JP6396438B2

JP6396438B2 - トリアゾール化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用

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Publication number: JP6396438B2
Application number: JP2016517274A
Authority: JP
Inventors: エフゲニ・ベシドスキー; ウルリーカ・イングヴェ; キム・ポールセン; クリスティアン・リンデ; ヨーナス・マルムボリ
Original assignee: アクチュラム・ライフ・サイエンス・アクチエボラーグ
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2018-09-26
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: US9718805B2; CN105263922A; EP3004080A1; WO2014195322A1; EP3004080B1; ES2701810T3; JP2016520636A; US20160108022A1; CN105263922B; DK3004080T3

Description

本発明は、アミノトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の製造方法、ならびにさまざまなＡβ関連疾患の処置および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）を見分ける主な神経病理学的事象は、脳実質および脳血管のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。大量の遺伝的、生化学的およびin vivoデータは、最終的にＡＤに至る病理学的カスケードにおけるＡβの重要な役割を支持している。患者は、通常、人生の６０代または７０代で初期症状（一般に記憶喪失）を示す。この疾患は、認知症の進行およびＡβの沈着増加に伴って進行する。並行して、微小管関連タンパク質タウの過リン酸化形態がニューロン内で蓄積され、ニューロンの機能に過度の悪影響を及ぼす。Ａβとタウ病理の時間関係に関する一般的な作業仮説は、この疾患のヒトおよび動物モデルでは、Ａβ沈着がタウ凝集に先行すると記載している。これに関して、現在、集中的な研究下で、この病理学的機能を仲介するＡβの正確な分子的性質が問題であることは注目に値する。おそらく、より低級な状態のＡβオリゴマーから原線維のような超分子集合体Ａβにまで及ぶ毒性種の連続スペクトルがある。

Ａβペプチドは、ヒト組織中で偏在的に発現されたタンパク質であるＩ型タンパク質ＡＰＰの不可欠なフラグメント（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）である。Ａβは、血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方、ならびに培養細胞からの培地中に見いだすことができ、そしてＡＰＰタンパク質分解の結果として生成される。Ａβが生成されることになるＡＰＰの主な切断には、いわゆるβ−およびγ−切断の２つがある。ＡβのＮ末端を生成するβ−切断は、膜内外アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ１によって触媒される。ＡβのＣ末端を生成し、その後、ペプチドを放出するγ−切断は、γ−セクレターゼと呼ばれるマルチサブユニットアスパルチルプロテアーゼによって作用する。ＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼは、いずれも異なる部位でＡＰＰを処理し、異なる長さならびに異種のＮ末端およびＣ末端のＡβペプチドを生じる。本明細書に記載された本発明は、ＡβのすべてのＮ末端変異体を包含する。したがって、簡潔にするため、すべてのＮ末端変異体は、Ａβの表示によって包含されることにする。

γ−セクレターゼの活動により多くのＡβペプチド、例えばＡβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３の遊離が起こり、その中でもＡβ４０が最も一般的である。これらのペプチドは異なる凝集傾向を示し、特にＡβ４２はオリゴマーおよび繊維状沈着物を形成する傾向がある。興味深いことに、人類遺伝学では、アルツハイマーの病因の重要なメディエーターとしてＡβ４２の重要な役割が強く支持されている。実際に、家族性アルツハイマー病を生じる１５０種を超える異なる変異は、産生されたＡβ４２／４０ペプチドの比率の増加をもたらすか、またはＡβの内因性の凝集挙動に影響を及ぼすかのいずれかである。この知識に基づいて、Ａβ４２はＡＤの治療的介入の主要な標的となっている（非特許文献１）。しかし、γ−セクレターゼは、重要な生理学的機能を有する多くのタンパク質のタンパク質分解を触媒するため、γ−セクレターゼ活性のレベルでＡβ４２を標的化することは、慎重に実施する必要がある。その多くの基質の中には、Ｎｏｔｃｈ受容体ファミリーがあり、そのシグナル伝達は、例えば胚形成中、および成人において多くの異なる細胞運命決定過程に不可欠である。このように、γ−セクレターゼのレベルでＡβ４２を低下させる戦略は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の維持と適合しなければならない。

