TWI501960B

TWI501960B - 新穎吡喃酮-吲哚衍生物及其製備方法

Info

Publication number: TWI501960B
Application number: TW096106545A
Authority: TW
Inventors: Moshe Laudon; Tal Peleg-Shulman
Original assignee: Neurim Pharma 1991
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2015-10-01
Also published as: TW200835690A; WO2007093880A3; KR101207736B1; EP1991541A2; SI1991541T1; UA104988C2; CA2642465C; BRPI0706992A2; ES2428873T3; US8242163B2; IL193236A0; US8569355B2; KR20080094945A; DK1991541T3; US20100048662A1; NO20083905L; US7635710B2; IL193236A; ZA200806799B; CN101374833A

Description

新穎吡喃酮－吲哚衍生物及其製備方法

本發明係關於新穎吡喃酮－吲哚衍生物及其製備方法。

α－及γ－吡喃酮係顯示與若干行為學及藥理學特徵(包括鎮靜、抗焦慮、神經保護及抗氧化效應)相聯繫之化合物類別。具體而言，已自西番蓮分離出稱作麥芽糖醇之γ－吡喃酮衍生物且顯示該物質引起中樞神經系統(CNS)鎮靜及減輕動物之咖啡鹼誘發之興奮及自發運動；該等效應係經由γ－胺基丁酸(GABA)受體之活化來調節(Soulimani等人，J.Ethnopharmacology 57：11,1997；Dhawan等人，J.Ethnopharmacology 78：165－70,2001)。已顯示該家族之其他成員，γ－吡喃酮考悶酸(comenic acid)、袂康酸(meconic acid)及白屈菜酸(chelidonic acid)經由與類鴉片(opiod)受體相互作用來發揮鎮靜效應(美國專利申請案第2003/0181516號)。

GABA_a 受體總科表示經其可使主要抑制性神經傳遞質(GABA)發揮作用的受體類別中之一者。該等受體(且尤其是稱作GABA_a 受體之蛋白質錯合物)廣泛地(儘管非均等地)分佈於哺乳動物腦部，引起氯化物傳導性及膜極化改變(Mehta及Ticku,Brain Res.Brain Rev.29：196－217,1999)。

苯并二氮呯藥物藉由與GABA_a 受體之苯并二氮呯結合位點相互作用而發揮其催眠、鎮痛及抗焦慮作用。除苯并二氮呯－結合位點外，GABA_a 受體亦含有數個截然不同的與調變GABA生成活性之其他類別之藥物(包括非苯并二氮呯催眠劑(例如唑吡坦(zolpidem)、紮萊普隆(zaleplon)、因地普隆(indiplon)、佐匹克隆(zopiclone))(Sanger,CNS Drugs 18(Suppl.1)：9－15,2004)、類固醇、匹克陶可辛(pictrotoxin)及巴比妥酸鹽(barbiturate))相互作用之位點。GABA_a 受體錯合物中之苯并二氮呯及非苯并二氮呯結合位點不與GABA或任何其他藥物結合位點交疊(參見，例如Cooper等人，The Biochemial Basis of Neuropharmacology，第6版，145－148頁，Oxford University Press,New York,1991)。電生理學研究指出苯并二氮呯及非苯并二氮呯之主要作用係增強GABA對神經元興奮性之抑制。此係因GABA誘發之氯化物流入細胞之增效及隨後之膜超極化而引起。近年來由苯并二氮呯及非苯并二氮呯引起之臨床上重要的GABA受體之變構調變已成為藥理學發現眾多之領域。吾人知曉在苯并二氮呯位點處發揮作用之促效劑展現抗焦慮、鎮靜及催眠效應，而在該位點處充當反向促效劑之化合物引起致焦慮(anxiogenic)、認知增強及促痙攣效應(Dawson等人，CNS Spectr.10：21－7,2005)。

GABA_a 受體表示重要治療目標之主要病症包括焦慮症、認知障礙、癲癇症、情感障礙、精神分裂症、疼痛及睡眠障礙。吾人知曉GABA受體調節劑對睡眠起重要作用，且GABA_a 受體之正變構調節劑廣泛用於多種原發性及繼發性睡眠障礙中以促進及維持睡眠(Sanger,CNS Drugs,18(Suppl.1)：9－15,2004)。

雖然苯并二氮呯作為抗焦慮劑之醫藥用途具有較長歷史，然該等化合物常展現許多不需要之副作用。該等副作用可包括認知損害、鎮靜作用、共濟失調、酒精效應增效、高跌倒風險及耐藥性及藥物依賴性傾向。該等活性之一重要方面為導致日間警覺損害之殘留日間效應。因此需尋找具有較少不適當副作用之新型GABA受體調節劑。

吲哚化合物(特定言之，與血清素(5－羥色胺；5－HT)及褪黑激素(N－乙醯基－5－甲氧基－色胺)相關之吲哚化合物)具有深刻的CNS效應且因此影響睡眠、覺醒、食慾及情感。存在大量的已證實涉及褪黑激素系統之臨床相關領域(Bubenik等人，Biol.Signals Recept.7：195－219,1998)。該等領域包括調節核心體溫(Strassman等人，J.Appl.Physiol.71：2178－2182,1991；Krauchi等人，J.Appl.Physiol.83：134－9,1997)、免疫反應(Maestroni及Conti,J.Neuroimmun.28：167－176 1990；Fraschini等人，Acta Oncol.29：775－776,1990；Guerrero及Reiter,Endocr.Res.18：91－113,1992)、青春期發育、排卵、季節性繁殖、腹膜後及附睾脂肪以及血漿胰島素、瘦素、生長激素及胃內激素含量(Rasmussen等人，Endocrinology 140：1009－12,1999；Cramer等人，Arzeneim－Forsch 26：1076－1078,1976；Wright等人，Clin.Endocrinol.24：375－382,1986；Paccotti等人，Chronobiologia 15：279－288,1988；Valcavi等人，Clin.Endocrinol.39：139－199,1993；Mustonen等人，Endocrine 16：43－6,2001)、皮質醇節律(Cortisol rhythms)、眼壓(Sampes等人，Curr.Eye Res.7：649－653,1988；Rhode等人，Ophthalmic Res.25：10－15,1993)、血壓(Scheer等人，Hypertension 43－192－7,2004)、葡萄糖代謝、胃內激素、瘦素及體脂含量、升壓素及排尿(Song等人，FASEB J.11：93－100,1997；Yasin等人，Brain Res.Bull.39：1－5,1997)。在一些實例中，精神病症可具有潛在的生物鐘學病源學(例如季節性情感障礙)且係褪黑激素療法之明確候選病症(Miller,Altern.Med.Rev.10：5－13,2005)。褪黑激素亦充當自由基淨化劑及抗氧化劑(Pooggeler等人，J.Pineal Res.14：151－168,1993)。

褪黑激素特定調節人的睡眠及覺醒，此存在非常強有力的證據。投與褪黑激素以使不協調之晝夜節律與當地光週期重新同步。舉例而言，可用褪黑激素或褪黑激素類似物治療快速跨時區(時差綜合症)、遲睡狀態綜合症(DSPS)患者、輪班及全盲所引起之睡眠/覺醒障礙(參見Short等人之美國專利第4,600,723號及第4,666,086號及Lewy等人之美國專利第5,242,941號)。另外，褪黑激素對於正常的及患失眠症的人類主體均具有直接鎮靜/催眠性質(例如，Luboshizsky等人，Sleep Med.Rev.2：191－202,1998；D'Orlando等人之美國專利第5,403,851號)。已顯示老年人睡眠障礙響應於褪黑激素治療(Garfinkel等人，Lancet 346：541－543,1995；Pandi－Perumal等人，Exp.Gerontol.40：911－25,2005；Zisapel之美國專利第5,498,423號)。褪黑激素及其類似物減少失眠症患者(Roth等人，Sleep,28：303－7,2005；Zhdanova等人，Clin.Pharmacol.Ther.57：552－8,1995)或抑鬱患者(Papp等人，Neuropsychopharmacology 28：694－703,2003)睡眠開始前之等待時間且尤其提高失眠症患者睡眠恢復值，導致白天警覺性加強(Zisapel之PCT專利申請案第WO 03/015690號)。

在不同病症中對褪黑激素治療存在廣範圍之症狀反應。該等症狀反應包括焦慮(Loiseu等人，Eur.Neuropsychopharmcol.2005)、癲癇發作(Munoz－Hoyos等人，J.Child.Neurol.13：501－9,1998)、疼痛(Ray等人，Indian J.Med.Sci.58：122－30,2004)、叢集性頭痛及偏頭痛(Peres,Cephalalgia 25：403－11,2005)、抑鬱、狂躁及精神分裂症(參見Dobocovich "Antidepressant Agents"，美國專利第5,093,352號；Shamir等人，J.Clin.Psychophannacol.20：691－4,2000)、青光眼、衰老、緊張(Armstrong及Redman,Med.Hypotheses 34：300－309,1991；Reiter,Bioassays 14：169－175,1992)、高血壓(Scheer等人，Hypertension 43：192－7,2004；Zisapel，美國專利申請案第10/169,467號)、藥物戒斷綜合症(Zisapel，美國專利第6,469,044號)、骨質疏鬆症(Cardinali等人，J.Pineal Res.34：81－7,2003)、多種癌症(Gonzalez等人，Melanoma Res.1：237－243,1991；Lissoni等人，Eur.J.Cancer 29A：185－189,1993；Blask等人，Endocrine 27：179－88,2005；Clemens等人之美國專利第5,196,435號及Fraschini等人之美國專利第5,272,141號)、良性腫瘤及增生性疾病(諸如良性前列腺肥大(BPH))(Zisapel之美國專利第5,750,557號及歐洲專利第EP 0565296B號)、牛皮癬、避孕及生殖、性早熟、經前症候群及高促乳素血症(Pevre等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.47：1383－1388,1978；Puny等人，Am.J.Psychiatry 144：762－766,1987；Waldhauser等人，Clin.Endocrinol.Metab.73：793－796,1991；Bispink等人，J.Pineal Res.8：97－106,1990；Cagnacci等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.73：210－220,1991；Voordouw等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.74：10－108,1992；參見Cohen等人之美國專利第4,855,305號及第4,945,103號及Fraschini等人之美國專利第5,272,141號)。

