JP2016520637A - ピリミジン化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、5員または6員ヘテロアリール環は、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され;
R1は、水素、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルキル、シアノまたはハロであり;
R2AおよびR2Bは、水素、C1-3−アルキルおよびフルオロ−C1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員飽和炭素環式環を形成し、それは1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R3は、C1-3−アルキル、フルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4は、水素、C1-3−アルキル、フルオロまたはクロロであり;
R5は、−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5が−NR6AR6Bであるとき、R6AはR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの窒素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R6Bは、水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R7は、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5がOR7であるとき、R7はR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの酸素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R8Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、水素またはC1-2−アルコキシであり;
R2AおよびR2Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員飽和炭素環式環を形成し、それは1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R3は、C1-3−アルキル、フルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4は、水素またはC1-3−アルキルであり;
R5は、−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aは、水素、C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;
R6Bは、水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し;
R7は、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであり;
R8Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
る。
R1は、水素、メトキシまたはシアノであり;
R2AおよびR2Bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり;
R3は、2,2,2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルであり;
R4は、水素またはメチルであり;そして
R5は、−NR6AR6Bであり、ここで、R6Aはメチルまたは2−プロピルであり、かつR6Bは水素であるか、またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共にア
ゼチジン環を形成するか;または
R5は−OR7であり、ここで、R7はメチルであるか;または
R5は−C(R8A)(R8B)OHであり、ここで、R8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつR8Bは水素またはメチルであり;または
R5はシアノメチルである。
R2は、水素またはC1-3−アルキルであり;
R3は、フルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4は、水素またはC1-3−アルキルであり;
R5は、−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5が−NR6AR6Bであるとき、R6AはR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの窒素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R6Bは、水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R7は、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5がOR7であるとき、R7はR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの酸素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R8Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、R2が水素またはメチルである、式(Ia)の化合物に関する。
またはR5が−OR7であり、ここでR7がメチルであるか;
またはR5が−C(R8A)(R8B)OHであり、ここでR8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつR8Bは水素またはメチルであるか;または
R5がシアノメチルである、式(Ia)の化合物に関する。
R2が水素またはメチルであり;
R3が2,2,2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルであり;
R4が水素またはメチルであり;そして
R5が−NR6AR6Bであり、ここでR6Aはメチルまたは2−プロピルであり、かつR6Bは水素であるか、またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成するか;
またはR5が−OR7であり、ここでR7はメチルであるか;
またはR5が−C(R8A)(R8B)OHであり、ここでR8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつR8Bは水素またはメチルであるか;
またはR5がシアノメチルである、式(Ia)の化合物に関する。
・4−(アゼチジン−1−イル)−6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
・N4−メチル−N2−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
・2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)アニリノ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4,5−ジメチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
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・シクロプロピル(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール;
・2−(6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・N4−(シクロプロピルメチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N4−シクロプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(オキセタン−3−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(2−メトキシエチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・3−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパンニトリル;
・4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)−3−メチルブタン−2−オール;
・(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)(フェニル)メタノール;
・2−(6−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン−2−アミン;および
・2−(6−(1−エトキシ−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
からなる群から選択される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(i)抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。
(ii)非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン。
(iii)抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
(iv)抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
(v)抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
(vi)アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
(vii)パーキンソン病治療薬、例えばデプレニール、L−ドーパ、リキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害薬、例えばセレギン(selegine)およびラサギリン、comP阻害薬、例えばタスマー、A−2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬。
(viii)片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾミトリプタン(zomitriptan)。
(ix)脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
(x)尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
(xi)例えばリドカインおよびカプサイシンを含む神経障害性疼痛治療薬、ならびに抗痙攣薬、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗うつ薬、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン(klomipramine)。
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール;NSAID、例えばジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム;コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブ;ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
(xiii)不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
(xiv)気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して用いた用語を明らかにすることを意図される。「本明細書において」という用語は、本明細書全体を意味する。
2109を参照のこと)。
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基が加えられ、その後、さまざまな反応物および中間体から除去されることになることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順および適した保護基の例は、例えばT.W. Greene, P.G.M Wutz, 第3版, Wiley-Interscience, New York, 1999によってProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。必要に応じて、置換基の導入のような反応過程のステップの順序を変えることができる。
式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VI)の化合物を得る。次いで、化合物(VI)を、尿素、あるいはチオ尿素の存在下で環化し、続いて、例えばブロモ酢酸で処理して式(VII)の化合物を得る。環化反応は、100℃〜170℃の範囲の温度で行う。その結果、場合により4−ジメチルアニリンの存在下、50℃〜150℃の範囲の温度で式(VII)の化合物をオキシ塩化リンのような塩素化剤で処理して式(VIII)の化合物を得る。
NMRスペクトルは、適した配置のプローブを備えた400MHzまたは500MHzの核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、周囲温度でスペクトルを記録した。化学シフトは、TMS(0.00ppm)からの低磁場および高磁場のppmで記載する。以下の基準シグナル:TMS δ 0.00、またはDMSO−d6 δ 2.50、CD3OD δ 3.30、アセトン−d6 δ 2.04またはCDCl3 δ 7.27の残留溶媒シグナルを用いた(特に明記しない限り)。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード(broad)および見かけ(apparent)について、それぞれs、d、t、q、m、brおよびappと表した。
Aq 水性
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
rt 室温
Sat. 飽和
(s) 固体
THF テトラヒドロフラン
TMS テトラメチルシラン
本明細書に記載された化合物を、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は例としてのみ記載したのであって、それらに限定されるものではない。
6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
MS (APCl-) m/z 223 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 4.18 (q, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H).