Ｎｏｔｃｈシグナル伝達傷害による有毒な副作用を生じることなく、γ−セクレターゼ干渉とＡβ４２産生低下とを組み合わせることが可能であることは示唆されている。例えば、γ−セクレターゼのアロステリック調節によりＡβ４２産生の低下とＮｏｔｃｈシグナル伝達の維持とが組み合わせられると仮定する報告がある（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。さらに、γ−セクレターゼおよびＡβ産生を妨げる多くの化合物が、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１および特許文献２２に示唆されている。

本発明は、Ａβ４０およびＡβ４２産生を阻害し、Ａβ３７およびＡβ３８レベルを高め、かつＮｏｔｃｈシグナル伝達を維持する新規な化合物に関する。したがって、これらの化合物は、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）の予防および／または処置に有用である。これらの化合物は、知られている化合物と比較して、改善された薬物動態および薬力学的プロファイル、例えば改善された選択性、経口投与後の改善された吸収、改善された初回通過およびより速い作用開始、ならびに低減された副作用を有し、例えばＮｏｔｃｈシグナル伝達における障害がないか、または最小限であることが好ましい。血液脳関門の通過は、同様に改善されることが好ましい。

ＷＯ２００５／０５４１９３ＷＯ２００５／０１３９８５ＷＯ２００４／０７３７０５ＷＯ２００７／１３５９６９ＷＯ２００７／１３９１４９ＷＯ２００５／１１５９９０ＷＯ２００８／０９７５３８ＷＯ２００８／０９９２１０ＷＯ２００８／１００４１２ＷＯ２００７／１２５３６４ＷＯ２００９／０２０５８０ＷＯ２００９／０８７１２７ＷＯ２００９／１０３６５２ＷＯ２０１０／０５３４３８ＷＯ２０１０／１３２０１５ＷＯ２０１０／０８３１４１ＷＯ２０１０／０５２１９９ＷＯ２０１１／００６９０３ＷＯ２０１１／０１４５３５ＷＯ２０１１／０９２２７２ＷＯ２０１１／０８６０９８ＷＯ２０１１／０８６０９９ＷＯ２０１２／００９３０９

Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7 Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003） Kounnas et al. Neuron 67, 769-780 (2010) Zettl et al. Trends Pharmacol. Sci. 31, 402-410 (2010)

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）

（式中、
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、５員または６員ヘテロアリール環は、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され；
Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-3−アルコキシ、Ｃ_1-3−アルキル、シアノまたはハロであり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル（ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキルまたはフェニル−Ｃ_1-3−アルキル（ここで、任意のＣ_3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニル環は、フルオロおよびＣ_1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される）であり；そして
Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、フルオロ−Ｃ_1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ_1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するが、但し、この化合物は、Ｎ⁵−（２−クロロフェニル）−Ｎ³−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミンではない。

驚くべきことに、特にメチレン基に結合された飽和シクロアルキル環または芳香環を有するＲ⁴置換基を有するこれらの化合物は、優れたｐＩＣ５０値を示すことが見出されている。Ｒ⁴−基は、Ａβ４２に対する選択性を改善し、そしてＡβ４２／４０ペプチドの比率を低減するために用いることができると考えられる。これらの化合物は、血液−脳通過の改善、したがって薬物動態および動的プロファイルの改善、例えばより速い作用開始および低減された副作用を有することが期待される。これは、Ｒ²がより親水性のアルコール−置換基である化合物について特にあてはまる。

本発明の一実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、環は１つのＣ_1-3−アルキル置換基で場合により置換される。

別の実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換される。

さらに別の実施態様において、Ａは、メチルで置換されたイミダゾリルである。さらに別の実施態様において、Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。

一実施態様において、Ｒ¹は、水素、メトキシまたはシアノである。別の実施態様において、Ｒ¹は、メトキシである。

一実施態様において、Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-3−アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-3−アルキルであり、ここで、フェニルは１つまたはそれ以上のフルオロ置換基で場合により置換される。

別の実施態様において、Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-2−アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ²は、メチル、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたはベンジルである。

さらなる実施態様において、Ｒ²は、ヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキルまたはフェニル−Ｃ_1-2−アルキルである。

好ましい実施態様において、Ｒ²は、ヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキル、そして最も好ましくは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。

別の好ましい実施態様において、Ｒ²は、フェニル−Ｃ_1-2−アルキル、そして最も好ましくはベンジルである。

一実施態様において、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびフェニル−Ｃ_1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで任意のＣ_3-7−シクロアルキルおよびフェニル環は、フルオロおよびＣ_1-3−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。

別の実施態様において、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ_1-3−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびフェニル−Ｃ_1-2−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

