KR102052215B1 - 신규한 면역 시스템 조절제 - Google Patents

신규한 면역 시스템 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR102052215B1
KR102052215B1 KR1020137035158A KR20137035158A KR102052215B1 KR 102052215 B1 KR102052215 B1 KR 102052215B1 KR 1020137035158 A KR1020137035158 A KR 1020137035158A KR 20137035158 A KR20137035158 A KR 20137035158A KR 102052215 B1 KR102052215 B1 KR 102052215B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heterocycle
aryl
cycloalkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020137035158A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140068814A (ko
Inventor
그레이슨 비 립포드
찰스 엠 제프
Original Assignee
야누스 바이오테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. filed Critical 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20140068814A publication Critical patent/KR20140068814A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102052215B1 publication Critical patent/KR102052215B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 식 I의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 기호는 명세서에 정의된 바와 같음; 이를 포함하는 약제학적 조성물; 및 이를 사용하여 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관련된다.

Description

신규한 면역 시스템 조절제{NOVEL IMMUNE SYSTEM MODULATORS}
관련 출원
본 출원은 2011년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 특허 제61/491,965호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 면역의 분야에 관련된다. 더 상세하게는, 본 발명은 면역 기능을 변형하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 Toll-유사 수용체(TLR) 분자를 통해 매개되는 면역 자극을 발생시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
배경
선천성 면역 및 후천성 면역 중 하나 또는 둘다의 자극을 포함하는 면역 시스템의 자극은, 숙주에 있어서 보호적이거나 유해적인 생리적 결과를 야기할 수 있는 복합적인 현상이다. 최근 수년간 후천성 면역을 촉발하고 지원하는 것으로 여겨지는 선천성 면역의 기저 메커니즘에 대한 증가된 관심이 있어 왔다. 이러한 관심은 부분적으로 병원체-연관성 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern, PAMP) 및 위험 연관성 분자 패턴(danger associated molecular pattern, DAMP)에 대한 수용체로서 선천성 면역에 관여하는 것으로 생각되는 Toll-유사 수용체(TLR)로 공지되어 있는 고도로 보존된 패턴 인식 수용체 단백질 패밀리의 최근 발견에 의해 고조되었다. 그러므로 선천성 면역을 조절하기 위해 유용한 조성물 및 방법은 이들이 자가면역, 염증, 죽상동맥경화증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 감염, 암, 및 면역결핍을 비롯한 병태에 대한 치료 접근에 영향을 줄 수 있기 때문에 중요한 관심을 얻고 있다.
Toll-유사 수용체(TLR)는 패턴 인식의 패밀리이며 선천성 면역에 관여하는 신호전달 분자이다. 이 패밀리는 TLR1 - TLR13로 지칭되는 적어도 열두 가지 구성원을 포함하며, 이들에 대하여 기능 및 특이성은 전부는 아니지만 대부분의 구성원에 대해 공지되어 있다. 이들 중 특정한 TLR이 특정 유형의 핵산 분자와 마주치면 이에 대응하여 신호전달하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, TLR9는 CpG-내포 DNA에 대응하여 신호전달하고, TLR3은 이중-가닥 RNA에 대응하여 신호전달하고, 그리고 TLR7 및 TLR8은 특정 단일-가닥 RNA에 대응하여 신호전달한다. CpG 핵산 및 이중-가닥 RNA를 비롯한 특정 유형의 핵산 분자의 면역자극성 효과를 기술하는 수많은 보고가 있어 왔다. 주목할만한 것으로, Toll-유사 수용체 9(TLR9)가 박테리아의 DNA 및 CpG DNA를 인식하는 반면 TLR7 및 8은 단일 가닥 RNA를 인식한다는 것이 보고된 바 있다: Hemmi H et al. (2000) Nature 408:740-5; Bauer S. et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98:9237-42; Heil et al. (2004) Science, 303: 1526. 이들의 자연적인 리간드 외에도, 이들 핵-산 반응성 TLR에 대한 특정 합성 또는 인공 리간드가 공지되어 있다. 이들은 특정 CpG 올리고데옥시리보뉴클레오타이드(CpG ODN), 올리고리보뉴클레오타이드(ORN) 및 특정 ORN 유사체, 및 이미퀴모드(R-837) 및 레시퀴모드(R-848)를 비롯한 특정 소형 분자를 포함한다. 이미퀴모드 및 레시퀴모드는 이미다조아미노퀴놀린-4-아민으로서 분류되며; 전자는 현재 3M Pharmaceuticals에 의해 유두종바이러스 감염이 수반하는 성기 곤지름(anogenital wart)의 국소 치료를 위한 AldaraTM로서 시판되고 있다. 유두종바이러스와 같은 특정 바이러스성 감염의 치료에서 이들의 용도 외에도, 특정 TLR 효능제가 또한 어쥬번트, 항종양제, 및 항-알레르기제로서 유용한 것으로 여겨진다. 수많은 질환 및 병태가 선천성 면역을 증진시킴으로써 치료될 수 있기 때문에, 추가적이고 향상된 TLR 효능제에 대한 지속적인 수요가 존재한다.
최근에 또한 IgG 및 핵산을 포함하는 면역 복합체가 TLR9를 자극하고 특정 자가면역 질환에서 B-세포 활성화에 관여할 수 있음이 보고되었다. Leadbetter E. A. et al. (2002) Nature 416:595-8. 이들 주장과 유사한 및 추가적인 문서가 TLR7, 8 및 9에 대해 제공된 바 있다: Sun S. et al. 리뷰 (2007) Inflammation and Allergy - Drug Targets 6:223-235.
발명의 요약
프테리딘 중심을 보유하는 면역 시스템 조절제로서의 화합물이 기술된다. 본 명세서에 기술된 분자는 TLR 신호전달을 저해함으로써 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 변경시킬 수 있고 따라서 면역 자극의 저해제로서 유용할 수 있다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법은 시험관내 및 생체내에서 면역 자극을 저해하기에 유용하다. 그러한 조성물 및 방법은 따라서 염증성 및 자가면역 장애를 포함하는 원치 않는 면역 활성을 수반하는 병태를 치료하기 위한 약제 및 방법으로서를 포함하여 수많은 임상 용도에서 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 다양한 염증성 및 자가면역 장애를 포함하는 원치 않는 면역 활성을 수반하는 병태의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 방법에서 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112013121227610-pct00001
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00002
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
일부 구체예에서, X는 부재이다. 다른 구체예에서, X는 알킬이다. 또다른 구체예에서, X는 사이클로알킬이다. 또다른 구체예에서, X는 아릴이다. 또다른 구체예에서, X는 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, Y는 산소이다. 다른 구체예에서, Y는 황이다. 또다른 구체예에서, Y는 NR11이다.
일부 구체예에서, L 또는 L'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 II의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00003
여기서 Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00004
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 III의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00005
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00006
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IV의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00007
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
n은 2-6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
일부 구체예에서, Y는 NR11이고, 및 R11은 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
일부 구체예에서, Q는 H, OR1, SR1, 또는 CHR1R2이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이다.
일부 구체예에서, NR1R2, NR3R4, 및 NRbRc는 각각 독립적으로
Figure 112013121227610-pct00008
로부터 선택된 헤테로사이클이고
여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc이고, 여기서 R12는 알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클이고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 셋 내지 일곱 개의 링 원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성하고, 상기 링은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 2-4이다.
일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, SRa, NRbRc, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NRbRc이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 셋 내지 일곱 개의 링 원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성하고, 상기 링은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, R6은
Figure 112013121227610-pct00009
이고, 여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, 또는 CH2Ph이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 V의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00010
여기서
A는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; 및
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00011
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R5는 Me, CF3, Ph, 및 3,5-디플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VI의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00012
여기서
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VII의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00013
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 표 1-3의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물이다.
또다른 양태에서, 적어도 하나의 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로-허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 기술되며,
Figure 112013121227610-pct00014
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00015
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
또다른 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하는 방법이 기술되며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00016
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00017
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환은 피부 및 전신성 홍반성 루푸스, 인슐린-의존성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 죽상동맥경화증 , 강직성 척추염, 자가면역성 용혈성 빈혈, Behget 증후군, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Guillain-Barre 증후군, Hashimoto 갑상선염, 특발성 혈소판 감소증, 아이오(io) 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발성동맥염, 다발성근염/피부근염, 원발성 담도 경화증, 유육종증, 경화성 담관염, Sjogren 증후군, 경피증(강피증 및 CREST 증후군), Takayasu 동맥염, 측두 동맥염, 및 Wegener 육아종증으로부터 선택된다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 인슐린-의존성 당뇨병이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 Sjogren 증후군이다. 일부 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 건선이다.
또다른 양태에서, TLR-매개 면역자극의 저해를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 저해하는 방법이 기술되며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00018
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00019
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
또다른 양태에서, TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법이 기술되며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00020
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00021
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
발명의 추가적인 설명
정의
다음은 본 명세서에서 사용된 용어의 정의이다. 본 명세서에서의 기 또는 용어를 위해 제공되는 초기 정의는 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 개별적으로 또는 또다른 기의 일부로서 그러한 기 또는 용어에 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 당해 분야의 숙련가에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 알칸 (탄화수소) 라디칼을 지칭한다. 예시적인 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 등을 포함한다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 알칸 (탄화수소) 라디칼, 가령 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 및 이소부틸을 지칭한다. "치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 그리고 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 전술된 예시적인 치환기에서, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 그러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼, 가령 에틸레닐, 프로페닐, 2-프로페닐, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, 2-메티(E)-부트-2-에닐, 2-메티(Z)-부트-2-에닐, 2,3-디메티-부트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-헥스-1-에닐, , (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-3-에닐, 및 (E)-헥스-1,3-디에닐을 지칭한다. "치환된 알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐 (예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 그러한 기는 에티닐을 포함한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼 가령 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐을 지칭한다. "치환된 알키닐"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알키닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 1 내지 4개의 링 및 링당 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. "C3-C7 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸을 지칭한다. "치환된 사이클로알킬"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐 (예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로(spiro)-부착된 또는 융합된 사이클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 사이클로알킬, 스피로-부착된 사이클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클(헤테로아릴은 제외), 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 전술된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 1 내지 4개의 링 및 링당 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 그러한 기는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 등을 포함한다. "치환된 사이클로알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 킬, 스피로- 부착된 사이클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클(헤테로아릴은 제외), 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 전술된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 1 내지 5개의 방향족 링을 가지는 사이클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기 가령 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 둘 이상의 방향족 링을 포함하는 경우(바이사이클릭, 등), 아릴 기의 방향족 링은 단일 지점에서 연결되거나(예컨대, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸, 페난트레닐 등). "치환된 아릴"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아릴 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 융합된 사이클릭 기, 특히 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 전술된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클"은 1 내지 4개의 링 및 링당 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 완전히 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클릭 탄화수소 기, 또는 1 내지 5개의 방향족 링을 가지는 사이클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기 가령 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 용어 "카르보사이클"은 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 아릴을 포괄한다. 용어 "치환된 카르보사이클"은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 카르보사이클 또는 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알키닐 및 치환된 아릴에 대해 상기 기술된 바와 같은 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 지점 또는 부착점에서 스피로-부착된 또는 융합된 사이클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 사이클로알킬, 스피로-부착된 사이클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클(헤테로아릴은 제외), 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 전술된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은, 적어도 하나의 탄소 원자-포함 링 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 방향족(즉, "헤테로아릴") 사이클릭 기(예를 들어, 4 내지 7원 모노사이클릭, 7 내지 11원 바이사이클릭, 또는 8 내지 16원 트리사이클릭 링 시스템)를 포함하는, 완전히 포화된, 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 것을 가리킨다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 기의 각각의 링은 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. (용어 "헤테로아릴륨"은 사차 질소 원자를 내포하는 헤테로아릴 기를 지칭하며 따라서 양전하이다.) 헤테로사이클릭 기는 링 또는 링 시스템 중 분자의 나머지의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사하이드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, 등을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조퓨릴, 벤조퓨라자닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리디닐(가령 퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐] 또는 퓨로[2,3-b]피리디닐), 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐(가령 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
"치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로사이클릭"(가령 "치환된 헤테로아릴")은 임의의 이용가능한 부착 점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소, 할로겐 (예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 복수의 할로 치환기, 후자의 경우, CF3와 같은 기 또는 CCl3을 포함하는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소(즉, =O), CF3, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 및 Re의 각각의 출현은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 예시적인 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 지점 또는 부착점에 스피로-부착된 또는 융합된 사이클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 사이클로알킬, 스피로-부착된 사이클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클(헤테로아릴은 제외), 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 전술된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 구조-NHR'을 가지는 기를 지칭하며, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 사이클로프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노, n-펜틸아미노, 헥실아미노, 사이클로헥실아미노, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "디알킬아미노"는 구조-NRR'을 가지는 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이다. R 및 R'는 디알키아미노 모이어티(moiety)가 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소-프로필)아미노, 디(사이클로프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디(네오펜틸)아미노, 디(n-펜틸)아미노, 디(헥실)아미노, 디(사이클로헥실)아미노, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, R 및 R'는 연결되어 사이클릭 구조를 형성한다. 생성된 사이클릭 구조는 방향족이거나 비-방향족일 수 있다. 사이클릭 디아미노알킬 기의 예는, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아놀릴, 및 테트라졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 가리킨다.
달리 정해지지 않는 한, 미충족된 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 가지는 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있고 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 정해지지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 가령 제한없이 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티 가령 제한없이 카르복실산을 둘다 포함하는 경우에, 쌍이온("분자 내염")이 형성될 수 있고 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 비록 다른 염이 예컨대, 제제화 도중 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있지만, 약제학적으로 허용 가능한(즉, 무-독성, 생리학적으로 허용 가능한) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 염이 침전되는 매체와 같은 매체에서 또는 수성 매체에서, 예를 들어, 화합물 I을 소정량, 가령 등량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이후 동결건조함으로써 형성된다.
염기성 모이어티, 가령 제한 없이 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 링을 포함하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산을 갖는 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가 염은 아세테이트(가령 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포어레이트, 캄포어설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 하이드록시에탄설포네이트(예컨대, 2- 하이드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예컨대, 2- 나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트(예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트(가령 황산으로 형성된 것들), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트 가령 토실레이트, 운데카노에이트, 등을 포함한다.
산성 모이어티, 가령 제한없이 카르복실산을 포함하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 가령 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토 금속 염 가령 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)를 갖는 염 가령 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸) 에틸렌디아민으로 형성된 것), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아미노 산 가령 아르기닌, 리신 등을 갖는 염을 포함한다. 염기성 질소-포함 기는 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 긴 사슬 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아랄킬 할라이드(예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드), 등과 같은 물질로 사차화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본 명세서에서 고려된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 대상에게 투여시, 대사적 또는 화학적인 과정에 의해 화학적인 전환을 거쳐 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염 및/또는 용매화물을 얻게 하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 및 이들의 염 또는 용매화물은, 이들의 호변이성질 형태(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 그러한 호변이성질 형태는 본 명세서에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
거울상이성질 형태 및 부분입체이성질 형태를 비롯한 본 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소의 존재로 인해 존재할 수 있는 것들)가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나(예컨대, 특정된 활성을 가지는 순수하거나 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어, 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된, 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 국제 순수 및 응용화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC) 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 라세믹 형태는 물리적 방법, 가령, 예를 들어, 분별 결정화, 부분입체이성질 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체는 통상적인 방법, 가령, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산을 이용한 염 형성 이후 결정화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이들의 제제화 후에, 바람직하게는 단리되고 정제되어 중량으로 90% 이상, 예를 들어, 95% 이상, 99% 이상의 양의 화합물("실질적으로 순수한" 화합물)을 포함하는 조성물을 수득하며, 이는 이후 본 명세서에 기술된 바와 같이 사용되거나 제형화된다. 그러한 "실질적으로 순수한" 본 발명의 화합물이 또한 본 명세서에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 배열의 이성질체가 혼합물로서 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로서 고려된다. 본 발명의 화합물의 정의는 시스(cis) (Z) 및 트랜스(trans) (E) 알켄 이성질체, 뿐만 아니라 사이클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클릭 링의 시스 및 트랜스 이성질체를 모두 포괄한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이들의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물를 제공하도록 선택될 수 있다.
특정한 관능기 및 화학적인 용어의 정의는 하기에서 더 자세하게 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소의 주기율표(Periodic Table of the Elements), CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 안쪽 표지에 따라 식별되며, 및 특정한 관능기는 일반적으로 상기 서적에 기술된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정한 관능성 모이어티 및 반응성이 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에 기술되어 있고, 상기 문헌의 전체 내용은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 특정한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한 모든 그러한 화합물이, 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로서 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은, 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 포함하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 두 가지 이성질체가 조합된 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 포함하는 혼합물이 본 발명에 의해 모두 고려된다. 당해 분야의 숙련가는 유사한 비가 더 복합적인 이성질체 혼합물에 대해 고려됨을 바로 이해할 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물과 동일하지만, 실제로 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 가령 개별적으로 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 또는 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 및, 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 것들은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이함으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 가령 중수소, 즉, 2H로의 치환은, 더 나은 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반-감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 어떤 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약에 대해 즉시 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조를 이용한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성되는 부분입체이성질 혼합물은 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 바람직한 거울상이성질체를 얻는다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 가령 아미노, 또는 산성 관능기, 가령 카르복실을 포함하는 경우, 부분입체이성질 염은 적절한 광학적으로-활성인 산 또는 염기를 이용하여 형성되고, 이후 그렇게 형성된 부분입체이성질체는 당해 분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분해되고, 이후 순수한 거울상이성질체가 회수된다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물이 임의의 수의 치환기 또는 기능적 모이어티로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행함에 관계없이, 용어 "치환된" 및 본 발명의 식에 포함된 치환기는 특정된 치환기의 라디칼을 갖는 주어진 구조에서 수소 라디칼의 대체를 가리킨다. 임의의 주어진 구조 내 하나 이상의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다면, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하도록 고려된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 사이클릭, 분지된 및 분지되지 않은, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 더 나아가, 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의한 어느 한 방식에 제한되는 것을 의도하지 않는다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 변수의 조합은 바람직하게는, 예를 들어, 감염성 질환 또는 증식성 장애의 치료에 유용한 안정한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 바람직하게는 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 검출되기에 충분한 시간 동안 및 바람직하게는 본 명세서에 서술된 목적을 위해 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "후천성 면역 응답"은 임의의 유형의 항원-특이적 면역 응답을 가리킨다. 림프구를 수반하는 특이적 면역 응답으로도 당해 분야에 공지되어 있는 후천성 면역 응답은 또한, 항원에 대한 이차 또는 차후 노출에 대한 응답이 항원에 대한 최초 노출에 대한 응답에 비해 더욱 격렬한, 면역학적 기억을 특징으로 한다. 용어 후천성 면역 응답은 체액성(항체) 면역 및 세포-매개(세포성) 면역을 모두 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, "알레르기"는 물질(알레르겐)에 대한 획득된 과민성을 지칭한다. 알레르기 병태는 습진, 알레르기 비염 또는 코리자(coryza), 건초열, 천식, 두드러기(담마진) 및 식품 알레르기, 및 다른 아토피성 병태를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "항원성 물질"은 후천성(특이적) 면역 응답을 유발하는 임의의 물질을 지칭한다. 항원은 전형적으로 T-세포 항원 수용체, 항체, 또는 B-세포 항원 수용체에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 임의의 물질이다. 항원성 물질은, 제한 없이, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질, 인지질, 핵산, 오타코이드(autacoid), 및 호르몬을 포함한다. 항원성 물질은 또한 구체적으로 알레르겐, 암 항원, 및 미생물 항원으로 분류되는 항원을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "천식"은 염증, 기도의 좁아짐 및 흡입된 물질에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기 시스템의 장애를 지칭한다. 천식은 늘 그렇지는 않지만 흔히, 아토피 또는 알레르기 증상을 수반한다. 예를 들어, 천식은 알레르겐에 대한 노출, 찬 공기, 호흡기 감염, 및 피로에의 노출에 의해 촉발될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "자가면역 질환" 및, 균등하게, "자가면역 장애" 및 "자가면역성"은, 숙주로부터 유래되는 조직 또는 장기에 대한 면역학적으로 매개된 급성 또는 만성 손상을 지칭한다. 상기 용어는 세포성 및 항체-매개 자가면역 현상, 뿐만 아니라 장기-특이적 및 장기-비특이적 자가면역을 모두 포괄한다. 자가면역 질환은 인슐린-의존성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 건선 및 염증성 장질환을 포함한다. 자가면역 질환은 또한, 제한 없이, 강직성 척추염, 자가면역 용혈성 빈혈, Beget 증후군, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Guillain-Barre 증후군, Hashimoto 갑상선염, 특발성 혈소판 감소증, 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발성동맥염, 다발성근염/피부근염, 원발성 담도 경화증, 유육종증, 경화성 담관염, Sjoegren 증후군, 경피증(강피증 및 CREST 증후군), Takayasu 동맥염, 측두 동맥염, 및 Wegener 육아종증을 포함한다. 자가면역 질환은 또한 특정한 면역 복합체-연관성 질환을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "암" 및, 균등하게, "종양"은 숙주 유래의 비정상적인 세포 복제가 대상에서 검출가능한 양으로 존재하는 병태를 지칭한다. 암은 악성 또는 비-악성 암일 수 있다. 암 또는 종양은 담도 암; 뇌 암; 유방 암; 자궁경부 암; 융모막암종; 결장 암; 자궁내막 암; 식도 암; 위(위장) 암; 상피내 신생물; 백혈병; 림프종; 간 암; 폐 암(예컨대, 소세포성 및 비-소세포성); 흑색종; 신경아세포종; 경구 암; 난소 암; 췌장 암; 전립선 암; 직장 암; 신장(콩팥) 암; 육종; 피부 암; 고환 암; 갑상선 암; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암은 원발성 또는 전이성일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "CpG DNA"는 사이토신-구아닌(CG) 디뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 핵산을 지칭하며, 그의 C 잔기는 메틸화되지 않았다. 면역 조절에 대한 CpG 핵산의 영향은 미국 특허 가령 미국 특허 제6,194,388호; 제6,207,646호; 제6,239,116호; 및 제6,218,371호, 그리고 공개된 국제 특허 출원, 가령 W098/37919, W098/40100, W098/52581, 및 W099/56755에서 구체적으로 기술된 바 있다. 이들 특허 및 공개된 특허 출원 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 면역자극성 핵산 전체가 메틸화되지 않을 수 있거나 일부분이 메틸화되지 않을 수 있지만, 적어도 5'-CG-3'의 C는 메틸화되지 않아야 한다.
한 구체예에서 CpG DNA는 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (ODN 2006; SEQ ID NO: l)에 의해 제공되는 염기 서열을 갖는 CpG ODN이다. CpG ODN은 구조 및 기능에 의해 적어도 다음의 세 가지 부류 또는 유형으로 더욱 분류되었고, 이들 모두가 본 명세서에서 사용된 용어 CpG DNA 내에 포괄되는 것으로 의도된다: B-부류 CpG ODN 가령 ODN 2006은 최초로 기술된 면역자극성 CpG ODN을 포함하며 특징적으로 B 세포 및 NK 세포를 활성화하지만, 타입 I 인터페론(예컨대, IFN-a)의 발현을 유발시키지 않거나 다만 약하게 유발시킨다. 공개된 PCT 국제 출원 WO 01/22990에 기술된 A-부류 CpG ODN은 CpG 모티프를 포함하고, 키메라 포스포디에스테르/포스포로티오에이트 백본을 포함하며, 및 특징적으로 NK 세포를 활성화하고 형질세포양 수지상 세포가 다량의 IFN-a를 발현하도록 유도하지만 B 세포를 활성화시키지 않거나 다만 약하게 활성화한다. A-부류 CpG ODN의 예는 5'- G*G*GGGACGATCGTCG*G*G*G*G*G-3' (ODN 2216, SEQ ID NO:2)이고, 여기서 "*"는 포스포로티오에이트를 나타내고 " "는 포스포디에스테르를 나타낸다. C-부류 CpG ODN은 CpG를 포함하고, 완전한 포스포로티오에이트 백본을 포함하고, GC-풍부 앞뒤역순상 동일한(palindromic) 또는 거의-앞뒤역순상 동일한 영역을 포함하고, B 세포를 활성화하고 IFN-a 발현의 유발을 둘다 유도할 수 있다. C-부류 CpG ODN은, 예를 들어, 공개된 미국 특허 출원 제2003/0148976호에 기술되어 있다. C-부류 CpG ODN의 예는 5'-TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG-3' (ODN 2395; SEQ ID NO:3)이다. 다양한 부류의 CpG ODN를 참고하려면, 또한 Vollmer J et al. (2004) Eur J Immunol 34 : 251-62를 참조하라.
본 명세서에서 사용된, "사이토카인"은 특이적 수용체를 통해 면역 세포에 작용하여 면역 세포의 활성화 상태 및 기능에 영향을 주는 수많은 가용성 단백질 또는 당단백질 중 어느 하나를 지칭한다. 사이토카인은 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 형질전환 생장 인자 베타, 집락-촉진 인자(colony-stimulating factor, CSF), 케모카인, 등을 포함한다. 다양한 사이토카인은 선천성 면역성, 후천성 면역성, 또는 둘다에 영향을 준다. 사이토카인은 구체적으로는, 제한 없이, IFN-a, IFN-p, IFN-y, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, TNF-a, TGF-β, 과립구 집락-촉진 인자(G-CSF), 및 과립구-대식세포 집락-촉진 인자(GM-CSF)를 포함한다. 케모카인은 구체적으로는, 제한 없이, IL-8, IP-10, I-TAC, RANTES, MIP-la, MIP-lp, Gro-a, Gro-, Gro-y, MCP-1, MCP-2, 및 MCP-3을 포함한다.
대부분의 성숙한 CD4+ T 헬퍼 세포는 사이토카인-연관성, 교차-조절 하위집합 또는 표현형으로 분류될 수 있다: Th1, Th2, Th17, 또는 Treg. Th1 세포는 IL-2, IL-3, IFN, GM-CSF 및 높은 수준의 TNF-a와 연관된다. Th2 세포는 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSF 및 낮은 수준의 TNF-a와 연관된다. Th1 하위집합은 세포-매개 면역 및, 마우스에서 IgG2a로의 면역글로불린 부류 전환을 특징으로 하는 체액성 면역을 모두 촉진한다. Th1 응답은 또한 지연형 과민성 및 자가면역 질환과 연관될 수 있다. Th2 하위집합은 주로 체액성 면역을 유발시키며 마우스에서 IgE 및 IgGI로의 면역글로불린 부류 전환을 유발시킨다. Th1 응답과 연관된 항체 이소타입(isotype)은 일반적으로 양호한 중화 및 포식(opsonizing) 능력을 가지는 반면, Th2 응답과 연관된 이소타입은 알레르기 응답과 더 연관된다.
여러가지 인자가 Th1 또는 Th2 프로파일에 대하여 영향을 나타낸 바 있다. 가장 잘 특징화된 조절제는 사이토카인이다. IL-12 및 IFN-y는 양성 Thl 및 음성 Th2 조절제다. IL-12는 IFN-y 생산을 촉진하고, IFN-y는 IL-12에 대한 양성 피드백을 제공한다. IL-4 및 IL-10은 Th2 사이토카인 프로파일의 확립을 위해 요구되는 것으로 나타나며 Th1 사이토카인 생산을 하향-조절하고; IL-4의 영향은 일부 경우에 IL-12의 영향보다 더 우세하다. IL-13은 IL-4와 유사한 방식으로 LPS-유도된 단핵구에 의해 IL-12 및 TNF-a를 포함하는 염증성 사이토카인의 발현을 저해하는 것으로 나타났다.
본 명세서에서 사용된, "유효량"은 요망되는 결과를 얻거나 촉진하기 위해 필요하거나 충분한 임의의 양을 지칭한다. 일부 예에서 유효량은 치료적으로 효과적인 양이다. 치료적으로 효과적인 양은 대상에서 요망되는 생물학적 응답을 촉진하거나 얻기 위해 필요하거나 충분한 임의의 양이다. 임의의 특정한 적용에 있어서 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 구체적인 물질, 대상의 크기, 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험을 요하지 않고도 특정 물질의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "이식편 거부"는 숙주가 아닌 다른 공급자에게서 유래된 조직 또는 장기에 대해 면역학적으로 매개된 초급성, 급성, 또는 만성 손상을 지칭한다. 상기 용어는 따라서 세포성 및 항체-매개 거부 둘다, 뿐만 아니라 동종이식편 및 이종이식편 둘다의 거부를 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "면역 세포"는 면역 시스템에 속하는 세포를 가리킨다. 면역 세포는 T 림프구(T 세포), B 림프구(B 세포), 자연살해(NK) 세포, 과립구, 호중구, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 및 전술된 것 중 어느 하나의 특징화된 형태, 예컨대, 형질세포양 수지상 세포, 혈장 세포, NKT, T 헬퍼, 및 세포독성 T 림프구(CTL)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "면역 복합체"는 항체 및 상기 항체에 의해 특이적으로 결합된 항원을 포함하는 임의의 결합체를 지칭한다. 한 구체예에서, 항원은 자가항원이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "핵산을 포함하는 면역 복합체"는 항체 및 상기 항체에 의해 특이적으로 결합된 핵산-포함 항원을 포함하는 임의의 결합체를 지칭한다. 핵산-포함 항원은 염색질, 리보솜, 소형 핵 단백질, 히스톤, 뉴클레오솜, DNA, RNA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 항체는 반드시 그럴 필요는 없으나 핵산-포함 항원의 핵산 성분에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 용어 "핵산을 포함하는 면역 복합체"는 또한 비-항체 복합체 가령 HMGB1, LL-37, 및 다른 핵산 결합 단백질 가령 히스톤, 전사 인자 및 핵산과 복합체를 이룬 효소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "면역 복합체-연관성 질환"은 면역 복합체의 생산 및/또는 조직 부착을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭하며, 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 관련 결합 조직 질환, 류마티스성 관절염, C형 간염- 및 B형 간염-연관된 면역 복합체 질환(예컨대, 한랭글로불린혈증), Beget 증후군, 자가면역 사구체 신염, 및 LDL/항-LDL 면역 복합체의 존재와 연관된 맥관병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, "면역결핍"은 대상의 면역 시스템이 정상 성능으로 기능하지 않거나, 대상에서 예를 들어 종양 또는 암(예컨대, 뇌, 폐(예컨대, 소세포성 및 비-소세포성), 난소, 유방, 전립선, 결장의 종양, 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종) 또는 감염을 제거하기 위해 대상의 면역 응답을 촉진하는 것이 유용할 수 있는 질환 또는 장애를 지칭한다. 면역결핍은 획득될 수 있거나 선천적일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "대상 내 면역자극성 핵산-연관성 응답"은 대상에 대한 면역자극성 핵산의 투여와 연관된 대상 내 측정가능한 응답을 지칭한다. 그러한 응답은, 제한 없이, 사이토카인, 케모카인, 생장 인자, 또는 면역글로불린의 합성; 면역 세포 표면 활성화 마커의 발현; Th1/Th2 불균형(skewing); 및 임상 질환 활성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "감염" 및, 균등하게, "감염성 질환"은 감염성 개체 또는 물질이 검출가능한 양으로 혈액 또는 정상적으로는 무균인 조직 또는 정상적으로는 무균인 대상의 구획에 존재하는 병태를 지칭한다. 감염성 개체 및 물질은 바이러스, 박테리아, 진균, 및 기생충을 포함한다. 상기 용어는 급성 및 만성 감염, 뿐만 아니라 패혈증을 모두 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "선천성 면역 응답"은 특정한 병원체-연관성 분자 패턴(PAMP) 또는 위험 연관성 분자 패턴(DAMP)에 대한 임의의 유형의 면역 응답을 지칭한다. 자연 또는 천연 면역으로도 당해 분야에 공지되어 있는 선천성 면역은 주로 호중구, 과립구, 단핵 식세포, 수지상 세포, NKT 세포, 및 NK 세포를 포함한다. 선천성 면역 응답은, 제한 없이, 타입 I 인터페론 생산(예컨대, IFN-a), 호중구 활성화, 대식세포 활성화, 식세포작용, 포식작용, 보체 활성화, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "자기(self)-DNA"는 숙주 대상의 유전체로부터 유래된 임의의 DNA를 지칭한다. 한 구체예에서, 자기-DNA는 숙주 대상으로부터 유래된 상보적인 DNA(cDNA)를 포함한다. 자기-DNA는 온전한 및 분해된 DNA를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "자기-RNA"는 숙주 대상의 유전체로부터 유래된 임의의 RNA를 지칭한다. 한 구체예에서 자기-RNA는 숙주 대상으로부터 유래된 전령 RNA(mRNA)이다. 또다른 구체예에서 자기-RNA는 마이크로 RNA와 같은 조절 RNA이다. 한 구체예에서 자기-RNA는 숙주 대상으로부터 유래된 리보솜 RNA(rRNA)를 포함한다. 자기-RNA는 온전한 및 분해된 RNA를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "대상"은 척추동물을 지칭한다. 한 구체예에서 대상은 포유동물이다. 한 구체예에서 대상은 인간이다. 다른 구체예에서 대상은 제한 없이, 비-인간 영장류, 실험 동물, 가축, 길들여진 동물, 및 비-길들여진 동물을 포함하는, 비-인간 척추동물이다.
본 명세서에서 사용된, "TLR-매개 면역자극을 가지거나 발생될 위험에 있는 대상"은 PAMP, DAMP 또는 다른 TLR 리간드에 노출되거나 노출될 위험에 있는 대상을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "Toll-유사 수용체" 및, 균등하게, "TLR"은 PAMP, DAMP를 인식하고 및 선천성 면역성에서 핵심 신호전달 요소로 기능하는, 적어도 13가지의 고도로 보존된 포유동물 패턴 인식 수용체 단백질(TLR1-TLR13)의 패밀리 중 어느 한 구성원을 지칭한다. TLR 폴리펩티드는 류신-풍부 반복을 가지는 세포외(세포질외) 도메인, 막통과 도메인, 및 TLR 신호전달에 관여하는 세포내(세포질) 도메인을 포함하는 특징적인 구조를 공유한다. TLR는 인간 TLR을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 열 가지 현재 공지된 인간 TLR에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 GenBank와 같은 공개 데이터베이스로부터 입수가능하다. 유사하게, 수많은 비-인간 종으로부터의 다양한 TLR에 대한 핵산 및 아미노산 서열 또한 GenBank를 비롯한 공개 데이터베이스로부터 입수가능하다. 예를 들어, 인간 TLR9(hTLR9)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AF245704(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 145-3243) 및 AAF78037로서 찾을 수 있다. 쥐과 TLR9 (mTLR9)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AF348140(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 40-3138) 및 AAK29625로서 찾을 수 있다. 추론된 인간 TLR9 단백질은 1,032개 아미노산을 포함하며 마우스 TLR9와 75.5%의 전체 아미노산 동일성을 공유한다. 다른 TLR 단백질과 같이, 인간 TLR9는 세포외 류신-풍부 반복부위(LRR) 및 세포질 Toll/인터류킨- 1R (TIR) 도메인을 포함한다. 이는 또한 신호 펩티드(잔기 1-25) 및 막통과 도메인(잔기 819-836)을 갖는다.
인간 TLR8(hTLR8)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AF245703(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 49-3174) 및 AAF78036로서 찾을 수 있다. 쥐과 TLR8(mTLR8)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AY035890(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 59-3157) 및 AAK62677로서 찾을 수 있다.
인간 TLR7(hTLR7)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AF240467(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 135-3285) 및 AAF60188로서 찾을 수 있다. 쥐과 TLR7(mTLR7)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AY035889(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 49-3201) 및 AAK62676로서 찾을 수 있다.
인간 TLR3(hTLR3)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 NM003265(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 102-2816) 및 NP003256로서 찾을 수 있다. 쥐과 TLR3(hTLR3)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 참조 번호 AF355152(코딩 영역 신장 뉴클레오타이드 44-2761) 및 AAK26117로서 찾을 수 있다.
hTLR1이 편재하여 발현되는 반면, hTLR2, hTLR4 및 hTLR5는 단핵구, 다형핵 식세포, 및 수지상 세포에 존재한다. Muzio M et al. (2000) J Leukoc Biol 67: 450-6. 최근 간행물은 hTLR1, hTLR6, hTLR7, hTLR9 및 hTLR10이 인간 B 세포에 존재함을 보고하였다. 인간 TLR7 및 hTLR9는 형질세포양 수지상 세포(pDC)에 존재하는 반면, 골수 수지상 세포는 hTLR7 및 hTLR8을 발현하지만 hTLR9는 발현하지 않는다. 인간 TLR8은, 그렇지만, pDC에 발현되지 않는 것으로 보인다.
염증-유발성 인터류킨-1 수용체(IL-1R) 패밀리의 구성원으로서, TLR은 Toll/IL-IR 상동성 (TIR) 도메인이라 불리는 이들의 세포질 도메인에서 상동성을 공유한다. PCT 공개 출원 PCT/US98/08979 및 PCT/US01/16766을 참조하라. TLR에 의해 매개되는 세포내 신호전달 메커니즘은 일반적으로 유사하게 나타나며, MyD88 및 종양 괴사 인자 수용체-연관성 인자 6(TRAF6)이 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. Wesche H et al. (1997) Immunity 7: 837-47; Medzhitov R et al. (1998) Mol Cell 2 : 253-8; Adachi O et al. (1998) Immunity 9: 143-50; Kawai T et al. (1999) Immunity 11: 115-22); Cao Z et al. (1996) Nature 383: 443-6; Lomaga MA et al. (1999) Genes Dev 13: 1015-24. MyD88 및 TRAF6 사이의 신호 전달은 적어도 IRAK-1 및 IRAK-2를 포함하는 세린-트레오닌 키나아제 IL-1 수용체-연관성 키나아제(IRAK) 패밀리의 구성원을 수반하는 것으로 공지되어 있다. Muzio M et al. (1997) Science 278: 1612-5.
간략하게, MyD88은 TLR 또는 IL-1R의 TIR 도메인 및 IRAK(이는 적어도 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-4, 및 IRAK-M 중 어느 하나를 포함함) 사이에서 어답터(adapter) 분자로서 기능하는 것으로 여겨진다. MyD88은 C-말단 Toll 상동성 도메인 및 N-말단 사멸 도메인을 포함한다. MyD88의 Toll 상동성 도메인은 TLR 또는 IL- 1R의 TIR 도메인에 결합하고, 및 MyD88의 사멸 도메인은 세린 키나아제 IRAK의 사멸 도메인에 결합한다 IRAK은 TRAF6와 상호작용하고, 이는 적어도 두 가지 경로로의 도입부로서 기능하며, 한 경로는 전사 인자 NF-KB의 활성화를 야기하고 또다른 경로는 활성화 단백질-1(AP-1) 전사 인자 패밀리의 구성원인 Jun 및 Fos의 활성화를 야기한다. NF-KB의 활성화는 MAP 3 키나아제(MAPK) 패밀리의 구성원인 TAK-1, 및 IKB 키나아제의 활성화를 수반한다. IoB 키나아제는 IKB를 인산화하여, 이의- 분해를 야기하고 NF-KB를 핵으로 이동시킨다. Jun 및 Fos의 활성화는 MAP 키나아제 키나아제(MAPKK) 및 MAP 키나아제 ERK, p38, 및 JNK/SAPK를 수반하는 것으로 여겨진다. NF-KB 및 AP-1는 둘다 다양한 사이토카인 및 공동자극 분자에 대한 유전자를 포함하는 수많은 핵심 면역 응답 유전자의 전사를 조절하는데 관여한다. Aderem A et al. (2000) Nature 406: 782-7; Hacker H et al. (1999) EMBO J 18: 6973-82를 참조하라.
본 명세서에서 사용된, 용어 "TLR 리간드" 및, 균등하게, "TLR에 대한 리간드" 및 "TLR 신호전달 효능제"는 본 명세서에 기술된 식 I에 따른 소형 분자가 아니고, TIR 도메인이 아닌 TLR 도메인을 통해 TLR과 직접적이거나 간접적으로 상호작용하고 TLR-매개 신호전달을 유도하는 분자를 지칭한다. 한 구체예에서 TLR 리간드는 천연 리간드, 즉, 자연에서 발견되는 TLR 리간드이다. 한 구체예에서 TLR 리간드는 TLR의 천연 리간드, 예컨대, 인간 활성에 의해 제조되는 분자가 아닌 분자를 지칭한다. 한 구체예에서 TLR은 TLR9이고 TLR 신호 효능제는 CpG 핵산이다.
전부는 아니지만 많은 TLR에 대한 리간드는 기술되어 있다. 예를 들어, TLR2이 펩티도글리칸 및 지질펩티드에 대응하여 신호전달함이 보고되어 있다. Yoshimura A et al. (1999) JImmunol 163: 1-5 ; Brightbill HD et al. (1999) Science 285: 732-6; Aliprantis AO et al. (1999) Science 285: 736-9; Takeuchi O et al. (1999) Immunity 11: 443-51; Underhill DM et al. (1999) Nature 401: 811-5. TLR4는 지질다당류(LPS)에 대응하여 신호전달하는 것으로 보고된 바 있다. Hoshino K et al. (1999) Immunol 162: 3749-52; Poltorak A et al. (1998) Science 282: 2085-8; Medzhitov R et al. (1997) Nature 388: 394-7를 참조하라. 박테리아의 플라젤린은 TLR5에 대한 자연적인 리간드인 것으로 보고되어 있다. Hayashi F et al. (2001) Nature 410: 1099-1103을 참조하라. TLR6은, TLR2와 함께, 프로테오글리칸에 대응하여 신호전달하는 것을 보고되었다. Ozinsky A et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97: 13766-71; Takeuchi O et al. (2001) Int Immunol 13 : 933-40을 참조하라.
최근에 TLR9가 CpG DNA에 대한 수용체임이 보고되었다. Hemmi H et al. (2000) Nature 408: 740-5; Bauer S et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98: 9237-42. 사이토신이 메틸화되지 않은 CG 디뉴클레오타이드를 갖는 박테리아 DNA 및 합성 DNA를 포함하는 CpG DNA는, 본 명세서의 다른 곳에서 더 자세히 기술되어 있다. Marshak-Rothstein 및 그 동료들은 또한 최근에 TLR9 신호전달이 특정 자가면역 질환에서 IgG 및 염색질을 포함하는 면역 복합체에 대응하여 발생될 수 있음을 발견하여 보고하였다. Leadbetter EA et al. (2002) Nature 416: 595-8. 따라서, 핵산이 적절한 맥락에서, 예컨대, 더 넓은 의미에서, 면역 복합체의 일부로서 존재하는 경우, TLR9은 DNA이든 RNA이든 자기 또는 비-자기 핵산에 대응하여 신호전달 할 수 있는 것으로 나타난다.
최근에 항바이러스 활성을 가지는 특정 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7 및 TLR8의 리간드임이 보고되었다. Hemmi H et al. (2002) Nat Immunol 3: 196-200; Jurk M et al. (2002) Nat Immunol 3: 499. 이미다조퀴놀린은 항바이러스 및 항종양 특성을 갖는 면역 세포의 강력한 합성 활성화제이다. 야생형 및 MyD88-결핍 마우스로부터의 대식세포를 이용하여, Hemmi et al.은 최근에 reported that 두 가지 이미다조퀴놀린, 이미퀴모드 및 레시퀴모드(R848)가, TLR을 통한 활성화와 동일하게, 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터류킨-12(IL-12)을 유도하고 야생형 세포에서 오로지 NF-KB를 활성화함을 보고하였다. Hemmi H et al. (2002) Nat Immunol 3: 196-200. 다른 TLR은 그대로지만 TLR7이 결핍된 마우스로부터의 대식세포는 이들 이미다조퀴놀린에 대응하여 어떠한 검출가능한 사이토카인도 생산하지 못했다. 또한, 이미다조퀴놀린은 TLR7-/-마우스는 그렇지 않았지만 야생형으로부터의 비장 B 세포의 용량-의존성 증식 및 세포내 신호전달 캐스캐이드의 활성화를 유도하였다. 루시퍼라아제 분석은 인간 태아 신장 세포에서 TLR2 또는 TLR4는 아니지만, 인간 TLR7의 발현이 레시퀴모드에 대응하여 NF-KB 활성화를 생성함을 확인하였다. Hemmi et al.의 발견은 따라서 이들 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7을 통한 신호전달을 유발시킬 수 있는 TLR7의 비-자연적인 리간드임을 시사하였다. 최근에 R848이 또한 인간 TLR8에 대한 리간드임이 보고되었다. Jurk M et al. (2002) Nat Immunol 3:499. Nat Immunol 3: 499을 참조하라. 또한 ssRNA는 자연적인 리간드이며 RNA:복합체에 의한 TLR7 및 또는 TLR8의 비정상적인 자극이 자가면역성에 관여함이 보고되었다.
최근에 TLR3의 리간드가 폴리 (I:C) 및 이중-가닥 RNA(dsRNA)를 포함함이 보고되었다. 본 발명의 목적을 위해, 폴리 (I:C) 및 이중-가닥 RNA(dsRNA)는 올리고뉴클레오타이드 분자로서 분류된다. 폴리 (I:C)를 갖는 여러가지 TLR 중 하나를 발현하는 신장 세포를 자극함으로써, Alexopoulou et al.은 TLR3을 발현하는 세포만이 NF-aB를 활성화함으로써 응답함을 보고하였다. Alexopoulou L et al. (2001) Nature 413: 732-8을 참조하라.
Alexopoulou et al.은 또한 폴리 (I:C)로 자극된 야생형 세포가 NF-KB를 활성화하고 염증성 사이토카인 IL-6, IL-12, 및 TNF-a를 생산하는 반면, TLR3-/-세포의 상응하는 응답은 상당히 낮았음을 보고하였다. 반대로, TLR3-/-세포는 지질다당류, 펩티도글리칸, 및 CpG 디뉴클레오타이드에 대응하여 야생형 세포에 필적하게 응답하였다. MyD88-/-세포의 분석은 이러한 어답터 단백질이, NF-KB 및 MAP 키나아제의 활성화에는 영향이 없었지만, dsRNA-유도된 사이토카인의 생산 및 증식성 응답에 관여함을 알려주었고, 이는 이들 세포성 응답에 관한 분명한 경로를 시사한다. Alexopoulou et al.은 TLR3이 바이러스에 대한 숙주 방어에 있어서 역할을 담당할 수 있음을 제시하였다.
본 명세서에서 사용된, "TLR을 발현하는 세포"는, 자연적이든 인공적이든, 기능적 TLR을 발현하는 임의의 세포를 가리킨다. 기능적 TLR은 그의 리간드와의 상호작용에 대응하여 신호를 유발할 수 있는 전장(full-length) TLR 단백질 또는 이들의 단편이다.
일반적으로, 기능적 TLR은 또다른 Toll 상동성 도메인-포함 폴리펩티드, 예컨대, MyD88과 상호작용할 수 있는 적어도 전장 TLR의 세포외 도메인의 TLR 리간드-결합 단편 및 적어도 TIR 도메인의 단편을 포함할 것이다. 다양한 구체예에서 기능적 TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, 및 TLR10으로부터 선택된 전장 TLR이다.
화합물
한 양태에서, 신규한 프테리딘 화합물이 기술된다. 본 출원인은 놀랍게도 면역 시스템 조절제로서의 프테리딘 화합물을 발견하였다. 본 명세서에 개시된 프테리딘 화합물이 시험관내 및 생체내 모두에서, 면역 복합체 연관성 질환 및 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법을 비롯한, 면역 응답을 저해하기 위한 방법에서 유용하다는 것은 예상치 못했다. 또다른 양태에서, 본 발명은 신규한 프테리딘 조성물을 제공한다. 하기 더 자세히 기술되는 바와 같이, 이들 조성물 및 다른 프테리딘 조성물이 시험관내 및 생체내 모두에서, 면역 복합체 연관성 질환 및 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법을 비롯한, 면역 응답을 저해하기 위한 방법에서 유용함이 발견되었다. 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 신규한 프테리딘 조성물은 말라리아의 예방 및 치료, 뿐만 아니라 다른 질환의 치료를 위해 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
한 양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 기술되며:
Figure 112013121227610-pct00022
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00023
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
특정한 구체예에서, X는 부재이다. 다른 구체예에서, X는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, X는 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 2-4이다. 다른 구체예에서, X는 아릴이다. 아릴의 비-제한적인 예는 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다. 또다른 구체예에서, X는 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, X는 포화된 헤테로사이클이다. 포화된 헤테로사이클의 비-제한적인 예는 피페리진을 포함한다. 다른 구체예에서, X는 불포화된 헤테로사이클이다. 불포화된 헤테로사이클의 비-제한적인 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 및 피리다진을 포함한다.
특정한 구체예에서, Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, CR1R2R2', 또는 CHR1R2이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이다. R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이다. 일부 구체예에서, Q는 H, OR1, SR1, 또는 CHR1R2이다. 다른 구체예에서, Q는 -(CH2)qNR1R2이다. 일부 특정한 구체예에서, Q는 -(CH2)2NR1R2이다. 일부 특정한 구체예에서, Q는
Figure 112013121227610-pct00024
이다. 다른 구체예에서, Q는
Figure 112013121227610-pct00025
이고, 여기서 R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, C(=O)R12는
Figure 112013121227610-pct00026
,
Figure 112013121227610-pct00027
, 또는
Figure 112013121227610-pct00028
이다. 또다른 구체예에서, Q는 NH(CH2)pNRbRc이다. 일부 특정한 구체예에서, Q는 NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2N(CH2CH3)2, 또는 NH(CH2)2N(CH3)(CH2CH3)이다. 또다른 구체예에서, Q는 알킬이다. 알킬의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
일부 구체예에서, X는 페닐 기이다. 이들 구체예에서, Q는 프테리딘 중심에 비해 오르소, 메타, 또는 파라 위치의 페닐 기에 부착된다. 일부 특정한 구체예에서, Q는
Figure 112013121227610-pct00029
이다. 일부 특정한 구체예에서, Q는 프테리딘 중심에 비해 파라 위치의 페닐 기에 부착된
Figure 112013121227610-pct00030
이다.
일부 구체예에서, Y는 산소이다. 다른 구체예에서, Y는 황이다. 또다른 구체예에서, Y는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이다. 일부 구체예에서, L은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이다.
다른 구체예에서, X는 페닐 기이고 Q는 수소이다. 일부 특정한 구체예에서, Y는 NH이다. 일부 특정한 구체예에서, L은 -(CH2)2-이다. 일부 특정한 구체예에서, R7은 NR3R4이다. 또한 일부 특정한 구체예에서, R3 및 R4는 모르폴리노 기로서 조합된다. 일부 특정한 구체예에서, R6은
Figure 112013121227610-pct00031
이다. 일부 특정한 구체예에서, R5는 수소이다. 다른 특정한 구체예에서, R5는 클로로이다.
일부 특정한 구체예에서, X는 페닐 기이고 Q는
Figure 112013121227610-pct00032
이다. 이들 구체예에서, R7은 모르폴리노 기이고 Y는 O 또는 NH이다. 다른 치환기는 본 명세서에 기술된 바와 같다.
일부 특정한 구체예에서, -X-Q는
Figure 112013121227610-pct00033
이다. 다른 특정한 구체예에서, -X-Q는
Figure 112013121227610-pct00034
이다. 또다른 특정한 구체예에서, -X-Q는
Figure 112013121227610-pct00035
이다. 또다른 특정한 구체예에서, -X-Q는
Figure 112013121227610-pct00036
이다. 이들 구체예에서, Y는 NH, S, 또는 O이고 L은 -(CH2)m-이고 여기서 m은 2-6이다. 다른 치환기는 본 명세서에 기술된 바와 같다.
일부 구체예에서, R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00037
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이다. R7' 및 R7는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, R7 또는 R7'은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00038
또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다. 일부 특정한 구체예에서, R7은 NR3R4이다. 일부 특정한 구체예에서, R3 및 R4는 알킬 기이다. 일부 특정한 구체예에서, R7은 N(CH3)2이다. 다른 특정한 구체예에서, R7은 모르폴리노 기이다. 또다른 특정한 구체예에서, R7은
Figure 112013121227610-pct00039
또는
Figure 112013121227610-pct00040
이다. 다른 특정한 구체예에서, R7은 알킬이다. 또다른 특정한 구체예에서, R7은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는
Figure 112013121227610-pct00041
,
Figure 112013121227610-pct00042
,
Figure 112013121227610-pct00043
,
Figure 112013121227610-pct00044
,
Figure 112013121227610-pct00045
,
Figure 112013121227610-pct00046
,
Figure 112013121227610-pct00047
, 및
Figure 112013121227610-pct00048
을 포함한다.
일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이다. Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및 Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R5 또는 R6은 H, CH3, CH2CH3, 페닐, F, Br, Cl, OH, CF3, SCH3, S(=O)CH3,
Figure 112013121227610-pct00049
로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00050
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00051
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
또다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00052
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00053
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00054
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
n은 2-6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
일부 특정한 구체예에서, 식 (IV)의 화합물의 Y는 NR11이고 R11은 H 및 (C1-C4)알킬의 군에서 선택된다. (C1-C4)알킬의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec -부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이다.
일부 구체예에서, NR1R2, NR3R4, 및 NRbRc는 각각 독립적으로
Figure 112013121227610-pct00055
로부터 선택된 헤테로사이클이고, 여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc이고, 여기서 R12는 알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클이고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 셋 내지 일곱 개의 링 원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성하고, 상기 링은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 및 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 및 p는 2-4이다.
일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, SRa, NRbRc, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NRbRc이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 셋 내지 일곱 개의 링 원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성하고, 상기 링은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 및 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일부 특정한 구체예에서, R6은
Figure 112013121227610-pct00056
이고, 여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, 또는 CH2Ph이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 V의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00057
여기서
A는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; 및
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00058
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R5는 (C1-C4)알킬 또는 할로겐이다. (C1-C4)알킬의 비-제한적인 예는 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, sec-Bu, tert-Bu를 포함한다. 다른 구체예에서, R5는 할로겐화 (C1-C4)알킬이다. 할로겐화 (C1-C4)알킬의 비-제한적인 예는 CFH2, CF2H, CF3, CF2CF3, CF2CFH2, CF2CHF2, CF2CH3을 포함한다. 또다른 구체예에서, R5는 Ph 또는 치환된 페닐 기이고, 여기서 1-5개의 수소 각각은 할로겐, OH, 아미노, 니트로, CF3, 또는 (C1-C4)알킬에 의해 치환된다. 일부 특정한 구체예에서, R5는 Me, CF3, Ph, 3,5-디플루오로페닐, 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VI의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00059
여기서
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VII의 구조를 가지고:
Figure 112013121227610-pct00060
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
한 양태에서, 본 발명은 표 1, 2, 및 3에 기술된 바와 같은, 실시예 1 내지 74로부터 선택된 화합물을 제공한다. 표 1-3에 번호로 표시된 화합물은 본 발명을 나타내며 비-제한적인 프테리딘 화합물을 나타낸다.
Figure 112013121227610-pct00061
Figure 112013121227610-pct00062
Figure 112013121227610-pct00063
Figure 112013121227610-pct00064
Figure 112013121227610-pct00065
Figure 112013121227610-pct00066
Figure 112013121227610-pct00067

