KR20230171469A - 티에노피롤 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 특정 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약제학적 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 전신성 홍반성 루푸스 및 피부 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제63/176,109호, 2021년 6월 29일자로 출원된 미국 가출원 제63/216,418호 및 2022년 2월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/305,610호의 우선권을 주장하며, 이들 출원 각각은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 신규 티에노피롤 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약제학적 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 신규 티에노피롤 화합물은 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 특정 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다.
톨 유사 수용체(TLR)는 병원체를 감지하고, 선천성 면역 반응을 유발하며, 적응 면역을 프라이밍하는 막관통 면역 수용체 패밀리이다. TLR7/8/9는 단일 가닥 RNA(TLR7/8) 또는 사이토신-포스페이트-구아닌(CpG) 모티프를 포함하는 비메틸화 DNA(TLR9)에 반응하는 엔도솜에 국소화된 TLR이다. TLR7/8/9의 활성화는 1형 인터페론 및 전염증성 사이토카인의 생성, B 세포 및 항체 생성의 활성화, 및 호중구 NETosis를 포함한 염증 반응을 일으킨다. TLR7/8/9의 비정상적인 활성화는 1형 인터페론 반응 증가, 전염증성 사이토카인 증가, 및 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질환의 만성적 진행을 촉진하여 광범위한 염증 및 조직 손상을 초래할 수 있는 지속적인 자가항체 생산에 기여한다 (문헌[Kawai et al., 2010, Nat Immunol 11, 373]; 문헌[Joosten et al., 2016, Nat Rev Rheomatol 12, 344]; 문헌[Crow et al., 2019, Lupus Sci Med 6, e000336]; 문헌[Garcia-Romo et al., 2011, Sci Transl Med 3, 73ra20]; 문헌[Kono et al., 2009, PNAS 106, 12061]; 문헌[Koh et al., 2013, J Immunol 190, 4982]). 따라서, 안정적이고 효과적인 약물동태 및/또는 약력학 프로파일을 나타내는 강력한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항제인 화합물이 필요하다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
상기 식에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고;
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R6는 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -C(O)R9, -NR10R10, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R5), -N(R5)2(R5)+, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)N(R5)(R5), -N(R5)S(O)2(R5a), -NR5S(O)2N(R5)(R5), -NR5S(O)2O(R5a), -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)N(R5)(R5), -SR5, -S(O)R5a, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5a, -S(O)2N(R5)(R5) 또는 -N=S(R5a)(R5a)=O이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
각각의 R5a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며,
각각의 Rb는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이고;
각각의 Rd는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 루푸스 신염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 루푸스 신염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 루푸스 신염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 루푸스 신염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
I.
정의
하기 설명은 본 발명이 청구된 주제의 예시로서 간주되어야 하고 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 실시 형태로 한정하고자 하는 것이 아니라는 이해 하에 이루어진다. 본 발명의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공되고, 어떤 식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시 형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시 형태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형("a" 및 "an", 그리고 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함함에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물(the compound)"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하며, "분석(the assay)"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 분석 및 그의 등가물에 대한 언급 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는, 하기에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 철자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학기가 기재되거나 명명된 순서로 지시되거나 암시되지 않는다. 고리(융합, 가교 또는 스피로사이클릭 고리계 포함)의 중심에서 나오는 실선은 고리 상의 치환기에 대한 부착점이 임의의 고리 원자에 있을 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서의 Raa는 5개의 탄소 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있거나, Raa는 질소 고리 원자에 부착된 수소를 대체할 수 있다:
.
다른 예로서, 하기 구조:
에서,
Raa는 하기에 나타낸 넘버링된 위치 중 어느 하나에 부착될 수 있다:
.
고리(융합, 가교 또는 스피로사이클릭 고리계 포함)의 중심에서 나오는 실선은 고리계의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 고리계의 임의의 고리 원자에 있을 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조:
에서,
모노사이클릭 헤테로사이클릴은 하기에 나타낸 넘버링된 위치 중 어느 하나에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다:
.
다른 예로서, 하기 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 구조:
에서,
융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 하기에 나타낸 8개의 넘버링된 위치 중 어느 하나에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다:
.
접두사 "Cu-v"는 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x원 내지 y원" 고리(여기서, x와 y는 수치 범위임), 예컨대 "3원 내지 12원 헤테로사이클릴"은 최대 80%가 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인, x개 내지 y개(예를 들어, 3개 내지 12개)의 원자를 포함하는 고리를 지칭한다.
또한, 일반적으로 사용되는 특정 대체 화학명이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기, 또는 아릴릴기로 지칭될 수 있다.
"본 명세서에 개시된 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 명세서에 제공된 화합물" 또는 "본 명세서에 기재된 화합물"은 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 또한 실시예 1 내지 68의 구체적인 화합물이 포함된다.
본 명세서에서의 어떤 값 또는 파라미터에 대해 "약"이란 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시 형태를 포함한다(그리고 기술한다). 특정 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬), 1개 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-3 알킬), 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자(즉, C1-2 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우에, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 나타낸다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐을 포함함)이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알킬렌"은 2가 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 알킬렌은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬렌), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬렌), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬렌), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌), 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬렌), 1개 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-3 알킬렌), 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자(즉, C1-2 알킬렌)를 갖는다. 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 알킬렌은 알킬기로 임의로 치환된다. 치환된 알킬렌기의 예에는 -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH2CH3)(CH3)- 및 -CH2C(CH2CH3)2가 포함된다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시가 포함된다. "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예에는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일이 포함된다.
"아미도"는 기 -C(=O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기, 및 기 -NRyC(=O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노사이클릭)를 갖거나 융합계를 포함한 다중 고리(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭)를 갖는 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 아릴은 6개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이 포함된다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하거나 겹치지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴 고리와 융합된다면, 얻어진 고리계는 헤테로아릴이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환상 알킬기를 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 환상 기)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"사이클로알콕시"는 기 "사이클로알킬-O-"를 지칭한다. 사이클로알콕시기의 예로는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
, , 및 .
"가교된"은 고리 상의 다양한 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐기, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 알킬레닐기, 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합체를 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접 고리에 결합되는 고리를 나타낸다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로기의 예에는 1,1-다이에틸사이클로펜탄, 다이메틸-다이옥솔란 및 4- 벤질-4-메틸피페리딘이 포함되고, 여기서 사이클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 2개 이상의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 부분의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개("다이") 또는 3개("트라이")의 할로기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 다이플루오로메틸(-CHF2) 및 트라이플루오로메틸(-CF3)을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 NH, O 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 2가 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 헤테로알킬렌은 1개 내지 20개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나(즉, C1-20 헤테로알킬렌); 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나(즉, C1-8 헤테로알킬렌); 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나(즉, C1-6 헤테로알킬렌); 1개 내지 4개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나(즉, C1-4 헤테로알킬렌); 1개 내지 3개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나(즉, C1-3 헤테로알킬렌); 1개 내지 2개의 탄소 원자 및 NH, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다(즉, C1-2 헤테로알킬렌). 예를 들어, -CH2O-는 C1 헤테로알킬렌이고, -CH2SCH2-는 C2 헤테로알킬렌이다. 헤테로알킬렌기의 예에는 -CH2CH2OCH2-, -CH2SCH2OCH2-, -CH2O- 및 -CH2NHCH2-가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 헤테로알킬렌은 알킬기로 임의로 치환된다. 치환된 헤테로알킬렌기의 예에는 -CH(CH3)N(CH3)CH2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)S-, -CH2NHC(CH3)2-, -C(CH3)2SCH2-, -CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)O-, -CH2SC(CH2CH3)(CH3)- 및 -CH2C(CH2CH3)2NH-가 포함된다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 헤테로아릴은 1개 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 겹치지 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은, 달리 지시되지 않는 한, 포화 또는 부분 포화된 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시 형태에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 명시된 경우 부분 포화된 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기)를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리일 수 있거나, 또는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있는 다중 고리일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 헤테로사이클릴은 2개 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3개 내지 6개의 탄소 고리 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)를 가지며; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴의 2개의 비인접 원자에서, 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 환상 부분과 연결된 4원 내지 10원 환상 부분을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에 사용되는 "가교된 헤테로사이클릴"은 바이사이클릭 고리계 및 트라이사이클릭 고리계를 포함한다. 또한 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로-헤테로사이클릴"은 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 추가의 고리를 갖는 고리계를 지칭하고, 하나 이상의 추가의 고리는 3원 내지 10원 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이며, 하나 이상의 추가의 고리의 단일 원자는 또한 3원 내지 10원 헤테로사이클릴의 원자이다. 스피로-헤테로사이클릴의 예는 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클릴은 옥소기로 치환된다.
"헤테로사이클옥시(heterocycloxy)"는 기 "-O(헤테로사이클릴)"을 지칭한다. 헤테로사이클옥시기의 예로는 -O(피롤리디닐), -O(테트라하이드로푸라닐), -O(피페리디닐), -O(모르폴리닐), -O(옥세타닐) 및 -O(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.
"설포닐"은 기 S(O)2Rbb를 지칭하며, 여기서 Rbb는 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
기의 그래프 표시가 단일 결합된 질소 원자에서 끝날 때마다, 그 기는 달리 표시되지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 표현되지 않는 한, 당업자의 지식을 고려해 볼 때, 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하기 위해 필요한 경우 수소 원자(들)가 존재하는 것으로 암시되고 간주된다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속으로 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것, 그리고 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 부분에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체되되, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는다는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조(예를 들어, 치환된 헤테로알킬기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본 명세서에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴기의 2개의 다른 치환된 아릴기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오르로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 그러한 허용 불가능한 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학기를 개질하는 데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 기의 임의의 치환기는 그 자체가 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 및/또는 치환된 헤테로아릴은, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴이 화합물의 나머지에 부착된 고리 원자 상에 치환기를 갖는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 하기 부분에서, 사이클로프로필은 메틸기로 치환된다:
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본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래의 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질적으로 또는 거울상 이성질적으로 풍부한 형태를 포괄하지만 이로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질적으로 또는 거울상 이성질적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체 이성질체의 혼합물이다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만, 상호 교환되지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비율의 거울상이성질체의 혼합물은 "스칼레미" 혼합물이다.
"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 본 명세서에 제공된 임의의 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물 중 일부는 호변 이성질체로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형 상태에 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변 이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체를 나타내는지에 상관없이, 그리고 호변 이성질체 사이의 평형 성질에 관계없이, 당해 화합물은 아미드 및 이미드산 호변 이성질체를 모두 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본 명세서에 제공된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식으로 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 2H, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물도 본 명세서에 제공된다. 상기 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한, 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소가 중수소로 치환되며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수인 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여 시에 임의의 화학식 I 또는 II의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
중수소 표지된 또는 치환된 본 발명의 치료 화합물은, 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약물동태) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 반응 도식에 또는 아래에 기재된 실시예와 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I 또는 II의 화합물 내의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 이러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
주어진 화합물에 대한 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 다이알킬 아민, 트라이알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 다이(치환된 알킬) 아민, 트라이(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 다이알케닐 아민, 트라이알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 다이(치환된 알케닐) 아민, 트라이(치환된 알케닐) 아민, 모노, 다이 또는 트라이 사이클로알킬 아민, 모노, 다이 또는 트라이 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 아민의 구체적인 예는 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(즉, 질환 또는 병태로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것(즉, 질환 또는 병태를 안정화시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것(즉, 질환 상태를 개선시키고/개선시키거나, 질환 또는 병태의 부분 또는 완전 관해를 제공하고/제공하거나, 다른 약제의 효과를 향상시키고/향상시키거나, 질환의 진행을 지연시키고/지연시키거나, 삶의 질을 증가시키고/증가시키거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험 또는 가족력이 있는 대상(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 그러한 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물(인간을 포함함)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 포유동물이다. 일 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 치료적 유용성, 예컨대 증상의 개선 또는 질환 진행의 저속화를 제공하도록, 대상에게 투여될 때 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 억제에 반응하여 질환 또는 병태의 증상을 개선하기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료되는 대상 및 질환 또는 병태, 대상의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
II.
화합물
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
상기 식에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R6는 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -C(O)R9, -NR10R10, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R5), -N(R5)2(R5)+, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)N(R5)(R5), -N(R5)S(O)2(R5a), -NR5S(O)2N(R5)(R5), -NR5S(O)2O(R5a), -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)N(R5)(R5), -SR5, -S(O)R5a, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5a, -S(O)2N(R5)(R5) 또는 -N=S(R5a)(R5a)=O이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
각각의 R5a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며,
각각의 Rb는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이고;
각각의 Rd는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이며, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R8a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이며;
각각의 R8b는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R9a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이며, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-4 알킬이며;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이며, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 및 -NR11R11으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R8a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1a 또는 N이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되고;
각각의 R14은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1은 CR1a 또는 N이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1은 CR1a이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1은 CR1a이고, R1a는 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1은 N이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X2는 CR1a 또는 N이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X2는 CR1a이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X2는 CR1a이고, R1a는 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X2는 N이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 CHF2이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 할로겐이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 메틸이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 -CF3이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 C1-4 알콕시이고, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 메톡시이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R1a는 -N(R14)(R14)이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 할로겐이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 메틸이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 -CF3이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 C1-4 알콕시이고, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 메톡시이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1b는 -N(R14)(R14)이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 할로겐이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 메틸이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 -CF3이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 CHF2이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 C1-4 알콕시이고, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 메톡시이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1c는 -N(R14)(R14)이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R14는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R14은 H이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R14은 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R14은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R14은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
또는 이고,
이들 각각은 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
이고,
이는 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
, , , , , , 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
, 또는 이고,
이들 각각은 할로겐, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은
, 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 에틸 또는 아이소프로필이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 메틸이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 에틸이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 프로필이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -CN이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 1개 내지 3개의 할로겐기로 치환된 메틸이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -CHF2이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H, 메틸, -CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 에틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R4는 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R4는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -C(O)R13, -C(O)NR6R7,-S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C2-6 알케닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
이고,
이는 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
이고,
이는 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이고, 여기서 페닐은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 나프탈레닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고,
5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 피페리디닐이고, 여기서 피페리디닐은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 1개의 R8 기로 임의로 치환된 아제티디닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 아제파닐이고, 여기서 아제파닐은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐, 나프탈레닐 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
, 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
, 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, , , , , 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, , 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -C(O)R9, -NR10R10, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R5), -N(R5)2(R5)+, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)N(R5)(R5), -N(R5)S(O)2(R5a), -NR5S(O)2N(R5)(R5), -NR5S(O)2O(R5a), -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)N(R5)(R5), -SR5, -S(O)R5a, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5a, -S(O)2N(R5)(R5) 또는 -N=S(R5a)(R5a)=O이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8a는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8b는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8b는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -OR5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -C(O)OR5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -C(O)N(R5)(R5)이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N(R5)2(R5)+이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N(R5)C(O)R5이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N(R5)C(O)OR5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N(R5)C(O)N(R5)(R5)이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N(R5)S(O)2(R5a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -NR5S(O)2N(R5)(R5)이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -NR5S(O)2O(R5a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -OC(O)R5이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -OC(O)OR5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -OC(O)N(R5)(R5)이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -SR5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -S(O)R5a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -S(O)(NH)R5이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -S(O)2R5a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -S(O)2N(R5)(R5)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -N=S(R5a)(R5a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, C1-4 알콕시 및 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, 및 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)(아제티디닐), -C(O)OH, -C(O)OCH(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(사이클로프로필), -C(O)NH(옥세타닐), -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -S(O)2N(CH3)2, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -S(O)2CH3 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2,-C(O)NH2 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택되는 1개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 1개의 -C(O)NH2 기로 치환된 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -S(O)2CH3, 옥세타닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 옥세타닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -S(O)2CH3 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11) 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택되는 1개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 1개의 -C(O)NH2 기로 임의로 치환된 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a 및 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)(아제티디닐), -C(O)OH, -C(O)OCH(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(사이클로프로필), -C(O)NH(옥세타닐), -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -S(O)2N(CH3)2, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 및 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -S(O)2CH3 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), -S(O)2R11a, C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a 및 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11) 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)(아제티디닐), -C(O)OH, -C(O)OCH(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(사이클로프로필), -C(O)NH(옥세타닐), -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -S(O)2N(CH3)2, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, -CN, 옥소, 피롤리디닐, 및 로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택되는 1개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 1개의 -C(O)NH2 기로 치환된 메틸이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -S(O)2CH3, 옥세타닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 옥세타닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 페닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 나프탈레닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, , , 또는 이고,
이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, , , 또는 이고,
이들 각각은 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 피페라지닐, 또는 이고,
이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
, , , 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 옥소기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
, 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 옥소기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
, , , 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
, 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
, , , 또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개의 R8b로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8b로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8b는 독립적으로 6원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8b는 독립적으로 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8b는 독립적으로 모르폴리닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 -C(O)R9이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -C(O)R9이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 페닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 나프탈레닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은-OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R9은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필은 모르폴리닐로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -NH2, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며, 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며, 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 아제티디닐 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로
또는 이고,
이들 각각은 1개의 메틸기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로
또는 이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은
또는 이고,
이들 각각은 플루오로, 메톡시 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 9원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R9은
이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 -NR10R10 또는 -S(O)2R5a이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -NR10R10이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R8은 -S(O)2R5a이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)NR6R7 또는 -S(O)2R6이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -S(O)2R6이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)NR6R7이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)N(H)R6이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)N(CH3)R6이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -NR11R11 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 1개의 -NR11R11으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 -NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 1개의 기로 치환된 C1-4 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C1-4 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, -NR11R11, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-5 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1개의 C1-3 알킬기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는
, 또는 이고,
이들 각각은 C1-3 알킬로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개의 -OH 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 페닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 나프탈레닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 H 또는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 H 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 H이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R7은 옥세타닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z는 -C(O)R13이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 피페라지닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 페닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 나프탈레닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Ra 기로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R13은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R10은 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R10은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 페닐이고, 여가서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 R10은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 옥세타닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R5a는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R5a는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R5a는 피페라지닐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 또는 C1-5 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 옥소이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 이미노이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -NO2이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N3이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -CN이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -C(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -C(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -C(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -NR11R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N(R11)2(R11)+이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N(R11)C(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N(R11)C(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N(R11)C(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N(R11)S(O)2(R11a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -NR11S(O)2N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -NR11S(O)2O(R11a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -OC(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -OC(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -OC(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -SR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -S(O)R11a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -S(O)(NH)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -S(O)2R11a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -S(O)2N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 -N=S(R11a)(R11a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Ra는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)N(R11)(R11), C1-4 알콕시 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 또는 C1-4 알콕시이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11 또는 C1-3 알콕시이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로겐 또는 C1-3 알콕시이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 옥소이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 이미노이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -NO2이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N3이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -CN이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -C(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -C(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -C(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -NR11R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N(R11)2(R11)+이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N(R11)C(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N(R11)C(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N(R11)C(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N(R11)S(O)2(R11a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -NR11S(O)2N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -NR11S(O)2O(R11a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -OC(O)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -OC(O)OR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -OC(O)N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -SR11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -S(O)R11a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -S(O)(NH)R11이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -S(O)2R11a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -S(O)2N(R11)(R11)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 -N=S(R11a)(R11a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rb는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -CN이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 페닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 나프탈레닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -C(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -C(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -C(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -NR12R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N(R12)2(R12)+이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N(R12)C(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N(R12)C(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N(R12)C(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N(R12)S(O)2(R12a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -NR12S(O)2N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -NR12S(O)2O(R12a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -OC(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -OC(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -OC(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -SR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -S(O)R12a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -S(O)(NH)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -S(O)2R12a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -S(O)2N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -N=S(R12a)(R12a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소 또는 -NR12R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 또는 -NR12R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 -OH이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rc는 할로겐이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 옥소이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 할로겐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -CN이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 페닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 나프탈레닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -C(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -C(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -C(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -NR12R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N(R12)2(R12)+이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N(R12)C(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N(R12)C(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N(R12)C(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N(R12)S(O)2(R12a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -NR12S(O)2N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -NR12S(O)2O(R12a)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -OC(O)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -OC(O)OR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -OC(O)N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -SR12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -S(O)R12a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -S(O)(NH)R12이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -S(O)2R12a이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -S(O)2N(R12)(R12)이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 Rd는 -N=S(R12a)(R12a)=O이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 -OH 및 -NR12R12로부터 선택되는 1개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, -NR11R11 및 -C(O)NR11R11의 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C1-4 알킬이고, 여기서 C1-4 알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11은 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R11a는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C2-6 알케닐이고, 여기서 C2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C2-6 알키닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 나프탈레닐이고, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R11a는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 H이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C1-4 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C2-6 알케닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C2-6 알키닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 페닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 나프탈레닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C1-6 알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C2-6 알케닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C2-6 알키닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 페닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 나프탈레닐이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 1개 이상의 R12a는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서,
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
III.
조성물 및 키트
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물과, 담체, 애주번트(adjuvant) 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제적학 조성물의 단일 활성 성분 또는 활성 성분들 중 하나일 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 비히클은 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 촉진제, 가용화제 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방법으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종, 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종 또는 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항말라리아제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항말라리아제는 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 염증성 질환의 치료제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙(veltuzumab), PF-06835375, 에쿨리주맙(eculizumab), 밀라투주맙(milatuzumab), SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙(theralizumab), 닥스딜리맙(daxdilimab), TAK-079, 펠자르타맙(felzartamab), 이톨리주맙(itolizumab), 아니프롤루맙(anifrolumab), 이스칼리맙(iscalimab), 다피롤리주맙 페골(dapirolizumab pegol), 이아날루맙(ianalumab), LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙(obexelimab), 탈라코투주맙(talacotuzumab), 보바릴리주맙(vobarilizumab), TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파(rozibafusp alfa), VRN-02, 아넥수즐리맙(annexuzlimab), ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256, NKTR-35, 아타시셉트(atacicept), 텔리타시셉트(telitacicept), BMS-986256, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르(verdinexor), ALPN-303, 발지플로셉트(valziflocept), LA-1, 세네리모드(cenerimod), 프레드니손(prednisone), 코르티코트로핀(corticotropin), 듀크라바시티닙(deucravacitinib), CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트(tofacitinib citrate), ISB-830, DV-1079, 줄렘산(julemic acid), 이베르도마이드(iberdomide), TAM-01, BML-258, 브레포시티닙(brepocitinib), SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드(dalazatide), GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(lanraplenib)(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품(follow-on biologic), 인터류킨-2 안텔루크(Anteluke), 인터킹(interking) 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화(PEGylated) HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙(fenebrutinib), XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙(branebrutinib), 엘수브루티닙(elsubrutinib), 오렐라브루티닙(orelabrutinib), DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트(R-salbutamol sulphate), 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디(Oshadi) D, 바리시티닙(baricitinib), 유파다시티닙(upadacitinib), 필고티닙(filgotinib), 이타시티닙(itacitinib), INCB-54707, 델고시티닙(delgocitinib), DWP-212525, CKD-971, 모메타손(mometasone), 베타메타손(betamethasone), 포리게리모드(forigerimod), 아난다마이드(anandamide), DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드(tairuimide), TV-4710(에드라타이드(edratide)), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가(Panzyga)®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰(artenimol) 및 AMG-592, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약제학적 조성물은 단회 용량 또는 다회 용량 중 어느 하나로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 직장 경로, 협측 경로, 비강내 경로 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물은 피하 주사로 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무균 주사용 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 본 명세서에 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-다이올 중의 용액일 수 있거나 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 무균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 재구성된 동결건조 분말로부터 제조된 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제를 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 현탁액은 미세현탁액이다. 특정 실시 형태에서, 현탁액은 나노현탁액이다.
일부 실시 형태에서, 비경구 투여(예를 들어, 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여)에 적합한 제제는 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해해야 한다. 적절한 부형제의 예는 비경구 제제 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다. 비경구 제제(예를 들어, SC 또는 IM 제제) 중의 가용화 부형제의 예는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 또는 80) 및 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 338, 188 또는 207)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물은 임플란트를 사용하여 투여된다.
경구 투여는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 제공된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분(예컨대, 본 명세서에 제공된 화합물)은 통상 부형제에 의해 희석되고/희석되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있고, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 무균 주사 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적절한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 탤크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제; 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 대상에게 투여한 후에 활성 성분(예컨대, 본 명세서에 제공된 화합물)의 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 제공되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 제공된 화합물의 연속 주입 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 작제 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 약제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 작제될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분은 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 정제 또는 환제는 지속성 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 구성요소를 포함할 수 있고, 후자는 전자 위의 외피 형태이다. 2개의 구성요소는 위에서의 붕해에 대해 저항하는 역할을 하며, 내부 구성요소가 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 여러 가지 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입(insufflation)을 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 국소 효과 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방법으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물, 및 적절한 패키징을 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 포함한 증상의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종, 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 적절한 용기에 포함하는 제품이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 용기는 바이알, 병, 앰풀, 프리로딩된 주사기 또는 정맥주사백(intravenous bag)일 수 있다.
IV.
방법
본 명세서에 제공된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 제공된 방법은 개체에서 치료에 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 얻어진 체액 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시적인 생체액 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 이의 생검물을 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대해 본 명세서에 개시된 바와 같은 TLR 7, 8 및/또는 9 저해제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명이 적합화될 수 있는 다른 생체외 사용은 이하에 기재되어 있거나, 당업자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상에서 안전성 또는 내약성 투여량을 조사하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 염증성 질환의 비제한적인 예로는 여드름, 산 유도 폐 손상, 애디슨병, 부신 과형성, 부신피질 부전, 성인 발병 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연령 관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르기 유발성 천식, 알레르기성 기관지폐, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부반응, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증, 항사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타 구내염, 맹장염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 동맥경화증, 동맥경화반, 아토피 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역질환, 자가면역 용혈성빈혈(면역 범혈구감소증, 발작성 야간혈색소변성증), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증(특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선질환, 자가염증 질환, 요통, 탄저균 감염, 베체트병, 벌침에 의한 염증, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨증, 블루 증후군, 뼈 통증, 세기관지염, 수포성 천포창(BP) 천식, 화상, 활액낭염, 심장비대, 손목터널증후군, 캐슬만병, 이화장애, 백내장, 셀리악병, 뇌동맥류, 화학적 자극 유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 고온 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구 피부병(CANDLE), 만성 심부전, 만성 미숙아 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점 골수염, 반구형 탈모증, 대장염, 복합부위 통증 증후군, 장기이식 합병증, 결막염, 결합조직질환, 접촉성 피부염, 각막 이식편 신생혈관, 각막궤양, 크론병, 크라이오피린 관련 주기 증후군, 피부 홍반성 루푸스(CLE), 크립토코커스증, 낭포성 섬유증, 인터루킨-1 수용체 길항제 결핍증(DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형 홍반, 적혈구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 음식 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신장염, 글루텐 민감성 장병증, 통풍, 통풍 관절염, 이식편대숙주병(GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랭-바레 증후군. 장질환, 탈모, 하시모토갑상선염, 두부손상, 두통, 청력 상실, 심장병, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병 관절, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전성 장애, 대상포진 및 단순 포진, 화농성한선염(HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅턴병, 유리질막병, 과민성염증반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 호산구성과다증후군(HES), 재발열을 동반한 고면역글로불린혈증 D(HIDS), 과민성 폐렴, 골비대 형성, 저형성 및 기타 빈혈, 저형성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발성 신경병증, 특발성 염증성 근병증(피부근염, 다발성 근염), 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역글로불린 신병증, 면역복합신염, 면역혈소판 감소성 자반병(ITP), 색소성 실금(IP, 블로크-시멘스 증후군), 감염성 단핵구증, AIDS(HIV 감염), A, B, C, D 및 E형 간염, 헤르페스와 같은 바이러스성 질환을 포함한 감염성 질환; 염증, CNS의 염증, 염증성 장질환(IBD), 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 하기도의 염증성 질환, 비염 또는 부비동염과 같은 코 및 부비동을 포함하는 상기도의 염증성 질환, 기도의 염증성 질환, 뇌졸중 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈성 사건, 염증성 폐질환, 심근염과 같은 염증성 근병증, 염증성 간질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 벌레 물림-유발된 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극성 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 렙토스피라증, 백혈구 유착 결핍증, 경화태선(LS), 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome), 루푸스, 루푸스 신염, 라임병(Lyme disease), 마르판 증후군(MFS), 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)(두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 장기 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근이영양증, 중증 근무력증(MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 부비동염, 괴사성 장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 장기이식 거부반응, 오시에-베버 증후군(Osier-Weber syndrome), 골관절염, 골형성부전증, 골괴사증, 골다공증, 골관절염, 이염, 선천성 손발톱경고증, 파제트병(Paget's disease), 뼈의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창(PV), 수포성 천포창(BP), 심낭염, 주기적인 발열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성빈혈(애디슨병(Addison's disease)), 백일해, PFAPA(주기적인 발열 아프타성 인두염 및 경부선병증), 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 기포자충 감염, 폐렴, 간질성 폐렴(pneumonitis), 포이즌 아이비/우루시올 오일 유발 염증, 결절성 다발성 관절염, 다발성 연골염, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 다발성 근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 폐고혈압, 원발 경화 쓸개관염(PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선성 관절염, 건선 표피, 심리사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐섬유증, 폐 고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 망상 섬유증, 화농성 불임 관절염, 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 라이터병, 반응성 관절염, 신장 질환, 신장 이식 거부 반응, 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 주사, 유육종증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 심한 통증, 세자리 증후군(Sㅹzary syndrome), 겸상 적혈구 빈혈증, 실리카 유발 질환(규폐증), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 과민증(접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염), 수면성 무호흡, 척수 손상, 척추 협착증, 척추관절병증, 스포츠 부상, 염좌 및 좌상, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 뇌졸중, 지주막하 출혈, 일광 화상, 활액 염증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 비만 세포 질환(SMCD), 전신 혈관염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건초염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌손상, 결핵, 세뇨관간질 신염, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 관련 주기 증후군(TRAPS), 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1형 또는 2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 대장염, 두드러기, 자궁 근종, 포도막염(uveitis), 포도막망막염(uveoretinitis), 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염(NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 또는 휘플병(Whipple's disease)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사구체신장염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 피부근염, 다발성 근염, 전신성 경화증, 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염, 항인지질 증후군, 자가면역 용혈성빈혈, 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈, IgA 신장병, 1형 당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 염증성 장질환이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 건선이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 사구체신장염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 혼합 결합 조직 질환(MCTD)이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 피부근염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 다발성 근염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 전신성 경화증이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 항인지질 증후군이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 자가면역 용혈성빈혈이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 IgA 신장병이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 1형 당뇨병이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 비알코올성 지방간염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군이다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반성 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 루푸스 관련, SLE 증상, CLE 증상, 또는 기타 자가면역 질환을 치료하거나 개선할 수 있다. 전신성 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 모발 손실, 구내염, 종창된 림프절, 일광에 대한 민감성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시력 문제, 성격 변화, 복통, 구역, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부색 및 레이노 현상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 루푸스 신염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256(아피메토란), NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 사이클로포사미드, 리툭시맙, 비스테로이드성 항염증약, 벨리무맙, 보클로스포린 및 AMG-592, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드에는 프레드니손 및 면역계를 억제하는 기타 약물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 비스테로이드성 항염증약에는 이부프로펜(ibuprofen) 및 나프록센(naproxen)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256, NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, BMS-986256, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰 및 AMG-592, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 클로로퀸이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 황산하이드록시클로로퀸이다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및/또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 및 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7, 8 또는 9의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 염증성 질환의 비제한적인 예로는 여드름, 산 유도 폐 손상, 애디슨병, 부신 과형성, 부신피질 부전, 성인 발병 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연령 관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르기 유발성 천식, 알레르기성 기관지폐, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부반응, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증, 항사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타 구내염, 맹장염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 동맥경화증, 동맥경화반, 아토피 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역질환, 자가면역 용혈성빈혈(면역 범혈구감소증, 발작성 야간혈색소변성증), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증(특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선질환, 자가염증 질환, 요통, 탄저균 감염, 베체트병, 벌침에 의한 염증, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨증, 블루 증후군, 뼈 통증, 세기관지염, 수포성 천포창(BP) 천식, 화상, 활액낭염, 심장비대, 손목터널증후군, 캐슬만병, 이화장애, 백내장, 셀리악병, 뇌동맥류, 화학적 자극 유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 고온 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구 피부병(CANDLE), 만성 심부전, 만성 미숙아 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점 골수염, 반구형 탈모증, 대장염, 복합부위 통증 증후군, 장기이식 합병증, 결막염, 결합조직질환, 접촉성 피부염, 각막 이식편 신생혈관, 각막궤양, 크론병, 크라이오피린 관련 주기 증후군, 피부 홍반성 루푸스(CLE), 크립토코커스증, 낭포성 섬유증, 인터루킨-1 수용체 길항제 결핍증(DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형 홍반, 적혈구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 음식 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신장염, 글루텐 민감성 장병증, 통풍, 통풍 관절염, 이식편대숙주병(GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랭-바레 증후군. 장질환, 탈모, 하시모토갑상선염, 두부손상, 두통, 청력 상실, 심장병, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병 관절, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전성 장애, 대상포진 및 단순 포진, 화농성한선염(HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅턴병, 유리질막병, 과민성염증반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 호산구성과다증후군(HES), 재발열을 동반한 고면역글로불린혈증 D(HIDS), 과민성 폐렴, 골비대 형성, 저형성 및 기타 빈혈, 저형성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발성 신경병증, 특발성 염증성 근병증(피부근염, 다발성 근염), 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역글로불린 신병증, 면역복합신염, 면역혈소판 감소성 자반병(ITP), 색소성 실금(IP, 블로크-시멘스 증후군), 감염성 단핵구증, AIDS(HIV 감염), A, B, C, D 및 E형 간염, 헤르페스와 같은 바이러스성 질환을 포함한 감염성 질환; 염증, CNS의 염증, 염증성 장질환(IBD), 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 하기도의 염증성 질환, 비염 또는 부비동염과 같은 코 및 부비동을 포함하는 상기도의 염증성 질환, 기도의 염증성 질환, 뇌졸중 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈성 사건, 염증성 폐질환, 심근염과 같은 염증성 근병증, 염증성 간질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 벌레 물림-유발된 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극성 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 렙토스피라증, 백혈구 유착 결핍증, 경화태선(LS), 램버트-이튼 근무력 증후군, 뢰플러 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 라임병, 마르판 증후군(MFS), 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군(두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 장기 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근이영양증, 중증 근무력증(MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 부비동염, 괴사성 장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 장기이식 거부반응, 오시에-베버 증후군, 골관절염, 골형성부전증, 골괴사증, 골다공증, 골관절염, 이염, 선천성 손발톱경고증, 파제트병, 뼈의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창(PV), 수포성 천포창(BP), 심낭염, 주기적인 발열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성빈혈(애디슨병), 백일해, PFAPA(주기적인 발열 아프타성 인두염 및 경부선병증), 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 기포자충 감염, 폐렴, 간질성 폐렴, 포이즌 아이비/우루시올 오일 유발 염증, 결절성 다발성 관절염, 다발성 연골염, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 다발성 근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 폐고혈압, 원발 경화 쓸개관염(PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선성 관절염, 건선 표피, 심리사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐섬유증, 폐 고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 망상 섬유증, 화농성 불임 관절염, 레이노 증후군, 라이터병, 반응성 관절염, 신장 질환, 신장 이식 거부 반응, 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 주사, 유육종증, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 심한 통증, 세자리 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증, 실리카 유발 질환(규폐증), 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 과민증(접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염), 수면성 무호흡, 척수 손상, 척추 협착증, 척추관절병증, 스포츠 부상, 염좌 및 좌상, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 뇌졸중, 지주막하 출혈, 일광 화상, 활액 염증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 비만 세포 질환(SMCD), 전신 혈관염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건초염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌손상, 결핵, 세뇨관간질 신염, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 관련 주기 증후군(TRAPS), 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1형 또는 2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 대장염, 두드러기, 자궁 근종, 포도막염, 포도막망막염, 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염(NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증, 또는 휘플병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사구체신장염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 피부근염, 다발성 근염, 전신성 경화증, 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염, 항인지질 증후군, 자가면역 용혈성빈혈, 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈, IgA 신장병, 1형 당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 염증성 장질환이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 건선이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 사구체신장염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 혼합 결합 조직 질환(MCTD)이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 피부근염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 다발성 근염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 전신성 경화증이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 항인지질 증후군이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 자가면역 용혈성빈혈이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 IgA 신장병이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 1형 당뇨병이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 비알코올성 지방간염이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군이다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반성 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 루푸스 관련, SLE 증상, CLE 증상, 또는 기타 자가면역 질환을 치료하거나 개선할 수 있다. 전신성 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 모발 손실, 구내염, 종창된 림프절, 일광에 대한 민감성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시력 문제, 성격 변화, 복통, 구역, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부색 및 레이노 현상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사용은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256(아피메토란), NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 사이클로포사미드, 리툭시맙, 비스테로이드성 항염증약, 벨리무맙, 보클로스포린 및 AMG-592, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드에는 프레드니손 및 면역계를 억제하는 기타 약물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 비스테로이드성 항염증약에는 이부프로펜 및 나프록센이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256, NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, BMS-986256, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰 및 AMG-592, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 클로로퀸이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 황산하이드록시클로로퀸이다.
