q，2H，J＝6.24Hz)，2.87(t，2H，J＝6.3Hz) 
实施例6
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺 
Figure DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00151
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺合成反应流程图
Figure DEST_PATH_GA20168126200780003965401D00152
1当量    1.1当量    产率21％ 
i.DMF，HOBt 1.1当量，EDC 1.1当量，NEt32.5当量，r.t.，6小时。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺合成一般过程 
在氩气下，100ml三颈圆底烧瓶装有靠曼酸(500mg，1当量)和5-甲氧基色胺(760mg，1.1当量)，溶解于DMF(25ml)，且通过冰浴方式被置于0℃。HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，530mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，750mg，1.1当量)和三乙胺(1.25ml，2.5当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在0℃下搅拌额外15分钟且随后被允许在室温下反应6h。反应过程被HPLC-MS监控。水(50ml)随后被加入且混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥且溶剂经旋转蒸发除去。粗产物随后经以二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，在硅胶柱上被色谱分离。回收亮黄色固体产物(235mg，产率21％)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺实验数据 
MS(ESI POS)：313(M+H)，330(M+H2O)，335(M+Na)，376(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：98％ 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.88-2.92(m，2H，CH2CH2NH)，3.48-3.53(m，2H，CH2CH2NH)，3.75(s，3H，OCH3)，6.42(dd，J1＝2.3Hz，J2＝5.9Hz，1H，CH＝CH)，6.71(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.8Hz，1H，芳香氢)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H，芳香H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H，CH)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H，芳香氢)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H，芳香氢)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H，CH＝CH-CO)，9.04(br t，J＝5.8Hz，1H，CH2CH2NH)，10.65(br s，1H，NH)。 
实施例7
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺 
Figure 8363DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00281
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺合成反应流程图
i)CH3I 2.2当量，CH3ONa 1.1当量，CH3OH，rt，72h。 
ii)MnO216当量，CH3OH，回流，1.5h；Ag2O 1当量，H2O，NaOH 1N，r.t.，1h。 
iii)HOBt 1.1当量，EDC 1.1当量，NEt35当量，r.t.，16h。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺合成一般过程 
i.在保持在氩气下的250ml四颈圆底烧瓶中，3.2g曲酸(1当量)溶解于80ml甲醇。甲醇钠的甲醇溶液(4.6ml，1.1当量；Fluka，5.4M)随后在磁力搅拌下一次性加入。15分钟后，2.95ml(1.1当量)碘甲烷的10ml甲醇溶液被逐滴加入其中且所得溶液被允许在室温下反应。反应过程以TLC(洗脱液为二氯甲烷/甲醇9/1)监测。7小时之后，转化率近似50％，因此另外1.1当量CH3I(2.95ml在10ml CH3OH中)被加入。反应混合物随后在室温下搅拌反应额外65小时，之后加入水(400ml)。溶液被浓缩到残余量为大约25-30ml且被置于4℃14h。所得沉淀物经过滤收集，以二乙醚洗涤并在50℃下真空干燥。2-羟基甲基-5-甲氧基-4-吡喃酮以黄色结晶固体被回收(2.2g，产量63％)。 
ii.在250ml圆底烧瓶中，2-羟基甲基-5-甲氧基-4-吡喃酮(2.2g，1当量)被溶解于85ml甲醇中且19.6g活性二氧化锰被加入(16当量)。反应混合物被加热回流1.5h，随后被冷却至室温。不溶部分被过滤出且残留过滤溶液被浓缩至大约初始体积的1/3。向此溶液中，加入30ml水，1N NaOH 10ml及3.3g氧化银(1当量)。所得混合物在室温下反应1h且随后在硅藻土片(celite pad)上被过滤以除去盐类。滤液减压浓缩以从中除去甲醇且随后以二氯甲烷洗涤。随后，向水溶相中加入2N HCl(12ml)以形成沉淀物，该沉淀物经过滤被收集，以二乙醚洗涤且在50℃下真空干燥。得到白色固体5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.2g，50％产率)。 