또다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 식 I-VII의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로- 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00068
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SRi, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00069
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 II의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00070
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00071
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 III의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고
Figure 112013121227610-pct00072
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00073
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 IV의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00074
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
n은 2-6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 V의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00075
여기서
A는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; 및
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00076
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 VI의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00077
여기서
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 VII의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00078
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
특정한 구체예에서, 프테리딘 조성물은 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태를 갖는다. 프테리딘 조성물은, 제한 없이, 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 적절한 투여의 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경로는 치환된 4-일차 아미노 프테리딘에 관해 상기 기술된 바와 같다.
특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 피부의 및 전신성 홍반성 루푸스, 인슐린-의존성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 강직성 척추염, 자가면역 용혈성 빈혈, Behget 증후군, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Guillain-Barre 증후군, Hashimoto 갑상선염, 특발성 혈소판 감소증, 아이오(io) 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발성동맥염, 다발성근염/피부근염, 원발성 담도 경화증, 유육종증, 경화성 담관염, Sjogren 증후군, 경피증(강피증 및 CREST 증후군), Takayasu 동맥염, 측두 동맥염, 및 Wegener 육아종증으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환, Sjogren 증후군, 다발성근염, 맥관염, Wegener 육아종증, 유육종증, 강직성 척추염, Reiter 증후군, 건선성 관절염, 및 Behyet 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다. 또다른 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 한 특정한 구체예에서 자가면역 질환은 건선이다. 또다른 특정한 구체예에서, 자가면역 질환은 Sjogren 증후군이다. 한 구체예에서, 대상은 인간이다. 한 구체예에서 자가면역 장애는 상기 기술된 바와 같은 면역 복합체 연관성 질환이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극의 저해를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00079
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00080
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극의 저해를 필요로 하는 포유동물 종에서 이를 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 II의 화합물을 상기 포유동물 종에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00081
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00082
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 III의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00083
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00084
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 IV의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00085
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
n은 2-6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 V의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00086
여기서
A는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; 및
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SRi, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00087
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 VI의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00088
여기서
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 VII의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00089
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 대상에서 TLR-매개 면역자극에 영향을 주는 방법은 TLR-매개 면역자극을 가지거나 발생할 위험이 있는 대상에게 본 명세서에서 제공되는 유효량의 식 I-VII의 화합물을 투여하여 상기 대상에서 TLR-매개 면역자극을 저해하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00090
여기서
Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 그리고
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 그리고
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00091
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 II의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00092
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00093
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 III의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00094
여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00095
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
m은 2-6이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 IV의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00096
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
n은 2-6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 V의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00097
여기서
A는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; 및
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00098
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 VI의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00099
여기서
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 식 VII의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함하고,
Figure 112013121227610-pct00100
여기서
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R3 또는 R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법은 유효량의 위에 제공된 바와 같은 식 I-VII의 화합물을 TLR을 발현하는 세포와 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 대응하는 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 면역 세포를
(a) 유효량의 TLR 신호 효능제와 접촉시켜 프테리딘 조성물의 부재에서 TLR에 의한 신호전달을 자극하고,
(b) 유효량의 본 명세서에 기재된 구조식 I, II, III, IV, V, 또는 VI를 가지는 프테리딘 조성물과 접촉시켜, 프테리딘 조성물의 부재에서 TLR 신호 효능제에 대응하여 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 대응하여 TLR에 의한 신호전달을 저해하는 것을 포함한다.
일부 특정한 구체예에서, TLR-매개 면역자극성 신호전달 저해에 사용되는 프테리딘 조성물은 식 IV의 구조를 가진다. 일부 특정한 구체예에서, 프테리딘 조성물은 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태이다. 일부 특정한 구체예에서, TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법이 시험관내 또는 생체내에서 수행된다.
일부 구체예에서, TLR은 TLR9이고 TLR 신호 효능제는 TLR9 신호 효능제이다. 이들 구체예에서, 상기 방법은 TLR9 신호 효능제에 대응하여 TLR9에 의하여 세포내 신호전달을 저해하는 방법이다. TLR 신호 효능제는 한 구체예에서 CpG DNA이고, 이는 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)일 수 있다. 일부 구체예에서, CpG ODN은 ODN 2006이다. 다른 구체예에서, CpG ODN은 A-부류 (예컨대, ODN 2216), B-부류 (예컨대, ODN 2006), 또는 C-부류 (예컨대, ODN 2395)를 포함하는 임의의 CpG ODN 부류에 속한다.
일부 구체예에서, 한 구체예에서 TLR 신호 효능제는 핵산을 포함하는 면역 복합체이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 TLR-매개 신호전달 변경에 유용하다. 상기 방법은 적절한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 변경시도록 이용된다. 예를 들어, 상기 방법은 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편-대 숙주 질환 (GvHD), 감염, 패혈증, 암, 및 면역결핍을 비롯한 다양한 병태 중 어느 하나를 치료하기 위하여 이용될 수 있다. 일반적으로, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 및 GvHD를 비롯한 병태의 치료에 유용한 방법은 적절한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 저해하는 소형 분자를 사용할 것이다. 일반적으로, 감염, 암, 및 면역결핍을 비롯한 병태의 치료에 유용한 방법은 적절한 TLR 리간드에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 증대시키는 소형 분자를 사용할 것이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 저해 또는 촉진하도록 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하도록 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에서 TLR-매개 면역자극을 저해 또는 촉진하도록 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에서 TLR-매개 면역자극을 저해하도록 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에서 면역자극성 핵산-연관성 응답을 저해하도록 사용된다.
일부 구체예에서, TLR-매개 신호전달 변경에 유용한 방법은 식 I-VII의 화합물의 소형 분자 조성물을 사용한다. 본 발명의 조성물은 적절한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 변경시키도록 사용된다. 예를 들어, 소형 분자는 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, GvHD, 감염, 패혈증, 암, 및 면역결핍을 비롯한 다양한 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 및 GvHD를 비롯한 병태의 치료에 유용한 방법은 적절한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 저해하는 소형 분자를 사용할 것이다. 일반적으로, 감염, 암, 및 면역결핍을 비롯한 병태의 치료에 유용한 방법은 적절한 TLR 리간드에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 증대시키는 소형 분자를 사용할 것이다. 일부 예에서 분자는 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 신호전달을 저해 또는 촉진하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 예에서 소형 분자는 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 대응하여 TLR-매개 면역자극성 신호전달을 저해하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 소형 분자는 대상에서 TLR-매개 면역자극을 저해 또는 촉진하는 방법에서 사용된다. 일부 구체예에서, 소형 분자는 대상에서 TLR-매개 면역자극을 저해하는 방법에서 사용된다. 일부 구체예에서, 소형 분자는 대상에서 면역자극성 핵산-연관성 응답을 저해하기 위하여 사용된다.
더욱이, 본 명세서에 기재된 방법은 TLR-매개 면역자극에 대한 상승 효과(synergy effect)를 달성할 수 있는 추가적인 물질의 투여와 조합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 명세서에 기재된 물질이 TLR에 직접 영향을 미치고 따라서 TLR-보유 세포, 예컨대, 항원-제시 세포 (APC)에 직접 영향을 미침이 발견되었으므로, 그러한 물질은 비-APC 면역 세포, 예컨대, T 림프구 (T 세포)에 영향을 미치는 추가적인 물질과 공동으로 사용될 수 있다. 그러한 접근법은 두 수준: 선천성 면역 및 후천성 면역에서 면역조절성 개입을 효과적으로 도입한다. 선천성 면역이 후천성 면역을 개시하고 보조하는 것으로 생각되므로, 조합 개입이 상승적이다.
또다른 양태에서, 대상에서 면역자극성 핵산-연관성 응답을 저해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 위에 제공된 바와 같은 식 I-VII의 화합물을 투여하여 대상에서 면역자극성 핵산-연관성 응답을 저해하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 프테리딘 화합물로 치료되는 대상은 면역 시스템 질환을 나타내는 증상을 가진다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 프테리딘 화합물로 치료되는 대상은 면역 시스템 질환을 나타내는 어떠한 증상도 없다.
일부 구체예에서, TLR은 TLR9이다. 일부 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 면역자극성 핵산이다. 다른 특정한 구체예에서, 면역자극성 핵산은 CpG 핵산이다. 또다른 특정한 구체예에서, 면역자극성 핵산은 면역 복합체를 포함하는 DNA이다.
일부 구체예에서, TLR은 TLR8이다. 일부 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 TLR8에 대한 천연 리간드이다. 다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 RNA이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 면역자극성 핵산이다. 또다른 특정한 구체예에서, 면역자극성 핵산은 면역 복합체를 포함하는 RNA이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 면역자극성 이미다조퀴놀린이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 레시퀴모드 (R848)이다.
일부 구체예에서, TLR은 TLR7이다. 일부 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 TLR7에 대한 천연 리간드이다. 다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 면역자극성 핵산이다. 한 구체예에서 TLR에 대한 리간드는 RNA이다. 또다른 특정한 구체예에서, 면역자극성 핵산은 면역 복합체를 포함하는 RNA이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 면역자극성 이미다조퀴놀린이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 R848이다.
일부 구체예에서, TLR은 TLR3이다. 일부 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 이중 가닥 RNA이다. 다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 본 명세서에 기재된 면역 복합체이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR에 대한 리간드는 폴리(I:C)이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR은 TLR9이고 TLR 신호 효능제는 TLR9 신호 효능제이다. 또다른 특정한 구체예에서, TLR 신호 효능제는 CpG DNA이고, 이는 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)일 수 있다.
일부 구체예에서, TLR 신호 효능제는 핵산을 포함하는 면역 복합체이다.
또다른 양태에서, 항원 물질에 대한 면역 응답을 저해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 기능적 Toll-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를:
(a) 유효량의 항원 물질과 접촉시켜 프테리딘 조성물의 부재에서 항원 물질에 대한 면역 응답을 자극하고,
(b) 유효량의 위에 정의된 구조식 I-VII을 가지는 프테리딘 조성물과 접촉시켜, 프테리딘 조성물의 부재에서 항원 물질에 대한 면역 응답과 비교하여 항원 물질에 대한 면역 응답을 저해하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 응답은 선천성 면역 응답이다. 다른 구체예에서, 면역 응답에는 적응 면역 응답이 포함된다. 일부 특정한 구체예에서, 프테리딘 조성물은 수화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태이다. 일부 특정한 구체예에서, 항원 물질에 대한 면역 응답을 저해하는 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행된다.
일부 구체예에서, 항원 물질은 알레르기원이다. 다른 구체예에서, 항원 물질은 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 기생충을 포함하는 미생물제제이거나 이로부터 파생된 항원이다. 또다른 구체예에서, 항원 물질은 암 항원이다.
특정한 구체예에서, 기능적 TLR은 세포에 의하여 자연적으로 발현된다. TLR을 발현하는 세포의 비제한적 예에는 RPMI 8226 세포주가 포함된다.
한 구체예에서, 세포는 기능적 TLR을 자연적으로 발현하고 인간 다발성 골수종 세포주 RPMI 8226 (ATCC CCL-155; American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA)로부터 단리된 세포이다. 이 세포주는 다발성 골수종 (IgG 람다형)의 진단 시61세 남성의 말초 혈액으로부터 확보되었다. Matsuoka Y et al. (1967) Proc Soc Exp Biol Med 125:1246-50. RPMI 8226은 이전에 IL-6 단백질 및 IL-12p40 mRNA의 유도에 의하여 증명되는 바와 같이 CpG 핵산에 대하여 반응성인 것으로 보고되었다. Takeshita F et al. (2000) Eur J Immunol 30:108-16; Takeshita F et al. (2000) Eur J Immunol 30:1967-76. Takeshita et al.은 CpG 핵산 신호전달에 중요한 전사 인자 결합 부위를 식별하기 위한 프로모터 컨스트럭트에 세포주를 단독으로 사용했다. 현재 RPMI 8226 세포가 면역자극성 핵산에 응답하여 IL-8, IL-10 및 IP-10을 포함하는 다수의 다른 케모카인 및 사이토카인을 분비함이 알려졌다. 이 세포주가 TLR9를 발현하기 때문에, 이를 통하여 예를 들어 CpG 핵산과 같은 면역자극성 핵산이 그 효과를 조정하고, 이는 참조 및 시험 화합물로서의 CpG 핵산에 관련되고 또한 다른 TLR9 리간드에 관련된 본 발명의 방법에서 사용하기에 적절한 세포주다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)와 유사하게, RPMI 8226 세포주는 CpG 핵산 노출에 대응하여 CD71, CD86 및 HLA-DR과 같은 마커의 세포 표면 발현을 상향조절하는 것으로 관찰되었다. 이는 세포주의 흐름 세포 분석에 의하여 관찰되었다. 따라서, 본 명세서에 제공된 방법은, 케모카인 또는 사이토카인 생성 또는 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 판독에 추가하여 또는 대신, 적절하게 선택된 세포 표면 마커 발현을 판독으로서 이용하도록 조직될 수 있다.
RPMI 8226 세포주가 또한 이미다조퀴놀린 화합물을 포함하는 특정한 소형 분자에 응답하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, RPMI 8226 세포와 이미다조퀴놀린 화합물 R848 (레시퀴모드)의 항온처리는 IL-8, IL-10, 및 IP-10 생성을 유도한다. R848은 이의 면역자극성 효과를 TLR7 및 TLR8를 통하여 조정하는 것으로 최근 보고되었다. R848에 응답하는 RPMI 8226의 능력은 정상 인간 B 세포에 대하여 이전에 보고된 바와 같이 RPMI 8226 세포주가 또한 TLR7을 발현함을 시사한다.
RPMI 세포주는 비변성 형태 또는 변성 형태로 사용될 수 있다. 한 구체예에서, RPMI 8226 세포는 리포터 컨스트럭트로 형질주입된다. 바람직하게는, 세포는 안정하게는 리포터 컨스트럭트로 형질주입된다. 리포터 컨스트럭트는 일반적으로 프로모터, 코딩 서열 및 폴리아데닐화 신호를 포함한다. 코딩 서열은 효소 (예컨대, 루시퍼라아제, 알칼라인 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 클로람페니콜 세틸트랜스퍼라아제 (CAT), 분비형 알칼라인 포스파타아제, 등), 생체발광 마커 (예컨대, 녹색 형광 단백질 (GFP, 미국 특허 제5,491,084호), 등), 표면-발현 분자 (예컨대, CD25), 분비된 분자 (예컨대, IL-8, IL-12 p40, TNF-α, 등), 및 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 검출 가능한 단백질 산물로 이루어진 군에서 선택되는 리포터 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 코딩 서열은 정량화 가능한 활성 또는 수준을 가지는 단백질을 인코딩한다.
특정한 구체예에서, 기능적 TLR은 세포에 의하여, 예를 들어 기능적 TLR에 대한 코딩 서열을 보유하는 발현 벡터의 세포로의 주입에 의하여 인공적으로 발현되고 (과-발현 포함), 여기서 코딩 서열은 유전자 발현 서열에 작동 가능하게 연결된다. 본 명세서에서 사용된 코딩 서열 및 유전자 발현 서열은 유전자 발현 서열의 영향 또는 제어하에 코딩 서열의 발현 또는 전사 및/또는 번역을 배치하는 방식으로 공유적으로 연결될 때 작동 가능하게 연결된다고 언급된다. 두 DNA 서열은 5' 유전자 발현 서열 중의 프로모터의 유도가 코딩 서열의 전사를 야기하고, 두 DNA 서열 사이의 연결의 본질이 (1) 해독틀-이동 돌연변이의 도입을 야기하지 않고, (2) 코딩 서열의 전사를 지시하는 프로모터 영역의 능력에 간섭하지 않고, 또는 (3) 상응하는 RNA 트랜스크립트가 단백질로 번역되는 능력을 간섭하지 않을 경우 작동 가능하게 연결된다고 언급된다. 따라서, 결과적인 트랜스크립트가 요망되는 단백질 또는 폴리펩타이드로 번역되도록 유전자 발현 서열이 코딩 서열의 전사를 수행할 수 있을 경우, 유전자 발현 서열은 코딩 서열에 작동 가능하게 연결될 것이다.
일부 구체예에서, 코딩 서열은 기능적 TLR에 대한 핵산 서열 코딩을 지칭한다. 일부 구체예에서, 코딩 서열은 리포터에 대한 핵산 서열 코딩을 지칭한다.
기능적 TLR를 인공적으로 발현하는 세포는 기능적 TLR을 발현하지 않고 TLR 발현 벡터를 발현하는 세포일 수 있다. 예를 들어, 인간 293 섬유아세포 (ATCC CRL-1573)가 TLR3, TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 발현하지 않는다. 아래 예에 기재된 바와 같이, 그러한 세포는 TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, 또는 이들의 임의의 조합을 발현하는 세포를 산출하도록 일시적으로 또는 안정적으로 적절한 발현 벡터 (또는 벡터들)로 형질주입될 수 있다. 대안으로, 인공적으로 기능적 TLR를 발현하는 세포는 TLR 발현 벡터가 없는 것보다 현저하게 더 높은 수준으로 TLR 발현 벡터로써 기능적 TLR을 발현하는 세포일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위하여, 기능적 TLR를 인공적으로 발현하는 세포는 바람직하게는, 기능적 TLR을 발현하는 안정하게 형질주입된 세포이다. 그러한 세포는 또한 적절한 리포터 컨스트럭트로 안정하게 형질주입될 수 있다.
유효성에 대한 검정
본 발명의 방법은 TLR/IL-IR 신호 전달 경로에 기반하는 임의의 다수의 가능한 판독 시스템을 사용하여 검정될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법을 위한 판독은 MyD88, TRAF, p38, 및/또는 ERK를 포함하는 TLR/IL-IR 신호 전달 경로에 응답성인 천연 유전자 또는, 대안으로, 형질주입되거나 그렇지 않으면 인공적으로 도입된 리포터 유전자 컨스트럭트의 사용에 기반한다. Haecker H et al. (1999) EMBO J 18:6973-82. 이들 경로는 κΒ 키나아제 복합체 및 c-Jun N-말단 키나아제를 비롯한 키나아제를 활성화시킨다. 따라서 검정에 특히 유용한 리포터 유전자 및 리포터 유전자 컨스트럭트에는, 예컨대, NF-κΒ에 민감성인 프로모터에 작동 가능하게 연결된 리포터 유전자가 포함된다. 그러한 프로모터의 예에는, 제한 없이, NF-κΒ, IL-Ιβ, IL-6, IL-8, IL- 12 p40, IP-10, CD80, CD86, 및 TNF-α에 대한 것이 포함된다. TLR-민감성 프로모터에 작동 가능하게 연결된 리포터 유전자에는, 제한 없이, 효소 (예컨대, 루시퍼라아제, 알칼라인 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 클로람페니콜세틸트랜스퍼라아제 (CAT), 등), 생체발광 마커 (예컨대, 녹색-형광 단백질 (GFP, 예컨대, 미국 특허 제5,491,084호), 청색 형광 단백질 (BFP, 예컨대, 미국 특허 제6,486,382호), 등), 표면-발현 분자 (예컨대, CD25, CD80, CD86), 및 분비된 분자 (예컨대, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 p40, TNF-α)등이 포함될 수 있다. 특정한 구체예에서 리포터는 IL-8, TNF-α, NF-κΒ-루시퍼라아제 (NF-κΒ- luc; Haecker H et al. (1999) EMBO J 18:6973-82), IL-12 p40-luc (Murphy TL et al. (1995) Mol Cell Biol 15:5258-67), 및 TNF-luc (Haecker H et al. (1999) EMBO J 18:6973-82)로부터 선택된다. 효소 활성 판독에 의존하는 검정에서, 기질이 검정의 일부로서 공급될 수 있고, 검출은 화학발광, 형광, 발색, 방사성 표지의 혼입, 약물내성, 또는 효소 활성의 다른 마커의 측정을 포함할 수 있다. 분자의 표면 발현에 의존하는 검정에 있어서, 검출은 흐름 세포 (FACS) 분석 또는 기능 검정을 이용하여 성취될 수 있다. 분비된 분자는 효소-연결 면역흡수 검정 (ELISA) 또는 생물검정을 이용하여 검정될 수 있다. 이들을 비롯한 많은 적절한 판독 시스템이 당해 분야에 공지이고 상용화되어 입수 가능하다.
리포터 컨스트럭트
기능적 TLR을 발현하고 본 발명의 방법에 유용한 세포는, 일부 구체예에서, TLR 신호전달 검출에 유용한 리포터 컨스트럭트를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 백터를 가진다. TLR 신호전달 검출에 유용한 리포터 컨스트럭트를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터는 프로모터 응답 요소 (인핸서 요소)의 제어하에 리포터 유전자를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 프로모터 응답 요소는 TLR 신호전달의 결과로서 활성화되는 것으로 출원인이 생각하는 전사 인자에 응답성인 미니멀 프로모터와 연관된다. 그러한 미니멀 프로모터의 예에는, 제한 없이, 다음 유전자: AP-1, NF-κΒ, ATF2, IRF3, 및 IRF7에 대한 프로모터가 포함된다. 이들 미니멀 프로모터는 각각 AP-1, NF-κΒ, ATF2, IRF3, 및 IRF7에 민감성인 상응하는 프로모터 응답 요소를 포함한다. 다른 구체예에서 TLR 신호전달 검출에 유용한 리포터 컨스트럭트를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터는 IL-6, IL-8, IL-12 p40 아단위, I형 IFN, RANTES, TNF, IP-10, 1-TAC, 및 인터페론-자극 응답 요소 (ISRE)에 민감성인 응답 요소에서 선택된 프로모터 응답 요소의 제어하에 유전자를 포함할 수 있다. 프로모터 응답 요소는 일반적으로, 예컨대, 직렬 반복으로서 다중 복사본으로 존재할 것이다. 예를 들어, 한 리포터 컨스트럭트에서, 루시퍼라아제에 대한 코딩 서열은 NF-κΒ 응답 요소의 상류부위 6X 직렬 반복의 제어하에 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 유용한 ISRE-루시퍼라아제 리포터 컨스트럭트는 Stratagene (카탈로그 번호 219092)으로부터 입수 가능하며 루시퍼라아제 리포터 유전자의 TATA 박스 상류부위에 결합된5x ISRE 직렬 반복을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 리포터는 그 자체로 당해 분야에서 공인된 방법에 의한 검출에 적절한 임의의 유전자 산물일 수 있다. 그러한 검출 방법에는, 예를 들어 자발적 또는 자극된 빛 방출, 효소 활성, 가용성 분자의 표출, 세포 표면 분자의 표출 등의 측정이 포함될 수 있다.
비록 TLR3의 경우에 MyD88의 역할이 다른 TLR 패밀리 멤버에 대한 것보다 덜 뚜렷하기는 하지만, 판독은 전형적으로 Toll/IL-IR 신호전달, 예컨대, MyD88, TRAF, 및 IRAK 분자의 일반적인 요소를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 그러한 응답은 NF-κΒ 프로모터와 같은 특정 프로모터의 제어하의 유전자의 유도를 포함하고, 특히 사이토카인 수준을 증가시키고, 특히 케모카인 수준을 증가시키고, 기타 등등이다. NF-κΒ 프로모터의 제어하의 유전자는 NF-κΒ 프로모터를 자연적으로 포함하는 유전자일 수 있거나, NF-κΒ 프로모터가 삽입된 컨스트럭트 내의 유전자일 수 있다. NF-κΒ 프로모터를 포함하는 컨스트럭트 및 유전자에는 IL-8, IL-12 p40, NF-κΒ-luc, IL-12 p40-luc, 및 TNF-luc가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
사이토카인 수준 증가는 TLR-매개 신호전달에 대응하여 사이토카인의 증가된 생성, 증가된 안정성, 증가된 분비, 또는 상기한 것 중 임의의 조합으로부터 야기될 수 있다. 사이토카인에는 일반적으로, 제한 없이, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, G-CSF, M-CSF가 포함된다. Th1 사이토카인에는 IL-2, IFN-γ, 및 IL-12이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. Th2 사이토카인에는 IL-4, IL-5, 및 IL-10이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
케모카인 수준 증가는 TLR-매개 신호전달에 대응하여 케모카인의 증가된 생성, 증가된 안정성, 증가된 분비, 또는 상기한 것 중 임의의 조합으로부터 야기될 수 있다. 본 발명에서 특정한 중요성의 케모카인에는 CCL5 (RANTES), CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10), 및 CXCL11 (I-TAC), IL-8, 및 MCP-1이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
