NO339826B1 - Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse. - Google Patents

Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse. Download PDF

Info

Publication number
NO339826B1
NO339826B1 NO20083905A NO20083905A NO339826B1 NO 339826 B1 NO339826 B1 NO 339826B1 NO 20083905 A NO20083905 A NO 20083905A NO 20083905 A NO20083905 A NO 20083905A NO 339826 B1 NO339826 B1 NO 339826B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ring
pyrone
indole
disorder
stereoisomer
Prior art date
Application number
NO20083905A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083905L (no
Inventor
Moshe Laudon
Tal Peleg-Shulman
Original Assignee
Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd filed Critical Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
Publication of NO20083905L publication Critical patent/NO20083905L/no
Publication of NO339826B1 publication Critical patent/NO339826B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

NYE PYRON-INDOL-DERIVATER OG FARMASØYTISKE FORMULERINGER
INNEHOLDENDE DISSE.
BAKGRUNN FOR DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSEN
Alfa- og gamma-pyronene er klasser av sammensetninger som er vist å være forbundet til flere adferds- og farmakologiske egenskaper inkludert sedative, anxiolytiske, nevrobeskyttende og antioksidative effekter. Spesifikt, har et gamma-pyron-derivat kalt maltol blitt isolert fra pasjonsblomst og vist å forårsake beroligelse av sentralnervesystem (CNS) og en reduksjon i koffein-indusert agitasjon og spontan motilitet hos dyr; disse effektene er mediert via aktivering av gamma-aminosmørsyre(GABA)-reseptorer (Soulimani et al., J. Ethnopharmacology 57:11, 1997; Dhawan et al., J. Ethnopharmacology 78: 165-70, 2001). Andre medlemmer av denne familien, gamma-pyronene komen-, mekon- og chelidon-syrer har blitt vist å utøve sedative effekter via interaksjon med opoidreseptorer (U.S.
Patentsøknad Nr. 2003/0181516).
GABAa-reseptor superfamilien representerer en av klassene av reseptorer som den hovedinhibitoriske nevrotransmitteren, GABA, virker gjennom. Vidt, skjønt ulikt, distribuert gjennom pattedyrhjernen, forårsaker disse reseptorene, og spesielt et kompleks av proteiner kalt GABAa-reseptoren, altereringer i klorid-ledeevne og membranpolarisering (Mehta og Ticku, Hjerne Res. Hjerne Rev. 29:196-217, 1999).
Benzodiazepin-medikamenter utøver deres hypnotiske, smertestillende og angstdempende virkninger ved å interagere med benzodiazepin-bindingssetene ved GABAa-reseptoren. I tillegg til benzodiazepin-bindingssetet, inneholder GABAa-reseptoren flere distinkte interaksjonsseter med andre klasser av medikamenter som modulerer GABAergiske aktiviteter, inkludert nonbenzodiazepin hypnotiserende midler (f.eks. zolpidem, zaleplon, indiplon, zopiclone) (Sanger, CNS Drugs 18 (Suppl. 1):9-15, 2004), steroider, piktrotoksin og barbiturater. Benzodiazepin og ikke-benzodiazepin bindingsseter i GABAa-reseptorkomplekset overlapper ikke med GABA'et eller noen av de andre medikament-bindingssetene (se, f.eks., Cooper, et al., The Biochemial Basis of Neuropharmacology, 6th ed., pp. 145-148, Oxford University Press, New York, 1991). Elektrofysiologiske studier indikerer at hovedvirkningen til benzodiazepinene og ikke-benzodiazepinene er forsterkning av GABAergisk inhibering av nevronal eksitabilitet. Dette er på grunn av potensiering av den GABA-induserte kloridinnstrømmingen inn i cellene og påfølgende membran hyperpolarisering. Den klinisk viktige allosteriske moduleringen av GABA-reseptorene med benzodiazepiner og ikke-benzodiazepiner har blitt et område med intens farmakologisk oppdagelse i de siste årene. Agonister som virker i benzodiazepinsetet er kjent for å framvise anxiolytiske, sedative og hypnotiske effekter, mens sammensetninger som virker som omvendte agonister i dette setet fremkaller anxiogeniske, kognisjonsforsterkende, og prokonvulserende effekter (Dawson et al., CNS Spectr. 10:21-7, 2005).
Hovedforstyrrelsene for hvilke GABAa-reseptorer representerer viktige terapeutiske mål inkluderer angstforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, epilepsier, humørforstyrrelser, schizofreni, smerte og søvnforstyrrelser. GABA-reseptormodulatorer er kjent for å spille en viktig rolle i søvn og positive allosteriske modulatorer av GABAa-reseptorer er vidt anvendt for å fremme og opprettholde søvn i en mangfoldighet av primære og sekundære søvnforstyrrelser (Sanger, CNS Drugs, 18 (Suppl. 1):9-15, 2004).
Mens benzodiazepiner har en lang historie av farmasøytisk anvendelse som anxiolytika, fremviser disse sammensetningene ofte et antall uønskede bivirkninger. Disse kan inkludere kognitiv svekkelse, sedasjon, ataksi, potensiering av etanoleffekter, økt risiko for fall og en tendens av toleranse og medikamentavhengighet. Et viktig aspekt av disse aktivitetene er den gjenværende dagtidseffekten som resulterer i svekkelse av dagtidsårvåkenhet. Derfor er nye GABA-reseptormodulatorer med mindre uheldige bivirkninger ettersøkt.
Indolsammensetninger, spesifikt de relatert til serotonin (5- hydroksytryptamin; 5-HT) og melatonin (N-acetyl-5-metoksy-tryptamin) har inngående CNS-effekter og gjør derfor inngrep i søvn, søvnløshet, appetitt og humør. Der er et omfattende antall kliniske relevante områder hvor engasjementet av melatoninsystemet har blitt demonstrert (Bubenik et al., Biol. Signals Recept. 7:195-219, 1998). Disse inkluderer regulering av kjerne kroppstemperatur (Strassman et al., J. Appl. Physiol. 71:2178-2182, 1991; Krauchi et al., J. Appl. Physiol. 83:134-9, 1997), immunresponser, (Maestroni og Conti, J. Nevroimmun. 28:167-176 1990; Fraschini et al., Acta Oncol. 29:775-776, 1990; Guerrero og Reiter, Endocr. Res. 18:91-113, 1992), pubertal utvikling, ovulasjon, sesongpreget reproduksjon, retroperitonealt og epididymalt fett, så vel som plasma insulin, leptin, veksthormon og ghrelin-nivåer (Rasmussen et al., Endocrinology 140: 1009-12, 1999; Crameretal., Arzeneim-Forsch 26:1076-1078, 1976; Wright et al., Clin. Endocrinol. 24:375-382, 1986, Paccotti et al., Chronobiologia 15:279-288, 1988; Valcavi et al., Clin. Endocrinol. 39:139-199, 1993; Mustonen et al., Endocrine 16:43-6, 2001), kortisolrytmer, okulartrykk (Sampes et al. Curr. Eye Res. 7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophthalmic Res. 25:10-15, 1993), blodtrykk (Scheer et al., Hypertension 43-192-7, 2004), glukosemetabolisme, ghrelin, leptin og kroppsfettmasse, vasopressin- og urin-ekskresjon (Song et al., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin et al., Hjerne Res. Bull. 39:1-5, 1997). I noen instanser, kan psykiatriske forstyrrelser ha underliggende kronobiologiske etiologier (f.eks. sesongeffektiv forstyrrelse) og er fastsatte kandidater for melatoninterapi (Miller, Altern. Med. Rev. 10:5-13, 2005). Melatonin virker også som en fri radikalspesifikk kompleksdanner og anti-oksidant (Pooggeleret al., J. Pineal Res. 14:151-168, 1993).
Det er veldig sterke beviser for at melatonin spesifikt regulerer søvn og søvnløshet hos mennesker. Melatonin har blitt administrert for å re-synkronisere døgnrytmer som er ute av fase med den lokale fotoperiodiske syklusen. For eksempel, kan søvn/våke-forstyrrelser forårsaket av rask kryssing av tidssoner Getlag), forsinket søvnfasesyndrom (DSPS) pasienter, skiftarbeid og total blindhet, bli behandlet med melatonin eller melatoninanaloger (se U.S. Patenter Nr. 4,600,723 og 4,666,086 av Short et al. og 5,242,941 av Lewy et al.). I tillegg, har melatonin direkte sedative/hypnotiske egenskaper hos både normale og søvnløse humane subjekter (f.eks., Luboshizsky et al., Sleep Med. Rev. 2:191-202, 1998; U.S. Patent Nr. 5,403,851 of D'Orlando et al.). Søvnforstyrrelser hos de eldre har blitt vist å respondere på melatoninbehandling (Garfinkel et al., Lancet 346:541-543, 1995; Pandi-Perumal et al., Exp. Gerontol. 40:911-25, 2005; U.S. Patent Nr. 5,498,423 av Zisapel). Melatonin og dens analoger reduserer latens for innsovning hos pasienter med søvnløshet (Roth et al., Sleep, 28:303-7, 2005, Zhdanova et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57:552-8, 1995) eller depresjon (Papp et al., Nevropsychopharmacology 28:694-703, 2003) og forbedrer spesielt den styrkende søvnverdien hos søvnløse pasienter, som resulterer i forbedret dagtidsårvåkenhet (Zisapel, PCT Patentsøknad Nr. WO 03/015690).
Det er et bredt spektrum av symptomatiske responser på melatoninbehandlinger i forskjellige forstyrrelser. Disse inkluderer angst (Loiseu et al., Eur. Nevropsychopharmcol. 2005), slagtilfeller (Munoz-Hoyos et al., J. Child. Nevrol. 13:501-9, 1998), smerte (Ray et al., Indian J. Med. Sei. 58:122-30, 2004), klasehodepine ("duster headache") og migrene (Peres, Cephalalgia 25:403-11, 2005), depresjon, mani og schizofreni (se Dobocovich "Antidepressant Agents", U.S. Patent Nr. 5,093,352; Shamir et al., J. Clin. Psychophannacol. 20:691-4, 2000), glaukom, aldring, stress (Armstrong og Redman, Med. Hypotheses 34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays 14: 169-175, 1992), hypertensjon (Scheer et al, Hypertensjon 43:192-7, 2004, Zisapel, U.S. Patentsøknad Nr. 10/169,467), medikament tilbaketrekkingssyndromer (Zisapel, U.S. Patent Nr. 6,469,044), osteoporose (Cardinali et al., J. Pineal Res. 34:81-7, 2003), forskjellige krefttyper (Gonzalez et al., Melanoma Res. 1:237-243, 1991; Lissoni et al., Eur. J. Cancer 29A: 185-189, 1993; Blask et al., Endocrine 27:179-88, 2005; U.S. Patent Nr. 5,196,435 av Clemens et al. og 5,272,141 av Fraschini et al.), benigne tumorer og proliferative sykdommer slik som Benign Prostata Hyperplasi (BPH) (U.S. Patent Nr. 5,750,557 og Europeisk Patent Nr. EP 0565296B av Zisapel), psoriasis, prevensjon og fertilitet, tidlig utviklet pubertet, premenstruelt syndrom og hyperprolaktinemi (Pevre et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 47:1383-1388, 1978; Purry et al., Am. J. Psychiatry 144:762-766, 1987; Waldhauseret al., Clin. Endocrinol. Metab. 73:793-796, 1991; Bispink et al., J. Pineal Res. 8:97-106, 1990; Cagnacci et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 73:210-220, 1991; Voordouw et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 74:10-108, 1992; se U.S. Patent Nr. 4,855,305 og 4,945,103 av Cohen et al. og 5,272,141 av Fraschini et al.).