別の実施態様において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して水素、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジルである。ベンジル基は、好ましくは置換されない。ＷＯ２０１１／０８６０９９、例えば実施例５０に示されるように、フェニル環上の置換基は、受容体に対する結合親和性においてマイナスの効果を有する。受容体に対する改善された結合は、フェニルまたはシクロアルキルのような、非置換芳香環に結合された少なくともメチレンのリンカーを含むＲ³またはＲ⁴置換基によって得られる。

本発明の好ましい実施態様において、Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、そして１つのメチル置換基で置換され；
Ｒ¹は、水素、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-3−アルキルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびフェニル−Ｃ_1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

別の本発明の好ましい実施態様において、Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、そしてＲ¹は、メトキシである。

さらなる実施態様において、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉａ）

（式中、
Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-2−アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはフェニル−Ｃ_1-3−アルキルであり；そして
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

一実施態様において、本発明は、Ｒ²がヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキルまたはフェニル−Ｃ_1-2−アルキルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ²がヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキル、最も好ましくは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。消化管の改善された取込みは、アルコール基のような、より親水性の基を付加することによって得ることができる。

別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ²がフェニル−Ｃ_1-2−アルキル、最も好ましくはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物に関する。

一実施態様において、本発明は、
Ｒ²が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり；
Ｒ³がシクロプロピルメチル、ベンジルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり；そして
Ｒ⁴が水素、メチルまたはシクロプロピルメチルである、
式（Ｉａ）の化合物に関する。

別の実施態様において、本発明は、
Ｒ²がベンジルであり；
Ｒ³がシクロプロピルメチル、ベンジルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり；そして
Ｒ⁴が水素、メチルまたはシクロプロピルメチルである、
式（Ｉａ）の化合物に関する。

別の実施態様において、本発明は、
・Ｎ⁵−（シクロプロピルメチル）−Ｎ³−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；
・５−Ｎ,５−Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；
・５−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；
・１−［（１−ベンジル−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−｛５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−［５−（ベンジルアミノ）−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；および
・１−｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の態様において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を含む）、またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

一実施態様において、本発明は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の態様において、本発明は、Ａβ関連の病理の処置および／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡβ関連の病理を処置および／または予防する方法であって、上記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、治療に使用するための医薬組成物に関する。

本明細書に定義されたＡβ関連の病理の処置は、単独の治療として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、本明細書に参照された１つもしくはそれ以上の疾患状態を処置する際に重要な従来の治療との併用処置を含んでもよい。このような従来の治療には、以下の薬のカテゴリー：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／または記憶増強薬、または非定型抗精神病薬の１つまたはそれ以上を含んでもよい。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）が含まれる。

このような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、逐次的にまたは別々に投与することによって達成してもよい。このようなコンビネーションプロダクト（combination products）には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。

別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

一態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）オネペジル（onepezil）（アリセプト（ARICEPT））、ガランタミン（レミニール（REMINYL）またはラザダイン（RAZADYNE））、リバスチグミン（エクセロン（EXELON））、タクリン（コグネックス（COGNEX））およびメマンチン（ナメンダ（NAMENDA）、アクスラ（AXURA）またはエビクサ（EBIXA））からなる群から選択される少なくとも１つの薬、またはオランザピン（Olanzapine）（ジプレキサ（ZYPREXA）として市販されている）、アリピプラゾール（Aripiprazole）（アビリファイ（ABILIFY）として市販されている）、リスペリドン（Risperidone）（リスパダール（RISPERDAL）として市販されている）、クエチアピン（Quetiapine）（セロクエル（SEROQUEL）として市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリル（CLOZARIL）として市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ジオドン（GEODON）として市販されている）およびオランザピン（Olanzapine）／フルオキセチン（Fluoxetine）（シンビアックス（SYMBYAX）として市販されている）を含む非定型抗精神病薬、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。

さらなる従来の化学療法または治療は、以下の薬のカテゴリーの１つまたはそれ以上を含んでもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばデプレニール、Ｌ−ドーパ、リキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギン（selegine）およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾミトリプタン（zomitriptan）。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含む神経障害性疼痛治療薬、ならびに抗痙攣薬、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗うつ薬、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（klomipramine）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。

このようなコンビネーションプロダクトは、本明細書に記載された投与量内の本発明の化合物ならびに承認された投与量範囲および／または刊行文献に記載された投与量内の他の薬学的に活性な化合物または化合物を用いる。