본 명세서에 제공된 사용의 일부 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사용은 본 명세서에 제공된 화합물(즉, 화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
V.
투여
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료할 질환에 적절한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 개시된 특정한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 원하는 기간 또는 연속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 개체의 일생의 연속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
임의의 특정 대상에 대한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 병용, 및 치료법을 받는 대상에서의 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상의 체중의 킬로그램당 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 밀리그램(mg/kg)의 수로 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 0.1 내지 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상의 체중에 따른 정규화는, 소아와 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비인간 대상, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상에 적합한 투여량으로 변환하는 경우 발생하는 바와 같이, 광범위하게 서로 다른 크기의 대상 사이에서 투여량을 조정하는 경우 특히 유용하다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일당 투여되는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총량으로 기재될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 호변 이성질체의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg/일, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량으로 개체(예를 들어 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 0.5 mg/㎏ 체중을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 일당 약 0.3 μg 내지 약 30 mg, 또는 일당 약 30 μg 내지 약 300 μg을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 100 mg이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 25 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg 또는 약 25 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 5 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 10 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 15 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 20 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 25 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 30 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 35 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 40 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 45 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 50 mg이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 약 1 mg 내지 500 mg의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 초기 1일 용량을 대상에게 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 증분이 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 매달 1회 증가될 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 약 1 mg 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 100 내지 150 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일 또는 1000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일 또는 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일 또는 600 mg/일일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 100 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 150 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 250 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 300 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 350 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 400 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 450 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 550 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 600 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 650 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 700 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 750 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 850 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 900 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 950 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 1000 mg/일일 수 있다.
단회 용량은 매시간, 매일, 매주 또는 매달 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 단회 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매달 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 개시된 방법에서 1일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 개시된 방법에서 1일 2회 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 일당 1회 또는 일당 2회 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 염증성 질환 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 증상을 치료하는데 필요한 한 계속된다. 예를 들어, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20일 내지 180일간, 예를 들어 20일 내지 90일간, 또는 예를 들어 30일 내지 60일간 염증성 질환을 앓고 있는 인간에게 투여될 수 있다.
투여는 환자가 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 용량을 제공받는 수일 이상의 기간에 이어서, 환자가 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 용량을 제공받지 않는 수일 이상의 기간으로 간헐적일 수 있다. 예를 들어, 환자는 격일마다, 또는 주당 3회 일정 용량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공받을 수 있다. 또한 예로서, 환자는 일정 용량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 내지 14일간 매일 제공받을 수 있고, 뒤이어 환자가 일정 용량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공받지 않는 7일 내지 21일간과 환자가 1일 용량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 다시 제공받는 후속 기간(예를 들어, 1일 내지 14일)이 이어질 수 있다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여와 뒤이어 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비투여의 교대 기간은 환자를 치료하는 데 임상적으로 필요한 대로 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 임의의 적절한 방법을 사용하여 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 투여 또는 치료는 수일간 계속될 수 있으며; 예를 들어, 보편적으로 치료는 1회의 치료 사이클에 대해 적어도 7일간, 14일간 또는 28일간 계속될 것이다. 염증성 질환 또는 본 명세서에 기재된 다른 증상에 대한 치료 사이클은 잘 알려져 있다. 일부 실시 형태에서, 치료 사이클은 사이클 사이에 약 1 내지 28일간, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일간의 휴지 기간을 두고서 빈번하게 교대된다. 다른 실시 형태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
VI.
병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 치료를 받고 있는 환자는 종종 다른 치료제에 의한 치료로부터 혜택을 받는 질환 또는 병태를 나타낸다. 이러한 질환 또는 병태는 염증성 질환이거나, 암, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시 형태는 염증 관련 질환 또는 병태, 또는 대사 장애, 위장 장애 또는 암 등을 치료하는 방법이며, 이는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이러한 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물과 병용하여, 이들 질환의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4종의 추가의 치료제와 병용된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 때, 조성물의 성분들은 동시적 또는 순차적 계획으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 복합제는 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에 대한 동시적 투여를 위한 단일 투여 형태(unitary dosage form)로, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로서 1종 이상의 추가의 치료제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상의 추가의 치료제와 병용투여된다.
병용투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전후에, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량이 먼저 투여된 후에, 수초 또는 수분 이내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 이내에 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(즉, 1 내지 12시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(즉, 1 내지 12 시간) 후에 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량이 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제로 제형화되며, 이는 치료되는 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 정제는 염증성 질환 또는 본 명세서에 기재된 다른 증상을 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이러한 정제는 1일 1회의 투여에 적합하다.
또한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법과 병합하여 환자에게 제공하는 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 총 1일 투여량은 인간 대상에 대해 단회 용량으로 약 1 내지 약 500 mg/일일 수 있다.
염증성 질환 또는 질병 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환을 치료하거나 개선하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 염증성 질환의 비제한적인 예로는 여드름, 산 유도 폐 손상, 애디슨병, 부신 과형성, 부신피질 부전, 성인 발병 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연령 관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르기 유발성 천식, 알레르기성 기관지폐, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부반응, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증, 항사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타 구내염, 맹장염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 동맥경화증, 동맥경화반, 아토피 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역질환, 자가면역 용혈성빈혈(면역 범혈구감소증, 발작성 야간혈색소변성증), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증(특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선질환, 자가염증 질환, 요통, 탄저균 감염, 베체트병, 벌침에 의한 염증, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨증, 블루 증후군, 뼈 통증, 세기관지염, 수포성 천포창(BP) 천식, 화상, 활액낭염, 심장비대, 손목터널증후군, 캐슬만병, 이화장애, 백내장, 셀리악병, 뇌동맥류, 화학적 자극 유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 고온 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구 피부병(CANDLE), 만성 심부전, 만성 미숙아 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점 골수염, 반구형 탈모증, 대장염, 복합부위 통증 증후군, 장기이식 합병증, 결막염, 결합조직질환, 접촉성 피부염, 각막 이식편 신생혈관, 각막궤양, 크론병, 크라이오피린 관련 주기 증후군, 피부 홍반성 루푸스(CLE), 크립토코커스증, 낭포성 섬유증, 인터루킨-1 수용체 길항제 결핍증(DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형 홍반, 적혈구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발성신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 음식 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신장염, 글루텐 민감성 장병증, 통풍, 통풍 관절염, 이식편대숙주병(GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랭-바레 증후군. 장질환, 탈모, 하시모토갑상선염, 두부손상, 두통, 청력 상실, 심장병, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병 관절, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전성 장애, 대상포진 및 단순 포진, 화농성한선염(HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅턴병, 유리질막병, 과민성염증반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 호산구성과다증후군(HES), 재발열을 동반한 고면역글로불린혈증 D(HIDS), 과민성 폐렴, 골비대 형성, 저형성 및 기타 빈혈, 저형성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발성 신경병증, 특발성 염증성 근병증(피부근염, 다발성 근염), 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역글로불린 신병증, 면역복합신염, 면역혈소판 감소성 자반병(ITP), 색소성 실금(IP, 블로크-시멘스 증후군), 감염성 단핵구증, AIDS(HIV 감염), A, B, C, D 및 E형 간염, 헤르페스와 같은 바이러스성 질환을 포함한 감염성 질환; 염증, CNS의 염증, 염증성 장질환(IBD), 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 하기도의 염증성 질환, 비염 또는 부비동염과 같은 코 및 부비동을 포함하는 상기도의 염증성 질환, 기도의 염증성 질환, 뇌졸중 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈성 사건, 염증성 폐질환, 심근염과 같은 염증성 근병증, 염증성 간질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 벌레 물림-유발된 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극성 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 렙토스피라증, 백혈구 유착 결핍증, 경화태선(LS), 램버트-이튼 근무력 증후군, 뢰플러 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 라임병, 마르판 증후군(MFS), 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군(두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 장기 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근이영양증, 중증 근무력증(MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 부비동염, 괴사성 장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 장기이식 거부반응, 오시에-베버 증후군, 골관절염, 골형성부전증, 골괴사증, 골다공증, 골관절염, 이염, 선천성 손발톱경고증, 파제트병, 뼈의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창(PV), 수포성 천포창(BP), 심낭염, 주기적인 발열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성빈혈(애디슨병), 백일해, PFAPA(주기적인 발열 아프타성 인두염 및 경부선병증), 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 기포자충 감염, 폐렴, 간질성 폐렴, 포이즌 아이비/우루시올 오일 유발 염증, 결절성 다발성 관절염, 다발성 연골염, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 다발성 근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 폐고혈압, 원발 경화 쓸개관염(PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선성 관절염, 건선 표피, 심리사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐섬유증, 폐 고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 망상 섬유증, 화농성 불임 관절염, 레이노 증후군, 라이터병, 반응성 관절염, 신장 질환, 신장 이식 거부 반응, 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 주사, 유육종증, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 심한 통증, 세자리 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증, 실리카 유발 질환(규폐증), 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 과민증(접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염), 수면성 무호흡, 척수 손상, 척추 협착증, 척추관절병증, 스포츠 부상, 염좌 및 좌상, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 뇌졸중, 지주막하 출혈, 일광 화상, 활액 염증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 비만 세포 질환(SMCD), 전신 혈관염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건초염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌손상, 결핵, 세뇨관간질 신염, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 관련 주기 증후군(TRAPS), 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1형 또는 2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 대장염, 두드러기, 자궁 근종, 포도막염, 포도막망막염, 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염(NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증, 또는 휘플병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 염증성 질환 또는 병태의 치료용 치료제의 비제한적인 예로는 알파 페토프로테인 모듈레이터; 아데노신 A3 수용체 길항제; 아드레노메둘린 리간드; AKT1 유전자 억제제; 항생제; 항진균제; ASK1 저해제; ATPase 저해제; 베타 아드레날린 수용체 길항제; BTK 저해제; 칼시뉴린 저해제; 탄수화물 대사 조절제; 카텝신 S 저해제; CCR9 케모카인 길항제; CD233 조절제; CD29 조절제; CD3 길항제; CD40 리간드 저해제; CD40 리간드 수용체 길항제; 케모카인 CXC 리간드 저해제; CHST15 유전자 억제제; 콜라겐 조절제; COT 단백질 키나제 저해제; CSF-1 작용제; CSF-1 길항제; CX3CR1 케모카인 조절제 DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제, 에오탁신 리간드 저해제; EP4 프로스타노이드 수용체 작용제; F1F0 ATP 신타제 모듈레이터; 파르네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4) 작용제 또는 조절제; 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT), 프락탈킨(fractalkine) 리간드 저해제; 유리 지방산 수용체 2 길항제; GATA 3 전사인자 저해제; 글루카곤 유사 펩티드 2 작용제; 글루코코르티코이드 작용제; 글루코코르티코이드 수용체 조절제; 구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제; HIF 프롤릴 하이드록실라제 저해제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; HLA 클래스 II 항원 조절제; 저산소 유도인자-1 자극제; ICAM1 유전자 억제제; IL-1 베타 리간드 조절제; IL-12 길항제; IL-13 길항제; IL-18 길항제; IL-18 수용체 부속 단백질 길항제, IL-22 작용제; IL-23 길항제; IL-23A 저해제; IL-6 길항제; IL-7 수용체 길항제; IL-8 수용체 길항제; IL-36 저해제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제; 인테그린 알파-4/베타-7 길항제; 인테그린 길항제; 인터류킨 리간드 저해제; 인터류킨 수용체 17A 길항제; 인터류킨-1 베타 리간드; 인터류킨 1 유사 수용체 2 저해제; IL-6 수용체 조절제; JAK 티로신 키나제 저해제; Jak1 티로신 키나제 저해제; Jak3 티로신 키나제 저해제; 락토페린 자극제; LanC 유사 단백질 2 모듈레이터; 백혈구 엘라스타제 저해제; 백혈구 단백질 분해효소-3 저해제; MAdCAM 저해제; 멜라닌 응집 호르몬(MCH-1) 길항제; 멜라노코르틴 작용제; 메탈로프로테아제-9 저해제; 마이크로바이옴 표적 치료제; 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 작용제; 뉴레굴린-4 리간드; NLRP3 저해제; NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제; NR1H4 수용체(FXR) 작용제 또는 조절제(삭제됨); 핵 인자 카파 B 저해제; 오피오이드 수용체 길항제; OX40 리간드 저해제; 산화환원효소 저해제; P2X7 퓨린 수용체 조절제; PDE 4 저해제; 펠리노 동족체 1 저해제; PPAR 알파/델타 작용제; PPAR 감마 작용제; 단백질 아르기닌 데이미나제 IV 저해제, 단백질 fimH 저해제; P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제; Ret 티로신 키나제 수용체 저해제; RIP-1 키나제 저해제; RIP-2 키나제 저해제; RNA 폴리머라제 억제제; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 작용제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제; 줄기 세포 항원-1 저해제; 수퍼옥사이드 디스뮤타제 모듈레이터; SYK 저해제; 조직 트랜스글루타미나제 저해제; TLR-3 길항제; TLR-4 길항제; 톨 유사 수용체 8(TLR8) 저해제; TNF 알파 리간드 저해제; TNF 리간드 저해제; TNF 알파 리간드 조절제; TNF 길항제; TPL-2 저해제; 종양 괴사 인자 14 리간드 조절제; 종양 괴사 인자 15 리간드 저해제; Tyk2 티로신 키나제 저해제; I형 IL-1 수용체 길항제; 바닐로이드 VR1 작용제; 및 조눌린 저해제; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
아데노신 A3 수용체 길항제는 PBF-677을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
아드레노메둘린(adrenomedullin) 리간드는 아드레노메둘린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항생제는 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 리파마이신, 리팍시민 및 토수플록사신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
ASK1 저해제는 GS-4997을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알파-페토프로테인 조절제는 ACT-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항 CD28 저해제는 JNJ-3133 및 아바타셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
베타 아드레날린 수용체 길항제는 NM-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
BTK 저해제는 GS-4059을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
칼시뉴린 저해제는 타크로리무스 및 사이클로스포린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
탄수화물 대사 조절제는 ASD-003를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
카텝신 S 저해제는 VBY-129을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CCR9 케모카인 길항제는 CCX-507을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD233 조절제는 GSK-2831781을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD29 조절제는 PF-06687234를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD3 길항제는 NI-0401, 무로모납(muromonab)-CD3 및 테플리주맙(teplizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD4 길항제는 IT-1208을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD40 리간드 저해제는 SAR-441344 및 레톨리주맙(letolizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD40 유전자 억제제는 NJA-730를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD40 리간드 수용체 길항제는 FFP-104, BI-655064, ABBV-323 및 VIB-4920를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
샤페로닌 결합 면역글로불린 단백질은 IRL-201805를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
케모카인 CXC 리간드 저해제는 LY-3041658을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CHST15 유전자 억제제는 STNM-01을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
콜라겐 조절제는 ECCS-50(DCCT-10)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
COT 단백질 키나제 저해제는 GS-4875를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CSF-1 길항제는 JNJ-40346527(PRV-6527) 및 SNDX-6352를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CX3CR1 케모카인 조절제는 E-6130를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제는 VRN-02를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
마이크로바이옴 표적 치료제는 SER-287, SER-301 및 SER-155를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
에오탁신 리간드 저해제는 베르틸리무맙(bertilimumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
EP4 프로스타노이드 수용체 작용제는 KAG-308을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
F1F0 ATP 신타제 모듈레이터는 LYC-30937 EC를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
프락탈킨 리간드 저해제는 퀘트몰리맙(quetmolimab, E-6011)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
유리 지방산 수용체 2 길항제는 GLPG-0974를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
GATA 3 전사인자 저해제는 SB-012를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
글루카곤 유사 펩티드 2 작용제는 테두글루타이드(teduglutide) 및 아프라글루타이드(apraglutide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
글루코코르티코이드 수용체 작용제는 부데소나이드(budesonide), 다이프로피온산베클로메타손 및 덱사메타손인산나트륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
글루코코르티코이드 수용체 조절제 /TNF 리간드 저해제는 ABBV-3373를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제는 돌카나타이드(dolcanatide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HIF 프롤릴 하이드록실라제 저해제는 DS-1093 및 AKB-4924를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HIF 프롤릴 하이드록실라제-2 저해제 /저산소 유도인자-1 자극제는 GB-004를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 저해제는 기비노스타트(givinostat) 및 NIPEP-CARE를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제-6 저해제는 CKD-506를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HLA 클래스 II 항원 조절제는 HLA 클래스 II 단백질 조절제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
ICAM1 유전자 억제제는 알리카포르센(alicaforsen)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-12 길항제는 우스테키누맙(ustekinumab, IL12/IL23)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-13 길항제는 트랄로키누맙(tralokinumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-18 길항제는 GSK-1070806를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-18 수용체 부속 단백질 길항제는 항 IL-1R7 카노니컬(canonical) 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-22 작용제는 AMT-126 및 RG-7880를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-23 길항제는 틸드라키주맙(tildrakizumab), 리산키주맙(risankizumab, BI-655066), 미리키주맙(mirikizumab, LY-3074828), 브라지쿠맙(brazikumab, AMG-139), IBI-112 및 PTG-200를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-23A 저해제는 구셀쿠맙(guselkumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-6 길항제는 올로키주맙(olokizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-7 수용체 길항제는 OSE-127을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-8 수용체 길항제는 클로트리마졸(clotrimazole)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인테그린 알파-4/베타-1 길항제는 나탈리주맙(natalizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인테그린 알파-4/베타-7 길항제는 에트롤리주맙(etrolizumab, a4b7/aEb7), 베돌리주맙(vedolizumab), 카로테그라스트 메틸(carotegrast methyl), TRK-170 (a4b7/a4b1), PTG-100 및 PN-10943를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인테그린 길항제는 E-6007을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인터류킨 리간드 저해제는 비메키주맙(bimekizumab, IL-17A/IL-17F)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인터류킨 수용체 17A 길항제는 브로달루맙(brodalumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인터류킨-1 베타 리간드는 K(D)PT를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인터류킨 1 유사 수용체 2 저해제는 BI-655130를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IL-6 수용체 조절제는 아밀로-5MER(Amilo-5MER) 및 올람키셉트(olamkicept)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
JAK 티로신 키나제 저해제는 토파시티닙(1/3), 페피시티닙(1/3), TD-3504 및 TD-1473를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Jak1 티로신 키나제 저해제는 미국 특허 제9238628호에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Jak3 티로신 키나제 저해제는 OST-122 및 PF-06651600를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Jak3 티로신 키나제 저해제/ TrkA 수용체 길항제는 SNA-125를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 JAK 저해제의 예로는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙(fedratinib), 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(gandotinib, LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙(lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib, CYT0387), NS-018, 파크리티닙(pacritinib, SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 토파시티닙(이전에는 타소시티닙(tasocitinib)), XL019, 유파다시티닙(ABT-494), LPG-0555, SHR-0302 및 브레포시티닙(PF-06700841) (JAK1/Tyk2)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
락토페린 자극제는 재조합 인간 락토페린(VEN-100)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
LanC 유사 단백질 2 모듈레이터는 BT-11 및 BT-104를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
백혈구 엘라스타제 저해제/백혈구 단백질 분해효소-3 저해제는 티프렐레스타트(tiprelestat)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
MAdCAM 저해제는 SHP-647(PF-547659)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
멜라닌 응집 호르몬(MCH-1) 길항제는 CSTI-100를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
멜라노코르틴 MC1 수용체 작용제는 ASP-3291 및 PL-8177을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
메탈로프로테아제-9 저해제는 GS-5745를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
마이크로바이옴 조절제는 ABI-M201을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 작용제는 플레카나타이드(plecanatide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
뉴레굴린-4 리간드는 NRG-4를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제는 JNJ-4500를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
NLRP3 저해제는 다판수트릴(dapansutrile), BMS-986299, SB-414, MCC-950, IFM-514, JT-194, PELA-167 및 NBC-6를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
파르네소이드 X 수용체 (FXR, NR1H4) 작용제 또는 조절제는 AGN-242266, 실로펙서 트로메타민(cilofexor tromethamine, GS-9674), EDP-305, EYP-001, GNF-5120, MET-409, MET-642, 니두펙서(nidufexor, LMB-763), 오베티콜산, TERN-101 및 트로피펙서(tropifexor)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
핵 인자 카파 B 저해제는 테타닉스(Thetanix)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손(naltrexone) 및 IRT-103를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
OX40 리간드 저해제는 KHK-4083를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
산화환원효소 저해제는 올살라진(olsalazine)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
펠리노 동족체 1 저해제는 BBT-401을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
P2X7 퓨린 수용체 조절제는 SGM-1019을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
PDE 4 저해제는 아프레밀라스트(apremilast)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
PPAR 알파/델타 작용제는 엘라피브라노(elafibranor, GFT-1007)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
PPAR 감마 작용제는 GED-0507-34-Levo를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 fimH 저해제는 시보핌록(sibofimloc, EB-8018)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제는 SEL-K2, AbGn-168H 및 네이훌리주맙(neihulizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Ret 티로신 키나제 수용체 저해제는 GSK-3179106를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
RIP-1 키나제 저해제는 GSK-2982772 및 VRN-04를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
RIP-2 키나제 저해제는 GSK-2983559을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제는 에트라시모드(etrasimod)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제는 모크라비모드(mocravimod, KRP-203) 및 BMS-986166를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제/스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 작용제는 오자니모드(ozanimod)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제는 아미셀리모드(amiselimod, MT-1303)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제는 OPL-002, SK1-I를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
줄기 세포 항원-1 저해제는 암피온(Ampion, DMI-9523)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
수퍼옥사이드 디스뮤타제 모듈레이터는 미디스마제(midismase)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Syk 저해제는 GS-9876를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
조직 트랜스글루타미나제 저해제는 잠필리맙(zampilimab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TLR-3 길항제는 PRV-300를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TLR-4 길항제는 JKB-122를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
톨 유사 수용체 8(TLR8) 저해제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드(resiquimod), VTX-1463 및 VTX-763를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TNF 알파 리간드 저해제는 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 인플릭시맙(infliximab), 골리무맙(golimumab), DLX-105, Debio-0512, HMPL-004, CYT-020-TNFQb, Hemay-007 및 V-565를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TNF 알파 리간드 조절제/ IL-1 베타 리간드 조절제는 PUR-0110을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TNF 길항제는 AVX-470, 툴리네르셉트(tulinercept) 및 에타네르셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
종양 괴사 인자 14 리간드 조절제는 AEVI-002를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
종양 괴사 인자 15 리간드 저해제는 PF-06480605를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Tyk2 티로신 키나제 저해제는 PF-06826647 및 BMS-986165를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
I형 IL-1 수용체 길항제는 아나킨라(anakinra)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
조눌린 저해제는 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상의 항염증제와 병용될 수 있다. 항염증제는 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 비특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제 및 면역억제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 하이드록시클로로퀸을 포함지만, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 추가의 예로는 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십, 에토리콕십 및/또는 로페콕십과 같은 COX-2 특이적 억제제(즉, COX-1의 IC50보다 적어도 50배 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물)도 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 살리실산염이다. 살리실산염에는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 살리실산콜린 및 살리실산마그네슘이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드의 비제한적인 예로는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 인산나트륨 및 프레드니손을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 금 화합물, 예를 들어 금 티오말산나트륨 또는 오라노핀(auranofin)이다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 대사 저해제이다. 대사 저해제의 비제한적인 예로는 다이하이드로폴레이트 환원효소 저해제, 예컨대 메토트렉세이트, 또는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 저해제, 예컨대 레플루노마이드(leflunomide)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 항 C5 단클론 항체(예컨대, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙(pexelizumab)), TNF 길항제(예컨대, 에타네르셉트) 또는 인플릭시맙이며, 이는 항 TNF 알파 단클론 항체이다.
일부 실시 형태에서, 항염증제는 면역억제제이다. 면역억제제의 비제한적인 예로는 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 나트륨, 메르캅토퓨린 및 마이코페놀레이트 모페틸을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 골관절염(OA)의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 국소 캡사이신, 관절내 글루코코르티코이드 주사, 아세트아미노펜, 둘록세틴(duloxetine), 트라마돌(tramadol), 및 주사용 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론 아세테이트, 트라이암시놀론 아세테이트, 베타메타손 아세테이트 및 베타메타손 인산나트륨, 트라이암시놀론 헥스아세토나이드 및 덱사메타손을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 특발성 폐섬유증(IPF) 또는 간질성 폐질환(ILD)과 같은 폐질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 니텐다닙(nitendanib), 피르페니돈(pirfenidone), 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트(예를 들어: 셀셉트(CellCept)®), 아자티오프린(예를 들어, 이무란(Imuran)®), 레플루노마이드(예를 들어, 아라바(ARAVA)®), 리툭시맙(예를 들어, 리툭산(RITUXAN)®), 사이클로포스파마이드(예를 들어, 사이톡산(CYTOXAN)®), 타크로리무스(예를 들어, 프로그라프(PROGRAF)®)를 포함한 기타 류마티스 약물, H-2-수용체 길항제 또는 란소프라졸(lansoprazole, 예를 들어 프레바시드(PREVACID)®24HR), 오메프라졸(예를 들어, 프릴로섹(Prilosec) OTC) 및 판토프라졸(pantoprazole, 예를 들어 프로토닉스(PROTONIX)®)과 같은 프로톤 펌프 저해제와 같은 위산을 감소시키는 약물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 NAFLD, NASH, DKD 또는 CKD와 같은 간 질환 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 메트포르민(metformin), 나트륨-글루코스 공수송체-2 저해제(SGLT2i), 혈당 관리의 약물 요법, DPP-4 저해제, 인슐린, 설포닐우레아, TZD(티아졸리딘다이온), 알파-글루코시다제 저해제, SGLT2 저해제(예를 들어, 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진), 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA) (예를 들어, 릭시세나타이드(lixisenatide), 리라글루타이드(liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 엑세나타이드(exenatide), 알비글루타이드(albiglutide), 둘라글루타이드(dulaglutide)), DPP-4 저해제(예를 들어, 삭사글립틴(saxagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 리나글립틴(linagliptin)), 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제 및 안지오텐신 2 수용체 차단제(ARB)와 같은 고혈압 치료에 사용되는 1종 이상의 제제, 체중 감소를 지원하거나 혈당 조절을 위한 제제, 콜레스테롤 저하제(예를 들어, 스타틴), 피네레논(finerenone), 및 알파-글루코시다제 저해제(예를 들어, 아카보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose))와 같은 당뇨병 치료제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아토피성 피부염(AD)과 같은 피부 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 국소 코르티코스테로이드(TCS) (예를 들어, 데소나이드, 하이드로코르티손, 플루오시놀론, 트라이암시놀론, 다이프로피온산베타메타손), 국소 칼시뉴린 저해제(TCI) (예를 들어, 타크로리무스, 피메크롤리무스(pimecrolimus)), 국소 항균제 및 방부제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론 감마, 크리사보롤(crisaborole)과 같은 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 저해제, JAK 저해제(예를 들어, 룩솔리티닙, 유파다시티닙, 아브로시티닙(abrocitinib)), 전신 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니손), 두필루맙(dupilumab), 및 항 IL-13 항체(예를 들어, 트랄로키누맙)를 포함한다.