2,4−ジクロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン(ジメチルアミノ)
MS (APCl+) m/z 261 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 4.03 (q, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.51 (t, 1 H).
2−クロロ−N−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 256 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 3.01 (br. s., 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.59 (br. s., 2 H) 6.43 (s, 1 H).
エチル2,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−4−カルボキシレート
MS (APCl+) m/z 235 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 4.47 (q, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H).
(2,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)メタノール
MS (APCl+) m/z 193 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 2.25 (s, 3 H), 3.86 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 2 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (APCl+) m/z 450 (M+H)+.
6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
MS (APCl+) m/z 239 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1.37 (d, 3 H) 4.10 (q, 2 H) 4.32 (q, 1 H) 5.45 (s, 1 H).
2,4−ジクロロ−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン(ジメチルアミノ)
MS (APCl+) m/z 275 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 (d, 3 H) 3.83 - 3.98 (m, 2 H) 4.63 (q, 1 H) 7.50 (s, 1 H).
2−クロロ−4−(1−エトキシビニル)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン
MS (APCl+) m/z 311 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 1.55 (d, 3 H) 3.86 (q, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.59 (d, 1 H) 4.63 (q, 1 H) 5.74 (d, 1
H) 7.73 (s, 1 H).
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 478.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.47 (t, 3 H) 1.57 (d, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 3.91 (m, 1 H) 3.98 (q, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 4.55 (q, 1 H) 5.60 (d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (APCl+) m/z 450 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.60 (q, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H).
2−クロロ−N−イソプロピル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 284 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 1.21 - 1.34 (m, 7 H), 3.98 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.42 (br. s., 1 H).
2−クロロ−4−(1−エトキシビニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン
MS (APCl+) m/z 297.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.01 (q, 2 H) 4.60 (d, 1 H) 4.76 (s, 2 H) 5.73 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H).
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.46 (t, 3H)
2.31 (d, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.99 (m, 4H) 4.50 (d, 1H) 4.69 (s, 2H) 5.59 (d, 1H) 6
.88 (d, 1H) 7.03 (dd, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.82 (d, 1H).
エチル2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.45 (t, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.49 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.89 (s, 1
H) 7.03 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H).
2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−カルバルデヒド
MS (APCl+) m/z 422 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.32 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 9.95 (s, 1 H).
2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−カルバルデヒド
MS (APCl+) m/z 255 (M+H)+.
1−(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
MS (APCl+) m/z 299 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 0.82 (d, 3 H)
1.05 (d, 3 H) 2.14 (m, 1 H) 3.08 (d, 1 H) 4.02 (q, 2 H) 4.57 (t, 1 H) 4.77 (s, 2
H) 7.46 (s, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 436 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.36 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H).
(2−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン−4−イル)メタノール
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.59 (d, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.74 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H).
(2−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホナート
MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
2−クロロ−4−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 2
.41 - 2.55 (m, 3 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 3.63 (d, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.59
(d, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 5.73 (d, 1 H) 7.72 (s, 1 H).
4−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 215 [M+H]+.
1−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 458 [M+H]+.
4−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
MS(ES+)m/z 498 [M+H]+.