Melatonin er gunstig for behandlingen og forebyggingen av nevrodegenerative forstyrrelser (Skene et al., Brain Rev. 528:170-174, 1990; Feng et al., J. Pineal Res. 37:129-36, 2004), iskemisk slag (Cho et al., Brain Research 755:335-338, 1997; Reiter et al., Exp. Biol. Med. 230:104-17, 2005), Alzheimers sykdom (Pappola et al., J. Nevrosci. 17:1683-90, 1997; Feng and Zhang, Free Radic. Biol. Med. 37:1790-801, 2004) og uventet barnedød-syndrom (SIDS) (U.S. Patent Nr. 5,500,225 av Laudon et al.).
Tre melatoninreseptor-subtyper har blitt identifisert så langt: MT-1, MT-2 og dihydronikotinamid-ribosid-kinon-reduktase 2 som noen ganger er referert til som MT-3 eller ML2 melatoninreseptorer (Dubocovich et al., IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998; Maillet et al., FEBS Lett. 3:578-116-20, 2004). MT-1 er lokalisert i CNS og i perifere organer slik som nyrene og den urogenitale trakt, mens MT-2 er lokalisert hovedsakelig i sentralnervesystemet. Det er ingen fysiologiske aktiviteter tilskrevet MT-3 (ML2) setene. I tillegg, interagerer melatonin med intracellulære proteiner slik som kalmodulin (Anton-Tay et al., J. Pineal Res. 24:35-42, 1998) og tubulin-assosierte proteiner (Cardinali et al., J. Pineal Res. 23:32-9, 1997). Retensjonsmønstre av radioaktiv-melatonin injisert inn i rotter demonstrerer melatonin-akkumulering i hjernen, hypofysen, lungen, hjertet, gonadene og de aksessoriske kjønnsorganene (Withyachumnarnkul et al., Life Sei. 12:1575-65,1986).
Det er klart at det eksisterer et bredt utvalg av terapeutiske anvendelser for melatonin og dens analoger. Følgelig, er det av vedvarende interesse å identifisere nye sammensetninger som interagerer med det melatoninergiske systemet som potensielle terapeutiske virkemidler (Zlotos, Arch. Pharm. Chem. Life Sei. 338:229-247, 2005). Disse sammensetningene kan tilby lengre varighet, selektiv lokalisering og større virkeevne enn de til melatonin.
Serotonin (5-HT) er nå kjent å modulere tallrike fysiologiske systemer og adferdssystemer som forklarer de mange 5-HT-baserte medikamentene anvendt som behandlinger i veldig forskjellige kliniske tilstander. Det er omfattende terapi rettet mot økende eller minkende 5-HT-funksjon i valgte seter, i vidt forskjellige kliniske tilstander. Prober for 5-HT omsetning i CNS og perifere vev har demonstrert altereringer i 5-HT-metabolisme til å bli assosiert med et stort antall av kliniske tilstander, og mange medikamenter, slik som antidepressive midler, antipsykotiske midler, og anxiolytiske midler, har blitt vist å endre 5-HT-funksjon i flere forstyrrelser. Utviklingen og utbredt klinisk anvendelse av selektive 5-HT gjenopptakelseinhibitorer (SSRI), og den prekliniske skissen av de multiple 5-HT-reseptorsubtypene og deres kobling til intracellulære budbringersystemer og utviklingen av medikamenter som selektivt virker på disse systemene, har katalysert en eksplosjon av ny forskningsinformasjon på dette feltet. Det er nå klart at 5-HT-systemene er ekstremt forskjellige, og at de er involvert i en mengde av fysiologiske fremgangsmåter og adferds-fremgangsmåter. I motsetning, har utviklingen av spesifikke 5-HT-reseptor-agonister og -antagonister ført til mer spesifikke målrettede terapeutiske intervensjoner slik som anvendelsen av 5-HT-agonisten, sumatriptin, i migrene og klasehodepine ("duster headache"), og 5-HT3-antagonisten, ondansetron i kontrollen av kvalme og brekninger.
Der er et utstrakt antall klinisk relevante områder der engasjementet til 5-HT-systemet har blitt demonstrert. Disse inkluderer humørregulering, frykt og angst, læring og hukommelse, kognitiv kontroll, appetitt- og spise-regulering, søvn, seksuell funksjon, impulskontroll, utviklingsmessig adferdsregulering, aldring og nevrodegenerering, motivering og belønning, smertesensitivitet, brekninger, myoklonus, nevroendokrin regulering, døgnrytmeregulering, stressrespons og karsinoid syndrom.
Det er et bredt spekter av symptomatiske responser på selektiv serotonin gjenopptakelse-inhibitor (SSRI) behandlinger i forskjellige forstyrrelser. Den økte tilgjengeligheten av et antall SSRI'er for klinisk anvendelse har ført til behandlingsforsøk i et bredt utvalg av forskjellige kliniske tilstander. Placebo-kontrollerte studier har demonstrert positive resultater av SSRI- behandling i: depresjon, tvangsnevrotisk forstyrrelse (OCD), panisk forstyrrelse, premenstruelt syndrom, bulimia nervosa, autistisk forstyrrelse, diabetisk nevropati, og diabetisk fedme. Det brede spekteret av forskjellige kliniske tilstander som har blitt rapportert å demonstrere en symptomatisk respons som følger SSRI- behandling inkluderer hovedsakelig depresjon, depresjon sekundært til medisinsk tilstand, post slag depresjon, dystymi, sesongavhengig affektforstyrrelse, OCD, panisk forstyrrelse, sosial fobi, grensepersonlighetsforstyrrelse, utvisking av personlighet syndrom, kroppsdysmorfisk syndrom, premenstruelt syndrom, postpartum forstyrrelser, bulimia nervosa, posttraumatisk stressforstyrrelse, autistisk forstyrrelse, oppmerksomhetsdefisit, hyperaktivitetsforstyrrelse, Tourettes syndrom, trikotillomani, onychophagia, Prader-Willi syndrom, parafilierog seksuelle avhengigheter, fortidlig ejakulering, migreneprofylakse, diabetisk nevropati, smertesyndromer, fedme, vektøkning hos røykere, alkoholisme, emosjonell utsatthet etter hjerneskade, søvnparalyse, patologisk sjalusi, kronisk schizofreni, selvskadende adferd, artritt, Raynauds fenomen, fibromyalgi, kronisk tretthetssyndrom, irritabelt bowel syndrom, vertikalt fall synkope, intensjon myoklonus og nevroendokrin regulering.
De prekliniske data på 5-HT indikerer at 5-HT-systemene hovedsakelig er modulatoriske og at de fleste 5-HT-effektene interagerer med den pågående statusen til de andre involverte nevrotransmittersystemene. Nevroanatomien til 5-HT-systemet antyder at opp til 60% eller mer av 5-HT frigjort ikke kan være ved synapser. Derfor, ville 5-HT-effekter ikke være forventet å være høyt anatomisk lokalisert eller demonstrerer egenskapene assosiert med systemer som mer direkte medierer nevrooverføring. Den modulatoriske naturen til 5-HT-systemene kan bli sett på det kliniske nivået gjennom interaksjoner med andre nevrotransmittersystemer. Hos dyr som oppfører seg, er aktiviteten til hjerneserotonergiske nevroner nært bundet til døgnrytme-vekkelse-syklusen: høyest fyringsrate under aktiv våking eller vekkelse, intermediat nivå av avfyring under hviletilstander og langsombølge-søvn, og virtuell stillhet under hurtige øyebevegelser-søvn. Noen SSRI-sammensetninger er assosiert med uheldig vekttap eller overdrevet vektøkning, søvnløshet og seksuell dysfunksjon.
Det omfattende engasjementet til 5-HT-systemene i å modulere de fysiologiske funksjonene til et stort antall forskjellige og viktig biologiske systemer, koblet med den hurtige fremdriften av den molekylære biologiske tilnærmingen i å oppdage nye 5-HT-reseptorsubtyper, skulle fostre økt forskningsaktivitet rettet mot utviklingen av klinisk anvendelige 5-HT-modulatorer som kan bli utstyrt med andre farmakologiske egenskaper for å kunne optimalisere parameterne for medikamentanvendelse for den kliniske effekten.
Nye sammensetninger relatert til melatonin eller serotonin og pyroner, men med farmakologisk eller farmakokinetiske profiler forskjellig fra disse molekylene, vil trolig bli viktige nye farmasøytiske midler. For eksempel, se U.S. Patent Nr. 5,403,851, som beskriver anvendelsen av substituerte tryptaminer, fenylalkylaminer og relaterte sammensetninger, for å kunne behandle et antall farmasøytiske indikasjoner inkludert søvnforstyrrelser, endokrine indikasjoner, immunsystemforstyrrelser osv. PCT Patentøknad Nr. WO 87/00432 beskriver sammensetninger for å behandle eller forebygge psoriasis som inneholder melatonin eller relaterte sammensetninger. U.S. Patent Nr. 5,122,535 beskriver produksjonen av melatonin og analoger derav for forskjellige terapeutiske formål, inkludert administreringen av melatonin i kombinasjon med et azidotymidin for behandlingen av AIDS. Melatoninanaloger basert på de bio-isosteriske egenskapene til den naftaleniske ringen og indolringen har blitt beskrevet i J. Med. Chem. 1992, 35: 1484-1485, EP 662471 A2 950712 av Depreux et al., WO 9529173 Al 951102 av Ladlow et al., U.S. Patent Nr. 5,151,446 av Horn et al., 5,194,614 av Adrieux et al. og 5,276, 051 av Lesieur et al. Melatonin og dens analoger kan potensiere effektene fra GABA-reseptormodulatorer (Zisapel, U.S. Patentsøknad Nr. US20055175692, Zisapel, U.S. Patent Nr. 6,469,044).
Insulinresistens og ikke-insulin-avhengig diabetes er rådende i opp til 35% av populasjonen avhengig av alderen og naturen til delmengden. I de Forente Stater alene, har 16 millioner mennesker type 2 diabetes og 13 millioner har svekket glukosetoleranse. Faktisk, har type 2 diabetes nådd epidemiske proporsjoner verden over. Innen 2025, vil estimerte 300 millioner mennesker ha diabetes, der de fleste vil holde til i Kina, India, og de Forente Stater. På grunn av en aldrende og økende stillesittende, overvektig populasjon med forandrende, usunne dietter, er insulinresistens også alarmerende (det er allerede to til tre ganger mer rådende enn type 2 diabetes).
Insulinresistens forekommer vanligvis tidlig i utviklingen av type 2 diabetes. En endret balanse i det autonome nervesystemet og i visse endokrine og inflammatoriske gangveier kunne bidra til utviklingen av insulinresistens. I diabetes, forverrer hyperglykemi videre insulinresistens så vel som betacelle dysfunksjon, men mekanismene som forårsaker dette fenomenet, dvs. glukotoksisitet, er ikke fullstendig forstått. Insulinresistens kan bli demonstrert i friske første-grads slektninger av type 2 diabetes-pasienter som også har en høy risiko for å utvikle type 2 diabetes.
Den fastende hyperglykemien av type 2 diabetes eksisterer i tilstedeværelsen av hyperinsulinemi; dette reflekterer tilstedeværelsen av insulinresistens i leveren med resulterende glykogenolyse og glukoneogenese. I tillegg til den svekkede insulin-undertrykkelsen av hepatisk glukoseproduksjon, bidrar en minking av insulin-mediert glukoseopptak av muskelceller (omtrent 50%) til den resulterende hyperglykemien.