iii.在氩气下，100ml三颈圆底烧瓶装以5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(340mg，1当量)和5-甲氧基色胺盐酸盐(500mg，1.1当量)，溶解于DMF(15ml)，且通过冰浴方式被置于0℃。HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，300mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，425mg，1.1当量)和三乙胺(0.98ml，3.5当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在0℃搅拌额外15分钟且随后被允许在室温下反应16h。反应过程以HPLC-MS监控。水(25ml)随后被加入且混合物以二氯甲烷(2x 30ml)萃取。不久，在合并的有机相中出现悬浮液。如此形成的固体随后经过滤被收集，以二氯甲烷洗涤并在50℃下干燥。产物以白色固体产物被回收(210mg)。溶剂经旋转蒸发从滤液中除去。所得固体残余物在二氯甲烷/石油醚中被研碎且被允许在室温下静置24h。混合物随后被过滤以提供另外的N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺(70mg，42％产率)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺实验数据 
MS(ESI POS)：343(M+H)，365(M+Na)，406(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：98％ 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.87-2.91(m，2H，CH2CH2NH)，3.47-3.52(m，2H，CH2CH2NH)，3.70(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，6.70(dd，Ji＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，1H，芳香氢)，6.83(s，1H，CH)，7.03(d，J＝2.8Hz，1H，芳香氢)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H，芳香氢)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，芳香氢)，8.12(s，1H，CH)，9.02(br t，J＝5.7Hz，1H，CH7CH2NH)，10.64(br s，1H， NH)。 
实施例8
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺 
Figure 989274DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00311
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺合成反应流程图
Figure 324441DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00312
i KOEt0.998当量，甲苯，r.t.，18h；H2O/HCl 37％，r.t.，30分钟。 
ii HCl 37％，100℃，6h。 
iii DME，HOBt 1.1当量，EDC 1.1当量，Py 2.2当量，NEt31.4当量，r.t.，3。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺合成一般过程 
步骤1&2-在保持在氩气下的100ml四颈圆底烧瓶中，5.0g草酸二 乙酯(1当量)被溶解于35ml干燥甲苯中。乙醇钾(2.9g，0.998当量)随后在磁力搅拌下分批加入。内部温度达到40℃且初始悬浮液缓慢变为橙色溶液。2小时后，溶液通过冰浴方式被置于0℃且在10分钟期间内逐滴加入丁烯酸乙酯(4.3ml，1当量)。滴加完成15分钟后，观察到黄色沉淀物2，4-己二烯-5-羟基-1，6-二酸钾盐的形成。悬浮液被允许在室温下反应过夜。随后，反应混合物被过滤且所得黄色沉淀物以环己烷和二乙醚洗涤，且在50℃下真空干燥以生成4.9g黄色固体。后者随后被溶解于70ml水中，向水中加入5ml 37％HCl。几分钟后，黄色沉淀物形成。悬浮液在室温下搅拌额外30分钟且随后在4℃下保存过夜。中间体2，4-己二烯-5-羟基-1，6-二酸二乙酯经过滤被收集且以水洗涤。 
如此得到的粗酯与6ml浓盐酸在100℃下被加热。当温度达到60℃时，初始悬浮液变为溶液。1小时后，黄色固体开始形成。6小时后，悬浮液被冷却且吡喃酮酸(pyrone acid)被过滤。滤液量经蒸发被减少；残余母液被冷却且二乙醚被加入以使吡喃酮酸的额外量沉淀，吡喃酮酸随后经过滤被回收。 
一起得到作为淡黄色固体的2-吡喃酮-6-羧酸(1.5g，产率31％)。 
步骤3-在保持在氩气下的100ml三颈圆底烧瓶中，5-甲氧基色胺盐酸盐(430mg，1.1当量)被悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(DME，15ml)中。加入吡啶(0.34ml，2.2当量)且悬浮液在室温下搅拌30分钟。2-吡喃酮-6-羧酸(250mg，1当量)随后被加入且内部温度通过冰浴方式被置于0℃。HOBt(1-羟基苯并三氮唑一水合物，260mg，1.1当量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，370mg，1.1当量)和三乙胺(0.34ml，1.4当量)随后在磁力搅拌下被加入。混合物在0℃下搅拌额外15分钟，且随后被允许在室温下反应3h。反应过程被HPLC-MS监控。所得溶液在真空下浓缩且粗残余物用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，被柱色谱纯化。黄色固体N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺被回收(400mg，72％产率)。 