褪黑激素有益於神經退化性病症(Skene等人，Brain Rev.528：170－174,1990；Feng等人，J.Pineal Res.37：129－36,2004)、缺血性中風(Cho等人，Brain Research 755：335－338,1997；Reiter等人，Exp.Biol.Med.230：104－17,2005)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)(Pappola等人，J.Neurosci.17：1683－90,1997；Feng及Zhang,Free Radic.Biol.Med.37：1790－801,2004)及嬰兒猝死綜合症(SIDS)(Laudon等人之美國專利第5,500,225號)之治療及預防。

迄今為止已識別三種褪黑激素受體亞型：MT－1、MT－2及有時稱作MT－3或ML2褪黑激素受體之二氫菸鹼醯胺核糖苷－醌還原酶2(Dubocovich等人，IUPHAR media,London,UK,187－93,1998；Maillet等人，FEBS Lett.3：578－116－20,2004)。MT－1侷限於CNS及周邊器官(諸如腎臟及泌尿生殖道)中，而MT－2主要位於中樞神經系統中。不存在由MT－3(ML2)位點引起之生理活性。另外，褪黑激素與細胞內蛋白質(諸如鈣調蛋白(Anton－Tay等人，J.Pineal Res.24：35－42,1998))及微管蛋白相關之蛋白質(Cardinali等人，J.Pineal Res.23：32－9,1997)相互作用。注射入大鼠之放射性褪黑激素滯留模式證實褪黑激素積聚於腦、垂體、肺、心、生殖腺及附屬性器官中(Withyachumnarnkul等人，Life Sci.12：1575－65,1986)。

顯然，褪黑激素及其類似物存在廣範圍之治療用途。因此，吾人對識別作為潛在治療劑與褪黑激素生成系統相互作用之新穎化合物存在持續興趣(Zlotos,Arch.Pharm.Chem.Life Sci.338：229－247,2005)。該等化合物可提供比褪黑激素更長的持續時間、選擇性定位及更大功效。

現今已知血清素(5－HT)調變許多生理及行為系統，其闡明了許多基於5－HT之藥物在極其不同之臨床病況中用作治療劑。在廣泛不同之臨床病況中存在大範圍的旨在增加或減小5－HT在選定位點處之作用的療法。CNS及周邊組織中5－HT轉換之探針已證實5－HT代謝之改變與眾多臨床病況相關，且已顯示在若干病症中許多藥物(諸如抗抑鬱劑、抗精神病藥及抗焦慮劑)改變5－HT作用。選擇性5－HT再吸收抑制劑(SSRI)之開發及廣泛臨床使用及多種5－HT受體亞型之臨床前描繪及其與細胞內信息系統之偶合及選擇性作用於該等系統之藥物之開發已促進該領域中新研究資訊之爆炸性發展。現今很顯然，5－HT系統極其多樣，且眾多生理及行為過程中涉及該系統。相比之下，特異性5－HT受體促效劑及拮抗劑之開發已導致更為特異性之靶向治療干預，諸如5－HT促效劑瑟替普琴(sumatriptin)在偏頭痛及叢集性頭痛中之使用及5－HT₃ 拮抗劑昂丹司瓊(ondansetron)在控制噁心及嘔吐中之使用。

存在許多已證實涉及5－HT系統之臨床相關領域。該等領域包括情感調節、恐懼及焦慮、學習及記憶、認知控制、食慾及飲食調節、睡眠、性功能、衝動控制、發育行為調節、衰老及神經退化、動機及獎賞、疼痛敏感性、嘔吐、肌陣攣、神經內分泌調節、晝夜節律調節、緊張反應及類癌綜合症。

在不同病症中存在大範圍的對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)治療之症狀反應。許多用於臨床用途之具有增高可用性之SSRI已導致對多種不同臨床病況進行治療試驗。安慰劑對照研究已證實SSRI在治療下列病症中之積極結果：抑鬱、強迫症(OCD)、恐慌症、經前症候群、神經性貪食症、孤獨症、糖尿病性神經病及糖尿病性肥胖症。已有報導證實SSRI治療後之症狀反應的廣泛範圍之不同臨床病況包括嚴重抑鬱症、醫療病況繼發之抑鬱症、中風後抑鬱症、心境惡劣、季節性情感障礙、OCD、恐慌症、社交恐懼症、邊緣型人格障礙、人格解體症候群、懼畸障礙症候群、經前症候群、產後病症、神經性貪食症、創傷後壓力症、孤獨症、注意力不足、過動症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、拔毛癖、咬甲癖、普－威二氏症(Prader－Willi syndrome)、性曲解及性成癮、早洩、偏頭痛預防、糖尿病性神經病、疼痛症候群、肥胖症、吸煙者體重增加、酒精中毒、腦損傷後情緒化傾向、睡眠性麻痹、病理性妒忌、慢性精神分裂症、自殘行為、關節炎、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、肌肉纖維疼痛、慢性疲勞綜合症、大腸急躁症、直立傾斜昏厥、有意肌陣攣及神經內分泌調節。

5－HT之臨床前資料指出5－HT系統起主要調節作用且大多數5－HT效應與其他所涉及之神經傳遞質系統之所處狀態相互作用。5－HT系統之神經解剖學提出高達60%或大多數所釋放之5－HT可不在突觸處。因此，不應期望5－HT效應在解剖學上高度局部化或證實與更直接調節神經傳遞之系統相關之性質。經與其他神經傳遞質系統相互作用可看到臨床程度之5－HT系統之調節性質。在行為動物中，腦血清素激活神經元之活性與睡眠覺醒－喚醒週期(主動覺醒或喚醒期間之最高衝動率、靜態及慢波睡眠期間中等程度之放電及快速眼運睡眠期間有效沉寂)緊密相連。一些SSRI化合物與不適當之體重減輕或過度體重增加、失眠症及性功能障礙相關。

在調變許多不同及重要生物學系統之生理功能中廣泛涉及5－HT系統，結合分子生物學方法在發現新型5－HT受體亞型中之快速發展，應鼓勵針對可賦予其他藥理學性質以對於臨床效應使藥物使用參數最佳化之臨床上可應用之5－HT調節劑之開發的研究活動的增多。

與褪黑激素或血清素及吡喃酮相關但具有與該等分子不同之藥理學或藥物動力學概況之新穎化合物可能為重要新型醫藥。舉例而言，參見美國專利第5,403,851號，其揭示經取代之色胺、苯基烷基胺及相關化合物之使用以治療許多醫藥適應症(包括睡眠障礙、內分泌適應症、免疫系統病症等)。PCT專利申請案第WO 87/00432號描述用於治療或預防牛皮癬的含有褪黑激素或相關化合物之組合物。美國專利第5,122,535號揭示用於多種治療目的之褪黑激素及其類似物之製造，包括投與褪黑激素與疊氮胸苷之組合以治療ADDS。基於萘環及吲哚環之生物等排性質之褪黑激素類似物已在J.Med.Chem.1992,35：1484－1485、Depreux等人之EP 662471 A2 950712、Ladlow等人之WO 9529173 A1 951102、Horn等人之美國專利第5,151,446號、Adrieux等人之美國專利第5,194,614號及Lesieur等人之美國專利第5,276,051號中揭示。褪黑激素及其類似物可加強GABA受體調節劑之效應(Zisapel，美國專利申請案第US 20055175692號；Zisapel,美國專利第6,469,044號)。

視年齡及亞類性質而定，抗胰島素症及非胰島素依賴性糖尿病在高達35%之人口中流行。僅在美國，1仟6佰萬人有2型糖尿病，而1仟3佰萬人有葡萄糖耐受性異常。實際上，2型糖尿病在世界範圍內已達到流行病比例。到2025年，估計將有3億人患有糖尿病，其大部分居住於中國、印度及美國。由於衰老及日益增加之變化的不健康飲食之久坐肥胖人群，抗胰島素症亦日益令人擔憂(其流行性已較2型糖尿病高兩至三倍)。

抗胰島素症通常在2型糖尿病發展早期發生。自主神經系統及某些內分泌及炎性路徑中之經改變之平衡可能促進抗胰島素症之發展。在糖尿病中，高血糖症進一步加重抗胰島素症以及β細胞功能障礙，但吾人未完全瞭解引起該現象之機制(亦即葡糖毒性)。可證實亦具有發展成2型糖尿病之高風險的2型糖尿病患者之健康直系親屬中有抗胰島素症。

於高胰島素血症存在下存在2型糖尿病之空腹高血糖症；此反映肝中存在抗胰島素症，導致發生肝糖分解及葡糖新生。除胰島素抑制肝葡萄糖產生減弱外，肌細胞吸收胰島素調節之葡萄糖的降低亦促使(約50%)發生高血糖症。