Glukosetoleranse går tilbake med alder på grunn av: 1) økt cellereseptor-resistens mot insulin; 2) intracellulære post reseptorforstyrrelser og 3) redusert bukspyttkjertel liten øy (3-ælle-sensitivitet mot insulin og glukose. Insulinresistens, med sekundær hyperinsulinemi og/eller hyperglykemi, bidrar til mange forstyrrelser assosiert med aldring, dvs., hypertensjon, fedme, aterosklerose, lipidabnormiteter, koagulopatier og kroniske metabolsk-perturbasjoner inkludert type 2 diabetes. Insulin er en av de viktigste anabolske hormonene i kroppen og den er kritisk for kontrollen av karbohydrat-, lipid- og protein-metabolisme. Insulin er skilt ut fra beta-celler i den endokrine bukspyttkjertelen. Den virker ved å binde til den transmembrane insulinreseptoren i målcellene, og dette aktiverer tyrosinkinase-domenet i den intracellulære delen av reseptoren som fører til fosforylering av insulinreseptor-substrater (IRS). Dette starter en kaskade av signaliseringsreaksjoner i cellen som fører til metabolske effekter. Hovedmålvevene for insulinets metabolske virkning er muskel-, lever- og fett-vev. Insulin stimulerer glukoseopptak i insulinsensitive vev, hovedsakelig skjelettmuskel, og den inhiberer glukoseproduksjon i leveren og fremmer lagringen av glykogen i lever og skjelettmuskel. Det fremmer leveringen av ikke- esterifiserte fettsyrer (NEFA) til adipøst vev hvor de er lagret som triglyserider og lipolyse i fettceller er inhibert. Generelt, er samlet proteinsyntese økt.
Nylig forskning antyder at det er en høy ekspresjon av den cytokine tumor nekrose faktor-a (TNF-a) i adipocyttene til overvektige individer, og at dette TNF- a er en vesentlig bidragsyter til insulinresistens og den påfølgende type 2 diabetes til fedme. TNF-a er en viktig regulator av fremgangsmåtene av apoptose og derfor modulerer volumet til tumor, adipøst og muskulære vev. Det er produsert ikke bare av immunokompetente celler, men også av adipocytter og muskelceller. Dette cytokinet er aktivert i tumorer og fedme, blant andre tilstander. Ved å virke på fosforyleringen av IRS-1 og fosfatidylinositol 3-kinase (PI-3), ved å modifisere resistens gjennom regulering av syntesen av insulinresponsiv glukosetransporter GLUT4, og gjennom interferens med insulinsignalisering (kanskje via leptin), fremmer TNF-a insulinresistens og anoreksia.
Uansett årsak, er insulinresistens assosiert med omfattende og uheldige helseeffekter. Dette er sant selv når glukosetoleranse bare er mildt svekket, men ikke ennå i åpenbar diabetisk rekkevidde. Bemerkelsesverdig blant de uheldige effektene er predisposisjonen for vaskulær sykdom som påvirker store blodårer og en assosiasjon med hypertensjon og dyslipidemi (forhøyede triglyserider og minket HDL). Faktisk, er denne kombinasjonen av 1) glukoseintoleranse, 2) insulinresistens, 3) hypertensjon og 4) dyslipidemi alminnelig nok til å ha tilegnet seg navnet Syndrom X, insulinresistens-syndromet eller Reavens syndrom. Klinisk definerer det hundremillioner-vis av mennesker over hele verden.
HENSIKTEN MED FORELIGGENDE OPPFINNELSE
I lys av den foregående diskusjonen, ville pyron-indol-derivater være av terapeutisk anvendelse for et mangfold av sykdommer og tilstander, spesielt de assosiert med melatonin, 5-HT, insulin og GABAergisk dysregulering. Den foreliggende oppfinnelsen tar opp behovet for mer terapeutisk avanserte sammensetninger enn de siktet mot å modulere en av disse klassene alene. Et slikt middel som virker som MT-1 og MT-2 eller serotoninreseptor agonister/antagonister med ytterligere GABA-reseptor moduleringsegenskaper kan fremskaffe nye medikamenter med, men ikke begrenset til, beroligende virkeevne med ytterligere kliniske fordeler, slik som søvnforbedring med fordelaktige effekter på dagtidsårvåkenhet. På grunn av denne unike virkemåten, vil disse virkemidlene ikke vise typiske bivirkninger relatert til benzodiazepiner, slik som toleranse og medikament avbrytelsessymptomer.
I tillegg, tar den foreliggende oppfinnelsen opp behovet for nye melatoninergiske derivater som påvirker insulinresistens og type II diabetes.
OPPSUMMERING AV DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen relateres til en forbindelse med formelen:
Ar-B-Ar" (I)
hvori:
-B- representerer:
-X-Y-Z-hvori
X representerer -(Chfe^;
Y representerer oksygen eller NH;
Z representerer >C=0, eller >COO;
Ar representerer et indolkjerne ringsystem:
Ar" representerer et alfa-, beta- eller gamma-pyronkjerne ringsystem:
hvori hver av R1-4substituerer ringen Ar ved hvilken som helst tilgjengelig posisjon (inkludert N-posisjonen) og hver av Rr-R? substituerer ringsystemet Ar" ved en hvilken som helst tilgjengelig posisjon og hvori hver av R1-4og Rv- z uavhengig representerer hydrogen, halo, Ci-salkyl, C2-salkenyl, C2-salkynyl, hydroksy, C1-5alkoksy og karboksy;
og den ene eller den andre av R3eller R4videre kan inkludere eller representere en binding til B;
hvori Ar kan være bundet til B ved en hvilken som helst posisjon på Ar-ringen ikke substituert av Ri og R2, inkludert N-posisjonen, og Ar" kan være bundet til B ved et hvilket som helst karbon på Af-ringen ikke substituert av Ri, og R2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
Uten fordom til alminneligheten av sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen, er en sub-gruppe av umiddelbart foretrukne sammensetninger definert slik som i formel (I), X er -(CH2)2-, Y er >NH eller >0, Z er >C=0, Ar er et indol som inneholder en binding, R3, til X i posisjon 3 av indolringen, Ri er metoksy på posisjon 5 av indolringen, hver av R2og R4er hydrogen, og enten (a) er Ar" et gamma-pyron bundet til Z på posisjon 2 av pyronringen, Rrer hydrogen eller en hydroksygruppe i posisjon 5 av pyronringen, og R? er hydrogen eller en karboksygruppe i posisjon 6 av gamma-pyronringen, eller (b) Ar" er en alfa-pyronring bundet til Z i posisjon 5 av pyronringen, Rrog R? er hver hydrogen ved posisjoner 3, 4 eller 6 av pyronringen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
Ytterligere fordelaktige utførelsesformer av forbindelsen med formel (I) er angitt i de uselvstendige patentkravene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk formulering som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller stereoisomer, i kombinasjon med et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, konserveringsmidler, løsningsmidler, emulgatorer, adjuvanser,
eksipienter eller bærere.
Sammensetningene av formel (I) er anvendelige for å behandle og/eller forebygge, og/eller minimere insulinresistens og diabetes type II, nervetap assosiert med slag, iskemi, sentralnervesystem (CNS) trauma, CNS-forstyrrelser inkludert nevrodegenerative sykdommer (slik som Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom); behandle eller forebygge de ugunstige konsekvensene av overstimuleringen av de stimulerende aminosyrene; å behandle eller forebygge psykiatriske forstyrrelser, epilepsi og andre krampeaktige forstyrrelser, angst, søvnforstyrrelser inkludert søvnløshet, psykiatriske sykdommer (f.eks., depresjon, psykose), kronisk smerte (analgesi), glaukom, cytomegalovirus (CMV) retinitt og urininkontinens, og indusere anestesi, så vel som forbedre kognisjon, og forebygge og behandle opiat-toleranse og tilbaketrekkingssymptomer.
For videre utdyping eller forklaring av tilstander som det er umiddelbart tiltenkt kan være medgjørlig for behandling ved administrerering av de foreliggende sammensetningene, for anvendelse i behandling eller forebygging av impotens, en kardiovaskulær forstyrrelse; nevropati, en inflammasjonsforstyrrelse, nevropati, kronobiologisk-basert forstyrrelse, en døgnrytme søvnforstyrrelse, en endokrin forstyrrelse, en neoplastisk sykdom, en immunsystemforstyrrelse, en tilstand assosiert med begynnende alderdom, en oftalmologisk sykdom, bunthodepine, migrene, vektøkningsforstyrrelse; eller for å regulere fertilitet, pubertet, eller hårfarge som en hjelp i dyreoppdrett, eller for å beskytte huden hos et dyr eller menneske med behov for slik behandling.
Oppfinnelsen vedrører også en formulering som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), eller et salt eller stereoisomer derav for anvendelse for å endre en døgnrytme, for å forbedre søvnkvalitet eller for å behandle eller forebygge en søvnforstyrrelse ("sleep disorder") eller søvnforstyrrelse ("sleep disturbance") hos et menneske eller dyr med behov for dette.
DETALJERT BESKRIVELSE AV DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formelen:
Ar-B-Ar" (I)
hvori:
-B- representerer:
-X-Y-Z-hvori
X representerer -(Chfe^;
Y representerer oksygen eller NH;
Z representerer >C=0, eller >COO;
Ar representerer et indolkjerne ringsystem:
Ar" representerer et alfa-, beta- eller gamma-pyronkjerne ringsystem:
hvori hver av R1-4substituerer ringen Ar ved hvilken som helst tilgjengelig posisjon (inkludert N-posisjonen) og hver av Rr-R? substituerer ringsystemet Ar" ved en hvilken som helst tilgjengelig posisjon og hvori hver av R1-4og Rv- z uavhengig representerer hydrogen, halo, Ci-salkyl, C2-salkenyl, C2-salkynyl, hydroksy, C1-5alkoksy og karboksy;
og den ene eller den andre av R3eller R4videre kan inkludere eller representere en binding til B;
hvori Ar kan være bundet til B ved en hvilken som helst posisjon på Ar-ringen ikke substituert av Ri og R2, inkludert N-posisjonen, og Ar" kan være bundet til B ved et hvilket som helst karbon på Af-ringen ikke substituert av Ri, og R2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
Også som anvendt heri, er referanse til "en" sammensetning, salt eller stereoisomer av formel (I) ment å omslutte "en eller flere" slike sammensetninger, salter eller stereoisomerer. Videre, er referanse til en "sammensetning" av formel (I), som i diskusjonen under av farmasøytiske formuleringer, også ment å inkludere et salt eller stereoisomer av sammensetningen.
I en foretrukket utførelsesform av sammensetningene definert ved formel (I), er X -
(CH2)2, Y er >NH eller >0 og Z er >CO.
Ar" er fortrinnsvis et alfa-pyron ringsystem, et beta-pyron ringsystem eller et gamma-pyron ringsystem.
I en foretrukket utførselsform av forbindelsen med formel (I), er X -(CH2)2-, Y er
>NH eller >0, og Z er >CO,
Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe på posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er hydrogen;
Ar' er en gamma-pyronring bundet til Z i posisjon 2 av pyronringen; Ri er hydrogen eller en hydroksygruppe på posisjon 5 av pyronringen; og R2er hydrogen eller en karboksygruppe på posisjon 6 av gamma-pyronringen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I) er
X -(CH2)2-, Y er >NH eller >0 og Z er >CO;
Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen og hver av R2og R4er hydrogen;
Ar' er en alfa-pyronring substituert med Z i posisjon 5 av pyronringen; og Rr og R2'er hver hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
I nok en foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I) er
X -(CH2)2-, Y er >NH; og Z er >CO;
Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H;
Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Ri er en hydroksygruppe i posisjon 5 av pyronringen; og R2, er hydrogen;
Eller et salt eller stereoisomer derav.
I nok en foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I) er
X -(CH2)2-, Y er >0, og Z er >CO;
Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H;
Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Rr, er en hydroksygruppe i posisjon 5 av pyronringen; og R? er hydrogen;
eller et salt eller stereoisomer derav.
I en annen fortrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I), er
X -(CH2)2-, Y er >NH, og Z er >CO;
Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er hydrogen;
Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Rrog R2', er hver hydrogen;
eller et salt eller stereoisomer derav.
I nok en foretrukket utførelsesform av forbindelsen med formel (I), er
X -(CH2)2-, Y er >NH og Z er >CO;
Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H;
Ar' er en alfa-pyronring substituert med Z i posisjon 5 av pyronringen; og Rrog R2', er hydrogen;
eller et salt eller stereoisomer derav.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også innen sitt omfang fremstillingen av sammensetninger som inneholder en sammensetning av formel (1) hvori sammensetningene er anvendelige som medikamenter. De farmasøytiske sammensetningene inneholder som en aktiv substans en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav så vel som en hvilken som helst stereoisomer dekket av formel (I); i assosiasjon med et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, konserveringsmidler, løsningsmidler, emulgatorer, adjuvans, eksipienter og bærere konvensjonelt anvendt i farmasøytiske formuleringer og veterinær-formuleringer. De foreliggende farmasøytiske formuleringene kan bli tilpasset for administrering til mennesker og/eller dyr.