N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺实验数据 
MS(ESI POS)：313(M+H)，330(M+H2O)，376(M+Na+CH3CN) 
HPLC测定：97％ 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.87-2.91(m，2H，CH2CH7NH)，3.47-3.52(m，2H，CH2CH2NH)，3.75(s，3H，OCH3)，6.55(d，J＝9.4Hz，1H，CH)，6.70(dd，Ji＝2.9Hz，J2＝8.8Hz，1H，芳香氢)，7.02(br d，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H，芳香氢)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H，芳香氢)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H，芳香氢)，7.67(dd，J1＝6.6Hz，J2＝9.4Hz，1H，CH)，8.87(br t，J＝5.8Hz，1H，CH2CH2NH)，10.65(br s，1H，NH)。 
本发明化合物的生物试验 
实验1
小鼠中环己烯巴比妥钠睡眠时间的增加 
CD1小鼠被随机划分为每组七个小鼠的组。每组小鼠以以下一种化合物的剂量被腹膜内给药：100mg/kg测试化合物O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺或N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺中一种的盐水溶液(0.1ml/10g体重)，或单独盐水。15分钟后，小鼠静脉内接受剂量为50mg/kg的环己烯巴比妥钠。每个动物的睡眠时间被测量为从正位反射失去到恢复的时间。 
如下表1所示，100mg/kg i.p.的O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺显著增加了环己烯巴比妥钠昏迷时间，且N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺适度增加了环己烯巴比妥钠昏迷时间。结果表明凭借GABAa正性变构结合机制的化合物的催眠效力。 
表1.100mg/kg测试化合物对环己烯巴比妥钠引发的小鼠睡眠时间的作用 
  物质   平均睡眠时间-  载体(分钟)  ±SE   平均睡眠时间-治  疗(分钟)±SE   相对于载体的  变化(％)   P值(t-  检验)
  O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-考闷酸酯   7.28±1.40   15.15±6.02   +108   0.01
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-   9.10±2.26   17.13±8.06   +88   0.04
  基)-乙基]-考闷酰胺        
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-阔马酰胺   8.02±0.71   23.58±3.19   +194   0.001
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-白屈菜酰胺   8.02±0.71   12.37±1.85   +54   0.054
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-靠曼酰胺   10.93±1.30   17.52±3.07   +49   0.15
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-2-甲氧基-考闷  酰胺   9.75±1.74   7.70±1.24   -21   0.36
实验2
CHO-K1细胞膜中，125I-褪黑激素结合 
稳定表达人类褪黑激素-1或褪黑激素-2(MT-1或MT-2)受体的人类重组CHO-K1(中国仓鼠卵巢)细胞或仓鼠脑的悬浮细胞膜的等分试样在25℃下以0.05nM 125I-褪黑激素的缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，5mMMgCl2，1mM CaCl2，0.5％BSA)培养或对MT-3以0.1nM 125I-褪黑激素的缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.5％BSA)培养，上述培养单独进行或在1nM、10nM、0.1μM、1μM和10μM测试物质N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺、O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酸酯、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺和N-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺存在下进行，MT-1培养3小时，MT-2培养4小时及MT-3培养30分钟。结合反应被终止且细胞膜通过真空过滤，以4ml冰冷的HEPES缓冲液洗涤。细胞膜随后被收集，且含有结合的125I-褪黑激素的过滤器被化验以在ε-计数器中得到放射性的量。利用与1μM 6-氯褪黑激素(MT-1和MT-2)或30μM褪黑激素(MT-3)的反应，估算非特异性结合。 