약어
ACN 아세토니트릴
EA 에틸 아세테이트
DMF 디메틸 포름아미드
PE 페트롤륨 에테르
DCM 디클로로메탄
THF 테트라하이드로푸란
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
EDCI 1-에틸-3-(3 -디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU N-[(디메틸아미노)(3H-1,2,3-트리아졸로(4,4-b)피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트
BOPCl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디에틸아미노)포스포늄 헥사플로오로포스페이트
TEA 트리에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PDC 피리디늄 디크로메이트
NBS N-브로모석신이미드
NCS N-클로로석신이미드
NIS N-아이오도석신이미드
9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난
TsOH p-톨루엔설폰산
TFA 트리플루오로아세트아미드
CDI 카르보닐디이미다졸
제조 방법
다음은 본 발명의 화합물 제조를 위한 일반적 합성 반응식이다. 이러한 반응식들은 예시적이고 본 명세서에 개시된 화합물을 제조하기 위하여 당해 분야의 숙련가가 이용하기 가능한 기술을 제한하도록 의미되지 않는다. 여러 상이한 방법들이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 게다가, 합성에서 다양한 단계들이 원하는 화합물(들)을 제공하기 위하여 대안의 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 다음 반응은 본 명세서에 사용된 출발 물질 및 실시예의 일부의 제조의 예시이지만 제한이 아니다.
도식 1-5는 본 발명의 화합물 제조에 사용될 수 있는 중간체 합성을 위한 다양한 방법을 기술한다. 이러한 방법에 대한 다양한 변형이 당해 분야의 숙련가가 아래 주어진 본 발명자의 결과와 유사한 결과를 얻도록 구상될 수 있다.
프테리딘 화합물 VI'은 도식 1에 나타나는 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112013121227610-pct00101
단계 1
아미드 I'가 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재에서 선택적으로 디메틸아미노피리딘을 첨가하여, 벤조일 클로라이드 II'를 사용하여 아실화되어 벤조일 아미드 III'를 제공할 수 있다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 클로로포름, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 2
벤조일 아미드 III'와 NaOH, KOH, 또는 CsOH와 같은 염기의 반응이, 프테리딘-4(3H)-온 IV'를 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 DMSO, 에탄올, 및 물이 포함된다.
단계 3
프테리딘-4(3H)-온 IV'과 포스포러스 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제의 반응이 클로로-프테리딘 V'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드 클로로포름 또는 톨루엔이 포함된다.
단계 4
클로로-프테리딘 V'을, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민와 같은 염기의 존재에서, 선택적으로 Pd(0)와 같은 촉매를 사용하여, 친핵체 R7LY로 처리하여 프테리딘 화합물 VI'를 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
프테리딘 화합물 XII'은 도식 2에 나타나는 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 2
Figure 112013121227610-pct00102
단계 1
아미드 I'이 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재에서 선택적으로 디메틸아미노피리딘을 첨가하여 브로모벤조일 클로라이드 VII'를 사용하여 아실화되어 브로모벤조일 아미드 VIII'를 제공할 수 있다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 2
브로모벤조일 아미드 VIII'와 NaOH, KOH, 또는 CsOH와 같은 염기의 반응이, 브로모페닐프테리딘-4(3H)-온 IX'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 DMSO, 에탄올, 물이 포함된다.
단계 3
브로모페닐프테리딘-4(3H)-온 IX'과 포스포러스 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제의 반응이 클로로-페닐프테리딘 X'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 톨루엔이 포함된다.
단계 4
클로로-페닐프테리딘 X'을, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 및 디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재에서, 친핵체 R7LYH로 처리하여 브로모-프테리딘 XI'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 테트라하이드로푸란 에탄올, 및 톨루엔이 포함된다.
단계 5
브로모-프테리딘 XI'을, 소듐 tert-부톡사이드 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재에서, 그리고 Pd(0)와 같은 촉매의 존재에서, 친핵체 NHR1R2로 처리하여 프테리딘 화합물 XII'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔이 포함된다.
프테리딘 화합물 XIX'은 도식 3에 나타나는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112013121227610-pct00103
단계 1
아미드 XIII'가 트리에틸아민 및 디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재에서 선택적으로 디메틸아미노피리딘을 첨가하여, 벤조일 클로라이드 II'를 사용하여 아실화되어 벤조일 아미드 XIV'를 제공할 수 있다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 2
벤조일 아미드 XIV'와 NaOH, KOH, 또는 CsOH와 같은 염기의 반응이, 프테리딘-4(3H)-온 XV'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 DMSO, 에탄올, 물이 포함된다.
단계 3
트리에틸아민 및 디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재에서 프테리딘-4(3H)-온 XV'과 친핵체 HR5의 반응이 프테리딘-4(3H)-온 XVI'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 4
프테리딘-4(3H)-온 XVI'을 포스포러스 옥시 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리하여 클로로-프테리딘 XVII'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 및 톨루엔이 포함된다.
단계 5
클로로-프테리딘 XVII'을 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 및 디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재에서, 친핵체 R7LYH로 처리하여 프테리딘 XVIII'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 에탄올, 톨루엔, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 6
프테리딘 XVIII'을 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재에서, 또는 Pd(0)와 같은 촉매의 존재에서 소듐 tert-부톡사이드 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재에서, 친핵체 HR6로 처리하여 프테리딘 화합물 XIX'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 에탄올, 톨루엔, 에탄올, 톨루엔, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
프테리딘 화합물 XXIV' 및 XXV'은 도식 4에 나타나는 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 4
Figure 112013121227610-pct00104
단계 1
4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 XX'과 친핵체 NH3 및 R7LYH의 반응이 아미노-5-니트로피리미딘 XXI'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 2
아미노-5-니트로피리미딘 XXI'과 H2, 하이드로설파이트, 및 SnCl2과 같은 환원제의 반응이 디아미노 피리미딘 XXII'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
단계 3
디아미노 피리미딘 XXII'과
Figure 112013121227610-pct00105
의 반응이 프테리딘 화합물의 혼합물: XXIV' 및 XXV'을 제공한다.
프테리딘 화합물 XXXIII'은 도식 5에 나타나는 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 5
Figure 112013121227610-pct00106
단계 1
디하이드록시피리미딘 XXVI "과 벤젠디아조늄의 반응이 (페닐디아제닐)피리미딘-디올 XXVII'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 에탄올 및 물이 포함된다.
단계 2
(페닐디아제닐)피리미딘-디올 XXVII'과 염소화 시약의 반응이 (페닐디아제닐)피리미딘-디클로라이드 XXVIII'를 제공한다. 적절한 염소화 시약에는 POCl3 및 SOCl2가 포함된다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드가 포함된다. 대안으로, 순수(neat) 염소화 시약이 용매로서 사용될 수 있다. 염기가 또한 사용될 수 있다. 적절한 염기에는 트리에틸아민, 및 디이소프로피에틸아민이 포함된다.
단계 3
소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 및 디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재에서, (페닐디아제닐)피리미딘-디클로라이드 XXVIII'와 친핵체 XXIX'의 반응이 화합물 XXX'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 및 톨루엔이 포함된다.
단계 4
화합물 XXX'의 반응이 화합물 XXXI'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 및 톨루엔이 포함된다. 환원이 수소 또는 암모늄 포르메이트를 사용하여 달성될 수 있다. Pd(0)과 같은 촉매가 사용될 수 있다.
단계 5
화합물 XXXI'과 피루베이트 XXXII'의 축합 반응이 화합물 XXXI'을 제공한다. 이 반응을 위한 적절한 용매에는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 톨루엔이 포함된다. 가열이 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I-VII의 다른 화합물이 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 알려진 절차에 의하여 제조될 수 있다. 특히, 다음의 실시예가 본 발명의 화합물 제조를 위한 추가적인 방법을 제공한다.
이제 본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예인, 하기와 같은 실시예에 의하여 더욱 설명될 것이다. 이러한 실시예들은 제한이라기보다는 예시이고, 첨부된 청구항에 의하여 정의되는 바와 같이 발명의 사상 및 범위 내에 있는 다른 구체예일 수 있음을 이해해야 한다.
약제학적 조성물
본 발명은 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로-허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
또다른 양태에서, 적어도 하나의 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로-허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되고,
Figure 112013121227610-pct00107
여기서 Z는 부재이거나 존재하고;
Z가 존재할 경우,
Z는 L'-R7이고;
NZ 및 C1 사이의 결합은 단일 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 이중 결합이고; 및
R6는 =O, =S, 또는 =NR3이고;
Z가 부재일 경우,
NZ 및 C1 사이의 결합은 이중 결합이고;
C1 및 R6 사이의 결합은 단일 결합이고; 및
R6은 아래 정의되고;
X는 부재이거나 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1 , SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 내지 네 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
R7 및 R7'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴,
Figure 112013121227610-pct00108
, 또는 NR3R4이고, 여기서 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고; 및 Ra', Rb', 및 Rc'는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아릴 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 (C1-C4)알킬, 할로겐, 또는 아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y는 산소, 황, 또는 NR11이고, 상기 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
L 및 L'은 각각 독립적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
Ra의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; 및
Rb, 및 Rc의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1-4개 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
단서 조항으로 R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아니다.
본 명세서에서 사용된 구절 "약제학적으로-허용 가능한 담체"는 대상 약제학적 물질을 한 장기, 또는 신체의 일부로부터, 다른 장기, 또는 신체의 일부로 운반 또는 전달하는 것에 관련된 약제학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성(compatible)이고 환자에게 해롭지 않은 측면에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로-허용 가능한 담체 역할을 할 수 ?는 물질의 일부 예에는: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 제거수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에서 사용되는 다른 무독성 상용성 물질이 포함된다. 용어 "담체"는, 그로써 투여가 용이하도록 유효 성분이 조합되는 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 약제학적 조성물의 성분은 또한, 요망되는 약제학적 효과를 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없는 방식으로 본 발명의 화합물과, 그리고 서로 혼합될 수 있다.
위에 제시된 바와 같이, 약제학적 물질의 특정한 구체예는 약제학적으로-허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "약제학적으로-허용 가능한 염"은, 이런 점에서, 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시추(in situ)로 제조되거나, 유리 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. (예를 들어, Berge et al ., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 66:1-19를 참조하라.)
대상 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 예컨대, 무독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 종래의 무독성 염 또는 사차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 그러한 종래의 무독성 염에는 무기 산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 등에서 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 부티온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서, 약제학적으로-허용 가능한 염기와 약제학적으로-허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 예에서 용어 "약제학적으로-허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시추로 제조되거나, 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 염기, 예컨대 약제학적으로-허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와, 암모니아와, 또는 약제학적으로-허용 가능한 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 개별적으로 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. (예를 들어, Berge et al ., 상기와 동일. 참조하라)
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리부틸렌 옥사이드 공중합체뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 제형에는 구강, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것이 포함될 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 유효 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 양식에 따라 변할 것이다. 단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 유효 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 발생시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 유효 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 부속 성분과 연합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 두 가지 모두와 균일하고 밀접하게 연합한 다음, 필요할 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.
구강 투여에 적절한 본 발명의 제형은 캡슐, 카세, 환, 정, 로젠즈 (향미 베이시스 사용, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유제, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 파스틸 (비활성 베이스 사용, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아) 및/또는 구강세정제 등일 수 있고, 각각은 유효 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 거환(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
구강 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태에서 (캡슐, 정, 환, 당의정, 분말, 과립 등), 유효 성분은 하나 이상의 약제학적으로-허용 가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 소듐 카르보네이트, 및 소듐 전분 글리콜레이트; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리부틸렌 옥사이드 공중합체; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤조나이트 점토; 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합; 및 착색제. 캡슐, 정 및 환의 경우에, 약제학적 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한, 락토오스 또는 유당, 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 그러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정은 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 주형에 의하여 제조될 수 있다. 압축정은 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시부틸메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정은 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 주형하여 제조될 수 있따.
본 발명의 약제학적 조성물의 정 및 다른 고체 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환 및 과립은, 임의로 금이 그어지거나, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제제 분야에 공지인 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 요망되는 방출 프로파일을 제공하기 위한 가변적 비율의 하이드록시부틸메틸 셀룰로오스, 다른 고분자 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여, 그 안의 유효 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과를 통하여, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고 유효 성분(들)을 유일하게, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예에는 고분자 물질 및 왁스가 포함된다. 유효 성분은 또한, 적절할 경우 하나 이상의 상기 부형제를 사용하여, 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 구강 투여를 위한 액체 투약 형태에는 약제학적으로 허용 가능한 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 유효 성분 이외에도, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소부틸 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 추가적으로, 사이클로덱스트린, 예컨대, 하이드록시부틸-베타-사이클로덱스트린이, 화합물을 가용화하기 위하여 사용될 수 있다.
비활성 희석제 이외에도, 구강 조성물은 또한 보강제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 유효 화합물 이외에도, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로서 제시될 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이므로, 직장 및 질 강에서 녹아 본 발명의 유효 약제학적 물질을 방출할 것이다.
질 투여에 적절한 본 발명의 제형에는 적절한 것으로 당해 분야에 공지인 담체를 포함하는, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형이 또한 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 유효 화합물은 멸균 상태하에 약제학적으로-허용 가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 유효 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 징크 옥사이드, 또는 이들의 혼합을 포함할 수 있다.
분말 및 스트레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합을 포함할 수 있다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예컨대 염화불화탄화수소 및 휘발성 미치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 부탄을 추가적으로 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 본 발명의 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가적 장점을 가진다. 그러한 투약 형태는 약제학적 물질을 적절한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 증강제가 또한 피부를 통한 본 발명의 약제학적 물질의 플럭스를 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 그러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 고분자 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어될 수 있다.
안과 제형, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 조합으로 하나 이상의 약제학적으로-허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 유제, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능 용액 또는 분산물 내에서 재구성될 수 있는 멸균 분말을 포함하고, 항산화제, 완충제, 제균제, 제형을 의도되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용매 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해성을 가지는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는, 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있는 용해 속도에 의존한다. 대안으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 데포 주사를 위한 한 전략은 폴리에틸렌 옥사이드-폴리부틸렌 옥사이드 공중합체의 사용을 포함하고 여기서 비히클은 실온에서 유체이고 체온에서 고화된다.
주사 가능 데포 형태는 생분해성 고분자 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조될 수 있다. 약물 대 고분자의 비율, 및 사용되는 특정 고분자의 특징에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 고분자의 예에는 폴리 (오르토에스테르) 및 폴리 (안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주가 가능 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유제 내에 약물을 포획하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여될 경우, 이들은 그 자체로 또는, 예를 들어, 0.1% 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 유효 성분을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 포함하는 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 병용요법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 화합물 및 약제학적 조성물이 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여될 수 있다. 병용 계획에서 사용할 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 원하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성되기 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 사용되는 요법이 동일한 장애에 대하여 원하는 효과를 달성할 수 있고 (예를 들어, 본 발명의 화합물이 예컨대 NSAIDS, DMARDS, 스테로이드, 또는 항체 요법과 같은 생물제제이지만 이에 제한되지 않는 또 다른 항염증 또는 면역억제제와 동시에 투여될 수 있음); 또는 상이한 효과를 달성할 수 있음이 (예컨대, 임의의 부작용의 제어) 또한 인지될 것이다.
본 발명의 화합물은 정맥내로, 근육내로, 복막내로, 피하로, 국소로, 구강으로, 또는 다른 허용 가능한 수단에 의하여 투여될 수 있다. 화합물은 포유류 (즉, 인간, 가축, 및 길들여진 동물), 조류, 파충류, 및 화합물을 견딜 수 있는 임의의 다른 생명체에서 관절염 병태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 그러한 용기(들)과 임의로 연관된 것은 제조업체를 규제하는 정부 기관, 약제 또는 생물학적 산물의 사용 또는 판매에 의하여 규정된 형태의 고시일 수 있고, 이러한 고시는 제조업체, 인간 투여에 대한 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.
대상에 대한 투여
본 발명의 일부 양태는 특별한 결과를 얻기 위하여 대상에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 유용한 소형 분자 조성물은 따라서 약제학적 사용을 위하여 적절한 임의의 방식으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용액으로 투여되고, 이는 약제학적으로 허용 가능한 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 보강제, 및 임의로 다른 치료 성분을 일반적으로 포함할 수 있다.
치료에서 사용하기 위하여, 화합물이 적절한 표적 세포에 의하여 취해지도록 하는 임의의 양식에 의하여, 유효량의 화합물이 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 "투여"는 숙련가에게 공지인 임의의 수단에 의하여 수행될 수 있다. 특정한 투여 경로에는 구강, 경피 (예컨대, 패치를 통하여), 비경구 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복막내, 경막내, 등), 또는 점막 (비강내, 기관내, 흡입, 직장내, 질내, 등)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 주사는 일시 또는 연속 주입일 수 있다.
예를 들어 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 흔히 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 수단에 의하여, 또는 표피로의 생탄도(biolistic) "유전자-총(gene-gun)" 투여에 의하여 투여된다. 이들은 또한 비강내 투여에 의하여, 흡입에 의하여, 국소로, 구강으로, 또는 삽입물로서 투여될 수 있고, 심지어 직장 또는 질 사용이 가능하다. 적절한 액체 또는 고체 약제학적 제제 형태는, 예를 들어, 주사 또는 흡입을 위한 수성 또는 식염수 용액, 마이크로캡슐화됨, 코크리트화됨(encochleated), 미세 금 입자에 코팅됨, 리포솜에 포함됨, 분무됨, 에어로졸, 피부에 삽입하기 위한 펠렛, 또는 피부에 생채기를 낼 예리한 물체로 건조됨이다. 약제학적 조성물은 또한 과립, 분말, 정, 피복정, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 유제, 현탁액, 크림, 점적제 또는 유효 화합물이 연장 방출되는 제제를 포함할 수 있고, 이들의 제조에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기한 바와 같이 통상적으로 사용된다. 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적절하다. 약물 전달에 대한 현재 방법의 간단한 리뷰에 대하여, Langer R (1990) Science 249:1527-33를 참조하라. 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용된 조성물에 포함되는 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 100 μM 범위일 수 있다. 효과적인 용량은 약 10 피코몰/kg 내지 약 100 마이크로몰/kg 범위인 것으로 생각된다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 용량 단위로 제조되고 투여된다. 액체 용량 단위는 주사 또는 다른 비경구 투여를 위한 바이알 또는 앰플이다. 고체 용량 단위는 정, 캡슐, 분말, 및 좌약이다. 환자의 치료를 위하여, 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 목적 (즉, 예방적 또는 치료적), 장애의 특징 및 중증도, 환자의 연령 및 체중에 따라, 상이한 용량이 필요할 수 있다. 주어진 용량의 투여는 개별적 용량 단위의 형태로 단일 투여에 의하여 또는 여럿의 더 적은 용량 단위로 수행될 수 있다. 특정 간격의 일, 주 또는 개월로 용량의 반복된 다중 투여가 또한 본 발명에 의하여 고려된다.
조성물은 그 자체로 (순수) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약품에서 사용 시 염은 약제학적으로 허용 가능해야 하지만, 약제학적으로 허용 불가능한 염이 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위하여 편리하게 사용될 수 있다. 그러한 염에는 다음 산으로부터 제조된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산, 포름산, 말론산, 석신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠 설폰산. 또한, 그러한 염은 카르복실산 기의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 소듐, 포타슘 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적절한 완충제에는: 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)이 포함된다. 적절한 보존제에는 벤잘코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)이 포함된다.