En farmasøytisk formulering i følge den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsviskarakterisert vedminst et av de følgende trekkene: (i) den er tilpasset til å bli administrert ved orale, parenterale (f.eks., intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs eller subkutan injeksjon, eller implantat), nasale, vaginale, rektale, sublinguale, eller topiske administreringsruter og kan bli formulert i doseringsformer som er passende for hver administreringsrute; (ii) den er i enhetsdoseringsform, der hver enhetsdosering omfatter en mengde av minst en sammensetning av formel (I) som er innen området av omtrent 2.5 ug til 25 mg/kg kroppsvekt; (iii) den er en utvidet frigjøringsformulering, hvori minst en sammensetning av formel (I) er frigjort ved en forutbestemt kontrollert rate.
Formuleringene kan videre blikarakterisert vedat de kan bli administrert alene eller i kombinasjon med eller i konjunksjon med andre sammensetninger som er kjent i faget å være anvendelige for forebyggingen og behandlingen av sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser og metabolske forstyrrelser, inkludert, men ikke begrenset til, nevrodegenerative sykdommer, søvnforstyrrelser, insulinresistens og diabetes type
II.
Egnede farmasøytiske akseptable salter av sammensetningene av formel (I) av anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer salter som kan, for eksempel, bli dannet ved å blande en løsning av sammensetningen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre, slik som hydroklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre, fosforsyre eller svovelsyre. Salter av amingrupper kan også omfatte de kvaternære ammoniumsaltene der aminonitrogenatomet bærer en alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkyl-gruppe. Hvor sammensetningen bærer en syregruppe, for eksempel en karboksylsyregruppe, kontemplerer den foreliggende oppfinnelsen også salter derav, fortrinnsvis ikke-toksiske farmasøytiske akseptable salter derav, slik som natrium-, kalium- og kalsium-saltene derav.
Sammensetningene av formel (I) kan bli administrert til pattedyr for å behandle og/eller forebygge insulinresistens og diabetes type II; nervetap assosiert med slag; iskemi; sentralnervesystem (CNS) trauma; CNS-forstyrrelser inkludert nevrodegenerative sykdommer (slik som Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom); de ugunstige konsekvensene av overstimuleringen av de stimulerende aminosyrene; psykiatrisk sykdommer; epilepsi og andre krampeaktige forstyrrelser; angst; søvnforstyrrelser inkludert søvnløshet; psykiatriske sykdommer (f.eks., depresjon, psykose); kronisk smerte (analgesi); glaukom; cytomegalovirus (CMV) retinitt; urin inkontinens; og opiat-toleranse og tilbaketrekkingssymptomer. Sammensetningene kan også bli administrert for å indusere anestesi, så vel som å forbedre kognisjon.
I tillegg, kan sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen bli administrert til et pattedyr for å behandle og/eller forebygge impotens; kardiovaskulære forstyrrelser (inkludert hypertensjon, blodkoaguleringsforstyrrelser); inflammasjonsforstyrrelser; nevropati; kronobiologisk-baserte forstyrrelser (f.eks., jetlag); døgnrytme søvnforstyrrelser (slik som forsinket søvn syndrom, skift-arbeidproblemer, og sesong-relaterte forstyrrelser (f.eks. sesongavhengige affektforstyrrelse (SAD)); endokrine indikasjoner (f.eks., prevensjon, infertilitet, for tidlig pubertet, premenstruelt syndrom, hyperprolaktinemi, og veksthormonmangel); neoplastiske sykdommer (inkludert kreft og andre proliferative sykdommer (benign og tumor prostatavekst)); immunsystemforstyrrelser inkludert AIDS; tilstander assosiert med begynnende alderdom; oftalmologiske sykdommer; klasehodepine ("duster headache"); migrene; vektøkningsforstyrrelser (leptin, fedme); for å fremskaffe hudbeskyttelse og som en hjelp til dyreoppdrett, f.eks., regulering av fertilitet, pubertet og hårfarge.
Som anvendt heri "å behandle" betyr å lindre eller kurere en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller å lette minst et sykdomssymptom, en forstyrrelse eller en tilstand. I foretrukne utførelsesformer, er sykdommen eller forstyrrelsen en lidelse hos mennesker og sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen er administrert til mennesker.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen kan bli administrert alene eller i kombinasjon med andre virkemidler kjent å være fordelaktige for å behandle sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden som skal bli behandlet. Som anvendt heri, betyr "i kombinasjon" at sammensetningen av formel (I) og det andre virkemiddelet kan bli ko-administrert, enten i medvirkende terapi eller i en fastsatt fysisk kombinasjon, eller de kan bli administrert ved adskilte tider, men for slik å komplementere hverandre.
I en foretrukket utførelsesform, kan sammensetninger av formel (I) bli administrert for å endre døgnrytmer eller for å forbedre søvnkvalitet, eller for å behandle eller forebygge søvnforstyrrelser ("sleep disorders") eller søvnforstyrrelser ("sleep disturbances") hos et pattedyr, spesielt et menneske. I tillegg, kan sammensetningene av formel (I) bli administrert for å øke søvneffektivitet og å øke søvnopprettholdelse. Søvnforstyrrelser ("sleep disorders") og søvnforstyrrelser ("sleep disturbances") som kan bli behandlet eller forebygget gjennom administreringen av sammensetninger av formel (I) inkluderer søvn assosiert med søvnløshet, hypersomnia, søvnapne, narkolepsi, nattlig myoklonus, REM søvnavbrytelser, jet-lag, skift arbeideres søvnforstyrrelser, dysomnier, natt-terror, søvnløsheter assosiert med depresjon eller med emosjonelle humørforstyrrelser og søvnvandring og enurese, så vel som søvnforstyrrelser som akkompagnerer aldring, tilstander assosiert med døgnrytmisitet, mentale og fysiske forstyrrelser assosiert med reise på tvers av tidssoner og med roterende skift-arbeidstimeplaner eller syndromer slik som fibromyalgi som er manifestert ved ikke-styrkende søvn og muskelsmerte eller søvnapne som er assosiert med respiratoriske forstyrrelser under søvn.
I behandlingen eller forebyggingen av de foregående tilstandene, bredt definert som døgnrytmeforstyrrelser eller søvnforstyrrelser, kan sammensetningen av formel (I) bli administrert alene eller i kombinasjon med andre sammensetninger kjent i faget å være anvendelige for å forbedre søvnkvalitet og forebygge og behandle søvnforstyrrelser ("sleep disorders") og søvnforstyrrelser ("sleep disturbances"), inkludert f.eks., sedativer, hypnotiske midler, anxiolytika, antipsykotiske midler, antiangstmidler, underordnede beroligende midler, melatonin-agonister og - antagonister, melatonin, benzodiazepiner, barbiturater, 5HT-2 antagonister, og dets like, slik som: adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptylin, amobarbital, amoxapin, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, capurid, karbokloral, kloralbetain, kloralhydrat, klordiazepoksid, clomipramin, cloperidon, clorazepat, cloretat, clozapin, cyprazepam, desipramin, dexclamol, diazepam, dikloralfenazon, divalproex, difenhydramin, doxepin, estazolam, eszopiclon, etklorvynol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamin, fluoxetin, fosazepam, gaboxadol, glutetimid, halazepam, hydroksyzin, imipramin, indiplon, litium, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, mecloqualon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metaqualon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptylin, oxazepam, paraldehyd, paroxetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptylin, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproclon, temazepam, tioridazin, tracazolat, tranylcypromaine, trazodone, triazolam, trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, valproat, venlafaxin, zaleplon, zolazepam, zolpidem, zopiclon og salter derav, og kombinasjoner derav, og dets like.
Kombinasjoner av en eller flere av disse kjente terapeutiske virkemidlene med en sammensetning av formel (I) vil fremskaffe ytterligere, komplementære, og ofte synergistiske effekter for å forsterke de ønskelige egenskapene til det kjente terapeutiske virkemiddelet.
Sammensetningen av formel (I), alene eller i kombinasjon med et av de førnevnte kjente terapeutiske virkemidlene kan videre bli administrert i kombinasjon med fysiske behandlingsfremgangsmåter, slik som lysterapi (slik som beskrevet i U.S. patenter 5,447,527 og 5,562,719).
I en annen utførelsesform, kan sammensetninger av formel (I) bli administrert i kombinasjon med et antidiabetisk virkemiddel, slik som insulin, sulfonylureaer, biguanider (slik som metformin), alfa-glukosidaseinhibitorer (slik som akarbose), peroksisom proliferator-aktivert reseptor gamma (PPARgamma)-agonister slik som tiazolidinedioner, inkludert pioglitazon og rosiglitazon, kolesterolsenkende virkemidler slik som HMG-CoA reduktaseinhibitorer (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, itavastatin, og andre statiner), sekvestranter (kolestyramin, kolestipol og dialkylaminoalkylderivater av et kryss-forbundet dekstran), nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, PPARalfa-agonister (gemfibrozil, klofibrat, fenofibratog bezafibrat), probukol, PPARalfa/gamma-agonister, slik som KRP-297, antifedme-virkemidler, slik som fenfluramin, deksfenfluramin, fentiramin, subitramin, orlistat, nevropeptid Y5 inhibitorer, beta adrenergiske reseptoragonister, dipeptidylpeptidase-4 inhibitorer, og PTP-1B inhibitorer.
Når en sammensetning av formel (I) er administrert i kombinasjon med et annet terapeutiske virkemiddel, slik som et anti-diabetisk virkemiddel eller et virkemiddel for å behandle en søvnforstyrrelse eller døgnrytmeforstyrrelse, kan sammensetningen av formel (I) og det kjente terapeutiske virkemiddelet bli administrert uavhengig i en daglig dose som strekker seg fra en en-hundrededel til en gang doseringsnivåene som er effektive når sammensetningene er administrert alene.
Sammensetninger av formel (I) kan bli formulert inn i farmasøytisk sammensetning egnet for oral, parenteral (f.eks., intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs eller subkutan injeksjon, eller implantat) nasale, vaginale, rektale, sublinguale eller topiske administreringsruter. Sammensetningene kan omfatte et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, konserveringsmidler, løsningsmidler, emulgatorer, adjuvanser, eksipienter og/eller bærere.
Faste doseringsformer for oral administrering inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer, er den aktive sammensetningen sammenblandet med minst en uvirksom farmasøytisk akseptabel bærer slik som sukrose, laktose, eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som er normal praksis, tilleggssubstanser andre enn uvirksomme fortynningsmidler, f.eks., smørende virkemidler slik som magnesiumstearat. Forklarende for adjuvansene som kan bli inkorporert i tabletter, kapsler og dets like er det følgende: en binder slik som gummi tragant, akasie, maisstivelse eller gelatin; en eksipient slik som mikrokrystallinsk cellulose; et disintegrerende virkemiddel slik som maisstivelse, pregelatinisert stivelse, alginsyre og dets like; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; et søtningsmiddel slik som sukrose, laktose eller sakkarin; et smaksmiddel slik som peppermynte, vintergrønn- eller kirsebær-olje. I tilfellet med kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformene også omfatte bufringsmidler. Når dosering enhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen over, en væskebærer slik som en fettolje. Forskjellige andre materialer kan være foreliggende som belegg eller for på annen måte modifisere den fysiske formen til doseringsenheten. Tabletter og piller kan i tillegg bli fremstilt med enteriske belegg og tabletter kan bli belagt med skjell-lakk, sukker eller begge. Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, sirup og eliksirer som inneholder uvirksomme fortynningsmidler ofte anvendt i faget, slik som vann. I tillegg til slike uvirksomme fortynningsmidler, kan sammensetninger også inkludere adjuvanser, slik som vætende midler, emulgerende og suspenderende midler, og søtnings-, smaks-, og parfymerende midler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive sammensetningen, sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, en farge og en smak slik som kirsebær- eller appelsin-smak.