루푸스 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아데노실호모시스테이나제, ADP 리보실 사이클라제-1 (CD38), 부신피질 자극 호르몬 리간드, AIMP 다중합성효소 복합 단백질 1, 아넥신 A1 조절제, B 및 T 림프구 감쇠인자(BTLA), BDCA2, 베타 2 아드레날린 수용체, B 림프구 항원 CD19, B 림프구 항원 CD20, B 림프구 세포 접착 분자(CD22), B 림프구 자극제 리간드(BAFF), btk 티로신 키나제, 칸나비노이드 CB2 수용체, CD11b 작용제, CD38 활성화 유도성 TNF 수용체, CD40(CD154) 리간드, CD74, CD79b 조절제, CDw123, 콜라겐 VII(Col VII), 보체 C5 인자, C형 렉틴 도메인 단백질 4C, CXCR5 케모카인 조절제, 데옥시리보뉴클레아제 조절제, DNA 결합 단백질 이카로스(Ikaros), DYRK-1 알파 단백질 키나제, 엔도플라스민, 엑스포르틴(Exportin) 1, FK506 결합 단백질, 글루코코르티코이드 수용체, HLA 항원, IL-10, IL-23m IL-12 수용체, IL-2 수용체, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-21 조절제, IL-6R, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 II 조절제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB, 유도성 T 세포 공자극제, 인터페론 알파 리간드(INF-알파), 인터페론 오메가 리간드(INF 오메가), 인터페론 I형 수용체, 인터류킨-2 리간드, Itk 티로신 키나제, JAK 티로신 키나제, Jak1 티로신 키나제, Jak2 티로신 키나제, Jak3 티로신 키나제, KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3, 백혈구 Ig 유사 수용체 A4 조절제, 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질, mTOR, 비수용체 티로신 키나제 TYK2, 핵외 수송, 핵 인자 카파 B 유도 키나제, 뉴클레아제 자극제, OX-40 수용체, PARP 조절제, 프로테아좀 조절제, 단백질 아르기닌 데이미나제 IV(PAD4), 단백질 세레블론(cereblon) 조절제, 단백질 MB21D1, 레티노이드 Z 수용체 감마 역작용제, rho 관련 단백질 키나제 1, rho 관련 단백질 키나제 2, 세린 트레오닌 단백질 키나제 TBK1(TBK1), 스핑고신 키나제 1, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, 인터페론 유전자 단백질 자극제, Syk 티로신 키나제, T 세포 표면 당단백질 CD28, T 세포 분화 항원 CD6, TLR-7 조절제, TLR-8 조절제, TLR-9 조절제, 전사인자 조절제, 종양 괴사 인자 리간드 13(APRIL), Tyk2 티로신 키나제, 유비퀴틴 리가제 조절제 및/또는 아연 핑거 결합 단백질 아이올로스(Aiolos)를 표적으로 하는 1종 이상의 추가 치료제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다:
DZ-2002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노실호모시스테이나제 저해제;
코르티코트로핀을 포함하지만 이에 한정되지 않는 부신피질 자극 호르몬 리간드;
안코린을 포함하지만 이에 한정되지 않는 AIMP 다중합성효소 복합 단백질 1 자극제/엔도플라스민 저해제;
탈라코투주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CDw123 항체;
아넥수즐리맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아넥신 A1 조절제;
AK-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IL-12/IL23 항체;
이아날루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 BAFF-R 항체;
BIIB-059을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 BDCA2 항체;
벨리무맙 및 UBP-1213을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 BLys 항체;
LY-3361237을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 BTLA 조절제 항체;
에쿨리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 C5 항체;
TNX-1500를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD154 항체;
오벡셀리맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD19/CD32b 항체;
벨투주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD20 항체;
SM-06, SM-03를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD22 항체;
테랄리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD28 항체;
TAK-079 및 펠자르타맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD38 항체;
이스칼리맙 및 다피롤리주맙 페골을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD40 항체;
이톨리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD6 항체;
밀라투주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CD74 항체;
PF-06835375를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 CXCR5 항체;
QX-006-N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IFN-알파 항체;
JNJ-55920839을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IFN-알파/오메가 항체;
BT-063를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IL-10 항체;
BOS-161721을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IL-21 항체;
보바릴리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 IL-6R 나노바디(nanobody);
닥스딜리맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 ILT7 항체;
CKD-971을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 인터페론 알파 백신;
아니프롤루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 인터페론 수용체 I형 항체;
PFI-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 PAD4 항체;
DS-7011을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 TLR-7 항체;
ALPN-303를 포함하지만 이에 한정되지 않는 BAFF/APRIL 저해제;
R-살부타몰 설페이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 베타 2 아드레날린 수용체 작용제;
로지바푸스프 알파를 포함하지만 이에 한정되지 않는, BAFF/ICOSL을 표적으로 하는 이중특이적 항체;
PRV-3279을 포함하지만 이에 한정되지 않는, CD32B/CD79B를 표적으로 하는 이중특이적 항체;
TE-2324를 포함하지만 이에 한정되지 않는, Col VII/BAFF를 표적으로 하는 이중특이적 항체;
아타시셉트 및 텔리타시셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 자극제 리간드 저해제;
AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙 및 오렐라브루티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제 저해제;
DWP-213388을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk/itk 티로신 키나제 저해제;
DWP-212525를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk/Jak3 티로신 키나제 저해제;
줄렘산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 칸나비노이드 CB2 수용체 작용제;
LA-1을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD11b 작용제;
NTR-441을 포함하지만 이에 한정되지 않는 데옥시리보뉴클레아제 감마 자극제;
오샤디 D를 포함하지만 이에 한정되지 않는 데옥시리보뉴클레아제 조절제;
VRN-02를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제;
SINE 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 엑스포르틴 1 저해제;
프레드니손을 포함하지만 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 작용제;
페그화 HLA-x(SLE)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 HLA 항원 조절제;
NKTR-35를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2 수용체 알파 서브유닛 자극제;
발지플로셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 조절제;
ALPN-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유도성 T 세포 공자극제 저해제 (ICOS)/T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제;
DV-1079을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론 알파 리간드 조절제/ TLR-7 /TLR-9 조절제;
인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101 및 CUG-252를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-2 리간드;
인터류킨-2 바이오 후속품을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-2 리간드/ IL-2 수용체 작용제;
CPL-409116을 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK 1/2/3 및 ROCK 1/2 저해제;
델고시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK 티로신 키나제 저해제;
바리시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1 /Jak2 티로신 키나제 저해제;
유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙 및 INCB-54707을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1 티로신 키나제 저해제;
브레포시티닙, SDC-1801 및 SDC-1802를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1/Tyk2 티로신 키나제 저해제;
CS-12192를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK3/1 및 TBK1 키나제 저해제;
토파시티닙 시트레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK3/JAK1 티로신 키나제 저해제;
달라자타이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3 저해제;
INV-103를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제;
TAM-01을 포함하지만 이에 한정되지 않는 mTOR 저해제;
ICP-330를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비수용체 티로신 키나제 TYK2 길항제;
베르디넥소르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵외 수송 저해제;
NIK-SMI1을 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵 인자 카파 B 유도 키나제 저해제;
RSLV-132를 포함하지만 이에 한정되지 않는 뉴클레아제 자극제;
ISB-830를 포함하지만 이에 한정되지 않는 OX-40 수용체 길항제;
벤다무스틴 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PARP 조절제;
PD-L1 CAR 발현 NK-92 세포 요법;
KZR-616을 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로테아좀 저해제;
이베르도마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질 세레블론 조절제;
X-6를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질 MB21D1 저해제;
INV-17을 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 Z 수용체 감마 역작용제;
BML-258을 포함하지만 이에 한정되지 않는 스핑고신 키나제 1 저해제;
세네리모드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제;
GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653 및 HMPL-523를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Syk 티로신 키나제 저해제;
클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064, GNKS-356 및 AVO-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-9 길항제;
M-5049, E-6887 및 BMS-986256를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR7/8 길항제;
ZG-170607을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-8 길항제;
IMO-8400 및 IMO-9200를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR7/8/9 길항제;
듀크라바시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Tyk2 티로신 키나제 저해제;
KPG-818을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유비퀴틴 리가제 조절제; 및
모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰, AMG-592, 포스파티딜세린-리포솜 기반 면역치료제 및 CD4+CD127lo/-CD25+ 다클론성 조절 T 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 루푸스 치료제.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256, NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, BMS-986256, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰 및 AMG-592, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 또는 루푸스 신염(LN)의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 면역계의 활동을 억제하는 면역억제제 및 SLE 치료용으로 승인된 제제, 예컨대 하이드록시클로로퀸, 스테로이드 및 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론), 벨리무맙, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 마이코페놀레이트 및 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 보클로스포린, 아바타셉트, 아니프롤루맙, 리툭시맙, NSAID, 예컨대 나프록센 나트륨 및 이부프로펜, 항말라리아약, 예컨대 하이드록시클로로퀸, 칼시뉴린 저해제, 및 타크로리무스를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 LN의 치료에 유용한 2종 이상의 제제, 예컨대 프레드니손 + 마이코페놀산 유사체, 프레드니손 + 마이코페놀산나트륨, 프레드니손 + 사이클로포스파마이드, 프레드니손 + 타크로리무스, 프레드니손 + 보클로스포린, 프레드니손 + 벨리무맙 + 마이코페놀산 유사체, 프레드니손 + 벨리무맙 +사이클로포스파마이드, 프레드니손 +리툭시맙과 병용투여된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 LN의 치료에 유용한 2종 이상의 제제, 예컨대 프레드니손 + 마이코페놀산 유사체, 프레드니손 + 마이코페놀산나트륨, 프레드니손 + 아자티오프린, 프레드니손 + 타크로리무스, 프레드니손 + 사이클로스포린, 프레드니손 + 미조리빈(mizoribine)과 병용투여된다.
건선 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 건선을 치료하거나 개선하는데 유용한 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트알데히드 탈수소효소 저해제, 아데노신 A1 수용체 길항제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아데노신 A3 수용체 작용제, ADP 리보실 사이클라제-1 저해제, 알파 2 아드레날린 수용체 조절제, 아포리포단백질 A 길항제, 아릴 탄화수소 수용체 작용제, Bcl-xL Bcl-2 관련 사멸 프로모터 조절제, 베타 아밀로이드 길항제, 베타 카테닌 저해제, 브로모도메인 함유 단백질 저해제, Ca2+ 방출 활성화 Ca2+ 채널 1 저해제, 칼시뉴린 저해제, 칼슘 채널 저해제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 카텝신 S 저해제, CCR3 케모카인 길항제, CXCR2 케모카인 길항제, CXCR1/2 케모카인, CCR6 케모카인 길항제, CD223 조절제, CD40 리간드 수용체 길항제, 세포 접착 분자 저해제, 세포 표면 당단백질 MUC18 저해제, CREB 결합 단백질 저해제, CXCR4 케모카인 조절제, 사이토카인 수용체 길항제, 세포질형 포스포리파제 A2 저해제, DHFR 저해제, DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제, EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 저해제, 에놀라제 1 저해제, 에오탁신 리간드 저해제, F1F0 ATP 신타제 모듈레이터, 유리 지방산 수용체 2 작용제, 유리 지방산 수용체 3 작용제, 갈렉틴-3 저해제, 글루코코르티코이드 작용제, GM-CSF 리간드 저해제, GNRH 수용체 조절제, 5-HT 1a 수용체 길항제, FGF 수용체 길항제, GroEL 단백질 2 저해제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제-1 저해제, 히스톤 데아세틸라제-2 저해제, 히스톤 데아세틸라제-3 저해제, 히스톤 데아세틸라제-6 저해제, Hsp 90 저해제, IL-1 수용체 길항제, 인터류킨 1 유사 수용체 2 저해제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 자극제, IL-2 조절제, IL-10 길항제, IL-12 길항제, IL-17 작용제, IL17RA 유전자 억제제, IL-17 길항제, IL-23 길항제, IL-8 길항제, 면역글로불린 유사 도메인 수용체 2 길항제, 인슐린 수용체 기질-1 저해제, 인터페론 감마 수용체 길항제, 인터류킨 17 리간드 저해제, 인터류킨 17A 리간드 저해제, 인터류킨 17A 리간드 조절제, 인터류킨 17F 리간드 저해제, 인터류킨 23A 저해제, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨 수용체 17A 조절제, 인터류킨-1 알파 리간드 저해제, 인터류킨-1 베타 리간드 조절제, IRAK-4 단백질 키나제 저해제, Itk 티로신 키나제 저해제, JAK 티로신 키나제 저해제, Jak1 티로신 키나제 저해제, Jak2 티로신 키나제 저해제, Jak3 티로신 키나제 저해제, KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3 저해제, Lck 티로신 키나제 저해제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, MALT 단백질 1 저해제, MAP 키나제 저해제, 막 구리 아민 옥시다제 저해제, 메탈로프로테아제-1 저해제, 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, 비수용체 티로신 키나제 TYK2 길항제, 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2 자극제, 핵 인자 카파 B 저해제, 뉴클레오시드계 역전사효소 저해제, 온코스타틴 M 수용체 서브유닛 베타 저해제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, OX40 리간드 저해제, 부갑상선 호르몬 리간드 저해제, PDE 4 저해제, PDE 4b 저해제, P2Y6 퓨린 수용체 조절제; P-당단백질 저해제, 포스포이노시타이드-3 키나제 델타 저해제, 포스포이노시타이드-3 키나제 감마 저해제, 포스포리파제 A2 저해제, 프로그램 세포사 리간드 1 조절제, 프로그램 세포사 단백질 1 자극제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, 레티노산 수용체 작용제, 레티노산 수용체 감마 길항제, 레티노산 수용체 감마 역작용제, 레티노이드 수용체 작용제, 레티노이드 X 수용체 작용제, 레티노이드 X 수용체 조절제, 레티노이드 Z 수용체 감마 작용제, 레티노이드 Z 수용체 감마 역작용제, 레티노이드 Z 수용체 감마 길항제, rho 관련 단백질 키나제 2 저해제, 리보뉴클레아제 P 저해제, RIP-1 키나제 저해제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, Src 티로신 키나제 저해제, STAT-3 저해제, Syk 티로신 키나제 저해제, T-박스 전사인자 TBX21 조절제, T 세포 분화 항원 CD6 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, TGF 베타 작용제, TLR-7 길항제, TLR-8 길항제, TLR-9 길항제, TNF 알파 리간드 저해제, TNF 알파 리간드 조절제, TNF 길항제, TNF 결합제, TNF 유전자 억제제, 토포아이소머라제 II 저해제, TrkA 수용체 길항제, 튜불린 결합제, Tyk2 티로신 키나제 저해제, II형 TNF 수용체 조절제, 불특정 사이토카인 수용체 길항제, 비타민 D3 수용체 작용제, 비타민 D3 수용체 조절제, Wnt 리간드 저해제 및 Wnt 5A 리간드 저해제로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 AP-005, 18C3(항 IL-1 알파 진성 인간 항체), ABX-464, 아시트레틴(acitretin), 아달리무맙, 아디포셀(adipocell), AFB-035, 아가니르센(aganirsen), AKP-11, 알레파셉트(alefacept), 알리트레티노인(alitretinoin), 아밀로-5mer, 아미노프테린(aminopterin), 아미셀리모드, 아프레밀라스트, ASKP-1240, AST-005, ATI-2138, AVX-001, 바리시티닙, 벨라펙틴(belapectin, GR-MD-02), 베르틸리무맙, 베타메타손, BI-655066, BI-730357, BI-730460, 비메키주맙, BMS-986165, BMX-010, 브리아키누맙(briakinumab), 브로달루맙, BTT-1023, C-82, 칼시포트리올(calcipotriol), 칼시트리올(calcitriol), CC-90005, CCL-20LD, CD-10367, 세르톨리주맙 페골, CF-101, 사이클로스포린, CJM-112, CKBA, 프로피온산클로베타솔 + 트레티노인(tretinoin), CM-2489, CPL-409116, 크리사보롤, CS-12192, CT-327, CTX-101, 달라자타이드, DFD-06, 푸마르산다이메틸, 디트라놀(dithranol), DLX-105, DSXS-1411, DSXS-1535, DUR-928, EDP-1815, 에타네르셉트, 플루오시노나이드(fluocinonide), FPP-003, GK-664-S, GLG-801, GLPG-3121, GLPG-3667, GLPG-3970, GLY-2028, GMDP, GSK-2800528, GSK-2831781, GSK-2981278A, 구셀쿠맙, 할로메타손(halomethasone), HAT-1, IMO-3100, IMO-8400, 이네칼시톨(inecalcitol), 인플릭시맙, INV-103, IR-444, IR-502, 이톨리주맙, 익세키주맙(ixekizumab), JN-2528, KBL-697, KD-025, LAS-41004, LEO-124249, LEO-29102, LEO-32731, LEO-35299, 석신산리튬, LNP-1955, LP-0200, M-1095, 막사칼시톨(maxacalcitol), MDX-018, 메토트렉세이트, MOL-4249, 모메타손, MP-1032, MSB-03, 니코틴산미리스틸, 나밀루맙(namilumab), 네이훌리주맙, 니클로사마이드(niclosamide), NLP-91, NP-000888, NVN-1000, 올로파타딘, 오릴로티모드(orilotimod), P-3072, P-3073, PAT-1657, Pc4, 페프칼시톨(pefcalcitol), PF-06700841, 프루리솔(Prurisol), PRX-003, PRX-167700, PUR-0110, 재조합 인간 LFA-3/항체 융합 단백질, RON-2315, RTU-1096, S-414114, 세쿠키누맙(secukinumab), SHP-141, SMET-D1, SNK-01, SP-14019, SSS-07, 타칼시톨(tacalcitol), 타자로텐(tazarotene), 틸드라키주맙, 티르바니불린(tirbanibulin, KX-01), 토파시티닙, 토레포란트(toreforant), 트레갈리주맙(tregalizumab), TU-2100, UCB-5857, UHE-105, 울로베타솔(ulobetasol), 우스테키누맙, VBY-891, 보클로스포린, VTP-43742, WBI-1001 및 ZPL-389, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다:
ADX-629을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아세트알데히드 탈수소효소 저해제;
피클리데노손(piclidenoson, CF-101)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노신 A3 수용체 작용제;
PBF-1650를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노신 A3 수용체 길항제;
IMO-3100를 포함하지만 이에 한정되지 않는 ADP 리보실 사이클라제-1 저해제;
AX-1602를 포함하지만 이에 한정되지 않는 5-HT 1a 수용체 길항제;
오르티쿠맙(orticumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아포리포단백질 A 길항제;
타피나로프(tapinarof)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이토카인 수용체 길항제;
NTI-528 및 RLV-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아릴 탄화수소 수용체 조절제;
Pc4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Bcl-xL Bcl-2 관련 사멸 프로모터 조절제;
C-82를 포함하지만 이에 한정되지 않는 베타 카테닌 저해제;
BOS-475를 포함하지만 이에 한정되지 않는 브로모도메인 함유 단백질 저해제;
CM-2489 및 PRCL-02를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Ca2+ 방출 활성화 Ca2+ 채널 1 저해제;
보클로스포린, 피메크롤리무스, 타크로리무스, 사이클로스포린, HS-378, 옥세클로스포린(oxeclosporin), OLO-400, ADV-P3 및 CTX-006를 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼시뉴린 저해제;
RP-3128을 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼슘 채널 저해제;
VBY-129, VBY-891, RWJ-445380 및 CRA-028129을 포함하지만 이에 한정되지 않는 카텝신 S 저해제;
베르틸리무맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR3 케모카인 길항제;
CCX-624를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CXCR2 케모카인 길항제;
GSK-2831781을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD223 조절제;
ASKP-1240, 루카투무맙(lucatumumab) 및 토랄리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD40 리간드 수용체 길항제;
BIRT-2584, PC-114, 알리카포르센, IC-747, ICM-3 및 ISIS-2302를 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 접착 분자 저해제;
PRX-003 및 이마프렐리맙(imaprelimab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 표면 당단백질 MUC18 저해제;
C-82를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CREB 결합 단백질 저해제;
LY-3041658을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CXCR1/2 케모카인;
CD184-FK506 ADC를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CXCR4 케모카인 조절제;
AVX-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포질형 포스포리파제 A2 저해제;
메토트렉세이트, CH-4051, CePep, CH-1504, MQX-5902 및 MPI-2505를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DHFR 저해제;
VRN-02를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제;
엘로티닙(erlotinib), 이코티닙 하이드로클로라이드(icotinib hydrochloride) 및 SGT-210를 포함하지만 이에 한정되지 않는 EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 저해제;
HuL-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 에놀라제 1 저해제;
베르틸리무맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 에오탁신 리간드 저해제;
LYC-30937을 포함하지만 이에 한정되지 않는 F1F0 ATP 신타제 모듈레이터;
도베실산칼륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 FGF 수용체 길항제;
SFA-002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리 지방산 수용체 2, 3 작용제;
벨라펙틴(GR-MD-02)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 갈렉틴-3 저해제;
베타메타손, 클로베타솔(clobetasol), 오라노핀, NM-135, DSXS-1538b 및 SEGRA를 포함하지만 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드 작용제;
나밀루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 GM-CSF 리간드 저해제;
NL-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 GNRH 수용체 조절제;
프로주맙(prozumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 GroEL 단백질 2 저해제;
올로파타딘 및 로라타딘(loratadine) + 노르트립틸린(nortriptyline)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스타민 H1 수용체 길항제;
토레포란트 및 ZPL-389을 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스타민 H4 수용체 길항제;
KAR-1880를 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤 데아세틸라제-2 저해제;
레메티노스타트(remetinostat, SHP-141)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤 데아세틸라제 1, 6, 2, 3 저해제;
CTXT-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Hsp 90 저해제;
NKTR-358을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2 수용체 알파 서브유닛 자극제;
CC-92252를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2 조절제;
피메크롤리무스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-10 길항제;
BOW-090, 브리아키누맙, FM-202 및 아필리모드(apilimod)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-12 길항제;
익세키주맙, 세쿠키누맙, AFB-035, KD-025, DLX-3003, EBI-028, M-1095, IMO-3100, GR-1501, 608, 부나키주맙(vunakizumab), 소넬로키맙(sonelokimab), AK-111, HB-0017 및 SIM-335를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-17 길항제;
ZL-1102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-17 작용제;
XCUR-17을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL17RA 유전자 억제제;
틸드라키주맙, BI-655066, AMG-139, 브리아키누맙, 미리키주맙(LY-3074828),FM-202, 아필리모드, LY-2525623, 리산키주맙 및 IBI-112를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-23 길항제;
우스테키누맙 및 AK-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-23 길항제;
BMS-986253 (MDX-018), AS-101, ABX-IL8, LI-312, SB-332235 및 LF-216을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-8 길항제;
CGEN-15001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 유사 도메인 수용체 2 길항제;
아가니르센을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인슐린 수용체 기질-1 저해제;
피메크롤리무스, AMG-811, OA-1, AGT-1, 모메타손 + 노르트립틸린, 및 폰톨리주맙(fontolizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론 감마 수용체 길항제;
CJM-112, 네타키맙(netakimab) 및 AFB-035를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17 리간드 저해제;
COVA-322, JS-005 및 ABY-035/AFO2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17A 리간드 저해제;
QX-002-N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17A 리간드 조절제;
비메키주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17A/17F 리간드 저해제;
구셀쿠맙 및 QX-004-N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 23A 저해제;
브로달루맙 및 LZM-012를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 수용체 17A 길항제;
스페솔리맙(spesolimab) 및 임시돌리맙(imsidolimab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 1 유사 수용체 2 저해제;
베르메키맙(bermekimab, CA-18C3)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-1 알파 리간드 저해제;
PUR-0110 및 AR-100를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-1 베타 리간드 조절제;
BAY-1834845를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IRAK-4 단백질 키나제 저해제;
JTE-051을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Itk 티로신 키나제 저해제;
CS-17380를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK 티로신 키나제 저해제;
이타시티닙, 아브로시티닙 (PF-04965842), 솔시티닙(solcitinib), SHR-0302 및 필고티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1 티로신 키나제 저해제;
자크티닙(jaktinib)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK1,2,3 티로신 키나제 저해제;
바리시티닙 및 룩솔리티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAk1,2 티로신 키나제 저해제;
브레포시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TYk2 티로신 키나제 저해제;
PF-06263276를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1 티로신 키나제 저해제;
CS-944X, 토파시티닙, 및 페피시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAk 1, 3 티로신 키나제 저해제;
KPI-150, 달라자타이드, BNC-164 및 SPS-4251을 포함하지만 이에 한정되지 않는 KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3 저해제;
BMS-350751 및 NTRC-0625-0를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Lck 티로신 키나제 저해제;
BMS-986202를 포함하지만 이에 한정되지 않는 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제;
AIK-33 및 KIN-3032를 포함하지만 이에 한정되지 않는 MAP 키나제 저해제;
베팔리모맙(vepalimomab), BTT-1023, RTU-1096 및 PRX-167700를 포함하지만 이에 한정되지 않는 막 구리 아민 옥시다제 저해제;
KIN-3032 및 HMR-1571을 포함하지만 이에 한정되지 않는 메탈로프로테아제-1 저해제;
INV-103를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제;
SAR-20347, ICP-332 및 SDC-1801을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비수용체 티로신 키나제 TYK2 길항제;
푸마르산다이메틸 및 XP-23829을 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2 자극제;
S-414114, VGX-1027, AKBA, SP-100030 및 YP-008을 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵 인자 카파 B 저해제;
프루리솔을 포함하지만 이에 한정되지 않는 뉴클레오시드계 역전사효소 저해제;
빅사렐리맙(vixarelimab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 온코스타틴 M 수용체 서브유닛 베타 저해제;
HS-378을 포함하지만 이에 한정되지 않는 오피오이드 수용체 델타 길항제;
KY-1005를 포함하지만 이에 한정되지 않는 OX40 리간드 저해제;
AMG-101, AIK-3, VGX-1027, AIK-a1, BMS-582949, 도라마피모드(doramapimod), 세마피모드(semapimod), TA-5493, HEP-689 및 RWJ-68354를 포함하지만 이에 한정되지 않는 P38 MAP 키나제 저해제;
이네칼시톨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 부갑상선 호르몬 리간드 저해제;
아프레밀라스트, 로플루밀라스트(roflumilast), 오리스밀라스트(orismilast), MK-0873, Ro-20-1724, HMR-1571, RPR-122818, HPP-737, 크리사보롤 및 DC-591042를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDE 4 저해제;
GRT-6015을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDE 4b 저해제;
Hemay-005를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 저해제;
보닝마이신(boningmycin)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 P-당단백질 저해제;
GC-021109을 포함하지만 이에 한정되지 않는 베타 아밀로이드 길항제;
셀레탈리십(seletalisib, UCB-5857)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포이노시타이드-3 키나제 델타 저해제;
비미랄리십(bimiralisib)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 mTOR 복합체 2 저해제;
TAT-N25 펩티드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포이노시타이드-3 키나제 감마 저해제;
ZPL-521, 프로젝트(Project) P-0229, BMS-181162 및 BMS-188184를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포리파제 A2 저해제;
GX-P2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로그램 세포사 리간드 1 조절제;
LY-3462817 및 CC-90006를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로그램 세포사 단백질 1 자극제;
네이훌리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제;
AbGn-168H를 포함하지만 이에 한정되지 않는 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1;
아시트레틴, 타자로텐, 트레티노인, 타자로텐 아로티노이드 트로메타몰(tazarotene arotinoid trometamol), CD-1599, AM-580, BMS-181163 및 CPR-2005를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노산 수용체 작용제;
VTP-43742 및 BBI-6000를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노산 수용체 감마 길항제;
GSK-2981278A 및 JNJ-3534를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노산 수용체 감마 역작용제;
RASP를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 수용체 작용제;
LGD-1550를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 X 수용체 작용제;
벡사로텐(bexarotene), 알리트레티노인, ALRT-1069, LGD-1069 및 Net-4IB를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 X 수용체 조절제;
NCE-407을 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 Z 수용체 감마 작용제;
ARN-6039, IMU-935, BOS-172767, SAR-441169 및 INV-17을 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 Z 수용체 감마 역작용제;
AUR-101, JTE-451, ESR-114, ABBV-157 및 AZD-0284를 포함하지만 이에 한정되지 않는 레티노이드 Z 수용체 감마 길항제;
KD-025를 포함하지만 이에 한정되지 않는 rho 관련 단백질 키나제 2 저해제;
GSK-2982772, DNL-758 및 VRN-04를 포함하지만 이에 한정되지 않는 RIP-1 키나제 저해제;
RASP를 포함하지만 이에 한정되지 않는 리보뉴클레아제 P 저해제;
아미셀리모드, AKP-11, FP-253 및 CS-0777을 포함하지만 이에 한정되지 않는 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제;
AK-119, SCD-044 및 SYL-927을 포함하지만 이에 한정되지 않는 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제;
CBP-307을 포함하지만 이에 한정되지 않는 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조절제;
티르바니불린(KX-01)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Src 티로신 키나제 저해제;
TAK-114, GLG-801 및 MOL-4249을 포함하지만 이에 한정되지 않는 STAT-3 저해제;
HMPL-523를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Syk 티로신 키나제 저해제;
SB-020를 포함하지만 이에 한정되지 않는 T-박스 전사인자 TBX21 조절제;
이톨리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 분화 항원 CD6 저해제;
트레갈리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제;
테랄리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제;
트레갈리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TGF 베타 작용제;
IMO-3100를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-7 길항제;
IMO-3100 및 GNKS-356를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-9 길항제;
IMO-8400를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR 7,8,9 길항제;
아달리무맙, CHS-1420, BAX-2923, MSB-11022, ABP-501, MYL-1401A, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, AST-005, 에타네르셉트, 오피네르셉트(opinercept), ISIS-104838, DLX-105, SSS-07, DLX-2751, DLX-105, Debio-0512, TAQ-588, 아달리무맙, 플라쿨루맙(placulumab), PMI-001, CYT-020-TNFQb, AN-0128, CYT-007-TNFQb, SYI-2074, YP-008, SCT-640A, SBT-104 및 T-1649을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 저해제;
PUR-0110, CDP-571 및 ACU-D2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 조절제;
세르톨리주맙 페골, SCB-808, BAX-2200, CT-P05, SCB-131, GSK-2800528, 오네르셉트(onercept) 및 ALS-00T2-0501을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 길항제;
아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, SCB-131, 오네르셉트, CT-P17, SBC-808, ABP-501, MYL-1401A, MSB-11022, BAX-2923, CHS-1420 및 BCD-057을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 결합제;
AST-005를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 유전자 억제제;
GPX-150를 포함하지만 이에 한정되지 않는 토포아이소머라제 II 저해제;
VM-902A, CT-327, K-252a 및 레스타우르티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TrkA 수용체 길항제;
KX-01 및 파클리탁셀(paclitaxel)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 튜불린 결합제;
듀크라바시티닙, PF-06826647, ABBV-712 및 CS-43001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Tyk2 티로신 키나제 저해제;
TNR-001, BAX-2200 및 SCB-131을 포함하지만 이에 한정되지 않는 II형 TNF 수용체 조절제;
테트라티오몰리브데이트, JD-4000, X-083-NAB, SPHD-400, 피메크롤리무스 및 HMPL-010을 포함하지만 이에 한정되지 않는 불특정 사이토카인 수용체 길항제;
이네칼시톨, 막사칼시톨, 칼시포트리올, 팔레칼시트리올, 칼시트리올 NS-78, 타칼시톨, 칼시티아졸(calcithiazol), 에칼시덴(ecalcidene), 렉사칼시톨(lexacalcitol), 아토칼시톨(atocalcitol) 및 Ro-65-2299을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비타민 D3 수용체 작용제;
VS-320 및 VS-105를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비타민 D, D3 수용체 조절제;
SM-04755를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Wnt 리간드 저해제; 및
Box-5를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Wnt 5A 리간드 저해제.