葡萄糖耐受性隨年齡而下降，此係因為：1)細胞受體對胰島素之抗性增高；2)細胞內受體後紊亂及3)胰小島β細胞對胰島素及葡萄糖敏感性減弱。抗胰島素症以及繼發性高胰島素血症及/或高血糖症促進許多與衰老相關之病症，亦即，高血壓、肥胖症、動脈粥樣硬化、脂質異常、凝血病及慢性代謝紊亂(包括2型糖尿病)。胰島素為體內最重要的合成代謝激素中之一者且其對控制碳水化合物、脂質及蛋白質代謝而言係關鍵的。胰島素係自內分泌胰腺中之β細胞分泌。其藉由與目標細胞中之跨膜胰島素受體結合而發揮作用，且以此方式激活受體細胞內部分中之酪胺酸激酶域，從而導致胰島素受體基質(IRS)磷酸化。藉此啟動細胞中之一連串的信號級聯以導致代謝效應。胰島素代謝作用之主要目標組織為肌肉、肝及脂肪組織。胰島素刺激胰島素敏感組織(主要為骨骼肌)中之葡萄糖吸收且其抑制肝中葡萄糖產生且促進肝糖在肝及骨骼肌中之儲存。此方式促進未經酯化之脂肪酸(NEFA)向脂肪組織之傳遞，NEFA在脂肪組織中被儲存為甘油三酯且抑制脂肪細胞中之脂解作用。一般而言，增加總蛋白質合成。

最近研究提出在肥胖個體之脂肪細胞中存在細胞激素腫瘤壞死因子－α(TNF－α)之高表現，且該TNF－α為肥胖症之抗胰島素症及其後續之2型糖尿病之主要貢獻者。TNF－α為凋亡過程之重要調節劑且因此調變腫瘤、脂肪及肌肉組織體積。其不但由免疫活性細胞而且由脂肪細胞及肌細胞產生。該細胞激素尤其在腫瘤及肥胖症中被活化。藉由對IRS－1及磷脂醯肌醇3－激酶(PT3)之磷酸化的作用、藉由經調節胰島素反應性葡萄糖轉運體GLUT4之合成及經用胰島素信號(或許經由瘦素)干擾來改變抗性，TNF－α可促進抗胰島素症及厭食症。

不論何原因，抗胰島素症與對健康之廣泛及不良效應相關。即使當葡萄糖耐受性僅輕度減弱但仍未處於明顯糖尿病範圍時情況亦如此。值得注意之不良效應為影響大血管及與高血壓及血脂異常(高甘油三酯及低HDL)相關之血管疾病之易患性。實際上，1)葡萄糖不耐症、2)抗胰島素症、3)高血壓及4)血脂異常之該組合通常足以獲得名稱X症候群，抗胰島素症候群或雷文氏症候群(Reaven's syndrome)。在臨床上其界定了全世界數以億計的人。

本發明之目的

鑒於前述討論，吡喃酮－吲哚衍生物會對多種疾病及病況(尤其係與褪黑激素、5－HT、胰島素及GABA生成失調相關之疾病及病況)具有治療用途。本發明解決對與針對調變該等類別疾病中中之單獨一類之化合物相比在治療上更先進之化合物的需要。該種具有額外GABA受體調變性質的充當MT－1及MT－2或血清素受體促效劑/拮抗劑之藥劑可提供具有(但不限於)包括額外臨床益處(諸如睡眠改良，對日間警覺性具有益影響)之鎮靜功效的新型藥物。因其獨特作用模式，該等藥劑將不顯示與苯并二氮呯相關之典型副作用，諸如耐受性及藥物中止症狀。

另外，本發明解決對影響抗胰島素症及II型糖尿病之新型褪黑激素生成衍生物之需要。

上文所引用之專利、專利申請案及文獻論文之完整內容視為以引用之方式併入本文中。

本發明係關於具有式(I)之化合物：Ar－B－Ar' (I)其中：B表示：－X－Y－Z－，其中X表示－(CH₂ )_n －(其中n為0－6)，其中烷基部分為直鏈或支鏈，Y表示氧、硫、>NH或不存在，Z表示>C=O、>O、>COO或不存在，其中X、Y及Z中之至少一者必須存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示α-、β-或γ-吡喃酮核心環系統：或或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代環Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代環Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2－5 炔基、芳基－C_1－5 烷基、芳基－C_2－5 烯基、芳基－C_2－5 炔基、羥基－C_1－5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1－5 烷基胺、C_1－5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1－5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基視情況可經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基－C_1－5 烷基、芳基、含有1－3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5－7 雜環基；含有1－3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1－5 烷基、C_2－5 烯基、C_2－5 炔基、芳基－C_1－5 烷基、芳基－C_1－5 烯基、芳基－C_2－5 炔基、羥基－C_1－5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S－烷基或烷基硫醇；R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在未經R₁ 及R₂ 取代之Ar環上之任何位置(包括N－位)處與B鍵結，且Ar'可在未經R_1' 或R_2' 取代之Ar'環上之任一碳處與B鍵結；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。

如本文中所用，"芳基"表示苯基或萘基。

對本發明化合物之一般性不存偏見，界定目前較佳化合物之子群使得在式(I)中，X為－(CH₂ )₂ －，Y為>NH或>O，Z為>C＝O，Ar為含有在吲哚環3－位3處R₃ 與X之鍵的吲哚，R₁ 為吲哚環5－位上之甲氧基，R₂ 及R₄ 中之每一者為氫，且(a)Ar'為在吡喃酮環2－位處與Z鍵結之γ－吡喃酮，R_1' 為吡喃酮環5－位處之氫或羥基，且R_2' 為γ－吡喃酮環6－位處之氫或羧基，抑或(b)Ar'為在吡喃酮環5－位處與Z鍵結之α－吡喃酮環，R_1' 及R_2' 各為吡喃酮環之3－、4－或6－位處之氫；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。

本發明在其範疇內亦包括醫藥組合物，該等醫藥組合物含有作為活性物質的治療有效量之式(I)化合物或式(I)所涵蓋之其醫藥學上可接受之鹽以及任何立體異構體，連同一或多種習知用於醫藥及獸醫調配物中之醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑。本醫藥調配物可適於投與人及/或動物。

式(I)化合物可用於治療及/或預防及/或最小化下列病症：抗胰島素症及II型糖尿病、與中風相關之神經元喪失、局部缺血、中樞神經系統(CNS)損傷、CNS病症(包括神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)及唐氏症候群(Down's syndrome))；治療或預防興奮性胺基酸之過度刺激之不良後果；治療或預防精神病症、癲癇症及其他痙攣性病症、焦慮、睡眠障礙(包括失眠症)、精神病(例如抑鬱、精神異常)、慢性疼痛(痛覺喪失)、青光眼、細胞巨大病毒(CMV)視網膜炎及尿失禁，及誘發感覺喪失，以及增強認知，及預防及治療鴉片劑耐受性及戒斷症狀。

藉由病況之進一步詳述或闡明，投與本發明化合物可治療目前所涵蓋者包括陽萎；心血管病(包括高血壓)；凝血障礙；炎性病症；神經病；基於生物鐘學之病症(例如時差綜合症)；晝夜節律睡眠障礙(諸如延遲睡眠症候群、輪班問題及季節相關之病症(例如季節性情感障礙(SAD)))；內分泌適應症(例如避孕及不孕、性早熟、經前症候群、高促乳激素血症及生長激素缺乏)；腫瘤性疾病(包括癌症及其他增生性疾病(良性及腫瘤性前列腺增生))；免疫系統病症(包括AIDS)；與老年化相關之病況；眼科疾病；叢集性頭痛；偏頭痛；皮膚保護；糖尿病穩定性及體重增加病症(瘦素、肥胖症)；以提供皮膚保護及輔助動物育種(例如調節生育力、初情期及毛皮顏色)。

本發明係關於具有式(I)之化合物：Ar－B－Ar' (I)其中：－B－表示：X－Y－Z－其中X表示－(CH₂ )_n －(其中n為0－6)，其中烷基部分為直鏈或支鏈，Y表示氧、硫、>NH或不存在；Z表示>C＝O或>O或>COO或不存在；其中X、Y及Z中之至少一者必須存在；環系統Ar表示吲哚核心：環系統Ar'表示α-、β-或γ-吡喃酮核心：或或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1－5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基視情況經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基－C_1－5 烷基、芳基、含有1－3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5－7 雜環基；含有1－3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1－5 烷基、C_2－5 烯基、C_2－5 炔基、芳基－C_2－5 烯基、芳基－C_2－5 炔基、羥基－C_1－5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S－烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在未經R₁ 及R₂ 取代之Ar環上之任何位置(包括N－位)處與B鍵結，且Ar'可在未經R_1' 或R_2' 取代之Ar'環上之任一碳處與B鍵結；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。

如本文中所用，"芳基"表示苯基或萘基。

亦如本文中所用，提到"一種"式(I)化合物、鹽或立體異構體係意欲包括"一或多種"該等化合物、鹽或立體異構體。而且，提到如以下醫藥調配物之討論中之式(I)"化合物"亦意欲包括該化合物之鹽或立體異構體。

在一較佳實施例中，X為－(CH₂ )_n －，其中n為0－6中任一值且較佳為1－6中任一值，Y為>NH或>O且Z為>CO。

對本發明化合物之一般性不存偏見，在式(I)所界定之化合物之一較佳實施例中，X為－(CH₂ )₂ －，Y為>NH或>O，Z為>C＝O，Ar為含有在吲哚環3－位處R₃ 與X之鍵之吲哚，R₁ 為吲哚環5－位上之甲氧基，R₂ 及R₄ 中之每一者為氫，Ar'為在吡喃酮環2－位上與Z鍵結之γ－吡喃酮，R_1' 為吡喃酮環5－位處之氫或羥基，且R_2' 為γ－吡喃酮環6－位處之氫或羧基；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在第二較佳實施例中，Ar如上文所界定且Ar'為在吡喃酮環5－位處與Z鍵結之α－吡喃酮環且R_1' 及R_2' 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。