비경구 투여에 적절한 조성물은 수용자의 혈액과 등장성일 수 있는 멸균 수성 제제를 편리하게 포함한다. 허용 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, 포스페이트 완충 식염수, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 더욱이, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이 목적을 위하여 임의의 무자극 고정 광물 또는 비-광물 오일이 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 용도를 발견한다. 피하, 근육내, 복막내, 정맥내 등 투여에 적절한 담체 제형이 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 발견될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 둘 이상의 그러한 화합물의 혼합물로 전달될 수 있다. 혼합물은 화합물의 조합 이외에도 하나 이상의 보강제를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 투여 경로가 이용 가능하다. 선택된 특정 양식은, 물론, 선택된 특정 화합물, 대상의 연령 및 일반적 건강 상태, 치료되는 특정 병태, 및 치료 효과에 필요한 투약량에 따를 것이다. 본 발명의 방법은, 일반적으로 말해서, 임상적으로 허용 불가능한 부작용을 일으키지 않고 효과적인 수준의 응답을 발생시키는 임의의 양식을 의미하는, 의학적으로 허용 가능한 임의의 투여 방식을 이용하여 실시될 수 있다. 바람직한 투여 양식은 위에 논의된다.
조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 연합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 두 가지 모두와 균일하고 밀접하게 연합한 다음, 필요할 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.
다른 전달 시스템에는 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템이 포함될 수 있다. 그러한 시스템은 화합물의 반복된 투여를 피하여, 대상 및 의사의 편의를 증가시킬 수 있다. 여러 유형의 방출 전달 시스템이 이용 가능하고 당해 분야의 숙련가에게 공지이다. 이들은 폴리(락타이드-글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프롤락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티르산, 및 폴리안하이드라이드와 같은 고분자 기초 시스템을 포함한다. 약물을 포함하는 상기 고분자의 마이크로캡슐이 예를 들어, 미국 특허 제5,075,109호에 기재된다. 전달 시스템은 콜레스테롤과 같은 스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산 또는 모노-디-및 트리-글리세라이드와 같은 중성 지방을 포함하는 지질; 하이드로겔 방출 시스템; 실래스틱 시스템; 펩타이드 기초 시스템; 왁스 코팅; 종래의 결합제 및 부형제를 사용하는 압축정; 부분적으로 융합된 삽입물; 등인 비-고분자 시스템을 또한 포함한다. 구체적인 예에는: (a) 미국 특허 제4,452,775호, 제4,675,189호, 및 제5,736,152호에 기재된 것과 같은 발명의 물질이 매트릭스 내의 형태에 포함된 침식 시스템, 및 (b) 미국 특허 제3,854,480호, 제5,133,974호 및 제5,407,686호에 기재된 것과 같은 유효 성분이 고분자로부터 제어된 속도로 투과되는 확산 시스템이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 그 일부가 삽입에 적합화된 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있다.
균등물
이후의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하는 것을 돕도록 의도되고, 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않고 그렇게 해석되어서도 안된다. 실제로, 발명의 다양한 변형 및 이의 많은 추가적인 실시예가, 본 명세서에서 나타나고 기재된 것 이외에도, 이후의 실시예 및 본 명세서에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함하여 본 문서의 전체 내용으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 인용된 참조문헌의 내용이 선행 기술의 설명을 돕기 위하여 본 명세서에 참조로 포함됨이 또한 인지되어야 한다. 하기 실시예는 다양한 구체예 및 이의 균등물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 추가 정보, 실례 및 지침을 포함한다.
실시예
실시예 1
Figure 112013121227610-pct00109
건조 메탄올 (250 mL) 중의 3-아미노-2-피라진카르복실산 (15 gm, 0.108 moles)의 슬러리를 진한 황산 (10 mL, 18.4 gm, 0.188 moles)을 첨가하며 교반했다. 산의 첨가가 대부분의 고체를 용해시켰다. 혼합물을 환류시키며 교반하여, 투명한 황색 용액의 형성을 야기시켰다. 이 용액을 5 시간 동안 환류시키며 교반한 다음 실온에서 하룻밤 동안 보관했다. 용액을 메틸렌 클로라이드 (500 mL)로 희석하고 물 (75 mL) 중의포타슘 카르보네이트 (26 gm, 0.188 moles)의 용액을 천천히 첨가하며 교반했다. 15 분 동안 교반한 후, 유기상을 수성상으로부터 분리하고 마그네슘 설페이트로 건조했다. 건조제 제거를 위한 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 고체 잔류물을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 메틸 에스테르를 황갈색 분말로서 7.22 gm (43.7%)의 수율로 제공했다.
Figure 112013121227610-pct00110
2-아미노피라진카르복실산 메틸 에스테르 (2.2 gm, 0.0144 moles) 및 4- 브로모벤조일 클로라이드 (11.0 gm, 0.05 moles)를 클로로포름 (50 mL)에서 조합하고 피리딘 (8 mL)을 첨가했다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 상당한 양의 2-아미노피라진카르복실산 메틸 에스테르가 남았음을 나타냈다. 추가분의 4-브로모-벤조일-클로라이드 (5.5.0 gm, 0.025 moles) 및 피리딘 (4 mL)을 첨가하고 가열을 65℃에서 하룻밤 동안 계속했다. TLC는 모든 2-아미노피라진카르복실산 메틸 에스테르가 소모되었음을 나타냈다. 용액을 냉각하고 메탄올 (25 mL)을 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거했다. 고체 잔류물을 n-부탄올로부터 재결정화했다.
Figure 112013121227610-pct00111
(상기로부터의) 고체 메틸 에스테르를 메탄올 (50 mL) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 비등까지 가열하여 투명한 연주황색 용액을 제공했다. 열을 제거하고 진한 암모니아수 (25 mL)를 천천히 첨가했다. 이 용액을 가열하지 않고 수 분 이내에 교반했고, 고체가 분리되기 시작했다. 2 시간 동안 교반한 후 혼합물을 실온으로 냉각했고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 새로운 생성물 스팟의 형성을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 고체를 에테르로 세척하고 건조했다. 수율 = 2-아미노피라진-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 4.4 gm (95%).
Figure 112013121227610-pct00112
물 (60 mL) 및 DMSO (20 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (3.8 gm, 0.058 moles)의 용액에 벤즈아미드 (2.18 gm, 6.8 X 10-3 moles)를 첨가했다. 이 혼합물을 고체 벤즈아미드의 용해를 돕도록 약간 가온했고 그 후 투명한 황색 용액을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 분취량의 반응 용액을 아세트산으로 산성화하고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)로 검사했다. 출발 물질 (rf = 0.55)은 순조롭게 단일한 새로운 생성물 (rf = 0.43)로 전환되었다. 반응을 아세트산으로 약 5.0의 pH로 산성화했고 이는 생성물의 침전을 야기했다. 얼음 (50 gm)을 첨가하고 얼음이 녹을 때까지 슬러리를 교반했다. 고체 생성물을 여과하여 단리하고 물로 잘 세척했다. 건조 후 수율은 2.06 gm (100%)이었다
Figure 112013121227610-pct00113
클로로포름 (50 mL) 중의 프테리디논 (2.06 gm, 6.8 X 10-3 moles)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 (4.05 gm, 2.48 mL, 0.034 moles) 및 DMF (1.0 mL)를 첨가하며 교반했다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시키며 교반했다. 형성된 투명한 황색 용액을 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)로 검사했다. 출발 물질 (rf = 0.43)은 순조롭게 단일한 새로운 생성물 (rf = 0.87)로 전환되었다. 냉각 후, 용매를 진공하에 탈거시켜 고체 황색 잔류물을 디에틸 에테르에서 트리터레이션(trituration)했다. 이 물질을 다음 단계를 위하여 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112013121227610-pct00114
상기로부터의 클로로프테리딘을 n-부탄올 (25 mL)에 현탁시키고 N-2 아미노에틸모르폴린 (1.77 gm, 1.78 mL, 1.36 X 10-2 moles)를 첨가했다. 이후 이 혼합물을 30 분 동안 환류시키며 가열했다. 냉각 후, 부탄올을 진공하에 증발시켜 담황색 고체를 제공했다. 이를 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 5% 소듐 바이카르보네이트 용액 (200 mL) 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 단리하고 5% 소듐 바이카르보네이트 용액 (100 mL)으로 세척했다. 이후 에틸 아세테이트 용액을 5% HCl 용액 (2 X 50 mL)으로 추출했다. 조합된 산성 세척물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역세척한 다음 고체 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드 (2 X 100 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조했다. 마그네슘 설페이트를 제거하기 위한 여과 후, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 증발시켜 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. 이를 메틸렌 클로라이드 5% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획이 황갈색 고체를 제공했고 이는 용매의 증발 후 1.6 gm (프테리디논으로부터 57%)으로 계량되었다. 이 분획의 NMR은 이것이 원하는 화합물임을 확인시켰다. 이는 톨루엔으로부터 재결정화될 수 있다.
두 번째 런(run)을 2.16 gm (7.13 X 10-3 moles)의 하이드록실 화합물로 시작했다. 염소화를 클로로포름 중의 티오닐 클로라이드 / DMF로써 전과 같이 실시했다. 워크-업: 냉각 후, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고 이 용액을 10% 소듐 바이카르보네이트 용액 (200 mL)으로 세척했다. 건조 (MgSO4) 후 용액을 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류 고체를 클로로포름 (100 mL)에 용해하고 N-2-아미노-에틸모르폴린 (1.89 gm, 1.9 mL, 1.45 X 10-2 moles)을 첨가했다. 이후 이 혼합물을 30 분 동안 환류시키며 가열했다. 냉각 후, 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고 이 용액을 5% 소듐 바이카르보네이트 용액(200 mL)으로 세척했다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고 5% HCl 용액 (2 X 50 mL)으로 추출했다. 조합된 산성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 역세척한 다음 고체 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드 (2 X 100 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조했다. 마그네슘 설페이트를 제거하기 위한 여과 후, 메틸렌 클로라이드를 약 5 mL의 부피까지 감압하에 증발시켰다. 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가했고 생성물이 신속하게 결정화되었다. 고체를 여과하여 단리하고, 에테르로 세척하고 건조했다. 수율은 하이드록실 화합물로부터 1.87 gm (63%>)이었다.
Figure 112013121227610-pct00115
교반 막대를 구비한 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 오븐에서 건조한 다음 질소하에 냉각했다. 냉각된 플라스크에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (22.8 mg, 2.5 X 10-5 moles), +/- binap (46.6 mg, 7.5 X 10-5 moles), 소듐 t-부톡사이드 (0.675 gm, 7 X 10-3 moles) 및 톨루엔 (25 mL)을 첨가했다. 플라스크를 다시 질소로 플러싱(flushing)하고 브로모프테리딘 (1.81 gm, 4.36 X 10-3 moles) 및 N-메틸피페라진 (0.600 gm, 6.0 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 냉각 후 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 수용하는 분별 깔때기에 따랐다. 유기 추출물을 물로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조했다. 건조제 제거를 위한 여과 후, 유기 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 15% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 증발시켜 생성물 (실시예 1)을 주황색 고체로 제공했다. 수율은 155 mg (8.2%)이었다. 1H NMR: 2.81 ppm, 단일선, 3H; 3.25 ppm, 삼중선, 6H; 3.6 ppm, 다중선, 8H; 4.1 ppm, 다중선, 2H; 4.25 ppm, 삼중선, 2H; 4.6, 다중선, 2H; 7.1 ppm, 이중선, 2H; 8.1 ppm, 이중선, 2H; 8.8 ppm, 단일선, 1H; 8.9 ppm, 단일선, 1H. LC/MS: M+l = 435.35.
하이드로클로라이드 염 형성: 프테리딘 (43 mg, 1 X 10-4 moles)을 비등하는 에탄올에서 용해했다. 이 황색 용액에 진한 염산 (30㎕)을 첨가했다. 용액을 냉각했고 이는 트리스-하이드로 클로라이드 염을 주황색 고체로서 결정화시키는 것을 야기했다. 이를 여과하여 단리하고 에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척했다. 고체 염을 진공하에 건조했다. 수율 = 22.5 mg, Mw = 543.91.
실시예 54 및 55
Figure 112013121227610-pct00116
메틸 3-아미노-5,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트, (3.2 gm, 0.0144 moles) 및 벤조일 클로라이드 (7.03 gm, 0.05 moles)를 클로로포름 (50 mL)에서 조합하고 피리딘 (8 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 추가분의 벤조일 클로라이드 (3.5.0 gm, 0.025 moles) 및 피리딘 (4 mL)을 첨가하고 가열을 65℃에서 하룻밤 동안 계속한다. 용액을 냉각하고 메탄올 (25 mL)을 첨가한다. 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 고체 잔류물이 n-부탄올로부터 재결정화된다.
Figure 112013121227610-pct00117
2-프로판올 (25 mL) 중의 디클로로화합물 (2.6 gm, 8.0 X 10-3 moles)의 현탁액을 교반하고 N-메틸피페라진 (4.0 gm, 4.43 mL, 0.04 moles)로 처리한다. 이 혼합물을 한 시간 동안 환류시키며 가열한다. 얼음에서 냉각하면, 생성물을 결정화시킬 수 있고 여과하여 단리된다.
Figure 112013121227610-pct00118
고체 메틸 에스테르 (2.96 gm, 7.6 X 10-3 moles)를 메탄올 (50 mL) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL)의 혼합물에 현탁시킨다. 이 혼합물을 비등까지 가열하여 투명한 연주황색 용액을 제공한다. 열을 제거하고 진한 암모니아수 (25 mL)를 천천히 첨가한다. 이 용액을 가열하지 않고 수 분 이내에 교반하고, 고체가 분리되기 시작한다. 2 시간 동안 교반한 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)이 사용되어 새로운 생성물 스팟의 형성을 나타낼 수 있다. 혼합물을 여과하고 고체를 에테르로 세척하고 건조한다.
Figure 112013121227610-pct00119
물 (60 mL) 및 DMSO (20 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (4.0 gm, 0.06 moles)의 용액에 벤즈아미드 (2.7 gm, 7.2 X 10-3 moles)를 첨가한다. 이 혼합물을 고체 벤즈아미드의 용해를 돕도록 약간 가온하고 그 후 투명한 황색 용액을 실온에서 45 분 동안 교반한다. 분취량의 반응 용액을 아세트산으로 산성화하고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)로 검사한다. 반응을 아세트산으로 약 5.0의 pH로 산성화하고 이는 생성물의 침전을 야기한다. 얼음 (50 gm)을 첨가하고 얼음이 녹을 때까지 슬러리를 교반한다. 고체 생성물을 여과하여 단리하고 물로 잘 세척한다.
Figure 112013121227610-pct00120
클로로포름 (50 mL) 중의 프테리디논 ( 2.06 gm, 6.8 X 10-3 moles)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 (4.05 gm, 2.48 mL, 0.034 moles) 및 DMF (1.0 mL)를 첨가하며 교반한다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시키며 교반한다. 냉각 후, 클로로포름 용액을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조한다. 클로로포름 용액을 여과하고 용매를 진공하에 탈거시켜 고체 황색 잔류물을 제공하고 이를 디에틸 에테르에서 트리터레이션한다. 이 물질을 다음 단계를 위하여 추가의 정제 없이 사용한다.
Figure 112013121227610-pct00121
상기로부터의 염소화 프테리딘을 클로로포름 (100 mL)에 용해하고 N-2-아미노-에틸모르폴린 (1.89 gm, 1.9 mL, 1.45 X 10-2 moles)을 첨가한다. 이후 이 혼합물을 30 분 동안 환류시키며 가열한다. 냉각 후, 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고 이 용액을 5% 소듐 바이카르보네이트 용액 (200 mL)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드 층을 단리하고 5% HCl 용액 (2 X 50 mL)로 추출한다. 조합된 산성 세척물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 역세척한 다음 고체 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만든다. 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드 (2 X 100 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조한다. 마그네슘 설페이트를 제거하기 위한 여과 후, 메틸렌 클로라이드를 약 5 mL의 부피까지 감압하에 증발시킨다. 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고 생성물이 신속하게 결정화된다. 고체를 여과하여 단리하고, 에테르로 세척하고 건조한다.
Figure 112013121227610-pct00122
250 mL Parr 수소화 용기를 클로라이드 (468 mg, 1.0 X 10-3 moles), 에탄올 (50 mL), 소듐 아세테이트 (1.0 gm) 및 10% 탄소 담지 팔라듐 (500 mg)으로 충전한다. 이 혼합물을 50 PSI의 초기 수소 압력에서 하룻밤 동안 수소화한다. Parr 용기를 질소로 플러싱하도 내용물을 비등까지 가열했다. 촉매를 고온 혼합물을 여과하여 제거하고 촉매를 비등하는 에탄올 (10 mL)로 세척한다. 조합된 여과액을 진공하에 약 10 mL로 농축한 다음 얼음에서 냉각한다. 분리된 고체를 여과하여 단리하고 진공하에 건조했다. LC/MS: M+1 435.4.
실시예 56
Figure 112013121227610-pct00123
디클로로프테리딘 (1.37 gm, 3.64 X 10-3 moles) 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (1.0 gm, 7.68 X 10-3 moles)을 2-프로판올 (15 mL)에 첨가했고 이 혼합물을 60℃에서 가열했다. 디이소프로필에틸아민 (0.94 gm, 7.28 X 10-3 moles)을 첨가했고 가열을 하룻밤 동안 계속했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 잔여하는 디클로로프테리딘을 나타냈고 따라서 추가의 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (1.0 gm, 7.68 X 10-3 moles)을 첨가했다. 온도를 85℃로 2 시간 동안 증가시킨 다음 반응을 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 20% 메탄올을 사용하여 실리카에서 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 에탄올 (40 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해했다. 이 용액에 진한 염산 (500 ㎕)을 첨가했다. 고체 하이드로클로라이드 염을 분리하고 여과하여 단리했다. 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후 400 mg의 생성물을 황색 분말로 수득했다. 1H NMR: 2.4 ppm, 단일선, 3H, 2.7 ppm, 이중선, 2H, 3.65 ppm, 다중선, 12H, 4.0 ppm, 다중선, 12H, 4.4 ppm, 다중선, 4H, 7.6 ppm, 삼중선, 2H, 7.65 ppm, 사중선, IH, 7.8 ppm, 다중선, IH, 8.4 ppm, 이중선, 2H, 9.5 ppm, 광폭 단일선, 1H. LC/MS, M+2 = 564.5.
실시예 57
Figure 112013121227610-pct00124
클로로프테리딘 (1.76 gm, 4.93 X 10-3 moles)을 THF (50 mL)에서 교반했고 여기에 물 (4 mL)에 용해된 암모늄 포르메이트 (2.5 gm)의 용액을 첨가했다. 이에 10% 탄소 담지 팔라듐 (200 mg)을 첨가했다. 이 혼합물을 질소하에 30 분 동안 환류시키며 교반했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올)은 Rf = 0.43에서 단일한, 청색 형광 화합물을 나타냈다. 따뜻한 용액을 촉매 및 침전된 염이 없도록 여과했다. 필터 케이크를 고온 THF (2X 50 mL)로 세척하고 조합된 여과액을 1:1 브라인 및 물로 세척했다. 용매를 감압하에 제거하고 고체 잔류물을 디에틸 에테르 (40 mL)에서 교반한 후 여과하여 단리했고. 건조 후 1.4 gm (88%)의 생성물을 황갈색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00125
하이드록시프테리딘 (1.9 gm, 5.89 X 10-3 moles)을 포스포러스 옥시클로라이드 (25 mL)에서 디이소프로필에틸아민 (761 mg, 5.89 X 10-3 mole)을 첨가하며 교반했다. 이 용액을 75℃에서 6 시간 동안 가열한 다음 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거하고 임의의 잔여하는 포스포러스 옥시클로라이드를 파괴하도록 잔류 물질을 얼음 (30 gm)과 함께 교반했여. 이 혼합물을 10% 포타슘 카르보네이트 용액 (150 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 사이에 분배했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 마그네슘 설페이트에서 건조한 후 여과하고 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 다음 단계를 위하여 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112013121227610-pct00126
상기로부터의 클로로프테리딘을 n-부탄올 (50 mL)에 용해하고 N-메틸-N'-(2-아미노에틸)피페라진 (2.0 gm, 1.4 X 10-2 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올)는 Rf = 0.093에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. n-부탄올을 감압하에 제거하고 잔류 물질을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 교반하여 추출했다. 이 혼합물을 여과하고 고체 필터케이크를 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척했다. 조합된 여과액을 물 (50 mL)로 추출했다. 이러한 수성 추출물을 포타슘 카르보네이트로 처리하여 생성물을 오일로 침전시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔여하는 고체 (1.28 gm)를 메탄올 (40 mL)에 용해하고 용액을 환류시키며 가열했다. 진한 염산 (982㎕)을 첨가하고 용액을 얼음에서 냉각했다. 실시예 57의 하이드로클로라이드 염이 결정화되고 여과하여 단리되었다. 메탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척한 후, 고체를 건조하여 생성물을 950 mg의 수율로 이의 하이드로클로라이드 염으로 제공했다. LC/MS: M+l = 448.45
실시예 58
Figure 112013121227610-pct00127
클로로프테리딘 (1.35 gm, 3.96 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 히스타민 (878 mg, 7.9 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올)는 Rf = 0.18에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 반응을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 X 150 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔여하는 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)에서 교반한 다음 여과하여 단리하여 850 mg의 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 416.27
실시예 59
Figure 112013121227610-pct00128
클로로프테리딘 (1.35 gm, 3.96 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 4-(2-아미노에틸)피리딘 (968 mg, 7.9 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 Rf = 0.14에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 반응을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 X 150 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 클로로포름 중의15% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 증발시켜 생성물을 650 mg의 수율로 회색 분말로 제공했다. LC/MS: M+l = 427.26.
실시예 60
Figure 112013121227610-pct00129
클로로프테리딘 (852 mg, 2.5 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 2-(2-아미노에틸)피리딘 (611 mg, 5.0 X 10-3 moles)과 함께 디이소프로필에틸아민 (646 mg, 5.0 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 Rf = 0.14에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 반응을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 X 150 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일이 방치하여 결정화되었다. 이 고체를 디에틸 에테르 (25 mL)에서 교반한 다음 여과하여 단리하여, 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후, 750 mg의 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 427.26.
실시예 61
Figure 112013121227610-pct00130
클로로프테리딘 (852 mg, 2.5 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 and S-(2-아미노에틸)이소티오우레아 디하이드로브로마이드 (1.41 gm, 5.0 X 10-3 moles)와 함께 디이소프로필에틸아민 (1.3 gm, 0.01 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 30 분 동안 환류시키며 가열했다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (2 X 100 mL)으로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 생성물이 담황색 고체로 분리되었다. 이 고체를 여과하여 단리하고 물로 세척하여, 건조 후, 961 mg의 생성물을 황색 고체로 제공했다. LC/MS: M+1 = 424.21.
실시예 62
Figure 112013121227610-pct00131
클로로프테리딘 (852 mg, 2.5 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진 (616 mg, 5.0 X 10-3 moles)과 함께 디이소프로필에틸아민 (646 mg, 5.0 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 20% 메탄올)는 Rf = 0.50에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 X 150 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일이 디에틸 에테르 (150 mL)에서 교반하자 결정화되었고 이후 여과하여 단리하여, 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후, 600 mg의 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 428.23.
실시예 63
Figure 112013121227610-pct00132
클로로프테리딘 (500 mg, 1.47 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 N- 메틸-N'-디메틸에틸렌디아민 (300 mg, 2.93 X 10-3 moles)과 함께 디이소프로필에틸아민 (379 mg, 2.93 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 20% 메탄올)는 Rf = 0.14에서 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 X 100 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해하고 이 용액에 디에틸 에테르 (2.0 mL)에 용해된 황산 (144 mg, 1.47 X 10-3 moles)의 용액을 첨가했다. 설페이트 염을 포함하는 혼합물을 한 시간 동안 교반한 후 고체를 여과하여 단리하여, 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후, 425 mg의 생성물을 제공했다. LC/MS: M+l = 407.5.
실시예 64
Figure 112013121227610-pct00133
클로로프테리딘 (852 mg, 2.5 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 3-[l,2,4]-트리아졸-1-일-프로필아민 (631 mg, 5.0 X 10-3 moles)과 함께 디이소프로필에틸아민 (646 mg, 5.0 X I 0-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 8 시간 동안 가열했다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 X 100 mL)로 추출했다. 마그네슘 설페이트로 건조한 후 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일이 디에틸 에테르 (100 mL)에서 교반하자 결정화되었고 이후 여과하여 단리하여, 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후, 350 mg의 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 431.35.
실시예 65
Figure 112013121227610-pct00134
클로로프테리딘 (852 mg, 2.5 X 10-3 moles)을 n-부탄올 (20 mL)에서 교반하고 2,4-디아미노-6-(3-아미노프로필)아미노-l,3,5-트리아진 (916 mg, 5.0 X 10-3 moles)과 함께 디이소프로필에틸아민 (646 mg, 5.0 X 10-3 moles)을 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 가열했다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (100 mL)에 이어 물 (100 mL)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 n-부탄올 (2 X 100 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세척했다. 소듐 설페이트로 건조한 후 n-부탄올 용액을 여과하고 대략 25 mL의 부피까지 감압하에 증발시켰다. 이 용액을 냉장고에서 하룻밤 동안 냉각했다. 결정화된 고체를 여과하여 단리하여, n-부탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후, 900 mg의 생성물을 황갈색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 488.37.