류마티스 관절염 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 류마티스 관절염을 치료하거나 개선하는데 유용한 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 14-3-3 단백질 에타 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, abl 티로신 키나제 저해제, ACTH 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 데아미나제 저해제, ADP 리보실 사이클라제-1 저해제, ADP 리보실 사이클라제-1 조절제, ADP 리보실화 인자 6 저해제, 부신피질 자극 호르몬 리간드, 아그레카나제(aggrecanase)-2 저해제, 알부민 조절제, 항 TNF 스테로이드 접합체, 아데노신 A1 수용체 길항제, 아넥신 A1 조절제, AP1 전사인자 저해제, 아포리포단백질 B 조절제, 아릴 탄화수소 수용체 작용제 + 자기항원, 바시진(basigin) 저해제, bcr 단백질 저해제, B 림프구 항원 CD19 저해제, B 림프구 항원 CD20 저해제, B 림프구 항원 CD20 조절제, B 림프구 세포 접착 분자 저해제, B 림프구 자극제 리간드 저해제, 브래디키닌(bradykinin) 수용체 조절제, BRAF 유전자 억제제, 분지쇄 아미노산 아미노트랜스퍼라제 1 저해제, 브로모도메인 함유 단백질 저해제, Btk 티로신 키나제 저해제, 카데린-11 길항제, 칼시뉴린 저해제, 칼슘 채널 저해제, 칼레티큘린(calreticulin) 저해제, 탄산 탈수효소 저해제, 카텝신 K 저해제, 카텝신 S 저해제, CCR1 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 유전자 조절제, CCR5 케모카인 길항제, CD126 길항제, CD29 조절제, CD3 조절제, CD39 작용제, CD4 작용제, CD4 길항제, CD40 리간드 저해제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 수용체 조절제, CD52 길항제, CD73 작용제, CD79b 조절제, CD80 길항제, CD86 길항제, CD95 길항제, 세포 접착 분자 저해제, 샤페로닌 조절제, 콜린 키나제 저해제, 클러스터린 자극제, 보체 C5 인자 저해제, 보체 인자 자극제, C 반응성 단백질 저해제, CSF-1 길항제, CXC10 케모카인 리간드 저해제, CXCR4 케모카인 길항제, 사이클린 의존성 키나제 1 저해제, 사이클린 의존성 키나제-2 저해제, 사이클린 의존성 키나제-4 저해제, 사이클린 의존성 키나제-5 저해제, 사이클린 의존성 키나제-6 저해제, 사이클린 의존성 키나제-7 저해제, 사이클린 의존성 키나제-9 저해제, 사이클로옥시게나제 2 저해제, 사이클로옥시게나제 2 조절제, 사이클로옥시게나제 저해제, 세포질형 포스포리파제 A2 저해제, 세포독성 T 림프구 단백질-4 조절제, 세포독성 T 림프구 단백질-4 자극제, 데옥시리보뉴클레아제 감마 자극제, DHFR 저해제, 다이아민 아세틸트랜스퍼라제 저해제, 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제 저해제, DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제, 신장인자 2 저해제, 에놀라제 1 저해제, 에오탁신 2 리간드 저해제, EP4 프로스타노이드 수용체 길항제, 에리트로포이에틴 수용체 작용제, 인자 XIIa 길항제, Fas 리간드, FGF-2 리간드 저해제, FK506 결합 단백질-12 조절제, 폴레이트 길항제, 폴레이트 수용체 작용제, 폴레이트 수용체 베타 길항제, 폴레이트 수용체 조절제, 프락탈킨 리간드 저해제, fyn 티로신 키나제 저해제, G 단백질 결합 수용체 15 길항제, GABA A 수용체 조절제, 글루코코르티코이드 작용제, 글루코코르티코이드 길항제, 글루코코르티코이드 유도 류신 지퍼 자극제, GM-CSF 리간드 저해제, GM-CSF 수용체 길항제, GM-CSF 수용체 조절제, 성장 조절 단백질 알파 리간드 저해제, H+ K+ ATPase 저해제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 히스톤 데아세틸라제-6 저해제, HIV-1 gp120 단백질 저해제, HLA 클래스 II 항원 DQ-2 알파 조절제, HLA 클래스 II 항원 저해제, HLA 클래스 II 항원 조절제, Hsp 70 패밀리 저해제, 저산소 유도인자-1 저해제, IFNB 유전자 자극제, I-카파 B 키나제 베타 저해제, I-카파 B 키나제 저해제, IL-1 길항제, IL-10 작용제, IL-11 작용제, IL-12 길항제, IL-15 길항제, IL-17 길항제, IL-17 수용체 조절제, IL-18 수용체 부속 단백질 길항제, IL-8 리간드 저해제, IL-2 작용제, IL-2 길항제, IL-21 길항제, IL-23 길항제, IL-3 길항제, IL-4 작용제, IL-6 길항제, IL-6 수용체 조절제, IL-6 중화 인간 항체, 항 IL6 항체, 면역글로불린 길항제, 면역글로불린 G1 작용제, 면역글로불린 G1 길항제, 면역글로불린 G1 조절제, 면역글로불린 G2 길항제, 면역글로불린 G2 조절제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 II 조절제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, 면역글로불린 카파 조절제, 면역글로불린 M 길항제, 유도형 일산화질소 합성효소 저해제(iNOS 저해제), 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제, 인슐린 증감제, 인테그린 알파-1/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-9 길항제, 인테그린 길항제, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 감마 리간드, 인터류킨 17A 리간드 저해제, 인터류킨 17F 리간드 저해제, 인터류킨 23A 저해제, 인터류킨 리간드, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 인터류킨-10 리간드, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨-4 리간드, 인터류킨-6 리간드 저해제, Itk 티로신 키나제 저해제, JAK 티로신 키나제 저해제, Jak1 티로신 키나제 저해제, Jak2 티로신 키나제 저해제, JAK3 유전자 억제제, Jak3 티로신 키나제 저해제, Jun N 말단 키나제 저해제, KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3 조절제, 켈히 유사((kelch like) ECH 관련 단백질 1 조절제, kit 티로신 키나제 저해제, LanC 유사 단백질 2 모듈레이터, 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, LITAF 유전자 억제제, 림프구 기능항원-3 수용체 길항제, Lyn 티로신 키나제 저해제, 대식세포-약물 복합체(MDC), 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, MAdCAM 저해제, MAP 키나제 조절제, MAP3K2 유전자 억제제, MAPKAPK5 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, MCL1 유전자 억제제, MEK 단백질 키나제 저해제, MEK-1 단백질 키나제 저해제, MEK-2 단백질 키나제 저해제, 막 구리 아민 옥시다제 저해제, 메탈로프로테아제-2 저해제, 메탈로프로테아제-9 저해제, 메틸프레드니솔론, 미드카인 리간드 저해제, 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 저해제, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제, NAMPT 유전자 억제제, NF 카파 B 저해제 자극제, NFAT 유전자 억제제, NFE2L2 유전자 자극제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제, NK 세포 수용체 조절제, NKG2 A B 활성화 NK 수용체 길항제, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2 자극제, 핵 인자 카파 B 저해제, 핵 인자 카파 B 조절제, 핵 인자 카파 B p105 저해제, 오피오이드 성장 인자 수용체 작용제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 파골세포 분화인자 길항제, 파골세포 분화인자 리간드 저해제, 산화환원효소 저해제, P2X7 퓨린 수용체 작용제, p38 MAP 키나제 알파 저해제, p38 MAP 키나제 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDGF 수용체 작용제, PDGF 수용체 길항제, PDGF-B 리간드 저해제, PERK 유전자 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제 델타 저해제, 포스포이노시타이드-3 키나제 감마 저해제, 포스포리파제 A2 저해제, 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제, PPAR 감마 작용제, 프로그램 세포사 단백질 1 조절제, 프로스타글란딘 D 합성효소 자극제, 단백질 아르기닌 데이미나제 저해제, 단백질 티로신 키나제 저해제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, PurH 퓨린 생합성 단백질 저해제, rho 관련 단백질 키나제 2 저해제, 세퍼라제 저해제, 시그널 전달물질 CD24 조절제, 시그널 전달 저해제, 나트륨 글루코스 공수송체-2 저해제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조절제, STAT3 유전자 억제제, 혈청 아밀로이드 A 단백질 조절제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 자극제, SYK 패밀리 티로신 키나제 저해제, Syk 티로신 키나제 저해제, 신데칸(syndecan)-1 저해제, T 세포 수용체 길항제, T 세포 수용체 조절제, T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, TAK1 결합 단백질 조절제, 탈린 조절제, T 세포 분화 항원 CD6 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제, 테나신 조절제, TGF 베타 작용제, 티뮬린 작용제, TLR-2 길항제, TLR-4 길항제, TLR-9 길항제, TNF 알파 리간드 저해제, TNF 알파 리간드 조절제, TNF 길항제, TNF 유전자 억제제, TNF 수용체 조절제, TNFSF11 유전자 억제제, 전사인자 p65 저해제, 전사인자 RelB 저해제, 트랜스페린 조절제, 트랜스티레틴 조절제, 종양 괴사 인자 13C 수용체 길항제, 종양 괴사 인자 15 리간드 저해제, 종양 괴사 인자 리간드 13 저해제, 종양 괴사 인자 리간드 저해제, I형 IL-1 수용체 길항제, I형 TNF 수용체 길항제, II형 TNF 수용체 조절제, 불특정 GPCR 작용제, VEGF 수용체 길항제, VEGF-2 수용체 길항제, VEGF-2 수용체 조절제, VEGF-B 리간드 저해제, 아폽토시스 단백질 저해제의 X 연쇄 저해제(X-linked inhibitor of apoptosis protein inhibitor) 및 zap70 티로신 키나제 저해제로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 99mTc 표지된 아넥신 V-128, 아바타셉트, 아바타셉트 바이오시밀러, ABBV-257, ABT-122, ABT-494, 아칼라브루티닙(acalabrutinib), 아세클로페낙(aceclofenac), 악타리트(actarit), AdMSC, MS-392, 아달리무맙, 아달리무맙 바이오시밀러, 아달리무맙 바이오 후속품, AK-106, ALX-0061, 아밀로-5MER, 아미노프테린, AMT-101, 아나킨라, 아나킨라 바이오시밀러, 아나킨라 바이오 후속품, 아넥수즐리맙, ARG-301, ARQ-250, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, 바리시티닙, BI-655064, 비메키주맙, BiP(류마티스 관절염), BLHP-006, 블리시비모드(blisibimod), BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, 카나키누맙(canakinumab), 카티스템(Cartistem), CCX-354, CD24-IgFc, 셀레콕시브(celecoxib), 세르둘라티닙(cerdulatinib), 세르톨리주맙 페골, CF-101, CFZ-533, CHR-5154, 시비네티드(cibinetide), 사이클로스포린, 클라자키주맙(clazakizumab), CNTO-6785, 코르티코트로핀, CR-6086, CreaVax-RA, CWG-92, CWG-940, Cx-611, DE-098, DEN-181, 데플라자코르트(deflazacort), 류마백스(Rheumavax), 데노수맙(denosumab), 디아세레인(diacerein), 디클로페낙(diclofenac), DWJ-1421, E-6011, 에이코사펜타엔산 모노글리세리드(eicosapentaenoic acid monoglyceride), 에타네르셉트, 에타네르셉트 바이오시밀러, 에타네르셉트 바이오 후속품, 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 필고티닙, 포스다그로코라트(fosdagrocorat), GLPG-3970, 게릴림주맙(gerilimzumab), 진세노시드(ginsenoside) C-K, 기비노스타트, GLPG-4399, 염소 다클론 항체, 골리무맙, GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HHT-109, HM-71224, HMPL-523, HST-003, 히알루론산나트륨, (S)-하이드록시클로로퀸, IB-RA(주사용, 류마티스 관절염), IB-RA(경구용, 류마티스 관절염), IcanoMAB, ICP-022, 이구라티모드(iguratimod), IMD-2560, 살리실산이미다졸, 인플릭시맙, 인플릭시맙 바이오베터(biobetter), 인플릭시맙 바이오시밀러, CT-P13, INSIX RA, 인터페론 감마 바이오 후속품, 인터류킨-2(주사용), 인터류킨-2 바이오 후속품, INV-103, IR-501, 이톨리주맙, JNJ-40346527, Ka Shu Ning, KB-312, KD-025, 케토프로펜(ketoprofen) + 오메프라졸(omeprazole), KINE-101, LB-600, 레플루노마이드, 렌질루맙(lenzilumab), LLDT-8, LNK-01001, LNP-1955, 루미라콕시브(lumiracoxib), LY-3090106, 마시티닙(masitinib), 마브릴리무맙(mavrilimumab), MBS-2320, MEDI-5117, 멜록시캄(meloxicam), 메토트렉세이트, MGD-010, 미소프로스톨(misoprostol) + 디클로페낙, MM-A01-01, 모날리주맙(monalizumab), MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, 나부메톤(nabumetone), 나밀루맙, 나프록센 + 에소메프라졸(esomeprazole), 나프록센 + 에소메프라졸 스트론튬, NIP-046, 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), OHR-118, 올로키주맙, OM-89, 1일 1회 나프록센(경구 제어 방출형, 통증), ONO-4059, 오랄감(Oralgam), 오조랄리주맙(ozoralizumab), PAR-2 저해제, 페피시티닙, 펠루비프로펜(pelubiprofen), PF-06687234, 피페리돈 하이드로클로리둠(piperidone hydrochloridum), 피록시캄(piroxicam), 프레드니솔론, 프레드니손, 프로셀(Procell), 프로소르바(Prosorba), PRT-2607, PRTX-100, PRX-167700, QBSAU, 라벡시모드(rabeximod), RCT-18, 재조합 인간 CD22 단클론 항체(정맥내 주입), Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience (Shenzhen), RA-Curcusome, 재조합 인간 인터류킨-1 수용체 길항제(류마티스 관절염), 재조합 인간 인터류킨-2 재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체, RG-6125, RhuDex, 리파부틴(rifabutin) + 클라리트로마이신(clarithromycin) + 클로파지민(clofazimine), 리툭시맙, 리툭시맙 바이오시밀러, Toritz, 리툭시맙 바이오 후속품, RPI-78, SAN-300, 사릴루맙(sarilumab), SBI-087, 셀리시클리브(seliciclib), SHR-0302, 시루쿠맙(sirukumab), 스페브루티닙(spebrutinib), SR-047, SSS-07, KDDF-201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-08, 타크로리무스, TAK-020, TAK-079, 타렌플루르빌(tarenflurbil)(경피 스프레이겔, 피부 질환/류마티스 관절염), 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트(technetium Tc 99m tilmanocept), 테크네튬[99Tc] 메틸렌 다이포스포네이트, 테녹시캄(tenoxicam), Debio-0512, 토실리주맙(tocilizumab), 토파시티닙, 토파시티닙 시트레이트, TQG-2813, 돼지 편충란(Trichuris suis ova), 제대혈 유래 중간엽 줄기세포(iv, RA/간질환), 우스테키누맙, VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb-5871, YH-1713, YHB-1411-2, YRA-1909 및 ZM-008, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용될 수 있다:
항 AGX-020 mAb(류마티스 관절염) 및 오구렉스(Augurex)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 14-3-3 단백질 에타 저해제;
다르부펠론(darbufelone), 테부펠론(tebufelone), ZD-2138, 에탈로시브(etalocib), PGV-20229, L-708780, T-0757, T-0799, ZM-216800, L-699333, BU-4601A 및 SKF-104351을 포함하지만 이에 한정되지 않는 5-리폭시게나제 저해제;
테녹시캄, 리코펠론(licofelone), 테니답(tenidap), 테폭살린(tepoxalin), 플로부펜(flobufen), SKF-86002, WY-28342 및 CI-986를 포함하지만 이에 한정되지 않는 5-리폭시게나제/사이클로옥시게나제 저해제;
에탈로시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는 5-리폭시게나제/PPAR 감마 작용제;
이마티닙(imatinib)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Abl 티로신 키나제 저해제/Bcr 단백질 저해제/Kit 티로신 키나제 저해제/PDGF 수용체 길항제/ 시그널 전달 저해제;
FAR-404 및 메텐케팔린(metenkefalin) 아세테이트 + 트리데칵티드(tridecactide) 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 ACTH 수용체 작용제/부신피질 자극 호르몬 리간드/오피오이드 성장 인자 수용체 작용제;
CP-25를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노신 A1 수용체 길항제;
CF-101(피클리데노손)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노신 A3 수용체 작용제;
클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin) 및 FR-221647을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아데노신 데아미나제 저해제;
다라투무맙(daratumumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 ADP 리보실 사이클라제-1 저해제;
인다툭시맙 라브탄신(indatuximab ravtansine)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 ADP 리보실 사이클라제-1 조절제/신데칸-1 저해제;
NAV-2729을 포함하지만 이에 한정되지 않는 ADP 리보실화 인자 6 저해제;
코르티코트로핀 및 말린크로트(Mallinckrodt)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 부신피질 자극 호르몬 리간드;
GIBH-R-001-2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아그레카나제-2/TNF 유전자 억제제;
ONS-1210을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알부민 조절제;
ALX-0061(보바릴리주맙)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알부민 조절제/IL-6 길항제;
HOT-3010을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알부민 조절제/TNF 알파 리간드 저해제;
타렌플루르빌 및 SP-100030를 포함하지만 이에 한정되지 않는 AP1 전사인자/핵 인자 카파 B 저해제;
ABBV-3373 및 ABBV-154를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항 TNF 스테로이드 항체-약물 복합체(항 TNF-GRM);
ERG-240를 포함하지만 이에 한정되지 않는 바시진 저해제/분지쇄 아미노산 아미노트랜스퍼라제 1/메탈로프로테아제-9 저해제/메탈로프로테아제-2 저해제;
GSK-3358699을 포함하지만 이에 한정되지 않는 BET 저해제;
APVO-210을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이중특이적 항 CD86/IL-10;
티불리주맙(tibulizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 BAFF 및 IL-17A에 대해 표적화된 이중특이적 인간화 단클론 항체;
AMG-570를 포함하지만 이에 한정되지 않는 이중특이적 항체-펩티드 복합체(BAFF/ICOSL);
MDX-1342를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 항원 CD19 저해제;
XmAb-5871을 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 항원 CD19 저해제/면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제;
오클렐리주맙(ocrelizumab), 오파투무맙, 리툭시맙, ABP-798, Maball, Mabtas, Reditux, Zytux, 벨투주맙, 오카라투주맙, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT-P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-001RX, IBI-301, AME-133v, BCD-020, BT-D004, SAIT-101 및 JHL-1101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 항원 CD20 저해제;
SBI-087, TRU-015, DXL-625 및 MabionCD20를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 항원 CD20 조절제;
SM-06를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 세포 접착 분자 저해제;
벨리무맙, RCT-18, 블리시비모드, 타발루맙(tabalumab) 및 브리오바셉트(briobacept)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 자극제 리간드 저해제;
아타시셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 B 림프구 자극제 리간드/종양 괴사 인자 리간드 13 저해제;
기비노스타트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 브래디키닌 수용체 조절제/히스톤 데아세틸라제 저해제/P2X7 퓨린 수용체 작용제;
비니메티닙(binimetinib)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 BRAF 유전자/MEK 단백질 키나제/PERK 유전자 억제제;
RVX-297, ZEN-003694를 포함하지만 이에 한정되지 않는 브로모도메인 함유 단백질 저해제;
AC-0058, 아칼라브루티닙, HM-71224, 스페브루티닙, BMS-986142, TAK-020, 티라브루티닙(tirabrutinib, ONO-4059), TAS-5315, ABBV-105, GDC-0834, EBI-1459, BMS-986195, 에보브루티닙(evobrutinib), 페네브루티닙, SIMM-016 및 YZJ-3058을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제 저해제;
CG-026806를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제 저해제/Syk 티로신 키나제 저해제/ VEGF-2 수용체 길항제;
RN-486를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제 저해제/IL-6 길항제;
유파다시티닙 + ABBV-105를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제/Jak1 티로신 키나제 저해제;
AC-0025를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Btk 티로신 키나제/Jak3 티로신 키나제 저해제;
RG-6125를 포함하지만 이에 한정되지 않는 카데린-11 길항제;
사이클로스포린를 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼시뉴린 저해제;
HS-378을 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼시뉴린 저해제/오피오이드 수용체 델타 길항제;
RP-3128을 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼슘 채널 저해제;
ALB-001 및 ZYBK-2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 칼레티큘린 저해제;
폴마콕시브(polmacoxib)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 탄산 탈수효소/사이클로옥시게나제 2 저해제;
CRA-013783 및 VEL-0230를 포함하지만 이에 한정되지 않는 카텝신 K 저해제;
AM-3876 및 NPI-2019을 포함하지만 이에 한정되지 않는 카텝신 K/카텝신 S 저해제;
MIV-247 및 RWJ-445380를 포함하지만 이에 한정되지 않는 카텝신 S 저해제;
BX-471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, CP-481715 및 PS-375179을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR1 케모카인 길항제;
MK-0812 및 AZD-6942를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR2 케모카인 길항제;
CM-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR3 유전자 조절제/에오탁신 2 리간드 저해제;
OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672 및 AZD-8566를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR5 케모카인 길항제;
PF-06687234를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD29 조절제/인터류킨-10 리간드;
오텔릭시주맙(otelixizumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD3 조절제;
AAV5-CD39/CD73(류마티스 관절염) 및 아르트로겐(Arthrogen)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD39/CD73 작용제;
마라비록(maraviroc)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CCR5 케모카인 길항제/CD4 작용제/HIV-1 gp120 단백질 저해제;
자놀리무맙(zanolimumab), MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645, 클레놀릭시맙(clenoliximab) 및 DerG-PG275Cit를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD4 길항제;
다피롤리주맙 페골 및 TNX-1500를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD40 리간드 저해제;
BI-655064, 항 CD40-XTEN, 테넬릭시맙(teneliximab), VIB-4920 및 이스칼리맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD40 리간드 수용체 길항제;
CFZ-533를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD40 리간드 수용체 조절제/면역글로불린 G1 조절제;
알렘투주맙(alemtuzumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD52 길항제/클러스터린 자극제;
PRV-3279(MGD-010)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이중특이적 CD32B/CD79B 항체;
아바타셉트 바이오베터를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD80 길항제;
RhuDex를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD80 길항제/T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제;
XENP-9523 및 ASP-2408을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD80 길항제/CD86 길항제;
아바타셉트 바이오수페리어(biosuperior)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD86 길항제;
ES-210을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD86 길항제/세포독성 T 림프구 단백질-4 조절제;
DE-098 및 CS-9507을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CD95 길항제;
알리카포르센, NPC-17923, TK-280 및 PD-144795를 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 접착 분자 저해제;
PF-06835375를 포함하지만 이에 한정되지 않는 케모카인 수용체 길항제;
에쿨리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 보체 C5 인자 저해제;
안티센스 올리고뉴클레오티드(류마티스 관절염)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 보체 C5 인자 저해제/IL-1 길항제 및 CM-101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 라이덴 대학교 메디컬 센터(Leiden University Medical Center) 보체 인자 자극제;
ISIS-353512를 포함하지만 이에 한정되지 않는 C 반응성 단백질 저해제;
마시티닙, FPA-008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324 및 JNJ-28312141을 포함하지만 이에 한정되지 않는 C 반응성 단백질 저해제/사이클로옥시게나제 2 저해제/핵 인자 카파 B 저해제/ 면역글로불린 M 길항제/IL-2 수용체 길항제/PGE2 길항제: IB-RACSF-1 길항제;
마시티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CSF-1 길항제/Fyn 티로신 키나제 저해제/Kit 티로신 키나제 저해제/Lyn 티로신 키나제 저해제/NK 세포 수용체 조절제/PDGF 수용체 길항제;
946414-98-8 및 BMS-936557을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CXC10 케모카인 리간드 저해제;
플레릭사포르(plerixafor)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CXCR4 케모카인 길항제;
셀리시클리브를 포함하지만 이에 한정되지 않는 CDK-2/7/9 저해제/MCL1 유전자 억제제;
BP-14을 포함하지만 이에 한정되지 않는 CDK-1/2/5/7/9 저해제;
IRL-201805를 포함하지만 이에 한정되지 않는 샤페로닌 조절제;
셀레콕시브, 에토리콕시브, 멜록시캄 및 루미라콕시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 2 저해제;
에토돌락을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 2/산화환원효소 저해제;
DRGT-46를 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 2 조절제;
아세클로페낙, 디클로페낙, 나프록시노드(naproxcinod), 나프록센 에테메실(etemesil), 나부메톤, Aleve, 펠루비프로펜, LY-210073, NS-398, 브롬페낙(bromfenac), L-746483, LY-255283, 이부프로펜, 플루르비프로펜(flurbiprofen), SC-57666 및 베르모프로펜(bermoprofen)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 저해제;
나프록센 + 에소메프라졸 스트론튬를 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 저해제/H+ K+ ATPase 저해제;
미소프로스톨 + 디클로페낙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 저해제/PGE1 작용제;
살리실산이미다졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는 사이클로옥시게나제 저해제/산화환원효소 저해제;
AVX-002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포질형 포스포리파제 A2 저해제/포스포리파제 A2 저해제;
아바타셉트, BMS-188667 및 벨라타셉트(belatacept)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포독성 T 림프구 단백질-4 자극제/ T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제;
NTR-441을 포함하지만 이에 한정되지 않는 데옥시리보뉴클레아제 감마 자극제;
MPI-2505, 질람보(Jylamvo) 및 ZeNEO-메토트렉세이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DHFR 저해제;
메토트렉세이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DHFR 저해제/폴레이트 길항제/트랜스페린 조절제;
디미나젠 아세투레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다이아민 아세틸트랜스퍼라제 저해제;
ASLAN-003, HWA-486 및 ABR-224050를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제 저해제;
레플루노마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제/단백질 티로신 키나제 저해제;
VRN-02를 포함하지만 이에 한정되지 않는 DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제;
데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 신장인자 2 저해제/ 인터류킨-2 리간드/ NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제;
HuL-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 에놀라제 1 저해제;
CR-6086를 포함하지만 이에 한정되지 않는 EP4 프로스타노이드 수용체 길항제;
시비네티드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 에리트로포이에틴 수용체 작용제;
AP-300를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Fas 리간드;
RBM-007을 포함하지만 이에 한정되지 않는 FGF-2 리간드 저해제;
템시롤리무스(temsirolimus)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 FK506 결합 단백질-12 조절제/mTOR 저해제;
MBP-Y003를 포함하지만 이에 한정되지 않는 폴레이트 길항제/ 트랜스페린 조절제/ DHFR 저해제;
테크네튬 (99mTc) 에타폴라타이드(etarfolatide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 폴레이트 수용체 조절제;
E-6011을 포함하지만 이에 한정되지 않는 프락탈킨 리간드 저해제;
라플루니무스(laflunimus)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Fyn 티로신 키나제 저해제/ GABA A 수용체 조절제/ 사이클로옥시게나제 2 저해제/ 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제 저해제;
프레드니손, 프레드니솔론 및 포스다그로코라트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드 작용제;
REC-200를 포함하지만 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드 길항제;
ART-G01을 포함하지만 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드 유도 류신 지퍼 자극제;
나밀루맙, 김실루맙(gimsilumab, MORAb-022) 및 TJM-2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 GM-CSF 리간드 저해제;
마브릴리무맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 GM-CSF 수용체 길항제;
GSK-3196165 및 오틸리맙(otilimab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 GM-CSF 수용체 조절제;
T-5224를 포함하지만 이에 한정되지 않는 성장 조절 단백질 알파 리간드 저해제/AP1 전사인자 저해제/ IL-6 길항제/ 인터류킨-1 베타 리간드 저해제/카텝신 K 저해제/ NFAT 유전자 억제제;
나프록센 + 에소메프라졸, 케토프로펜 + 오메프라졸, KEO-25001, HC-1004 및 PN-40020를 포함하지만 이에 한정되지 않는 H+ K+ ATPase 저해제;
토레포란트 및 GD-48을 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스타민 H4 수용체 길항제;
CHR-5154 (GSK-3117391) 및 NIPEP-CARE를 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤 데아세틸라제 저해제;
CKD-506를 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤 데아세틸라제-6 저해제;
NexVax2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 HLA 클래스 II 항원 DQ-2 알파 조절제;
HLA-DR1/DR4 저해제(류마티스 관절염) 및 Provid를 포함하지만 이에 한정되지 않는 HLA 클래스 II 항원 저해제;
재조합 T 세포 수용체 리간드(류마티스 관절염) 및 Artielle를 포함하지만 이에 한정되지 않는 HLA 클래스 II 항원 조절제;
구스페리무스 트라이하이드로클로라이드(gusperimus trihydrochloride)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Hsp 70 패밀리 저해제;
2-메톡시에스트라다이올을 포함하지만 이에 한정되지 않는 저산소 유도인자-1 저해제/ VEGF 수용체 길항제;
ART-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IFNB 유전자 자극제;
IMD-2560를 포함하지만 이에 한정되지 않는 I-카파 B 키나제 베타 저해제;
IMD-0560를 포함하지만 이에 한정되지 않는 I-카파 B 키나제 베타 저해제/핵 인자 카파 B 저해제;
바르독솔론 메틸(bardoxolone methyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 I-카파 B 키나제 저해제/ NFE2L2 유전자 자극제/ 핵 인자 카파 B 저해제/ STAT3 유전자 억제제;
재조합 인간 인터류킨-1 수용체 길항제(류마티스 관절염), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-1 길항제;
릴로나셉트(rilonacept)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-1 길항제/인터류킨-1 베타 리간드 저해제;
페그-일로데카킨(peg-ilodecakin)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-10 작용제;
오프렐베킨(oprelvekin)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-11 작용제/PDGF 수용체 작용제;
우스테키누맙 및 브리아키누맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-12 길항제/IL-23 길항제;
AMG-714를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-15 길항제;
익세키주맙 및 세쿠키누맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-17 길항제;
CNTO-6785를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-17 수용체 조절제;
인터류킨-2 바이오 후속품 (IL-2), 안텔루크 및 인터킹(Interking)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2 수용체 작용제;
BNZ-132-2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2/IL-21/IL-15 길항제;
NN-8828을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-21 길항제;
SER-130-AMI를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-4 작용제;
BCD-089, 올로키주맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, SA-237, FB-704A, OP-R003, 펩티드 IL-6 길항제, MEDI-5117, AMG-220, FM-101, BLX-1025, 에소나리모드(esonarimod), TA-383 및 사릴루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-6 길항제;
K-832를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-6 길항제/인터류킨-1 베타 리간드 저해제/ TNF 알파 리간드 저해제;
BLX-1002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-6 길항제/인슐린 증감제/ 인터류킨-1 베타 리간드 저해제;
토실리주맙, HS-628 및 LusiNEX를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-6 수용체 길항제/조절제;
BAT-1806 및 RO-4877533를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-6 수용체 조절제;
이구라티모드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 길항제;
BX-2922 및 HF-1020를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G1 작용제;
카나키누맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G1 작용제/인터류킨-1 베타 리간드 저해제;
STI-002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G1 작용제/TNF 알파 리간드 저해제;
YHB-1411-2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G1 길항제/ TNF 알파 리간드 저해제;
렌질루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G1 조절제/ GM-CSF 리간드 저해제/ 면역글로불린 카파 조절제;
데노수맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 G2 길항제/ NF 카파 B 저해제 자극제/ 파골세포 분화인자 길항제/ 파골세포 분화인자 리간드 저해제/ TNFSF11 유전자 억제제;
MGD-010을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역글로불린 감마 Fc 수용체 II 조절제;
SKLB-023를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유도형 일산화질소 합성효소 저해제/ 사이클로옥시게나제 2 저해제/ MAP 키나제 조절제/ 핵 인자 카파 B 저해제;
미조리빈을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제;
HE-3286를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인슐린 증감제/ 핵 인자 카파 B 저해제/인터류킨 리간드 저해제;
SAN-300를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인테그린 알파-1/베타-1 길항제;
나탈리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인테그린 알파-4/베타-1 길항제/세포 접착 분자 저해제;
ASP-5094를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인테그린 알파-9 길항제;
PEG-HM-3 및 CY-9652를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인테그린 길항제;
재조합 인터페론 베타-1a를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론 베타 리간드;
TA-383를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론 베타 리간드/IL-6 길항제;
Li Zhu Yin De Fu 및 Clongamma를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터페론 감마 리간드;
ABT-122 및 ABBV-257을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17A 리간드 저해제/종양 괴사 인자 리간드 저해제;
비메키주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 17F 리간드 저해제;
타데키니그 알파(tadekinig alfa)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 18 리간드 저해제;
구셀쿠맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 23A 저해제;
IBPB-007-IL을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 리간드/IL-1 길항제;
브로달루맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨 수용체 17A 길항제;
게보키주맙(gevokizumab), LY-2189102, CDP-484 및 AR-100를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-1 베타 리간드 저해제;
PMI-001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-1 베타 리간드 저해제/TNF 알파 리간드 저해제;
PUR-0110을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-1 베타 리간드/TNF 알파 리간드 조절제;
재조합 인터류킨-2 및 CUG-252를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-2 리간드;
AMG-592를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-2 조절제;
테트라빌(Tetravil)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-4 리간드/테나신 조절제;
게릴림주맙 및 PF-4236921을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인터류킨-6 리간드 저해제;
BAY-1830839, BAY-1834845, PF-06650833 및 KT-474를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IRAK-4 단백질 키나제 저해제;
JTE-051을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Itk 티로신 키나제 저해제;
ARN-4079을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Itk 티로신 키나제 저해제/Jak3 티로신 키나제 저해제;
중수소화 토파시티닙 유사체, SD-900 및 WXSH-0150를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK 티로신 키나제 저해제;
세르둘라티닙 및 CVXL-0074를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK 티로신 키나제 저해제/Syk 티로신 키나제 저해제;