本發明在其範疇內亦包括製備含有式(I)化合物之組合物，其中該等組合物可用作藥物。該等醫藥組合物含有作為活性物質的治療有效量之式(I)化合物或式(I)所涵蓋之其醫藥學上可接受之鹽以及任何立體異構體；連同一或多種習知用於醫藥及獸醫調配物中之醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑及載劑。該等醫藥調配物可適於投與人及/或動物。

較佳地，一種根據本發明之醫藥調配物之特徵為下述特點中之至少一者：(i)其適於以經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內或皮下注射或植入)、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投藥途徑投藥且可調配成適於各投藥途徑之劑型；(ii)其為單位劑型，各單位劑量包含一定量的至少一種式(I)化合物，其量在每公斤體重約2.5 μg至25 mg之範圍內；(iii)其為緩釋調配物，其中至少一種式(I)化合物以預定控制速率而釋放。

該等調配物之進一步特徵可為：其可單獨投藥或與此項技術中已知的可用於預防及治療中樞神經系統(CNS)病症及代謝病症(包括但不限於神經退化性疾病、睡眠障礙、抗胰島素症及II型糖尿病)之其他化合物組合或聯合投藥。

本發明中所用之式(I)化合物之合適的醫藥學上可接受之鹽包括(例如)可藉由使該化合物之溶液與醫藥學上可接受之無毒性酸之溶液混合而形成之鹽，該等無毒性酸包括(諸如)鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基之鹽亦可包含四級銨鹽，其中胺基氮原子攜帶烷基、烯基、炔基或芳烷基。當化合物攜帶酸性基團(例如羧酸基團)時，本發明亦涵蓋其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之無毒性鹽，諸如其鈉、鉀及鈣鹽。

可將式(I)化合物投與哺乳動物以治療及/或預防下列病症：抗胰島素症及II型糖尿病；與中風相關之神經元喪失；局部缺血；中樞神經系統(CNS)損傷；CNS病症，包括神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、帕金森氏症及唐氏症候群)；興奮性胺基酸過度刺激之不良後果；精神病；癲癇症及其他痙攣性病症；焦慮；睡眠障礙，包括失眠症；精神病(例如抑鬱、精神異常)；慢性疼痛(痛覺喪失)；青光眼；細胞巨大病毒(CMV)視網膜炎；尿失禁；及鴉片劑耐受性及戒斷症狀。亦可投與該等化合物以誘發感覺喪失以及增強認知力。

另外，可將本發明化合物投與哺乳動物以治療及/或預防下述病症：陽萎；心血管病(包括高血壓、凝血障礙)；炎性病症；神經病；基於生物鐘學之病症(例如時差綜合症)；晝夜節律睡眠障礙(諸如延遲睡眠症候群、輪班問題及季節相關病症(例如季節性情感障礙(SAD)))；內分泌適應症(例如避孕、不孕症、性早熟、經前症候群、高促乳激素血症及生長激素缺乏)；腫瘤性疾病(包括癌症及其他增生性疾病(良性及腫瘤性前列腺增生))；免疫系統病症(包括AIDS)；與老年化相關之病況；眼科疾病；叢集性頭痛；偏頭痛；體重增加病症(瘦素、肥胖症)；以提供皮膚保護及輔助動物育種，例如調節生育力、初情期及毛皮顏色。

如本文中所用，"治療"意謂減輕或治癒疾病、病症或病況或減輕該疾病、病症或病況之至少一個症狀。

在較佳實施例中，疾病或病症為人類所罹患之疾病或病症且將本發明化合物投與人類。

本發明化合物可單獨投藥或與已知對治療待治療之疾病、病症或病況有益之其他藥劑組合投藥。如本文中所用，"組合"意謂可以共存療法抑或以固定實體組合來共同投與式(I)化合物及其他藥劑，或可將其在獨立時間投藥以相互補充。

在一較佳實施例中，可投與式(I)化合物以改變哺乳動物(尤其人)之晝夜節律或改良其睡眠品質或治療或預防其睡眠障礙或睡眠紊亂。另外，可投與式(I)化合物以提高睡眠效率及增加睡眠維持。可經投與式(I)化合物治療或預防之睡眠障礙及睡眠紊亂包括與下列病症相關之睡眠問題：失眠、嗜睡、睡眠呼吸暫停、發作性睡病、夜間肌陣攣、REM睡眠中斷、時差綜合症、輪班者睡眠紊亂、睡眠不良、夜驚、與抑鬱或與情緒情感障礙相關之失眠症及夢遊及遺尿，以及伴隨衰老之睡眠障礙、與晝夜節律性相關之病況、與跨時區旅行及與輪班排程相關之精神及身體病症或症候群(諸如非恢復性睡眠所表現之肌肉纖維疼痛)及肌疼痛或與睡眠期間呼吸紊亂相關之睡眠呼吸暫停。

在治療或預防前述病況(廣義上界定為晝夜節律病症或睡眠障礙)中，式(I)化合物可單獨投藥或與此項技術中已知的可用於增強睡眠品質及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之其他化合物組合投藥，該等其他化合物包括(例如)鎮靜劑、催眠劑、抗焦慮劑(anxiolytics)、抗精神病藥、抗焦慮劑(antianxiety agents)、弱寧神劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、5HT－2拮抗劑及其類似物，諸如：阿地唑侖(adinazolam)、二烯丙巴比妥(allobarbital)、螺旋萘哌酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、阿密曲替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、氯哌氧(amoxapine)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、布他巴比妥(butabarbital)、異丁巴比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、利眠寧(chlordiazepoxide)、氯米帕明(clomipramine)、鹽酸氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮(clorazepate)、氯乙雙酯(clorethate)、氯氮呯(clozapine)、環丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、戴科摩(dexclamol)、安定(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多慮平(doxepin)、三唑氮(estazolam)、右佐匹克隆(eszopiclone)、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorvynol)、嘧羥酯(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝安定(flunitrazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、磷定安(fosazepam)、加波沙哚(gaboxadol)、魯米特(glutethimide)、三氟甲安定(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、丙咪嗪(imipramine)、茚地普隆(indiplon)、鋰、氯羥安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、麥普替林(maprotiline)、氯安眠酮(mecloqualone)、褪黑激素、甲苯巴比妥(mephobarbital)、安寧(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索胺酯(nisobamate)、硝基安定(nitrazepam)、去甲阿米替林(nortriptyline)、去甲羥安定(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、環丙安定(prazepam)、異丙嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、雷美替胺(ramelteon)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、替馬西泮(temazepam)、硫醚嗪(thioridazine)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯乙磷酸(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三甲氧苯醯嗎啉(trimetozine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、丙戊酸鈉(valproate)、文拉法辛(venlafaxine)、紮來普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)及其鹽，及其組合及其類似物。

一或多種該等已知治療劑與式(I)化合物之組合將提供額外的補充效應且常常為協同效應以增強已知治療劑之所需性質。

可進一步組合物理治療方法(諸如光療法(諸如美國專利5,447,527及5,562,719中所述，二者均以引用之方式併入本文中))來投與式(I)化合物(單獨或與前述已知治療劑中之一者組合)。

在另一實施例中，可將式(I)化合物與抗糖尿病藥組合投藥，諸如胰島素、磺醯脲類、雙胍類(諸如二甲雙胍)、α－葡糖苷酶抑制劑(諸如醣祿)、過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)促效劑(諸如噻唑烷二酮類，包括吡格列酮(pioglitazone)及梵帝雅(rosiglitazone))、膽固醇降低劑(諸如HMG－CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、依他伐他汀(itavastatin)及其他斯達汀(statin))、螯合劑(消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及交聯葡聚糖之二烷基胺基烷基衍生物)、菸鹼醇、菸酸或其鹽、PPARα促效劑(吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(bezafibrate))、普羅布可(probucol)、PPARα/γ促效劑(諸如KRP－297)、抗肥胖藥(諸如氟苯丙胺(fenfluramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)、酚特明(phentiramine)、瑟貝替明(subitramine)、羅氏鮮(orlistat)、神經肽Y5抑制劑、β腎上腺素受體促效劑、二肽基肽酶－4抑制劑及PTP－1B抑制劑。

當將式(I)化合物與另一治療劑(諸如抗糖尿病藥或治療睡眠障礙或晝夜節律病症之藥劑)組合投藥時，可將式(I)化合物與已知治療劑以日劑量獨立投藥，該日劑量處於單獨投與該等化合物時有效劑量位準的百分之一至一倍之範圍內。

可將式(I)化合物調配成適於經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內或皮下注射或植入)、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投藥途徑之醫藥組合物。該等組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑及/或載劑。

用於經口投服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如同正常實務般，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的額外物質，例如潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。可併入錠劑、膠囊及其類似物中之佐劑實例如下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如微晶纖維素；崩解劑，諸如玉米澱粉、預膠凝化澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。多種其他物質可作為塗層存在或另外其可更改單位劑量之實體劑型。另外可用腸衣製備錠劑及丸劑，且可用蟲膠、糖或二者來塗佈錠劑。

用於經口投藥之液體劑型包括含有此項技術中通常所使用之惰性稀釋劑(諸如水)的醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除該等惰性稀釋劑外，組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑，以及甜味劑、調味劑及芳香劑。糖漿或酏劑可含有活性化合物，作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、著色劑及調味劑(諸如櫻桃或橘子味)。