表2和3所示的结果表明化合物对特异性125I-褪黑激素结合MT-1、MT-2和MT-3受体的竞争。N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺两者被指出以高亲和力结合于三种褪黑激素受体亚型，而其余化合物被指出以至少中等亲和力结合于褪黑激素受体。 
表2.测试化合物对MT-1或MT-2受体结合的作用 
Figure 53362DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00351
表3 
Figure 132177DEST_PATH_DEST_PATH_GA20167844200780003965401D00352
实验3
CHO-K1细胞膜中，5-羟色胺受体亚型结合 
稳定表达人类5-HT1A、5-HT2A、5-HT1B、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT6或5-HT7受体的人类重组CHO-K1细胞悬浮细胞膜的等分试样在25℃下以1.5nM[3H]8-OH-DPAT(5-HT1A)、1.5nM[3H]酮舍林(5-HT2A)、0.01nM[125I]氰基吲哚洛尔(Cyanopindolol)(5-HT1B)、1nM[3H]美舒麦角(5-HT2C)、0.7nM[3H]GR-113808(5-HT4)预培养60分钟或在37℃下以1.2nM[3H]LSD(5-HT2B、5-HT6和5-HT7)的缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.7)预培养60分钟，上述预培养单独进行或在1nM、10nM、0.1μM、1μM和10μM N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺或N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺存在下进行。结合反应被终止且经真空过滤，以4ml冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液洗涤。细胞膜随后被收集，且含有结合的配体的过滤器被化验以在b-计数器中得到放射性的量。利用与10μM麦角苄酯(5-HT1A)、1μM米安色林(5-HT2A和5-HT2C)或10μM 5-羟色胺(5-HT1B、5-HT2B、5-HT4、5-HT6和5-HT7)的反应估算非特异性结合。 
下表4中所示的结果表明化合物对特异性5-HT受体结合的竞争。N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺被指出以中等亲和力结合5-HT1A、5-HT2B和5-HT7受体，N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺被指出以中等亲和力结合5-HT1B和5-HT7受体，N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺被指出以中等亲和力结合5-HT1B受体，N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺被指出以中等亲和力结合5-HT2B和5-HT7受体及N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺被指出以中等亲和力结合5-HT1A和5-HT1B受体。 
表4.测试化合物对5-HT受体结合的作用 
  受体亚  型   参数   N-[2-(5-甲氧  基-吲哚-3-基)-  乙基]-考闷酰  胺   N-[2-(5-甲氧基  -吲哚-3-基)-乙  基]-阔马酰胺   N-[2-(5-甲氧  基-吲哚-3-基)-  乙基]-靠曼酰  胺   N-[2-(5-甲氧基  -吲哚-3-基)-乙  基]-2-甲氧基-  考闷酰胺   N-[2-(5-甲氧  基-吲哚-3-  基)-乙基]-白  屈菜酰胺
  5-HT1A   IC50   0.68μM   1.97μM   1.95μM   1.93μM   1.03μM
    KI   0.39μM   0.65μM   1.11μM   1.10μM   0.58μM
  5-HT1B   IC50   3.91μM   1.64μM   2.14μM   5.44μM   nt
    KI   3.71μM   1.55μM   2.03μM   5.16μM   nt
  5-HT2A   IC50   n   na   na   na   7.5μM
    KI   na   na   na   na   2.14μM
  5-HT2B   IC50   2.25μM   3.0μM   6.78μM   1.76μM   2.1μM
    KI   1.43μM   1.91μM   4.32μM   1.12μM   1.33μM
  5-HT2C   IC50   7.2μM   na   na   na   11.2μM
    KI   3.8μM   na   na   na   5.8μM
  5-HT4   IC50   na   na   nt   na   nt
    KI   na   na   nt   na   nt
  5-HT6   IC50   na   na   na   na   na
    KI   na   na   na   na   na
  5-HT7   IC50   0.23μM   0.664μM   nt   0.735μM   nt
    KI   0.132μM   0.381μM   nt   0.42μM   nt
实验4
催眠化合物导致小鼠运动活动抑制、跳跃降低(reduced rearing)、体温降低和在旋转杆测定的共济失调(Crabbe等人，Psychopharmacology，161；408-416，2002)。 
运动仪实验(Motimeter assay) 