ABT-494(유파다시티닙), 룩솔리티닙, 필고티닙, 이타시티닙, NIP-585, YJC-50018, GLPG-0555, MRK-12 및 SHR-0302를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1 티로신 키나제 저해제;
토파시티닙, 토파시티닙 시트레이트, 페피시티닙, CKD-374 및 CS-944X를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1/3 티로신 키나제 저해제;
JAK 1/3 저해제/ROCK1/2 저해제: CPL-409116;
바리시티닙, 룩솔리티닙, LW-104 및 TLL-018을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak1/2 티로신 키나제 저해제;
CT-1578을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak2 티로신 키나제 저해제/CSF-1 길항제;
PF-06651600를 포함하지만 이에 한정되지 않는 JAK3 유전자 억제제;
데세르노티닙(decernotinib), DNX-04042, MTF-003 및 PS-020613을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jak3 티로신 키나제 저해제;
IQ-1S를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Jun N 말단 키나제 저해제;
MRAD-P1을 포함하지만 이에 한정되지 않는 KCNA 전위 의존성 칼륨 채널-3 조절제;
푸마르산다이메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제/핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2 자극제;
BT-11 및 BT-104를 포함하지만 이에 한정되지 않는 LanC 유사 단백질 2 모듈레이터;
SP-16을 포함하지만 이에 한정되지 않는 LDL 수용체 관련 단백질-1 자극제;
노마코판(nomacopan)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 류코트리엔 BLT 수용체 길항제/보체 C5 인자 저해제;
GBL-5b를 포함하지만 이에 한정되지 않는 LITAF 유전자 억제제/JAK3 유전자 억제제/ MAP3K2 유전자 억제제/ TNF 길항제;
알레파셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 림프구 기능항원-3 수용체 길항제;
테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 대식세포 만노스 수용체 1 조절제;
PF-547659을 포함하지만 이에 한정되지 않는 MAdCAM 저해제/면역글로불린 G2 조절제;
GLPG-0259을 포함하지만 이에 한정되지 않는 MAPKAPK5 저해제/ 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제;
AD-GL0001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 MEK 단백질 키나제 저해제;
BTT-1023, PRX-167700 및 베팔리모맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 막 구리 아민 옥시다제 저해제;
GS-5745를 포함하지만 이에 한정되지 않는 메탈로프로테아제-9 저해제;
EDP-1815을 포함하지만 이에 한정되지 않는 마이크로바이옴 조절제;
CAB-102를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미드카인 리간드 저해제;
INV-103를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제;
에베로리무스(everolimus)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 mTOR 저해제;
ART-D01을 포함하지만 이에 한정되지 않는 NAMPT 유전자 억제제;
RPI-78 및 RPI-MN을 포함하지만 이에 한정되지 않는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제;
모날리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 NKG2 A B 활성화 NK 수용체 길항제;
NNC-0142-002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제;
데하이드록시메틸에폭시퀴노미신, MP-42, VGX-1027, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, MLN-1145 및 NVP-IKK-005를 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵 인자 카파 B 저해제;
REM-1086를 포함하지만 이에 한정되지 않는 핵 인자 카파 B 조절제/ 핵 인자 카파 B p105 저해제 / 전사인자 RelB 저해제/ 전사인자 p65 저해제;
환상 펩티드 모방약(cyclic peptidomimetic)(류마티스 관절염/골다공증), 미시간 대학교(University of Michigan)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 파골세포 분화인자 길항제;
VX-745, BMS-582949 및 BMS-751324를 포함하지만 이에 한정되지 않는 p38 MAP 키나제 알파 저해제;
BCT-197, 로스마피모드(losmapimod) 및 ARRY-797을 포함하지만 이에 한정되지 않는 p38 MAP 키나제 저해제;
아프레밀라스트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDE 4 저해제;
PDE5 저해제(류마티스 관절염), 로체스터 대학교(University of Rochester)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDE 5 저해제;
SL-1026를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDGF-B 리간드 저해제/VEGF 수용체 길항제;
CT-732, INK-007 및 GNE-293를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포이노시타이드-3 키나제 델타 저해제;
두벨리십(duvelisib) 및 RP-6503를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포이노시타이드-3 키나제 델타/감마 저해제;
AK-106, 바레스플라딥(varespladib) 메틸, Ro-31-4493, BM-162353, Ro-23-9358 및 YM-26734를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포스포리파제 A2 저해제;
피페리돈 하이드로클로리둠을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제;
로시글리타존(rosiglitazone) XR을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PPAR 감마 작용제;
로시글리타존을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PPAR 감마 작용제/인슐린 증감제;
INSIX RA를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로그램 세포사 단백질 1 조절제;
HF-0220를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로스타글란딘 D 합성효소 자극제;
타이루이미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질 티로신 키나제 저해제;
마이코페놀레이트 모페틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PurH 퓨린 생합성 단백질 저해제/ 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제;
ABX-464를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Rev 단백질 조절제;
GSK-2982772 및 VRN-04를 포함하지만 이에 한정되지 않는 RIP-1 키나제 저해제;
KD-025를 포함하지만 이에 한정되지 않는 IL-17 길항제/ rho 관련 단백질 키나제 2 저해제;
CD24-IgFc를 포함하지만 이에 한정되지 않는 시그널 전달물질 CD24 조절제;
THR-0921을 포함하지만 이에 한정되지 않는 나트륨 글루코스 공수송체-2 저해제/PPAR 감마 작용제/ 인슐린 증감제;
비도플루디무스(vidofludimus)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 STAT3 유전자 억제제;
HL-237을 포함하지만 이에 한정되지 않는 STAT-3 저해제;
이미소파셈 망간(imisopasem manganese)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 자극제;
MK-8457을 포함하지만 이에 한정되지 않는 SYK 패밀리 티로신 키나제 저해제/Zap70 티로신 키나제 저해제;
포스타마티닙(fostamatinib), 엔토스플레티닙(entospletinib), KDDF-201110-06, HMPL-523, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CG-103065 및 SKI-O-703를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Syk 티로신 키나제 저해제;
TCR 억제 SCHOOL 펩티드(전신/국소, 류마티스 관절염/피부염/경피증), SignaBlok 및 CII 변성 펩티드(류마티스 관절염)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 수용체 길항제;
ARG-301을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 수용체 조절제/ HLA 클래스 II 항원 조절제;
TAB-08 및 테랄리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제;
에피갈로카테킨 3-갈레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TAK1 결합 단백질 조절제;
단형(short-form) 탈린 조절제(류마티스 관절염), KayteeBio를 포함하지만 이에 한정되지 않는 탈린 조절제;
이톨리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 분화 항원 CD6 저해제;
트레갈리주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제/TGF 베타 작용제/CD4 길항제;
Syn-1002를 포함하지만 이에 한정되지 않는 티뮬린 작용제;
VB-201을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-2/TLR-4 길항제;
NI-0101을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-4 길항제;
P-13을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TLR-2/4/9 길항제;
Lifmior를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 작용제/TNF 길항제/II형 TNF 수용체 조절제;
Adfrar, FKB-327, 엑셈프티아(Exemptia), Cinnora, Mabura, 아달리무맙, 인플릭시맙, 플릭사비(Flixabi), PF-06438179, 하드리마(hadlima), 재조합 인간화 항 TNF-알파 단클론 항체, CMAB-008, CT-P13, GB-242, 골리무맙(CNTO-148), 오조랄리주맙, AT-132, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, Debio-0512, 항 TNF 알파 인간 단클론 항체, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, BOW-015, HLX-03, BI-695501, MYL-1401A, ABP-501, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, Atsttrin, SSS-07, 골리무맙 바이오시밀러, TA-101, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, TeHL-1, 플라쿨루맙, CYT-007-TNFQb, SSR-150106, PassTNF, Verigen, DOM-0200, DOM-0215, AME-527, 항 TNF-알파 mAb, GENZ-38167, BLX-1028, CYT-020-TNFQb, CC-1080, CC-1069, LBAL, GP-2017, Idacio, IBI-303, HS-016, TNF-2 및 IA-14069을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 저해제;
BAX-2200를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 저해제/ TNF 길항제/ II형 TNF 수용체 조절제;
유셉트(Eucept), TNF 알파 리간드 조절제: MM-A01-01, CDP-571, 카모부콜(camobucol) 및 JNJ-63823539을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 알파 리간드 저해제/II형 TNF 수용체 조절제;
DNX-114, TNF 길항제 + IL-12 길항제(류마티스 관절염), 옥스포드 대학교(University of Oxford), BN-006, 페그수네르셉트(pegsunercept), ACE-772, 오네르셉트, DE-096, PN-0615, 레네르셉트(lenercept), ITF-1779, MDL-201112, HD-203, Qiangke 및 TNF a Fc를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 길항제;
Altebrel, Intacept, QL-0902, 에타네르셉트, Erelzi, 오피네르셉트, YISAIPU, Anbainuo, Benepali, YLB-113, SCB-808, DA-3853 및 SCB-131을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 길항제/II형 TNF 수용체 조절제;
세르톨리주맙 페골을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 길항제/TNF 알파 리간드 저해제;
재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체, T-0001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 수용체 조절제;
tgAAV-TNFR:Fc를 포함하지만 이에 한정되지 않는 TNF 수용체 조절제/TNF 알파 리간드 저해제;
VAY-736를 포함하지만 이에 한정되지 않는 종양 괴사 인자 13C 수용체 길항제;
항 TL1A 항체(류마티스 관절염/염증성 장질환), NIAMS를 포함하지만 이에 한정되지 않는 종양 괴사 인자 15 리간드 저해제;
에타네르셉트 바이오시밀러를 포함하지만 이에 한정되지 않는 종양 괴사 인자 리간드 저해제;
아나킨라, IL-1 Ra, 아나킨라 바이오 후속품 및 AXXO를 포함하지만 이에 한정되지 않는 I형 IL-1 수용체 길항제;
NM-940 및 EN-2001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 I형 TNF 수용체 길항제;
LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422 및 BT-D001을 포함하지만 이에 한정되지 않는 II형 TNF 수용체 조절제;
NCP-70X를 포함하지만 이에 한정되지 않는 불특정 GPCR 작용제;
NSC-650853를 포함하지만 이에 한정되지 않는 VEGF 수용체 길항제;
VEGFR2 중화 항체(류마티스 관절염), 로체스터 대학교를 포함하지만 이에 한정되지 않는 VEGF-2 수용체 조절제;
CSL-346를 포함하지만 이에 한정되지 않는 VEGF-B 리간드 저해제;
IAP 저해제(경구용), Pharmascience를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아폽토시스 단백질 저해제의 X 연쇄 저해제; 및
CT-5332를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Zap70 티로신 키나제 저해제.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 류마티스 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 질환 조절 항류마티스약(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD), 예컨대 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 메토트렉세이트 및 레플루노마이드; TNF 저해제(예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골), T 세포 공자극 저해제(예를 들어, 아바타셉트), IL-6 수용체 저해제(예를 들어, 토실리주맙, 사릴루맙), 항 CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙); 및 JAK 저해제(예를 들어, 토파시티닙, 바리시티닙, 유파다시티닙); NSAID, 예컨대 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙; COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕시브 및 에토리콕시브; 스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 및 코르티손; 및 예를 들어, 에타네르셉트(예를 들어, 엔브렐(ENBREL)), 인플릭시맙(예를 들어, 레미케이드(REMICADE)), 아달리무맙(예를 들어, 후미라(HUMIRA)), 아나킨라(예를 들어, 키나레트(KINARET)), 아바타셉트(오렌시아(ORENCIA)), 리툭시맙(예를 들어, 리툭산(RITUXAN)), 세르톨리주맙(예를 들어, 심지아(CIMZIA)), 골리무맙(예를 들어, 심포니(SIMPONI)) 및 토실리주맙(예를 들어, 악템라(ACTEMRA))을 비롯하여, 이러한 병태의 치료 및/또는 예방용으로 알려진 생물학적 제제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 류마티스 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 2종의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시 형태에서, 류마티스 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 제제에는 본 발명의 화합물 및 2종의 추가의 치료제, 예컨대 메토트렉세이트 +레플루노마이드, 메토트렉세이트 + 설파살라진, 메토트렉세이트 +사이클로스포린, 메토트렉세이트 + 하이드록시클로로퀸, 및 3제 병용 치료제로서의 하이드록시클로로퀸 + 설파살라진 + 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸 + 설파살라진 + 레플루노마이드가 포함된다.
염증성 장질환 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 염증성 장질환(IBD)을 치료하거나 개선하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "염증성 장질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 총칭하는 용어로, 가장 흔한 형태는 궤양성 대장염 및 크론병이다. 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 대장염, 허혈성 대장염, 감염성 대장염, 화학적 대장염, 현미경적 대장염(교원성 대장염 및 림프구성 대장염을 포함함), 비정형 대장염, 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 전격성 대장염, 자폐성 장염, 불확정 대장염, 베체트병( disease), 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론(육아종성) 대장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유도 장염, 단장 증후군, 셀리악병, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염, 및 만성 설사를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
IBD를 치료 또는 예방하는 것은 또한 IBD의 하나 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IBD의 증상"은 검출되는 증상, 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실, 및 다른 더 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 지칭한다. 다수의 이러한 증상은 정량 분석 처리된다(예를 들어 체중 감소, 열, 빈혈 등). 일부 증상은 혈액 시험(예를 들어 빈혈) 또는 혈액의 존재(예를 들어 직장 출혈)를 검출하는 시험으로부터 용이하게 결정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는 질환으로부터의 회복 속도(예를 들어 체중 증가 속도)에 대한 검출가능한 영향을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 검출가능한 증상의 정성적 또는 정량적 감소를 지칭한다. 진단은 전형적으로 점막의 내시경 관찰, 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사에 의해 결정된다.
IBD의 과정은 다양하며, 종종 질환 완화 및 질환 악화의 간헐적 기간과 관련되어 있다. IBD의 질환 활동성 및 중증도뿐만 아니라, IBD를 갖는 대상에서의 치료에 대한 반응을 특성화하는 것에 대해 다양한 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 따른 치료 및 용도는 일반적으로 임의의 질환 활동성 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상에게 적용가능하다.
본 명세서에 제공된 방법 및 용도는 또한 질환 과정의 어느 시점에도 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법 및 용도는 완화 기간(즉, 비활동성 질환) 동안 IBD를 앓고 있는 대상에게 적용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 용도는 완화 기간을 연장(예를 들어, 비활동성 질환 기간을 연장)시킴으로써 또는 활동성 질환의 발병을 예방, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 용도는 활동성 질환 기간 동안 IBD를 앓고 있는 대상에게 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 용도는 활동성 질환 기간의 지속기간을 단축시키거나, IBD의 하나 이상의 증상을 감소 또는 개선시키거나, IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 방책이 기재되어 있으며, 예를 들어 하기를 포함한다: 증상 제어; 누공 폐쇄; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질의 개선. 건강-관련 삶의 질(HRQL)은, IBD를 갖는 대상에서 삶의 질을 평가하기 위해 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장질환 설문(IBDQ)을 사용하여 평가될 수 있다(문헌[Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 IBD를 치료하거나 개선하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. IBD를 치료하거나 개선하는 치료제의 비제한적인 예로는 동종 골수 유래 MSC 치료제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 아릴 탄화수소 수용체 작용제 및 T 세포 수용체 조절제, ASK1 저해제, 베타 아드레날린 수용체 길항제, BTK 저해제, 베타 카테닌 자극제, 베타-글루쿠로니다제 저해제, 브래디키닌 수용체 조절제, 칼시뉴린 저해제, 칼슘 채널 저해제, 카텝신 S 저해제, CCR3 케모카인 길항제, CD40 리간드 수용체 길항제, 케모카인 CXC 리간드 저해제, CHST15 유전자 억제제, 콜라겐 조절제, CXCR3 케모카인 길항제, CSF-1 길항제, 사이클로옥시게나제 저해제, 사이토크롬 P450 3A4 저해제, DYRK-1 알파 단백질 키나제 저해제, 내피기능부전 및 혈관누출 차단제(endothelial dysfunction and vascular leakage blocker), 에놀라제 1 저해제, 에오탁신 리간드 저해제, EP4 프로스타노이드 수용체 작용제, 에리트로포이에틴 수용체 작용제, 엑스포르틴 1 저해제, 프락탈킨 리간드 저해제, 유리 지방산 수용체 2 길항제, GATA 3 전사인자 저해제, 글루카곤 유사 펩티드 2 작용제, 글루코코르티코이드 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, HLA 클래스 II 항원 조절제, IL-12 길항제, IL-13 길항제, 인터류킨-2 리간드, IL-23 길항제, IL-6 길항제, IL-6 수용체 조절제, 인터류킨-7 수용체 조절제, IL-7 길항제, IL-8 길항제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 인테그린 알파-E 길항제, 인테그린 길항제, 인테그린 베타-7 길항제, 인터류킨 리간드 저해제, 인터류킨-10 리간드, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨 23A 저해제, 인터류킨-1 베타 리간드, 인터류킨-1 베타 리간드 조절제, IRAK4 저해제, JAK 티로신 키나제 저해제, Jak1 티로신 키나제 저해제, Jak3 티로신 키나제 저해제, LanC 유사 단백질 2 모듈레이터, 리폭시게나제 조절제, 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, MAdCAM 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 멜라노코르틴 작용제, 메탈로프로테아제-9 저해제, NADPH 산화효소 저해제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 작용제, NC-301, 차세대 장내 세균총 치료제(next-generation intestinal microbiota therapy), 뉴레굴린-4 리간드, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 비수용체 티로신 키나제 TYK2 길항제, 오피오이드 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 산화환원효소 저해제, P2X7 퓨린 수용체 작용제, PDE 4 저해제, 식세포작용 자극 펩티드 조절제, 칼륨 채널 저해제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 단백질 fimH 저해제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 저해제, RNA 폴리머라제 저해제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조절제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조절제, STAT3 유전자 억제제, 줄기 세포 항원-1 저해제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 모듈레이터, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 자극제, SYK 저해제, TGF 베타 1 리간드 저해제, 티뮬린 작용제, TLR 길항제, TNF 알파 리간드 저해제, TNF 길항제, 종양 괴사 인자 14 리간드 조절제, II형 TNF 수용체 조절제, Tpl 2 저해제, X 박스 결합 단백질 1 자극제, 및 조눌린 저해제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 ABX-464, 아달리무맙; ALLO-ASC-CD, AMG-966, AMT-101, 아나킨라, 아프레밀라스트; 알레퀄(Alequel); ALV-304, AMG-139; 아미셀리모드, 항 CXCR3 mAb, ASD-003, ASP-3291, AX-1505, 발살라자이드; 다이프로피온산베클로메타손; BI-655130, BMC-321, BMC-322, BMS-986184; BT-051, 부데소나이드; CBX-111, CEQ-508; 세르톨리주맙; 시비네티드, 클로스트리듐 부티리쿰(Clostridium butyricum); ChAdOx2-HAV, CU-06, CUG-252, 덱사메타손인산나트륨, DNVX-078, EB-7020, EM-101, 에타네르셉트; ENERGI-F704, ETX-201, 골리무맙; GS-4997, GS-5718, GS-9876, GS-4875, GS-4059, 인플릭시맙; IMS-001, 메살라진, HLD-400, IBI-112, IMM-H013, KB-295, LFS-829, LYC-30937 EC; IONIS-JBI1-2.5Rx, JNJ-64304500, JNJ-66525433, JNJ-4447, 메살라민, MET-642, MVA-HAV, 날트렉손; 나탈리주맙; 네이훌리주맙, 올살라진; NOS-1244, NTG-A-009, PH-46-A, 프로피오닐-L-카르니틴; PTG-100; 리메스템셀-L; 타크로리무스; 테두글루타이드; 토파시티닙; ASP-1002; 우스테키누맙; 베돌리주맙; AVX-470; INN-108; SGM-1019; PF-06480605; PF-06651600; PR-600; RBX-8225, R-2187, RG-6287, SER-287; TOP-1288; VBY-129; 99mTc-아넥신 V-128; 베르틸리무맙; DLX-105; 돌카나타이드; 퀘트몰리맙(E-6011); FFP-104; 필고티닙; 포랄루맙; GED-0507-34-Levo; 기비노스타트; GLPG-0974; 이베로가스트; ICP-330, JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; 라라조타이드 아세테이트; LY-3074828, 미디스마제; 올로키주맙; OvaSave; P-28-GST; PF-547659; 프레드니솔론; QBECO; RG-7835; RBX-2660, RO7049665, JKB-122; SYGN-313, SB-012; STNM-01; SZN-1326, TJC-0434, Debio-0512; TRK-170; ABT-494; 앰피온; BI-655066; 카로테가스트 메틸; 코비톨리모드; 엘라피브라노르; 에트롤리주맙; GS-5745; HMPL-004; LP-02, 오자니모드; 페피시티닙; QX-004-N, RHB-104; SEFA-1024, 틸드라키주맙; TOP-1890, 트랄로키누맙; 브로달루맙; 라퀴니모드(laquinimod); 및 플레카나타이드; 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)과 같은 소화기 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 제제와 병용투여된다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 베돌리주맙, 토파시티닙, 우스테키누맙, 나탈리주맙, 메살라민, 다이아조 결합 5-ASA, 설파살라진, 발살라자이드, 올살라진, 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니손; 면역억제제 또는 면역조절제, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린, 사이클로스포린, 및 메토트렉세이트를 포함한다.
VII.
화합물 제조
본 발명의 일부 실시 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 모든 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 통상적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.
본원에 제공된 화합물의 임의의 제조 방법에 걸쳐서, 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 교재, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 본원에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달되고 적절하다면 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 추가로, 당업자는 하기 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트 기의 기능성과 상용적인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응 도식에 표시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실시된다.
본 발명의 방법은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로 또는 부분입체 이성질적으로 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 특정 실시예에 기재되어 있다.
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 당업자는 대부분의 약어 및 두문자어를 쉽게 인식하고 이해할 것이지만, 하기 목록은 약어 및 두문자어의 많은 의미를 제공한다.
약어 및 두문자어의 목록
일반적인 합성 반응 도식
일반적인 반응 도식 1 내지 13은 본 발명의 추가의 실시 형태로서 제공되며, 본 발명의 특정 화합물을 제조하는데 사용되었고, 본 발명의 추가의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 예시한다. 일반적인 반응 도식 1 내지 13에 개시된 화합물의 각각의 변수(예를 들어, R1, R2, R3, R4)는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 방법, 및 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 널리 공지된 방법을 고려하여 당업자에게 명백하게 되는 이의 통상의 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서의 교시내용에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수 가능한 경우 시약은 예를 들어 Sigma Aldrich 또는 기타 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 통상적으로 실온 및 압력에서 안정하고 분리 가능하다.
본 명세서에 개시된 화합물의 전형적인 실시 형태는 후술하는 일반적인 반응 도식을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적인 반응 도식은 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체함으로써 변경되어 이에 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있음이 본 발명의 상세한 설명을 통해 당업자에게 명백할 것이다. 합성에 대한 설명은 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 어떻게 달라질 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 원하는 생성물이 주어지면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급업체로부터 수득하거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명에 개시된 실시 형태인 화합물을 합성하기 위해, 합성되는 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 식별을 제공할 것이다. 최종 생성물의 식별은 일반적으로 본 명세서의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정을 통해 필요한 출발 물질의 식별을 명백하게 할 것이다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 다이메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
일반적인 반응 도식 1:
중간체 1.1(여기서, M은 -B, -Sn, -Zn, -Si 또는 -Mg임)은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 중간체 1.2와 반응하여, 중간체 1.3을 생성할 수 있다. 중간체 1.4는 메탈화제(예를 들어, iPrMgBr, n-BuLi)의 존재 하에 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트와 반응하여, 중간체 1.6을 얻을 수 있다. 중간체 1.3은 산(예를 들어, PTSA)의 존재 하에 고온에서 중간체 1.6과 반응하여, 중간체 1.7을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 2:
중간체 1.7은 적절한 염기(예를 들어, LiOH, Me3SnOH) 및 열의 존재 하에 반응하여, 중간체 2.1을 얻을 수 있다. 그 다음에, 중간체 2.1은 적절한 염기(예를 들어, DBU) 및 열의 존재 하에 반응하여 중간체 2.2를 생성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 1.7은 적절한 염기(예를 들어, LiOH)의 존재 하에 장시간 가열하면서 반응하여, 중간체 2.2를 얻을 수 있다. 중간체 2.2는 적절한 할로겐화 시약(예를 들어, NBS, NIS, NCS)의 존재 하에 반응하여, 중간체 2.3(여기서, X = I, Br 또는 Cl)을 생성할 수 있다.
일반적인 반응 도식 3:
화학식 (I.a)의 화합물은 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에서 중간체 2.1을 적절한 일차 또는 이차 아민 3.1과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.a)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.a)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.a)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.a)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 4:
화학식 (I.b)의 화합물은 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에서 중간체 2.1을 적절한 환상 이차 아민 4.1과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.b)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.b)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.b)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.b)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 5:
(1,3,4)-옥사다이아졸 부분을 포함하는 화학식 (I.c)의 화합물은 먼저, 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC, CDI) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 그 다음에 이어서 산화제(예를 들어, 버지스 시약)의 존재 하에 중간체 2.1을 중간체 5.1과 반응시켜, 생성될 수 있다. 대안적으로, (1,3,4)-티아다이아졸 부분을 포함하는 화학식 (I.d)의 화합물은 먼저, 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC, CDI) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 그 다음에 이어서 황 시약(예를 들어, 로손 시약(Lawesson's reagent), P2S5)의 존재 하에 중간체 2.1을 중간체 5.1과 반응시켜, 생성될 수 있다. 화학식 (I.c) 또는 (I.d)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.c) 또는 (I.d)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.c) 또는 (I.d)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.c) 또는 (I.d)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 6:
(1,2,4)-옥사다이아졸 부분을 포함하는 화학식 (I.e)의 화합물은 먼저, 커플링 시약(예를 들어, CDI) 및 열의 존재 하에 중간체 2.1을 중간체 6.1과 반응시켜, 생성될 수 있다. 화학식 (I.e)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.e)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.e)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.e)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 7:
옥사졸린 부분을 포함하는 화학식 (I.f)의 화합물은 먼저, 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC, CDI) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 그 다음에 이어서 산화제(예를 들어, 버지스 시약)의 존재 하에 중간체 2.1을 중간체 7.1과 반응시켜, 생성될 수 있다. 대안적으로, 옥사졸린 부분을 포함하는 화학식 (I.g)의 화합물은 먼저, 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC, CDI) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 그 다음에 이어서 산화제(예를 들어, 버지스 시약)의 존재 하에 중간체 2.1을 중간체 7.2와 반응시켜, 생성될 수 있다. 화학식 (I.f) 또는 (I.g)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.f) 또는 (I.g)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.f) 또는 (I.g)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.f) 또는 (I.g)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 8:
화학식 (I.h)의 화합물은 적절한 팔라듐 촉매 및 염기(예를 들어, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 탄산나트륨)를 사용하여 중간체 2.3을 적절한 메탈화 커플링 파트너 M-Z(여기서, Z는 아릴, 헤테로아릴, 알케닐이고, M은 -B, -Sn, -Zn, -Si 또는 -Mg임)와 배합하여 생성하여, 화학식 (I.h)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (I.h)의 화합물이 알겐을 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거될 수 있다(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여). 화학식 (I.h)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.h)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.h)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.h)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 9:
화학식 (I.j)의 화합물은 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에 화학식 (I.i)의 화합물(반응 도식 3과 같은 상기에서 상세히 설명된 하나의 방법을 통해 생성됨)을 적절한 카르복실산 9.1과 배합하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I.k)의 화합물은 적절한 환원제(예를 들어, NaBH4, Na(OAc)3BH, Na(CN)3BH)의 존재 하에 화학식 (I.i)의 화합물을 적절한 알데히드 9.2와 배합하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I.l)의 화합물은 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, K2CO3, CsCO3)의 존재 하에 화학식 (I.i)의 화합물을 중간체 9.3(여기서, X는 이탈기(예를 들어, -Cl, -Br, -I, OTs, -OMs)임)과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.j.), (I.k) 또는 (I.l)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.j.), (I.k) 또는 (I.l)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.j.), (I.k) 또는 (I.l)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.j.), (I.k) 또는 (I.l)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 10:
중간체 2.3은 팔라듐 촉매 및 염기(예를 들어, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 탄산나트륨)의 존재 하에 중간체 10.1(여기서, -M은 -B, -Sn 또는 -Zn이고, Pg는 Boc 또는 Bn임)과 커플링하여, 중간체 10.2를 생성할 수 있다. 중간체 10.2는 금속 촉매(예를 들어, 팔라듐) 및 H2 가스의 존재 하에 반응하여, 중간체 10.3을 생성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 2.3은 팔라듐 촉매의 존재 하에 중간체 10.4(여기서, -M은 -B 또는 -Zn이고, Pg는 Boc 또는 Bn임)와 커플링하여, 중간체 10.3을 생성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 2.3은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재 하에 중간체 10.5(여기서, -X는 -Cl, -Br, -I, OMs, -OTs, -OTf이고, Pg는 Boc 또는 Bn임)와 커플링하여, 중간체 10.3을 생성할 수 있다. Pg = Boc인 경우, 중간체 10.3은 산(예를 들어, TFA, HCl)의 존재 하에 반응하여, 화학식 (I.m)의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, Pg = Bn인 경우, 중간체 10.3은 금속 촉매(예를 들어, 팔라듐) 및 H2 가스의 존재 하에 반응하여, 화학식 (I.m)의 화합물을 생성할 수 있다.
일반적인 반응 도식 11:
화학식 (I.n)의 화합물은 적절한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, TCFH, EDC) 및 적절한 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민)의 존재 하에 화학식 (I.m) 의 화합물(반응 도식 10과 같은 상기에서 상세히 설명된 하나의 방법을 통해 생성됨)을 적절한 카르복실산 11.1과 배합하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I.o)의 화합물은 적절한 환원제(예를 들어, NaBH4, Na(OAc)3BH, Na(CN)3BH)의 존재 하에 화학식 (I.m)의 화합물을 적절한 알데히드 또는 케톤 11.2와 배합하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I.p)의 화합물은 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, K2CO3, CsCO3)의 존재 하에 화학식 (I.m)의 화합물을 중간체 11.3(여기서, X는 이탈기(예를 들어, -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs)임)과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.n), (I.o) 또는 (I.p)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.n), (I.o) 또는 (I.p)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.n), (I.o) 또는 (I.p)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.n), (I.o) 또는 (I.p)의 화합물을 나타낼 수 있다.
일반적인 반응 도식 12:
중간체 2.3은 팔라듐 촉매 및 염기(예를 들어, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 탄산나트륨)의 존재 하에 중간체 12.1(여기서, -M은 -B, -Sn 또는 -Zn이고, 케탈 부분은 고리화되어 고리를 형성할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음)과 커플링하여, 중간체 12.2를 생성할 수 있다. 중간체 12.2는 금속 촉매(예를 들어, 팔라듐) 및 H2 가스의 존재 하에 반응하여, 중간체 12.3을 생성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 2.3은 팔라듐 촉매의 존재 하에 중간체 12.4(여기서, -M은 -B 또는 -Zn이고, 케탈 부분은 고리화되어 고리를 형성할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음)와 커플링하여, 중간체 12.3을 생성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 2.3은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재 하에 중간체 12.5(여기서, -X는 -Cl, -Br, -I, OMs, -OTs, -OTf이고, 케탈 부분은 고리화되어 고리를 형성할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음)와 커플링하여, 중간체 12.3을 생성할 수 있다. 중간체 12.3은 산(예를 들어, TFA, HCl)의 존재 하에 반응하여, 화학식 (I.q)의 화합물을 생성할 수 있다.