用於非經腸投藥之根據本發明之製劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳液。根據習知醫藥實務可藉由使活性物質溶入或懸浮於媒劑(諸如注射用水、天然產生之植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成脂肪媒劑(如油酸乙酯或類似物))中來調配用於注射之無菌組合物。視需要可併入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。非水性溶劑或媒劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油及玉米油)、明膠及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)。該等劑型亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。藉由(例如)經留菌過濾器過濾、藉由將滅菌劑併入組合物中、藉由照射組合物或藉由加熱組合物可將其滅菌。亦可將其製成可在即將使用前溶於無菌水或某些其他無菌可注射介質之無菌固體組合物形式。

用於經直腸或陰道投藥之組合物較佳為除含有活性物質外亦可含有賦形劑(諸如可可油或栓劑蠟)之栓劑。亦用此項技術中熟知之標準賦形劑來製備用於經鼻或舌下投藥之組合物。

本發明組合物中活性藥劑之劑量可變化不同，其限制條件為投與治療量。吾人希望將活性藥劑以會提供最佳藥效之劑量投與需要該治療之患者(人或動物)。所選擇之劑量係視待治療之疾病或病症之性質及嚴重性、所要治療效應、投藥途徑及治療持續時間而定。劑量亦可視患者體重及其他因素而變化。舉例而言，式(I)化合物誘發中樞晝夜節律開始點(pacemaker)之相移之效應可視投藥環境及晝夜節律時間而定。同一化合物可誘發相位提前、相位延遲或對特定晝夜節律有很小之效應，視投藥之晝夜節律時間而定。視疾病之性質及嚴重性、患者體重、患者所遵從之特別飲食、同時服用之藥物、投藥後化合物之生物可用性及熟習此項技術者應瞭解之其他因素而定，劑量在患者與患者之間會不同。

在治療根據本發明之病況中，適當日劑量位準將通常為每公斤患者體重約2.5 μg至25 mg。日劑量可以每日單次或多次之形式投藥。較佳地，劑量位準將為每公斤患者體重約2.5 μg至約20 mg；更佳為每公斤患者體重約2.5 μg至約10 mg。舉例而言，為達成晝夜節律相移效應、使固有的晝夜節律鐘復位、縮短晝夜節律保持時間、減輕晝夜節律病症或增強睡眠品質，合適之劑量位準為每公斤患者體重約2.5 μg至25 mg，較佳為每公斤患者體重約2.5 μg至20 mg，且尤其為每公斤患者體重約2.5 μg至10 mg/kg。在較大型哺乳動物(例如人)中，用於經口投藥之典型指示日劑量為約0.2 mg至約1000 mg。較佳口服日劑量在約0.5 mg至約50 mg之範圍內，且更佳在約2.5 mg至約20 mg之範圍內。當使用可注射或局部調配物時，較佳劑量位準為每公斤患者體重約2.5 μg至5 mg，且尤其為每公斤患者體重約2.5 μg至1 mg。在較大型哺乳動物(例如人)中，靜脈內投藥之典型指示劑量為約100 μg至100 mg。可以每天一次至數次(例如每天1至4次，較佳每天一或兩次)之方式投與化合物。

本發明之調配物可為立即釋放之形式，或若適當，則可為諸如用於經口投藥之固體調配物可為緩釋之形式。緩釋調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放或受控釋放調配物。可用於本發明之合適之緩釋調配物包括美國專利6,106,864、7,053,122及7,118,762(其以引用之方式併入本文中)中所述之調配物類型。在(例如)Verma,R.及S.Garg,Pharmaceutical Technology On－Line,25(2),1－14(2001)(其亦以引用之方式併入本文中)中可找到其他類型之適當釋放技術(諸如高能分散液以及滲透及塗佈粒子)之詳細內容。

緩釋調配物釋放化合物之時段基於適應症及目標治療程度而變化。舉例而言，對於失眠症，需要將所投與之化合物之藥理學效應限制於夜間，例如約8小時。對於抗糖尿病治療，需要化合物持續具有效應，例如在一天兩次(早晨及晚上)投與調配物下應有12小時之效力。

將藉由以下實例來說明本發明。應理解以下實例僅用於例示而非意欲以任何方式限制本發明之範疇。

實例1

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺(commenamide)

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺之反應流程

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺之一般程序 在氬氣氛下，用溶於DMF(20 ml)中之考悶酸(560 mg，1當量)及5－甲氧基色胺(750 mg，1.1當量)裝填100 ml三頸圓底燒瓶且藉由冰浴使其降至0℃。然後在磁性攪拌下添加HOBt(1－羥基苯并三唑單水合物，535 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，760 mg，1.1當量)及三乙胺(1.25 ml，2.5當量)。將混合物於0℃下攪拌額外15分鐘且隨後使其於室溫下反應48 h。然後添加水(25 ml)且用二氯甲烷(6×30 ml)充分萃取混合物。使組合有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶離而經矽膠柱層析粗組份。回收呈稠油狀之產物，將該產物用二乙醚洗提三次以得到褐色固體(180 mg，產率15%)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 329(M＋H),351(M＋Na),392(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 97%¹ H NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ 3.06(t,j＝6.7 Hz,2H,CH₂ CH₂ NH),3.76－3.79(m,2H,CH₂ ,CH₂ NH),3.84(s,3HOCH₃ ),6.32(br s,1H,OH),6.76(br s,1H,CH₂ CH₂ NH),6.9(dd,J₁ ＝2.3 Hz,J₂ ＝8.8 Hz,1H，芳族H),7.04(d,J＝2.3 Hz,1H，芳族H),7.06(d,J＝2.3 Hz,1H，芳族H),7.27(s,1H,CH),7.29(d,J＝8.8 Hz,1H，芳族H),7.73(s,1H,CH),7.96(br s,1H,NH)。

實例2

O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯(comenic ester)

合成O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯之反應流程

在氬氣氛下，用溶於CH₂ Cl₂ /DMF(分別為10 ml/5 ml)中之考悶酸(300 mg，1當量)及5－甲氧基色醇(365 mg，1當量)裝填100 ml三頸圓底燒瓶。然後在磁性攪拌下添加DDC(二環己基碳化二醯亞胺，435 mg，1.1當量)及DMAP(4－二甲胺基吡啶，45 mg，0.2當量)。於室溫下攪拌該混合物16小時後，棄去藉由經布氏漏斗(Buchner funnel)過濾所形成之白色沉澱物。藉由旋轉蒸發自該澄清濾液移除溶劑。藉由用250 ml之CH₂ Cl₂ 接著用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離而經矽膠柱層析該粗產物。將含有產物之溶離份組合及濃縮，且將所得固體自環己烷/乙酸乙酯再結晶。得到呈淡黃色固體之純O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯(250 mg，產率40%)。

O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯之實驗資料MS(ESI POS)： 330(M＋H),352(M＋Na),393(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 97%¹ H NMR (CDCl₃ 400 MHz)δ 3.18－3.22(m,2H,CH₂ CH₂ O),3.87(s,3H,OCH₃ ),4.60－4.64(m,2H,CH₂ CH₂ O),6.40(br s,1H,OH),6.88(dd,J₁ ＝2.2 Hz,J₂ ＝8.8 Hz,1H，芳族H),7.06－7.08(m,2H，芳族H＋CH),7.22(s,1H，芳族H),7.25－7.28(m,1H，芳族H),7.96－8.0(s＋br s,2 H,NH＋CH)。

實例3

N－[2－5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺(chelidonamide)

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－3－乙基]－白屈菜醯胺之反應流程

i)DMF,HOBt 1.1當量，EDC 1.1當量，NEt₃ 2.5當量，r.t.,24 h。

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺之一般程序 在保持於氬氣氛下之100 ml四頸圓底燒瓶中，將5－甲氧基色胺(350 mg，1.1當量)溶於10 ml的DMF中。在磁性攪拌下添加白屈菜酸(310 mg，1.1當量)。藉由冰浴使所得溶液降至0℃且然後在磁性攪拌下添加HOBt(1－羥基苯并三唑單水合物，250 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，350 mg，1.1當量)及三乙胺(0.6 ml，2.5當量)。將該混合物於0℃下繼續攪拌額外15分鐘且隨後使其於室溫下反應48 h。反應過程接下來為HPLC－MS。藉由過濾移除沉澱物質。將水(100 ml)添加至濾液且用二氯甲烷(3×50 ml)萃取該混合物。使組合有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且藉由旋轉蒸發移除溶劑。然後藉由用二氯甲烷/乙醇(8/2)初始溶離而經矽膠柱層析粗產物。溶離副產物後，溶離液之極性增加(二氯甲烷/乙醇(1/1))且回收呈暗黃色固體之產物(70 mg，產率11%)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 357(M＋H),374(M＋Na),398(M＋H＋CH₃ CN)HPLC檢定： 97%¹ H NMR (DMSO－d₆ 400 MHz)δ 2.91(t,J＝7.5 Hz,2H,CH₂ CH₂ NH),3.50－3.55(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.76(s,3H,OCH₃ ),6.64－6.71(m,3H),7.07(d,J＝2.6 Hz,1H),7.13(d,J＝2.1 Hz,1H),7.20(d,J＝8.8 Hz,1H),8.29(s,1H,NH),8.92(br t,J＝5.8 Hz,1H,CH₂ CH₂ NH),10.62(br s,1H,COOH)。

實例4

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺(coumalylamide)