处理前使小鼠饿16小时。雄性CD1小鼠，重量25-30g，以褪黑激素、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺或N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺，100mg/kg剂量腹膜内处理。处理后30分钟和60分钟，测试水平(即移动)和垂直(即跳跃)运动5分钟两次。使用8个小鼠/组。4-通道活动仪是含有透明红外可渗透丙烯酸笼的正方形框架。框架特征为两对用于测试水平运动的光线带，和两对用于测试跳跃的光线带。每个带被配置以16个红外传感器。 
在运动仪实验中，腹膜内剂量100mg/kg的褪黑激素、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺不显著改变治疗后30-35分钟之间及60-65分钟之间测试的肌肉运动活动和跳跃。 
腹膜内剂量为100mg/kg的N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺显著降低上述两个时间间隔内的肌肉运动活动和跳跃。这些结果表明N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺的催眠和镇静作用(表5)。 
旋转杆实验 
记录在旋转杆上跑超过120分钟的动物概率，且通过非参数x2检验计算显著性。使用8小鼠/组。 
旋转杆装置被划分为5个实验区，以便多达5个小鼠可在同一时间被测试。杆被特殊地机械加工以对动物提供适当的抓握。杆直径为3.5cm。旋转速度为15rpm.当动物从旋转杆落下时，其按下按钮以自动记录在杆上所用时间。在实验前一天，小鼠被训练在以15rpm旋转的杆上跑。在旋转杆实验前60分钟，地西泮被口服给药，在测试前15分钟测试物质被腹膜内给药。 
在旋转杆实验，N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺都剂量依赖性地削弱了在15rpm旋转速度下的小鼠的完成(表6)。 
口服剂量为1.5mg/kg的地西泮显著增强了全部三种所用剂量的两种化合物的旋转杆完成削弱作用。这些结果表明了N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺与苯二氮杂催眠药地西泮给药的协同催眠作用。 
表5：褪黑激素和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-阔马酰胺对小鼠肌肉运动活动(水平运动)的作用 
      30分钟   60分钟
  物质   剂量mg/kg   平均值±SE   平均值±SE
  载体   -   430.0±30.1   316.4±35.1
  褪黑激素   100i.p.   316.1±45.5   256.1±27.3
  变化(％)     -26.5   -19.0
  N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-阔马酰胺   100i.p.   158.8±37.0*   62.3±16.6*
  变化(％)     -63.1   -80.3
表6：N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺与地西泮相互作用对小鼠旋转杆实验的作用。 
  物质剂量mg/kg   完成概率
  载体p.o.+载体i.p.   8/8
  地西泮1.5p.o.+载体i.p.   6/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺5i.p.   6/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺20i.p.   5/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺50i.p.   5/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺5i.p.   8/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺20i.p.   5/8
  载体p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺50i.p.   5/8
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺5i.p.   4/8*
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺20i.p.   2/8***
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼酰胺50i.p.   1/8***
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺5i.p.   5/8
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺20i.p.   3/8**
  地西泮1.5p.o.+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考闷酰胺50i.p.   1/8***
*p＜0.05 
**p＜0.01 
***p＜0.005 
****p＜0.0001 
实验5 
脂肪细胞在含有2％不含FFA的BSA的Hepes-盐缓冲液中，被葡萄糖-饥饿1h。FFA(游离脂肪酸)随后以指定浓度(300μM)被加入细胞达指定时期(3h)。在FFA处理结束前10分钟，在37℃下，细胞以胰岛素(20nM)/褪黑激素(10nM)/测试化合物(10nM)刺激。1μCi/mL的2-[3H]-脱氧-d-葡萄糖和0.1mM未标记2-脱氧葡萄糖的KRP-HEPES缓冲液被加入且细胞在室温下被培养10分钟。非特异性葡萄糖吸收在10μM阻止转运蛋白调节的葡萄糖吸收的细胞松弛素B存在下，以平行培养被测量，且非特异性葡萄糖吸收在每个实验中从总吸收中被减去。细胞随后以冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次且溶解在1M NaOH中20分钟。样本随后用闪烁计数器计数。2-[3H]-脱氧-d-葡萄糖吸收在至少三个独立实验中针对每个条件被实验三次。2-[3H]-脱氧-d-葡萄糖吸收(每分钟计数-cpm)被表示为在代表性实验中三次的平均值+SE或三个独立实验的结果的平均值+SE。使用ANOVA检验，显著性P＜0.05(表7)。 