일반적인 반응 도식 13:
화학식 (I.r)의 화합물은 적절한 환원제(예를 들어, NaBH4, Na(OAc)3BH, Na(CN)3BH)의 존재 하에 화학식 (I.q)의 화합물을 적절한 일차 또는 이차 아민 13.1과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.s)의 화합물은 적절한 환원제(예를 들어, NaBH4, Na(OAc)3BH, Na(CN)3BH)의 존재 하에 화학식 (I.q)의 화합물을 적절한 환상 아민 4.1과 배합하여 생성될 수 있다. 화학식 (I.r) 또는 (I.s)의 화합물이 tert-부틸카르바메이트 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 산(예를 들어, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 제거되어, 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.r) 또는 (I.s)의 화합물을 나타낼 수 있다. 화학식 (I.r) 또는 (I.s)의 화합물이 벤질-아민 작용기를 포함하는 경우, 이는 후속적으로 제거되어(예를 들어, 금속 촉매 및 H2 가스를 사용하여), 일차 또는 이차 아민을 포함하는 화학식 (I.r) 또는 (I.s)의 화합물을 나타낼 수 있다.
VIII.
실시예
본 발명의 예시적인 화학 물질은 하기 구체적인 실시예에 제공된다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 명세서에 개시된 화합물뿐만 아니라, 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본 명세서에 설명된 개별 단계들이 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 별도의 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 구체적인 실시 형태가 설명된다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명의 특정 실시 형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시 형태가 이용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 논리적이고 다른 변경이 이루어질 수 있다. 따라서, 하기 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체
중간체 I-1의 제조:
3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-1): 바이알에 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (7.77 g, 30.0 mmol), 아세트산팔라듐 (0.337 g, 1.50 mmol) 및 트리스(4-메톡시페닐)포스핀 (0.617 g, 1.75 mmol), 이어서 THF (100 mL), 물 (1.13 mL, 62.5 mmol) 및 아이소발레릴 무수물 (5.00 mL, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 4분간 버블링하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 218.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 6.7, 0.8 ㎐, 6H).
중간체 I-2의 제조:
다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2): -40℃로 냉각된 THF (50 mL) 중의 메틸 5-브로모-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트 (3.90 g, 16.6 mmol)의 용액에, 2-MeTHF 중의 아이소프로필마그네슘 브로마이드 (2.90 mol/L, 8.01 mL, 23.2 mmol)를 적가하여, 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 다이-tert-부틸아조다이카르복실레이트 (4.58 g, 19.9 mmol)를 THF (50 mL) 중의 용액으로서 적가하여, 반응물을 -40℃에서 15분간 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭(quenching)하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 387.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 6.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 18H).
중간체 I-3의 제조:
메틸 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-3): 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-MeTHF (140 mL) 중의 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2) (4.63 g, 12.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (12.4 g, 71.9 mmol)의 용액에, 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-1) (2.86 g, 13.2 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 환류 냉각기를 사용하여 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켜, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 369.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
중간체 I-4의 제조:
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-4): DCE (1.00 mL) 중의 메틸 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-3) (52.3 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 수산화트라이메틸주석 (0.257 g, 0.00142 mol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 355.1 (M+H+).
중간체 I-5의 제조:
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-5): 메탄올 (75 mL) 및 물 (7.5 mL) 중의 메틸 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-3) (2.62 g, 7.11 mmol)의 용액에, 수산화칼륨 (1.60 g, 28.4 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 염산 (1.00 mol/L, 42.7 mL, 42.7 mmol) 및 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1시간 동안 공기 건조시켜, 조 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 311.2 (M+H+).
중간체 I-6의 제조:
2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6): 0℃로 냉각된 THF (57 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-5) (2.21 g, 7.12 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드 (1.27 g, 7.12 mmol)를 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 10% 티오황산염 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 391.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 7.1, 1.0 ㎐, 6H).
중간체 I-7의 제조:
tert-부틸 4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6) (92.7 mg, 0.24 mmol)에, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (0.103 g, 0.33 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (0.0253 g, 0.036 mmol) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨/1.5 M 탄산나트륨 (0.60 mL, 0.60 mmol / 0.89 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 492.2 (M+H+).
tert-부틸 4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 에탄올 (2 mL) 및 아세트산에틸 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (37.4 mg, 0.0761 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 4분간 버블링한 다음에, 탄소 상의 팔라듐 10 중량%(10.0%, 16.2 mg, 0.0152 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하여, EtOAc로 희석하고, EtOAc를 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 조생성물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 494.2 (M+H+).
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7): DCM (2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (37.0 mg, 0.0749 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 4.0 N HCl (4.00 mol/L, 0.187 mL, 0.749 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 HCl 염으로 얻어, 후속 반응에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 394.2 (M+H+).
중간체 I-8의 제조:
다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-8): 메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트를 출발 물질로하여, I-2의 반응과 유사하게 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 373.2 (M+H+).
중간체 I-9의 제조:
메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-9): I-8을 출발 물질로 하여, I-3의 반응과 유사하게 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 355.1 (M+H+)
중간체 I-10의 제조:
4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-10): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.10 mL) 중의 메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-9)의 용액에, 수산화리튬 일수화물 (0.0152 g, 0.362 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 염산 (1.00 mol/L, 1.18 mL, 1.18 mmol) 및 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 341.2 (M+H+).
중간체 I-12의 제조:
4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-11): DMA (7 mL) 중의 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-10) (181 mg, 0.611 mmol)의 용액에, DBU (0.263 mL, 1.76 mmol)를 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하여, 염수 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 수층을 합해, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ES/MS: 297.1 (M+H+).
2-브로모-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-12): 아세토니트릴 (24 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중의 I-11 (121 mg, 0.41 mmol)의 빙냉 교반 용액에, LCMS가 반응 완료를 나타낼 때까지 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 NBS (73 mg, 0.41 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 물 (2 × 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, I-12를 얻었다. ES/MS: 375.1 (M+)
중간체 I-13의 제조:
7,8- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)- [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-13): 500 mL RBF에 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (10 g, 44.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (14.6 g, 57.5 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (2.62 g, 3.54 mmol) 및 프로피온산칼륨 (14.9 g, 133 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-다이옥산 (140 mL)에 용해시키고, 질소를 반응 혼합물을 통해 5분간 버블링하였다. 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물 I-13을 얻었다. ES/MS: 274.2 (M+H+).
중간체 I-14의 제조:
3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-14): 바이알에 7,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-13) (1 g, 3.66 mmol), 아세트산팔라듐 (0.043 g, 0.193 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (dppf) (0.142 g, 0.26 mmol), 이어서 THF (15 mL), 물 (0.5 mL, 27.8 mmol), 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol) 및 아이소발레르산 무수물 (1.00 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 4분간 버블링하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 232.3 (M+H+).
중간체 I-15의 제조:
tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15): THF (15 mL) 중의 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6) (1.0 g, 2.57 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (DMAP) (0.408 g, 3.34 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (673 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 489.1 (M+).
중간체 I-16의 제조:
tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16): 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-1)을 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-14)으로 치환하여, I-25, I-6, I-5 및 I-3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 503.2 (M+).
중간체 I-16의 제조:
tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16): 0℃로 냉각된 ACN (250 mL) 및 메탄올 (100) 중의 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-34) (10.2 g, 24 mmol)의 용액에, ACN (50 mL)에 용해된 N-브로모석신이미드 (4.28 g, 24 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 반응 완료를 위해 LCMS로 모니터링하였다 (I-34는 본 명세서에 개시된 바와 같이 제조됨). 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 50% 티오황산염 수용액 (100 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 I-16을 얻었다. ES/MS: 503.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.89 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-17의 제조:
다이-tert-부틸 1-(4-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-17): 메틸 5-브로모-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트를 2-브로모-4-(다이플루오로메틸)티오펜으로 치환하여, I-2와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 387.1 (M+23)
중간체 I-18의 제조:
2-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-18): 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2)를 다이-tert-부틸 1-(4-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-17)로 치환하여, I-6, I-5 및 I-3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 425.1 (M+).
중간체 I-19의 제조:
tert-부틸 2-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-19): 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6)을 2-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-18)로 치환하여, I-15와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 525.1 (M+).
중간체 I-20의 제조:
tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (I-20): 톨루엔 (50 mL) 중의 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.5 g, 7.03 mmol)의 용액에, 트라이페닐포스핀 (2.61 g, 10.5 mmol), 분자 요오드 (1.79 g, 7.03 mmol) 및 이미다졸 (958 mg, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-21의 제조:
tert-부틸 엑소-3-요오도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-21): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-22의 제조:
tert-부틸 엔도-8-요오도-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (I-22): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 엑소-8-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-23의 제조:
tert-부틸 6-요오도-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (I-23): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 6-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-24의 제조:
tert-부틸 (1S,4S,5S)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-24): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-25의 제조:
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-요오도헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (I-25): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다.
중간체 I-26의 제조:
tert-부틸 7-요오도-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (I-26): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 7-하이드록시-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 353.6 (M+H+).
중간체 I-27의 제조:
tert-부틸 (1R,4R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-27): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸)
중간체 I-28의 제조:
tert-부틸 2-요오도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (I-28): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-29의 제조:
tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (I-29): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1S,4S,5S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸)
중간체 I-30의 제조:
tert-부틸 2-요오도-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (I-30): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 2-하이드록시-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 298.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-31의 제조:
tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1S,4S,5S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.20 (s, 1H), 4.08 (ddd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.26 (dt, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.46 (d, 9H).
중간체 I-31 및 I-24의 제조:
tert-부틸 (1S,4S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트: 메탄올 (100 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10 g, 47.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (1.8 g, 47.3 mmol)을 반응물에 서서히 첨가한 다음에, 30분간 교반하고, 완료를 체크하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 추가로 물 및 아세트산에틸로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS: 213.8 (M+H+).
tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31) 및 tert-부틸 (1S,4S,5S)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-24): 톨루엔 (250 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (부분입체 이성질체의 혼합물) (10 g, 46.9 mmol, 이성질체의 혼합물)의 용액에, 트라이페닐포스핀 (14 g, 56.3 mmol), 분자 요오드 (14 g, 56.3 mmol) 및 이미다졸 (6.4 g, 93.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 먼저 용출되는 I-31 (주생성물) 및 두 번째로 용출되는 I-24 (미량 생성물)의 두 생성물을 얻었다.
tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31): ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.20 (s, 1H), 4.08 (ddd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.26 (dt, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.46 (d, 9H).
tert-부틸 (1S,4S,5S)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-24): ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.32 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.45 (ddd, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
중간체 I-32의 제조:
메틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-32): 500 mL 둥근 바닥 플라스크의 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2) (5.69 g, 14.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (20.1 g, 51.9 mmol)의 용액에, 1-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸부탄-1-온 (I-14) (10 g, 43.2 mmol) 및 2-부탄올 (220 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 환류 냉각기를 사용하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 정치시키고, 여과한 다음에, 필터 케이크를 물 (4x 25 mL)로 세정하고, 추가로 동결건조기에서 하룻밤 동안 건조시켜, 생성물 I-32를 PTSA 염으로서 얻었다. ES/MS: 383.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 14.2, 7.0 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-33의 제조:
5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-33): 에탄올 (200 mL) 및 물 (50 mL) 중의 메틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (PTSA 염) (I-32) (10.7 g, 19.3 mmol)의 용액에, 수산화칼륨 (6.5 g, 116 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 염산 (1.00 mol/L, 154 mL, 154 mmol)으로 희석한 다음에, 30분간 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 여과에 의해 수집하여, 물 (2x 40 mL)로 세정하고, 1시간 동안 공기 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다. 물질을 추가로 동결건조기에서 하룻밤 동안 건조시켜, 건조 과정을 완료하였다. ES/MS: 325.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.5 ㎐, 6H).
중간체 I-34의 제조:
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-34): THF (180 mL) 중의 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-33) (11.8 g, 36.5 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (DMAP) (6.24 g, 51.1 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (Boc 무수물) (10.4 g, 47.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 425.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 2.86 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.21 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-35의 제조:
메틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-35): 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2)를 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-8)로 치환하고, 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-1)을 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-14)으로 치환하여, I-3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 369.2 (M+H+).
중간체 I-36의 제조:
5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-36): 에탄올 (80 mL) 중의 메틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (5g, 13.6 mmol) (I-35)의 용액에, 수산화칼륨 (1M 수용액, 67.9 mL, 67.9 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 염산 (1.00 mol/L, 82 mL, 82 mmol)으로 희석하여, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크로 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 355.1 (M+H+).
중간체 I-37의 제조:
5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-37): 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-10)을 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-36)으로 치환하여, I-11과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 311.1 (M+H+).
중간체 I-38의 제조:
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-38): 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-33)을 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-37)로 치환하여, I-34와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 411.2 (M+H+).
중간체 I-39의 제조:
tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-39): tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-34)의 용액을 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-38)로 치환하여, I-16과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 489.1 (M+).
중간체 I-40의 제조:
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-2-(3-(메톡시카르보닐)사이클로부틸)-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (120 mg, 0.238 mmol), 메틸 3-요오도사이클로부탄-1-카르복실레이트 (143 mg, 0.596 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (105 mg, 1.43 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (11.2 mg, 0.024 mmol) 및 아연 분말 (93 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 537.2 (M+H+).
3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부탄-1-카르복실산 (I-40): 바이알에 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-2-(3-(메톡시카르보닐)사이클로부틸)-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (128 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 2N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 여과하여, 침전물을 수세하고, 동결건조기에서 건조시켜, 생성물을 시스 이성질체/트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 423.2 (M+H+).
중간체 I-41의 제조:
4-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-모르폴린-3,4-다이카르복실레이트: 50 mL RBF에 (3R)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-3-카르복실산 (250 mg, 1.08 mmol), 탄산칼륨 (448 mg, 3.24 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 요오도메탄 (0.68 mL, 2.7 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (20 mL)로 1회 세정하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 268.2 (M+23).
tert-부틸 (R)-3-(하이드라진카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (I-41): 10 mL 바이알에, 4-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-모르폴린-3,4-다이카르복실레이트 (260 mg, 1.08 mmol) 및 아이소프로판올 (2 mL)을 첨가하였다. 하이드라진 수화물 (0.16 mL, 3.18 mmol)을 첨가하여, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기층을 물 (2x15 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 268.1 (M+23).
중간체 I-42의 제조:
tert-부틸 (S)-3-(하이드라진카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (I-42): (3R)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-3-카르복실산을 (3S)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-3-카르복실산으로 치환하여, I-41과 유사하게 제조하였다.
중간체 I-43의 제조:
tert-부틸 3-에티닐모르폴린-4-카르복실레이트 (I-43): 50 mL RBF에 tert-부틸 3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.86 mmol), 탄산칼륨 (1.03 mg, 7.43 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (500 mg, 2.6 mmol) 및 MeOH (15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (10 mL)로 1회 세정하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 156.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-44의 제조:
2-(3-요오도사이클로부틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (I-44): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 2-(3-하이드록시사이클로부틸)아이소인돌린-1,3-다이온으로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 327.98 (M+H+).
중간체 I-45의 제조:
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (I-45): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 281.2 (M+H+).
중간체 I-46의 제조:
8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴 (I-46): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 200.1 (M+H+) (보론산 에스테르의 질량).
중간체 I-47의 제조:
8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (I-47): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 259.2 (M+H+).
중간체 I-48의 제조:
7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-48): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모-7-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 260.2 (M+H+).
중간체 I-49의 제조:
5-브로모-2-하이드라지닐리덴-3-메틸-1,2-다이하이드로피리딘: 실온에서 에탄올 (100 mL) 중의 2,5-다이브로모-3-메틸피리딘 (10 g, 40 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 수화물 (20 mL, 400 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 110℃로 가열하여, 48시간 동안 교반하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 침전물을 에탄올 (20 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 생성물을 얻었다.
6-브로모-8-메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘 (I-49): 0℃에서 30분간에 걸쳐 AcOH:H2O (3:1) (100 mL) 중의 5-브로모-2-하이드라지닐리덴-3-메틸-1,2-다이하이드로피리딘 (4 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에, NaNO2 수용액 (10 mL 물에 용해된 4.0 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후에, EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 추가로 20분간 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2CO3 수용액 (500 mL), 이어서 염수 (300 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조잔류물을 다이에틸 에테르 및 n-펜탄으로 연속적으로 트리튜레이션(trituration)하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 213.1 (M+).
중간체 I-50의 제조:
8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)테트라졸로[1,5-a]피리딘 (I-50): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모-8-메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘 (I-49)으로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 276.2 (M+H+).
중간체 I-51의 제조:
8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-51): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 276.2 (M+H+).
중간체 I-52의 제조:
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)사이클로부틸)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (300 mg, 0.596 mmol), 2-(3-요오도사이클로부틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (I-44) (390 mg, 1.19 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (264 mg, 3.58 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (28 mg, 0.06 mmol) 및 아연 분말 (232 mg, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (3 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하여, 생성물을 얻었다.
2-((3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)카르바모일)벤조산: 바이알에 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)사이클로부틸)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (300 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 물질을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체 LiOH (100 mg)를 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl로 조심스럽게 산성화하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 542.2 (M+H+).
3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부탄-1-아민 (I-52): 10 mL 바이알에 2-((3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)카르바모일)벤조산 (200 mg, 0.369 mmol) 및 에탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 하이드라진 수화물 (0.22 mL, 4.43 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. TFA (1 mL)를 서서히 첨가하여, 조혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 애크로디스크(acrodisc)를 통해 여과하고, RP-HPLC (0.1% TFA의 물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니(Gemini) 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 생성물을 시스 이성질체/트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 394.2 (M+23).
중간체 I-53의 제조:
5-에틸 2-메틸 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2,5-다이카르복실레이트: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 2-부탄올 (140 mL) 중의 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2) (32.2 g, 83 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (66.1 g, 348 mmol)의 용액에, 에틸 4-메틸-2-옥소-펜타노에이트 (문헌[Org. Preparations and Procedures International vol. 21, issue 4, p. 501, 1989]에 기재된 바와 같이 제조됨) (11 g, 69.5 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 환류냉각기를 사용하여 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, EtOAc 및 물에 용해시켰다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조오일을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: 310.0 (M+H+).
4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2,5-다이카르복실산: 에탄올 (150 mL) 중의 5-에틸 2-메틸 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2,5-다이카르복실레이트 (21 g, 67.9 mmol)의 용액에, 수산화칼륨 (339 mL, 1M aq.)을 첨가하여, 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 염산 (339 mL, 1M aq.)으로 희석하여, 염수 용액에 부었다. 생성물을 EtOAc (2x)로 수상으로부터 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조오일을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+).
4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤: DMA (120 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2,5-다이카르복실산 (18.1 g, 67.7 mmol)의 용액에, DBU (30.3 mL, 203 mmol)를 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하여, 염수 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 수층을 합해, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 180.1 (M+H+).
tert-부틸 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: THF (150 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (12.1 g, 67.5 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (DMAP) (2.0 g, 16.9 mmol), 트라이에틸아민 (9.41 mL, 67.5 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (15.5 g, 70.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.00 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.14 (pd, J = 6.8, 1.0 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-53): 0℃에서 아세토니트릴 (70.1 mL) 중의 tert-부틸 4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (7.02 g, 25.1 mmol)의 용액에, 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 NBS (4.47 g, 25.1 mmol)를 LCMS가 반응 완료를 나타낼 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 물 (2 × 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시키고, 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 302.0 (M+) (질량 마이너스 tert-부틸). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.18 (s, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
중간체 I-54의 제조:
tert-부틸 2-(1-tert-부톡시카르보닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 10:1 다이옥산 (100 ml) 및 물 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-53) (4.1 g, 11.4 mmol)에, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4.6 g, 14.8 mmol), XPhos Pd G3 (859 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘 (11.1 g, 34.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 물 (2 × 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 461.2 (M+H+).
tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 아세트산에틸 (25 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-tert-부톡시카르보닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (4.2 g, 9.12 mmol)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐 10 중량% (10.0%, 970 mg, 9.12 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하여, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여, EtOAc로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 463.3 (M+H+).
tert-부틸 4-(4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-54): EtOH/THF/물의 1:1:1 혼합물 (50 mL) 중의 tert-부틸 2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (4.2 g, 9.1 mmol)에, LiOH (1.4 g, 54.7 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석한 다음에, 유기층을 물 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 363.3 (M+H+).
중간체 I-55의 제조:
tert-부틸 2-((1S,4R,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 4-(4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-53) (250 mg, 0.7 mmol), tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31) (451 mg, 1.4 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (309 mg, 0.837 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (32.8 mg, 0.07 mmol) 및 아연 분말 (272 mg, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (2.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하여, 생성물을 얻었다.
tert-부틸 (1S,4R,5R)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-55): THF (1 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 2-((1S,4R,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (320 mg, 0.67 mmol)의 용액에, LiOH 일수화물 (100 mg, 2.38 mmol) (1 mL 물에 용해됨)을 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석한 다음에, 유기층을 물 (15 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 375.2 (M+H+).
중간체 I-56의 제조:
(1S,4S)-스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]다이옥솔란]-5-올: 0℃로 냉각된 메탄올 (20 mL) 중의 (1S,4S)-스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]다이옥솔란]-5-온 (1.0 g, 5.95 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.22 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하여, 반응물을 아세트산에틸로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
(1S,4S)-5-요오도스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]다이옥솔란] (I-56): 톨루엔 (50 mL) 중의 (1S,4S)-스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]다이옥솔란]-5-올 (0.9 g, 5.3 mmol)의 용액에, 트라이페닐포스핀 (1.57 g, 6.35 mmol), 분자 요오드 (1.61 g, 6.35 mmol) 및 이미다졸 (720 mg, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
중간체 I-57의 제조:
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-((1S,4S)-5-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-57): 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (700 mg, 1.39 mmol), (1S,4S)-5-요오도스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]다이옥솔란] (I-56) (545 mg, 1.95 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (514 mg, 1.39 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (53.6 mg, 0.114 mmol) 및 아연 분말 (452 mg, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (6 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음에, TFA (1.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 I-56의 제거를 나타내었으며, 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (6 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 533.3 (M+H+).
중간체 I-58의 제조:
메틸 5-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]티오펜-3-카르복실레이트 (I-58): 메틸 5-브로모-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트를 메틸 5-브로모티오펜-3-카르복실레이트로 치환하여, I-2와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 373.1 (M+H+).
중간체 I-59의 제조:
메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-3-카르복실레이트 (I-59): 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2)를 메틸 5-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]티오펜-3-카르복실레이트 (I-58)로 치환하여, I-3과 유사하게 제조하였다 ES/MS: 355.2 (M+ H+).
중간체 I-60의 제조:
6-(tert-부틸) 3-메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-3,6-다이카르복실레이트 (I-60): 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6)을 메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-3-카르복실레이트 (I-59)로 치환하여, I-15와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 455.3 (M+ H+).
중간체 I-61의 제조:
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-61): 0℃로 냉각된 THF (50 mL) 중의 6-(tert-부틸) 3-메틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-3,6-다이카르복실레이트 (I-60) (5.3 g, 11.7 mmol)의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (THF 중의 1M) (11.7 ml, 11.7 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음에, 3 ml LiAlH4를 3회 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. ES/MS: 427.4 (M+H+).
중간체 I-62의 제조:
tert-부틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-62): DMF (40 mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-61) (5.0 g, 11.7 mmol)의 용액에, 이미다졸 (1.6 g, 23.3 mmol), DMAP (1.4 g, 11.7 mmol) 및 트라이아이소프로필실릴 클로라이드 (3.7 mL, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 583.9 (M+H+).
중간체 I-63의 제조:
tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-63): tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-34)의 용액을 tert-부틸 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-62)로 치환하여, I-16과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 662.2 (M+).
중간체 I-64의 제조:
tert-부틸 (1S,4R)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-64): 0℃의 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 메탄올 (20.0 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4R)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.73 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.18 g, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하여, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조물질을 추가로 정제할 필요없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. ES/MS: 158.2 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-65의 제조:
tert-부틸 (1S,4R)-6-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-65): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 I-64로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-66의 제조:
tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (I-66): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카르복실레이트로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 334.2 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-67의 제조:
tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (I-67): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 334.2 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-68의 제조:
tert-부틸 (1S,4R)-2-하이드록시-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (I-68): tert-부틸 (1S,4R)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1S,4R)-2-옥소-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트로 치환하여, I-CJS3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 158.2 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-69의 제조:
tert-부틸 (1S,4R)-2-요오도-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (I-69): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 I-68로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-70의 제조:
tert-부틸 (1R,4R,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (I-70): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R,5S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-71의 제조:
다이-tert-부틸 1-(4-에틸-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-71): 메틸 5-브로모-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트를 메틸 5-브로모-3-에틸티오펜-2-카르복실레이트로 치환하여, I-2와 유사하게 제조하였다.
중간체 I-72의 제조:
2-브로모-3-에틸-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-72): 다이-tert-부틸 1-(5-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-2)를 다이-tert-부틸 1-(4-에틸-5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (I-71)로 치환하여, I-6, I-5 및 I-3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 402.1 (M+).
중간체 I-73의 제조:
tert-부틸 2-브로모-3-에틸-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-73): 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6)을 2-브로모-3-에틸-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-72)로 치환하여, I-15와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 503.2 (M+).
중간체 I-74의 제조:
tert-부틸 2-(2-에톡시카르보닐사이클로프로필)-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 10:1 톨루엔 및 물 (4 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15) (350 mg, 0.72 mmol)의 용액에, 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트 (275 mg, 1.2 mmol), cataCXium® A Pd G3 (52.1 mg, 0.072 mmol) 및 탄산세슘 (699 mg, 2,2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, DCM으로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 523.3 (M+H+).
2-[4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로프로판카르복실산 (I-74): 1:1:1 THF/EtOH/물 (6 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-에톡시카르보닐사이클로프로필)-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (350 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 수산화리튬 일수화물 (80.2 mg, 0.52 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 염산 (1.00 mol/L, 1.18 mL, 1.18 mmol) 및 물로 희석한 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 395.2 (M+H+).
중간체 I-75의 제조:
tert-부틸 2-(1-벤질옥시카르보닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 10:1 다이옥산 및 물 (13 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (800 mg, 1.60 mmol)의 용액에, 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (709 mg, 2.07 mmol), Xphos Pd G3 (125 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (1553 mg, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, DCM으로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 640.4 (M+H+).
tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(4-피페리딜)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-75): tert-부틸 2-(1-벤질옥시카르보닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (1 g, 1.56 mmol)의 용액에, 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 4분간 버블링한 다음에, 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 166 mg, 1.56 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, EtOAc로 희석하여, EtOAc로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 508.3 (M+H+).
중간체 I-76의 제조:
tert-부틸 9-요오도-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트 (I-76): 0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 tert-부틸 9-옥소-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.86 mmol)의 용액에, NaBH4 (70.2 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 5 mL 포화 NH4Cl 수용액으로 서서히 켄칭하고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 그 다음에, 수층을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시킨 다음에, hi-vac에서 건조시켰다. 이어서, 조오일을 톨루엔 (25 mL)에 용해시키고, 이러한 혼합물에 트라이페닐포스핀 (0.55 g, 2.21 mmol), 분자 요오드 (0.56 g, 2.21 mmol) 및 이미다졸 (0.25 g, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 326.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-77의 제조:
6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민: 실온에서 1,4-다이옥산 (69 mL) 중의 5-브로모-3,4-다이메틸-피리딘-2-아민 (2.0 g, 9.95 mmol)의 용액에, 에톡시카르보닐 아이소티오시아네이트 (1.30 g, 1.17 mL, 9.95 mmol)를 적가하였다. 19시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH와 EtOH (IMS 등급)의 1:1 혼합물 (128 mL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.46 g, 49.7 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃로 가열한 다음에, DIPEA (5.2 mL, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, MeOH로 세정하고, 건조시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 241.0 (M+).
6-브로모-2-클로로-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘: 70℃에서 건조 MeCN (30 mL) 중의 염화구리(II) (1.25 g, 9.33 mmol)와 tert-부틸 나이트라이트 (1.11 mL, 9.33 mmol)의 현탁액에, 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.50, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 5 N HCl 수용액 (20 mL)에 부어, EtOAc (4 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 262.0 (M+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
2-클로로-7,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-77): 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (0.76 g, 2.9 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (1.11 g, 4.35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (215 mg, 0.29 mmol) 및 프로피온산칼륨 (1.14 g, 10.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 3분간 탈가스하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOAc:헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 308.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 2.56 (d, J = 12.8 ㎐, 6H), 1.38 (d, J = 1.5 ㎐, 12H).
중간체 I-78의 제조:
4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥사논 (I-78): 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (160 mg, 0.32 mmol), 8-요오도-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (170 mg, 0.64 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (141 mg, 0.38 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (18 mg, 0.038 mmol) 및 아연 분말 (124 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. (ES/MS: 565.2 [M+H+]). THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 정제된 케탈 중간체의 용액에, LiOH (과량)을 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 물질을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 4M HCl (2 mL) 및 3 방울의 물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL), 염수 (5 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 421.0 (M+H+).
중간체 I-79의 제조:
6-브로모-2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-79): N,N-다이메틸포름아미드 (24 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 (10 g, 53.5 mmol)의 교반 용액에, 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸에탄-1-아민 (23.4 mL, 0.16 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하릇밤 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 중간체 이민 생성물을 얻었다. 메탄올 (80 mL) 및 피리딘 (8.7 mL) 중의 중간체 이민 생성물의 빙냉 교반 용액에, 하이드록실아민-O-설폰산 (9.07 g, 80.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 수층을 추가로 아세트산에틸 (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속적으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 226.2 (M+).
중간체 I-80의 제조:
2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-80): 6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 6-브로모-2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-79)으로 치환하여, I-13과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 192.1 (M+H+) (보론산의 질량). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.55 (p, J = 1.1 ㎐, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 6H), 1.38 (s, 12H).
중간체 I-81의 제조:
1-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸-부탄-1-온 (I-81): 7,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-80)으로 치환하여, I-14와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 232.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.82 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.66 (d, J = 3.3 ㎐, 6H), 2.33 (dh, J = 13.3, 6.7 ㎐, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
중간체 I-82의 제조:
메틸 5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-82): 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온을 1-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸-부탄-1-온 (I-81)으로 치환하여, I-3과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 383.2 (M+H+).
중간체 I-83의 제조:
5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-83): 메틸 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트를 메틸 5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트 (I-82)로 치환하여, I-5와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 325.2 (M+H+).
중간체 I-84의 제조:
2-브로모-5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-84): 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-5)을 5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-83)로 치환하여, I-6과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 405.1 (M+2H+).
중간체 I-85의 제조:
tert-부틸 2-브로모-5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-85): 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤을 2-브로모-5-(2,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-84)로 치환하여, I-15와 유사하게 제조하였다. ES/MS: 504.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 2.96 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.66 (d, J = 3.5 ㎐, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
중간체 I-86의 제조:
메틸 4-요오도사이클로헥산카르복실레이트 (I-86): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 메틸 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.64 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 9.9, 4.0 ㎐, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 4H).
중간체 I-87의 제조:
tert-부틸 3-요오도-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-87): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 310.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-88의 제조:
tert-부틸 2-요오도-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (I-88): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 2-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 296.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-89의 제조:
tert-부틸 2-요오도-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 (I-89): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 2-하이드록시-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.1 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
중간체 I-90의 제조:
tert-부틸 5-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (I-90): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 7-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 268.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.0, 1.0 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 9.1, 1.0 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 9.2, 1.0 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 9.2, 1.0 ㎐, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
중간체 I-91의 제조:
tert-부틸 (1R,4R,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (I-91): tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R,5S)-5-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트로 치환하여, I-20과 유사하게 제조하였다.
중간체 I-92의 제조:
tert-부틸 (6-요오도스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 (I-92): tert-부틸 9-옥소-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트를 tert-부틸 (6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트로 치환하여, I-76과 유사하게 제조하였다. ES/MS: 282.0 (M+H+) (질량 마이너스 tert-부틸).