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺之一般程序

在氬氣氛下，用溶於DMF(25 ml)之苦馬酸(coumalic acid)(600 mg，1當量)及5－甲氧基色胺(900 mg，1.1當量)裝填100 ml三頸圓底燒瓶且藉由冰浴使其降至0℃。然後在磁性攪拌下添加HoBt(1－羥基苯并三唑單水合物，640 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，900 mg，1.1當量)及三乙胺(1.5 ml，2.5當量)。將該混合物於0℃下攪拌額外15分鐘且隨後使其於室溫下反應48 h。反應過程接下來為HPLC－MS。然後添加水(40 ml)且用二氯甲烷(6×30 ml)充分萃取該混合物。使組合有機相經NA₂ SO₄ 乾燥且藉由旋轉蒸發移除溶劑。然後藉由用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶離而經矽膠柱層析粗產物且回收產物(130 mg，9.5%產率)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 313(M＋H),335(M＋Na),376(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 95%¹ H NMR (CDCl₃ ,400 MHz)δ 3.09(t,J＝6.1 Hz,2H,CH₂ CH₇ NH),3.70－3.74(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.87(s,3H,OCH₃ ),5.58(d,J＝8.8 Hz,1H,CH),6.88－7.04(m,5H,4芳族H＋1 CH),7.29(d,J＝8.8 Hz,1H,CH),8.03(br s,1H,NH),9.65(br s,1H,CH₂ CH₂ NH)。

實例5

N－[2－(2－溴－5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺之反應流程

a)鄰苯二甲酸酐，TEA，甲苯，回流，隔夜b)三溴吡錠，THF/氯仿，－10℃，30 min c)甲胺，EtOH，rt，3 hr d)苦馬酸，NMM,TBTU,DMF,rt,5 hr a.將5－甲氧基色胺及鄰苯二甲酸酐在甲苯中回流16小時。在減壓下將反應物濃縮得到粗產物，其不經進一步純化而用於下一步驟。

b.將粗製酞醯基色胺溶於THF：CHCl₃ (1：1)中且將所得溶液冷卻至－10℃，且然後用溴化吡錠全溴化物(pyridinium bromide perbromide)處理之。藉由TLC檢查該反應且使其溫熱至室溫；添加CH₂ Cl₂ 。用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液洗滌溶液且用CH₂ Cl₂ 萃取水層。使組合有機層經乾燥(MgSO₄ )、過濾、在減壓下濃縮，且粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。

c.藉由於室溫下在乙醇中處理甲胺水溶液來移除酞醯亞胺基。

d.在氮氣氛下將N－甲基嗎啉接著將四氟硼酸2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基(TBTU)添加至苦馬酸於二甲基甲醯胺中之溶液。在將該反應混合物於室溫下攪拌20分鐘後，緩慢添加5－甲氧基色胺且攪拌混合物5 hr。在高真空下自反應混合物移除DMF。將固體產物溶於CH₂ Cl₂ 中且將所得有機溶離份用0.2 N HCl、0.2 N NaHCO₃ 及水洗滌且然後經乾燥(MgSO₄ )、過濾及在減壓下濃縮。用管柱層析法純化所得產物。

N－[2－(2－溴－5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺之實驗資料 ¹ H NMR (CDCl₃ ,300 MHz)δ 10.00(s,1H,NH),8.00(s,1H，芳族COOCH),7.06(t,1H,J＝9 Hz,CONH),6.78－6.67(m,4H，芳族H),5.41(d,1H,J＝9.6 Hz，芳族COCH),3.67(s,3H,OCH₃ ),3.52(q,2H,J＝6.24 Hz),2.87(t,2H,J＝6.3 Hz)。

實例6

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺(comanilamide)

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺之反應流程

i.DMF,HOBt 1.1當量，EDC 1.1當量，NEt₃ 2.5當量，r.t.,6 h。

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺之一般程序 在氬氣氛下，用溶於DMF(25 ml)之靠曼酸(comanic acid)(500 mg，1當量)及5－甲氧基色胺(760 mg，1.1當量)裝填100 ml三頸圓底燒瓶，且藉由冰浴使其降至0℃。然後在磁性攪拌下添加HOBt(1－羥基苯并三唑單水合物，530 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，750 mg，1.1當量)及三乙胺(1.25 ml，2.5當量)。將該混合物於0℃下攪拌額外15分鐘且隨後使其於室溫下反應6 h。反應過程接下來為HPLC－MS。然後添加水(50 ml)且用二氯甲烷(3×50 ml)萃取該混合物。使組合有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且藉由旋轉蒸發移除溶劑。然後藉由用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶離而經矽膠柱層析粗產物。回收呈嫩黃色固體之產物(235 mg，產率21%)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 313(M＋H),330(M＋H₂ O),335(M＋Na),376(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 98%¹ H NMR (DMSO－d₆ ,400 MHz)δ 2.88－2.92(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.48－3.53(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.75(s,3H,OCH₃ ),6.42(dd,J₁ ＝2.3 Hz,J₂ ＝5.9 Hz,1H,CH＝CH),6.71(dd,J₁ ＝2.1 Hz,J₂ ＝8.8 Hz,1H，芳族H),6.78(d,J＝2.3 Hz,1H，芳族H),7.04(d,J＝2.3 Hz,1H,CH),7.13(d,J＝2.1 Hz,1H，芳族H),7.22(d,J＝8.8 Hz,1H，芳族H),8.21(d,J＝5.9 Hz,1H,CH＝CH－CO),9.04(br t,J＝5.8 Hz,1H,CH₂ CH₂ NH),10.65(br s,1H,NH)。

實例7

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基考悶醯胺之反應流程

i)CH₃ I 2.2當量，CH₃ ONa 1.1當量，CH₃ OH,r.t.,72 h。

ii)MnO₂ 16當量，CH₃ OH，回流，1.5 h；Ag₂ O 1當量，H₂ O，NaOH 1 N，r.t.，1 h。

iii)HOBt 1.1當量，EDC 1.1當量，NEt₃ 5當量，r.t.,16 h。

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基考悶醯胺之一般程序 i.在保持於氬氣氛下之250 ml四頸圓底燒瓶中，將3.2 g曲酸(1當量)溶於80 ml甲醇中。然後在磁性攪拌下一次添加甲醇溶液中之甲醇鈉(4.6 ml，1.1當量；Fluka，5.4 M)。15分鐘後向其逐滴添加2.95 ml(1.1當量)碘代甲烷於10 mlCH₃ OH中之溶液且使所得溶液於室溫下反應。反應過程接下來為TLC(二氯甲烷/甲醇(9/1)作為溶離劑)。7小時後轉化率約為50%，因而再次添加1.1當量CH₃ I(2.95 ml於10 ml CH₃ OH中)。然後在攪拌下使該反應混合物於室溫下反應額外65小時，其後添加水(400 ml)。將溶液濃縮至殘留體積為約25 ml至30 ml且將其置於4℃下歷經14 h。藉由過濾收集所得沉澱物，將其用乙醚洗滌且於50℃下在真空下乾燥。回收呈黃色結晶固體之2－羥基甲基－5－甲氧基－4－吡喃酮(2.2 g，產率63%)。

ii.在250 ml圓底燒瓶中，將2－羥基甲基－5－甲氧基－4－吡喃酮(2.2 g，1當量)溶於85 ml甲醇中且添加19.6 g活性二氧化錳(16當量)。將該反應混合物於回流下加熱1.5 h，然後冷卻至室溫。將不溶部分過濾除去且將剩餘濾液濃縮至初始體積的約三分之一。向其中添加30 ml水、10 ml NaOH 1 N及3.3 g氧化銀(1當量)。將所得混合物於室溫下反應1 h且然後經矽藻土墊過濾以除去鹽類。將濾液於減壓下濃縮以自其移除甲醇且然後將其用二氯甲烷洗滌。隨後將HCl 2 N(12 ml)添加至水溶性相以形成沉澱物，藉由過濾來收集該沉澱物，將其用乙醚洗滌且於50℃下在真空下乾燥。得到呈白色固體之5－甲氧基－4－酮基－4H－吡喃－2－羧酸(1.2 g，50%產率)。

iii.在氬氣氛下，用溶於DMF(15 ml)中之5－甲氧基－4－酮基－4H－吡喃－2－羧酸(340 mg，1當量)及5－甲氧基色胺鹽酸鹽(500 mg，1.1當量)裝填100 ml三頸圓底燒瓶且藉由冰浴使其降至0℃。然後在磁性攪拌下添加HOBt(1－羥基苯并三唑單水合物，300 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，425 mg，1.1當量)及三乙胺(0.98 ml，3.5當量)。將該混合物於0℃下再次攪拌15分鐘且隨後使其於室溫下反應16 h。反應過程接下來為HPLC－MS。然後添加水(25 ml)且用二氯甲烷(2×30 ml)萃取該混合物。稍後，所組合之有機相中出現懸浮物。然後藉由過濾收集如此形成之固體，將其用二氯甲烷洗滌且於50℃下乾燥。回收呈白色固體之產物(210 mg)。藉由旋轉蒸發自濾液移除溶劑。將所得固體殘留物用二氯甲烷/石油醚濕磨且將其靜置於室溫下24 h。然後過濾混合物以提供額外之N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺(70 mg，42%產率)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 343(M＋H),365(M＋Na),406(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 98%¹ H NMR (DMSO－d₆ ,400 MHz)δ 2.87－2.91(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.47－3.52(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.70(s,3H,OCH₃ ),3.74(s,3H,OCH₃ ),6.70(dd,J_i ＝2.2 Hz,J² ＝8.8 Hz,1H，芳族H),6.83(s,1H,CH),7.03(d,J＝2.8 Hz,1H，芳族H),7.12(d,J＝2.2 Hz,1H，芳族H),7.21(d,J＝8.8 Hz,1H，芳族H),8.12(s,1H,CH),9.02(br t,J＝5.7 Hz,1H,CH₇ CH₂ NH),10.64(br s,1H,NH)。