실시예 66 및 67
Figure 112013121227610-pct00135
2-프로판올 (200 mL) 중의 메틸 3-아미노-5,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트 (25.0 gm, 0.113 moles)의 현탁액을 피롤리딘 (8.84 gm, 0.124 moles)을 첨가하며 교반했다. 이 혼합물에 디이소프로피에틸아민 (16.3gm, 0.126 moles)을 첨가하고 그 후 반응을 환류시키며 가열했다. 환류에서, 갈색 용액이 생성되었다. 환류 2 시간 후, TLC (실리카, 1:1 에틸 아세테이트 및 헥산)는 모든 출발 물질이 단일한 생성물의 형성하며 소모되었음을 나타냈다. 반응을 실온으로 냉각하여 생성물을 결정시켰다. 고체 생성물을 여과하여 단리하고 2-프로판올 다음 디에틸 에테르로 세척했다. 건조 후 24.8 gm (85.5%)의 생성물을 분홍색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00136
피라진 (24.8 gm, 9.66 X 10-2 moles)을 피리딘 (200 mL)에서 벤조일 클로라이드 (33.9 gm, 0.241 moles)를 3 부분으로 첨가하며 교반했다. 이 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 냉각 후, 피리딘을 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 (400 mL)에 용해하고 물 (200 mL)을 첨가했다. 이 혼합물에 수성이 리트머스에서 염기성일 때까지 포타슘 카르보네이트를 첨가했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 단리하고 2% HCl (250 mL.)로 세척했다. 이후 용액을 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 나머지 물질을 디에틸 에테르 (200 mL)와 함께 교반하여 생성물을 결정화시켰다. 고체 생성물을 여과하여 단리했다. 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후 이미드를 36.8 gm (82%)의 수율로 회색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00137
이미드 (28.0 gm, 0.06 moles)를 500 mL 압력 플라스크에서 THF에서 교반했다. 이것에 진한 암모니아 (40 mL)를 첨가했다. 플라스크를 밀봉하고 65℃에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 결정화된 고체를 여과하여 단리했다. 이 고체는 출발 이미드인 것으로 입증되었다. 여과액이 TLC (실리카, 1:1 에틸 아세테이트 및 헥산)에 의하여 더 많은 이미드 (Rf = 0.56)와 함께 다른 화합물 (Rf = 0.44)을 포함하는 것으로 나타났다. 감압하에 용매의 증발 후, 이 두 물질을 메틸렌 클로라이드 중의 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카에서 크로마토그래피로 분리했다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 증발시켜 생성물을 1.9 gm의 수율로 백색 고체로 제공했다. LC/MS: M+l = 346.25.
Figure 112013121227610-pct00138
DMSO (25 mL) 중의 피라진 (1.8 gm, 5.49 X 10-3 moles)의 슬러리를 물 (25 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (85%, 2.94 gm, 4.45 X 10-2 moles)의 용액을 첨가하며 교반했다. 이 혼합물을 60℃로 가온한 다음 실온에서 30 분 동안 교반했다. 걸쭉한 슬러리를 물 (25 mL)로 희석하고 아세트산 (2.67 gm, 4.45 X 10-2 moles)을 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 프테리디논을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고 건조했다. 프테리디논의 수율은 1.6 gm, (88.9%>)이었다.
Figure 112013121227610-pct00139
프테리디논 (1.6 gm, 4.88 X 10-3 moles), 포스포러스 옥시클로라이드 (25 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (636 mg, 4.92 X 10-3 moles)을 80℃에서 8 시간 동안 가열했다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 함께 교반했다. 얼음 및 물 (100 gm)을 교반하며 첨가하고 수성의 pH가 7.0일 때까지 포타슘 카르보네이트를 첨가했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 단리하고 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 후, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 잔여하는 디클로로프테리딘을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112013121227610-pct00140
상기로부터의 디클로로프테리딘 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (2.54 gm, 1.95 X 10-2 moles)을 n-부탄올 (50 mL)에 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 가열했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 잔여하는 디클로로프테리딘을 나타냈고 따라서 추가의 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (2.54 gm, 1.95 X 10-2 moles)을 첨가했다. 110℃에서 가열을 추가 12 시간 동안 계속했다. TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 Rf = 0.62 및 Rf = 0.33에서 두 화합물을 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 사용하고 메틸렌 클로라이드 중의 15% 메탄올로 바꾸어 실리카에서 크로마토그래피로 정제했다. 두 화합물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켰다. 0.62의 Rf를 가지는 화합물 1을 실시예 66으로 식별하고 572 mg의 수율로 단리했다. 0.33의 Rf를 가지는 화합물 2를 실시예 67로 식별하고 250 mg의 수율로 단리했다. LC/MS: 실시예 67, M+l = 593.54. 실시예 66, M+l = 534.45.
실시예 68
Figure 112013121227610-pct00141
2-프로판올 (50 mL) 중의 메틸 3-아미노-5,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트 (5.0 gm, 2.25 X 10-2 moles)의 현탁액을 N-메틸피페라진 (2.48 gm, 2.48 X 10-2 moles)을 첨가하며 교반했다. 이 혼합물에 디이소프로피에틸아민 (3.2 gm, 2.48 X 10-2 moles)을 첨가하고 그 후 반응을 환류시키며 가열했다. 환류에서, 갈색 용액이 생성되었다. 환류 2 시간 후, TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 모든 출발 물질이 단일 생성물을 형성하며 소모되었음을 나타냈다. 반응을 실온으로 하룻밤 동안 냉각하여 생성물을 결정화시켰다. 고체 생성물을 여과하여 단리하고 2-프로판올 다음 디에틸 에테르로 세척했다. 건조 후 5.8 gm (90.2%>)의 생성물을 분홍색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00142
피라진 (9.5 gm, 3.32 X 10-2 moles)을 피리딘 (60 mL)에서 4-t- 부틸벤조일 클로라이드 (16.5 gm, 8.4 X 10-2 moles)를 3 부분으로 첨가하며 교반했다. 이 용액을 65℃에서 20 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 피리딘 용액을 물 (300 mL)에 붓고 침전된 고체를 메틸렌 클로라이드 (2 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 이후 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 나머지 물질을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 교반했다. 고체 생성물을 여과하여 단리했다. 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후 이미드를 13.5 gm (67%)의 수율로 황갈색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00143
이미드 (13.5 gm, 2.23 X 10-2 moles)를 THF (25 mL) 및 메탄올 (65 mL)의 혼합물에서 교반했다. 이것에 진한 암모니아 (40 mL)를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키며 가열했다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 (250 mL)에 용해했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 5% 포타슘 카르보네이트 (100 mL) 다음 물 (100 mL)로 세척했다. 마그네슘 클로라이드로 건조한 후, 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 교반했다. 결정화된 고체 생성물을 여과하여 단리하고. 디에틸 에테르로 세척 및 건조 후 생성물을 9.1 gm (94.7%)의 수율로 황갈색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00144
클로로피라진 (15 gm, 3.48 X 10-2 moles)을 DMF (250 mL)에 용해하고 10% 탄소 담지 팔라듐 (200 mg)을 첨가했다. 이 혼합물을 50 PSI에서 Parr 장치에서 수소 소모가 멈출 때까지 (2 시간) 수소화했다. 결과로 얻은 슬러리를 플라스크에 옮기고 비등까지 가열했다. 고온 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 냉장고에서 하룻밤 동안 냉각했다. 용액으로부터 결정화된 고체를 여과하여 단리하고, DMF에 이어 디에틸 에테르로 세척하고 건조했다. 생성물의 하이드로클로라이드 염을 5.4 gm (36%)의 수율로 단리했다. LC/MS: M+l = 397.35.
Figure 112013121227610-pct00145
DMSO (25 mL) 중의 피라진 (1.8 gm, 5.49 X 10 moles)의 슬러리를 물 (25 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (85%, 2.94 gm, 4.45 X 10-2 moles)의 용액을 첨가하며 교반했다. 이 혼합물을 60℃로 가온한 다음 실온에서 30 분 동안 교반했다. 걸쭉한 슬러리를 물 (25 mL)로 희석하고 아세트산 (2.67 gm, 4.45 X 10-2 moles)을 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 프테리디논을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고 건조했다. 프테리디논의 수율은 1.6 gm, (88.9%)이었다. g
Figure 112013121227610-pct00146
DMSO (45 mL) 중의 피라진 (4.3 gm, 1.0 X 10-2 moles)의 슬러리를 물 (45 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (85%, 5.36 gm, 8.11 X 10-2 moles)의 용액을 첨가하며 교반했다. 이 혼합물을 80℃로 가온한 다음 상기 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 걸쭉한 슬러리를 물 (50 mL)로 희석하고 아세트산 (4.86 gm, 8.11 X 10-2 moles)을 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 디하이드록시프테리딘을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고 건조했다. 디하이드록시프테리딘의 수율은 2.96 gm, (75%)이었다. LC/MS: M+l = 395.33.
Figure 112013121227610-pct00147
디하이드록시프테리딘 (2.86 gm, 7.25 X 10-3 moles), 포스포러스 옥시클로라이드 (50 mL), 클로로포름 (50 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.87 gm, 1.45 X 10-2 moles)을 조합하고 6 시간 동안 환류시키며 가열했다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 및 클로로포름을 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)와 함께 교반했다. 얼음 및 물 (100 gm)을 교반하며 첨가하고 소듐 바이카르보네이트를 수성의 pH가 8.0일 때까지 첨가했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 단리하고 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 후, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 잔여하는 디클로로프테리딘을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112013121227610-pct00148
상기로부터의 디클로로프테리딘 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (3.77 gm, 2.90 X 10-2 moles)을 n-부탄올 (25 mL)에 첨가했다. 이 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 이 혼합물을 5% 염산 (2 X 100 mL)으로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 후 포타슘 카르보네이트를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 X 150 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올을 사용하고 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올 및 2% 메틸아민으로 바꾸어 실리카에서 크로마토그래피로 정제했다. 미반응 디클로로프테리딘이 먼저 용리되고 용리액을 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올 및 2% 메틸아민으로 바꾸자 생성물이 용리되었다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 실시예 68을 250 mg의 수율로 제공했다. LC/MS: M+l = 619.54.
실시예 69
Figure 112013121227610-pct00149
벤즈아미딘 하이드로클로라이드 (26.0 gm, 0.166 moles) 및 디메틸 말로네이트 (21.9 gm, 0.166 moles)를 건조 메탄올 (200 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 메탄올 (89.7 gm, 0.498 moles) 중의30% 소듐 메톡사이드를 첨가하며 교반했다. 소듐 클로라이드의 침전물이 형성되었고 이 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하여 투명한 용액을 형성했다. 이를 아세트산 (35 mL)을 첨가하여 산성화했고 이는 백색 침전물을 빠르게 형성시켰다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 단리했다. 필터 케이크를 물, 메탄올 및 아세톤으로 차례로 세척했다. 건조 후, 2-페닐-4,6-디하이드록시피리미딘을 25 gm (80%)의 수율로 백색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00150
용액 1:
아닐린 (9.3 gm, 0.10 moles)을 진한 염산 (20 mL)을 포함하는 물 (200 mL) 및 얼음 (100 gm)에 용해했다. 이 용액을 물 (50 mL)에 용해된 소듐 니트라이트 (6.9 gm, 0.10 moles)의 용액을 한 방울씩 넣으며 교반했다. 첨가가 완료되면 디아조늄 용액을 용액 2를 제조하며 얼음에 두었다.
용액 2:
소듐 하이드록사이드 (24 gm, 0.60 moles) 및 2-페닐-4,6-디하이드록시피리미딘 (18.8 gm, 0.10 moles)을 물 (200 mL)에 용해하고 용해가 완료되면, 얼음 (100 gm)을 첨가했다.
용액 1을 얼음 온도에서 교반하며 용액 2에 천천히 따랐다. 결과로 얻은 밝은 주황색 용액을 교반했고 아조 화합물의 소듐 염이 곧 걸쭉한 슬러리를 형성하며 결정화되었다. 30 분 후, 걸쭉한 슬러리를 진한 염산으로 산성화했고 30 분 동안 놓아둔 후, 아조 화합물을 여과하여 단리했다. 습윤한 고체를 물로 세척하고 건조하여 아조피리미딘을 12.8 gm (43.7%)의 수율로 황색 고체로 제공했다
Figure 112013121227610-pct00151
디하이드록시페닐아조피리미딘 (11.7 gm, 0.04 moles)을 분말화하고 포스포러스 옥시클로라이드 (45 mL)와 혼합했다. 이 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (12.3 mL)을 천천히 첨가하며 교반했다. 결과로 얻은 주황색 슬러리를 1 시간 동안 환류시키며 가열했다. 냉각하는 대로, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거했다. 잔류 물질을 얼음으로 처리하고 이후 이를 메틸렌 클로라이드 (300 mL)로 추출했다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 물 (2 X 150 mL)로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 50/50 혼합물 (50 mL)과 함께 교반했다. 결과로 얻은 고체를 여과하여 단리하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 50/50 혼합물로 세척했다. 건조 후, 10.5 gm (79.7%)의 생성물을 주황색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00152
n-부탄올 (50 mL) 중의 2-페닐-4,6-디클로로-5-페닐아조피리미딘 (6.58 gm, 2.0 X 10-2 moles) 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (10.4 gm, 8.0 X 10-2 moles)의 혼합물을 비등까지 가열했다. 초기에 형성된 걸쭉한 슬러리가 혼합물이 환류에 도달하면서 용액으로 변환되었다. 환류 1 시간 후 용액을 환류로 유지하며 고온 용액을 2-프로판올 (100 mL)로 희석했다. 2-프로판올의 첨가 후, 환류시키며 가열을 추가 1 시간 동안 계속했다. 냉각하는 대로, 생성물이 황색 고체로 결정화되었다. 얼음에서 냉각한 후 고체를 여과하여 단리하고, 2-프로판올로 세척하고 건조하여 생성물을 9.8 gm, (94.8%)의 수율로 과립의 주황색 고체로 제공했다.
Figure 112013121227610-pct00153
페닐아조피리미딘 (16.5 gm, 3.19 X 10-2 moles)을 메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL)에서 교반했다. 이것에 10% 탄소 담지 팔라듐 (500 mg)을 첨가했다. 용액을 환류시키며 가열하고 물 (25 mL)에 용해된 암모늄 포르메이트 (16 gm)를 1 시간에 걸쳐 3 부분으로 첨가했다. 2 시간 동안 환류시키며 가열한 후, 아조피리미딘의 주황색 색상이 사라지고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)는 단일한 생성물 (Rf = 0.13)과 함께 아조 화합물의 소모를 나타냈다. 냉각 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 (400 mL) 및 10% 포타슘 카르보네이트 용액 (100 mL) 사이에 분배했다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조했다. 마그네슘 설페이트를 제거하기 위한 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 나머지 물질에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 고체를 여과하여 단리하고 디에틸 에테르로 세척했다. 건조 후 트리아미노피리미딘을 11.2 gm, (82%)의 수율로 황갈색 고체로 수득했다.
Figure 112013121227610-pct00154
트리아미노피리미딘 (0.855 gm, 2.0 X 10-3 moles) 및 에틸 피루베이트 (0.348 gm, 3.0 X 10-3 moles)를 2-부탄올 (10 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 환류되도록 가열하여 투명한 황색 용액을 형성했다. 2 시간 동안 환류시키며 가열한 후, TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 15% 메탄올)는 단일한, 청색 형광, 생성물을 나타냈다. 용액을 실온으로 냉각하여 프테리디논을 결정화시켰다. 슬러리에 2- 프로판올 (10 mL)을 첨가하고 교반을 추가 15 분 동안 계속했다. 프테리디논을 여과하여 단리하고, 2-프로판올로 세척하고, 건조했다. 수율은 0.75 gm (78.2%)이었다. LCMS: M+l= 480.3. 1H NMR (CDCl3): 2.57 ppm, 단일선, 3H, 2.63 ppm, 다중선, 8H, 2.76 ppm, 삼중선, 2H, 2.80 ppm, 삼중선, 2H, 3.65 ppm, 삼중선, 4H, 3.79 ppm, 삼중선, 4H, 3.86 ppm, 사중선, 2H, 4.64 ppm, 삼중선, 2H, 6.99 ppm, 삼중선, 1H, 7.50 ppm, 다중선, 3H, 8.48 ppm, 삼중선, 2H.
실시예 70
Figure 112013121227610-pct00155
트리아미노피리미딘 (0.855 gm, 2.0 X 10-3 moles) 및 에틸 벤조일포르메이트 (0.535 gm, 3.0 X 10-3 moles)를 2-부탄올 (10 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열했다. 암적색 용액을 실온으로 하룻밤 동안 냉각하여 프테리디논을 결정화시켰다. 프테리디논을 여과하여 단리하고, 2-부탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 건조했다. 수율은 0.123 gm (11.4%)이었다. LC/MS: M+l = 542.4. 1H NMR (CDCl3): 2.63 ppm, 다중선, 4H, 2.67 ppm, 다중선, 4H, 2.77 ppm, 삼중선, 2H, 2.85 ppm, 삼중선, 2H, 3.66 ppm, 다중선, 4H, 3.81 ppm, 다중선, 4H, 3.87 ppm, 다중선, 2H, 4.73 ppm, 삼중선, 2H, 7.31 ppm, 다중선, 2H, 7.74 ppm, 다중선, 6H, 8.39 ppm, 삼중선, 2H, 8.52 ppm, 이중선, 2H.
실시예 71
Figure 112013121227610-pct00156
트리아미노피리미딘 (0.855 gm, 2.0 X 10-3 moles)을 따뜻한 2- 부탄올 (10 mL)에 용해했다. 따뜻한 용액에 에틸 트리플루오로메틸피루베이트 (0.510 gm, 3.0 X 10-3 moles)를 첨가했다. 이 혼합물을 셉텀(septum)으로 막고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 휘발물을 감압하에 제거하고 나머지 물질을 디에틸 에테르 (25 mL)에 용해했다. 용액을 수 분 동안 교반하여 프테리디논을 결정화시켰다. 프테리디논을 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조했다. 수율은 0.750 gm (70.3%)이었다. LC/MS: M+l = 534. 1H NMR (CDCl3): 2.61 ppm, 광폭 단일선, 8H, 2.76 ppm, 삼중선, 2H, 2.82 ppm, 삼중선, 2H, 3.61 ppm, 다중선, 4H, 3.78 ppm, 다중선, 4H, 3.86 ppm, 다중선, 2H, 4.66 ppm, 삼중선, 2H, 7.32 ppm, 다중선, 1H, 7.55 ppm, 다중선, 3H, 8.49 ppm, 이중선, 2H.
실시예 72
Figure 112013121227610-pct00157
트리아미노피리미딘 (0.855 gm, 2.0 X 10-3 moles) 및 에틸-4- 시아노벤조일포르메이트 (0.610 gm, 3.0 X 10-3 moles)를 2-부탄올 (10 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 95℃로 가열하여 황색 용액을 형성했다. 95℃에서 가열을 하룻밤 동안 계속했다. 결과로 얻은 슬러리를 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 (25 mL)로 희석했다. 15 분 동안 교반한 후 프테리디논을 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조했다. 담황색 생성물의 수율이 0.860 gm (76%)이었다. LC/MS: M+l = 567. 1H NMR (CDCl3): 2.64 ppm, 다중선, 8H, 2.79 ppm, 삼중선, 2H, 2.85 ppm, 삼중선, 2H, 3.65 ppm, 삼중선, 4H, 3.80 ppm, 삼중선, 4H, 3.91 ppm, 사중선, 2H, 7.35 ppm, 다중선, 2H, 7.53 ppm, 다중선, 3H, 7.78 ppm, 다중선, 2H, 8.52 ppm, 다중선, 4H.
실시예 73
Figure 112013121227610-pct00158
2-부탄올 (75 mL) 중의 2-페닐-4,6-디클로로-5-페닐아조피리미딘 (6.20 gm, 1.88 X 10-2 moles)의 슬러리에 2-부탄올 (25 mL) 중의 N-메틸-N'-(2- 아미노에틸)피페라진 (6.0 gm, 4.19 X 10-2 moles) 및 디이소프로필에틸아민 (5.41 gm, 4.19 X 10-2 moles)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 비등까지 가열했다. 초기에 형성된 걸쭉한 슬러리가 혼합물이 환류에 도달하면서 용액으로 변환되었다. 어두운 주황색 용액을 5 시간 동안 환류시키며 가열했다. 하룻밤 동안 실온에서 냉각하는 대로, 생성물이 황색 고체로 분리되었다. 2-부탄올을 감압하에 제거하고 잔여하는 고체를 메틸렌 클로라이드 (300 mL)에 용해했다. 이 용액을 10% 포타슘 카르보네이트 용액 (150 mL)으로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조했다. 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔여하는 고체를 3 시간 동안 디에틸 에테르 (200 mL)에서 교반한 다음 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조했다. 생성물을 5.6 gm, (55%)의 수율로 단리했다.
Figure 112013121227610-pct00159
페닐아조피리미딘 (4.07 gm, 7.5 X 10-2 moles)을 메탄올 (40 mL) 및 THF (40 mL)에서 교반했다. 이것에 10% 탄소 담지 팔라듐 (300 mg) 및 물 (6 mL)에 용해된 암모늄 포르메이트 (3 gm)를 첨가했다. 용액을 55℃에서 가열했다. 55℃에서 15 분 동안 가열한 후, 아조피리미딘의 주황색 색상이 사라지고 TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 25% 메탄올)는 단일한 생성물과 함께 아조 화합물의 소모를 나타냈다. 물 (10 mL)을 첨가하고 교반을 5 분 동안 계속했다. 냉각 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 염기성이 될 때까지 포타슘 카르보네이트로 처리했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)와 함께 교반했다. 메틸렌 클로라이드 상을 단리하고 마그네슘 설페이트로 건조했다. 마그네슘 설페이트를 제거하기 위한 여과 후, 용매를 감압하에 제거했다. 나머지 물질에 디에틸 에테르 (50 mL) 및 헥산 (50 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 용매를 미정제 트리아미노피리미딘으로부터 따라냈고, 미정제 트리아미노피리미딘은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용되었다.
Figure 112013121227610-pct00160
미정제 트리아미노피리미딘 (~7.5 X 10-3 moles) 및 에틸 벤조일포르메이트 (1.34 gm, 7.5 X 10-3 moles)를 n-부탄올 (20 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 110℃로 5 시간 동안 가열한 다음 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. n-부탄올을 감압하에 제거하고 나머지 물질을 메틸렌 클로라이드 중의 15% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 0.271 gm (6.4%)의 생성물을 산출했다. LC/MS: M+l = 568.58.
실시예 74
Figure 112013121227610-pct00161
트리아미노피리미딘 (0.855 gm, 2.0 X 10-3 moles) 및 에틸-3,5- 디플루오로벤조일포르메이트 (0.643 gm, 3.0 X 10-3 moles)를 2-부탄올 (10 mL)에서 조합했다. 이 혼합물을 5 시간 동안 환류시키며 가열했다. 냉각 후 프테리디논이 결정화되었다. 프테리디논을 여과하여 단리하고, 2-프로판올에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 건조했다. 수율은 0.800 gm (69.2%)이었다. LC/MS: M+l = 578.51.
TLR9 길항제 검정
HEK-Blue™-hTLR9 세포가 InvivoGen Inc.로부터 입수되고 인간 TLR9 (hTLR9) 유도된 응답의 시험 화합물 길항작용을 결정하기 위하여 사용되었다. HEK-Blue™-hTLR9 세포가 NF-kB의 활성화를 모니터링하여 인간 TLR9의 자극을 연구하기 위하여 설계된다. 제조업체에 의하여 설명된 바와 같이, "HEK-Blue™-hTLR9 세포는 hTLR9 유전자 및 최적화된 분비형 태아 알칼라인 포스파타아제 (SEAP) 리포터 유전자를 HEK293 세포로 동시-형질주입(co-transfection)하여 수득된다. SEAP 리포터 유전자는 다섯의 NF-kB 및 AP-1 결합 부위에 융합된 IFN-b 미니멀 프로모터의 제어하에 놓인다. TLR9 리간드로써의 자극은 NF-kB 및 AP-1를 활성화하고 이는 SEAP의 생성을 유발한다. SEAP의 수준은 알칼라인 포스파타아제의 존재에서 자색/청색이 되는 검출 배지 QUANTI-Blue™ 로써 쉽게 결정될 수 있다".
TLR9 길항작용 검정
1 일:
5% (v/v) 열 비활성화된 FBS를 포함하는 시험 배지에서 ml당 ~450,000 세포로 HEK-Blue™-hTLR9 세포의 세포 현탁액이 제조되었다. 180 ul의 세포 현탁액 (~80,000 세포)이 플랫-바텀 96-웰 플레이트의 웰마다 첨가되었고 37℃에서 하룻밤 동안 항온기에 놓였다.
2 일
시험 화합물이 시험 배지에서 연속으로 희석되었고, 일반적으로 10uM에서 출발하여, 96 웰 마스터 플레이트에서 3 배 희석된다. 20 ul의 희석된 시험 화합물이 12 채널 멀티-채널 피펫을 이용하여 세포 플레이트에 옮겨졌고 37℃에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 이후 20 ul의 hTLR9 효능제 (예컨대 ODN 2006, 1uM)가 각각의 웰에 첨가되었고 플레이트는 37℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다.
3 일
Invivogen's QUANTI-Blue™가 제조업체의 지시를 따라 제조되었다. 180 ml의 재현탁된 QUANTI-Blue™가 플랫 바텀 96-웰 플레이트의 웰마다 첨가되었다. 웰당 20 ul의 유도된 HEK-Blue™-hTLR9 세포 상청액이 이후 플레이트에 첨가되었고 플레이트는 37℃에서 1-3 h 동안 항온처리되었다. SEAP 수준이 620 nm에서 분광광도계를 사용하여 결정되었다.
IC 50 의 계산
hTLR9 의존성 SEAP 생성의 농도 의존성 저해가 hTLR 효능제 단독에 의하여 유발된 SEAP의 최대 수준 절반을 발생시키는 화합물의 농도로서 표현되었다. 퍼센트 활성이 식: % 활성 = ((관찰된 O.D. - 배경 O.D.)/ (효능제 단독 O.D. - 배경 O.D.)) * 100을 이용하여 각각의 관찰에 대하여 계산되었다. 50% 저해 농도 (IC50)는 S형 곡선의 굴곡점이 50% 활성의 지점으로 정의되는 4 파라미터 Hill 플롯 S형 곡선 핏을 이용하여 계산되었다. 결과가 표 4에 나타난다.
표 4. hTLR9 길항작용
실시예 IC50 (nM)
실시예 1 285
실시예 56 317
실시예 54 62
실시예 69 2480
실시예 70 137
실시예 71 3821
실시예 72 487
실시예 73 124
실시예 74 901
실시예 57 113
실시예 59 991
실시예 60 2184
실시예 61 > 10000
실시예 62 2493
실시예 63 112
실시예 64 2950
실시예 65 198
실시예 67 25
실시예 66 181
실시예 68 273
수컷 C57B1 /6 마우스에 대한 단일 복막내 투약 이후 Toll -유사 수용체 ( TLR ) 넉다운( Knockdown)에 대한 시험 물질의 효과.
시험 물질의 Toll-유사 수용체 (TLR) 넉다운 효과가 C57B1/6J 마우스에서 평가되었다. 일차 기준 항목에는 CpG-DNA TLR9 효능제 주사에 대응하는 사이토카인 생성의 분석을 위한 최종 혈액 수집이 포함되었다. Jackson Laboratories의 ~8 주령 수컷 C57B1/6J 마우스가 사용되었다. 시험군은 처리군당 3 마리의 마우스였고 군에 400 μg 내지 10 μg 범위 이내의 일련의 감소하는 용량의 시험 물질이 투여되었다. 결과가 표 5에 나타난다. 시험 물질 처리는 복막내 주사로 T = 0 hr에 투약되었다. 효능제 (CpG ODN 1668) 처리는 복막내 주사로 한 시간 후, T = 1 hr에 투약되었다. 부검이 효능제 처리 3 시간 후, T = 4 hr에 수행되었다. 혈액 샘플이 혈청 분리기 튜브로 수집되고, 실온에서 적어도 20 분 동안 응고하도록 허용되고, 주위 온도에서 3000 g로 10 분 동안 원심분리되고, 혈청이 추출되었다. ELISA가 제조업체의 프로토콜에 (BioLegend Inc.) 따라 쥐 IL-12 수준을 결정하기 위하여 수행되었다. 혈청 IL-12 수준이 계산되고 길항제의 투여된 용량에 대하여 플롯되었고 50% (ID50)에서의 저해 용량이 결정되었다.
표 5. 생체내 TLR 길항작용
실시예 μg ID50
실시예 1 76
실시예 56 86
실시예 54 33
실시예 73 128
실시예 57 36