1−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 470 [M+H]+.
2−クロロ−4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (t, 3 H) 3.91 - 4.05 (m, 3 H) 4.54 - 4.59 (m, 3 H) 4.66 - 4.70 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 5.72 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H).
1−(6−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 432 [M+H]+.
N−ベンジル−2−クロロ−N−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 346 [M+H]+.
4−(アゼチジン−1−イル)−2−クロロ−6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 254 [M+H]+.
2−クロロ−4−(1−エトキシビニル)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 478 [M+H]+.
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 450 [M+H]+.
2−クロロ−4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 346 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.01 - 2.12 (m,
4 H) 3.84 (br. s., 4 H) 3.98 (q, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H).
2−クロロ−N−イソプロピル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 284 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.21 - 1.34 (m, 7 H), 3.98 (q, J = 8.51 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.42 (br. s., 1 H).
2−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 300 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.40 (s, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 4 H) 3.97 (q, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H).
3−(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパンニトリル
MS (ES+) m/z 295 (M+H)+. NMR: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.78 (t, 2
H) 3.78 (d, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.53 (s, 1 H).
エチル2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート
MS (ES+) m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.04 (q, 2 H) 4.50 (q, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 9.29 (d, 1 H).
2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−カルバルデヒド
MS (ES+) m/z 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール
MS (APCl+) m/z 257 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.41 (br. s.,
1 H) 4.00 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.55 (s, 1 H).
(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホナート
MS (APCl+) m/z 335 (M+H)+.
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 480.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ = 7.83 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.59 (d, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.50 (d, 1 H), 4.00 (q, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.46 ppm (t, 4 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−
イル)エタノン
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 2.72 ppm (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.02 (q, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.51 (d, 1 H), 7.15 (dd, 2.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
4−メトキシ−1H−イミダゾール
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ 7.31 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 3.83 ppm (s, 4
H).
4−メトキシ−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール
MS (APCl+) m/z 250 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 3.89 ppm (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 6.60 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 2 H).
3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン
MS (APCl+) m/z 220 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 3.77 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H).
2−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 296 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.30 (d, J = 5.67 Hz, 2 H), 0.62 (d, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.26 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H).
2−クロロ−N−シクロプロピル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 282 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 0.54 - 0.69 (m, 2 H), 0.92 (dd, 2 H), 2.61 (br. s., 1 H), 3.99 (d, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.79 (br. s., 1 H).
2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 298 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 3.97 (q, 2 H), 4.54 - 4.62 (m, 4 H), 5.02 (t, 2 H), 5.54 (br. s., 1 H), 6.43 (br. s., 1 H).
1−(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4
−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ES+) m/z 314 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? 1.31 (s, 6H), 1.77 (br. s., 2 H), 3.97 (q, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H).
2−クロロ−4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン
MS (APCI+) 311 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 0.22 - 0.30 (m, 2
H), 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H), 4.01 (q, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H).
2−クロロ−6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−メチルピリミジン−4−アミン
MS (ES+) m/z 229 (M+H)+.
2−クロロ−5−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジンおよび2,4−ジクロロ−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン
中間体54 液体として2−クロロ−5−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン120mg(30%)
MS (APCl+) m/z 339 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 2.25 ppm (s, 3 H)
3.94 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.82 (q, 3 H);および
中間体54 液体として2,4−ジクロロ−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン110mg(34%)
MS (APCl+) m/z 275 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 2.41 ppm (s, 3 H)
3.95 (q, 2 H) 4.77 (s, 2 H).
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 506 (M+H)+.
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d):δ 1.41 (t, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 3.98 (q, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 4.65 (d, 1 H) 4.75 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.89 (d, 1 H).
エチル2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート
MS (APCl+) m/z 299 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.52 (q, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H).
メチル2−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン−4−カルボキシレート
MS (ES+) m/z 243 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.44 (t, 3H), 3.97 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 282 (M+H)+.
2−クロロ−4−(1−エトキシビニル)−6−(メトキシメチル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 228 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H).
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾ
ール−1−イル)フェニル)−6−(メトキシメチル)−ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 396 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.50 (d, 1 H) 5.59 (d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.71 -
7.74 (m, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 2 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 368 (M+H)+.
2−クロロ−4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン
MS (ES+) m/z 269 (M+H)+. 1H NMR δ 0.25 - 0.30 (m, 2H), 0.57 - 0.63 (m, 2H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.62 - 4.64 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.76 (s, 1H).