實例8

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－吡喃酮－6－羧醯胺

合成[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－吡喃酮－6－羧醯胺之反應流程

I KOEt 0.998當量，甲苯，r.t.，18 h；H₂ O/HCl 37%，r.t.，30 min。

ii HCl 37%，100℃，6 h。

iii DME,HOBt 1.1當量，EDC 1.1當量，Py 2.2當量，NEt₃ 1.4當量，r.t.,3 h。

合成N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－吡喃酮－6－羧醯胺之一般程序步驟1及2： 在保持於氬氣氛下之100 ml四頸圓底燒瓶中，將5.0 g草酸二乙酯(1當量)溶於35 ml無水甲苯中。然後在磁性攪拌下以小份添加乙醇鉀(2.9 g，0.998當量)。內部溫度達到40℃且初始懸浮液緩慢轉變成橘黃色溶液。2小時後，藉由冰浴將溶液降至0℃且經10分鐘之時段逐滴添加丁烯酸乙酯(4.3 ml，1當量)。在添加結束15分鐘後，觀察到2,4－己二烯－5－羥基－1,6－二甲酸之鉀鹽之黃色沉澱物形成。使該懸浮液於室溫下反應隔夜。隨後過濾反應混合物且將所得黃色沉澱物用環己烷及乙醚洗滌且於50℃下在真空下乾燥以得到4.9 g黃色固體。然後將後者溶於70 ml水中，向其中添加5 ml之37% HCl。數分鐘後形成黃色沉澱物。將該懸浮液於室溫下攪拌額外30分鐘且然後於4℃下儲存隔夜。藉由過濾收集中間體2,4－己二烯－5－羥基－1,6－二甲酸二乙酯且將其用水洗滌。

於100℃下加熱如此所得之粗製酯及6 ml濃鹽酸。在溫度達到60℃時初始懸浮液轉變成溶液。一小時後，開始形成黃色固體。6小時後，將懸浮液冷卻且過濾吡喃酮酸。藉由蒸發來減少濾液體積；將殘留母液冷卻且添加乙醚以沉澱額外之量的酸，然後藉由過濾回收該酸。

得到完全呈淺黃色固體之2－吡喃酮－6－羧酸(1.5 g，產率31%)。

步驟3： 在保持於氬氣氛下之100 ml三頸圓底燒瓶中，將5－甲氧基色胺鹽酸鹽(430 mg，1.1當量)懸浮於1,2－二甲氧基乙烷(DME，15 ml)中。添加吡啶(0.34 ml，2.2當量)且將該懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。然後添加2－吡喃酮－6－羧酸(250 mg，1當量)且藉由冰浴將內部溫度降至0℃。然後在磁性攪拌下添加HOBt(1－羥基苯并三唑單水合物，260 mg，1.1當量)、EDC(1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，370 mg，1.1當量)及三乙胺(0.34 ml，1.4當量)。將該混合物於0℃下攪拌額外15分鐘且隨後使其於室溫下反應3 h。反應過程接下來為HPLC－MS。在真空下濃縮所得溶液且用二氯甲烷/甲醇(98/2)溶離而藉由管柱層析法純化粗製殘留物。回收呈黃色固體之N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－吡喃酮－6－羧醯胺(400 mg，72%產率)。

N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－吡喃酮－6－羧醯胺之實驗資料MS(ESI POS)： 313(M＋H),330(M＋H₂ O),376(M＋Na＋CH₃ CN)HPLC檢定： 97%¹ H NMR (DMSO－d₆ ,400 MHz)δ 2.87－2.91(m,2H,CH₂ CH₇ NH),3.47－3.52(m,2H,CH₂ CH₂ NH),3.75(s,3H,OCH₃ ),6.55(d,J＝9.4 Hz,1H,CH),6.70(dd,J₁ ＝2.9 Hz,J2＝8.8 Hz,1H，芳族H),7.02(br d,J＝6.6 Hz,1H,CH),7.06(d,J＝2.1 Hz,1H，芳族H),7.13(d,J＝2.2 Hz,1H，芳族H),7.22(d,J＝8.8 Hz,1H，芳族H),7.67(dd,J₁ ＝6.6 Hz,J₂ ＝9.4 Hz,1H,CH),8.87(br t,J＝5.8 Hz,1H,CR₂ CR₂ NH),10.65(br s,1H,NH)。

本發明化合物之生物學測試 實驗1

環已烯巴比妥(Hexobarbital)－Na對小鼠睡眠時間之加強作用將CD1小鼠隨機分組，每組七隻小鼠。將下列物質中之一者之一劑量經腹膜內投與各組中之小鼠：鹽水(0.1 ml/10 g體重)中之100 mg/kg的測試物質O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯、N－[2－(5－甲氧基吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺或N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺中之一者，或單獨投與鹽水。十五分鐘後，小鼠經靜脈內接收50 mg/kg之劑量的環已烯巴比妥－Na。量測各動物之睡眠時間，其為自翻正反射喪失至恢復之時間。

如下表1中所示，100 mg/kg腹膜內投藥的O－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶酯、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺顯著增加環已烯巴比妥－Na昏睡時間，而N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺中度增加環已烯巴比妥－Na昏睡時間。結果證實該等化合物經由GABAa正變構結合機制發揮催眠效力。

表1.100 mg/kg之測試化合物對環已烯巴比妥－Na誘發之小鼠睡眠時間的效應

實驗2 CHO-K1細胞膜中¹²⁵ I-褪黑激素結合

用緩衝液(25mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl₂ ，1mM CaCl₂ ，0.5% BSA)中之0.05nM¹²⁵ I-褪黑激素或用0.1nM¹²⁵ I-褪黑激素(僅對於MT-3)或於1nM、10nM、0.1μM、1μM及10μM之下列測試物質存在下將懸浮的穩定表現人類褪黑激素-1或褪黑激素-2(MT-1或MT-2)受體之人類重組CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞膜或倉鼠腦細胞膜(MT-3)之等分試樣於25℃下培養3小時(對於MT-1)、4小時(對於MT-2)及30min(對於MT-3)：N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考悶醯胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼醯胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-苦馬醯胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考悶醯胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-白屈菜醯胺、O-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考悶酯、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-羧醯胺及N-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-苦馬醯胺。終止該結合反應，且藉由真空過濾，用4ml的冰冷HEPES緩衝液洗滌膜。然後收集膜，且針對ε-計數器中放射能的量來檢定含有結合¹²⁵ I-褪黑激素之過濾器。使用與1μM之6-氯褪黑激素(MT-1及MT-2)或30μM之褪黑激素(MT-3)之反應來評估非特異性結合。

表2及表3中所示之結果證實化合物對¹²⁵ I-褪黑激素與MT-1、MT-2及MT-3受體特異性結合之競爭。顯示N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-考悶醯胺及N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-靠曼醯胺兩者以高親和力與3種褪黑激素受體亞型結合，同時顯示其餘化合物以至少中度親和力與褪黑激素受體結合。

實驗3：

CHO－K1細胞膜中血清素受體亞型結合於25℃下用1.5 nM[³ H]8－OH－DPAT(5－HT_1A )、1.5 nM[³ H]凱坦色林(Ketanserin)(5－HT_2A )、0.01 nM[¹²⁵ I]氰基吲哚洛爾(Cyanopindolol)(5－HT_1B )、1 nM[³ H]美舒麥角(Mesulergine)(5－HT_2C )、0.7 nM[³ H]GR－113808(5－HT₄ )或於37℃下僅用緩衝液(50 mM Tris－HCl，pH 7.7)中之1.2 nM[³ H]LSD(5－HT_2B 、5－HT₆ 及5－HT₇ )或於1 nM、10 nM、0.1 μM、1 μM及10 μM之下列物質存在下將懸浮的穩定表現人類5－HT_1A 、5－HT_2A 、5－HT_1B 、5－HT_2B 、5－HT_2C 、5－HT₄ 、5－HT₆ 或5－HT₇ 受體之人類重組CHO－K1細胞膜之等分試樣預培養60分鐘：N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺或N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺。終止該結合反應，且藉由真空過濾，用4 ml的冰冷50 Mm Tris－HCl緩衝液洗滌膜。然後收集膜，且針對b－計數器中放射能的量檢定含有結合配位體之過濾器。使用與10 μM麥角苄酯(5－HT_1A )、1 μM米安色林(5－HT_2A 及5－HT_2C )或10 μM血清素(5－HT_1B 、5－HT_2B 、5－HT₄ 、5－HT₆ 及5－HT₇ )之反應來評估非特異性結合。

下表4中所示之結果證實化合物對特異性5－HT受體結合之競爭。顯示N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺以中度親和力與5－HT_1A 、5－HT_2B 及5－HT₇ 受體結合，顯示N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺以中度親和力與5－HT_1B 及5－HT₇ 受體結合，顯示N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺以中度親和力與5－HT_1B 受體結合，顯示N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－2－甲氧基－考悶醯胺以中度親和力與5－HT_2B 及5－HT₇ 受體結合，且顯示N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－白屈菜醯胺以中度親和力與5－HT_1A 及5－HT_1B 受體結合。

實驗4：

催眠化合物引起經轉桿評估之小鼠行動活動性降低、後腿站立減少、體溫過低及共濟失調，(Crabbe等人，Psychopharmacology,161；408－416,2002)。

運動測量儀(Motimeter)檢定 在處理前使小鼠挨餓16 hr。用劑量為100 mg/kg之褪黑激素、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺或N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺經腹膜內處理重25 g－30 g之雄性CD1小鼠。兩次(在處理後30分鐘及60分鐘)量測水平(亦即行動)及垂直(亦即後腿站立)運動5分鐘。使用8隻小鼠/組。4通道活動性測量儀為含有紅外線可穿透之透明丙烯酸系籠的方形框架。該等框架特徵為兩對光束帶用於量測水平運動且兩對光束帶用於量測後腿站立。各光束帶裝備有16個紅外線感應器。