表7 
  物质   2-[3H]-脱氧-d-葡  萄糖吸收(cpm)   S.E.   P值
  非特异性吸收   709   29.4  
  胰岛素(20nM)   1839   163.2   d
  FFA(300μM)   975   44.5  
  胰岛素+FFA(20nM和300μm)   1212   69.6   a
  胰岛素+FFA+褪黑激素(10nM)   1489   32.3   ab
  胰岛素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-考闷酰胺(10nM)   1530   80.6   abc
  胰岛素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-靠曼酰胺(10nM)   1492   37.5   ab
  胰岛素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-阔马酰胺(10nM)   1494   134.9   ab
  胰岛素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-2-甲氧基-考闷酰胺(10nM)   1522   35.7   ab
  胰岛素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-白屈菜酰胺(10nM)   1407   34.4   ab
  胰岛素+FFA+O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-  基)-乙基]-考闷酸酯(10nM)   1787   118.7   abc
(a：P＜0.05对C组，b：P＜0.05对D组，c：P＜0.05对褪黑激素组，d：P＜0.05对所有其它组，ANOVA) 
3T3-L1脂肪细胞被用作体外模型以评定吡喃酮-吲哚衍生物和褪黑激素对由高FFA治疗引起的胰岛素抵抗的细胞作用。在3T3-L1脂肪细胞中，FFA治疗削弱胰岛素发信号，且褪黑激素/吡喃酮-吲哚衍生物改善葡萄糖传输。因此，褪黑激素和吡喃酮-吲哚衍生物可改善由FFA引发的胰岛素抵抗。 

Claims (32)

1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Ar-B-Ar’    (I)
其中：
B代表：
-X-Y-Z-，其中
X代表-(CH2)n-，其中n为0-6；
Y代表＞NH；
Z代表＞C＝O；
Ar代表下述吲哚核环体系：
Figure FSB00000643463300011
Ar’代表下述α-或γ-吡喃酮核环体系：
Figure FSB00000643463300012
其中R1-4各自在包括N-位的任何可用位置取代环体系Ar，且R1’-R2’各自在任何可用位置取代环体系Ar’，且其中R1-2各自独立地代表氢或C1-5烷氧基；R3-4各自独立地代表氢或卤素；R1’-2’各自独立地代表氢、C1-5烷氧基、羟基或羧基；
且R3或R4中的任一个进一步可包括或代表结合于B的键；
其中Ar可在Ar环上未被R1和R2取代的任何位置与B键合，包括N-位，且Ar’可在Ar’环上未被R1’和R2’取代的任何碳上与B键合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar’是α-吡喃酮环体系。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar’是γ-吡喃酮环体系。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是-(CH2)2-，Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；
Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位与Z键合；R1’是在所述吡喃酮环的5位上的氢或羟基；且R2’是在所述γ-吡喃酮环6位上的氢或羧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是-(CH2)2-，Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；
Ar’是α-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环5位被Z取代；且R1’和R2’各自为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
X是-(CH2)2-，Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；
Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位被Z取代；R1’是所述吡喃酮环5位上的羟基；且R2’为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
X是-(CH2)2-，Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；
Ar’是γ-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的2位被Z取代；且R1’和R2’各自为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
X是-(CH2)2-，Ar是吲哚环；R3是在所述吲哚环的3位与X结合的键；R1是所述吲哚环5位上的甲氧基，且R2和R4各自为氢；
Ar’是α-吡喃酮环，其在所述吡喃酮环的5位被Z取代；且R1’和R2’各自为氢。
9.一种药物制剂，其含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征为至少一种下述特征：