4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−6−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+.
1−(6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 408 (M+H)+.
4−(1−エトキシビニル)−N−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 465 (M+H)+.
1−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (API+) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 (bs, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 (q, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.23 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 9.29 (br. s., 1 H).
(2Z)−1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−(N−ヒドロキシイミノ)エタン−1−オン
3−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−1−イウム−1−オレート
5−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−メチルピリダジン
(ESI) m/z 279 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 3.86 (s, 3
H), 7.32 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 9.21 (d, 1 H).
3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)アニリン
MS (ES+) m/z 216 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 (br s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 9.23 (d, 1 H).
エチル4−(シクロプロピルメトキシ)−3−オキソブタノエート
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.23 (dd, 2 H), 0.57 (dd, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 1 H), 1.28 (t, 3 H), 3.35 (d, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 4.20 (q, 2 H).
6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−2−スルファニリデン−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 (dd, 2 H), 0.48 (dd, 2 H), 0.95 - 1.08 (m,
1 H), 3.30 (d, 2 H), 4.20 (s, 2 H). 5.76 (s, 1 H), 12.2 (br s, 2 H).
6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2,4−ジオン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.19 (dd, 2 H), 0.48 (dd, 2 H), 0.95 - 1.08 (m,
1 H), 3.29 (d, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H).
2,4−ジクロロ−6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピリミジン
(ES+) m/z 233 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.26 (dd, 2 H), 0.60 (dd, 2 H), 1.04 - 1.17 (m, 1 H), 3.43 (d, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H).
エチル2−{2−クロロ−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン−4−イル}アセテート
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.00 (q, 2
H), 4.21 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H).
エチル2−(2−{[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン−4−イル)アセテート
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2
H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 (q, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H).
2−(2−{[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル]ピリミジン−4−イル)アセトアミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.65 (s, 2
H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 5.99 (br s, 1 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
2,4−ジクロロ−6−(1−エトキシビニル)−5−メチルピリミジン
MS (APCl+) m/z 333 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ ppm 1.40 (t, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.94 (q, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.79 (d, 1 H).
エチル3−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ペンタノエート
MS (APCl+) m/z 243 (M+H)+.
2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン
MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34 - 0.37 (m, 2 H), 0.64 - 0.70 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 1 H), 3.97 (q, 2 H), 4.22 (d, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H).
2−(2−クロロ−6−(1−エトキシ−2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, 3 H) 1.59 (d,
6 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.33 (s, 1 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H).
4−(アゼチジン−1−イル)−6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCI+) m/z 421 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? 0.22 - 0.26 (m, 2H), 0.54 -
0.60 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43 (quin, 2H), 3.40 (d, 2H),
3.84 (s, 3H), 4.13 (t, 4H), 4.38 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (dd,
1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H).
N4−メチル−N2−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
精製して表題化合物を固形物52mg(40%)として得た。
MS (ES+) m/z 393 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 2.15 (s, 3 H) 2.86 (br.
s., 3 H) 4.20 (q, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.32
(s, 1 H) 7.42 (d, 2 H) 7.91 (d, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)アニリノ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル
MS (ES+) m/z 433 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ppm 2.42 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 4.14 (q, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.02 (s, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4,5−ジメチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 2.03 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.10 (d, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.91 (q, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.86 (q, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 1.63 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.50 (br. s., 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノン(25mg、0.06mmol)を、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.22mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸(0.5mL)を加え、そして混合物を25分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLCによって精製して表題化合物を乾燥フィルム13mg(48%)として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm 1.43 (d, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97 (q, 2 H), 4.24 (d, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.62 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 3.87 (s, 1 H) 3.77 - 3.95 (m, 2 H) 4.17 (br. s, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 4.82 (q, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H).
上記混合物(62mg)をSFCによってキラル分離にかけて4つの個々の立体異性体を得た。下に記載したのは、エナンチオマー的に純粋な異性体4であり、それはキラルカラムから最後に溶出されたエナンチオマーである。溶媒を蒸発させて表題化合物を乾燥フィルム7.7mg(12%)として得た。
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? ppm 1.45 (d, 3 H), 1.50 (d, 3 H), 2.19 (s, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 4.57 (q, 1 H), 4.70 (q, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
分析SFC:カラムChiralcel AD-H;4.6*250mm;5μm、移動相:20%Et
OH+0.1%ジエチルアミン;80%CO2、流量3mL/分、tR=8.69分
N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 1.21 ppm (d, 6 H), 2.18 - 2.21 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.12 - 4.31 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 5.66 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H).