定義
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して用いた用語を明らかにすることを意図される。「本明細書において」という用語は、本明細書全体を意味する。

本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いるＣ_1-6アルキルという用語は、１個から６個までの炭素原子を有する分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。Ｃ_1-6−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、「Ｃ_1-3−アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有するアルキルを表す。

本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「フルオロ−Ｃ_1-6−アルキル」という用語は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、かつ１個から６個までの炭素原子を有する、分枝状および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。フルオロ−Ｃ_1-6−アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

本明細書に用いるとき、単独で、または接頭辞として用いる「ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、上に定義されたようなＣ_1-6−アルキル基のことをいう。例示的なヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルが含まれる。

本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ_1-3−アルコキシ」という用語は、酸素原子を通して分子の残りに結合されたＣ_1-3−アルキル基のことをいう。Ｃ_1-3−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。

本明細書に用いるとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことをいう。

本明細書に用いるとき、「ヘテロアリール」という用語は、５個または６個の環員を有する単環式芳香族複素環のことをいい、ここで、少なくとも１個の環員は窒素である。例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。

本明細書に用いるとき、単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いる「Ｃ_3-7−シクロアルキル」という用語は、３個から７個までの炭素原子の環サイズを有する環式飽和アルキル基を表し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。

本明細書に用いるとき、「Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル」という用語は、Ｃ_1-3−アルキル基を通して結合されたＣ_3-7−シクロアルキル基のことをいう。Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチルおよび２−シクロヘキシルエチルが含まれる。

本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７個の環原子を含有する飽和単環式環を表し、ここで、１個または２個の環原子は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され、そして残りの環原子は炭素である。硫黄原子は、存在する場合、酸化形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１−オキシドおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

本明細書に用いるとき、「ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル」という用語は、Ｃ_1-3−アルキル基を通して結合されたヘテロシクリル基のことをいう。ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキルの例としては、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、オキセタン−３−イルメチル、２−（４−モルホリニル）メチルおよび２−（ピペラジン−１−イル）エチルが含まれる。

本明細書に用いるとき、「フェニル−Ｃ_1-3−アルキル」という用語は、Ｃ_1-3−アルキル基を通して結合されたフェニル基のことをいう。フェニル−Ｃ_1-3−アルキルの例としては、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。

本明細書に用いるとき、「場合による」または「場合により」という用語は、その後に記載された事象または状況が起こってもよいが、しかし起こる必要はなく、そしてその説明には、その事象または状況が起こる事例と、起こらない事例とが含まれることを意味する。

本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される」は、本明細書において、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形のことをいうものとして用いる。

本明細書に用いるとき、「保護基」という成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、それぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は、広く精査されている（例えばJarowicki, K.; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p. 2109を参照のこと）。

本明細書に用いるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作ることによって改質された、開示された化合物の形態のことをいう。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；および同様のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。このような慣用の非毒性塩には、塩酸のような無機酸から誘導されたものが含まれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。

本発明のさまざまな化合物は、特定の幾何学的または立体異性形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に保護されるような、互変異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むすべてのこのような化合物を考慮に入れている。アルキル基のような置換基にはさらなる不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこのような異性体は、それらの混合物と同様に本発明に含まれるものとする。本明細書に記載された化合物は、非対称中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離されてもよい。例えばラセミ形態の分割、光学活性な出発物質からの合成、または光学活性な試薬を用いる合成によって光学活性物質を製造する方法は、当分野においてよく知られている。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、当分野で知られている方法によって達成することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が対象となる。

本明細書に用いるとき、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡にある他の構造異性体を意味する。例えば、生成した化合物が、ケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有する場合、ケト−エノール互換異性が起こる。

本発明の化合物および薬学的に許容される塩は、さらにそれらの水和物および溶媒和物を含む。

本明細書に記載された化合物および塩は、同位体標識化合物（または「放射性標識」）であってもよい。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見いだされる（すなわち、天然の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。組み込むことができる適した同位体の例としては、²Ｈ（重水素に関しては「Ｄ」とも記される）、³Ｈ（トリチウムに関しては「Ｔ」とも記される）、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、¹⁸Ｆ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、⁸²Ｂｒ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉおよび¹³¹Ｉが含まれる。使用する放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的な用途に左右される。例えば、in vitro受容体標識化および競合アッセイでは、³Ｈまたは¹⁴Ｃが組み込まれた化合物がしばしば有用である。放射性画像化用途では、¹¹Ｃまたは¹⁸Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種は³Ｈである。いくつかの実施態様において、放射性核種は¹⁴Ｃである。いくつかの実施態様において、放射性核種は¹¹Ｃである。そして、いくつかの実施態様において、放射性核種は¹⁸Ｆである。

