CN108191776A

CN108191776A - 一种尿嘧啶的绿色生产工艺

Info

Publication number: CN108191776A
Application number: CN201810057969.0A
Authority: CN
Inventors: 吴鹏程; 李浩源; 谢卫锋; 孔献
Original assignee: Wuxi Fuze Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wuxi Fuze Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-01-22
Filing date: 2018-01-22
Publication date: 2018-06-22

Abstract

本发明提供了一种尿嘧啶的绿色生产工艺，包括以下步骤：1）以硫代尿嘧啶为原料，加入水，还加入卤化物或者磺酸化物，加热过夜，降温，过滤干燥，得到高纯度尿嘧啶；2）步骤1）过滤所得母液继续加入硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作。本发明具有如下技术效果：反应母液和物料可以套用，且收率及纯度不受影响，是一个绿色环保工艺。可以得到高纯度尿嘧啶，即HPLC检测纯度在95%以上，甚至98%以上的尿嘧啶。

Description

一种尿嘧啶的绿色生产工艺

技术领域

本发明涉及一种尿嘧啶的绿色生产工艺，属于化工技术领域。

背景技术

尿嘧啶是2,4-二羟基嘧啶的稳定的酮式结构。它是合成抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶及其衍生药物，如替加氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗病毒5- 碘-2’-脱氧尿苷的中间体。

现有技术中合成路线有如下几种：

文献路线一：

工艺：向200mL清洁的反应瓶中加入70mL发烟硫酸，开启冰机使之降至0 度后，搅拌下加入25g尿素，控制过程温度在10度以下。加入50g苹果酸，升温90度，搅拌3h后，氢氧化钠溶液调PH至6。抽滤，得70g淡红色粗品。粗品再用350ml水重结晶，得白色尿嘧啶50g。

文献路线一不足之处：该工艺每吨尿嘧啶产品可产生30吨硫酸和50吨废水。环保压力大，也是传统的生产工艺。

文献路线二：

step1:

step2:

step3:

在15～20℃的温度下依次将0.16mol甲醇钠、0.26mol乙酸乙酯加入装有搅拌器三口烧瓶中。搅拌1h，然后缓慢滴加0.10mol甲酸乙酯。滴加完毕后25～30℃反应3h。得白色浆状混合物。

向上述烧瓶中加入研细的0.09mol硫脲，然后升温到60℃反应1h。在减压下浓缩至干，残留物用少量水溶解，之后缓慢滴加0.25mol 30wt.％的双氧水，反应温度保持在50℃。反应结束后将混合物冷却至20℃，用浓盐酸调至pH 1，有晶体释出。过滤、水洗，即得白色结晶状粉末，收率71.3％。纯度＞99％。尿素路线用尿素代替硫脲，其它实验条件不变，发生上述反应。反应混合物为深红棕色清液。冷却至20℃，用浓盐酸调pH，得到淡黄色清液，只有微量片状白色沉淀生成。

文献路线二不足之处：该工艺虽然克服了传统工艺的大量废硫酸的生成，但废水量增加到每吨产品生成废水40吨。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种尿嘧啶的绿色生产工艺。

申请人在尿嘧啶的合成中意外的发现卤化物或者磺酸化物可以实现硫代尿嘧啶的脱硫反应生成尿嘧啶。

本发明的技术方案如下：

一种尿嘧啶的绿色生产工艺，包括以下步骤：

1)以结构式如式1所示的硫代尿嘧啶为原料，加入水，还加入卤化物或者磺酸化物，通式为X-ROH，加热过夜，降温，过滤干燥，得到结构式如式2所示的高纯度尿嘧啶；

2)步骤1)过滤所得母液继续加入硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作。

反应路线如下：

其中，

X为氟、氯、溴、碘、甲磺酸基或对甲苯磺酸基；

ROH为C1-10醇基或C1-10酸基；

所述的卤化物为氯乙醇、溴乙醇或氯乙酸，所述的磺酸化物为2-甲苯磺酰基乙酸。

所述的步骤1)中，起始原料硫代尿嘧啶与卤化物或者磺酸化物的重量比为 1-50：1，优选10：1。

所述的步骤1)中，所述的起始原料硫代尿嘧啶的浓度为0.1-5M；优选3M。

所述的起始原料硫代尿嘧啶与水的重量体积比为50g:130ml。

所述的步骤1)和步骤2)中，加热温度为50-120度，优选100度。

所述的步骤2)中，循环次数为2-10次，优选5次。

本发明的典型反应机理如下：

本发明具有如下技术效果：反应母液和物料可以套用，且收率及纯度不受影响，是一个绿色环保工艺。每次均可以得到高纯度尿嘧啶，即HPLC检测纯度在 95％以上，甚至98％以上的尿嘧啶。