Fremstillinger i følge denne foreliggende oppfinnelsen for parenteral administrering inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner, eller emulsjoner. Sterile sammensetninger for injeksjon kan bli formulert i følge konvensjonell farmasøytisk praksis ved å løse opp eller suspendere den aktive substansen i et hjelpemiddel slik som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje som sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, bomullsfrøolje, osv., eller et syntetisk fetthjelpemiddel som etyloleat eller dets like. Buffere, konserveringsmidler, antioksidanter og dets like kan bli inkorporert som forlangt. Eksempler på ikke-vandige løsningsmidler eller hjelpemidler er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, slik som olivenolje og maisolje, gelatin, og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Slike doseringsformer kan også inneholde adjuvanser slik som preserverende, vætende, emulsifiserende, og spredende midler. De kan bli sterilisert ved, for eksempel, filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved å inkorporere steriliserende midler inn i sammensetninger, ved irradierende sammensetninger, eller ved varmende sammensetninger. De kan også bli fremstilt i form av sterile faste sammensetninger som kan bli løst opp i sterilt vann, eller noe annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før anvendelse.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrering er fortrinnsvis suppositorier som kan inneholde, i tillegg til den aktive substansen, eksipienter slik som kakaosmør eller en suppositorisk voks. Sammensetninger for nasal eller sublingual administrering er også fremstilt med standard eksipienter godt kjent i faget.
Doseringen av aktivt middel i sammensetninger av denne foreliggende oppfinnelsen kan variere, gitt at en terapeutisk mengde er administrert. Det aktive middelet er ønskelig administrert til en pasient (menneske eller dyr) med behov for slik behandling i doser som vil fremskaffe optimal farmasøytisk virkeevne. Den valgte doseringen avhenger av naturen og strengheten til sykdommen eller forstyrrelsen som skal bli behandlet, ønsket terapeutisk effekt, administreringsruten, og behandlingsvarigheten. Doseringsmengde kan også variere avhengig av vekten til pasienten, og andre faktorer. For eksempel, kan effekten av en sammensetning av formel (I) som induserer et faseskift i en sentral døgnrytme pacemaker være avhengig av både den omgivende tiden og døgntiden for administrering. Den samme sammensetningen kan indusere en fasefremskyndelse, en faseforsinkelse eller ha en mindre effekt på en spesiell døgnrytme avhengig av døgntiden til administreringen. Dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av naturen og strengheten til sykdommen, pasientens vekt, spesielle dietter som da blir fulgt av pasienten, samtidig medisinering, biotilgjengeligheten til sammensetningen etter administrering og andre faktorer som fagpersonene vil gjenkjenne.
I behandlingen av en tilstand i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, vil et passende daglig doseringsnivå generelt være omtrent 2.5 ug til 25 mg per kg pasient kroppsvekt. Den daglige doseringsmengden kan bli administrert i enkle eller multiple doser per dag. Fortrinnsvis, vil doserinsnivået være omtrent 2.5 ug til omtrent 20 mg/kg pasient kroppsvekt; mer foretrukket omtrent 2.5 ug til omtrent 10 mg/kg pasient kroppsvekt. For eksempel, for å oppnå en døgnrytme fase-skiftingseffekt, tilbakestille den interne døgnklokken, korte ned tiden for tilbakevending ("reintrainment") av døgnrytmer, lindre en døgnrytmeforstyrrelse eller forbedre søvnkvaliteten, er et passende doseringsnivå omtrent 2.5 ug til 25 mg/kg pasient kroppsvekt, fortrinnsvis omtrent 2.5 ug til 20 mg/kg pasient kroppsvekt, og spesielt omtrent 2.5 ug til 10 mg/kg pasient kroppsvekt. Hos større pattedyr, for eksempel mennesker, er en typisk indikert daglig dose for oral administrering omtrent 0.2 til omtrent 1000 mg. Den daglige orale doseringen er fortrinnsvis innen området av omtrent 0.5 til omtrent 50 mg. og mer foretrukket innen området av omtrent 2.5 til omtrent 20 mg. Når det anvendes en injiserbar eller topisk formulering, er et foretrukket doseringsnivå omtrent 2.5 ug til 5 mg/kg pasient kroppsvekt, og spesielt omtrent 2.5 ug til 1 mg/kg pasient kroppsvekt. Hos større pattedyr, for eksempel mennesker, er en typisk indikert dose omtrent 100 ug til 100 mg i.v. En sammensetning kan bli administrert i en kur en eller flere ganger per dag, for eksempel 1 til 4 ganger per dag, fortrinnsvis en eller to ganger per dag.
Formuleringer av denne foreliggende oppfinnelsen kan være i form av umiddelbar frigjøring, eller, hvor passende, slik som faste formuleringer for oral administrering, kan være i forlengede frigjøringsformer. Forlengede frigjøringsformuleringer inkluderer forsinket-, opprettholdt-, pulsert- eller kontrollert-frigjorte formuleringer. Egnede forlengede frigjøringsformuleringer anvendelig for formål av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de typene av formuleringer beskrevet i U.S. Patenter 6,106,864; 7,053,122; og 7,118,762,. Detaljer for andre typer av passende frigjøringsteknologier, slik som høye energispredninger og osmotiske og belagte partikler kan bli funnet, for eksempel, i Verma, R. og S. Garg, Pharmaceutical Technology On- Line, 25(2), 1-14 (2001).
Tidsperioden der en forlenget frigjøringsformulering frigjør sammensetningen varierer basert på indikasjonen og de målterapeutiske nivåene. For søvnløshet, for eksempel, er det ønskelig å begrense de farmakologiske effektene av sammensetningen administrert til natt-tid, f.eks. omtrent 8 timer. For anti-diabetesbehandling, er det ønskelig for sammensetningen å ha effekt kontinuerlig, f.eks., 12 timer effektivitet med administrering av formuleringen to ganger per dag, morgen og kveld.
Den foreliggende oppfinnelsen vil bli illustrert med de følgende Eksemplene. De følgende eksemplene er forstått å bare være illustrative og er ikke ment å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen på noen måte.
Eksempel 1
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid Reaksjonsskjema for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid
Generell prosedyre for syntesen av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid
Under en argon atmosfære, ble en 100 ml tre-halset flask rund-bundet flaske ble fylt med comeninsyre (560 mg, 1 ekv.) og 5-metoksytryptamin (750 mg, 1.1 ekv.), oppløst i DMF (20 ml), og bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad. HOBt (1-hydroksybenxotriazolmonohydrat, 535 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid, 760 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (1.25 ml, 2.5 ekv.) ble deretter tilsatt med magnetisk rø ring. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter ved 0°C og siden tillatt å reagere i 48 timer ved romtemperatur. Vann (25 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert grundig med diklorometan (6 x 30 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SC>4 og løsningsmiddelet ble fjernet ved roterende fordamping. Den råe komponenten ble kromatografert over en silika gelkolonne ved å el uere med diklorometan / metanol 95 / 5. Produktet ble gjenvunnet som en tykk olje, som ble strippet tre ganger med dietyleter til å forsyne et brunt fast stoff (180 mg, utbytte, 15%).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid
MS (ESI POS): 329 (M + H), 351 (M + Na), 392 (M + Na + CH3CN)
HPLC assay: 97%
<1>H NMR (CDCI3400 MHz) 5 3.06 (t, j = 6.7 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.76-3.79 (m, 2H, CH2,CH2NH), 3.84 (s, 3H OCH3), 6.32 (br s, 1H, OH), 6.76 (brs, 1H, CH2CH2NH), 6.9 (dd, Ji = 2.3 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H aromatisk H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H, aromatisk H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H, aromatisk H), 7.27 (s, 1H, CH), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 7.73 (s, 1H, CH), 7.96 (brs, 1H, UH).
Eksempel 2
0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreester
Reaksjonsskjema for syntese av 0- r2-( 5- metoksv- indol- 3- vl)- etvH- comeninsvreester
Under en argonatmosfære, ble en 100 ml tre-halset rund-bundet flaske fylt med comeninsyre (300 mg, 1 ekv.) og 5-metoksytryptofol (365 mg, 1 ekv.) oppløst i CH2C12/ DMF (10 / 5 ml, respektivt). DDC (disykloheksylkarbodiimid, 435 mg. 1.1 ekv.) og DMAP (4-dimetylaminopyridin, 45 mg, 0.2 ekv.) ble deretter tilsatt med magnetisk røring. Etter blandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur, ble det hvite presipitatet som dannet seg kastet ved filtrering gjennom en Buchner-trakt. Fra det klare filtratet, ble løsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsfordamping. Det råe ble deretter kromatografert over en silika gelkolonne ved å eluere med 250 ml av CH2C12fulgt av diklorometan / metanol 97 / 3. Fraksjoner som inneholder produktet ble kombinert og konsentrert og det resulterende faste stoffet ble rekrystallisert fra sykloheksan / etylacetat. Den rene
0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreesteren ble ervervet som et lysegult fast stoff (250 mg, utbytte 40%).
Eksperimentelle data for 0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreester
MS (ESI POS): 330 (M + H), 352 (M + Na), 393 (M + Na +CH3CN)
HPLC assay: 97 %
<1>H NMR (CDCI3400 MHz) 5 3.18-3.22 (m, 2H, CH2CH20), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.60-4.64 (m, 2H, CH2CH20), 6.40 (br s, 1H, OH), 6.88 (dd, Ji = 2.2 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 7.06-7.08 (m, 2H, aromatisk H + CH), 7.22 (s, 1H, aromatisk H), 7.25-7.28 (m, 1H, aromatisk H), 7.96-8.0 (s + br s, 2 H, NH+ CH).
Eksempel 3
N- [2-5 -metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid
Reaksjonsskjema for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-3-etyl]-chelidonamid
i) DMF, HOBt 1.1 ekv., EDC 1.1 ekv., NEts 2.5 ekv., r.t., 24 timer.
Generell prosedyre for syntesen av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid
I en 100 ml fire-halset rund-bundet flaske holdt under en argonatmosfære ble 5-metoksytryptamin (350 mg, 1.1 ekv.) oppløst i 10 ml av DMF. Under magnetisk rø ring ble chelidonsyre (310 mg, 1.1 ekv) tilsatt. Den resulterende løsningen ble bragt til 0° C ved hjelp av et is-bad og HOBt (1-hydroksybenxotriazol-monohydrat, 250 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 350 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (0.6 ml, 2.5 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring. Blandingen fortsatte å røre i ytterligere 15 minutter ved 0°C og ble siden tillatt å reagere i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av HPLC-MS. Presipiterte materialer ble fjernet ved filtrering. Vann (100 ml) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble ekstrahert med diklorometan (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SC>4 og løsningsmiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordamping. Det råe ble deretter kromatografert over en silika gelkolonne ved initiell eluering med diklorometan / etanol 8/2. Etter eluering av et biprodukt, ble polariteten til ekstraksjonsmiddelet økt (diklorometan / etanol 1 /1) og produktet ble gjenvunnet som et blekt gult fast stoff (70 mg, utbytte 11 %).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid
MS (ESI POS): 357 (M + H), 374 (M + Na), 398 (M + H + CH3CN)
HPLC assay: 97 %
<1>H NMR (DMSO-de 400MHz) 5 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.50-3.55 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 6.64-6.71 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H, UH), 8.92 (brt, J = 5.8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 10.62 (brs, 1H, COOH).