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 423 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? ppm 2.13 (s, 3 H) 2.88 (br.
s., 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.20 (q, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 9.26 (s, 1 H).
(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール
MS (APCl+) m/z 424 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.29 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 6.99 (s, 1
H) 7.09 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 - 1.58 (m, 9 H) 2.31 (s, 3 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.55 (q, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75
(d, 1 H).
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
MS (APCl+) m/z 492 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.31 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.98 (q, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.06 (d, 1
H) 7.11 (s, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H).
2−シクロプロピル−1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
MS (APCl+) m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.81 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 2.28 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.68 (s, 2
H) 4.79 (m, 1 H) 5.01 (d, 1 H) 5.08 (d, 1 H) 5.86 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.68 (d, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 (d, 3 H)
1.09 (d, 3 H) 2.11 (m, 1 H) 2.30 (d, 3 H) 3.29 (bs, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.00 (q,
2 H) 4.51 (d, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 2.14 (d, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 9.82 (s, 1 H).
4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 474 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (s, 6 H) 2.38 - 2.57 (m, 6 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.65 (d, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.55 (s, 2
H) 6.95 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.56 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.52 (qt, 2 H) 3.83 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.25 (br. s., 1 H) 4.55
(s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.38 (s, 1 H)
7.69 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H).
2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 486 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.57 (s, 6 H) 2.38 - 2.56 (m, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.65 (d, 2 H) 3.91 (s, 3
H) 4.13 (br. s., 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 9.28 (s, 1 H).
4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 449(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.30 (d, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 4.11 - 4.19 (m, 4 H) 4.51 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H).
4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 461(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.42 - 2.50 (m,
2 H) 2.73 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 (q, 2 H) 4.10 - 4.20 (m, 4 H) 4.51 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 9.26 (d, 1 H).
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (APCl+) m/z 525(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 1.98 - 2.10 (m,
4 H) 2.73 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 9.27 (d, 1 H).
N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) ? ppm 1.23 (d, 6 H) 2.66 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.05 (q, 2 H) 4.17 - 4.34 (m., 1 H) 4.44 (s, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.82 (br. s., 1 H) 9.22 (br. s., 1 H).
N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 435 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 2.73 (s, 3 H) 3.03 (br. s., 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.50 (d, 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 9.26 (d, 1 H).
N4−ベンジル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH) ? ppm 2.21 (d, 3 H) 3.10 (br. s., 3 H) 3.62 (br. s., 3 H) 4.06 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.93 (s, 1
H) 7.12 (s, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H)
7.80 (s, 1 H).
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 1.56 (s, 6H), 2.35 - 2.38 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.90 - 6.93 (m, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (br. s., 1H).
シクロプロピル(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ? ppm 0.54 - 0.69 (m, 4 H) 1.10 - 1.18 (m, 1 H) 2.29 - 2.32 (m, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 - 4.09 (m, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.65 (dd, 2 H).
2−(6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 424 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? ppm 0.23 - 0.27 (m, 2H), 0.56 - 0.61 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 2.27 - 2.31 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.45 (br. s., 1H), 4.55 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジア
ミン
MS (APCl+) m/z 395 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ? ppm 0.23 - 0.27 (m, 2H), 0.55 - 0.60 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.00 (d, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.08 (br. s., 1H), 6.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.77 (br. s., 1H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
MS (APCl+) m/z 454 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): ? ppm: 1.54 (d, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.00 (q, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 4.81 (q, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ?? ppm: 1.50 (s, 6 H), 3.76 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.11 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H),
8.12 (br. s., 1 H).
N4−(シクロプロピルメチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 0.21 - 0.26 (m,
2 H), 0.46 - 0.52 (m, 2 H), 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.27 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 (q, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.93
(br. s., 1 H).
N4−シクロプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 449 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 0.51 - 0.58 (m,
2 H), 0.76 - 0.81 (m, 2 H), 2.18 - 2.19 (m, 3 H), 2.63 (br. s., 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.08 (q, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.00 (br. s., 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.78 (d, 1 H).