經運動測量儀檢定，腹膜內劑量為100 mg/kg之褪黑激素、N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺在處理後30分鐘－35分鐘之間及60分鐘－65分鐘之間不顯著改變運動活動性及後腿站立(表5)。

腹膜內劑量為100 mg/kg之N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺顯著降低上述兩個時間間隔中之運動活動性及後腿站立。該等結果證實N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－苦馬醯胺之催眠及鎮靜效應。

轉桿檢定 記錄動物在轉桿上奔跑超過120分鐘之發生率，且藉由非參數x² 測試計算顯著性。使用8隻小鼠/組。

將轉桿設備分成五個測試區，使得同時可測試至多5隻小鼠。轉桿已經特殊製造以針對動物提供合適之把柄。轉桿直徑為3.5 cm。轉速為15 rpm。當動物自轉桿落下時，其按下一按鈕以自動記錄在轉桿上所花費之時間。在實驗前一天訓練小鼠在以15 rpm旋轉之轉桿上奔跑。在轉桿檢定之前60分鐘經口投與安定，在測試前15分鐘經腹膜內投與測試物質。

經轉桿測試，N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺劑量相依性地減弱在15 rpm轉速下之小鼠行為(表6)。

口服劑量為1.5 mg/kg之安定顯著加強所施加之所有三種劑量的兩種化合物之轉桿行為減弱效應。該等結果證實N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺與苯并二氮呯催眠劑安定一起投藥具有協同催眠效應。

表6：N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－靠曼醯胺及N－[2－(5－甲氧基－吲哚－3－基)－乙基]－考悶醯胺與安定之相互作用對小鼠轉桿檢定之效應

實驗5：

在含有2%無FFA之BSA的Hepes鹽緩衝液中使脂肪細胞經葡萄糖饑餓1 h。然後以指定濃度(300 μM)將FFA(游離脂肪酸)添加至該等細胞中歷時指定時間(3 h)。在FFA處理結束之前10分鐘，於37℃下用胰島素(20 nM)/褪黑激素(10 nM)/測試化合物(10 nM)刺激細胞。添加KRP－HEPES緩衝液中之1 μCi/mL之2－[³ H]－脫氧－d－葡萄糖及0.1 mM未標記之2－脫氧葡萄糖且將細胞於室溫下培養10分鐘。於10 μM細胞分裂抑素B(其阻斷轉運體調節之葡萄糖吸收)存在下藉由平行培養來量測非特異性葡萄糖吸收且在各檢定中將其自總吸收量減去。然後將細胞用冰冷磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌三次且將其溶入1 M NaOH中歷時20分鐘。然後用閃爍計數器對樣品進行計數。在至少3次獨立實驗中對各情況分三次檢定2－[³ H]－脫氧－d－葡萄糖吸收。在代表性實驗或三次獨立實驗之結果中給出作為三次檢定之平均數＋SE之2－[³ H]－脫氧－d－葡萄糖吸收(每分鐘之計數－cpm)。使用具有P<0.05之顯著性的ANOVA測試(表7)。

(a：P<0.05對C組，b：P<0.05對D組，c：P<0.05對褪黑激素組，d：P<0.05對所有其他組，ANOVA)

將3T3－L1脂肪細胞用作活體外模型以評估吡喃酮－吲哚衍生物及褪黑激素對高FFA處理所引發之抗胰島素症之細胞效應。在3T3－L1脂肪細胞中FFA處理減弱胰島素信號傳輸且褪黑激素/吡喃酮－吲哚衍生物改善葡萄糖轉運。因此，褪黑激素及吡喃酮－吲哚衍生物可改善FFA所引發之抗胰島素症。

Claims

一種具有下式之化合物，Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧、硫或>NH；Z表示>C=O、>O、>COO或不存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示α-、β-或γ-吡喃酮核心環系統：或或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括 N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )_n ，其中n為0-6，Y為>NH或>O且Z為>CO。
如請求項2之化合物，其中Ar'為α-吡喃酮環系統。
如請求項2之化合物，其中Ar'為β-吡喃酮環系統。
如請求項2之化合物，其中Ar'為γ-吡喃酮環系統。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>NH或>O，且Z為>CO，Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為H；Ar'為γ-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環2-位處與Z鍵結；R_1' 為該吡喃酮環5-位處之氫或羥基；且R_2' 為該γ-吡喃酮環6-位處之氫或羧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>NH或>O且Z為>CO；Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為氫；Ar'為α-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環5-位處經Z取代；且R_1' 及R_2' 各為氫；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>NH；且Z為>CO；Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為H；Ar'為γ-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環2-位處經Z取代；R_1' 為該吡喃酮環5-位處之羥基；且R_2' 為氫；或其鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>O，且Z為>CO；Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為H；Ar'為γ-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環2-位處經Z取代；R_1' 為該吡喃酮環5-位處之羥基；且R_2' 為氫；或其鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>NH，且Z為>CO；Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為氫；Ar'為γ-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環2-位處經Z取代；且R_1' 及R_2' 各為氫；或其鹽。
如請求項1之化合物，其中X為-(CH₂ )₂ -，Y為>NH且Z為>CO；Ar為吲哚環；R₃ 為在該吲哚環之3-位處鍵結於X之鍵；R₁ 為該吲哚環5-位處之甲氧基，且R₂ 及R₄ 中之每一者為H；Ar'為α-吡喃酮環，其中在該吡喃酮環5-位處經Z取代；且R_1' 及R_2' 為氫；或其鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧、硫或>NH；Z表示>C=O、>O、>COO或不存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示α-或β-吡喃酮核心環系統：或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧或硫；Z表示>C=O、>O、>COO或不存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示α-、β-或γ-吡喃酮核心環系統：或或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧、硫或>NH；Z表示>C=O、>O或>COO；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示β-或γ-吡喃酮核心環系統：或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧、硫或>NH；Z表示>C=O、>O、>COO或不存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示β-吡喃酮核心環系統：其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括 N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：Ar-B-Ar' (I)其中：-B-表示：-X-Y-Z-，其中X表示-(CH₂ )_n (其中n為0-6)；Y表示氧或硫；Z表示>C=O、>O、>COO或不存在；Ar表示吲哚核心環系統： Ar'表示β-或γ-吡喃酮核心環系統：或其中R_1-4 中之每一者各係於任何有效位置處(包括N-位)取代該環系統Ar且R_1'-2' 中之每一者各係於任何有效位置處取代該環系統Ar'，且其中R_1-4 及R_1'-2' 中之每一者各獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之C_6-8 雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_1-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C_1-5 烷基胺、C_1-5 烷基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、C_1-5 烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基或該苯乙烯基可未經取代或經一至四個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基環取代：氫、鹵基、鹵基-C_1-5 烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之C_5-7 雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基；C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、芳基-C_1-5 烷基、芳基-C_2-5 烯基、芳基-C_2-5 炔基、羥基-C_1-5 烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇；且R₃ 或R₄ 中之任一者可進一步包括或表示鍵結於B之鍵；其中Ar可在該Ar環上未經R₁ 及R₂ 取代之任何位置(包括N-位)處與B鍵結，且Ar'可在該Ar'環上未經R_1' 或R_2' 取代之任一碳處與B鍵結；其中該芳基為苯基或萘基；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥調配物，其包含治療有效量的如請求項1至16中任一項之化合物或鹽，連同一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑。
如請求項17之醫藥調配物，其特徵為下述特點中之至少一者：(i)其適於經口、直腸、非經腸、經鼻、陰道、舌下或局部投藥；(ii)其為單位劑型時，各單位劑量包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約2.5μg/kg至約25mg/kg之範圍內；(iii)其為緩釋調配物，其中至少一種該式(I)化合物以預定控制速率而釋放。
如請求項18之醫藥調配物，其適於經口投藥且為單位劑型，其中各單位劑型包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約0.2mg至約500mg之範圍內。
如請求項19之醫藥調配物，其中各單位劑型包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約0.5mg至約50mg之範圍內。
如請求項19之醫藥調配物，其中各單位劑型包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約2.5mg至約20mg之範圍內。
如請求項18之醫藥調配物，其適於非經腸或局部投藥且為單位劑型，其中各單位劑型包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約2.5μg至約5mg/kg之範圍內。
如請求項18之醫藥調配物，其適於非經腸或局部投藥且為單位劑型，其中各單位劑型包含一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其量在約100μg至約100mg之範圍內。
如請求項14之醫藥調配物，其中該調配物為單位劑型，且其中該單位劑型提供一定量的至少一種該式(I)化合物或鹽，其有效於治療或預防睡眠障礙。
如請求項17之醫藥調配物，其中該調配物為單位劑型，其中該單位劑型提供一定量的該式(I)化合物或鹽，其有效於治療或預防晝夜節律睡眠障礙。
如請求項17之醫藥調配物，其中該調配物為單位劑型，該單位劑型提供一定量的該式(I)化合物或其鹽，其有效於治療或預防睡眠障礙或睡眠紊亂或有效於改良睡眠品質或有效於改變晝夜節律。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或鹽之用途，其係用以製備用於治療或預防睡眠障礙之藥物。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或鹽之用途，其係用以製備用於治療或預防晝夜節律睡眠障礙的藥物。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或鹽之用途，其係用以製備用於改變有此需要之人或動物之晝夜節律、用於改良其睡眠品質或用於治療或預防其睡眠障礙或睡眠紊亂晝夜節律的藥物。
如請求項27或28之用途，其中該藥物係為適於經口、非經腸、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投藥之劑型。
如請求項27或28之用途，其中該藥物係為緩釋口服劑型。