具体实施方式

实施例1

50克硫代尿嘧啶(3M)加入到130mL水及5.0克(6当量)氯乙醇，搅拌升温100度，回流过夜，稍降温，分析晶体尿嘧啶，过滤干燥。收率95％，纯度(HPLC) 99.0％。母液继续加入50克硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作，母液可连续使用五次。平均收率91％。M.P.>300℃。1HNMR(CDCl₃,TMS)(δ，ppm)：8.546(d， 1H,＝CH-N)；7.360(d，1H,＝CH-C)。纯度不受影响(见下表)。

母液循环次数	纯度(％)	收率(％)
			1	99.6	93
2	99.4	95
			3	99.4	92
4	99.1	90
			5	99.0	85

实施例2

50克硫代尿嘧啶(3M)加入到130mL水及5.0克(6当量)溴乙醇，搅拌升温100度，回流过夜，稍降温，分析晶体尿嘧啶，过滤干燥。收率85％，纯度 (HPLC)99.1％。母液继续加入50克硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作，母液可连续使用五次。平均收率80％；M.P.>300℃。1HNMR(CDCl₃,TMS)(δ，ppm)： 8.546(d，1H,＝CH-N)；7.360(d，1H,＝CH-C)。纯度不受影响(见下表)。纯度影响不大。

实施例3

50克硫代尿嘧啶(3M)加入到130mL水及5.0克(6当量)氯乙酸，搅拌升温100度，回流过夜，稍降温，分析晶体尿嘧啶，过滤干燥。收率90％，纯度 (HPLC)99.0％。母液继续加入50克硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作，母液可连续使用五次。平均收率94％；M.P.>300℃。1HNMR(CDCl₃,TMS)(δ，ppm)： 8.546(d，1H,＝CH-N)；7.360(d，1H,＝CH-C)。纯度不受影响(见下表)。纯度不受影响。

母液循环次数	纯度(％)	收率(％)
			1	99.5	95
2	99.5	90
			3	99.3	98
4	99.3	96
			5	99.2	91

实施例4

50克硫代尿嘧啶(3M)加入到130mL水及5.0克(6当量)2-甲苯磺酰基乙酸，搅拌升温100度，回流过夜，稍降温，分析晶体尿嘧啶，过滤干燥。收率 78％，纯度(HPLC)99.2％。母液继续加入50克硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作，母液可连续使用五次。平均收率70％；M.P.>300℃。1HNMR(CDCl₃,TMS)(δ， ppm)：8.546(d，1H,＝CH-N)；7.360(d，1H,＝CH-C)。纯度不受影响(见下表)。纯度不受影响。

Claims

1.一种尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2)步骤1)过滤所得母液继续加入硫代尿嘧啶，加热，循环上述操作；

反应路线如下：

其中，

X为氟、氯、溴、碘、甲磺酸基或对甲苯磺酸基；

ROH为C1-10醇基或C1-10酸基；

所述的步骤1)中，起始原料硫代尿嘧啶与卤化物或者磺酸化物的重量比为1-50：1。

2.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)中，起始原料硫代尿嘧啶与卤化物或者磺酸化物的重量比为10：1。

3.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的X为氯或溴。

4.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)中，所述的卤化物为氯乙醇、溴乙醇或氯乙酸，所述的磺酸化物为2-甲苯磺酰基乙酸。

5.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)中，所述的起始原料硫代尿嘧啶的浓度为0.1-5M。

6.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)中，所述的起始原料硫代尿嘧啶与水的重量体积比为50g:130ml。

7.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)和步骤2)中，加热温度为50-120度。

8.根据权利要求7所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤1)和步骤2)中，加热温度为100度。

9.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤2)中，循环次数为2-10次。

10.根据权利要求9所述的尿嘧啶的绿色生产工艺，其特征在于，所述的步骤2)中，循环次数为5次。