本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、頬側に、膣に、直腸に、吸入、ガス注入、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に、そして関節への注射によって投与してもよい。

最適投与量および投与頻度は、処置する特定の状態およびその重症度；特定の患者の年齢、性別、サイズおよび体重、食事および全身的な身体状態；患者が摂取してもよい他の薬剤；投与経路；製剤；ならびに医師および他の当業者に知られているさまざまな他の因子によって決まることになる。

投与する化合物の量は、処置する患者で異なり、そして１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化することになる。例えば、当業者は、本開示および当分野の知識から投与量を容易に確認することができる。したがって、熟練技術者は、本発明の方法で投与される、組成物中の化合物および場合による添加剤、ビヒクルおよび／または担体の量を容易に決定することができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。

固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であることができ、それは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい；それは封入材料であることもできる。

化合物の製造
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基が加えられ、その後、さまざまな反応物および中間体から除去されることになることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順および適した保護基の例は、例えばT.W. Greene, P.G.M Wutz, 第3版, Wiley-Interscience, New York, 1999によってProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。必要に応じて、置換基の導入のような反応過程のステップの順序を変えることができる。

本発明の化合物は、スキーム１に従って合成することができる。

ジブロモトリアゾールを、式Ｒ²Ｘ（ここで、Ｘは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシである）のアルキル化試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る。反応は、カリウムアルコキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約２０℃〜８０℃の範囲の温度で実施する。化合物（ＩＩ）を式Ｒ³ＮＨ₂の第一級アミンまたは式（Ｒ³）（Ｒ⁴）ＮＨの第二級アミンと反応させて式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を得る。反応は、ジオキサンまたはＤＭＡのような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、ジイソプロピルアミンまたはジエチルアミンのような塩基の存在下、そして約２０℃〜１７０℃の範囲の温度で実施する。式Ｒ⁴Ｘ（ここで、Ｘは上記のとおりである）のアルキル化試薬を用いて式（ＩＩＩ）の化合物をさらにアルキル化することができる。反応は、ＤＭＦのような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約０℃〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。次いで、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、標準Buchwald-Hartwig条件下で式（Ｖ）のアニリンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。使用する試薬の例は、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンドとしてキサントホス、塩基として炭酸セシウム、そして溶媒としてジオキサンである。反応は、約５０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。

環Ａが窒素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＶＩａ）のヘテロアリール化合物を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ²はフルオロ、クロロまたはブロモである）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。反応は、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、約２０℃から１５０℃の範囲の温度で実施する。別法として、例えばヨウ化Ｃｕ（Ｉ）によって反応を触媒することができる。

環Ａが炭素原子を通してフェニル環に結合される場合、式（ＶＩｂ）（式中、Ｙ¹は、例えばトリアルキルスタナン、ボロン酸またはボロン酸エステルである）のヘテロアリール化合物を、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ²は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフラートである）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。この反応は、例えばパラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下、スティルまたはスズキ条件下で実施する。

別法として、複素環式環Ａはフェニル環上に形成することもできる。例えば、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ²は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｂｒである）の化合物を、いくつかのステップで変換して適当に置換されたオキサゾール環を形成することができる。

標準条件、例えば木炭上のパラジウムによる接触水素化を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換することができる。

一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、適した配置のプローブを備えた４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、周囲温度でスペクトルを記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場および高磁場のｐｐｍで記載する。以下の基準シグナル：ＴＭＳ δ ０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ₆ δ ２．５０、ＣＤ₃ＯＤ δ ３．３０、アセトン−ｄ₆ δ ２．０４またはＣＤＣｌ₃ δ ７．２７の残留溶媒シグナルを用いた（特に明記しない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード（broad）および見かけ（apparent）について、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒおよびａｐｐと表した。

分取または分析高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで実施した。例えば移動相Ａ（ＭｉｌｌｉＱＨ₂Ｏ中の０．１％ギ酸またはＭｉｌｌｉＱＨ₂Ｏ中の０．１％ＮＨ₃またはＭｉｌｌｉＱＨ₂Ｏ中の１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃおよび５％ＣＨ₃ＣＮ）およびＢ（ＣＨ₃ＯＨまたはＣＨ₃ＣＮ）を用いて直線勾配を適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いて陽および／または陰イオン方式で実施した。