최종 절차
절차 1, 실시예 1:
4-아이소프로필-N-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복스아미드 (실시예 1): DCM (0.75 mL) 중의 4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (I-10) (20.0 mg, 0.0588 mmol)의 용액에, tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0439 mL, 0.206 mmol), HATU (26.8 mg, 0.0705 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.0512 mL, 0.294 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하여, 30분간 교반하였다. 트라이플루오로아세트산 (0.250 mL, 3.27 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 1을 얻었다. ES/MS: 437.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 - 8.02 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 1에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 1에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 1에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 1의 마지막 컬럼 - "절차 1의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 1의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 1]
절차 2, 실시예 6
tert-부틸 4-((5-브로모티오펜-2-일)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트: 0℃로 냉각된 THF (15.0 mL) 중의 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 (1.00 g, 3.82 mmol)의 용액에, THF (5 mL) 중의 용액으로서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.783 g, 4.21 mmol)를 첨가하여, 반응물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 435.0 (M+Na+).
다이-tert-부틸 1-(5-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)설포닐)티오펜-2-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트: -40℃로 냉각된 THF (6 mL) 중의 tert-부틸 4-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트 (0.823 g, 2.00 mmol)의 용액에, 2-MeTHF 중의 아이소프로필마그네슘 브로마이드 (2.90 mol/L, 0.841 mL, 2.44 mmol)를 적가하여, 용액을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 다이-tert-부틸아조다이카르복실레이트 (0.507 g, 2.20 mmol)를 THF (6 mL) 중의 용액으로서 적가하여, 반응물을 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 585.3 (M+Na+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.30 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 1.61 - 1.42 (m, 27H).
4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일설포닐)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 6): 에탄올 (12 mL) 중의 메틸 5-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]티오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.537 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.555 g, 3.22 mmol)의 용액에, 3-메틸-1-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)부탄-1-온 (I-1) (0.175 g, 0.806 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켜, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 6을 얻었다. ES/MS: 445.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 3.42 - 3.12 (m, 9H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
절차 3, 실시예 7
N-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-4-아이소프로필-N,3-다이메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복스아미드 (실시예 7): DCM (0.75 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 (44.0 mg, 0.124 mmol)의 용액에, 2-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에탄올 (21.6 mg, 0.137 mmol), HATU (56.6 mg, 0.149 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.108 mL, 0.621 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 트라이플루오로아세트산 (0.250 mL, 3.27 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 7을 얻었다. ES/MS: 495.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 4, 실시예 8
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 8): DCM (0.5 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (32.0 mg, 0.075 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 8을 얻었다. ES/MS: 394.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.00 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 5, 실시예 9
2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 9): 1,2-다이클로로에탄 (2 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (70 mg, 0.163 mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드 (27 mg, 0.195 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.097 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.5 mL DMSO 및 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 9를 얻었다. ES/MS: 451.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 2.08 (q, J = 12.8, 12.4 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 6, 실시예 10
2-(다이메틸아미노)-1-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (실시예 10): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (15 mg, 0.035 mmol)의 용액에, 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드 (6 mg, 0.042 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 10을 얻었다. ES/MS: 479.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 4.42 - 4.17 (m, 3H), 3.79 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (t, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.3 ㎐, 6H).
절차 7, 실시예 11
2-(다이메틸아미노)-1-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (실시예 11): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (12 mg, 0.028 mmol)을 포함하는 1 드램 바이알에, 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (6 mg, 0.056 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.056 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (STAB) (18 mg, 0.084 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 11을 얻었다. ES/MS: 478.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.44 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 7H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (d, J = 14.6 ㎐, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 7에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 2에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 7에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 2의 마지막 컬럼 - "절차 7의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 7의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 2]
절차 8, 실시예 13
2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 (실시예 13): 1,2-다이클로로에탄 (0.5 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (20 mg, 0.047 mmol)를 포함하는 1 드램 바이알에, 2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시아세트알데히드 (18 mg, 0.093 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.093 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (STAB) (30 mg, 0.14 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액 EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 이어서, 생성물을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, TFA (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 물 (0.15 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 13을 얻었다. ES/MS: 438.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.76 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 9, 실시예 14
(S)-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-프롤릴피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 14): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (I-7) (15 mg, 0.035 mmol)를 포함하는 1 드램 바이알에, (2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (10 mg, 0.045 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (17 mg, 0.45 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 TFA (0.25 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 14를 얻었다. ES/MS: 491.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.94 (t, J = 13.1 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 - 1.88 (m, 5H), 1.76 - 1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 9에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 3에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 9에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 3의 마지막 컬럼 - "절차 9의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 9의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 3]
절차 10, 실시예 20
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 20): 바이알에 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (I-6) (40 mg, 0.10 mmol), tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.21 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 다이메톡시에탄 (0.5 mL) 및 탄산나트륨 (2M aq, 0.1 mL, 0.21 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 120℃로 가열하였다. 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액 EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 이어서, 생성물을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, TFA (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 물 (0.15 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 20을 얻었다. ES/MS: 472.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.27 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 10에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 4에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 10에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 4의 마지막 컬럼 - "절차 10의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 10의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 4]
하기 실시예를 참조 절차에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 5a에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 참조 절차에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 5a의 마지막 컬럼 - "참조 절차의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 참조 절차의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 5a]
절차 11, 실시예 58:
tert-부틸 6-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15) (200 mg, 0.409 mmol), tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (I-20) (198 mg, 0.613 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (37.7 mg, 0.102 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (23.2 mg, 0.049 mmol), 아연 분말 (133 mg, 2.04 mmol) 및 4 옹스트롬 분자체 (100 mg)를 첨가하였다. 건조 DMA (1.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (1.5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 Boc 기의 제거를 나타내었으며, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 506.3 (M+H+)
4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 58): tert-부틸 6-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.178 mmol)를 포함하는 바이알에, 1,4-다이옥산 (0.25 mL) 및 메탄올 (0.25 mL)을 첨가하였다. HCl (다이옥산 중의 4M, 0.55 mL, 2.22 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 58을 얻었다. ES/MS: 406.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 5H), 1.39 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 11에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 6에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 11에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 6의 마지막 컬럼 - "절차 11의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 11의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 6]
절차 12, 실시예 62:
tert-부틸 3-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15) (95 mg, 0.194 mmol), tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (I-21) (98 mg, 0.291 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (18 mg, 0.0485 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (11 mg, 0.023 mmol), 아연 분말 (63 mg, 0.97 mmol) 및 4 옹스트롬 분자체 (100 mg)를 첨가하였다. 건조 DMA (1.0 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (1.5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 Boc 기의 제거를 나타내었으며, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 520.3 (M+H+).
2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤: tert-부틸 3-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (50 mg, 0.096 mmol)를 포함하는 바이알에, 1,4-다이옥산 (0.25 mL) 및 메탄올 (0.25 mL)을 첨가하였다. HCl (다이옥산 중의 4M, 0.55 mL, 2.22 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 물질을 HCl 염으로 다음 단계로 옮겼다. ES/MS: 420.3 (M+H+).
2-(3-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (실시예 62): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.132 mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드 (18 mg, 0.132 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.066 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.2 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 62를 얻었다. ES/MS: 477.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.45 - 2.09 (m, 8H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 12에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 7에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 12에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 7의 마지막 컬럼 - "절차 12의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 12의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 7]
절차 13, 실시예 68:
tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-19) (54 mg, 0.103 mmol), tert-부틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.205 mmol), 요오드화칼륨 (26 mg, 0.154 mmol), NiBr2 DME (5 mg, 0.015 mmol), 망간 분진 (28 mg, 0.51 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (dtbbpy) (4.1 mg, 0.015 mmol) 및 4-에틸피리딘 (11 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (0.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다.
3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 68): 상기로부터의 정제된 물질을 1,4-다이옥산 (0.1 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)에 용해시켰다. HCl (다이옥산 중의 4M, 0.2 mL, 0.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 68을 얻었다. ES/MS: 430.2 (M+H+). 1NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (t, J = 54.4 ㎐, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 ㎐, 6H).
절차 14,
실시예
69 및
실시예
69a:
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15) (150 mg, 0.306 mmol), tert-부틸 (3aR,6aS)-5-요오도헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (I-25) (155 mg, 0.46 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (28.3 mg, 0.077 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (17.3 mg, 0.037 mmol) 및 아연 분말 (100 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (1.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 Boc 기의 제거를 나타내었으며, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 부분입체 이성질체(임의로 할당된 입체화학)의 혼합물로서 얻어, 다음 단계로 옮겼다.
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 69 및 실시예 69a): tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (70 mg, 0.135 mmol)를 포함하는 바이알에, 다이클로로메탄 (1 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 첫 번째로 용출하는 생성물 실시예 69 및 두 번째로 용출하는 생성물 실시예 69a인 2개의 이성질체(임의로 할당된 입체화학)를 얻었다.
실시예 69:
ES/MS: 420.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 10.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.73 (td, J = 11.6, 5.9 ㎐, 2H), 3.66 (dd, J = 11.1, 7.4 ㎐, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 5H), 2.68 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 13.3, 6.4 ㎐, 2H), 1.94 (td, J = 12.8, 7.0 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 15, 실시예 70:
2-((3aR,6aS)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세트아미드 (실시예 70): 1,2-다이클로로에탄 (6 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 트라이플루오로아세트산 (실시예 69) (20 mg, 0.0386 mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드 (8 mg, 0.058 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.023 mL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.2 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 70을 얻었다. ES/MS: 477.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 1.6, 0.8 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.93 (t, J = 9.9 ㎐, 2H), 2.68 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.2, 6.0 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 16, 실시예 71:
2-((3aR,6aS)-5-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세트아미드 (실시예 71): 1,2-다이클로로에탄 (3 mL) 중의 4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 트라이플루오로아세트산 (실시예 69a) (10 mg, 0.019 mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드 (4 mg, 0.029 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.012 mL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 71을 얻었다. ES/MS: 477.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 4.05 (t, J = 22.5 ㎐, 3H), 3.73 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.69 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.46 (s, 5H), 1.63 (q, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 17, 실시예 72:
tert-부틸 (1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (500 mg, 0.993 mmol), tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31) (481 mg, 1.49 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (440 mg, 1.19 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (46.7 mg, 0.099 mmol) 및 아연 분말 (387 mg, 5.96 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 물 (6 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 520.3 (M+H+).
2-((1S,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 72): tert-부틸 (1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (350 mg, 0.673 mmol)를 포함하는 바이알에, 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. HCl (다이옥산 중의 4M, 2.02 mL, 8.08 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)로 트리튜레이션하고, 감압 하에 건조시켜, 원하는 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL), 물 (1.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)에 용해시키고, 조물질을 애크로디스크를 통해 여과하고, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 72를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 420.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.06 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 1.30 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
하기 실시예를 절차 17에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 8에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 17에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 8의 마지막 컬럼 - "절차 17의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 17의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 8]
절차 18, 실시예 77:
tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 10:1 톨루엔 및 물 (13 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (200 mg, 0.40 mmol)에, tert-부틸 6-(트라이플루오로-보라닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 칼륨염 (193 mg, 0.64 mmol), cataCXium® A Pd G3 (28.9 mg, 0.040 mmol) 및 탄산세슘 (388 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, DCM으로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 620.4 (M+H+).
2-(3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 77): tert-부틸 2-(3-tert-부톡시카르보닐-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (230 mg, 0.37 mmol)를 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 (1:1 혼합물, 5 mL)을 포함하는 바이알에 첨가하여, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조물질을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 77을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 420.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.5, 7.4 ㎐, 1H), 3.24 (dd, J = 12.9, 5.5 ㎐, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (tp, J = 15.0, 5.2 ㎐, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 7H).
절차 19, 실시예 78:
tert-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: 질소 하에 -78℃에서 무수 THF (26 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.00 g, 3.92 mmol)의 용액에, LiHMDS (983 mg, 5.88 mmol)를 적가하였다. 20분 후에, THF (5 mL) 중의 N-페닐 트라이플루오로메탄설폰이미드 (1.82 g, 5.09 mmol)의 용액을 첨가하여, 반응물을 0℃로 서서히 가온시켜, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.76 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 3.77 (dt, J = 9.1, 4.4 ㎐, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.9, 8.5, 5.6 ㎐, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: 50 mL RBF에 tert-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (0.78 g, 2.02 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.62 g, 2.42 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.15 g, 0.20 mmol) 및 프로피온산칼륨 (0.68 g, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해시키고, 질소를 반응 혼합물을 통해 3분간 버블링하였다. 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 388.3 [M+23]. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.40 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 13.6, 10.0, 3.7 ㎐, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (d, J = 10.1 ㎐, 12H).
3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (실시예 78): MW 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (0.100 g, 0.20 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (0.87 g, 0.24 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (0.014 g, 0.02 mmol) 및 1.0 M 아세트산칼륨/1.5 M 탄산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 질소를 반응 혼합물을 통해 3분간 버블링하였다. 혼합물을 MW에서 45분간 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세정하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하여, 알켄 중간체: tert-부틸 3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트를 얻었다. 이러한 물질을 EtOH (4 mL)에 용해시키고, 1 스패튤러의 탄소 상의 팔라듐 (10%)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 그 다음에, 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (0.3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 생성물 실시예 78을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 464.2 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.07 (p, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.79 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 3.05 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 1.84 (m, 5H), 1.40 - 1.12 (m, 6H).
절차 20, 실시예 79
2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 (실시예 79): 1,2-다이클로로에탄 (18 mL) 중의 2-((1S,4R,5R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (HCl 염) (실시예 72) (460 mg, 1.01 mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드 (167 mg, 1.21 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (0.6 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 약하게 가열하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 79를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 477.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.34 - 3.96 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 25.5, 11.6 ㎐, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 1H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 2.12 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
하기 실시예를 절차 20에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 9에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 20에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 9의 마지막 컬럼 - "절차 20의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 20의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 9]
절차 21: 실시예 85 및 실시예 86:
2-(2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)아세트아미드 (실시예 85 및 실시예 86): 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 75)을 키랄 SFC (35% EtOH-NH3 공용매를 사용한 AD-H4.6X100mm)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다. 이들 이성질체를 절차 20의 조건에 따라 별도로 반응시켜, 2개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이성질체 1 (실시예 85) 및 이성질체 2 (실시예 86)로 임의로 할당되었다:
이성질체 1: 2-(2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)아세트아미드 (실시예 85). ES/MS: 491.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 5H), 3.32 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.78 - 2.19 (m, 15H), 1.31 - 1.15 (m, 6H).
이성질체 2: 2-(2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)아세트아미드 (실시예 86). ES/MS: 491.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 5H), 3.32 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.78 - 2.19 (m, 15H), 1.31 - 1.15 (m, 6H).
절차 22: 실시예 87 및 실시예 88:
2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트아미드 (실시예 87 및 실시예 88): 3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (실시예 78)을 키랄 SFC (40% IPA-NH3 공용매를 사용한 IG 4.6x100 mm 5mic)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다. 이들 이성질체를 절차 20의 조건에 따라 별도로 반응시켜, 2개의 거울상 이성질체를 얻어, 이성질체 1 (실시예 87) 및 이성질체 2 (실시예 88)로 임의로 할당되었다:
이성질체 1: 2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트아미드 (실시예 87). ES/MS: 521.2 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 3.82 (dt, J = 17.5, 8.7 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 3.38 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.05 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 1.87 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 6H).
이성질체 2: 2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트아미드 (실시예 88). ES/MS: 521.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 3.82 (dt, J = 17.5, 8.7 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 3.38 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.05 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 1.87 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 6H).
절차 23: 실시예 89 및 실시예 90:
2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난 (실시예 89 및 실시예 90): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난 (실시예 76)을 키랄 SFC (35% IPA-NH3 공용매를 사용한 IG 4.6x100 mm 5mic)로 분리하여, 2개의 별개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이성질체 1 (실시예 89) 및 이성질체 2 (실시예 90)로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난 (실시예 89). ES/MS: 450.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.88 (dd, J = 6.0, 4.0 ㎐, 2H), 3.64 (p, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.03 (hept, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (d, J = 17.1 ㎐, 5H), 1.35 - 1.14 (m, 6H).
이성질체 2: 2-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난 (실시예 90). ES/MS: 450.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.08 (p, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 3.03 (hept, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 - 2.20 (m, 8H), 1.35 - 1.18 (m, 6H).
하기 실시예를 참조 절차에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 10에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 참조 절차에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 10의 마지막 컬럼 - "참조 절차의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 참조 절차의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 10]
절차 24: 실시예 100 및 실시예 101:
2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로판아미드 (실시예 100 및 실시예 101): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로판아미드 (실시예 95)를 키랄 SFC (35% MeOH-DEA 공용매를 사용한 AD-H4.6X100mm 컬럼)로 분리하여, 2개의 별개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이성질체 1 (실시예 100) 및 이성질체 2 (실시예 101)로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로판아미드 (실시예 100). ES/MS: 491.9 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.06 (p, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (d, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.60 (dd, 3H), 1.26 (dd, 6H).
이성질체 2: 2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로판아미드 (실시예 101). ES/MS: 491.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.68 (dd, 3H), 1.26 (dd, 6H).
절차 25: 실시예 102 및 실시예 103:
2-[6-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]아세트아미드 (실시예 102 및 실시예 103): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-[6-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]아세트아미드 (실시예 89)를 키랄 SFC (35% IPA-NH3 공용매를 사용한 AD-H 컬럼)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻어, 이성질체 1 (실시예 102) 및 이성질체 2 (실시예 103)로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-[6-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]아세트아미드 (실시예 102). ES/MS: 477.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.00 (d, J = 60.9 ㎐, 4H), 3.03 (p, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.50 - 1.10 (m, 10H).
이성질체 2: 2-[6-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]아세트아미드 (실시예 103). ES/MS: 477.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
[표 11]
절차 26:
실시예
238 및
실시예
239:
(3-(5-(7,8- 다이메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 -6-일)-4- 아이소프로필 -3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)(피페라진-1-일)메타논 (실시예 238 및 실시예 239): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 (3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)(피페라진-1-일)메타논 (실시예 151)을 키랄 SFC (25% MeOH 공용매를 사용한 CCO-F2 컬럼)로 분리하여, 2개의 이성질체를 얻어, 이들의 시스 입체화학/트랜스 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: (3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)(피페라진-1-일)메타논 (실시예 238): ES/MS: 491.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dq, J = 9.3, 4.7 ㎐, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.02 (dq, J = 14.6, 7.3 ㎐, 1H), 2.79 (ddd, J = 13.0, 6.8, 3.4 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 6H).
이성질체 2: (3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)(피페라진-1-일)메타논 (실시예 239): ES/MS: 491.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 5H), 3.42 (p, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.03 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.70 (qd, J = 8.1, 2.5 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.32 - 1.17 (m, 6H).
절차 27: 실시예 240 및 실시예 241:
(R)-3-(5-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)모르폴린: THF (1.0 mL) 중의 3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부탄-1-카르복실산 (I-40) (75 mg, 0.177 mmol)의 용액에, tert-부틸 (R)-3-(하이드라진카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (I-41) (56.6 mg, 0.231 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (80.9 mg, 0.213 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.36 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 버지스 시약 (127 mg, 0.532 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TFA (1 mL)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 아세토니트릴 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 2개의 분리가능한 트랜스 이성질체 및 시스 이성질체로서 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 실시예 240. ES/MS: 532.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 8.8, 3.7 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 3.7 ㎐, 1H), 4.28 (p, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.04 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.92 (tt, J = 8.6, 4.0 ㎐, 2H), 2.76 (q, J = 10.3, 9.7 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
이성질체 2: 실시예 241. ES/MS: 532.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 8.8, 3.7 ㎐, 1H), 4.40 (dd, J = 12.8, 3.7 ㎐, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.38 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
하기 실시예를 절차 27에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 12에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 27에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 12의 마지막 컬럼 - "절차 27의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 27의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 12]
절차 28: 실시예 244 및 실시예 245:
3-(1-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)모르폴린: MeOH (2.0 mL) 중의 3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로부탄-1-아민; 트라이플루오로아세테이트 (I-52) (65 mg, 0.165 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (70 mg, 0.50 mmol), 1H-이미다졸-1-설포닐 아지드; 설페이트 (68 mg, 0.25 mmol), 황산제이구리; 오수화물 (7 mg, 0.025 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (0.05 mL, 0.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물에 THF (1 mL), tert-부틸 3-에티닐모르폴린-4-카르복실레이트 (I-43) (53 mg, 0.25 mmol) 및 구리 (26.5 mg, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 ACN (1 mL)에 용해시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하여, 반응물을 1시간 동안 35℃로 가열하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 2개의 분리가능한 트랜스 이성질체 및 시스 이성질체로서 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 실시예 244. ES/MS: 531.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8, 3.7 ㎐, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.01 (dd, J = 12.8, 9.9 ㎐, 1H), 3.90 (dt, J = 13.1, 6.7 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 6.8, 3.1 ㎐, 2H), 3.21 - 2.96 (m, 3H), 2.88 (dt, J = 13.5, 7.7 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
이성질체 2: 실시예 245. ES/MS: 531.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.17 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.74 (dd, J = 9.9, 3.6 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 12.7, 3.7 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.99 (dd, J = 12.8, 10.0 ㎐, 1H), 3.89 (p, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.14 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 3.05 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.73 (q, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
절차 29: 실시예 246:
tert-부틸 4-(4-아이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: ACN (4 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-54) (75 mg, 0.207 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드 (35 mg, 0.197 mmol) (1 mL ACN에 용해됨)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, LCMS는 반응 완료를 나타내었다. 혼합물을 신속하게 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 DME (1 mL)에 용해시키고, 이러한 용액을 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (I-51) (114 mg, 0.414 mmol), XPhos Pd G3 (26 mg, 0.031 mmol) 및 탄산세슘 (202 mg, 0.621 mmol)을 포함하는 MW 바이알에 첨가하였다. 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 120℃로 가열하였다. 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액 EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. ES/MS: 510.2 (M+H+).
4-아이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 246): tert-부틸 4-(4-아이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.118 mmol)를 포함하는 바이알에, 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 246을 얻었다. ES/MS: 410.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 1.90 (qd, J = 13.2, 3.9 ㎐, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 29에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 13에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 29에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 13의 마지막 컬럼 - "절차 29의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 29의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 13]
절차 30: 실시예 253
N-((1S,4S)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥세탄-3-아민 (실시예 253): THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-((1S,4S)-5-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-57) (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.02 mL)을 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 건조 MeOH (4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 시아노수소화붕소나트륨을 한 번에 (73 mg, 1.16 mmol) 첨가하여, 그 온도에서 3시간 동안 교반한 다음에, 실온에 이르게 하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 반응물을 아세트산에틸로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 MeOH (1.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (20 mg, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 농축시켰다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 253을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 490.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 8.1, 4.9 ㎐, 2H), 4.55 (tt, J = 7.0, 5.4 ㎐, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 5H), 2.04 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 1.84 (dt, J = 14.7, 4.9 ㎐, 1H), 1.57 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 1.45 - 1.08 (m, 8H).
하기 실시예를 절차 30에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 14에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 30에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 14의 마지막 컬럼 - "절차 30의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 30의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 14]
절차 31, 실시예 258 및 259:
tert-부틸 4-(4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-63) (170 mg, 0.257 mmol), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (95.9 mg, 0.308 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (23.7 mg, 0.064 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (7.3 mg, 0.015 mmol) 및 아연 분말 (83.5 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (3 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (포화 수용액, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 물 (6 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 766.9 (M+H+).
(4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-3-일)메탄올 (실시예 258) 및 4-아이소프로필-3-(메톡시메틸)-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 259): tert-부틸 4-(4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (87 mg, 0.131 mmol)를 포함하는 바이알에, 메탄올 (0.25 mL)을 첨가하였다. HCl (다이옥산 중의 4M, 0.41 mL, 1.63 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조잔류물을 아세토니트릴 (2 mL), 물 (1.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)에 용해시키고, 조물질을 애크로디스크를 통해 여과하고, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 258 및 실시예 259를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다.
실시예 258: ES/MS: 410.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.40 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.52 (t, 3H), 3.35 (p, 1H), 3.13 (d, 2H), 2.65 (t, 3H), 1.35 (d, 6H).
실시예 259: ES/MS: 424.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 9.44 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.50 (q, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (p, 1H), 3.13 (d, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
절차 32, 실시예 260:
(R)-(4-(3-(하이드록시메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피페리딘-1-일)(모르폴린-3-일)메타논 (실시예 260): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (HCl 염) (실시예 68) (15 mg, 0.032 mmol)을 포함하는 바이알에, ((R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (9.7 mg, 0.042 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (12 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 TFA (0.25 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (1 mL) 및 NaBH4 (5mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, 물로 켄칭하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 260을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 523.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.61 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 2.90 (t, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.18 (dd, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.41 (d, 6H).
하기 실시예를 절차 32에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 15에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 32에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 15의 마지막 컬럼 - "절차 32의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 32의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 15]
절차 33: 실시예 262 및 실시예 263:
2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)아제판-1-일)아세트아미드 (실시예 262 및 실시예 263): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)아제판-1-일)아세트아미드 (실시예 161)를 키랄 SFC (40% MeOH-DEA 공용매를 사용한 IA 4.6X100mm 컬럼)로 분리하여, 2개의 이성질체를 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)아제판-1-일)아세트아미드 (실시예 262): ES/MS: 465.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 5H), 2.68 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
이성질체 2: 2-(4-(4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)아제판-1-일)아세트아미드 (실시예 263): ES/MS: 465.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
절차 34, 실시예 264:
2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산 (실시예 264): 다이클로로메탄 (1 mL) 중의 tert-부틸 2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세테이트 (실시예 179) (25.5 mg, 0.048 mmol)를 포함하는 바이알에, 트라이플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 264를 얻었다. ES/MS: 478.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.37 - 4.09 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.06 (p, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.36 - 1.15 (m, 7H).
절차 35, 실시예 265:
2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온 (실시예 265): DCM (2 mL) 중의 2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산 (실시예 264) (13 mg, 0.026 mmol)의 용액에, 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (5.7 mg, 0.052 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.019 mL, 0.10 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물 실시예 265를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 533.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.06 (p, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.26 (dd, 6H).
하기 실시예를 절차 35에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 16에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 35에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 16의 마지막 컬럼 - "절차 35의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 35의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 16]
절차 36, 실시예 275:
2-((1S,4R,5S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 275): 건조된 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (5 g, 9.9 mmol), tert-부틸 (1S,4S,5R)-5-요오도-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (I-31) (4.5g, 13.9 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (3.7 g, 9.9 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (280 mg, 0.60 mmol) 및 아연 분말 (3.2 g, 49.7 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (33 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 여과하여, EtOAc, 물 및 5% LiCl (aq.)로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 생성물의 d.r.이 >20:1로, 엑소 이성질체가 유리한 것으로 관찰되었다. 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH (3.7 mL) 및 HCl (3M 메탄올 용액, 19 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 거의 건조시켰다. 혼합물에 ACN (33 mL)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 교반한 다음에, 여과하였다. 수집된 잔류물은 실시예 72 (주생성물; 엑소 이성질체)로 확인되었으며; 모액은 실시예 72와 실시예 275 (미량 생성물; 엔도 이성질체)의 혼합물을 함유하였고, 이를 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 실시예 275를 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS: 420.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.79 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.27 (dd, 6H).
절차 37, 실시예 276:
tert-부틸 2-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)비닐]-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트: 10:1 다이옥산 : 물 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-15) (200 mg, 0.41 mmol)에, tert-부틸 4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)비닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (165 mg, 0.49 mmol), XPhos Pd G3 (30.7 mg, 0.041 mmol) 및 탄산세슘 (399 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물에 황산나트륨을 첨가하여, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 린스하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 620.4 (M+H+).
2-(3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-일)-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 276): tert-부틸 2-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)비닐]-4-아이소프로필-3-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (80 mg, 0.129 mmol)를 포함하는 바이알에, EtOH (4 mL)를 첨가하고, 촉매량의 탄소 상의 팔라듐 (10% wt)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 2일간 교반하였다. LCMS로 판단하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 조잔류물을 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 (1:1 혼합물, 5 mL)을 포함하는 바이알에 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조물질을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 276을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 422.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 1.68 (q, J = 7.0 ㎐, 4H), 1.46 (s, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
하기 실시예를 절차 37에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 17에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 37에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 17의 마지막 컬럼 - "절차 37의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 37의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 17]
절차 38, 실시예 279:
[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]-[(3R,6R)-6-메틸모르폴린-3-일]메타논 (실시예 279): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(4-피페리딜)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-75) (50 mg, 0.099 mmol)를 포함하는 1 드램 바이알에, (3R,6R)-4-tert-부톡시카르보닐-6-메틸-모르폴린-3-카르복실산 (29.0 mg, 0.12 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (27.8 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 (1:1 혼합물, 5 mL)을 포함하는 바이알에 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조물질을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 279를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 535.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.64 (t, J = 16.6 ㎐, 2H), 4.29 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.64 (t, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.40 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 3.23 (dd, J = 12.6, 2.9 ㎐, 1H), 3.07 (h, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.26 (dt, J = 20.3, 7.2 ㎐, 10H).
하기 실시예를 절차 38에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 18에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 38에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 18의 마지막 컬럼 - "절차 38의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 38의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 18]
절차 39, 실시예 286:
3-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]피페리딘-2-온 (실시예 (286): ACN (6 mL) 중의 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(4-피페리딜)티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-75) (20 mg, 0.0386 mmol)의 용액에, 3-브로모피페리딘-2-온 (22.2 mg, 0.13 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.023 mL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 (1:1 혼합물, 5 mL)을 포함하는 바이알에 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조잔류물을 아세토니트릴 (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)에 용해시키고, 조물질을 RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN, 컬럼: 제미니 5 μM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물 실시예 286을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 505.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 11.9, 5.7 ㎐, 1H), 3.58 - 3.34 (m, 7H), 3.23 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.06 (hept, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.67 (d, J = 7.7 ㎐, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.30 (ddt, J = 26.3, 20.7, 6.4 ㎐, 7H).
하기 실시예를 절차 39에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 19에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 39에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 19의 마지막 컬럼 - "절차 39의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 39의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 19]
절차 40,
실시예
290 및
실시예
291:
3-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]피롤리딘-2-온 (실시예 290 및 실시예 291): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 3-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]피롤리딘-2-온 (실시예 287)을 키랄 SFC (45% EtOH-NH3 공용매를 사용한 AD-H 컬럼)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻어, 이들의 절대 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 3-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]피롤리딘-2-온 (실시예 290): ES/MS: 491.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 5H), 3.07 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 29.3, 7.4 ㎐, 6H).
이성질체 2: 3-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]피롤리딘-2-온 (실시예 291): ES/MS: 491.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.48 (dq, J = 28.5, 8.7, 8.2 ㎐, 5H), 3.07 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.27 (s, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 28.8, 7.1 ㎐, 6H).
절차 41, 실시예 292 및 실시예 293:
9-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸 (실시예 292 및 실시예 293): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 9-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸 (실시예 144)을 키랄 SFC (AD-H4.6X100mm; EtOH-NH3 (30%))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 9-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸 (실시예 292): ES/MS: 478.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.56 (td, J = 13.4, 6.2 ㎐, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 6H).
이성질체 2: 9-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-1-옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸 (실시예 293): ES/MS: 478.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 6.2, 4.1 ㎐, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.27 - 2.94 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 5H), 2.05 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 1.72 (td, J = 13.3, 3.7 ㎐, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 6H).
절차 42, 실시예 294:
3-[(1S,4R)-5-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]티올란 1,1-다이옥사이드 (실시예 294): MeOH (2 mL) 중의 실시예 72 (HCl 염) (26.0 mg, 0.057 mmol), DBU (34 μL, 0.23 mmol), 2,3-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드 (13.5 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2주간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조생성물을 아세토니트릴/물/트라이플루오로아세트산 (2 ml; 5/1/0.2 비율)에 용해시켜, 조물질을 애크로디스크를 통해 여과하고, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 직접 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 538.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.49 - 3.40 (m, 7H), 3.04 (dp, J = 15.7, 7.6 ㎐, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 6H).
절차 43, 실시예 295:
[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]-[8-(2-하이드록시에틸)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논 (실시예 295): CH3CN (1 mL) 중의 tert-부틸 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-[1-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-4-피페리딜]티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (HCl 염) (출발 물질로서 I-75를 사용하여, 실시예 94와 유사한 방법으로 제조됨) (25 mg, 0.036 mmol), 2-브로모에탄올 (30.5 μL, 0.043 mmol) 및 DBU (21.4 μL, 0.14 mmol)의 용액을 80℃에서 1주간 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. TFA (0.2 mL)를 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 605.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.09 - 3.77 (m, 6H), 3.73 - 3.13 (m, 7H), 3.05 (p, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.83 (dd, J = 14.0, 11.4 ㎐, 1H), 2.64 (s, 4H), 2.46 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 12.3, 6.5 ㎐, 2H), 1.40 - 1.09 (m, 6H).