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(オキセタン−3−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (APCl+) m/z 465 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? 2.14 (s, 3 H), 3.81 (s, 3
H), 4.21 (q, 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 4 H), 4.82 (t, 2 H), 5.07 (br. s., 1 H), 6.08 (br. s., 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 9.26 (s, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 481 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) ? 1.18 (s, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.54 (s,
1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.85 (br. s., 1 H).
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(2−メトキシエチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
)メチル)ピリミジン−4−アミン(43mg、0.14mmol)、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン(58mg、0.29mmol)、炭酸セシウム(94mg、0.29mmol)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(8mg、0.02mmol)およびジオキサン(2mL)を、バイアル中で混合し、そして窒素雰囲気下で保持した。混合物を、マイクロ波反応器中120℃で90分間加熱した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過した。フィルタープラグをMeOHですすいだ。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取HPLCによって精製して表題化合物を固形物34mg(51%)として得た。
MS (ES+) m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 3.97 (q, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.09 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 7.65 - 7.79 (m, 2 H).
3−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパンニトリル
MS (ES+) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.40 (br. s., 3
H) 2.76 (t, 2 H) 3.78 (q, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 (q, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.15 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.91 (br. s., 1 H).
4−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.75 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 3.92 - 3.94 (s, 2 H) 3.99 (q, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H) 7.49 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 9.27 (d, 1 H).
4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 480 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.28 - 3.33 (m, 1 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 5.11 - 5.29 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.71 (d, 1 H).
4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES-) m/z 449 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (d, 3 H) 2.31 - 2.36 (m, 6 H) 3.49 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H).
4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.76 (s, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.85 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 (q, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 5.12 - 5.33 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.34 (d, 2 H)
7.51 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 9.28 (d, 1 H).
4−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 495 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, 3 H) 2.30 (d, 3 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 1 H) 3.41 (q, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 5.05 - 5.27 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H).
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 438 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.54 (d, 1H) 2.29 (d, 3H) 3.85 (s, 3H) 4.00 (q, 2H) 4.68 (s, 2H) 4.81 (q, 1H) 5.86 (bs, 1H) 6.87 (t, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.08 (dd, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 7.71 (s, 1H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール
MS (APCl+) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H)
1.52 (s, 3 H) 1.86 (q, 2 H) 2.30 (d, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.40 (br.
s., 1 H) 4.70 (s, 2 H) 6.89 (t, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H)
7.57 (s, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.68 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H)
2.52 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.23 ( bs, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.43 (bs, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (s, 6 H)
2.76 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (q, 2 H) 4.13 (bs, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 7.06 (s,
1 H) 7.17 (dd, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.49 (bs, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 9.28 (d, 1 H).
2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)−3−メチルブタン−2−オール
MS (APCl+) m/z 481 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 (d, 3 H)
1.04 (d, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.03 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 3.98
(s, 3 H) 4.00 (q, 2 H) 4.25 (br. s, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H).
(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)(フェニル)メタノール
MS (APCl+) m/z 500 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.29 (s, 3 H)
3.81 (s, 3 H) 3.94 (q, 2 H) 4.64 (d, 2 H) 4.84 (bs, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 6.88 (s,
1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H).
2−(6−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCl+) m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H)
2.31 (d, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.91 - 4.07 (m, 1 H) 4.20 (br.s, 1 H) 4.54 - 4.60 (m, 2 H) 4.66 - 4.70 (m, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.66 (dd, 2 H).
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン−2−アミン
MS (ESI+) m/z 464 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34 - 0.37 (m, 2 H), 0
.64 - 0.70 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97 (q, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
2−(6−(1−エトキシ−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (APCI+) m/z 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, 3 H)
1.57 (s, 6 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.57 (q, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.90 (br. s., 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.25 (s, 1 H)
7.29 (s, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H).