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析計（ＭＳ）または水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたＧＣで実施した。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応体ガスメタン）であった。

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、線状（straight phase）カラムで実施した。移動相Ａ（ＣＯ₂）および、例えば移動相Ｂ（場合によりＤＥＡを含有するＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いて定組成の流れを適用した。

化合物は、リアクシス（reaxys）（reaxys.com）の命名手段であるCambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名するか、またはＩＵＰＡＣの規則に従う。

略語
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｒｔ室温
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＳテトラメチルシラン
キサントホス（５−ジフェニルホスファニル−９,９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニルホスファン

実施例
本明細書に記載された化合物を、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は例としてのみ記載したのであって、それらに限定されるものではない。

中間体１
３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール

１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（３．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中０℃で混合した。反応温度を２０℃より下に保持しながら、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジブロミン（６．１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）溶液および水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．７８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を同時に滴加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。塩酸（濃、２．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して表題化合物を固形物（８．３ｇ、６５％）として得た。
MS (ESI^-) m/z 224 [M-H]^-.

中間体２
３,５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール

ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．４８５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてジイソプロピルエーテル（２×）で抽出した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を蒸発させて表題化合物を固形物（０．８３ｇ、７８％）として得た。
MS (CI) m/z 242 [M⁺] ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.89 (s, 3 H).

中間体３
３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン

１,４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０．７００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（０．５０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中１３０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加え、そして生成した溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をＭＴＢＥで摩砕し、表題化合物を固形物（０．３３０ｇ、４９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.23 - 0.27 (m, 2 H), 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 1.05
- 1.16 (m, 1 H), 3.23 (dd, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.97 (br s, 1 H).

中間体４
３−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（０．１８９ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）シクロプロパン（８０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘプタン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を液体（０．１８９ｇ、８４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.06 - 0.12 (m, 4 H), 0.42 - 0.49 (m, 4 H), 0.85 - 0.96 (m, 2 H), 3.04 (d, 4 H), 3.72 (s, 3 H).

中間体５
３,５−ジブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９９ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．８ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で４時間加熱し、そして室温まで放置した。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物を液体（１．４７ｇ、７９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl³): δ ppm 0.94 (d, 6 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H)．

中間体６
３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン

シクロプロピルメタンアミン（０．９ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．４７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１２０℃に一夜加熱し、そして室温に到達するにまかせた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。残留物をＭＴＢＥで摩砕して表題化合物を固形物（５０７ｍｇ、３５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.22 - 0.26 (m, 2 H), 0.52 - 0.57 (m, 2 H), 0.95
(d, 6 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 3.23 (dd, 2 H), 3.58 (d, 2 H), 3.92 (t, 1 H).

中間体７
１−ベンジル−３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３２ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして室温で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．１５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物を液体（２．６９ｇ、９６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 5.30 (s, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H).

中間体８
２−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−１,２,４−トリアゾール−３−アミン

２−メチルアリルアミン（１．５５ｍＬ、１６．９７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ、１６．９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２．６９ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を密封管中１２０℃に一夜加熱した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離することを用いてシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（２．４７ｇ、９５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.63 (s, 3 H), 3.83 (d, 2 H), 3.92 (t, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.74 (t, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.21 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H).

中間体９
１−［（２−ベンジル−５−ブロモ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール

ＴＨＦ（２５ｍＬ）を、窒素下で水（２５ｍＬ）中の酢酸水銀（４．６１ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコをアルミホイルで覆い、次いでＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−１,２,４−トリアゾール−３−アミンの溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ、８０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温に到達するにまかせ、そして１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（１．９０ｇ、７３％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.11 (s, 6 H), 3.28 (d, 2 H), 4.28 (t, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H).

中間体１０
１−［（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

ヨードメタン（０．４７ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−［（２−ベンジル−５−ブロモ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１．６４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（１．２６ｇ、７４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.07 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.33 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H). 7.19 - 7.21 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H).

中間体１１
３,５−ジブロモ−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（１．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）にナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．７２８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６６７ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてジイソプロピルエーテル（２×）で抽出した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を液体（１．７０ｇ、９１％）として得た。
GCMS (CI) m/z 281 [M⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 5.05 (dd, 1 H).