(i)其适于口服、直肠、肠胃外、鼻腔、阴道、舌下或局部给药；
(ii)其是单位剂量形式，每个单位剂量形式包括量在2.5μg/kg-25mg/kg范围内的至少一种权利要求1所述化合物或盐；
(iii)其是缓释制剂，其中至少一种权利要求1所述的化合物或盐以预定控制速率被释放。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其适于肠胃外或局部给药并且是单位剂量形式，其中每个单位剂量形式包括量在2.5μg/kg-5mg/kg范围内的至少一种权利要求1所述的化合物或盐。
12.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂是单位剂量形式，且其中所述单位剂量形式提供有效治疗或预防下述疾病、或增强认知或诱发麻醉的量的至少一种权利要求1所述的化合物或盐：胰岛素抵抗、II型糖尿病、与中风相关的神经元丢失、局部缺血、中枢神经系统损伤、中枢神经系统紊乱、兴奋性氨基酸过度刺激的不利结果、精神障碍、癫痫症或其它痉挛疾病、焦虑症、睡眠障碍、慢性疼痛、青光眼、CMV视网膜炎、尿失禁或阿片耐受或禁断症状。
13.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂是单位剂量形式，其中所述单位剂量形式提供有效治疗或预防下述疾病、或作为动物饲养的辅助的量的权利要求1所述的化合物或盐：性无能、心血管疾病、神经病变、基于生物钟的疾病、炎性病症、昼夜节律睡眠障碍、内分泌疾病、肿瘤疾病、免疫系统疾病、与衰老相关的疾病、眼科疾病、丛集性头痛、偏头痛、糖尿病稳定或体重增加疾病。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述心血管疾病包括凝血障碍。
15.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂是单位剂量形式，其提供有效治疗或预防下述疾病、或改善睡眠质量，或改变昼夜节律的量的权利要求1所述的化合物或其盐：睡眠紊乱或睡眠障碍。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，其进一步包括镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、安定药、褪黑激素激动剂或拮抗剂、褪黑激素、苯二氮杂、巴比妥酸盐或5HT-2拮抗剂。
17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中所述抗焦虑药是抗焦虑制剂。
18.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂是单位剂量形式，其提供有效用于治疗或预防糖尿病的量的权利要求1所述的化合物或其盐。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其进一步包括抗糖尿病剂。
20.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于治疗或预防胰岛素抵抗、II型糖尿病、与中风相关的神经元丢失、局部缺血、中枢神经系统损伤、中枢神经系统紊乱、神经变性疾病、兴奋性氨基酸过度刺激的不利结果、精神障碍、癫痫症和其它痉挛疾病、焦虑症、睡眠障碍、慢性疼痛、青光眼、CMV视网膜炎、尿失禁或阿片耐受或禁断症状，或诱发麻醉，或增强认知的药物制剂中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述制剂为适于口服、肠胃外、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药的形式。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述制剂为缓释口服剂量形式。
23.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于治疗或预防性无能、心血管疾病、神经病变、炎性病症、基于生物钟的疾病、昼夜节律睡眠障碍、内分泌失调、肿瘤疾病、免疫系统疾病、与衰老相关的疾病、眼科疾病、丛集性头痛、偏头痛、体重增加疾病，或作为动物饲养的辅助而调节生育、青春期或毛发颜色，或保护皮肤的制剂中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述制剂为适于口服、肠胃外、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药的形式。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述制剂为缓释口服剂量形式。
26.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于在有相应需要的人和动物中改变昼夜节律、改善睡眠质量或治疗或预防睡眠紊乱或睡眠障碍的制剂中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述制剂与已知可用于提高睡眠质量或预防或治疗睡眠紊乱或睡眠障碍的药剂联合施用。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述药剂包括镇静剂、催眠剂、抗焦虑药、抗精神病药、安定药、褪黑激素激动剂或拮抗剂、褪黑激素、苯二氮杂、巴比妥酸盐或5HT-2拮抗剂。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述抗焦虑药是抗焦虑制剂。
30.根据权利要求26所述的用途，其与光疗法联合施用。
31.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于在有相应需要的人中治疗或预防糖尿病的制剂中的用途。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述制剂与已知的抗糖尿病剂联合施用。
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