以下の方法を用いて、Aβ形成における化合物の活性レベルを試験した:
化合物を100%DMSOで希釈し、そして使用前に20℃で保存した。4500g/Lグルコース、ピルビン酸Naおよびグルタマックス(GlutaMAX)、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン−ストレプトマイシン(PEST)、1×非必須アミノ酸(NEAA)、10μMヘペス(Hepes)、100μg/mLゼオシン(Zeocine)で補充されたダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagles medium)(DMEM)を用いてスウェーデン変異(APPswe)を有するAPPを安定に発現するヒト胎生腎(HEK)細胞系統を培養した。約80%集密の細胞をPBSで洗浄し、PBS中に希釈した1×トリプシン(Trypsin)/EDTAを用いて培養フラスコから分離し、細胞培地で再懸濁し、そして384−ウェルポリ−d−リジンコーティング細胞培養プレートにおいて細胞培地25μL中、約10000〜15000細胞/ウェルで培養した。場合により、凍結保存細胞(90%細胞培地および10%DMSO中、−140℃で凍結および保存した)を解凍し、洗浄し、そして上のように培養した。次に、細胞を37℃および5%CO2で15〜24時間インキュベートし、その後、細胞培地を交換した。調製された化合物プレートから×200希釈した、試験化合物を含有する新たな培地を細胞に加えた後、37℃および5%CO2で4〜6時間さらにインキュベートした。試験化合物をインキュベートした後、異なるAβペプチドに対して高められた特異的抗体と組み合わせて、メソスケールディスカバリーテクノロジー(Meso Scale Discovery Technology)の電気化学発光アッセイ技術を用いて、細胞培地に分泌された、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38およびAβ37を含むAβペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのATP含量(バイアライト(ViaLight))を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
化合物を100%DMSO中に希釈し、そして使用前に20℃で保存した。初代皮質神経細胞(PCN)を16日マウス胚から単離し、そして10%ウシ胎児血清、10mMヘペス(Hepes)、2mMのL−グルタミンおよび100U/mlペニシリン−ストレプトマイシンを含有するハムF12培地(Ham's F12 media)中で培養した。細胞培地200μL中の150000〜250000細胞/ウェルを、96ウェルポリ−D−リジンコーティングプレート上へ接種した。37℃、5%CO2で5日間インキュベーション後、培地を、×100希釈した試験化合物を含有する新たな培地に交換した後、37℃および5%CO2で16〜20時間さらにインキュベートした。試験化合物のインキュベーション後、マウスβアミロイド1〜42の検出のため、インビトロゲン(Invitrogen)からの固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)−キットを用いて、細胞培地に分泌されたAβ42ペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのATP含量(バアイアライト(ViaLight))を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
例示化合物の生物学的データを、下の表1に示す。
Claims (23)
- 遊離塩基としての式(I)
Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、該5員または6員ヘテロアリール環は、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され;
R1は、水素、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルキル、シアノまたはハロであり;
R2AおよびR2Bは、水素、C1-3−アルキルおよびフルオロ−C1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員飽和炭素環式環を形成し、それは1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R3は、C1-3−アルキル、フルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4は、水素、C1-3−アルキル、フルオロまたはクロロであり;
R5は、−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5が−NR6AR6Bであるとき、R6AはR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの窒素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R6Bは、水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R7は、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5がOR7であるとき、R7はR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−となり、それによって1つの酸素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R8Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、該環は、1つのC1-3−アルキル置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がメトキシである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2AおよびR2Bがそれぞれ独立して水素またはメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が2,2,2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aがピリダジニル、イミダゾリルおよびオキサゾリルからなる基であり、そしてC1-3−アルキル、C1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され;
R1が水素またはC1-2−アルコキシであり;
R2AおよびR2Bが水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員飽和炭素環式環を形成し、それは1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R3がC1-3−アルキル、フルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4が水素またはC1-3−アルキルであり;
R5が−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aが水素、C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;
R6Bが水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し;
R7がC1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであり;
R8Aが水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bが水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が−NR6AR6Bであり、ここで、R6Aはメチルまたは2−プロピルであり、かつR6Bは水素であるか、またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成するか;
またはR5が−OR7であり、ここでR7はメチルであるか;
またはR5が−C(R8A)(R8B)OHであり、ここでR8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつR8Bは水素またはメチルであるか;または
R5がシアノメチルである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aが4−メチル−1H−イミダゾール−1−イルであり、そしてR1がメトキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Ia)
R2が水素またはC1-3−アルキルであり;
R3がフルオロ−C1-3−アルキルまたはC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルであり、ここで、C3-6−シクロアルキルは、1つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換され;
R4が水素またはC1-3−アルキルであり;
R5が−NR6AR6B、−OR7、−CH2OR7、−C(R8A)(R8B)OH、−C(R9A)(R9B)−NR6AR6Bまたはシアノ−C1-6−アルキルであり;
R6Aが水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5が−NR6AR6Bであるとき、R6AはR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり、それによって1つの窒素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R6Bが水素またはC1-6−アルキルであるか;
またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜6員飽和複素環式環を形成し、それはフルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R7がC1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルであるか;
またはR5がOR7であるとき、R7はR4と共に−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり、それによって1つの酸素原子を含有する4〜6員環を形成し;
R8Aは、水素、C1-6−アルキル、フルオロ−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1-6−アルキルであり;そして
R8B、R9AおよびR9Bは、水素およびC1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が水素またはメチルである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が2,2,2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項9もしくは10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が水素またはメチルである、請求項9から11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が−NR6AR6Bであり、ここで、R6Aはメチルまたは2−プロピルであり、かつR6Bは水素であるか、またはR6AおよびR6Bは、それらが結合している窒素原子と共にアゼチジン環を形成するか;
またはR5が−OR7であり、ここでR7はメチルであるか;
またはR5が−C(R8A)(R8B)OHであり、ここでR8Aは、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルメチルであり、かつR8Bは水素またはメチルであるか;または
R5がシアノメチルである、
請求項9〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - ・4−(アゼチジン−1−イル)−6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
・N4−メチル−N2−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
・2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)アニリノ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4,5−ジメチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・2−シクロプロピル−1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)−2−メチルプロパン−1−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((3,3,3−トリフルオロプロポキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(6−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・N4−イソプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N4−ベンジル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・シクロプロピル(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−4−イル)メタノール;
・2−(6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・6−((シクロプロピルメトキシ)メチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・N4−(シクロプロピルメチル)−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N4−シクロプロピル−N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(オキセタン−3−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
・N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−(2−メトキシエチル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
・3−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパンニトリル;
・4−((ベンジルアミノ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・4−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
・1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)エタノール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)ブタン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・2−(2−(3−メトキシ−4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−ピリミジン−4−イル)−3−メチルブタン−2−オール;
・(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−6−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)−メチル)ピリミジン−4−イル)(フェニル)メタノール;
・2−(6−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
・4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリミジン−2−アミン;および
・2−(6−(1−エトキシ−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはいずれか前記化合物の薬学的に許容される塩。 - 活性成分として、治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aβ関連の病理の処置および/または予防に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるAβ関連の病理の処置および/または予防に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病の処置および/または予防に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 必要な患者においてAβ関連の病理を処置および/または予防する方法であって、該患者に治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 前記Aβ関連の病理が、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 必要な患者においてAβ関連の病理を処置および/または予防する方法であって、該患者に治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの認知増強薬、記憶増強薬、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を投与することを含む方法。
- 必要な患者においてAβ関連の病理を処置および/または予防する方法であって、(i)請求項9〜14のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、(ii)オネペジル(onepezil)(アリセプト(ARICEPT))、ガランタミン(レミニール(REMINYL)またはラザダイン(RAZADYNE))、リバスチグミン(エクセロン(EXELON))、タクリン(コグネックス(COGNEX))およびメマンチン(ナメンダ(NAMENDA)、アクスラ(AXURA)またはエビクサ(EBIXA))からなる群から選択される少なくとも1つの薬、またはオランザピン(Olanzapine)(ジプレキサ(ZYPREXA)として市販されている)、アリピプラゾール(Aripiprazole)(アビリファイ(ABILIFY)として市販されている)、リスペリドン(Risperidone)(リスパダール(RISPERDAL)として市販されている)、クエチアピン(Quetiapine)(セロクエル(SEROQUEL)として市販されている)、クロザピン(Clozapine)(クロザリル(CLOZARIL)として市販されている)、ジプラシドン(Ziprasidone)(ジオドン(GEODON)として市販されている)およびオランザピン(Olanzapine)/フルオキセチン(Fluoxetine)(シンビアックス(SYMBYAX)として市販されている)を含む非定型抗精神病薬、ならびに(iii)薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、治療有効量の医薬組成物を該患者に投与することを含む方法。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
WO2005115990A1 (ja) * | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | シンナミド化合物 |
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---|---|---|---|---|
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WO2005115990A1 (ja) * | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | シンナミド化合物 |
JP2011512380A (ja) * | 2008-02-22 | 2011-04-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
JP2012504575A (ja) * | 2008-10-09 | 2012-02-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβのモジュレーター |
JP2012507512A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アミロイドβのモジュレーター |
WO2010132015A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Astrazeneca Ab | New compounds modulating gamma-secretase and their use in the treatment of alpha beta related pathologies, such as alzheimer's disease |
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