中間体１２
１−（３,５−ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

水（１５ｍＬ）中の酢酸水銀（１．８２７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。反応フラスコをアルミホイルで覆った。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３,５−ジブロモ−１−（２−メチルアリル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（０．８９５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を液体（０．９１ｇ、９６％）として得た。
MS (ESI⁺) m/z 300 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 4.15 (s, 2 H).

中間体１３
１−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール

１−（ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を耐圧管に加えた。管を密封し、そして１２０℃に１７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして混合物を水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ９０：１０で摩砕して表題化合物を固形物（３１４ｍｇ、６０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.19 - 0.24 (m, 2 H), 0.49 - 0.54 (m, 2 H), 1.03
- 1.14 (m, 1 H), 1.31 (s, 6 H), 1.90 (s, 1 H), 3.19 (dd, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 5.41 - 5.47 (m, 1 H).

中間体１４
１−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール

１−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（３０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（１２１ｍｇ、３８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.12 - 0.16 (m, 2 H), 0.51 - 0.56 (m, 2 H), 0.89
- 1.00 (m, 1 H), 1.19 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.97 (d, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.01 (s, 1 H).

中間体１５
１−［５−（ベンジルアミノ）−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール

ベンジルアミン（０．４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を密封管中で１２０℃に一夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（５５４ｍｇ、９３％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.28 (s, 6 H), 2.87 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.76 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 5 H).

中間体１６
１−｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール

Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．２５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（ジブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、密封バイアル中１２０℃に一夜加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製して表題化合物を液体（２５２ｍｇ、６５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.15 (s, 6 H), 2.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H).

実施例１
Ｎ⁵−（シクロプロピルメチル）−Ｎ³−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン

３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（０．１００ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．５６３ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（０．１１９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封容器中、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達するにまかせ、珪藻土を通して濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留生成物を精製した。メタノールおよび水の勾配で溶離するＣ１８カートリッジを用いて残留物を精製した。残留物をアセトニトリルで摩砕して表題化合物を固形物４０ｍｇ（２６％）として得た。
MS (ESI) m/z 354 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.27 (dd, 2 H), 0.57 (dd, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 3.22 (dd, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 6.47 (br s, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H).

実施例２
５−Ｎ,５−Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン

３−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（０．１８５ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．８４４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、キサントホス（７９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（０．１７９ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に到達するにまかせ、珪藻土を通して濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣＭ中メタノールの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。残留物をアセトニトリルで摩砕して表題化合物を固形物１３０ｍｇ（５０％）として得た。
MS (ESI) m/z 408 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.10 - 0.15 (m, 4 H), 0.44 - 0.50 (m, 4 H), 0.90 - 1.00 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 3.04 (d, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H).

実施例３
５−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン

３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（３０３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。混合物を密封容器中で１２０℃に一夜加熱した。珪藻土を通して残留物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空で濃縮した。ＤＣＭ中メタノールの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。再び、水中のＭｅＯＨの勾配で溶離するＣ１８カートリッジで残留物を精製して表題化合物を固形物（８０ｍｇ、２０％）として得た。
MS (ESI) m/z 396 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.24 - 0.28 (m, 2 H), 0.54 - 0.59 (m 2 H), 1.00 (d, 6 H), 1.10 - 1.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.27 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 3.55 (d, 2 H), 3.80 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H).

実施例４
１−［（１−ベンジル−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール

１−［（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（２４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で１０分間パージした。反応混合物を密封管中、１２０℃で一夜撹拌し、そして室温に冷却した。珪藻土を通して残留物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。再び、水中のＭｅＯＨの勾配で溶離する１５ｇのＣ１８カートリッジで残留物を精製して表題化合物を固形物（７３ｍｇ、１８％）として得た。
MS (ESI) m/z 462 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.15 (s, 6 H), 2.28 (s,
3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.35 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.82 - 6.83 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H).

実施例５
１−｛５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール

１−｛３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（１９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、耐圧管中でジオキサン（５ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（０．２ｍＬ）に溶解した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ₂により１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして管をＮ₂でパージし、密封し、そして１２０℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。残留物をＭｅＣＮで摩砕して表題化合物を固形物（１４７ｍｇ、５３％）として得た。
MS (ESI) m/z 426 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 0.14 - 0.19 (m, 2 H), 0.52 - 0.58 (m, 2 H), 0.94 - 1.05 (m, 1 H), 1.20 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H).