Claims (29)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    Figure 112019026207214-pct00177

    여기서
    X는 부재이거나 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고;
    R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 또는 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 NR3R4이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알킬아릴이고, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
    Y는 NR11이고, 여기서 R11은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 아릴 기이고;
    R12는 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    L은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐이고;
    R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 헤테로사이클, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 알카릴, 알킬헤테로사이클릭, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, ORa, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, NRbRc, S(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRbC(=O)Ra, 또는 NRb(CH2)pNRbRc이고;
    알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 및 헤테로사이클은 각각 할로겐, CF3, 옥소, CCl3을 포함하는 알킬기, 시아노, 니트로, OCF3, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 및 NRbP(=O)2Re로 구성되는 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra의 각각의 존재는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고;
    p는 2-4이고;
    Rb, Rc, 및 Rd의 각각의 존재는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 임의로 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고; Re의 각각의 존재는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고;
    단, R5 및 R6이 H 또는 메틸인 경우, Q는 H이 아님.
  2. 제1항에 있어서, X는 부재인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 사이클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 헤테로사이클인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NR3R4, NR1R2, 또는 NRbRc는 각각 존재하는 경우 1개 이상의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된, 포화된 헤테로사이클인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 포화된 헤테로사이클은 모르폴리닐 기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 NH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알케닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 식 II의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112019026207214-pct00178