절차 44, 실시예 296:
[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]-(8-메틸-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-일)메타논 (실시예 296): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 [4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-일)메타논 (실시예 94) (20 mg, 0.036 mmol)을 포함하는 1 드램 바이알에, 포름알데히드 (3.2 mg, 0.11 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (STAB) (23 mg, 0.11 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 575.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 13.9, 11.3 ㎐, 1H), 2.64 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (t, J = 11.1 ㎐, 2H), 1.56 (qd, J = 15.2, 6.6 ㎐, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 6H).
하기 실시예를 절차 44에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 20에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 44에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 20의 마지막 컬럼 - "절차 44의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 44의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 20]
절차 45, 실시예 298:
[8-(2,2-다이플루오로에틸)-5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]메타논 (실시예 298): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 [4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]-1-피페리딜]-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-2-일)메타논 (실시예 94) (TFA 염) (15 mg, 0.022 mmol), 2-브로모-1,1-다이플루오로-에탄 (2.5 μL, 0.029 mmol) 및 DBU (13.3 μL, 0.089 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL), 물 (0.15 mL) 및 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 624.3 (M+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 4.16 - 3.84 (m, 5H), 3.64 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 3.05 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J = 14.0, 11.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (q, J = 14.7 ㎐, 2H), 1.80 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.69 (p, J = 5.3 ㎐, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.09 (m, 6H).
절차 46, 실시예 299:
2-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥실]-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (실시예 299): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥사논 (I-78) (47 mg, 0.11 mmol)을 포함하는 1 드램 바이알에, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (42 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (STAB) (71 mg, 0.34 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 0.1 mL TFA를 첨가하고, 이어서 DCE를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 531.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.27 (d, J = 11.5 ㎐, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.06 (dtd, J = 14.4, 7.4, 4.7 ㎐, 1H), 2.64 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.37 (m, 3H), 1.35 - 1.17 (m, 6H).
하기 실시예를 절차 46에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 21에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 46에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 21의 마지막 컬럼 - "절차 46의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 46의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 21]
절차 47, 실시예 305 및 실시예 306:
2-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥실]-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (실시예 305 및 실시예 306): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥실]-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (실시예 299)을 키랄 SFC (OD-H 4.6X100mm; MEOH-DEA (30%))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥실]-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (실시예 305): ES/MS: 531.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.33 (p, J = 1.7 ㎐, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.0 ㎐, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.33 - 2.10 (m, 7H), 1.69 - 1.36 (m, 4H), 1.34 - 1.15 (m, 6H).
이성질체 2: 2-[4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥실]-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (실시예 306): ES/MS: 531.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.39 (q, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (hept, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.64 (d, J = 9.2 ㎐, 4H), 2.54 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.73 (t, J = 13.1 ㎐, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 6H).
절차 48, 실시예 307:
2-((2-(( 1S,4R,5R )-5-(5-(7,8- 다이메틸 - [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 -6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸)설포닐)에탄-1-올 (실시예 307): 아세토니트릴 (1 mL) 중의 실시예 72 (HCl 염) (15 mg, 0.033 mmol), 2-(2-브로모에틸설포닐)에탄올 (9.3 mg, 0.043 mmol) 및 DBU (19.6 μL, 0.13 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL), 물 (0.15 mL) 및 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 556.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.94 - 3.59 (m, 5H), 3.57 - 3.38 (m, 3H), 3.25 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.06 (hept, J = 7.3 ㎐, 1H), 2.81 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.58 - 2.14 (m, 9H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 6H).
절차 49, 실시예 308:
2-((1S,4R,5R)-5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로판-1,3-다이올 (실시예 308): 1,2-다이클로로에탄 (1 mL) 중의 실시예 72 (HCl 염) (20 mg, 0.044 mmol)를 포함하는 1 드램 바이알에, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-온 (17 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (STAB) (28 mg, 0.13 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 다이옥산 중의 4N HCl (5 mL)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 534.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.68 - 4.16 (m, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 3H), 3.71 - 3.41 (m, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.06 (hept, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (d, J = 5.2 ㎐, 3H), 2.39 -2.19 (m, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.15 (m, 6H).
절차 50, 실시예 309:
4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥산카르복실산: 건조된 바이알에 tert-부틸 2-브로모-5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-티에노[2,3-b]피롤-6-카르복실레이트 (I-16) (150 mg, 0.30 mmol), 메틸 4-요오도사이클로헥산카르복실레이트 (I-86) (160 mg, 0.60 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (TBAI) (132 mg, 0.36 mmol), Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2 (17 mg, 0.036 mmol) 및 아연 분말 (116 mg, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 건조 DMA (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산)로 직접 정제하였다. (ES/MS: 565.2 [M+H+]). THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 정제된 생성물의 용액에, LiOH (과량)을 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음에, 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1 N HCI 수용액 (2 ml)으로 중화시켰다. 수층을 EtOAc (3 ×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 451.2 (M+H+).
(4-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)사이클로헥실)(피페라진-1-일)메타논 (실시예 309): DMF (1 mL) 중의 4-[5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일]사이클로헥산카르복실산 (35 mg, 0.077 mmol)을 포함하는 1 드램 바이알에, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.10 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (35.4 mg, 0.093 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (20.3 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 다이옥산 중의 4N HCl (5 mL)을 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.7 mL), 물 (0.15 mL) 및 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 애크로디스크를 통해 여과한 후에, RP-HPLC (0.1% TFA-물 중의 0.1% TFA-ACN)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 519.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 4H), 3.28 (d, J = 15.7 ㎐, 4H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.10 (m, 6H).
하기 실시예를 절차 50에 따라 유사한 방법으로 제조하였으며, 하기 표 22에 나타낸다. 하기 실시예를 제조하기 위해, 절차 50에 기재된 일부 이외의 다양한 시약/출발 물질이 사용되었으며, 표 22의 마지막 컬럼 - "절차 50의 변경: 다양한 시약/출발 물질"에 기재되어 있다. 당업자는 절차 50의 시약/출발 물질이 하기에 언급된 다양한 시약/출발 물질로 대체되었음을 쉽게 인식할 것이다.
[표 22]
절차 51: 실시예 311 및 실시예 312:
2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 311 및 실시예 312): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 128)를 키랄 SFC (IA 4.6x100 mm 5mic 컬럼; EtOH (30%))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻어, 이들의 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 311): ES/MS: 437.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.78 - 2.44 (m, 7H), 2.40 - 2.04 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
이성질체 2: 2-(3-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 312): ES/MS: 437.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.78 - 2.44 (m, 7H), 2.40 - 2.04 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
절차 52: 실시예 313 및 실시예 314:
5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(6-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 313 및 실시예 314): 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 75)을 키랄 SFC (AD-H4.6X100mm 컬럼; ETOH-NH3 (35%))로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다. 이들 이성질체를 절차 20의 조건에 따라 별도로 반응시켜, 2개의 부분입체 이성질체를 얻어, 이들의 절대 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(6-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 313): ES/MS: 540.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.25 - 3.37(m, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 5H), 2.51 - 2.14 (m, 10H), 1.38 - 1.13 (m, 6H).
이성질체 2: 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(6-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 314): ES/MS: 540.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.09 - 3.60 (m, 9H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.71 - 2.23 (m, 15H), 1.31 - 1.14 (m, 6H).
절차 53: 실시예 315 및 실시예 316:
2-(5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트아미드 (실시예 315 및 실시예 316): 5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤 (실시예 228)을 키랄 SFC (AD-H4.6X100mm 컬럼; ETOH-NH3 (35%))로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다. 이들 이성질체를 절차 20의 조건에 따라 별도로 반응시켜, 2개의 거울상 이성질체를 얻어, 이들의 절대 입체화학이 이성질체 1 및 이성질체 2로 임의로 할당되었다.
이성질체 1: 2-(5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트아미드 (실시예 315): ES/MS: 477.3 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.69 - 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.63 - 3.71 (m, 7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 1.97 (m, 13H), 1.45 - 1.12 (m, 6H).
이성질체 2: 2-(5-(5-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아이소프로필-3-메틸-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트아미드 (실시예 316): ES/MS: 477.2 [M+H+]. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.75 - 8.50 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.60 - 3.75 (m, 7H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.77 - 1.98 (m, 13H), 1.41 - 1.07 (m, 6H).
생물학적 실시예
하기 실시예 (실시예 A-1, B-1)에서, WO2018/005586에서 실시예 15로서 개시된 실시예 A-1은 하기 구조:
WO2021/067326에서 실시예 413으로 개시된 실시예 B-1은 하기 구조:
실시예 A
TLR7/9 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 세포 기반 분석
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 TLR7, TLR8 및 TLR9을 발현하는 림프구, 단핵구 및 수지상 세포로 이루어진다. 이들 세포는 TLR7, TLR8 및 TLR9 리간드 자극에 반응하고, 시험관내 및 생체내에서 사이토카인 및 케모카인을 생성한다. 따라서, 인간 PBMC는 세포 기반 분석에서 사용되어, TLR 7, 8 및/또는 9 길항제의 시험관내 효능을 평가하는데 적합하다. 이 결과는 세포주 기반 분석보다 생체내 약력학 반응에 더 잘 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
건강한 공여자의 동결보존된 인간 PBMC를 해동시키고, 10% 소태아 혈청(Hyclone) 및 1 x 페니실린-스트렙토마이신(Corning)이 보충된 L-글루타민(Corning)을 함유하는 RPMI-1640 배지에 재현탁시켰다. 계수 후에, 세포 밀도를 200만개의 세포/ml로 조정하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 배양하여 회수하였다. 회수 후에, 웰당 100% DMSO 중의 250 nl의 시험 길항제를 함유한 384-웰 세포 배양 플레이트(Greiner)에 웰당 50 μl(100,000개의 세포)를 10포인트 용량 반응으로 4중으로 첨가하여 세포를 플레이팅하였다. PBMC를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 시험 길항제의 존재 하에 배양한 후에, TLR7 또는 TLR9 작용제로 자극하였다. GS-986(Gilead Sciences)를 400 nM의 최종 농도로 TLR7 작용제로서 사용하였다. ODN-2216(InvivoGen)를 3 μM의 최종 농도로 TLR9 작용제로서 사용하였다. PBMC를 시험 길항제 및 TLR7(또는 TLR9) 작용제의 존재 하에 37oC, 5% CO2에서 추가로 6시간 동안 배양하였다. 배양 종료 시에, 세포 배양 플레이트를 500 g로 5분간 원심분리하여, 세포 배양 상청액을 수집하였다. 상층액 중의 사이토카인(IL-6 및 IFNα) 레벨을 제조업자의 권장 프로토콜에 따라 전기화학발광 면역측정법(Mesoscale Discovery)으로 측정하였다. 측정된 사이토카인 레벨을 시험 길항제 농도에 대해 플롯팅하고, S자형 함수에 피팅하여, EC50를 측정하였으며, 이는 하기 표 11에 나타나 있다.
TLR8 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 세포 기반 분석
건강한 공여자의 동결보존된 인간 PBMC를 해동시키고, 10% 소태아 혈청(Hyclone) 및 1 x 페니실린-스트렙토마이신(Corning)이 보충된 L-글루타민(Corning)을 함유하는 RPMI-1640 배지에 재현탁시켰다. 계수 후에, 세포 밀도를 200만개의 세포/ml로 조정하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 배양하여 회수하였다. 회수 후에, 웰당 100% DMSO 중의 250 nl의 시험 길항제를 함유한 384-웰 세포 배양 플레이트(Greiner)에 웰당 50 μl(100,000개의 세포)를 10포인트 용량 반응으로 4중으로 첨가하여 세포를 플레이팅하였다. PBMC를 37oC, 5% CO2에서 1시간 동안 길항제의 존재 하에 배양한 후에, TLR8 작용제로 자극하였다. 화합물 A(Gilead Sciences, 미국 특허 제10,285,990호)를 800 nM의 최종 농도로 TLR8 작용제로서 사용하였다. PBMC를 길항제 및 TLR8 작용제의 존재 하에 37oC, 5% CO2에서 추가로 6시간 동안 배양하였다. 배양 종료 시에, 세포 배양 플레이트를 500 g로 5분간 원심분리하여, 세포 배양 상청액을 수집하였다. 상층액 중의 사이토카인(TNFα 및 IL12p40) 레벨을 제조업자의 권장 프로토콜에 따라 전기화학발광 면역측정법(Mesoscale Discovery)으로 측정하였다. 측정된 사이토카인 레벨을 길항제 농도에 대해 플롯팅하고, S자형 함수에 피팅하여, EC50를 측정하였으며, 이는 하기 표 11에 나타나 있다. 화합물 A는 하기 구조:
를 갖는다.
[표 5]
실시예 B
인간 간 안정성
각각의 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도의 동결보존된 간세포의 현탁액에서 배양하였다. 동결보존된 간세포를 포함하는 바이알을 액체 질소로부터 제거하고, 즉시 37℃ 수조에 침지시켰다. 내용물이 해동될 때까지 바이알을 부드럽게 회전시켰다. 그 다음에, 이들을 50 mL 원뿔형 튜브에서 48 mL의 예비가온된 HT 배지에 즉시 쏟았다. 바이알에 남아 있는 세포를 1.0 mL의 예비가온된 HT 배지로 재현탁시켜, 원뿔형 튜브에 첨가하였다. 튜브를 캡핑한 다음에, 수회 부드럽게 뒤집어서 간세포를 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 실온에서 10분간 500 × g로 원심분리하여, 상청액을 폐기하였다. 원심분리관을 부드럽게 회전시키면서, 세포 펠릿을 느슨하게 하였다. 무첨가 KHB 배지를 첨가하여, 적절한 표적 세포 밀도를 얻었다.
배양을 위해, 간세포 현탁액의 분취량(2 x 106개의 세포/mL 농도의 250 mL)을 24-웰 플레이트의 이중 웰에 KHB 중의 각각의 2 mM 시험 화합물 250mL에 첨가하였다. 배양의 최종 농도는 1x106개의 세포/mL 및 각각의 1 mM 시험 화합물이었다. 산화 및 접합에 의해 간세포에서 효율적으로 대사되는 것으로 알려진 화합물인 프로프라놀롤(propranolol)을 병렬 배양(1 mM 최종 농도)으로 양성 대조군으로서 사용하였다. 무세포 대조군도 배양과 병행하여 시험하였다. 95% 공기/5% CO2 (v/v)의 습윤 분위기 하에서 37℃ 배양기에서 부드럽게 진탕하면서 배양을 행하였다. 분취량(100 mL)을 0, 1, 3 및 6시간 후에 제거하고, 200 mL의 IS/Q에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 10분간 진탕기에 놓은 다음에, 3000 × g로 20분간 원심분리하였다. 상청액을 새 플레이트에 옮기고, 100 μL의 물로 희석하여, 유기 용매 함량을 감소시킨 다음에, 10분간 진탕기에 놓았다. 샘플을 주입하고, LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 결과는 하기 표 23에 기록되어 있다.
[표 23]
실시예 C
pH 7.4에서의 동적 용해도
시험될 각각의 화합물의 10 mM DMSO 스톡 용액의 100배 희석물을 해밀턴 스타렛 리퀴드 핸들링(Hamilton Starlet liquid handling)을 사용하여 0.45 μm 폴리카보네이트 필터 멤브레인을 구비한 밀리포어 용해도 필터 플레이트(Millipore solubility filter plate)에서 3 μL의 DMSO 스톡을 297 μL의 적절한 매질(0.1N HCl(Alfa Aesar 부품 번호 35644-K2) 및 1X PBS 완충액(pH 7.4))과 배합하여 싱글톤(singleton)으로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 1.0%이었고, 최대 이론적 화합물 농도는 100 μM이다. 필터 플레이트를 밀봉하였다. 주위 온도(21.7 내지 23.8℃)에서의 24시간 배양 후에, 샘플을 진공 여과하여, 여과액을 분석을 위해 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 수집하였다. 수집 플레이트를 분석을 위해 밀봉하였다.
여과액을 Analiza의 Automated Discovery Workstation에서 정량화를 위해 질소 검출기에 주입하였다. 결과는 μg/ml로 기록되어 있다.
0.08 내지 4500 μg/ml 질소의 기기의 동적 범위에 걸쳐 있는 표준물질을 사용하여, 검출기의 등몰 질소 반응을 보정하였다. 여과액을 이 보정 곡선에 대해 정량화하였다. 계산된 용해도 값을 샘플을 제조하는데 사용되는 배지 및 DMSO에 존재하는 백그라운드 질소에 대해 보정하였다. 하기 표 24에 제시된 용해도 결과는 샘플에 질소 함유 불순물이 없고, 분석 조건 하에서 안정한 것으로 가정하였다.
1X PBS 완충액(pH 7.4)은 인산염 완충 식염수 용액 10X, PBS(Fisher Bioreagent 부품 번호 BP399-500) 50 mL를 HPLC 등급 H2O 약 450 mL에 첨가하여 준비하였다. 그 다음에, 용액의 부피를 1:10의 총 희석 배율 및 1X의 최종 PBS 농도에 대해 500 mL로 조정하였다. 최종 용액의 pH를 측정하였더니, 7.4인 것으로 확인하였다.
시험된 각각의 화합물은 트라이플루오로아세테이트 염으로 분석되었다.
[표 24]
실시예 D
MATE2-K IC
50
분석
MATE2-K(다제 및 독소 압출 단백질 2)는 신장의 정단막에서 발현되며, 소변으로의 화합물의 제거를 매개한다. MDCK-II 세포를 낮은 글루코스 및 10% FBS를 갖는 DMEM에서 유지하였다. 최대 40개의 세포 계대를 트랜스펙션 약 24시간 전에 96-웰 트랜스웰 막 플레이트에 60K±10K 세포/웰로 시딩하였다. 수송 분석을 트랜스펙션 후 약 48시간 후에 수행하였다. 분석일에, DMEM을 제거하고, 세포를 HBSS로 세척하였다. 세척 후에, 각 웰의 세포를 30 mM NH4Cl, 및 비히클(0.127 μM 내지 40 μM 범위의 6가지 농도에서 시험되는 화합물) 또는 참조 억제제로서의 100 μM 시메티딘을 함유한 HBSS를 사용하여 전배양하였다. 그 다음에, 분석 플레이트를 15분간의 전배양 시간 동안 약 60 RPM으로 오비탈 진탕하면서 37℃ 배양기에 두었다. 그 후에, 전배양 용액을 제거하고, 세포를 HBSS로 1회 세척하였다. 100 μL의 배양 완충액을 프로브 기질로서의 10 μM 14[C]-메트포르민, 및 비히클 대조군(0.127 μM 내지 40 μM 범위의 6가지 농도에서 시험되는 화합물) 또는 참조 억제제를 함유한 HBSS를 포함하는 각 웰에 첨가하였다. 분석 플레이트를 5분간의 배양 시간 동안 약 60 RPM으로 오비탈 진탕하면서 37℃에서 배양하였다. 5분간의 배양 종료 시에, 시험되는 화합물이 포함된 각 웰로부터 15 μL의 투여 용액을 제거하여, 용량 회복 평가를 위해 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였다. 그 다음에, 분석 웰을 빙냉 PBS로 4회 세척하였다. 60 μL의 세포 추출 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 15분간 약 60 RPM으로 오비탈 진탕하면서 37℃에서 배양하였다. 이 배양 후에, 각 웰에서 30 μL를 제거하여, 200 μL의 신틸레이션 유체에 첨가하고, 1450 Microbeta(Perkin-Elmer)에서 계수하여, 프로브 기질 흡수를 측정하였다. 시험되는 화합물의 억제 가능성을, 시험되는 화합물 또는 참조 억제제의 존재 하에서의 수송체 매개 흡수율을 비히클 대조군의 존재 하에서의 수송체 매개 흡수율로 나누어 계산하고, S자형 함수에 피팅하여, IC50 값을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 25에 기록되어 있다.
[표 25]
공보, 특허 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 인용되어 포함되는 것처럼 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 발명은 다양한 실시형태 및 기법에 대한 참조를 제공한다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범주 내에 유지되면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 상세한 설명은 청구된 발명 요지의 예시로서 여겨져야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 실시 형태로 제한하고자 하지 않는다는 이해 하에서 이루어진다.
Claims (175)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)N(R4)2, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, C3-7 모노사이클릭 사이클로알콕시, 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 C1-4 알콕시는 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R6는 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -C(O)R9, -NR10R10, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)(R5), -N(R5)2(R5)+, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)N(R5)(R5), -N(R5)S(O)2(R5a), -NR5S(O)2N(R5)(R5), -NR5S(O)2O(R5a), -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)N(R5)(R5), -SR5, -S(O)R5a, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5a, -S(O)2N(R5)(R5) 또는 -N=S(R5a)(R5a)=O이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
각각의 R5a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이며,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되고,
C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며,
각각의 Rb는 독립적으로 옥소, 이미노, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)(R11), -NR11R11, -N(R11)2(R11)+, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)(R11), -N(R11)S(O)2(R11a), -NR11S(O)2N(R11)(R11), -NR11S(O)2O(R11a), -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)(R11), -SR11, -S(O)R11a, -S(O)(NH)R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11) 또는 -N=S(R11a)(R11a)=O이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rd 기로 임의로 치환되며;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이고;
각각의 Rd는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)(R12), -NR12R12, -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12a), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12a), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)(R12), -SR12, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -N=S(R12a)(R12a)=O이며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Rc 기로 임의로 치환되며;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. - 제1항에 있어서, R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 C7-10 융합 바이사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이며,
여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, -NR10R10, -S(O)2R5a, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R8a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이며;
각각의 R8b는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R9a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
각각의 R5a는 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
각각의 R11a는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 1개 내지 4개의 Rb 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Ra 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 및 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-6 알킬 또는 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, C1-4 알콕시, -C(O)C1-6 알킬 및 -C(O)N(R4)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 두 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z는 -C(O)R13, -C(O)NR6R7, -S(O)2R6, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이며,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 -C(O)R9, C1-6 알킬, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)NR11R11, C1-4 알콕시 및 R8a로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8a는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며;
R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
여기서 각각의 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 6원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖고;
각각의 7원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지며;
각각의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 8원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR1a 또는 N이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -N(R14)(R14)이며, 여기서 C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되고;
각각의 R14은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. - 제9항에 있어서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 CHF2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
, 또는 이고,
이들 각각은 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
이고,
이는 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
, , , , , , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
, 또는 이고,
이들 각각은 할로겐, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제8항, 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
, 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아이소프로필 또는 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아이소프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항, 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 1개 내지 3개의 할로겐기로 치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, 메틸, -CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 에틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C5-10 가교 바이사이클릭 사이클로알킬은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이고,
이는 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이고,
이는 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 페닐, 나프탈레닐, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되고,
5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 및 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 및 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 피페리디닐이고, 여기서 피페리디닐은 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 아제티디닐이고, 여기서 아제티디닐은 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 아제파닐이고, 여기서 아제파닐은 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 페닐, 나프탈레닐 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항, 제33항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 제32항, 제33항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
, 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되고, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제47항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 R8 기로 임의로 치환되며, -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, , , , , , , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제26항, 제32항, 제33항, 제50항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제43항, 제44항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, , , , , , , , , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제43항, 제44항, 제47항, 제48항, 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제43항, 제44항, 제47항, 제48항, 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제43항, 제44항, 제47항, 제48항, 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제46항, 제47항, 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
, 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제9항 내지 제26항, 제46항, 제47항, 제49항, 제50항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R8 기로 치환된 Z는
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 7원 내지 8원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, , , 또는 이고,
이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, , , 또는 이고,
이들 각각은 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로
, , , 또는 이고,
이들 각각은 1개 내지 2개의 옥소기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로
, , , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴은 1개 내지 3개의 옥소기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제69항 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항, 및 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 R8b로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 1개의 R8b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제73항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로
또는 이고,
이들 각각은 1개의 R8b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항, 및 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8b는 독립적으로 6원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 및 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R8b는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 및 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R8b는 모르폴리닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 및 제9항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), C1-4 알콕시, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 제79항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -S(O)2R11a, -S(O)2N(R11)(R11), 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 및 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R11a는 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 및 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 및 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)(아제티디닐), -C(O)OH, -C(O)OCH(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(사이클로프로필), -C(O)NH(옥세타닐), -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -S(O)2N(CH3)2, 4원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 5원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 제79항 내지 제81항, 및 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, -CN, 옥소, 피롤리디닐, 및 로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제61항, 및 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -S(O)2CH3 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제64항, 및 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 옥소, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -S(O)2CH3, 옥세타닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제79항 내지 제84항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-3 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3로부터 독립적으로 선택되는 1개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제79항 내지 제84항, 및 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 1개의 -C(O)NH2 기로 치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 및 제9항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -NR10R10 또는 -S(O)2R5a인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제90항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 옥세타닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R5a는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제90항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R5a는 피페라지닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)R9인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서 C3-5 모노사이클릭 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시, C1-5 알킬 및 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항 및 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 및 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 사이클로프로필이고, 여기서 사이클로프로필은 모르폴리닐로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제95항 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항, 제95항, 제99항 및 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -NH2, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며, 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제95항, 및 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로 아제티디닐 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제61항, 제95항, 및 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로
또는 이고,
이들 각각은 1개의 메틸기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제61항, 제95항, 및 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
8원 내지 10원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항, 제105항 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 독립적으로
또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 6원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항 및 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R9은
또는 이고,
이들 각각은 플루오로, 메톡시 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 9원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제61항, 제95항, 제110항 및 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R9은
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)NR6R7 또는 -S(O)2R6인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 및 제113항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN 및 -NR12R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항, 제113항 및 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며,
여기서 C1-5 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항, 및 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, -CN 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-5 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 및 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1개의 C1-3 알킬기로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 및 제113항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R6는
또는 이고,
이들 각각은 C1-3 알킬로 임의로 치환되며, 여기서 C1-3 알킬은 1개의 -OH 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항, 및 제113항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)R13인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 및 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며,
4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 N인 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항, 제120항 및 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고,
여기서 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -CN, 옥소, -NR11R11, C1-4 알콕시 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제26항, 및 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제26항, 및 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 피페라지닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 H 또는 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
-
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. -
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
-
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제143항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제144항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 항말라리아제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제145항에 있어서, 항말라리아제는 클로로퀸(chloroquine) 및 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 또는 이들 각각의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제153항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사구체신장염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 피부근염, 다발성 근염, 전신성 경화증, 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염, 항인지질 증후군, 자가면역 용혈성빈혈, 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈, IgA 신장병, 1형 당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 루푸스 신염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 루푸스 신염을 치료하는 방법.
- 제147항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제158항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙(veltuzumab), PF-06835375, 에쿨리주맙(eculizumab), 밀라투주맙(milatuzumab), SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙(theralizumab), 닥스딜리맙(daxdilimab), TAK-079, 펠자르타맙(felzartamab), 이톨리주맙(itolizumab), 아니프롤루맙(anifrolumab), 이스칼리맙(iscalimab), 다피롤리주맙 페골(dapirolizumab pegol), 이아날루맙(ianalumab), LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙(obexelimab), 탈라코투주맙(talacotuzumab), 보바릴리주맙(vobarilizumab), TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파(rozibafusp alfa), VRN-02, 아넥수즐리맙(annexuzlimab), ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256(아피메토란(afimetoran)), NKTR-35, 아타시셉트(atacicept), 텔리타시셉트(telitacicept), M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르(verdinexor), ALPN-303, 발지플로셉트(valziflocept), LA-1, 세네리모드(cenerimod), 프레드니손(prednisone), 코르티코트로핀(corticotropin), 듀크라바시티닙(deucravacitinib), CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트(tofacitinib citrate), ISB-830, DV-1079, 줄렘산(julemic acid), 이베르도마이드(iberdomide), TAM-01, BML-258, 브레포시티닙(brepocitinib), SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드(dalazatide), GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(lanraplenib)(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품(follow-on biologic), 인터류킨-2 안텔루크(Anteluke), 인터킹(interking) 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화(PEGylated) HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙(fenebrutinib), XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙(branebrutinib), 엘수브루티닙(elsubrutinib), 오렐라브루티닙(orelabrutinib), DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트(R-salbutamol sulphate), 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디(Oshadi) D, 바리시티닙(baricitinib), 유파다시티닙(upadacitinib), 필고티닙(filgotinib), 이타시티닙(itacitinib), INCB-54707, 델고시티닙(delgocitinib), DWP-212525, CKD-971, 모메타손(mometasone), 베타메타손(betamethasone), 포리게리모드(forigerimod), 아난다마이드(anandamide), DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드(tairuimide), TV-4710(에드라타이드(edratide)), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가(Panzyga)®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰(artenimol), 코르티코스테로이드, 아자티오프린(azathioprine), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로포사미드(cyclophosamide), 리툭시맙(rituximab), 비스테로이드성 항염증약, 벨리무맙(belimumab), 보클로스포린(voclosporin) 및 AMG-592, 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제147항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 방법.
- 제1항 내지 제142항, 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7 및/또는 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 7의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 톨 유사 수용체 8의 활성 상승과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제168항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사구체신장염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 피부근염, 다발성 근염, 전신성 경화증, 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염, 항인지질 증후군, 자가면역 용혈성빈혈, 마크로파지 활성화 증후군으로 인한 염증성 빈혈, IgA 신장병, 1형 당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 용도.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 피부 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 루푸스 신염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 루푸스 신염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약제학적 조성물.
- 제161항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
- 제173항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제는 벨투주맙, PF-06835375, 에쿨리주맙, 밀라투주맙, SM-06, SM-03, BT-063, QX-006-N, BOS-161721, AK-101, TNX-1500, 테랄리주맙, 닥스딜리맙, TAK-079, 펠자르타맙, 이톨리주맙, 아니프롤루맙, 이스칼리맙, 다피롤리주맙 페골, 이아날루맙, LY-3361237, JNJ-55920839, UBP-1213, DS-7011, PFI-102, BIIB-059, 오벡셀리맙, 탈라코투주맙, 보바릴리주맙, TE-2324, PRV-3279, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 황산하이드록시클로로퀸, COV-08-0064; GNKS-356, AVO-101, 로지바푸스프 알파, VRN-02, 아넥수즐리맙, ALPN-101, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BMS-986256(아피메토란), NKTR-35, 아타시셉트, 텔리타시셉트, M-5049, KZR-616, KPG-818, 베르디넥소르, ALPN-303, 발지플로셉트, LA-1, 세네리모드, 프레드니손, 코르티코트로핀, 듀크라바시티닙, CPL-409116, CS-12192, 토파시티닙 시트레이트, ISB-830, DV-1079, 줄렘산, 이베르도마이드, TAM-01, BML-258, 브레포시티닙, SDC-1801, SDC-1802, ICP-330, NTR-441, 달라자타이드, GSK-2646264, SKI-O-703, 란라플레닙(GS-9876), GNS-1653, HMPL-523, RSLV-132, 인터류킨-2 바이오 후속품, 인터류킨-2 안텔루크, 인터킹 재조합 인간 인터류킨-2, ILT-101, CUG-252, DZ-2002, 페그화 HLA-x(SLE), AC-0058, 페네브루티닙, XNW-1011, 티라브루티닙 하이드로클로라이드, 브라네브루티닙, 엘수브루티닙, 오렐라브루티닙, DWP-213388, INV-103, R-살부타몰 설페이트, 안코린, NIK-SMI1, X-6, INV-17, 오샤디 D, 바리시티닙, 유파다시티닙, 필고티닙, 이타시티닙, INCB-54707, 델고시티닙, DWP-212525, CKD-971, 모메타손, 베타메타손, 포리게리모드, 아난다마이드, DCB-SLE1, 삼산화비소, 타이루이미드, TV-4710(에드라타이드), 동종이계 인간 제대 유래 중간엽 줄기세포 치료제(hUC-MSC), LC-200, BI-705564, SM-934, GX-101, TXR-712, TXR-711, CIT-013, MHV-370, 판지가®, TPX-6001, TPX-7001, 아르테니몰, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 사이클로포사미드, 리툭시맙, 비스테로이드성 항염증약, 벨리무맙, 보클로스포린 및 AMG-592, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제161항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 용도.
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| BR112019004597A2 (pt) | 2016-09-09 | 2019-06-11 | Novartis Ag | compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll |
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