実施例６
１−［５−（ベンジルアミノ）−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール

１−［５−（ベンジルアミノ）−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素下で１０分間パージした。反応混合物を１２０℃に一夜加熱した。珪藻土を通して残留物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空で濃縮した。溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルカートリッジで残留物を精製した。水中のＭｅＯＨの勾配を用いる２５ｇのＣ１８カートリッジで残留物を精製して表題化合物を固形物（１２０ｍｇ、４３％）として得た。
MS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.32 (s, 6 H), 2.28 (s,
3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 5.30 (t, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H).

実施例７
１−｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール

１−｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ブロモ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩（２０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素下で１０分間パージした。反応混合物を密封容器中１２０℃で一夜加熱した。珪藻土を通して残留物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルカートリッジで粗生成物を精製した。残留物をＭｅＣＮで摩砕して表題化合物を固形物（８０ｍｇ、２３％）として得た。
MS (ESI) m/z 462 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.17 (s, 6 H), 2.29 (s,
3 H), 2.83 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.76 (dd, 2.2 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H), 7.59 (s, 1 H).

バイオアッセイ
以下の方法を用いて、Ａβ形成における化合物の活性レベルを試験した：

ＨＥＫアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。４５００ｇ／Ｌグルコース、ピルビン酸Ｎａおよびグルタマックス（GlutaMAX）、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１０μＭヘペス（Hepes）、１００μｇ／ｍＬゼオシン（Zeocine）で補充されたダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagles medium）（ＤＭＥＭ）を用いてスウェーデン変異（ＡＰＰｓｗｅ）を有するＡＰＰを安定に発現するヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞系統を培養した。約８０％集密の細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中に希釈した１×トリプシン（Trypsin）／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから分離し、細胞培地で再懸濁し、そして３８４−ウェルポリ−ｄ−リジンコーティング細胞培養プレートにおいて細胞培地２５μＬ中、約１００００〜１５０００細胞／ウェルで培養した。場合により、凍結保存細胞（９０％細胞培地および１０％ＤＭＳＯ中、−１４０℃で凍結および保存した）を解凍し、洗浄し、そして上のように培養した。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ₂で１５〜２４時間インキュベートし、その後、細胞培地を交換した。調製された化合物プレートから×２００希釈した、試験化合物を含有する新たな培地を細胞に加えた後、３７℃および５％ＣＯ₂で４〜６時間さらにインキュベートした。試験化合物をインキュベートした後、異なるＡβペプチドに対して高められた特異的抗体と組み合わせて、メソスケールディスカバリーテクノロジー（Meso Scale Discovery Technology）の電気化学発光アッセイ技術を用いて、細胞培地に分泌された、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８およびＡβ３７を含むＡβペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。

ＰＣＮアッセイ
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして使用前に２０℃で保存した。初代皮質神経細胞（ＰＣＮ）を１６日マウス胚から単離し、そして１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭヘペス（Hepes）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシンを含有するハムＦ１２培地（Ham's F12 media）中で培養した。細胞培地２００μＬ中の１５００００〜２５００００細胞／ウェルを、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレート上へ接種した。３７℃、５％ＣＯ₂で５日間インキュベーション後、培地を、×１００希釈した試験化合物を含有する新たな培地に交換した後、３７℃および５％ＣＯ₂で１６〜２０時間さらにインキュベートした。試験化合物のインキュベーション後、マウスβアミロイド１〜４２の検出のため、インビトロゲン（Invitrogen）からの固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）−キットを用いて、細胞培地に分泌されたＡβ４２ペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのＡＴＰ含量（バアイアライト（ViaLight））を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。

結果
例示化合物の生物学的データを、下の表１に示す。

総ＩＣ５０ＡβおよびＡβ４２／４０の比率は、改善された。

Claims

式（Ｉａ）

（式中、
Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、それは１つのヒドロキシ置換基で場合により置換されるか、またはフェニル−Ｃ_1-2−アルキルであり；
Ｒ³は、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはフェニル−Ｃ_1-3−アルキルであり；そして
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ²がヒドロキシ−Ｃ_1-4−アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ²がベンジルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
・Ｎ⁵−（シクロプロピルメチル）−Ｎ³−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；
・５−Ｎ,５−Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；および
・５−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
・１−［（１−ベンジル−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−｛５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
・１−［５−（ベンジルアミノ）−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；および
・１−｛５−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
活性成分として、治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるＡβ関連の病理の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
アルツハイマー病の処置および／または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（ｉ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）さらなる治療薬、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
さらなる治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
（ｉ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、メマンチン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬
組成物。
治療に使用するための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。