    여기서
    Q는 H, (CH2)qNR1R2, NR1(CH2)pNRbRc, OR1, SR1, 또는 CR1R2R2'이고, 여기서 q는 0 또는 1이고 p는 2-4이고;
    R1, R2, 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 또는 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
    R7은 NR3R4이고;
    m은 2-6임.
  11. 제1항에 있어서, 식 III의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112019026207214-pct00179

    여기서
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 또는 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4이고;
    R7은 NR3R4이고;
    m은 2-6임.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, Y는 NR11이고, R11은 H 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 H, OR1, SR1, 또는 CHR1R2인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 또는 알킬헤테로사이클이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 이는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, C(=O)R12, (CH2)pORa, 및 (CH2)pNRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 2-4인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NR1R2, NR3R4, 및 NRbRc는 각각 독립적으로
    Figure 112019026207214-pct00180
    및
    Figure 112019026207214-pct00181
    로부터 선택된 포화된 헤테로사이클이고,
    여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, C(=O)R12, (CH2)pORa, 또는 (CH2)pNRbRc이고, 여기서 R12는 알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클이고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 7개의 링 원자를 포함하는 포화된 헤테로사이클릭 링을 형성하고, 상기 링은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 또다른 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고; p는 2-4인 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, SRa, NRbRc, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, 또는 S(=O)2NRbRc이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6은
    Figure 112019026207214-pct00182
    이고, 여기서 Rd는 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, 또는 t-Bu인 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항에 있어서, 표 1 및 2의 실시예 3, 9-14, 17, 19, 23, 40-43, 45, 54-56 및 66-68로부터 선택된 화합물:
    [표 1]
    Figure 112019026207214-pct00183