Eksempel 4
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid
Generell prosedyre for syntese av N-[2-(5-metoksyindol-3-yl)-etyl]-coumalydamid
Under en argonatmosfære, ble en 100 ml tre-halset rund-bundet flaske fylt med coumalinsyre (600 mg, 1 ekv.) og 5-metoksytryptamin (900 mg. 1.1 ekv.), oppløst i DMF (25 ml), og bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad. HOBt (1-hydroksybenxotriazol-monohydrat, 640 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 900 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (1.5 ml, 2.5 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter ved 0°C og siden tillatt å reagere i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av HPLC-MS. Vann (40 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert grundig med diklorometan (6 x 30 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over NA2SO4og løsningsmiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordamping. Det råe ble deretter kromatografert over en silika gelkolonne ved å eluere med diklorometan/metanol 95/5 og produktet ble gjenvunnet (130 mg, 9.5% utbytte).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid
MS (ESI POS): 313 (M + H), 335 (M + Na), 376 (M + Na + CH3CN)
HPLC assay: 95%
<1>H NMR (CDCI3, 400MHz) 5 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2CH7NH), 3.70-3.74 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 6.88-7.04 (m, 5H, 4 aromatisk H + 1 CH), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 8.03 (br s, 1H, NH), 9.65 (br s, 1H, CH2CH2NH).
Eksempel 5
N-[2-(2-bromo-5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid
Reaksjonsskjema for syntese av N- r2-( 5- metoksv- indol- 3- vl)-etyll- coumalvdamid a) ftalisk anhydrid, TEA, toluen, refluks, overnatt b) pyridinium-tribromid, TH F/kloroform, -10EC, 30min c) metylamin, EtOH, rt, 3timerd) coumalinsyre, NMM,
TBTU, DMF, rt, Stimer
a. 5-metoksytryptamin og ftalisk anhydrid ble reflukset i toluen i 16 timer. Konsentrasjon av reaksjonen under redusert trykk ga det råe produktet som ble anvendt i det neste trinnet uten videre rensing.
b. Rå ftaloyltryptamin ble oppløst i THF:CHC13(1:1) og den resulterende løsningen ble kjølt til -10 °C og deretter behandlet med pyridiniumbromidperbromid. Reaksjonen ble sjekket ved TLC og ble tillatt å varme til romtemperatur; CH2CI2ble tilsatt. Løsningen ble vasket med mettet vandig Na2S2C>3 og de vandige lagene ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgSCM), filtrert,
konsentrert under redusert trykk, og det råe produktet ble anvendt i det neste trinnet uten videre rensing. c. Ftalimidogruppen ble fjernet ved behandling av vandig metylamin i etanol ved romtemperatur. d. N-metylmorfolin ble tilsatt til en løsning av coumalinsyre i dimetylformamid fulgt av 2-(1 H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-
tetrametyluronium tetrafluoroborat (TBTU) under en atmosfære av nitrogen. Etter reaksjonen rørte blandingen i 20 min ved romtemperatur, 5-metoksytryptamin ble tilsatt langsomt og blandingen ble rørt i 5 timer. DMF fra reaksjonsblandingen ble fjernet under høyt vakuum. Det faste produktet ble oppløst i CH2CI2og den resulterende organiske fraksjonen ble vasket med 0.2N HC1, 0.2N NaHC03og vann og deretter tørket (MgSCM), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende produktet ble renset med kolonnekromatografi.
Eksperimentelle data for N-[2-(2-bromo-5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-
coumalydamid
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 10.00 (s, 1H, NH), 8.00 (s, 1H, Aromatisk COOCH), 7.06 (t, 1H, J=9 Hz, CONH), 6.78-6.67 (m, 4H, Aromatisk H), 5.41 (d, 1H, J=9.6 Hz, Aromatisk COCH), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.52 (q, 2H, J=6.24 Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.3 Hz)
Eksempel 6
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid
Reaksjonsskjema for syntese av N- r2-( 5- metoksv- indol- 3- vl)- etvll- comanilamid
i. DMF, HOBt 1.1 ekv., EDC 1.1 ekv., NEt32.5 ekv., r.t., 6t.
Generell prosedyre for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid
Under en argonatmosfære, ble en 100 ml tre-halset flaske rund-bundet flaske fylt med comaninsyre (500 mg, 1 ekv.) og 5-metoksytryptamin (760 mg, 1.1 ekv.), oppløst i DMF (25 ml), og bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad. HOBt (1-hydroksybenxotriazol-monohydrat, 530 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 750 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (1.25 ml, 2.5 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter ved 0°C og siden tillatt å reagere i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av HPLC-MS. Vann (50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklorometan (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SC>4 og løsningsmiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordamping. Det råe ble deretter kromatografert over en silika gelkolonne ved å eluere med diklorometan / metanol 95 / 5. Produktet ble gjenvunnet som et klart gult fast stoff (235 mg, utbytte 21 %).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid
MS (ESI POS): 313 (M + H), 330 (M + H20), 335 (M + Na), 376 (M + Na + CH3CN) HPLC assay: 98%
<1>H NMR (DMSO-de, 400MHz) 5 2.88-2.92 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.48-3.53 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.42 (dd, Ji= 2.3 Hz, J2= 5.9 Hz, 1H, CH=CH), 6.71 (dd, Jf 2.1 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H, aromatisk H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H, CH), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H, aromatisk H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H, CH=CH-CO), 9.04 (br t, J = 5.8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 10.65 (brs, 1H, NH).
Eksempel 7
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid
Reaksjonsskjema for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksycommenamid
2.2 ekv., CH3ONa 1.1 ekv., CH3OH, r.t., 72 t.
ii) Mn0216 ekv., CH3OH, refluks, 1.5 h; Ag20 1 ekv., H20, NaOH 1 N, r.t., 11. iii) HOBt 1.1 ekv., EDC 1.1 ekv., NEta .5 ekv., r.t., 161.
Generell prosedyre for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksycommenamid
i. I en 250 ml fire-halset rund-bundet flaske holdt under en argonatmosfære, ble 3.2 g av 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron (1 ekv.) oppløst i 80 ml av metanol. Natriummetoksid i metanolsk løsning (4.6 ml, 1.1 ekv.; Fluka, 5.4 M) ble deretter tilsatt under magnetisk røring i en porsjon. Etter 15 minutter, ble en løsning av 2.95 ml (1.1 ekv.) av metyljodid i 10 ml av CH3OH tilsatt dråpevis dertil og den resulterende løsningen ble tillatt å reagere ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av TLC (diklorometan / metanol 9/1 som eluent). Etter 7 timer var konverteringen omtrent 50%, derfor ble en annen 1.1 ekvivalent av CH3I (2.95 ml i 10 ml CH3OH) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter reagert under røring ved romtemperatur for ytterligere 65 timer etter hvilket vann (400 ml) ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert til et restvolum på ca. 25-30 ml og latt stå ved 4° C i 14 timer. Det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 50° C. 2- Hydroksymetyl-5-metoksy-4-pyranon ble gjenvunnet som et gult krystallinsk fast stoff (2.2 g, utbytte 63%). ii. I en 250 ml rund-bundet flaske, ble 2-hydroksymetyl-5-metoksy-4-pyranon (2.2 g, 1 ekv.) oppløst i 85 ml metanol og 19.6 g av aktivt mangandioksid ble tilsatt (16 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet under refluks i 1.5 timer, deretter kjølt til romtemperatur. Den uløselige delen ble filtrert ut og den gjenværende filtratløsningen ble konsentrert til ca. en tredjedel av det opprinnelige volumet. Til dette, ble 30 ml vann, 10 ml NaOH 1 N og 3.3 g sølvoksid (1 ekv.) tilsatt. Den resulterende blandingen ble reagert i 1 time ved romtemperatur og ble deretter filtrert over en celitepute for å eliminere salter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne metanol derfra og deretter vasket med diklorometan. Deretter ble HC1 2 N (12 ml) tilsatt til den vann-løselige fasen for å danne et presipitat som ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 50°C. 5-Metoksy-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre ble oppnådd som et hvitt fast stoff (1.2 g, 50% utbytte). ii. Under en argonatmosfære, ble en 100 ml tre-halset rund-bundet flaske fylt med 5-metoksy-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre (340mg, 1 ekv.) og 5-metoksytryptamin hydroklorid (500 mg, 1.1 ekv.), oppløst i DMF (15 ml), og bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad. HOBt (1-hydroksybenxotriazol-monohydrat, 300 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-
etylkarbodiimid-hydroklorid, 425 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (0.98 ml, 3.5 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter ved 0°C og siden tillatt å reagere i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av HPLC-MS. Vann (25 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklorometan (2 x 30 ml). Etter en stund kom en suspensjon til syne i de kombinerte organiske fasene. Det slik-dannede faste stoffet ble deretter samlet ved filtrering, vasket med diklorometan og tørket ved 50°C. Produktet ble gjenvunnet som et hvitt fast stoff (210 mg). Fra filtratet, ble løsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsfordamping. Det oppnådde faste stoffresidiet ble triturert med diklorometan / petroleumseter og tillatt å stå ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter filtrert for å forsyne ytterligere N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid (70 mg, 42% utbytte).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid
MS (ESI POS): 343 (M + H), 365 (M + Na), 406 (M + Na + CH3CN)
HPLC assay: 98 %
<1>H NMR (DMSO-de, 400MHz) 5 2.87-2.91 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.47-3.52 (m, 2H,
CH2CH2NH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.70 (dd, Ji= 2.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 6.83 (s, 1H, CH), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H, aromatisk H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H, aromatisk H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 8.12 (s, 1H, CH), 9.02 (brt, J = 5.7 Hz, 1H, CH7CH2NH), 10.64 (brs, 1H, NH).
Eksempel 8
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksamid
Reaksjonsskjema for syntesen av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksam id
i KOEt 0.998 ekv., toluen, r.t., 18 h; H20/HC1 37 %, r.t., 30 min.
ii HC1 37%, 1001C, 6t.
iii DME, HOBt 1.1 ekv., EDC 1.1 ekv., Py 2.2 ekv., NEta1.4 ekv., r.t., 3
Generell prosedyre for syntese av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksamid
Trinn I & 2 -1 en 100 ml fire-halset rund-bundet flaske holdt under en argonatmosfære, ble 5.0 g dietyloksalat (1 ekv.) oppløst i 35 ml tørr toluen. Kaliumetoksid (2.9 g, 0.998 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring i små porsjoner. Den interne temperaturen nådde 40°C og den initielle suspensjonen dreide langsomt til en oransje løsning. Etter 2 timer, ble løsningen bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad og etylkrotonat (4.3 ml, 1 ekv.) ble tilsatt dråpevis over en periode på 10 minutter. Etter 15 minutter fra slutten av tilsettingen, ble dannelsen av et gult presipitat av kaliumsaltet av 2,4-heksadien-5-hydroksy-1,6-dioat observert. Suspensjonen ble tillatt å reagere ved romtemperatur overnatt. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og det ervervede gule presipitatet ble vasket med sykloheksan og dietyleter og tørket under vakuum ved 50°C for å gi 4.9 g av et gult fast stoff. Det siste ble deretter oppløst i 70 ml vann, til hvilket 5 ml av 37% HCI ble tilsatt. Etter noen få minutter, dannet det seg et gult presipitat. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og deretter lagret ved 4°C overnatt. Det intermediate dietyl 2,4-heksadien-5-hydroksy-1,6-dioatet ble samlet ved filtrering og vasket med vann.
Den slik-ervervede råe esteren ble varmet ved 100°C med 6 ml konsentrert hydroklorsyre. Den initielle suspensjonen skiftet til en løsning når temperaturen nådde 60°C. Etter en time, begynte et gult fast stoff å dannes. Etter 6 timer, ble suspensjonen kjølt og pyronsyren ble filtrert. Filtratvolumet ble redusert ved fordamping; restopphavsvæsken ble kjølt og dietyleter ble tilsatt for å kunne presipitere en ytterligere kvantitet av syren, som deretter ble gjenvunnet ved filtrering.
2-Pyron-6-karboksylsyre ble ervervet alt i alt som et blekt gult fast stoff (1.5 g, utbytte 31%).
Trinn 3 -1 en 100 ml tre-halset rund-bundet flaske holdt under en argonatmosfære, ble 5-metoksytryptamin-hydroklorid (430 mg, 1.1 ekv.) suspendert i 1,2-dimetoksyetan (DME, 15 ml). Pyridin ble tilsatt (0.34 ml, 2.2 ekv.) og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. 2-Pyron-6-karboksylsyre (250 mg, 1 ekv.) ble deretter tilsatt og den interne temperaturen bragt til 0°C ved hjelp av et is-bad. HOBt (1-hydroksybenxotriazol-monohydrat, 260 mg, 1.1 ekv.), EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 370 mg, 1.1 ekv.) og trietylamin (0.34 ml, 1.4 ekv.) ble deretter tilsatt under magnetisk røring. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter ved 0°C og siden tillatt å reagere i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonskursen ble fulgt av HPLC-MS. Den oppnådde løsningen ble konsentrert under vakuum og det råe residiet ble renset ved kolonnekromatografi, der det ble eluert med diklormetan / metanol 98 / 2. N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksamid ble gjenvunnet som et gult fast stoff (400 mg, 72% utbytte).
Eksperimentelle data for N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksamid
MS (ESI POS): 313 (M + H), 330 (M + H20), 376 (M +Na + CH3CN)
HPLC assay: 97 %
<1>H NMR (DMSO-de, 400MHz) 5 2.87-2.91 (m, 2H, CH2CH7NH), 3.47-3.52 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H, CH), 6.70 (dd, Jf 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 7.02 (brd, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H, aromatisk H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H, aromatisk H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatisk H), 7.67 (dd, J1= 6.6 Hz, J2= 9.4 Hz, 1H, CH), 8.87 (brt, J = 5.8 Hz, 1H, CH2CH2/VH), 10.65 (brs, 1H, NH).
Biologisk Testing Av Sammensetninger Av den foreliggende oppfinnelsen
Eksperiment 1
Potensiering av Heksobarbital-Na Søvntid i Mus
CD1 mus ble delt tilfeldig inn i grupper på syv mus hver. Musene i hver gruppe ble administrert intraperitonealt en dose av en av de følgende: 100 mg/kg av en av testsubstanser 0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreester, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid eller N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid i saltløsning (0.1 ml/1 Og kropp vekt), eller saltløsning alene. Femten minutter senere mottok musene en dose på 50 mg/kg av heksobarbital-Na intravenøst. Søvntid ble målt hos hvert dyr som tiden fra tap til gjenvinning av opprettingsrefleksen.
Som vist i Tabell 1 under, økte 100 mg/kg i.p. av
0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreester, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etylj-coumalydamid og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid signifikant heksobarbital-Na narkosetiden og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid økte moderat heksobarbital-Na narkosetiden. Resultatene demonstrerer den hypnotiske potensen av sammensetningene via en GA BA a positiv allosterisk bindingsmekanisme.
Eksperiment 2
<125>l-Melatonin-Binding i Membraner til CH0-K1 Celler
[001] Alikvoter av suspenderte membraner av humane rekombinante CHO-K1 (Kinesisk hamsterovarie) celler som stabilt uttrykker humant melatonin-1 eller
melatonin-2 (MT-1 eller MT-2) reseptorer eller av hamsterhjerne (MT-3) ble inkubert ved 25°C med 0.05 nM<125>l-melatonin i buffer (25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 0.5% BSA) eller med 0.1nM for MT-3 alene eller i nærvær av 1 nM, 10 nM, 0.1 uM, 1uM og 10uM av testsubstanser N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid, 0-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comeninsyreester, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]- 2-Pyron-6-karboksamid og N-[2-(2-bromo-5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid i 3 timer for MT-1, 4 timer for MT-2 og 30 min for MT-3. Bindingsreaksjonen ble terminert og membranene ble vasket med 4 ml av is-kald HEPES-buffer ved vakuumfiltrering. Membraner ble deretter samlet, og filtrene som inneholder det bundne<125>l-melatoninet ble assayet for mengden av radioaktivitet i en e-teller. Ikke-spesifikk binding ble evaluert ved å anvende en reaksjon med 1 uM 6-kloromelatonin (MT-1 og MT-2) eller 30uM melatonin (MT-3).
[002] Resultatene, vist i Tabeller 2 og 3, demonstrerer sammensetningen av sammensetningene på spesifikke<125>l-melatonin som binder til MT-1, MT-2 og MT-3 reseptorer. Både N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid ble vist å binde med en høy affinitet til de 3 melatoninreseptor-subtypene mens resten av sammensetningene ble vist å binde med minst en moderat affinitet til melatoninreseptorer.
Eksperiment 3:
Serotonin Reseptor-Subtyper som Binder i Membraner til CHO-K1 Celler
Alikvoter av suspenderte membraner av humane rekombinante CHO-K1-celler som stabilt uttrykker humane 5-HTiA, 5-HT2A, 5-HTiB, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT6eller 5-HT7reseptorer ble pre-inkubert ved 25°C med 1.5 nM [<3>H] 8-OH-DPAT (5-HTiA), 1.5 nM pH] Ketanserin (5-HT2A), 0.01 nM [<125>l] Cyanopindolol (5-HTiB), 1 nM [<3>H] Mesulergin (5-HT2C), 0.7 nM [<3>H] GR-113808 (5-HT4) eller ved 37°C 1.2 nM [<3>H]LSD (5-HT2b,5-HT6og5-HT7) i buffer (50mM Tris-HCI, pH 7.7) alene eller i nærvær av 1 nM, 10 nM, 0.1 uM, 1uM, og 10uM av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid , N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-metoksy-commenamid eller N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid i 60 minutter. Bindingsreaksjonen ble terminert og vasket med 4 ml is-kald 50 mM Tris-HCI buffer ved vakuumfiltrering. Membraner ble deretter samlet, og filtrene som inneholder de bundne ligandene ble assayet for mengden av radioaktivitet i en b-teller. Ikke-spesifikk binding ble evaluert ved å anvende en reaksjon med 10 uM metergolin (5-HTia), 1 uM mianserin (5-HT2Aog 5-HT2c) eller 10uM serotonin (5-HTib, 5-HT2B,5-HT4, 5-HT6og 5-HT7).
Resultatene, vist i Tabell 4 under, demonstrerer konkurransen av sammensetningene på spesifikke 5-HT reseptorer som binder. N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid ble vist å binde med en moderat affinitet til 5-HTia, 5-HT2B, og 5-HT7reseptorer, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid ble vist å binde med en moderat affinitet til 5-HTibog 5-HT7reseptorer, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid ble vist å binde med en moderat affinitet til 5-HTibreseptoren, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-2-
metoksy-commenamid ble vist å binde med en moderat affinitet til 5-HT2Bog 5-HT7reseptorer og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-chelidonamid ble vist å binde med en moderat affinitet til 5-HTia, og 5-HTibreseptorer.
Eksperiment 4:
Hypnotiske sammensetninger forårsaker en depresjon av lokomotivaktivitet, redusert oppdrett, hypotermi, og ataksi anslått på en roterende stav ("rotarod") i mus (Crabbe et al, Psychopharmacology, 161; 408-416, 2002).
Motimeterassay
Mus ble sultet i 16 timer før behandling. Hann CD1 mus, som veier 25-30 g, ble behandlet intraperitonealt med melatonin, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid eller N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid i en dose på 100 mg/kg. De horisontale (dvs. befordring) og vertikale (dvs. oppdrett) bevegelsene ble målt i 5 minutter to ganger, 30 og 60 min etter behandling. Åtte mus/gruppe ble anvendt. Det 4-kanals aktivitetsmeteret er en kvadrat-formet ramme som inneholder transparente infra-røde permeable akrylbur. Rammene demonstrerer to par med lys-stråle-remser for å måle horisontale bevegelser, og to par for å måle oppdrett. Hver remse er utstyrt med 16 infra-røde sensorer.
På motimeter-assayet forandret ikke melatonin, N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid i den intraperitoneale dosen på 100 mg/kg signifikant motoraktiviteten og oppdrettet målt mellom 30-35 min og 60-65 min etter behandling (Tabell 5).
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid i den intraperitoneale dosen på 100 mg/kg minket signifikant både motoraktiviteten og oppdrettet i de to tidsintervallene nevnt over. Disse resultatene demonstrerer de hypnotiske og sedative effektene til N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-coumalydamid.
Rotarod-assay
Forekomsten av dyr som løper mer enn 120 min på den roterende staven ("rotarod") ble notert, og signifikanser ble beregnet ved ikke-parametrisk x<2>test. 8 mus/gruppe ble anvendt.
Rotarod-apparatet er delt inn i fem testsoner, slik at opptil fem mus kan bli testet på samme tid. Staven har blitt spesielt maskinbearbeidet for å fremskaffe et egnet grep for dyret. Diameteren på staven er 3.5 cm. Rotasjonshastigheten var 15 rpm. Når dyret faller av den roterende staven, presser den en knapp for automatisk å
registrere tiden tilbragt på staven. På dagen før eksperimentet ble musen trent til å løpe på staven som roterer med 15 rpm. Diazepam ble administrert oralt 60 min før rotarod-assayet, testsubstanser ble administrert intraperitonealt 15 min før testing.
På rotarod-testen svekket både N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid og N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid doseavhengig ytelsen til mus ved 15 rpm rotasjonshastighet (Tabell 6).
Diazepam i den orale dosen på 1.5 mg/kg potensierte signifikant rotarod-ytelsen som svekker effekter av begge sammensetningene i alle de tre dosene anvendt.
Disse resultatene demonstrerer de synergistiske hypnotiske effektene av N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-comanilamid og
N-[2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl]-commenamid administrert med det benzodiazepin hypnotiske middelet diazepam. Adipocytter ble glukose-sultet i 1 time i Hepes-salt-buffer som inneholder 2% FFA-fritt BSA. FFA (frie fettsyrer) ble deretter tilsatt til cellene ved de indikerte konsentrasjonene (300 uM) for de indikerte tidene (31). 10 min før slutten av FFA-behandlingen, ble cellene stimulert med insulin (20 nM)/melatonin (10 nM)/test-sammensetninger (10nM) ved 37°C. 2-[<3>H]-deoksy-d-glukose ved 1 uCi/mL og 0.1 mM umerket 2-deoksyglukose i KRP- HEPES-buffer ble tilsatt og celler ble inkubert i 10 min ved romtemperatur. Ikke-spesifikt glukoseopptak ble målt ved parallelle inkubasjoner i nærvær av 10 uM cytochalasin B, som blokkerer transportør-mediert glukoseopptak, og ble subtrahert fra totalt opptak i hvert assay. Celler ble deretter vasket tre ganger med is-kald fosfatbufret saltløsning (PBS) og gjort løselig i 1M NaOH i 20 minutter. Prøven ble deretter talt ved å anvende en scintillasjonsteller. 2-pHJ-deoksy-d-glukoseopptak ble assayet i triplikaterfor hver tilstand i minst 3 uavhengige eksperimenter. 2-[<3>H]-deoksy-d-glukoseopptak (antall per minutt-cpm) er presentert som gjennomsnitt+SE av triplikater i et representativt eksperiment eller resultater av tre uavhengige eksperimenter. ANOVA test ble anvendt med signifikans på P <0.05 (Tabell 7).
(a: P < 0.05 vs C-gruppe, b: P < 0.05 vs D-gruppe, c: P < 0.05 vs melatonin-gruppe, d: P <0.05 vs alle andre grupper, ANOVA)
3T3-L1 adipocytter ble anvendt som en in vitro modell for å anslå den cellulære effekten av pyron-indol-derivater og melatonin på insulinresistens initiert ved høy FFA-behandling. I 3T3-L1 adipocytter svekket FFA-behandling insulinsignalisering og melatonin/ pyron-indol-derivater forbedret glukosetransport. Derfor, kunne melatonin og pyron-indol-derivater forbedre insulinresistens initiert av FFA.

Claims (15)

1. En forbindelse med formelen: Ar-B-Ar" (I) hvori: -B- representerer: -X-Y-Z-hvori X representerer -(Chfe^; Y representerer oksygen eller NH; Z representerer >C=0, eller >COO; Ar representerer et indolkjerne ringsystem:
Ar" representerer et alfa-, beta- eller gamma-pyronkjerne ringsystem:
hvori hver av R1-4substituerer ringen Ar ved hvilken som helst tilgjengelig posisjon (inkludert N-posisjonen) og hver av Rr-R? substituerer ringsystemet Ar" ved en hvilken som helst tilgjengelig posisjon og hvori hver av R1-4og Rv- z uavhengig representerer hydrogen, halo, Ci-salkyl, C2-salkenyl, C2-salkynyl, hydroksy, C1-5alkoksy og karboksy; og den ene eller den andre av R3eller R4videre kan inkludere eller representere en binding til B; hvori Ar kan være bundet til B ved en hvilken som helst posisjon på Ar-ringen ikke substituert av Ri og R2, inkludert N-posisjonen, og Ar" kan være bundet til B ved et hvilket som helst karbon på Af-ringen ikke substituert av Ri, og R2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
2. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2, Y er >NH eller >0 og Z er >CO.
3. En forbindelse ifølge krav 2, hvori Ar" er et alfa-pyron ringsystem.
4. En forbindelse ifølge krav 2, hvori Ar" er et beta-pyron ringsystem.
5. En forbindelse ifølge krav 2, hvori Ar" er et gamma-pyron ringsystem.
6. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >NH eller >0, og Z er >CO, Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe på posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er hydrogen; Ar' er en gamma-pyronring bundet til Z i posisjon 2 av pyronringen; Ri er hydrogen eller en hydroksygruppe på posisjon 5 av pyronringen; og R2er hydrogen eller en karboksygruppe på posisjon 6 av gamma-pyronringen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
7. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >NH eller >0 og Z er >CO; Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen og hver av R2og R4er hydrogen; Ar' er en alfa-pyronring substituert med Z i posisjon 5 av pyronringen; og Rr og R2'er hver hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav.
8. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >NH; og Z er >CO; Ar er en indolring; R3er en binding til X på posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H; Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Ri er en hydroksygruppe i posisjon 5 av pyronringen; og R2, er hydrogen; Eller et salt eller stereoisomer derav.
9. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >0, og Z er >CO; Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H; Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Rr, er en hydroksygruppe i posisjon 5 av pyronringen; og R2>er hydrogen; eller et salt eller stereoisomer derav.
10. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >NH, og Z er >CO; Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er hydrogen; Ar' er en gamma-pyronring substituert med Z i posisjon 2 av pyronringen; Rrog R2', er hver hydrogen; eller et salt eller stereoisomer derav.
11. En forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -(CH2)2-, Y er >NH og Z er >CO; Ar er en indolring; R3er en binding til X i posisjon 3 av indolringen; Ri er en metoksygruppe i posisjon 5 av indolringen, og hver av R2og R4er H; Ar' er en alfa-pyronring substituert med Z i posisjon 5 av pyronringen; og Rrog R2', er hydrogen; eller et salt eller stereoisomer derav.
12. En farmasøytisk formulering som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller et salt eller stereoisomer ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, i kombinasjon med et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, konserveringsmidler, løsningsmidler, emulgatorer, adjuvanser, eksipienter eller bærere.
13. En farmasøytisk formulering som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, eller et salt eller en stereoisomer derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, for anvendelse i behandling eller forebygging av insulinresistens, diabetes type II, nevronalt tap assosiert med slag, iskemi, sentralnervesystemtrauma, en sentralnervesystemforstyrrelse, en nevrodegenerativ sykdom, de ugunstige konsekvensene av over-stimuleringen av stimulerende aminosyrer, en psykiatrisk sykdom, epilepsi eller annen krampeforstyrrelse, angst, søvnforstyrrelse, kronisk smerte, glaukom, CMV-retinitt, urininkontinens, eller opiat-toleranse eller tilbaketrekkingssymptomer; eller for å indusere anestesi; eller for å forbedre kognisjon som omfatter administrering til et dyr eller menneske med behov for dette.
14. En formulering som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, eller et salt eller stereoisomer derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, for anvendelse i behandling eller forebygging av impotens, en kardiovaskulær forstyrrelse; nevropati, en inflammasjonsforstyrrelse, nevropati, kronobiologisk-basert forstyrrelse, en døgnrytme søvnforstyrrelse, en endokrin forstyrrelse, en neoplastisk sykdom, en immunsystemforstyrrelse, en tilstand assosiert med begynnende alderdom, en oftalmologisk sykdom, bunthodepine, migrene, vektøkningsforstyrrelse; eller for å regulere fertilitet, pubertet, eller hårfarge som en hjelp i dyreoppdrett, eller for å beskytte huden hos et dyr eller menneske med behov for slik behandling.
15. En formulering som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, eller et salt eller stereoisomer derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 11 for anvendelse for å endre en døgnrytme, for å forbedre søvnkvalitet eller for å behandle eller forebygge en søvnforstyrrelse ("sleep disorder") eller søvnforstyrrelse ("sleep disturbance") hos et menneske eller dyr med behov derav.
NO20083905A 2006-02-15 2008-09-12 Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse. NO339826B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77332206P 2006-02-15 2006-02-15
PCT/IB2007/000330 WO2007093880A2 (en) 2006-02-15 2007-02-13 Novel pyrone-indole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083905L NO20083905L (no) 2008-09-12
NO339826B1 true NO339826B1 (no) 2017-02-06

Family

ID=38283075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083905A NO339826B1 (no) 2006-02-15 2008-09-12 Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7635710B2 (no)
EP (1) EP1991541B1 (no)
JP (1) JP5248332B2 (no)
KR (1) KR101207736B1 (no)
CN (1) CN101374833B (no)
AU (1) AU2007216226B2 (no)
BR (1) BRPI0706992C8 (no)
CA (1) CA2642465C (no)
DK (1) DK1991541T3 (no)
EA (1) EA015605B1 (no)
ES (1) ES2428873T3 (no)
HK (1) HK1126760A1 (no)
IL (1) IL193236A (no)
NO (1) NO339826B1 (no)
NZ (1) NZ569797A (no)
PL (1) PL1991541T3 (no)
PT (1) PT1991541E (no)
SI (1) SI1991541T1 (no)
TW (1) TWI501960B (no)
UA (1) UA104988C2 (no)
WO (1) WO2007093880A2 (no)
ZA (1) ZA200806799B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US7576131B2 (en) 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
CN103319467B (zh) * 2013-06-15 2015-10-14 湖南科技大学 一种4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑化合物及用途
CA2934825A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Shunichiro Matsumoto Indole compound
RU2561045C1 (ru) * 2014-07-15 2015-08-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "КубГУ") Нейропротекторное фармакологическое средство
WO2016039750A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Halliburton Energy Services, Inc. Cyanamide-based carbon dioxide and/or hydrogen sulfide scavengers and methods of use in subterranean operations
CA3204599A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 The Regents Of The University Of California 5ht agonists for treating disorders
EP3503884B1 (en) * 2016-08-23 2021-07-21 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for use in treating pruritus and/or itch
MX2020001342A (es) 2017-08-04 2020-08-31 Ovid Therapeutics Inc Uso de gaboxadol en el tratamiento contra diabetes y afecciones relacionadas.
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
MX2021003302A (es) 2018-09-20 2021-05-13 Ovid Therapeutics Inc Uso de gaboxadol para el tratamiento del sindrome de tourette, los tics y la tartamudez.
KR20210105387A (ko) 2018-12-17 2021-08-26 오비드 테라퓨틱스 인크. 비-24 시간 수면-각성 장애의 치료를 위한 가복사돌의 사용
US20230172905A1 (en) * 2020-05-11 2023-06-08 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Compositions of tryptophol derivatives and 4-ethyl-phenol derivatives, and methods of using same
JP2024519338A (ja) 2021-05-11 2024-05-10 ニューリム・ファーマシューティカルズ・リミテッド ２番染色体、２：１０７，５１０，０００－１０７，５４０，０００遺伝子座に一塩基多型を有する対象を診断および処置するための方法。
US20240238250A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method of using piromelatine for treating parasomnias associated with loss of rem sleep atonia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002125A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Wyeth Indolylalkylamine metabolites as 5-hydroxytrytamine-6 ligands

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA222247A (en) 1922-08-15 Hubert Rogers Reginald Pocket container for confections
IT1196849B (it) 1986-12-16 1988-11-25 Rotta Research Lab Nuovi derivati degli acidi 5 pentilammino 5 oxo pentaoico e 4 pentilammino 4 oxo butanoico ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
AU8876591A (en) 1990-11-02 1992-05-26 Upjohn Company, The Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
CA2222471A1 (en) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
CA2406271A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Cytovia, Inc. Substituted 1,4-thiazepine and analogs and their use as activators of caspases
US7834050B2 (en) * 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002125A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Wyeth Indolylalkylamine metabolites as 5-hydroxytrytamine-6 ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
: BHIM C. MAITI, SANKAR K MAITRA: INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 37B, 1998, pages 710-712, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1991541B1 (en) 2013-07-24
BRPI0706992C1 (pt) 2021-05-18
BRPI0706992C8 (pt) 2021-05-25
TWI501960B (zh) 2015-10-01
US20120302620A1 (en) 2012-11-29
WO2007093880A3 (en) 2007-11-01
EA015605B1 (ru) 2011-10-31
US8569355B2 (en) 2013-10-29
US20080027121A1 (en) 2008-01-31
US20100048662A1 (en) 2010-02-25
US8242163B2 (en) 2012-08-14
NO20083905L (no) 2008-09-12
HK1126760A1 (en) 2009-09-11
KR101207736B1 (ko) 2012-12-03
JP5248332B2 (ja) 2013-07-31
PT1991541E (pt) 2013-10-02
NZ569797A (en) 2010-06-25
BRPI0706992A2 (pt) 2011-04-12
AU2007216226A1 (en) 2007-08-23
US7635710B2 (en) 2009-12-22
IL193236A0 (en) 2009-02-11
KR20080094945A (ko) 2008-10-27
ZA200806799B (en) 2009-10-28
AU2007216226B2 (en) 2011-02-24
DK1991541T3 (da) 2013-10-28
IL193236A (en) 2012-08-30
CN101374833A (zh) 2009-02-25
EA200801580A1 (ru) 2009-02-27
AU2007216226A2 (en) 2009-05-14
WO2007093880A2 (en) 2007-08-23
EP1991541A2 (en) 2008-11-19
ES2428873T3 (es) 2013-11-12
PL1991541T3 (pl) 2013-12-31
TW200835690A (en) 2008-09-01
CN101374833B (zh) 2012-06-27
JP2009526831A (ja) 2009-07-23
CA2642465C (en) 2012-08-07
CA2642465A1 (en) 2007-08-23
SI1991541T1 (sl) 2014-02-28
UA104988C2 (uk) 2014-04-10
BRPI0706992B1 (pt) 2021-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339826B1 (no) Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse.
TWI374141B (en) Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
US9101613B2 (en) Methods for treating neurological disease
EA007008B1 (ru) Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
WO2002038543A2 (en) 3-substituted oxindole beta 3 agonists
EA004704B1 (ru) Производные феноксипропиламина
WO2007010383A1 (ja) 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体
JP2010508343A (ja) 薬理学的に活性なｎ，ｎ’−置換型３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法
JP5453258B2 (ja) カンナビノイド受容体の複素環式モジュレーター
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
KR20080044273A (ko) 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
DK2521714T3 (en) Aromatic sulfone compositions useful in the treatment of central nervous disorders
BR112021009921A2 (pt) composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6
KR20140068241A (ko) 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
WO1993010089A1 (en) Novel amide compounds and medicinal use thereof
EA011280B1 (ru) Пиперазиновые производные алкилоксиндолов
KR20230095842A (ko) 치환된 헤테로고리 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2002042297A1 (ja) ピペリジン化合物およびその医薬用途