    [표 2]
    Figure 112019026207214-pct00184
    .
  25. 삭제
  26. 치료를 필요로 하는 포유동물 종에서 자가면역 질환을 치료하기 위한, 적어도 하나의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 자가면역 질환은 피부 및 전신성 홍반성 루푸스, 인슐린-의존성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 강직성 척수염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베체트(Behget) 증후군, 굿파스튜어(Goodpasture) 증후군, 그레이브스(Graves) 질환, 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 특발성 혈소판 감소증, 아이오(io) 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발성동맥염, 다발성근염/피부근염, 원발성 담도 경화증, 유육종증, 경화성 담관염, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 경피증(강피증 및 크레스트(CREST) 증후군), 타카야스(Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염, 및 베게너(Wegener) 육아종증으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
KR1020137035158A 2011-06-01 2012-06-01 신규한 면역 시스템 조절제 KR102052215B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161491965P 2011-06-01 2011-06-01
US61/491,965 2011-06-01
PCT/US2012/040417 WO2012167046A1 (en) 2011-06-01 2012-06-01 Novel immune system modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140068814A KR20140068814A (ko) 2014-06-09
KR102052215B1 true KR102052215B1 (ko) 2019-12-04

Family

ID=47259888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137035158A KR102052215B1 (ko) 2011-06-01 2012-06-01 신규한 면역 시스템 조절제

Country Status (11)

Country Link
US (4) US9359361B2 (ko)
EP (1) EP2713736B1 (ko)
JP (1) JP6093759B2 (ko)
KR (1) KR102052215B1 (ko)
CN (2) CN103717070A (ko)
AU (1) AU2012262014B2 (ko)
BR (1) BR112013030894A2 (ko)
CA (1) CA2837227C (ko)
IL (1) IL229541B (ko)
RU (1) RU2606114C2 (ko)
WO (1) WO2012167046A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103717070A (zh) * 2011-06-01 2014-04-09 贾纳斯生物治疗有限公司 新型免疫系统调节剂
JP6385957B2 (ja) * 2013-01-08 2018-09-05 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＩｄｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トール様受容体に基づく免疫応答を調節するための免疫調節オリゴヌクレオチド（ｉｒｏ）化合物
CN105992766A (zh) * 2013-12-13 2016-10-05 武田药品工业株式会社 作为tlr抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物
DK3131902T3 (da) * 2014-04-14 2019-09-02 Boehringer Ingelheim Int Forbindelser som ROR-gamma-modulatorer
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
US10450314B2 (en) * 2015-10-01 2019-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridine derivatives as modulators of ROR gamma
WO2017173334A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
SG11201900619XA (en) 2016-07-30 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
WO2018049089A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl substituted indole compounds
WO2018089695A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
EP4248968A3 (en) * 2017-07-18 2023-12-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN110997656B (zh) 2017-08-04 2023-04-14 百时美施贵宝公司 用作tlr7/8/9抑制剂的取代的吲哚化合物
CN110997670B (zh) 2017-08-04 2022-11-01 百时美施贵宝公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物
JP7265554B2 (ja) 2017-11-14 2023-04-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換インドール化合物
EA202091484A1 (ru) 2017-12-18 2021-03-25 Бристол-Маерс Сквибб Компани 4-азаиндольные соединения
SG11202005704RA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 6-azaindole compounds
US11878975B2 (en) 2017-12-19 2024-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
KR20200101398A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tlr 억제제로서 유용한 아미드 치환된 인돌 화합물
CN111491929B (zh) 2017-12-20 2023-11-28 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的氨基吲哚化合物
CN111511744B (zh) 2017-12-20 2023-09-22 百时美施贵宝公司 二氮杂吲哚化合物
SG11202005695PA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
CN114276351B (zh) * 2020-09-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230171469A (ko) 2021-04-16 2023-12-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 티에노피롤 화합물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533464A (ja) * 1998-12-28 2002-10-08 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント プテリジン誘導体の免疫抑制作用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US951655A (en) 1909-04-30 1910-03-08 Mergenthaler Linotype Gmbh Line-casting machine.
US2940972A (en) * 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US2963478A (en) 1959-05-04 1960-12-06 Smith Kline French Lab 4, 7-diamino-nu-aralkyl-2-aryl-6-pteridinecarboxamides
US2975180A (en) 1959-05-12 1961-03-14 Thomas S Osdene 4, 7-diamino-2-aryl-6-pteridinecarboxamides
US2963479A (en) * 1959-08-06 1960-12-06 Edward C Taylor 2-aryl-4, 7-diamino-6-cyanopteridines
US2963481A (en) 1959-11-27 1960-12-06 Smith Kline French Lab 6-pteridinecarboxylic acid esters
US2998420A (en) * 1961-03-28 1961-08-29 Smith Kline French Lab 6-sulfamoylpteridine derivatives
US3028387A (en) * 1961-04-21 1962-04-03 Smith Kline French Lab Dialkylaminoalkylaminopteridine derivatives
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5491084A (en) 1993-09-10 1996-02-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of green-fluorescent protein
US6194388B1 (en) 1994-07-15 2001-02-27 The University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
AR006928A1 (es) 1996-05-01 1999-09-29 Pioneer Hi Bred Int Una molecula de adn aislada que codifica una proteina fluorescente verde como marcador rastreable para la transformacion de plantas, un metodo para laproduccion de plantas transgenicas, un vector de expresion, una planta transgenica y celulas de dichas plantas.
WO1998037919A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS
DK1005368T3 (da) 1997-03-10 2010-01-04 Ottawa Hospital Res Inst Anvendelse af nukleinsyrer, der indeholder ikke-metyleret CpG dinukleotid i kombination med alun som hjælpestoffer
ATE458053T1 (de) 1997-05-07 2010-03-15 Schering Corp Menschliche toll-like-rezeptorproteine, zugehörige reagenzien und verfahren
WO1998052581A1 (en) 1997-05-20 1998-11-26 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US6218371B1 (en) 1998-04-03 2001-04-17 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
EP1077708A1 (en) 1998-05-06 2001-02-28 University Of Iowa Research Foundation Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
GB2413324A (en) * 2004-04-22 2005-10-26 4 Aza Bioscience Nv Pharmaceutically active pteridine derivatives
WO2001012227A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 American Cyanamid Company Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
NZ517928A (en) 1999-09-27 2004-09-24 Coley Pharm Gmbh Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
CA2410082A1 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Schering Corporation Dnax toll-like receptor 7 (dtlr7) protein, related reagents and methods
SI1446162T1 (sl) 2001-08-17 2009-04-30 Coley Pharm Gmbh Kombinacija zaporedja imunostimulatornih oligonukleotidov z izboljšano aktivnostjo
ATE466581T1 (de) 2001-12-07 2010-05-15 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
KR20120032574A (ko) 2002-10-03 2012-04-05 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
CN1720224A (zh) 2002-10-03 2006-01-11 塔尔基公司 血管平衡剂及其使用方法
DK1658081T3 (da) * 2003-08-29 2008-02-25 4 Aza Ip Nv Immunsuppressive virkninger af pteridinderivater
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
WO2008009079A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
US8027888B2 (en) * 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
WO2009022185A2 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
CN103717070A (zh) * 2011-06-01 2014-04-09 贾纳斯生物治疗有限公司 新型免疫系统调节剂
DE102011106709A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Automatik Plastics Machinery Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Granulatkörnern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533464A (ja) * 1998-12-28 2002-10-08 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント プテリジン誘導体の免疫抑制作用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg Med Chem Lett. 18(23):6100-6103(2008.12.)*
J. Org. Chem. 36(26):4012-4025(1971.)*

Also Published As

Publication number Publication date
CN109912602A (zh) 2019-06-21
RU2606114C2 (ru) 2017-01-10
CN103717070A (zh) 2014-04-09
US9359361B2 (en) 2016-06-07
JP2014518892A (ja) 2014-08-07
BR112013030894A2 (pt) 2016-08-16
EP2713736A4 (en) 2014-12-03
US20140079724A1 (en) 2014-03-20
US20140221646A1 (en) 2014-08-07
US9637489B2 (en) 2017-05-02
US9126996B2 (en) 2015-09-08
US20160074403A1 (en) 2016-03-17
EP2713736A1 (en) 2014-04-09
KR20140068814A (ko) 2014-06-09
RU2013158933A (ru) 2015-07-20
IL229541A0 (en) 2014-01-30
IL229541B (en) 2018-03-29
AU2012262014B2 (en) 2016-07-14
CA2837227C (en) 2022-05-10
US20170224699A1 (en) 2017-08-10
US10117875B2 (en) 2018-11-06
CA2837227A1 (en) 2012-12-06
JP6093759B2 (ja) 2017-03-08
WO2012167046A1 (en) 2012-12-06
AU2012262014A1 (en) 2014-01-23
EP2713736B1 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102052215B1 (ko) 신규한 면역 시스템 조절제
EP2713737B1 (en) Novel immune system modulators
US9873694B2 (en) Imidazole quinoline-based immune system modulators
EP3398948A2 (en) 2,4,6,7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
CA2874445C (en) Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds
JP2007524615A (ja) 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
KR20200004752A (ko) 4-치환 옥사졸로퀴놀리논 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114641474B (zh) 一类具有免疫调节功能的含n杂环化合物的制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant