UA77527C2 - Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and ppar gamma, method of synthesis, pharmaceutical composition, intermediate - Google Patents

Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and ppar gamma, method of synthesis, pharmaceutical composition, intermediate Download PDF

Info

Publication number
UA77527C2
UA77527C2 UA20041210011A UA20041210011A UA77527C2 UA 77527 C2 UA77527 C2 UA 77527C2 UA 20041210011 A UA20041210011 A UA 20041210011A UA 20041210011 A UA20041210011 A UA 20041210011A UA 77527 C2 UA77527 C2 UA 77527C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
benzoic acid
group
phenoxy
amino
Prior art date
Application number
UA20041210011A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77527C2 publication Critical patent/UA77527C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується деяких нових похідних бензойної кислоти, способів отримання таких 2 сполук, їх корисності у лікуванні клінічних станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Синдром резистентності до інсуліну (СРІ), залучаючи цукровий діабет типу 2, який стосується сукупності виявів, залучаючи резистентність до інсуліну з супроводжуючою гіперінсулінемією, можливий цукровий діабет типу 2, артеріальну гіпертензію, центральне (вісцеральне) ожиріння, дисліпідемію, виявлювану як ненормальні 70 рівні ліпопротеїнів, звичайно охарактеризовані підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок ЛНГ низької густини та зменшеними концентраціями ЛВГ (ліпопротеїн високої густини) та зменшеним фібринолізом.
Нещодавнє епідеміологічне дослідження доказало, що особи з резистентністю до інсуліну мають значно збільшений ризик серцево-судинно захворюваності та смертності, особливо потерпаючи від інфаркту міокарду 12 та нападу. При цукровому діабеті типу 2 пов'язані з атеросклерозом стани викликають до 8095 усіх смертей.
У клінічній медицині відома необхідність у збільшенні чутливості до інсуліну у потерпаючих від СРІ пацієнтів, а тим корекції дисліпідемії, яка, як вважають, викликає прискорений прогрес атеросклерозу. Однак, зараз це не є всесвітньо добре визначеною хворобою.
Сполуки, що є модуляторами активованих пероксизомним проліфератором рецепторів (АППР, для огляду
АППР дивись Т. М.УМйЇзоп еї аї, У Мед Спет 2000, Мої 43, 527) є ефективними у лікуванні станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну.
Несподівано виявлено серію сполук, які є селективними модуляторами АППР о, та/або активності АППРУ.
Представлений винахід стосується сполуки формули | сч о мини в сви МИША де
В" представляє арил, як варіант, заміщений гетероциклічною групою, або гетероциклічну групу, як варіант, м зо заміщену арилом, де кожний арил або гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одною або більше з таких груп:
С. валкіл; с
С. вацил; ю арил-С.. валкіл, де алкіл, арил, або алкіларил, як варіант, заміщено одним або більше во; галоген, в. -СМ та МО», їм -м«сооОКа; -мАгсОкКа; -мА Ка; « -мЕ сов кг; -мвесовевк, - с -овае; "з -050н8; -5028; -35О8 5; -і -8Аг; - -502Ммваві; -50О2ОКУ; і-й -сомае ера; ма 70 -осомв'ва; -Ч де К? представляє Н, С..валкіл, арил або арил-С. валкіл, де алкіл, арил або арил- С. валкіл, як варіант, заміщено один або більше разів групою КУ, де КЕ? представляє С. валкіл, арил, арил-С. валкіл, ціаногрупу, -МКСВ 4-0, галоген, «ОН, -5Н, -ОС. далкіл, -Оарил, -ОС. далкіларил, -СОКУ, -589, -8ОБКУ або -50589, де Ко представляє Н, -С..далкіл, -арил, -С. далкіларил, а ефе представляє С. .залкіл, арил, С. далкіларил; о де В! представляє гідроген, С..лалкіл, Сі. лацил, арил, С. лалкіларил, а КУ визначено вище; та ве представляє гідроген, С. лалкіл, арил, С. далкіларил; о групу «СНо)т-Т(СНао)в-0О-(СНо)р- приєднано у позиції З або 4 у фенільному кільці, як позначено числами у формулі І і вона представляє групу, вибрану з одної або більше з наступних: О(СН 5)», О(СН»)з, 60 Ме(оме(СнНо», СНо(Оо)ІМА (СН, СН УсС(ОСсН», (СНОЬМВУС(ОХСНо», СОМ СНо, С(ОМА СН)», та СНАЩВУС(ОСН.-О;
М представляє О, 5, МЕ, або простий зв'язок;
З дорівнює 1, 2 або 3; 65 М представляє О, 5, ЩВ)С(О), МВ "У, або простий зв'язок;
В? представляє галоген, С -4алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору,
С. далкоксил, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С ..дацил, арил, арилС. далкіл, СМ або МО»; г дорівнює 0, 1, 2 або 3;
ВЗ представляє галоген, С -4алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору,
С. далкоксил, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 1.4ацил, арил, арилС. далкіл або
СМ; з дорівнює 0,1,2 або З; а
ВУ, ве, кб Кк, кВ, в ста КО незалежно представляють Н, С. оалкіл, арил або арилС. далкіл, або коли т 70 дорівнює 0, а Т представляє групу М(В9)С(О) або групу (КУ)М8(О»2), тоді В! та Кб, або В" та К5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, представляють гетероарил; та її фармацевтично прийнятних солей; за умови, що 1) коли в представляє феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з т групи: галоген, С. лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С .алкоксил, як є, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору; т дорівнює 1;
Т представляє ЩВУ)С(О), де В? представляє Со валкіл, який, як варіант, перерваний оксигеном; п дорівнює 1;
У відсутня або представляє метилен; р дорівнює 0; г дорівнює 0;
М представляє О або 5; сч да дорівнює 1; а
МУ представляє простий зв'язок, приєднаний в ортопозиції стосовно карбоксильної групи; (о) тоді з не дорівнює 0; та 2) коли в представляє феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С.-.лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.далкоксил, як М зо варіант, заміщений одним або більше атомами флуору; т дорівнює 1; с
Т представляє МЩВУ)С(О), де КЗ представляє нерозгалужений С» 7алкіл; ю п дорівнює 1;
І) представляє 0; - р дорівнює 0; - г дорівнює 0 чи 1; та коли г дорівнює 1, 2 приєднано у позиції З та представляє ОСН»;
М представляє простий зв'язок; « 4 дорівнює 2; а
М представляє О або 5, приєднані в ортопозиції стосовно карбоксильної групи; - с тоді з не дорівнює 0. а Приклади Сі.валкілу залучають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, "» трет-бутил та лінійні та розгалужені пентил та гексил, а також циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил Кращими алкілами є метил, етил, пропіл, ізопропіл та трет-бутил.
Якщо не вказано або позначено інше, термін "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод, переважно флуор. -і Якщо не вказано або позначено інше, термін "арил" означає заміщений або незаміщений феніл або -1 конденсовану кільцеву систему, як-то нафтил
Якщо не вказано або позначено інше, "гетероциклічною групою" є насичене, частково насичене або 1 ненасичене, моно або дициклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом вибрано з юю 50 нітрогену, сульфуру або оксигену, яке може, якщо не визначено інше, бути зв'язаним через атом карбону або нітрогену, де група -СНо- може, як варіант, бути заміщеною -С(0)-, а кільцевий атом сульфуру може бути, як що варіант, окисне-ним з утворенням 5-оксидів. Приклади та придатними значеннями гетероциклічної групи є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, хіноліл, ізохіно-ліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-діоксоланіл, тіадіазоліл, піперазиніл, ізотіазолідиніл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, 2-оксазолідиноніл, Б-ізоксазолоніл, бенз-3-азепініл, 1,4-бензодіоксаніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, З,5-діоксапіперидиніл, З-піразолін-5-оніл, тетрагідропіраніл, бензимідазоліл,
ІФ) бензтіазоліл,. імідазо|1,2-а|піридил, пірімідил, піра-зиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, 4-піридон, іме) 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, дигідроізохі-нол-2(1Н)-іл, 2,3-дигідро-1,5-бензотіазепін-4(5Н)-он.
Переважно гетероциклічною групою є піридил, імідазоліл, тіазоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, 60 1,3-діоксоланіл, ізотіазолідиніл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, 2-оксазолідиноніл, Б-ізоксазолоніл, бенз-3-азепініл, гідантої-ніл, 1,4-бензодіоксаніл, тіоморфоліно, З-піразолін-5-оніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, іміда-зо|1,2-а|Іпіридил, пірімідил, піразиніл, та 2,3-дигідро-1,5-бензотіазепін-4(5Н)-он.
Подальші значення В", Т, О, М, МУ, В2, ВЗ, т, п, р, 4, г та 5 у сполуках формули | визначено далі.
Зрозуміло, що такі значення можна використовувати з будь-якими з визначень, пунктів формули або втілень, 65 визначених вище або подалі.
Згідно з першим аспектом К" представляє феніл, як варіант, заміщений одним або більше з групи: галоген,
гідрокси, С..лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.далкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору, бен-зилоксил, С.і.лалкілсульфонілоксил, феніл або гетероарил, або ВК! представляє гетероциклічну групу, як варіант, заміщену одним або більше з групи: галоген, С 4 .4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, а С 1. лдалкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору, або феніл, як варіант, заміщений одним або більше з групи: галоген, С. .далкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С..4алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору. Зокрема, БК" представляє феніл, фурил, піридил або тіазоліл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним або більше з групи: галоген (особливо флуор), Сі.лалкіл, трифлуорметил, С..,алкоксил, 70 метансу-льфонілоксил, гідроксил, бензилоксил, імідазоліл або феніл.
Згідно з другим аспектом групу -««СНо)т-Т-(«СНао)-9-(СНо)р- приєднано у позиції 4 у фенільному кільці, що позначено числами у формулі І, і розташовано у пара-положенні стосовно групи М.
Згідно з третім аспектом група -М-(СН»).-М/- представляє групу, вибрану з одної або більше з наступних: осн», СНО, МНСН», СНЬСНоЗз або СНЬСНОО.
Згідно з четвертим аспектом група -М-(СН2)4-Уу- представляє групу ОСН».
Згідно з п'ятим аспектом групу -«М-(СН2)4-М/- приєднано в ортопозиції відносно карбоксильної групи.
Згідно з шостим аспектом К2 представляє галоген, С..лалкіл або С. алкоксил, а г дорівнює 0 або 1.
Згідно з сьомим аспектом 5 дорівнює 0.
Фахівцям зрозуміло, що деякі сполуки формули | можуть містити оптично активний центр, а відтак можуть існувати, як енантіомери, які можна розділяти, як описано подалі. Очікують, що більша частина, якщо не уся, активності сполук формули | належить одному енантіомеру: 5 або К енантіомеру або (т) або (-) енантіомеру.
Енантіомери, які є більш активними у дослідженнях, які описано подалі, є кращими формами представленого винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід стосується усіх сумішей цього активного енантіомеру з іншим енан-тіомером, наприклад, рацемічної суміші. с
Активні енантіомери можна виділяти розділенням рацемату, наприклад, фракційною кристалізацією, о розділенням або ВЕРХ. Діастереомери можна виділяти розділенням ізомерних сумішей, наприклад, фракційною кристалізацією, ВЕРХ на хіральній колонці (наприклад, СпПігаїрактм АЮ 250550). Альтернативно активні енантіомери можна отримувати хіральним синтезом з хіральних вихідних матеріалів в умовах, які не викликатимуть рацемізації або епімеризації, або дериватизацією хіральним реагентом. в.
Проліки сполук формули | також утворюють частину представленого винаходу. Термін "проліки", який с використано у цьому описі залучає похідні карбоксильної групи, які перетворюються у ссавці, особливо людині, у карбоксильну групу або її сіль або кон'югат. Зрозуміло, що без звернення до теорії, вважають, що більша Щео, частина активності, асоційована з проліками, обумовлена активністю сполуки формули І, в яку перетворюються їм проліки. Проліки можна отримати звичайними способами, доступними фахівцям Різноманітні проліки на основі
Зо карбоксигрупи відомі у рівні техніки, приклади похідних таких проліків дивись: в. а) Оевідп Ргодгидв, еайей ру Н. Випаддаага, (ЕІвеміег, 1985) та Меїйодз іп ЕпгутоЇоду. 42: 309-396, едіей Бу К. У/ідаег, еї а. (Асадетіс Ргезв, 1985);
Б) А Техіроок ої ЮОгид ЮОезідп апа Оемеіортепі, едіей Бу Кгодздаага-аггеп та Н. Випддаага, Спаріег 5 « "Оевзідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв", Бу Н. Випддаага р.113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адуапседа Огид Оеїїмегу Кеміемув, 8: 1-38 (1992); о) с 4) Н. Випадаагоа, еї аї., доигпаї! ої Рпаптасеціїса! Зсіепсев, 77:285 (1988); та "» е) М. КакКеуа, еї аі., Спет Ріагт Виї, 32: 692 (1984). " Вищенаведені документи а-е уведені як посилання.
Сполуки формули | мають активність, як медикаменти. Зокрема, сполуки формули | є селективними агоністами АППРо або АППРУ, особливо ої АППРо, або є агоністами АППРо та АППРУ. Термін агоністи, який це. використано тут, залучає часткові агоністи. -і Представлений винахід стосується одної або більше сполук, вибраних з групи: 3-(3-1(1,1"-дифеніл-4-ілкарбоніл)аміно|метиліфеніл)аміно|метил)бензойна кислота; о 2-(4-(2-оксо-2-Ч4-«(трифлуорметил)бензиліІаміно)детил)фенокси|метил)бензойна кислота; ко 50 2-(3-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-4І3-(2-оксо-2-Ч4-(трифлуорметил)бензиліІаміно)детил)фенокси|метил)бензойна кислота; "м 2-К4-13-((2-(3,4-диметоксифеніл)етил)/метил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метилі|-бензойна кислота; 2-К4-2-(04-метил-2-(4--(трифлуорметил)феніл/|-1,3-тіазол-5-іл)/укарбоніл)аміно|-етил)фенокси)метилі|бензойна кислота; 2-(14-2-4(2,4-дифлуорфеніл)аміно)карбоніл)іаміно)етил|фенокси)метил)бензойна кислота;
ГФ) 2-К4-2-(2-метил-5-феніл-3-фуроїп)аміно|)етил)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-Кбензилсульфоніл)аміно|Іетил)фенокси)метил|бензойна кислота; ді 2-К4-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-флуорфенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-І(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-метоксифенокси)метил|бензойна кислота; 60 2-(14-І3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл|фенокси)метил)бензойна кислота; 2-К4-2-І4-(1Н-імідазол-1-іл)уфенокси|етил)-феноксиметилі|бензойна кислота; 2-Ц4-(2--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)етил)фенокси|метил)бензойна кислота; 2-І(3-2-(4-(бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-43-(2--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси|етил)фенокси|метил)бензойна кислота; б5 2-(13-(2-(4-гідроксифенокси)етил|фенокси)метил)бензойна кислота;
2-4-13-(4-(бензилокси)фенокси|пропіл)уфенокси)метил|бензойна кислота; 2-Ц4-(3--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)фенокси|метил)бензойна кислота; 2-(14-І3-(4-гідроксифенокси)пропіл|фенокси)метил)бензойна кислота; 2-(Ц4-(3-12-(2-етоксифеніл)етил|аміно)-3-оксопропіл)уфенокси|метил)бензойна кислота; 2-К4-13-(етил(2-піридин-2-ілетил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метил|бензойна кислота; 2-(Ц2-(3-2-І(бензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензойна кислота; 2-Ц4-(2--гептил|2-(2-метоксифеніл)етил|аміно)-2-оксоетил)фенокси|метил)бензойна кислота; 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|бензойна кислота; 70 2-К4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)-фенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойна кислота; 2-К4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойна кислота; 2-(2-І4-(2-їізобутилІ4-«трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|етокси)-бензойна кислота; та 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойна кислота та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також зрозуміло, що деякі сполуки представленого винаходу можуть бути сольватованими, а також несольватованими. Зрозуміло, що представлений винахід стосується усіх таких сольватів. Деякі сполуки представленого винаходу можуть бути таутомерами. Зрозуміло, що представлений винахід стосується усіх таких 2о таутомеріє.
Способи отримання
Сполуки винаходу можна отримати, як вказано нижче. Однак, винахід не обмежено цими способами, сполуки можна також отримати, як описано для структурно споріднених сполук у сучасному рівні техніки. Реакції можна проводити стандартними способами або, як описано в експериментальному розділі. Сполуки формули | можна с ов отримати реакцією сполуки формули Ї о
Ух що в якій В", Т, 0, М, М, 2, 23, т, п, р, 4, г та 5 визначено раніше, а РО представляє захисну групу для рч- зо карбоксильного гідроксилу, як описано у довіднику "Ргоїесіїме Сгоцр іп Огдапіс Зупіпезів", 2 Еайоп (1991) ру Огеепе та МУців, із засобом зняття захисту. Захисною групою може також бути смола, як-то смола Ванга або с 2-хлортритилхлоридна смола. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі фахівцям Одною ю такою є захисна група, де РО представляє С. валкоксил або арилалкоксил, наприклад, бензилоксил, так що
СОРО представляє естер. Такі естери можуть реагувати з гідролізувальним засобом, наприклад, літій - гідроксидом, у присутності розчиннику, наприклад, суміш ТГФ та води, або калій гідроксидом у С. зспирті, - наприклад, метанолі, при температурі у межах 0-2002С, або мікрохвильовим опроміненням, з утворенням сполуки формули І. Сполуки формули ІЇ можна отримати шляхами 1-5. Фахівцям ясно, що способи, аналогічні шляхам 1-5 можна використовувати для отримання інтермедіатів сполук формули І, в якій Б є гетероциклічна « група. Також аналогічно шляхи 1-5 можна використовувати для отримання сполук формули І в якій атом оксигену у зв'язувальних ланцюгах заміщено 5 або МЕ. - я о шооян
І І г я : вк б5
7 ше І що їй що ши ше їі. Я я - ни ще по онодов Содлюм пивна
Вихідні аміні можна отримати, (як описано Каїрп М Заїмайоге еї а! Теігапедгоп, 57, 7785-7811, 2001) чи М зр нижченаведеними способами. 1. Утворення аміду, далі відновлення, реагент сполучення с в я ноя, ДИН.» но Зодея і М що "вич й че ве Види вкинування шо я щу ї сс цовий; шо шин - ши ще ши Ач я и і ї З я "» нак аю ів
Сполуки формули ЇЇ, можна вважати, є новими та заявлені тут, як корисні інтермедіати при отриманні сполук -І формули |.
Сполуки винаходу можна виділяти з їх реакційної суміші, застосовуючи звичайні способи. ш- Фахівцям зрозуміло, що для отримання сполуки винаходу альтернативним, а у деяких випадках, більш с зручним способом, вищезазначені конкретні етапи способу можна здійснювати у різній послідовності, та/або
Конкретні реакції можна здійснювати на різних етапах загального шляху (тобто хімічні трансформації можна ю здійснювати з інтермедіа-тами, відмінними від асоційованих з вищенаведеними конкретними реакціями). "М У будь-якому з попередніх способів отримання, де необхідно, гідрокси, аміно або інші реакційні групи можна захистити, застосовуючи захисну групу КР, яку (описано у довіднику "Ргоїесіїме (гор іп Огдапіс
Зупіпевзів", 2 Едійоп (1991) ру Сгеепе та МУців). Захисною групою може також бути смола, як-то смола Ванга або 2-Хпортритилхлоридна смола. Захист та зняття захисту з функціональних груп можна здійснювати до або після будь-якого з реакційних етапів, описаних вище. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі
Ф, фахівцям. ко Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, як не реагує з вихідними матеріалами, реактивами, інтермедіатами або продуктами способом, який шкідливо впливає на вихід потрібного продукту. во Фармацевтичні препарати
Сполуки винаходу звичайно застосовуватимуть перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими придатними для ін'єкції шляхами, букально, ректально, вагінально, трансдермально та/або назально, та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту або фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. 65 Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у різних дозах.
Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей є приблизно 0,0001-10Омг/кг маси тіла, переважно 0,001-10мг/кг маси тіла.
Пероральні композиції є кращими, особливо таблетки або капсули, які можна формувати способами, відомими фахівцям для забезпечення дози активної сполуки у межах 0,5мг до 500мг, наприклад, мг, Змг, 5мг, 10мг, 25мг, 5Омг, 100мг та 250Омг.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з фФармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями. 70 Фармакологічні властивості
Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з притаманною чи індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (резистентністю до інсуліну) та асоційованими розладами метаболізму (також відомими, як метаболічний синдром). Ці клінічні стани залучають, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, 7/5 Піперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично проявляються резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, також відома, як атерогенічний профіль ліпопротеїну, охарактеризована помірно підвищеними неестерифікованими жирними кислотами, підвищеними збагаченими тригліцеридами частинками ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ), високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини (ЛВГ), асоційованими з низькими рівнями частинок ароАї та високими рівнями Аро В у присутності невеликих, щільних 2о частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), фенотипу В.
Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різноманітними ступенями гіпертригліцеридемій та післяобідньої дисліпідемії з іншими виявами метаболічного синдрому або без них.
Лікування представленими сполуками, як очікують, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та с ов смертність, асоційовані з атеросклерозом внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапальних властивостей. Стани серцево-судинних хвороб залучають макро-ангіопатії різноманітних внутрішніх органів, що і) спричиняють інфаркт міокарду, застійну серцеву недостатність, цереброваскулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх ефекту сенсибілізування стосовно інсуліну сполуки формули І, як очікують, також попереджуватимуть та затримуватимуть розвиток діабету типу 2 від метаболічного М зо синдрому та діабету вагітних. Відтак розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то мікро-ангіопатії що спричиняють хворобу нирок, пошкодження с сітчатки та, як очікують, затримуватимуть хворобу периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того сполуки ю можуть бути корисними у лікуванні різноманітних станів поза серцево-судинною системою, асоційованих або ні з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікістозного яєчнику, ожиріння, раку та станів запальної хвороби, ї- з5 залучаючи нейродегенеративні розлади, як-то помірні когнитивні порушення, хвороба Альцгеймера, хвороба ча
Паркінсона та розсіяний склероз.
Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у регулюванні рівнів глюкози у потерпаючих від діабету типу 2 пацієнтів.
Представлений винахід стосується способу лікування або попередження дисліпідемій, синдрому « резистентності до інсуліну та/або розладів метаболізму (які визначено вище), що залучає застосування сполуки з с формули І! до ссавця (особливо людини), що цього потребує.
Й Представлений винахід стосується способу лікування або попередження діабету типу 2, що залучає и?» застосування ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), що цього потребує.
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, як Медикаменту. -І Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули | у виробництві медикаменту для лікування резистентності до інсуліну та/або розладів метаболізму.
Ш- Комбінаційна терапія с Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабету о та ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення "М ЛНГ:ЛВГ або засобом, що викликає зменшення циркуляційних рівнів ЛНГ-холестерину. У пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, використовуваними для лікування ускладнень, споріднених з мікро-ангіопатіями. 5Б Сполуки винаходу можна використовувати поруч з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень, що залучають бігуанідні ліки, наприклад, метформін,
Ф) фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та пероральні антигіпергліцемічні засоби ка (які поділяють на регулятори глюкози з їжі та інгібітори альфа-глюкозтдази). Прикладом інгібітору альфа-глюкозтдази є акарбоз або воглібоз або міглітол. Прикладом регулятору глюкози з їжі є репаглінід або во натеглінід.
Згідно з іншим аспектом винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її пролікию, можна застосовувати в асоціації з іншим АППР-модулювальним засобом.
АППР-модулювальні засоби залучають, але без обмеження агоніст АППР-альфа та/або гама та /або дельта, або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Придатні агоністи АППР альфа 65 та/"або гама, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або пролі-ків, відомі у рівні техніки. Вони залучають сполуки, (описані у МО 01/12187, МО 01/12612, МО 99/62870, МО 99/62872, МО
99/62871, МО 98/57941, МО 01/40170, У Мей Спет, 1996,39, 665, Ехрегі Оріпіоп оп Тнегареціїс Раїйепів, 10 (5), 623-634 (зокрема, сполуки, описані у патентній заявці на стор.634) та ) Мей Спет, 2000, 43, 527), що уведені як посилання. Особливо агоніст АППР альфа та/або гама стосується ВМ5 298585, клофібрату, фенофібрату, безафібрату, гемфіброзилу та ципрофібрату; СМУУ9О578, піоглітазону, розиг-літазону, ривоглітазону, балаглітазону, ККР-297, УТТ-501, ЗВ 213068, 5УУ1929, УУ 7845, ЗМУ 0207, І-796449, І -165041 та СУУ 2433.
Особливо агоніст АППР альфа та/або гама стосується (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілокси-феніл)іетокси)феніл|пропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей. 70 На додаток комбінацію винаходу можна використовувати у сполученні з сульфонілсечовиною, як-то глімепірид, глібенкламід (глімідин), гліклазид, гліпізид, гліхідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, глісопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепірид або глібенкламід (глімідин).
Більше переважно сульфонілсечовиною є глімепірид. Відтак представлений винахід стосується застосування 7/5 сполуки представленого винаходу у сполученні з одним, двома або більше існуючими терапіями, описаними у цьому розділі. Дози інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень відомі фахівцям та затверджені для застосування регуляторними органами, наприклад, ЕОА та можуть бути знайденими у Огапде ВоокК, опублікованою ЕБА Альтернативно менші дози можна використовувати, як результат корисності завдяки комбінації. Представлений винахід також стосується сполук представленого винаходу у комбінації із засобом зниження холестерину. Засоби зниження холестерину стосовно цієї заявки залучають, але без обмеження, інгібітори редуктази НМО-СоА (З-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент редуктази А). Відповідно інгібітором редуктази НМО-СоА є статин, вибраний з групи, що складається з аторвастатину, бервастатину, церивастатину, далвастатину, флувастатину, ітавастатину, ловастатину, мевастатину, нікостатину, нівастатину, правастатину та симвастатину, або їх фармацевтично прийнятної солі, особливо натрію або кальцію, або сч об сСольвату, або сольвату такої солі. Особливим статином є аторвастатин, або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Ще більше особливим статином є сіль аторвастатину і кальцію. і)
Особливо кращим статином є, однак, сполука Кк! хімічною назвою (Є)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енова кислота, (також відома як М зо ЧЕ)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-|М-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно)| -пірімідин-5-іл)(З3К,55)-3,5-дигідрокси гепт-б-енова кислота| або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі Сполуку с (Є)-7-(І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)-аміно|-пірімідин-5-ілі(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт ю -6-енова кислота та її солі кальцію та натрію розкрито (У Європейській патентній заявці, публікація
МОЕР-А-0521471, та у Віоогдапіс та Медісіпа! Спетівігу, (1997), 5(2), 437-444). Цей останній статин є зараз - з5 Відомим під загальною назвою розувастатин. ча
У представленій заявці термін "засіб зниження холестерину" також залучає хімічні модифікації інгібіторів
НМО-СоА-редуктази, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні.
Представлений винахід також стосується сполук представленого винаходу у комбінації з комплексотвірною сполукою жовчної кислоти, наприклад, холестипол або холестирамін або холестагель. «
Представлений винахід також стосується сполуки представленого винаходу у комбінації з інгібітором з с транспортної системи клубово-кишкових жовчних кислот (інгібітор ТККЖК). . Придатні сполуки, що виявляють інгібіторну активність стосовно ТККЖК, описано, |дивись, наприклад, и? сполуки, описані у МО 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184, УМО 94/24087, МО 96/05188, МО 96/08484, МО 96/16051, МО 97/33882, МО 98/07749, МО 98/38182, МО 98/40375, МО 98/56757, МО 99/32478, МО 99/35135,
УМО 99/64409, МО 99/64410, М/О 00/01687, МУО 00/20392, МУО 00/20393, УМО 00/20410, УМО 00/20437, МО -І 01/34570, МО 00/35889, МО 00/47568, МО 00/61568, МО 01/68637, МО 01/68096, МО 02/08211, МО 00/38725,
МО 00/38726, УМО 00/38727, МО 00/38728, МО 00/38729, ОВ 19825804, ОР 10072371, 05 5070103, ЕР 251 315, ш- ЕР 417 725, ЕР 489 423, ЕР 549 967, ЕР 573 848, ЕР 624 593, ЕР 624 594, ЕР 624 595, ЕР 869 121, ЕР 864 582, с та ЕР 1 070 703), зміст цих патентних заявок, особливо сполук, описаних у п.1 та названих прикладах, уведено як посилання. де Особливими класами інгібіторів ТККЖК, придатних для застосування згідно з представленим винаходом, є "М бензотієпіни та сполуки, описані у формулах винаходів, особливо |(п.1ї7 МО 00/01687, МУО 96/08484 та МО 97/33882|, що уведені як посилання. Іншими придатними класами інгібіторів ТККЖК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни та 1,5-бензотіазепіни. Наступним придатним класом інгібіторів ТККЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни.
Одною особливо придатною сполукою, що виявляє інгібіторну активність стосовно ТККЖК є (Ф) (ЗК,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл ка (3-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864 5821. Інші придатні інгібітори ТККЖК залучають один з групи: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(«карбоксиметил)карбамоїл|метил)карбамо во їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-(М'(2-сульфоетил)карбамоїл|метиліІкарбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 65 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтю-8-(М-((К)-1"-феніл-1'-(М'2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. 8500 -ЇМ'«2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'5-карбоксипентил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-( о; 15. -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'ЄЄ-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїл|метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'ЄЄКО-1-(М"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3 4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о, ря -ІМ'«К)-(карбоксиметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; с 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. (о) -ІМ'ЄК)-(етокси)Хметил)фосфорилметил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепі н; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о; чн зо -ІМ'ЄКО-2-Кгідрокси)Хметил)фосфориліетил)карбамоїл)бензилі|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіа зепін; с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; ю -ІМ'2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о в -ІМ'Є2-Кметил)етил)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бенз - отіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'Є2-Кметилу(гідрокси)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензил|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-6 « ензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; - с -ІМ'2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; и 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-(М-(К)- о. я -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл/|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензоті - адіазепін; -1 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2, 1 Б-бензотіадіазепін; ма 70 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(Е)- о -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо
Що. тіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о ря -ІМ-(5)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп ін;
ГФ) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; т -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; во -ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3)4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад іазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 65 -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;
-ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїлі|-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепі н; ? 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((5)-1-(М-(5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра гідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 70. -ІМ-((5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе пін; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-|(М-(К,5)- о. 15. -1М-(11-(К)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси!)-2,3 ,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 ,Б-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; та 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((КО- о, -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепін; або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з додатковим аспектом представленого винаходу запропоновано комбінаційне лікування, що залучає ЄМ застосування ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату Ге) такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим застосуванням одного або більше з наступних засобів, вибраних з групи інгібітор БПХЕ (білок переносу холестерилового естеру), наприклад, |описаний у УМО 00/38725 стор.7 стр.22 - стор.10, стр.17), що уведено як посилання; - антагоніст поглинання холестерину, наприклад, азетидинони, як--о СН 58235 та |описані у О5 5 767 115), с які уведені як посилання; інгібітор БМП (білок мікросомального переносу), наприклад, (описаний у Зсіепсе, 282, 751-54, 1998), що юю уведено як посилання; М похідне нікотинової кислоти, залучаючи продукти з уповільненим вивільненням та комбінації, наприклад, 3о нікотинову кислоту (ніацин), аципімокста ніцеритрол; - фітостеринова сполука, наприклад, етаноли; пробукол; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 129,748) та сибутрамін (СВ 2 184 122 та 05 4 929 629); омега-3 жирна кислота, наприклад, Отасогтм; « антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ангіотензин-конвертувального ферменту (АКФ), антагоніст З 50 рецептору ангіотензину ІІ, адренергічний блокатор, альфа адренергічний блокатор, бета адренергічний с блокатор, наприклад, метопролол, змішаний альфа/бета адренергічний блокатор, адренергічний стимулятор,
Із» блокатор каналу кальцію, блокатор АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширювач; антагоніст або інверсивний агоніст СВ1, наприклад, який (описано у УМО 01/70700 та ЕР 656351; аспірин; антагоніст меланін-концентруючого гормону (МКГ); інгібітор РОК, або це. модулятори ядерних рецепторів, наприклад, І ХК, ЕХК, КХК, та КОК-альфа; або -І їх фармацевтично прийнятні солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, до теплокровної тварини, як-то людини, що потребує і-й такого терапевтичного лікування. ка 20 Особливі інгібітори АКФ або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, залучаючи активні метаболіти, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули І, залучають, але т без обмеження, такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, беназеприл гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-діацид, еналаприл, еналаприлат, 29 енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фосиноприл,
ГФ) фосиноприл натрій, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, о моексиприлат, мовелітиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, періадоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, хінаприл гідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл 60 гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат. Кращими інгібіторами АКФ для застосування згідно з представленим винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл та еналаприлат. Ще кращими АКФ інгібіторами для застосування згідно з представленим винаходом є раміприл та раміприлат. бо Кращі антагоністи ангіотензину ІЇ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки для застосування у комбінації зі сполукою формули | залучають, але без обмеження, сполуки: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тасосартан, селмісартан та епроартан.
Особливо кращими антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними для
Застосування згідно з представленим винаходом є кандесартан та кандесартан цилексетил.
Відтак згідно з додатковою особливістю винаходу, запропоновано спосіб лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровних тварин, як--о людини, що потребують такого терапевтичного лікування, який залучає застосування до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків при одночасному, послідовному або 7/0 окремому застосуванні з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної тут, або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Відтак згідно з додатковою особливістю винаходу, запропоновано спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровних тварин, як-то людини, що потребує такого терапевтичного лікування, як залучає застосування до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І!, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, /5 больвату такої солі або проліків при одночасному, послідовному або окремому застосуванні з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної тут, або й фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, як містить сполуку формули І або м фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну іншу сполуку, 2о описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одну іншу сполуку, описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. сч
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у і) першій одиничній дозованій формі,
Б) одну іншу сполуку, описану тут, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у другій одиничній дозованій формі, та ї- зо с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми.
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: с а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом ю з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі,
Б) одної іншої сполуки, описаної тут, або й фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі ї- або проліків, у другій одиничній дозованій формі, та ча с) контейнер, що містить вказані першу та другу дозовані форми.
Згідно з іншою особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виробництві медикаменту для « застосування у лікуванні метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ними ускладнень у 7-3 с теплокровних тварин, як-то людини. . Згідно з іншою особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично и? прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної з інших сполук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виробництві медикаменту для
Застосування у лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровних тварин, як-то людини. -І Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комбінаційне лікування, що залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату
Ш- такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, с послідовним або окремим застосуванням ефективної кількості одної з інших сполук, описаних тут, або її 5р фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично о прийнятним розріджувачем або носієм до теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого
І терапевтичного лікування.
Робочі приклади
Т"Н ЯМР та С ЯМР Виміри здійснюють на спектрометрах Магіап Мегсигу 300 або Магіап ОМІТУ різ 400, 500 або 600, працюючи при частотах ТН 300. 400, 500 та 6бООМГц, відповідно, та при частотах 130 75, 100, 125 та о 150МГЦц, відповідно. Виміри роблять на дельта-шкалі (б).
Якщо не вказано інше, хімічні зсуви представлено умлн." з розчинником як внутрішнім стандартом. де Скорочення
СРІ синдром резистентності до інсуліну 60 ТШХ тонко-шарова хроматографія
НОВТ 1-гідроксибензотриазол-гідрат
ОІВ АН діізобутилалюміній гідрид
ДМСО диметилсульфоксид
ЕЮОАс етилацетат 65 ОМЕ М,М-диметилформамід
ТГФ тетрагідрофуран
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
Месм ацетонітрил
ТФОК трифлуороцтова кислота
Ра/сС паладій на вугіллі
НАТИ О0-(7-агабензотриазоліл-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат
ДХМ дихлорметан
ТВТ О-(бензотриазол-1-т)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат
ОІРЕА М,М-діїзопропілетиламін 70 ОМАР 4-диметиламінопіридин
Трисамін Трис(гідроксиметил)амінометан
ІЗО ОТЕ 2 ЕГАБН 5І - колонка з оксидом силіцію, придатним для хроматографії
Борогідрид на полімерній підкладці - борогідрид на Атрбегійе ІКА-400 від Аїагісп
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектроскопія
Ї триплет з синглет а дублет 4 квартет дміпі квінтет т мультиплет
Бг широкий рз широкий син глет ат дублет мультиплету
БЕ широкий триплет сч да дублет дублетів
Приклад 1 (8) а) трет-бутил 3-Щ(1,1"-дифеніл-4-ілкарбоніл)аміно|метил)феніл карбамід
Дифеніл-4-карбонову кислот (981мг, 4,949ммоль) та 3-(амінометил)-1-М-рос-анілін (1,0г, 4,499ммоль) змішують у ДМФ (1Омл). При перемішуванні додають бензотриазол-1-іл-окситри-піролідинофосфоній М зо гексафлуорфосфат (2,343г, 4,504ммоль) та тоді додають М,М-діззопропілетиламін (1,164г, 9,007ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Воду та етилацетат додають. Органічну фазу промивають с водою, натрій гідрокарбонатом (насичен.) та водою (х2) і сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють. ю
Діетиловий етер додають у залишок. Твердий продукт фільтрують, промивають трохи діетиловим етером та сушать, отримують 1,44г продукту. Фільтрат випарюють досуха. ДХМ додають до залишку. Фільтрування дає ще ї- 0,12г твердого продукту Усього отримують 1,56г потрібного продукту, вихід 86965. М
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 3,61 (в, 9Н), 4,66 (4, 2Н), 6,43 (5, Б, 1Н), 6,50 (в, 1Н), 7,06-7,09 (т, 1Н), 7,27-7,30 (т, 2Н), 7,38-7,50 (т, 4Н), 7,61-7,64 (т, 2Н), 7,67 (д, 2Н) та 7,88 (2Н). в) М-(3-Амінобензил)-1,1"-дифеніл-4-карбоксамід « с) 3-1(3-Щ(1,1-Дифеніл-4-ілкарбоніл)аміно|метил)феніл)аміно|метил)бензойна кислота
М-(3-амінобензил)-1,1-дифеніл-4-карбоксамід (2О0мг, 0,07ммоль) розчиняють у оцтовій кислоті (0,5мл). - с З-Карбоксибензальдегід (у14мг, О0,09ммоль) додають та тоді додають натрій борогідрид (11мг, 0,28ммоль). Суміш и перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин та випарюють досуха. ДХМ додають у залишок. Суміш ,» завантажують у колонку (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 500мг/Змл), елюють ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5) та тоді МЕОН/ДХМ (1:99).
Фракції продукту поєднують та видаляють розчинник, повторна хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ СТЕЄ 51, 1г/бмл), застосовуючи ДХМ, МеОн/ДХМ (0,5:99,5) та тоді МеОнН/ДХМ (1:99), як елюент, дає Умг потрібного -| продукту, вихід 31905. - ТН яЯМР (БОО0МГц, СО53О0): 5 4,37 (в, 2Н), 4,46 (4, 2Н), 6,53 (4, 1Н), 6,59-6,61 (т, 2Н), 7,04 (ї, 1Н), 7,30-7,38 (т, 2Н), 7,46 (Її, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65-7,70 (Т, 4Н), 7,83 (ї, ЗН), 8,02 (в, 1Н)та 8,80 (бБг, 1Н). о Приклад 2
ГІ 20 а) Метил 2-(Ц4-(2-оксо-2-Ч4-«"Трифлуорметил)бензил|амінозетил)фенокси|метил)-бензоат (4-42-(Метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)оцтову кислоту (5Омг, 0,167ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл), "м 4-«"Трифлуорметил)бензиламін (З5мг, О0,2ммоль) додають, тоді додають ЕОС (З8мг, О0,2ммоль), а потім додають
ОМАР (24,4мг, О,2ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 195 гідрохлоридну кислоту (т1мл) та воду (їІмл) додають у суміш. Дві фази відокремлюють, застосовуючи фільтр Ватмана. 29 Отриманий органічний розчин випарюють у вакуумі та отримують твердий продукт (72мг), вихід 95965.
ГФ) ТН яЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5. 3,63 (з, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,50 (а, 2Н), 5,53 (в, 2Н), 5,79 (Бг, 1Н), 7,02 (а, 2), 7,22 (а, 2Нн), 7,32 (а, 2Н), 7,42 (ї, 1), 7,57-7,61(т, ЗН), 7,77 (да, 1Н) та 8,07 (а, 1Н). о в) 2-14-(2-Оксо-2-Ч4-(трифлуорметил)бензил)аміно|)етил)фенокси|метил)бензойна кислота
Метил 2-14-(2-оксо-2-14-«-трифлуорметил)бензил|амінозетил)фенокси|метил)-бензоат (71мг, 0,155ммоль) у 60 тгФ (1,5мл) охолоджують у льодяній бані. Літій гідроксид (7,5мг, 0,31Оммоль) у воді (1,5мл) уводять краплями.
Охолоджувальну баню тоді видаляють та суміш перемішують протягом ночі. ВЕРХ показує, що реакція не завершується. Ще додають літій гідроксид (0,2М, 0,5мл). Реакційну суміш перемішують протягом ще 4 діб, тоді випарюють у вакуумі для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1905 гідрохлоридною кислотою, рН-3-4, та тоді екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на бо колонці (ІЗОГ ТЕО 5І, 2 г/бмл), застосовуючи ДХМ, Меон/удхм (0,5:99,5, тоді 1:99, та тоді 2:98), як елюент,
дає ЗОмг білого твердого продукту, вихід 5790.
ТН яЯМР (БО0ОМГЦц, СО53О0): 5 3,50 (в, 2Н), 442(4, 2Н), 547 (в, 2Н), 6,94 (9, 2Н), 7,22 (9, 2Н), 7,37-7,40 (т, ЗН), 7,53-7,58(т, ЗН), 7,69 (д, 1Н) та 8,01 (а, 1Н).
Приклад З а) (3-42-(Метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)оцтова кислота
З-Гідроксифенілоцтову кислоту (7бО0мг, (бммоль) розчиняють в етанолі (99,595, 20мл). Калій гідроксид (560мг, ТОммоль) додають. Суміш перемішують протягом 30 хвилин. 2-Бромметилбензойної кислоти метиловий естер (1,144г, 5ммоль) тоді уводять краплями. Утворену суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником 70 протягом 2 годин та тоді випарюють у вакуумі досуха. Воду та етилацетат додають у залишок та фази відокремлюють. Водну фазу підкислюють 1095 гідрохлоридною кислотою, рН-5, та тоді екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють у вакуумі досуха. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ТЕО 51, 5г/25мл), застосовуючи ДХМ, Меонудхм (1:99), як елюент, дає 21Змг потрібного продукту, вихід 1490.
ТН яЯМР (БООМГЦ, СОСІв): 5 3,65 (з, 2Н), 3,91 (з, ЗН), 5,51 (в, 2Н), 6,90-6,96 (т, ЗН), 7,27 (Б МН), 7,39 (ї, 1Н), 7,57 (І, 1Н), 7,77 (д, 1Н) та 8,04 (а, 1Нн). в) Метил 2-І((3-2-І(бензил(гексил)аміно)|-2-оксоетилІуфенокси)метилі|бензоат (3-42-(Метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)уоцтову кислоту (бОмг, О,2ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл), додають М-гексилбензиламін (4бмг, 0,24ммоль), тоді додають ЕОС (46бмг, 0,24ммоль), а потім додають ОМАР (29,Змг, 0,24ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 195 гідрохлоридну кислоту (Імл) та воду (Імл) додають у суміш. Дві фази відокремлюють, застосовуючи фільтр Ватмана. Отриману органічну порцію випарюють у вакуумі та отримують 59мг сирого маслянистого продукту, а тоді використовують безпосередньо на наступному етапі. с) 2-К3-2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|бензойна кислота с
Метил 2-(3-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|бензоат (5Омг, 0,125ммоль) у ТГФ (Імл) о охолоджують у льодяній бані. Літій гідроксид (бмг, 0,249ммоль) у воді (Імл) уводять краплями. Охолоджувальну баню тоді видаляють та суміш перемішують протягом 13 діб і тоді випарюють у вакуумі для видалення ТГФ.
Залишок підкислюють 1905 гідрохлоридною кислотою, ріН-4, та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ШТЕФ 5І, 1г/бмл), застосовуючи ДХМ о та Меонудхм (0,5:99,5, тоді 1:99), як елюент, дає 7мг потрібного продукту, вихід 895 (два етапи). с "ІН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІя): 5 0,85-0,90 (т, ЗН), 1,20-1,30 (т, 6Н), 1,45-1,57 (т, 2Н), 3,20, 3,40 (6 6 2), 3,70,3,80 (85, 85, 2Н), 4,51,4,65 (в, 8, 2Н), 5,51, 5,52 (8, 8, 2Н), 6,83-7,00 (т, ЗН), 7,14-7,43 о (т, 7Н), 7,59 (ї, 1Н), 7,78 (а, 1Н) та 8,13 (а, 1Н). ї-
Приклад 4 3о а) Метил 2-1І3-(2-оксо-2-Ч4-трифлуорметиліІбензилІ|аміно)етил)фенокси|метил)бензоат в (3-42-(Метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)уоцтову кислоту (бОмг, О,2ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл). 4-«"Трифлуорметил)бензиламін (42мг, 0,24ммоль) додають, тоді додають ЕС (46бмг, (0,24ммоль), а потім додають ОМАР (29,3мг, 0,24ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 190 « гідрохлоридну кислоту (мл) та воду (ТІмл) додають до суміші. Дві фази відокремлюють, застосовуючи фільтр З
Ватмана Отриману органічну порцію випарюють у вакуумі та отримують 82мг твердого продукту, Отриману с органічну порцію випарюють у вакуумі та отримують 82мг твердого продукту, а тоді використовують з» безпосередньо на наступному етапі. в). 2-13-(2-оксо-2-Ч4-трифлуорметилі|бензил|аміно)детил)фенокси|метил)бензойна кислота
Метил 2-113-(2-оксо-2-Ч4-трифлуорметилі|бензил|аміно)етил)фенокси|метил)бензоат (82мг, О,18ммоль) у ТГФ (2мл) охолоджують у льодяній бані. Літій гідроксид (8,бмг, О,З3бммоль) у воді (їмл) уводять краплями. і Охолоджувальну баню тоді видаляють та суміш перемішують протягом 7 діб, а потім випарюють у вакуумі для -І видалення ТГФ. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-3, та екстрагують етилацетатом.
Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ОТЕФ 5І, і-й 2г/бмл), застосовуючи ДХМ та Меон/дхХмМ (1:99, тоді 2:98), як елюент, дає 20мг потрібного продукту, вихід 22,590 ка 20 (два етапи). -ч ТН яЯМР (БОО0МГЦц, СО53О0): 5 3,55 (з, 2Н), 4,43 (в, 2Н), 547 (в, 2Н), 6,90 (ї, 2Н), 6,98 (з, 1Н), 7,23 (Б 1), 7,38-7,42 (т, ЗН), 7,53-7,59 (т, ЗН), 7,70 (д, 1Н) та 8,03 (а, 1Н).
Приклад 5 а). М-(2-(ІЗ,4-диметоксифеніл)етил|-3-(4-пдроксифент)-М-метилпропанамід 3-(4-Гідроксифеніл)пропіонову кислоту (166 2мг, ммоль) розчиняють у дмМФ (мл).
ГФ) 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламін (211мг, 1,05ммоль) додають. Суміш охолоджують у льодяній бані. з Додають ТВТИ (337мг, 1,05ммоль), а потім ОІРЕА (0,37мл, 2,1ммоль). Суміш перемішують протягом ночі та температурі дають досягти кімнатної температури. Етилацетат та водний розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають, а потім дві фази відокремлюють. Водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фази 60 но й ; поєднують та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ТЕ 5І, 5г/15мл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/ДХмМ (1:99), як елюент, дає З3З3Змг потрібного продукту, вихід 97905.
ТН ЯМР (ротамери, Б00МГц, СОСІщ): 85 2,35,2,59 (Б 5, 2Н), 2,71-2,80,2,90 (т, ї, 4Н), 2,84,2,97 (в, 8,
ЗН), 3,45, 3,58 (І, Її, 2Н), 3,84-3,86 (т, 6Н), 6,61-6,83 (т, 4Н), 6,95 (а, 1Н), 7,05 (д, 1Н) та 7,50,7,56 (8, 8, 1Н). 65 Б) Метил 2-14-(3-12-ІЗ3,4-диметоксифеніл)етил)(метил)аміно|-3-оксопропіл)фенокси)метилі|бензоат
ІМ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|/|-3-(4-гідроксифеніл)-М-метилпропанамід (198мг, 0,577ммоль),
2-бромметил-бензойної кислоти метиловий естер (139мг, 0,605ммоль) та калій карбонат, безводний (12Омг,
О,8б4ммоль) змішують в ацетонітрилі (15мл). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха. Воду та етилацетат додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ТЕО 51, 2 г/бмл), застосовуючи гептан/дХМ (50:50), тоді ДХМ, а потім Меонудхм (0,5:99,5), як елюент, дає 172мг потрібного продукту, вихід 6196.
ПТН ЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІв); 2,34,2,58 (5 0 2), 2,70-2,97 (т, 7Н), 344, 353 (5 Б 2Н), 3,84-3,92 (т, 9Н), 5,49 (в, Б, 2Н), 6,61-6,82 (т, ЗН), 6,92 (5 2Н), 7,05 (а, 1), 7,15 (а, тн), 7,38 (5 70.1Н), 7,55 (Б, 1Н), 7,74-7,77 (т, 1Н) та 8,03 (й, 1Н). с) 2-К4-(3-12-(3,4-Диметоксифеніл)етил)(метил)аміно)|-3-оксопропіл)уфенокси)-метил|бензойна кислота
Літій гідроксид (12мг, О,48в8ммоль) у воді (Імл) додають до метил 2-К4-13-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)(/метил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метил|бензоату (12Омг, 0,244мМмоль), розчиненого у ТГФ (2мл). Суміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 1502 протягом 75 7 хвилин, а потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-4, та екстрагують етилацетатом (х2). Органічні екстракти поєднують та промивають розсолом та сушать магній сульфатом, а потім випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ТЕО 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, тоді Ме-ОН/ДХМ (1:99), як елюент, дає 102мг потрібного продукту, вихід 87,595.
ТН яЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІв): 5 2,40,2,64 (5 Б 23), 2,73-3,01 (т, 7Н), 347, 3,63 (5 5 2Н), 3,85-3,88 (т, 6Н), 5,56, 5,57 (в, 8, 2Н), 6,63-6,83 (т, ЗН), 6,93-6,97 (т, 2Н), 7,07 (9, 1), 7,17 (а, тн), 7,А1 (Б 1), 7,57-7,61 (т, 1Н), 7,81 (ї, 1Н) та 8,18 (а, 1Н).
Приклад 6 а) Метил 2-((4-(2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|детил)фенокси)метилібензоат
Трет-бутил 2-(4-гідроксифеніл)етилкарбамат (3,534г, 14,9ммоль), 2-бромметил-бензойної кислоти метиловий СМ естер (3,582г, 15,6ммоль) та калій карбонат, безводний (3,087г, 22,3ммоль) змішують в ацетонітрилі (5Омл). о
Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха. Воду та етилацетат додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють
Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 20г/7Омл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/дхм (1:99), як елюент, дає 5,427г потрібного продукту, вихід 94,5905. в.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,44 (в, 9Н), 2,72 (Б 2Н), 3,30-3,35 (т, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 4,87 (в, г, 1Н), Га 5,46 (з, 2Н), 6,92 (а, 2Н), 7,09 (й, 2Н), 7,33 (ї, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,74 (а, 1Н)та 8,00 (4, 1Н).
В) Метил 2-14-(2-аміноетил)фенокси|метилі|бензоат гідрохлорид що
Метил 2-К4-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|)етил)фенокси)метил|бензоат (5,1г, 13,2ммоль) розчиняють в - етилацетаті (ХОмл) та охолоджують у льодяній бані. Гідрохлоридну кислоту (4М у діоксані, ЗОмл, 120ммоль)
Зо додають. Охолоджувальну баню видаляють після 30 хвилин. Суміш перемішують протягом ще З годин та білий т осад випадає з часом. Реакційну суміш випарюють досуха. Етилацетат (20мл) додають у залишок, тоді фільтрують. Отримують білий твердий продукт (3,785г), вихід 89905.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 3,06 (ї, 2Н), 3,23 (, 2Н), 3,90 (з, ЗН), 5,45 (з, 2Н), 6,93 (а, 2Н), 7,18 (а, « 20 2Н), 7,37 (Ї, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,02 (4, 1Н) та 8,35 (в, Бг, 2Н). -о с) Метил с 2-Ц4-(2-(0(4-метил-2-І(І4--трифлуорметил)феніл)-1,3-тіазол-5-іл)ікарбоніл)аміно|-етилуфенокси)метилі|бензоат :з» 4-Метил-2-І(4-«трифлуорметил)феніл|-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту (50мг, 0,174ммоль) та метил 2-4-(2-аміноетил)фенокси|метил)бензоат гідрохлорид (59мг, 0,183ммоль) змішують у ДМФ (4мл) та суміш тоді охолоджують у льодяній бані. Додають ТВТИ (5О9мг, 0,18З3ммоль), а потім ПСІРЕА (47,2мг, 0,36бммоль). Суміш - перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Етилацетат та водний розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають. Дві фази відокремлюють. Органічну фазу промивають водою та сушать магній сульфатом та - випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ТЕО 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/дХхмМ с (0,5:99,5), як елюент, дає 5Омг білого потрібного продукту, вихід 6195.
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 2,62 (з, ЗН), 2,87 (Б 2Н), 3,67 (4 2Н), 3,89 (з, ЗН), 5,49 (в, 2Н), 5,86 о (Б тн), 6,97 (а, 2Н), 7,15 (9, 2Н), 7,36 (ї, 1Н), 7,54 (І, 1Н), 7,67 (й, 2Н), 7,74 (а, 2Н) та 7,99-8,03 (т, ЗН). "м 9) 2-Ц4-(2-(-(4-Метил-2-І(4-«(трифлуорметиліфеніл|)-1,3-тіазол-5-ілІікарбоніл)аміно)етил|-фенокси)метил)бензойна кислота
Літій гідроксид (дмг, О,16бммоль) у воді (Імл) додають у метил 2-К4-2-І04-метил-2-(4-(трифлуорметил)феніл/|-1,3-тіазол-5-іл)/карбоніл)аміно|)етил)-фенокси)метилі|бензоат іФ) (4бмг, О,08Зммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Суміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) ко при 1502С протягом 7 хвилин, а потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-4, та екстрагують етилацетатом (х2). Органічні екстракти поєднують та сушать магній сульфатом, 6о а потім випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ЗОЇ ОТЕФ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, тоді
Меон/дхм (1:99), як елюент, дає З8мг потрібного продукту, вихід 85905.
ТН М ЯМР (400МГЦ, ТГФ-дв): 5 2,65 (в, ЗН), 2,85 (ї 2Н), 3,54 (й, 2Н), 5,52 (з, 2Н), 6,94 (а, 2Н), 7,17 (9, 2Н), 7,36 (Її, 1Н), 7,41 (ї, 1), 7,53 (Її, 1Н), 7,75-7,79 (т, ЗН), 8,06 (а, 1Н) та 8,14(а, 2Н).
Приклад 7 бо а) Метил 2-(4-2-4(2,4-дифлуорфеніліІаміно|карбоніліаміно)етил|фенокси)метил)бензоат 2,4-Дифлуорфеніл ізоціанат (26,5мг, 0,171ммоль) та метил 2-(4-(2-аміноетил)уфенокси|метил)бензоат гідрохлорид (55мг, 0,171ммоль) змішують у ДХМ (4мл). РЗ-ОІЕА (З3,6бммоль/г, 14Омг, О0,512ммоль) додають.
Суміш струшують при кімнатній температурі протягом ночі. Білий осад випадає. Суміш випарюють досуха.
Залишок (з додаванням ДХМ, суспензію) завантажують у колонку (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 2г/бмл) та елюють ДХМ, а потім
Меон/ДдхХМ (1:99). Отримують білий твердий продукт 51мг, вихід 6890.
ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 2,65 (ї, 2Н), 3,26-3,31 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 5,36 (зв, 2Н), 6,49 (ї, 1Н), 6,88-6,97 (т, ЗН, 7,12-7,22 (т, ЗН), 7,44 (І, 1Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,88 (а, 1Н), 8,01-8,07 (т, 1Н) та 8,23 (в, Ббг, 1Н). в) 2-К4-2-4(2,4-дифлуорфеніл)аміно|карбоніл)аміно)етил|фенокси|метил)бензойна кислота
Літій гідроксид (3,7мг, О,154ммоль) у воді (Імл) додають у метил 70. 2-Ч4-(2-(2,4-дифлуорфеніл)аміно|карбоніл)іаміно)етилІфенокси)метил)бензоат (З4мг, 0,077ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Суміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 1502С протягом 7 хвилин, а потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1905 гідрохлоридною кислотою, ріН-4, та екстрагують етилацетатом (х2). Органічні екстракти поєднують та сушать магній сульфатом, а потім випарюють,
Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕЄ 51, 1г/бмл), застосовуючи Меон/дхм (1:99, 2:98, 4:96, а потім 75 10:90), як елюент, дає 18мг потрібного продукту, вихід 55905.
ТН яЯМР (400МГЦ, ТГФ-дв): 5 2,76 (Б 2Н), 3,39-3,44 (т, 2Н), 5,51 (з, 2Н), 6,40 (ї, 1Н), 6,79-6,94 (т, 4Н), 7,16 (9, 2Н), 7,35 (, 1Н), 7,53 (ї, 1Н), 7,76 (а, 1Н), 7,93 (в, Бг, 1Н), 8,06 (й, 1Н) та 8,29-8,35 (т, 1Н).
Приклад 8. а) Метил 2-14-(2-Ч2-метил-5-феніл-3-фуроїл)аміно|етил|фенокси)метилі|бензоат 2-Метил-5-фенілфуран-3-карбонілхлорид (36,4мг, О,165ммоль) та метил 2-(4-(2-аміноетил)уфенокси|метил)ібензоат гідрохлорид (5Змг, 0,165ммоль) змішують у ДХМ (4мл). РЗ-ВОІЕА (3,6бммоль/г, 135мг, 0,494ммоль) додають. Суміш струшують при кімнатній температурі протягом ночі. РХ-МС показує тільки слідові кількості потрібного продукту та великий пік 2-метил-5-феніл-3-фуранкарбонової кислоти. ТВТО (55мг, 0,17ммоль) додають. Суміш струшують протягом 2 годин та фільтрують. Фільтрат с 29 випарюють досуха. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ОТЕФ 81, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, а потім ге)
Меон/дхм (0,5:99,5), як елюент, дає З4мг потрібного продукту, вихід 44905.
ТН яЯМР (БООМГЦ, СОСІв): 5 2,61 (з, ЗН), 2,85 (ї, 2Н), 3,60-3,66 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 5,49 (з, 2Н), 5,82 (Б 1), 6,55 (в, 1Н), 6,96 (а, 2Н), 7,15 (4, 2Н), 7,25 (5 1), 7,36 (Б ЗН), 7,52-7,63 (т, ЗН),7,75(4, 1Н) та 8,02 (4, 1Н). ге 3о в) 2-К4-2-(2-Метил-5-феніл-3-фуроїл)аміно|Іетил|фенокси)метил|бензойна кислота Ге
Літій гідроксид (3,Змг, О,13бммоль) у воді (Імл) додають у метил 2-(4-2-(2-метил-5-феніл-3-фуроїл)аміно|)етил)фенокси)метилі|бензоат (З32мг, 0,0б68ммоль), що розчинено у ТГФ ю (2мл). Суміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 150923 протягом 7 хвилин, а потім /їче випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, ріН-4, та екстрагують М етилацетатом (х2). Органічні екстракти поєднують та промивають розсолом і сушать магній сульфатом, а потім випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, тоді МеОонН/ДХМ (1:99 та 2:98), як елюент, дає 22мг потрібного продукту, вихід 71905.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,60 (з, ЗН), 2,84 (ї 2Н), 3,60-3,65 (т, 2Н), 5,51 (в, 2Н), 5,90 (ї, 1Н), « 0 6,56 (8, 1Н), 6,94 (й, 2Н), 7,13 (а, 2Н), 7,23 (Б, 1Н), 7,32-7,40 (т, ЗН), 7,55-7,60 (т, ЗН), 7,77 (й, 1Н) та 8,13(4, 1Н). - с Приклад 9 й а) Метил 2-(4-(-2-Кбензилсульфоніл)аміно)етилІфенокси)метилі|бензоат "» Альфа-толуолсульфонілхлорид (З8мг, 0,199ммоль) та метил 2-(Ц4-(2-аміноетил)фенокси|метил)бензоат гідрохлорид (б4імг, 0,199ммоль) змішують у ДХМ (Змл). РЗ-ОІЕА (З3,6бммоль/г, 272мг, 0,997ммоль) додають.
Суміш струшують при кімнатній температурі протягом уїкенду, тоді завантажують у колонку (ІЗОГ ОТЕЄ 5І, -І 1г/бмл) та елюють ДХМ. Фракції продукту поєднують та випарюють. Отримують маслянистий продукт (17мгГ), вихід 19905. їх "ЯН яЯМР (БООМГЦц, СОСІв): 5 2,7,4 (5 2Н), 3,19-3,23 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,12 (Б 1), 4,21 (в, 2Н), 1 5,50 (з, 2Н), 6,94 (а, 2Н), 7,07 (й, 2Н), 7,32-7,42 (т, 6Н), 7,57 (Ї, 1Н), 7,75 (д, 1Н) та 8,05 (а, 1Н). в) 2-Ц4-2-ЯБензилсульфоніл)-М-аміно|)етил|фенокси|метил|бензойна кислота іме) Не : й
Літій гідроксид (2мг, 0,077ммоль) у воді (0,бмл) додають у метил що 2-К4-2-Кбензилсульфоніл)аміно|іетилуфенокси)метил|бензоат (17мг, 0,03в8ммоль), що розчинено у ТГФ (мл).
Суміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 15092С протягом 7 хвилин, а потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1905 гід-рохлоридною кислотою, рН-4, та екстрагують етилацетатом (х2). Органічні екстракти поєднують та сушать магній сульфатом, а потім випарюють.
ГФ! Хроматографія залишку на колонці (ЗОЇ ОТЕФ 51, 500мг/Змл), застосовуючи ДХМ, тоді МеОНн/ДХМ (0,5:99,5), як елюент, дає 10мг потрібного продукту, вихід 6195. о ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,70 (5 2Н), 316-321 (т, 2Н), 4,18 (з, 2Н), 4,29 (ї 1Н), 5,48 (з, 2Н), 6,91 (а, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 7,29-7,35 (т, 5Н), 7,41 (ї, 1Н), 7,59 (ї, 1Н), 7,76 (а, Н) та 8,14 (а, 1Нн). 60 Приклад 10 а). М-Бензил-2-(3-флуор-4-гідроксифеніл)-М-гексилацетамід
З-Флуор-4-гідроксифенілоцтову кислоту (17Омг, 0,999ммоль), що розчинено у ДМФ (Змл) охолоджують у льодяній бані. М-гексилбензиламін (201мг, 1,049ммоль) додають, а потім ТВТО (337мг, 1,049ммоль), а далі
ОЕРЕА (407мг, 3,147ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та випарюють. Водний бо розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають у залишок. Суміш тоді екстрагують етилацетатом (х2).
Екстракти поєднують та промивають водою та розсолом і сушать магній сульфатом та випарюють.
Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 5І, 5г/15мл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/ДдхХМ (1:99), як елюент, дає 265мг потрібного продукту, вихід 77905. "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 0,83-0,89 (т, ЗН), 1,22-1,29 (т, 6Н), 1,48-1,58 (т, 2Н), 3,21-3,40 (6 6 2Н), 3,58,3,68 (85, 85, 2Н), 4,54, 4,63 (85, 8, 2Н), 6,72-6,97 (т, ЗН), 7,15 (а, 1), 7,21-7,32 (т, ЗН) та 7,35-7,39 (т, 1Н). р) Метил 2-14-(2-Ібензил(гексил)аміно)|-2-оксоетил|-2-флуорфенокси)метилі|бензоат
М-бензил-2-(3-флуор-4-пдроксифент)-М-гексилацетамщ (142мг, 0,414ммоль), 2-бромметилбензойної кислоти 70 метиловий естер (99,4мг, 0,434ммоль) та безводний калій карбонат (8бмг, 0,620ммоль) змішують в ацетонітрилі (бБмл). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха.
Етилацетат та воду додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу промивають розсолом та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ЗОЇ ТЕ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ,
Меон/дхм (0,5:99,5), як елюент, дає 144мг потрібного продукту, вихід 71905. "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІя): 5 0,83-0,89 (т, ЗН), 1,20-1,29 (т, 6Н), 1,45-1,58 (т, 2Н), 3,18, 3,37 (6 6 2Н), 3,58, 3,69 (85, 85, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 4,50,4,60 (85, 85, 2Н), 5,53, 5,55 (в, 8, 2Н), 6,82-7,39 (т,
ОН), 7,56 (ї, 1Н), 7,78-7,82 (т, 1Н) та 8,02 (4, 1Н). с) 2-К4-(2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил|-2-флуорфенокси)метилі|бензойна кислота
Метил /2-(4-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-флуорфенокси)метил|бензоат (109мг, 0,222ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Літій гідроксид (10,бмг, 0,444ммоль), розчинений у воді (1мл) додають. Суміш тримають у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 15023 протягом 7 хвилин, є тоді підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-3, та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають розсолом та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ТЕ 51, 2г/ бмл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/дхХм (0,5: 99,5, тоді 1:99), як елюент, дає 89мг потрібного продукту, вихід 84905. с 29 "ЯН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІв): 85 0,84-0,92 (т, ЗН), 1,26 (з, Бг, 6Н), 1,48-1,60 (т, 2Н), 3,21,3,41 Го) (Б, 2Н), 3,65, 3,75 (8, 85, 2Н), 4,55, 4,66 (8, 85, 2Н), 5,60 (в, 2Н), 6,84-7,43 (т, 9Н), 7,62 (ї, 1Н),7,85(4, 1Н) та 8,16.
Приклад 11 а) М-Бензил-М-гексил-2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)ацетамід
Гомованілінову кислот (182мг, 0,999ммоль) розчиняють у ДМФ (Змл) і охолоджують у льодяній бані. -
М-Гексилбензиламін (201мг, 1,049ммоль) додають, а потім ТВТИО (337мг, 1,049ммоль), а потім ОІРЕА (407мг, Ге 3,147ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та випарюють. Водний розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають у залишок. Суміш тоді екстрагують етилацетатом (х2). Екстракти поєднують що та промивають водою та розсолом та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на - колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 5г/15мл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/дхм (1:99), як елюент, дає 264мг потрібного продукту, вихід 74905. - "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІя): 5 0,83-0,89 (т, ЗН), 1,20-1,29 (т, 6Н), 1,44-1,56 (т, 2Н), 3,18, 3,37 (6 0 2Н), 3,60,3,71 (85, 8, 2Н), 3,81 (в, Б, ЗН), 4,50, 4,61 (85, 8, 2Н), 5,98 (в, Б 1Н), 6,62-6,85 (т,
ЗН) та 7,11-7,36 (т, 5Н). «
Ь) Метил 2-(4-(2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-метоксифенокси)метил|бензоат 2 с М-бензил-М-гексил-2-(4-гідрокси-3-метоксифент)ацетамід (84мг, 0,23бммоль), 2-бромметилбензойної кислоти метиловий естер (57мг, 0,248ммоль) та безводний калій карбонат (49мг, 0,355ммоль) змішують в ацетонітрилі з (бмл). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха.
Етилацетат та воду додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу промивають розсолом та сушать
Магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГОТЕФ 5І, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, -І Меон/дхм (0,5:99,5), як елюент, дає 102мг виходу потрібного продукту 8695.
ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв):5 0,82-0,88 (т, ЗН), 1,18-1,28 (т, 6Н), 1,43-1,55 (т, 2Н), 3,17, 3,35 і (6 6 2Н), 3,61,3,71 (85, 85, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 3,88 (з, ЗН), 4,48,4,60 (8, 85, 2Н), 5,55, 5,56 (8, 8, 2Н), «сл 6,61-7,35 (т, 9Н), 7,52 (ї, 1Н), 7,78 (д, 1Н) та 8,01 (а, 1Нн). с) 2-Ц4-(2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетил|-2-метоксифенокси)метил|бензойна кислота де Метил /2-(4-2-ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-метоксифенокси)метил|бензоат (98мг, 0,195ммоль) "І розчиняють у ТГФ (2мл). Літій гідроксид (9,Змг, О,3в89ммоль), розчинений у воді (1мл) додають. Суміш тримають у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) при 15023 протягом 7 хвилин, тоді підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-З, та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають розсолом та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ОТЕФ 5І, 2г/ бмл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/дхм (0,5:99,5, тоді 1:99), як елюент, дає 4Змг потрібного продукту, вихід 4595. о ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІз): 5 0,82-0,88 (т, ЗН), 1,18-1,28 (т, 6Н), 1,44-1,57 (т, 2Н), 3,18, 3,37 де (6 6 2Н) 3,64,3,74 (5, 8, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 4,50, 4,62 (8, 8, 2Н), 5,57, -5:58 (8, 8, 2Н), 6,63-7:39 (т,
ОН), 7,56 (1, 1Н), 7:80 (4, 1Н) та 8,12 (4, 1Н). 6о0 Приклад 12 а) 4-ІЗ-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл|фенол 3-(4-Гідроксифеніл)пропіонову кислоту (202мг, 1,216бммоль) у ДМФ (Змл) охолоджують у льодяній бані. 1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін (17Омг, 1,27бммоль) додають, а потім ТВТ (410Омг, 1,27бммоль), а потім ОЕРЕА (330мг, 2,553ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Водний розчин натрій 65 гідрокарбонату (насичен.) додають. Суміш екстрагують етилацетатом (х2). Екстракти поєднують та сушать магній сульфатом та випарюють, Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕФ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ,
а потім Меон/дхм (1:99), як елюент, дає ЗОЗмг потрібного продукту, вихід 8995. "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 2,72-2,77 (т, 2Н), 2,83-2,90 (т, 2Н), 2,95-3,01 (т, 2Н), 3,63, 3,88 (Б, 2Н), 4,57,4,79 (в, в, 2Н), 6,85-6,90 (т, 2Н) та 7,07-7,26 (т, 6Н). р) Метил 2-((4-ІЗ-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл|фенокси)метилбензоат 4-І3-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропілренол (155мг, 0,55їммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл). 2-Бромметилбензойної кислоти метиловий естер (126бмг, 0,551ммоль) додають, а потім безводний калій карбонат (114мг, 0,82бммоль). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха. Воду та етилацетат додають та дві фази відокремлюють. Органічну фазу сушать магній 70 сульфатом та випарюють. Колонкова хроматографія залишку на силікагелі, застосовуючи етилацетат/гептан (40:60), як елюент, дає 135мг потрібного продукту, вихід 57905. "ІН ЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІя): 5 2,69-2,74 (т, 2Н), 2,82-2,87 (т, 2Н), 2,95-3,01 (т, 2Н), 3,62, 3,85 (6 6 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,52,4,73 (8, 8, 2Н), 5,48,5,50 (85, 8, 2Н), 6,91-6,95 (т, 2Н), 7,03-7,24 (т, 6Н), 7,39 (ї, 1Н), 7,57 (І, 1Н), 7,77 (д, 1Н) та 8,05 (а, 1Нн). с) 2-(14-І3-(3,4-Дигідроізохінолн-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл)уфенокси|метил)бензойна кислота
Літій гідроксид (14,4мг, О,бммоль) розчиняють у воді (мл) додають у 70377 метил 2-4-І(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл|фенокси)метилбензоат (129мг, О,Зммоль) у ТГФ (2мл).
Суміш тримають у мікрохвильовій шафі (синтезатор Сміта) та опромінюють при 15097 протягом 7 хвилин, а потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1905 гідрохлоридною кислотою, рін-5, та екстрагують етилацетатом (х2). Екстракти поєднують та сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ТО ОТЕФ 51, 2г/бмл), застосовуючи ДХМ, Меонудхм (1:99), як елюент, дає 111мг потрібного продукту, вихід 89905.
ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІз): 5 2,70-2,73 (т, 2Н), 2,79-2,83 (т, 2Н), 2,92-3,00 (т, 2Н), 3,58, 3,84 (6 6 2), 4,50, 4,76(85, 85, 2Н), 5,50,5,53 (в, 8, 2Н), 6,87-6,93 (т, 2Н), 6,99-7,22 (т, 6Н), 7,39 (ї, 1Н), сч 29 7,57 (ї, 1Н), 7,78 (а, 1Н) та 8,16 (а, 1Н). о
Приклад 13 а) 4-(2-Гідроксіетил)фенол (2г, 14,4в8ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (3,48г, 15,20ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (2О0мл). Безводний калій карбонат (4,0г, 28,95ммоль) додають. Після перемішування при 60 С м 20 протягом трьох годин додають РоО-трисамін (0,2екв.) та суміш перемішують протягом ночі. Ре-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕТОАс (1Омл) додають та органічний шар с промивають З порціями води (З х1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють ою випарюванням з утворенням 3,732г метил 2-(4-(2-гідроксіетил)фенокси|метил)бензоату (вихід 9090).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 2,37 (р8, 1Н), 2,8 (5 2Н), 3,8 (рт, 2Н), 3,9 (з, ЗН), 5,5 (з, 2Н), 6,95 (а, -
Зз5 2Н), 7,15:а,2Н), 7,25 (, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 8,05 (а, 1Н) ї-
Б) Метил 2-(4-(2-гідроксіетилуфенокси|метил)бензоат (1,2г, 4,19ммоль) розчиняють у дихлорметан (20мл) та розчин охолоджують до -202Сб. Триетиламін (0,64г, 6б,29ммоль) додають краплями, а потім метилсульфонілхлорид (0,53г, 4,61ммоль) додають краплями. Льодяну баню видаляють та суміш перемішують « при кімнатній температурі протягом одної години. Діетиловий етер (бмл) додають та осад відфільтровують. Органічну фазу промивають 2 порціями розсолу, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють - с випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а ц потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній "» ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5о0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил), фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Це дає 0,703г метил -і 2-(4-2-Кметилсульфоніл)окси|етилуфенокси)-метилібензоату (вихід 4690). -1 ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 5 2,8 (з, ЗН), 2,95 (, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 4,35 (ї 2Н), 545 (в, 2Н), 6,9 (а, 2Н), 7,15 (9, 2Н), 7,35 (, 1Н), 7,5, 1), 7,7 (а, 1н), 7,98 (а, 1Нн) о с) Метил 2-(4-2-Кметилсульфоніл)окси|етилуфенокси)метилі|бензоат (0,2г, 0О,55мМмМолЬ) та г 20 4-(1Н-імідазол-1-іл)уфенол (0,11г, 0,ббммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл) та додають калій карбонат (0,09г, О0,ббммоль). Суміш перемішують протягом ночі при 752. Видаляють ацетонітрил випарюванням, "м розводять ЕОАс (1О0мл) та промивають органічну фазу розсолом три рази, сушать магній сульфатом та випарюють. Це дає 0,268г метил 2-І(4-2-І(4-(1Н-імідазол-1-іл)уфенокси|етилуфенокси)метилі|бензоату (вихід 90965).
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 3,05 (Б 2Н), 3,9 (в, ЗН), 4,05-4,2 (рт, 2Н), 5,55 (в, 2Н), 6,9-7,0 (рт, 4Н), 7,1-7,4 (рт, 7Н), 7,52 (І, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (а, 1Н).
ГФ) а) Метил 2-(4-2-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уфенокси|етилуфенокси)метилі|бензоат (0,12г, О0,28ммоль) розчиняють у 7 суміші ТГФ/вода (7/1,5мл) та додають ГІОН (0,03г, 1,13ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022). Додають НОСІ (мл, 1М) і екстрагують продукт додаванням двох порцій Е(ЮАс (5мл). Поєднані органічні фази сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. 60 У й о. й й
Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетоніт-рил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями би розсолу та сушать магній сульфатом. Випарювання дає бмг 2-(4-2-І4-(1Н-імідазол-1-ілуфенокси|етил)-феноксиметилібензойної кислоти (вихід 4,790).
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІ): 5 3,05 (, 2Н), 4,18 (Б 2Н), 5,55 (в, 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,25 (4, 2Н), 7,3-7,45 (рт, 4Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,78 (а, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 8,07 (а, 1Н).
Приклад 14 а) 4-(2-Гідроксіетил)фенол (2г, 14,4в8ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (3,48г, 15,20ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (2О0мл). Безводний калій карбонат (4,0г, 28,95ммоль) додають. Після перемішування при 60 С протягом трьох годин Ро-трисамін додають (0,2екв.) та перемішують протягом ночі Ре-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (Зх1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 3,732г 70 метил 2-14-(2-гідроксіетил)уфенокси|метил)бензоату (вихід 90965).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 2,37 (р8, 1Н), 2,8 (5 2Н), 3,8 (рт, 2Н), 3,9 (з, ЗН), 5,5 (з, 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,15 (9, 2Н), 7,25 (ї, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,75 (а, 1Нн), 8,05 (а, 1Н).
Б) Метил 2-14-(2-гідроксіетил)уфенокси|метилІібензоат (1г, 3,4Уммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,7г, 3,49ммоль) та трифенілфосфін (1,01г, З3,84ммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою. Через колбу 75 протягом 5 хвилин продувають азот, а потім додають сухий толуол (ЗОмл) та діїзопропілазодикарбоксилат (0,78Гг, 3,84ммоль). Реакційну суміш перемішують при 5592С протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням та сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Після видалення розчиннику випарюванням, виділяють 0,7г метил 2-(4-2-І4-(бензилокси)фенокси|етилуфенокси)метилібензоату (вихід 42,890). "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя): 5 3,05 (, 2Н), 3,95 (з, ЗН), 4,07 (ї, 2Н), 5,03 (в, 2Н), 5,55 (з, 2Н), 6,85 (а, сч 2Н), 6,95 (а, 2Н), 6,98 (а, 2Н), 7,23 (а, 2Н), 7,3-7,5 (рт, 6Н), 7,6 (ї, 1Н), 7,8 (а, 1Н), 8,07 (а, 1). с) Метил 2-(4-2-(4-(бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метил|бензоат (0,80г 1,71ммоль), бортрифлуорид (о) етерат (2,42г, 17,09ммоль) та диметилсульфід (1,27г, 20,51ммоль) розчиняють у дихлорметані (25мл). Суміш перемішують протягом б годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та суміш промивають З порціями води, органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. їч- зо ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 3,0 ( 2Н), 3,9 (в, ЗН), 4,1 (, 2), 5,5 (в, 2Н), 5,55 (з, 2Н), 6,8 (рт, 4Н), 7,0 (а, 2), 7,2 (а, 2Н), 7,4 (ї, 1Н), 7,55 (Її, 1Н), 7,8 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Нн). с а) Метил 2-((4-(2-(4-гідроксифенокси)етилІфенокси)метил)бензоат (0,547г, 1,45ммоль) розчиняють у ою дихлорметані (1Омл) та розчин охолоджують до -2020. Триетиламін (0,22г, 2,17ммоль) додають краплями а потім краплями метилсульфонілхлорид (0,18г, 1,59ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш перемішують протягом т ночі при кімнатній температурі. Надлишок триетиламіну видаляють додаванням діетилового етеру (мл) та - відфільтровуванням осаду. Органічну фазу промивають З порціями розсолу (1Омл) та сушать магній сульфатом.
Розчинник видаляють випарюванням, сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш « ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм. потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну - с фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням а дає 0,317г метил 2-1Ц4-(2-14-Ї(метилсульфоніл)окси|фенокси)етил)фенокси|метил)бензоату (вихід 48905). ни ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІЗ): 5 3,07 (Б 2Н), 3,15 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 4,17 (5, 2Н), 5,55 (з, 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,0 (а, 2Н), 7,23 (т, 4Н), 7,42 (Її, 1Н), 7,6 (ї, 1), 7,8 (9, 1Н), 8,08 (а, 1Нн). е) Метил 2-Ц4-(2-4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)етил)фенокси|метил)ібензоат (0,18г, 0,3вммоль) - розчиняють у суміші тетрагідрофурану та води 7:1 (5мл). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі -І мікрохвильової шафи (1502 у 7 хвилин). Суміш розводять НСЇІ (2мл, 1М) та органічну фазу виділяють. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію о аце-тонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка ко 20 Кв-100-7-С8, 5бммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній тм сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 1Змг 2-14-(2--4-Кметилсульфоніл)окси|фенокси)-етил)фенокси|метил)бензойної кислоти (вихід 7,790).
ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 85 3,07 (Б 2Н), 3,15 (в, ЗН), 4,17 (5 2Н) 5,6 (з, 2), 6,95 (а, 2Н), 7,0 (а, 2Н), 7,23 (т, 4Н), 7,42 (Її, 1Н), 7,65 (Її, 1Н), 7,82 (й, 1Нн), 8,2 (а, 1Нн).
ГФ) Приклад 15 з а) 3-(2-Гідроксіетил)фенол (1,0г, 7,24ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,бммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1ІОмл). Безводний калій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають. Після перемішування при 60 г бо Протягом трьох годин додають РО-трисамін (0,Зекв.) та перемішують протягом ночі. Ро-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕТОАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З х1!Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,99г метил 2-(3-(2-гідроксіетилуфенокси|метил)бензоату (вихід 90905).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя): 5 2,95 (ї, 2Н), 3,45 (в, 1Н), 3,9-4,0 (рт, 5Н), 5,58 (в, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,05 65 (8, 1Н), 7,3 (ї, 1Н), 7,45 (ї, 1Н), 7,6 (ї, 1Нн), 7,85 (а, 1Н), 8,05 (а, 1н)
Б) Метил 2-1Ї3-(2-гідроксіетилуфенокси|метилубензоат (0,5г, 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,З5Гг,
1,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,р92ммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою, додають сухий толуол (1Омл) та Через колбу протягом 5 хвилин продувають азот. Діїзопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,р92ммоль) додають краплями та розчин перемішують при кімнатній температурі. Через З години, ще еквівалент реактивів додають та перемішують протягом одної години. Після видалення розчиннику випарюванням сир очищають опрепаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну 7/0 фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,319г метил 2-Ї(3-(2-(4--(бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метилібензоату (вихід 39905).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 3,15 (Б 2Н), 3,95 (з, ЗН), 4,2 (5 2Н), 5,07 (в, 2Н), 5,6 (в, 2Н), 6,9-7,1 (рт, 7Н), 7,3-7,55 (рт, 7Н), 7,6 (ї, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Нн) с) Метил 2-Ї(3-2-(4-(бензилокси)фенокси|етилуфенокси)метил|бензоат (20мг, 0,043ммоль) розчиняють у 75 суміші ТГФ/НЬО (7/1,3мл) та ПОН (4,1мг, О0,17ммоль) додають. Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022). Суміш підкислюють (НСІ, їмл, ТМ) та водну фазу промивають двома порціями Е(Ас (Зх5мл). Після видалення розчиннику випарюванням сир очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)).
Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (10мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 19мг 2-((3-2-(4--бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метилі|бензойної кислоти (вихід 98965).
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 85 3,1 (5 2Н), 4,15 (5 2Н), 5,03 (в, 2Н), 5,57 (в, 2Н), 6,8-7,0 (рт, 7Н), 7,2-71,5 (рт, 7Н), 7,6 (Її, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,15 (а, 1Нн) с 29 Приклад 16 Ге) а) 3-(2-Гідроксіетил)фенол (1,0г, 7,24ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,бммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1ІОмл). Безводний калій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають. Після перемішування при 60 г протягом трьох годин РоОБ-трисамін додають (0,Зекв.) та перемішують протягом ночі. Ро-трисамін м зо відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕТОАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З х1!Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють с випарюванням з утворенням 1,99г метил 2-1І3-(2-гідроксіетил)уфенокси|метил)бензоату (вихід 90905). ю
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя): 5 2,95 (ї, 2Н), 3,45 (в, 1Н), 3,9-4,0 (рт, 5Н), 5,58 (в, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,05 (85, 1Н), 7,3 (ї, 1Н), 7,45 (І, 1Н), 7,6 (ї, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,05 (а, 1Нн) -
Б) Метил 2-13-(2-гідроксіетилуфенокси|метил)бензоат (0,5г, 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,35г, р 1,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,р92ммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою, додають сухий толуол (1Омл) та Через колбу протягом 5 хвилин продувають азот. Діїзопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,р92ммоль) додають краплями та розчин перемішують при кімнатній температурі. Після З годин ще еквівалент реактивів додають та перемішують протягом одної години. Після « видалення розчиннику випарюванням сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші шщ с ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш й ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, "» що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням 5 дає 0,319г метил 2-І((3-(2-(4-(бензилокси)фенокси|етил|фенокси)метилібензоату (вихід 3990). -і ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 3,15 (Б 2Н), 3,95 (з, ЗН), 4,2 (5 2Н), 5,07 (в, 2Н), 5,6 (в, 2Н), 6,9-7,1 -1 (рт, 7Н), 7,3 -7,55 (рт, 7Н), 7,6 (Її, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Н) с) Метил 2-І((3-2-(І4-(бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метил|бензоат (0,275г, 0,59ммоль) розчиняють у 1 дихлорметані (1Омл), додають диметилсульфід (0,44г, 7, Оммоль) та бортрифлуорид етерат (0,83г, 5,87ммоль) і 7 50 суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають водою (З3Х1Омл), сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням і сирий продукт "м очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/Суфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка
КАк-100-7-С8, 5оммх25О0мм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють 22 випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній о сульфатом. Після видалення розчиннику випарюванням отримують 0,096г метил 2-((3-(2-(4-гідроксифенокси)етил|-фенокси)метил)бензоату (вихід 43,295). Цей продукт використовують о безпосередньо на наступному етапі. а) Метил 2-(13-І2-(4-гідроксифенокси)етил|фенокси)метил)бензоат (0,096г, 0,25ммоль) розчиняють у 60 дихлорметані (1Омл) та охолоджують до -202С. Триетиламін (0,039г, О,3в8ммоль) додають краплями та метансульфонілхлорид (0,032г, 0,28ммоль) додають краплями. Льодяну баню видаляють та суміш нагрівають до кімнатної температури. Діетиловий етер (мл) додають та осад відфільтровують. Органічну фазу промивають двома порціями розсолу (5мл) та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,109г метил 2-13-(2--4-((метилсульфоніл)окси|фенокси)-етил)фенокси|метил)бензоату (вихід 94,190). бо ТН ЯМР (5О0МГЦц, СОСІв): 5 3,15 (т, 5Н), 3,95 (в, ЗН), 4,2 ( 2Н), 5,55 (з, 2Н), 6,95 (в, АН), 7,0 (в,
1), 7,25 (9, 2Н), 7,3 (, 1Н), 7,42 (1, 1Н), 7,6 (, 1Н), 7,8 (9, 1Н), 8,1 (а, 1Н). е) Метил 2-13-(2-4-((метилсульфоніл)окси|фенокси)етил)фенокси|метил)ібензоат (0,109г, 0,24ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, 2,бмл). Літій гідроксид (23мг, 0,9бммоль) додають. Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7мм, 15022. Суміш підкислюють (НСІ, їмл, 1М) та водну фазу екстрагують двома порціями ЕАс (2 х5мл). Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням та отримують 17мМг 2-113-(2--4-Кметилсульфоніл)окси|фенокси)етил)фенокси|метил)бензойної кислоти (вихід 16905).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 5 3,15 (т, 5Н), 4,2 (Б 2Н), 5,55 (в, 2Н), 6,95 (з, 4Н), 7,0 (в, 1Н), 7,25 (а, 70. 2Н), 7,3 (Б 1Н), 7,42 (ї, 1Н), 7,6 (її, 1Н), 7,8 (9, 1Н), 8,1 (а, 1Нн).
Приклад 17 а) 3-(2-Пдроксіетил)фенол (1,0Ог, 7,24ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,6ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл). Безводний калій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають Після перемішування при 60 єс протягом трьох годин додають Ро-трисамін (0,Зекв.) та перемішують протягом ночі. Ро-трисамін 712 відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕТОАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З х1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,99г метил 2-1І3-(2-гідроксіетил)уфенокси|метил)бензоату (вихід 90905).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 2,95 ( 2Н), 3,45 (з, 1Н), 3,9 - 4,0 (рт, 5Н), 5,58 (з, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,05 (85, 1Н), 7,3 (ї, 1Н), 7,45 (І, 1Н), 7,6 (ї, 1Н), 7,85 (4, 1Н), 8,05 (а, 1Нн)
Б) Метил 2-1Ї3-(2-гідроксіетилуфенокси|метилубензоат (0,5г, 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,З5Гг, 1,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,р92ммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою та додають сухий толуол (1Омл) і через колбу протягом 5 хвилин продувають азот. Діїзопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,р92ммоль) додають краплями та розчин перемішують при кімнатній температурі. Через З години ще еквівалент реактивів додають та перемішують протягом одної години. Після видалення розчиннику с випарюванням сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40,а. СОУ потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5о0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями м зо розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,319г метил 2-І(3-2-(4-(бензилокси)фенокси|етил)фенокси)метилі-бензоату (вихід 39905). с
ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 85 3,15 (5 2Н), 3,95 (з, ЗН), 4,2 (5 2Н), 5,07 (з, 2Н), 5,6 (з, 2Н), 6,9-71 ю (рт, 7Н), 7,3-7,55 (рт, 7Н), 7,6 (ї, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Нн) с) Метил 2-((3-2-І4-(бензилокси)фенокси|етилуфенокси)метил|бензоат (0,275г, О0,59ммоль) розчиняють у ї- дихлорметані (1О0мл), додають диметилсульфід (0,44г, 7,0ммоль) та бортрифлуорид етерат (0,83г, 5,87ммоль) та ча суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. ЕЮАс (1О0мл) додають та органічну фазу промивають водою (Зх1Омл), сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням і сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/Суфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка « 40. КА-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють у с випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній ц сульфатом. Після видалення розчиннику випарюванням отримують 0,096г метил "» 2-((3-(2-(4-гідроксифенокси)етил|-фенокси)метил)бензоату (вихід 43,295). Цей продукт використовують безпосередньо на наступному етапі. а) Метил 2-(13-І2-(4-гідроксифенокси)етил|фенокси)метил)бензоат (0,096г, 0,25ммоль) розчиняють у -І дихлорметані (1Омл) та охолоджують до -202С. Триетиламін (0,039г, О,3в8ммоль) додають краплями та додають краплями метансульфонілхлорид (0,032г, 0,28ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш нагрівають до ї кімнатної температури. Додають діетилетер (5мл) та відфільтровують осад. Органічну фазу промивають двома с порціями розсолу (мл) та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,109г метил юю 50 0 2-Ц3-(2--А-Кметилсульфоніл)окси|фенокси)етил)-фенокси|метил)бензоату (вихід 94,1965).
ТН ЯМР (Б5О0МГЦц, СОСІв): 5 3,15 (т, 53), 3,95 (з, ЗН), 4,2 (5 2Н), 5,55 (в, 2Н), 6,95 (в, АН), 7,0 (в, "м 1), 7,25 (9, 2Н), 7,3 (, 1Н), 7,42 (1, 1Н), 7,6 (, 1Н), 7,8 (9, 1Н), 8,1 (а, 1Н).
У оМетил о /2-13-(2-4-Ї(метилсульфоніл)окси|фенокси)етил)-фенокси|метилібензоат (0,109г, 0,24ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, 2,5мл). Літій гідроксид (23мг, 0,9бммоль) додають Реакційну суміш 2о перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15020. Суміш підкислюють (НОСІ, Тмл, 1М) та
Ф! водну фазу екстрагують двома порціями Е(ОАс. Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням та отримують 16бмг 2-(13-(2-(4-гідроксифенокси)етил|фенокси)метил)бензойної кислоти о (вихід 1896)
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 85 3,0 (6 2), 4,1 (5 2Н), 5,55 (з, 2Н), 6,7 (Т, 4Н), 6,8-6,95 (рт, ЗН), 74 60 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,8 (т, 1Н), 8,15 (т, 1Н).
Приклад 18 а) 4-(3-Гідроксипропіл)уфенол (1,0г, 6б,57ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,66г, 7,2З3ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл). Додають калій карбонат (1,82г, 13,14ммоль) та суміш перемішують при 602С протягом трьох годин. Трисамін на полімерній підкладці (0,Зекв.) додають та розчин перемішують при кімнатній бо температурі протягом ночі. Ре-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс
(1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З хіОмл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням З утворенням 1,66г метил 2-4-(З-гідроксипропіл)фенокси|-метилі|бензоату (вихід 84,2905).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІ): 5 1,9 (т, 2Н), 2,65 (ї 2Н), 3,25 (з, 1Н), 3,65 (Ії, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 5,45 (з, 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,15 (49, 2Н), 7,35 (ї, 1), 7,5 (ї, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,05 (а, 1Н).
Б) Метил 2-1(Ц4-(3-гідроксипропіл)френокси|метил)бензоат (0,50г, 1,6бммоль) та 4-(бензилокси)фенол (0,33Гг, 1,6бммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою. Додають сухий толуол (1Омл) та через колбу протягом 5 хвилин продувають азот. (Трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (0,80г, З,3Зммоль) додають 70 краплями та реакцію здійснюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи. Після видалення розчиннику випарюванням сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетоніт-рил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5о0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням, Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями 75 розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,515г метил 2-(4-13-(4-(бензилокси)фенокси|-пропіл)уфенокси)метилі|бензоату (вихід 64,1905).
ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІв): 5 2,15 (т, 2Н), 2,85 (5 2Н), 4,0 (т, 5Н), 5,1 (в, 2Н), 5,6 (а, 2Н), 6,9-7,1 (рт, 6Н), 7,22 (9, 2Н), 7,35-7,55 (рт, 6Н), 7,62 (ї, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,15 (а, 1Нн). с) Метил 2-((4-13-(4--бензилокси)фенокси|пропіл)уфенокси)метил|бензоат (0,047г, 0,097ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, 2мл) та додають літій гідроксид (9,Змг, 0,39ммоль) Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15023). Реакційну суміш підкислюють (НОСІ, 1М, Тмл) та водну фазу промивають двома порціями ЕФАс (2 хбмл). Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш с ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КА-100-7-С8, 5Хоммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, (СУ що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 2мг 2-(4-3-(4-(бензилокси)фенокси|пропілуфенокси)метил|-бензойної кислоти (вихід 4,496). м зо ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІв): 5 2,05 (т, 2Н), 2,75 (5 2Н), 4,0 (5 2Н), 5,05 (в, 2Н), 5,6 (в, 2Н), 6,8-7,0 (рт, 63), 7,15 (а, 2Н), 7,35-7,55 (рт, ЄН), 7,55 (Ї, 1Н), 7,8 (а, 1Н), 8,15 (а, 1Н). с
Приклад 19 ю а) 4-(3-Гідроксипропіл)уфенол (1,0г, 6б,57ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,66г, 7,2З3ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл), додають калій карбонат (1,82г, 13,14ммоль) та суміш перемішують при 602С -
Зз5 протягом трьох годин. Трисамін на полімерній підкладці (0,Зекв.) додають та розчин перемішують при кімнатній че температурі протягом ночі. Ре-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З х1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,66г метил « 2-4-(З-гідроксипропіл)фенокси|-метилі|бензоату (вихід 84,2905).
ТН яЯМР (БО0ОМГЦц, СОСІв): 5 1,9 (т, 2Н), 2,65 (1 2Н), 3,25 (в, 1Н), 3,65 (Її, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 5,45 (в, - с 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,15 (49, 2Н), 7,35 (ї, 1), 7,5 (ї, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,05 (а, 1Н). ч Б) Метил 2-1(Ц4-(3-гідроксипропіл)френокси|метил)бензоат (0,50г, 1,6бммоль) та 4-(бензилокси)фенол (0,33Гг, -» 1,6бммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою. Додають сухий толуол (1Омл) та через колбу протягом 5 хвилин продувають азот. (Трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (0,80г, З,3Зммоль) додають КкКраплями та реакцію здійснюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи. Після видалення розчиннику -і випарюванням сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а -1 потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5о0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та о ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями г) 20 розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,515г метил 2-(4-13-(4-(бензилокси)фенокси|-пропіл)уфенокси)метилібензоату (вихід 64,1905).
Що. "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,15 (т, 2Н), 2,85 (М2Н), 4,0 (т, 5Н), 5,1 (в, 2Н), 5,6 (з, 2Н), 6,9-7,1 (рт, 6Н), 7,22 (9, 2Н), 7,35-7,55 (рт, 6Н), 7,62 (ї, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,15 (а, 1Нн). с) Метил 2-(4-33-І(І4-(бензилокси)фенокси|пропіл)уфенокси)метил|бензоат (0,70г, 1,45ммоль) розчиняють у 29 дихлорметані (1Омл). Диметилсульфід (1,08г, 17 4ммоль) та бор трифлуорид етерат (2,06г, 14,5ммоль) додають
ГФ) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. ЕЮАс (10мл) додають та органічну фазу юю промивають водою (Зх1Омл), сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/Суфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка 60 КАК-100-7-С8, 5оОммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Після видалення розчиннику випарюванням отримують 0,328г метил 2-((4-І3-(4-гідроксифенокси)пропіл|-фенокси)метил)бензоату (вихід 57,690). бе "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,05 (т, 2Н), 2,75 (ї, 2Н), 3,9 (т, 5Н), 5,5 (в, 2Н), 6,65-6,8 (рт, 4Н), 6,95 (9, 2), 7,154, 2Н), 7,4 (ї, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,8 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Н).
а) Метил 2-(14-ІЗ3-(4-гідроксифенокси)пропіл|фенокси)метил)бензоат (0,32г, 0,8їммоль) розчиняють у дихлорметані (1Омл) та охолоджують до -202С. Триетиламін (0,123г, 1,22ммоль) додають краплями та додають краплями метансульфонілхлорид (0,10г, 0,869ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш нагрівають до кімнатної температури. Діетиловий етер (5мл) додають та осад відфільтровують. Органічну фазу промивають двома порціями розсолу (бмл) та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,37г метил 2-14-(3--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)фенокси|-метил)бензоату (вихід 97,3905). "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,1 (т, 2Н), 2,75 (5 2Н),3,15 (в, ЗН), 3,9 (т, 5Н), 5,5 (в, 2Н), 6,9-7,0 (Бт, 4Н), 7,15 (а, 2), 7,22 (а, 2Н), 7,4 (ї, 1Н), 7,55 (, 1Н), 7,8 (9, 1Н), 8,05 («ОН). е) Метил 2-1Ц4-(3--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)уфенокси|метил)бензоат (0,38г, 0,81ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1,4мл) та додають літій гідроксид (9,Змг, О0,39ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 1502С. Реакційну суміш підкислюють (НС, 1М, мл) та водну фазу промивають двома порціями Е(ОАс (2 х5мл). Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи 75 з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 88мг 2-(4-(3--4-метилсульфоніл)окси|-фенокси)пропіл)уфенокси|метил)бензойної кислоти (вихід 23,7905).
ТН яЯМР (БООМГЦ, СОСІв): 5 2,1 (т, 2Н), 2,75 (5 2Н),3,15 (з, ЗН), 3,95 (Ії, 2Н), 5,58 (в, 2Н), 6,9-7,05 (рт, 4Н), 7,15-7,25 (рт, 4Н), 7,45 (ї, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 7,85 (49, 1Н), 8,2 (49, 1Н).
Приклад 20 а) 4-(3-Гідроксипропіл)уфенол (1,0г, 6б,57ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (1,66г, 7,2З3ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл). Додають калій карбонат (1,82г, 13,14ммоль) та суміш перемішують при 602С с протягом трьох годин. Трисамін на полімерній підкладці (0,Зекв.) додають та розчин перемішують при кімнатній Го) температурі протягом ночі. Ре-трисамін відфільтровують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічний шар промивають З порціями води (З х1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,66г метил їм 2-14-(З-гідроксипропіл)фенокси|-метил)бензоату (вихід 842965).
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІ): 5 1,9 (т, 2Н), 2,65 (ї 2Н), 3,25 (з, 1Н), 3,65 (Ії, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 5,45 (з, с 2Н), 6,95 (а, 2Н), 7,15 (49, 2Н), 7,35 (ї, 1), 7,5 (ї, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,05 (а, 1Н). ю
Б) Метил 2-(4-(3-гідроксипропіл)фенокси|метил)бензоат (0,50г, 1,6бммоль) та 4-(бензилокси)фенол (0,33Г, 1,6бммоль) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою, додають сухий толуол (1Омл) та через колбу -
Зз5 протягом 5 хвилин продувають азот. (Трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (0,80г, З,3Зммоль) додають че краплями та реакцію здійснюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи. Після видалення розчиннику випарюванням сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0О,1М, колонка КК-100-7-С8, 5Оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують « таацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями - с розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,515г метил ц 2-(4-13-(4-(бензилокси)фенокси|-пропіл)уфенокси)метилібензоату (вихід 64,1905). ,» "ЯН яЯМР (БООМГЦц, СОСІв): 8 2,15 (т, 2Н), 2,85 (Б 2Н), 4,0 (т, 5Н), 5,1 (в, 2Н), 5,6 (в, 2Н), 6,9-71 (рт, 6Н), 7,22 (9, 2Н), 7,35-7,55 (рт, 6Н), 7,62 (ї, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,15 (а, 1Нн). с) Метил 2-І((4-(3-І(4-(бензилокси)фенокси|пропіл)уфенокси)метил|бензоат (0,70г, 1,45ммоль) розчиняють у -і дихлорметані (1Омл). Диметилсульфід (1,08г, 17,4ммоль) та бортрифлуорид етерат (2,06г, 14, 5ммоль) додають -1 та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. ЕЮАс (10мл) додають та органічну фазу промивають водою (Зх1Омл), сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал о очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/Суфер 60/40, а потім концентрацію
Ге 50 ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетоніт-рил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка
КАК-100-7-С8, 5оОммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють "М випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Після видалення розчиннику випарюванням отримують 0,328г метил 2-((4-І3-(4-гідроксифенокси)пропіл|-фенокси)метил)бензоату (вихід 57,690). 25 "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,05 (т, 2Н), 2,75 (0 2Н), 3,9 (т, 5Н), 5,5 (в, 2Н), 6,65-6,8 (бт, 4Н), 6,95
ГФ) (9, 2), 7,154, 2Н), 7,4 (ї, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,8 (а, 1Н), 8,05 (а, 1Н). а) Метил 2-(4-І3-(4-гідроксифенокси)пропіл|фенокси)метил)бензоат (0,32г, 0О,81ммоль) розчиняють у іме) й . дихлорметані (1Омл) та охолоджують до -202С. Триетиламін (0,123г, 1,22ммоль) додають краплями та додають краплями метансульфонілхлорид (0,10г, 0,869ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш нагрівають до кімнатної 60 температури. Діетиловий етер (бмл) додають та осад відфільтровують. Органічну фазу промивають двома порціями розсолу (бмл) та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 0,37г метил 2-14-(3-(4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)фенокси|метил)-бензоату (вихід 97,3905).
ТН яЯМР (БООМГЦ, СОСІв): 8 2,1 (т, 2Н), 2,75 (Б 2Н), 3,15 (в, ЗН), 3,9 (т, 5Н), 5,5 (в, 23), 6,9-7,0 в5 (рт, 4Н), 7,15 (а, 2Н), 7,22 (9, 2Н), 7,4 (6, 1), 7,55 (І, 1Н), 7,8 (а, 1н),8,05(4а, 1Н). е) Метил 2-(Ц4-(3--4-(метилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)фенокси|метилІбензоат (0,38г, 0,81ммоль)
розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1,4мл) та додають літій гідроксид (9,Змг, О0,39ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 1502С. Реакційну суміш підкислюють (НС, 1М, Тмл) та водну фазу промивають двома порціями ЕЮАс (2 х5мл). Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням, сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням 70. дає бЗмг 2-(14-ІЗ-(4-гідроксифенокси)пропіл|фенокси)метил)бензойної кислоти (вихід 20,5905).
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,05 (т, 2Н), 2,75 (ї, 23), 3,9 (ї 2Н), 5,58 (з, 23), 6,65-6,8 (рт, 4Н), 6,95 (9, 23), 7,15 (а, 23), 7,4 (ї, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 7,85 (й, 1Н), 8,2 (а, 1Нн).
Приклад 21 а) 2-(2-Етоксифеніл)етанамін (0,55г, З, ЗЗммоль) та 3-(4-гідроксифеніл)упропанову кислоту (0,50Гг, 72 З,0О0ммоль) розчиняють у диметилформамід (Бмл) та охолоджують до 0 ес, додають
М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-токси)Худиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (1,18г,
З,ббммоль) та діїзопропілетиламін (0,90г, 7,Оммоль) і розчин гріють до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. ЕЮАс (15мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями натрій гідрокарбонату (водн., 1Омл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та ЕЮДАс видаляють випарюванням з утворенням 0,98г 20. М-(2-(2-етоксифеніл)етилІ-3-(4-гідроксифеніл)-пропанаміду (вихід 93,995).
ТН ЯМР (ротамери, 5Х0О0ОМГц, СОСІ): 5 1,42 (Б ЗН), 2,42 (6 2Н), 2,8-2,92 (т, 4Н), 3,55 (д, 2Н), 4,05 (а, 2Н), 6,08 (т, 1Н), 6,82-6,93 (т, 4Н), 6,96-7,1 (т, ЗН), 7,22 (І, 1Н).
Б) ІМ-(2-(2-етоксифент)етилі|-3-(4-Гідроксифеніл)пропанамід (0,35г, 1,12ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (0,28г, 1,23ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (бмл) та додають калій карбонат (324мгГ, с 2,34ммоль). Суміш перемішують при 6б02С протягом трьох годин. Трисамін на полімерній підкладці (0,Зекв.) Ге) додають та перемішують протягом ночі. Полімер відфільтровують, розчинник видаляють випарюванням, додають ЕАс (1Омл) та органічну фазу промивають З порціями води. Після сушки сирого продукту магній сульфатом розчинник видаляють випарюванням, сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з м зо суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5Оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, СМ що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну ю фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 26бмг метил 2-(4-(3-Щ2-(2-етоксифеніл)етил|аміно)-3-оксопропіл)уфенокси|метил)бензоату (вихід 50,4905). -
ТН ЯМР (ротамери, Б00МГц, СОСІщ): 5 1,38 ( ЗН), 2,35 ( 2Н), 2,76 (Б 2Н), 2,85 (5, 2Н), 3,45 (4, їм- 2Н), 3,86 (в, ЗН), 3,99 (ад, 2Н), 5,44 (в, 2Н), 5,84 (т, 71Н), 6,78-6,9 (т, 4Н) 6,96-7,03 (т, ЗН), 7,15 (ї, 1Н), 7,32 (Б 1), 7,5( 1), 7,72 (а, 1н), 8,0 (а, 1Нн). с) Метил 2-14-(3-(2-(2-етоксифеніл)етил|аміно)-3-оксопропіл)фенокси|метил)-бензоат (0,26г, 0,5бммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, бБмл) та додають літій гідроксид (54мг, 2,25ммоль). Реакційну суміш « перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022. Реакційну суміш підкислюють (НСІ, ще с 1М, мл) та водну фазу промивають двома порціями Е(ОАс (2 х5мл). Органічні фази поєднують, сушать магній ц сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал продукт очищають препаративною ВЕРХ ,» (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)).
Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та -і органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику - випарюванням дає 1Збмг 2-14-(3-Щ2-(2-етоксифеніл)етил|аміно)-3-оксопропіл)-фенокси|метил)бензойної кислоти (вихід 53,996). о "ЯН ЯМР (ротамери, 5ХО0МГц, СОСІв): 5 1,42 (Б ЗН), 2,38 ( 2Н), 2,8 (Б 2Н), 2,9 (5 2Н), 3,42 (ад, 2Н), г 20 3,99 (д, 2Н), 5,55 (в, 2Н), 6,81-6,95 (т, АН), 7,05-7,17 (т, 4Н), 7,38 (ї, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,81 (4, 1Н), 8,11 (а, 1Нн)
Приклад 22 "М а) М-Етил-М-(2-піридин-2-ілетил)амін (0,5г, З,32ммоль) та 3-(4-гідроксифеніл)-пропанову кислоту (0,50Гг,
З,О0ОмМмоль) розчиняють у диметилформамід (Бмл) та охолоджують до 0 ес, додають
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (1,18г, 22 З, ббммоль) та дізопропілетиламін (0,90г, 7,Оммоль) і розчин нагрівають до кімнатної температури та
Ф! перемішують протягом ночі Е(ОАс (15мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями натрій гідрокарбонату (водн., їОмл). Органічну фазу сушать магній сульфатом та ЕЮАс видаляють випарюванням з о утворенням 0,913г М-етил-3-(4-гідроксифеніл)-М-(2-піридин-2-ілетил)пропанаміду (вихід 91,9905). "ЯН ЯМР (ротамери, БХ00МГц, СОСІв): 5 0,97,1,05 (5 6, ЗН), 2,41, 2,52 (6 Б 2Н), 2,75-3,0 (т, 4Н), 3,09, бо 3,33 (а, а, 2Н), 3,54,3,61 (її, 2Н), 6,74-6,82 (т, 2Н), 6,93-7,2 (т, 4Н), 7,58 (т, 1Н), 8,48 (т, 1Н).
Б) М-Етил-3-(4-гідроксифеніл)-М-(2-піридин-2-ілетил)пропанамід (0,35г, 1,17ммоль) та метил 2-(бромметил)бензоат (0,30г, 1,29ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (бмл) та додають калій карбонат (324мгГ, 2,34ммоль). Суміш перемішують при 6б02С протягом трьох годин. Трисамін на полімерній підкладці (0,Зекв.) в5 додають та перемішують протягом ночі. Полімер відфільтровують, розчинник видаляють випарюванням, додають ЕЮАс (1Омл) та органічну фазу промивають З порціями води. Після сушки органічного шару магній сульфатом розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції,
Що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕІЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 135мг метил 2-((4-(3-(етил(2-піридин-2-ілетил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метилі|бензоату (вихід 25,8905).
ІН ЯМР (ротамери, б00ОМГц, СОСІя): 5 0,97,1,05 (6 6, ЗН), 2,41, 2,52 (6 6, 2Н), 2,75-3,0 (т, 4Н), 3,09, 3,33 (а, 4, 2Н), 3,54,3,61 (Б Б 2Н), 3,83 (в, ЗН), 543 (в, 2Н), 6,75-6,85 (т, 2Н), 6,93-7,2 (т, 4Н), 7,3 70. (Б 1Н), 5,42 (т, 2Н), 7,7 (а, 1Нн), 7,97 (а, 1н), 8,48 (т, 1Н). с) Метил 2-((4-13-(-етил(2-піридин-2-ілетил)аміно|-3-оксопропіл)/фенокси)метил|-бензоат (0,135г, 0,3Оммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1,5мл) та додають літій гідроксид (29мг, 1,2ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 1502). Реакційну суміш підкислюють (НСІ, 1М, мл) та водну фазу промивають двома порціями Е(ОАс (2 х5мл). Органічні фази поєднують, сушать магній 715 сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням дає 27мг 2-І(4-(3-(етил(2-піридин-2-ілетил)аміно|-3-оксопропіл)фенокси)метилі|бензойної кислоти (вихід 20,696).
ТН ЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІз): 5 1,02, 1,12 (6 6 ЗН), 2,48, 2,59 (Б ї, 2Н), 2,85-3,43 (т, бН), 3,58, 3,66 (Б 6 2Н), 5,51,5,53 (85, 85, 2Н), 6,86-6,96 (т, 2Н), 7,06-7,33 (т, 4Н), 7,4 (5 1), 5,56 (ї, 1Н), 7,64-7,75 (т, 2Н), 8,14 (т, 1Н), 8,64 (т, 1Н)
Приклад 23 сч а) 1--2-Брометил)-3-трет-бутоксибензол Ге) 3-(2-Брометил)фенол (1,349г, 6,70Оммоль) у ДХМ (7мл) охолоджують під аргоном до -789С. При перемішуванні ізобутен продувають у суміш до добавки більше бмл. Трифлуорме-тансульфонову кислоту (5Омкл) уводять краплями. Суміш перемішують під аргоном при -782С протягом 4,5 годин. Триетиламін (120мкл) м зр Додають. Реакційній суміші дають досягти кімнатної температури, а потім фільтрують. Фільтрат випарюють досуха та додають у залишок петролейний етер (25мл), тоді фільтрують та випарюють. Отримане розчиняютьв -:СМ етилацетаті, промивають водою, сушать (натрій сульфат) та випарюють. Залишок розчиняють у СОСІ»з, а потім ю випарюють. 1,223г потрібного продукту отримують, вихід 7190. "ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІ»): 5 1,42 (з, 9Н), 3,17 (ї, 2Н), 3,59 (І, 2Н), 6,92-6,98 (т, ЗН) та 7,25 (І, 1Н). ї- р) Метил 2-12-(З-трет-бутоксифеніл)етилігіо)бензоат че 1--2-Брометил)-З-трет-бутоксибензол (320мг, 1,244ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (15мл).
Метилтіосаліцилат (209мг, 1,244ммоль) додають, а потім додають калій карбонат, безводний (258мг, 1,86бммоль). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом З годин, а потім випарюють у вакуумі досуха. Хроматографія залишку на колонці (ЗОЇ ОТЕФ 5І, 5г/25мл), застосовуючи суміш « етилацетат/гептан (5:95), як елюент, дає 421мг потрібного продукту, вихід 98905. шщ с ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,39 (з, 9Н), 3,00 (ї, 2Н), 3,21 (ї, 2Н), 3,96(з, ЗН), 6,90-6,93 (т, 2Н), 7,01 а (д, 1Н), 7,19-7,26 (т, 2Н), 7,38 (й, 1Н), 7,48 (ї, 1Н) та 8,00 (а, 1Н). ,» с) Метил 2-(2-(3-гідроксифеніл)етилігіо)бензоат
Метил 2-(2-(3-трет-бутоксифеніл)етилі|тіо)бензоат (402мг, 1,16б7ммоль) розчиняють у ДХМ (Змл). Трифлуороцтову кислоту (Змл) додають Суміш перемішують протягом ночі, а потім випарюють досуха. -і Хроматографія залишку на колонці (ІЗОЇ ОТЕЄ 5І, 2г/бмл), застосовуючи етилацетат/гептан (2,5:97,5, тоді 5:95, - тоді 10:90, а потім 25:75), як елюент, дає 26Омг потрібного продукту, вихід 77905.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,94 (Б 2Н), 3,17 (, 2Н), 3,95 (з, ЗН), 6,18 (в, 1Н) 6,77-6,83 (т, ЗН), 7,18 о (6 2Н), 7,34 (а, 1Н), 7,44 (ї, 1Н) та 7,99 (й, 1Н). ма 70 4) М-бензил-2-бром-М-гексилацетамід
М-гексилбензиламін (4,2г, 21,953ммоль) та триетиламін (3,98мл, 28,539ммоль) змішують у ДХМ (20Омл) та "м охолоджують у льодяній бані. Бромацетилхлорид (3,455мг, 21,р953ммоль) у ДХМ (БбБмл) додають. Суміш перемішують протягом уікенду та температурі досягти кімнатної температури. Суміш промивають водою, змішаною з 195 гідрохлоридною кислотою (рН водної фази 4-5), та розсолом, сушать магній сульфатом, та 22 випарюють. Колонкова хроматографія залишку на силікагелі, застосовуючи етилацетат/гептан (10:90, тоді 20:80),
ГФ! як елюент, дає 4,0г потрібного продукту, вихід 58905.
ТН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІв): 5 0,85-0,92 (т, ЗН), 1,28 (5, Бг, 6Н), 1,53-1,62 (т, 2Н), 3,25, 3,39 о (Б, 2Н), 4,05,4,16 (в, 85, 2Н), 4,61, 4,63 (8, 8, 2Н) та 7,19 -7,42 (І, 5Н). е) Метил 2-02-(3-2-І(бензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо|бензоат 60 Метил 2-12-(3-гідроксифеніл)етиліІгіодбензоат (129мг, 0,447ммоль), М-бензил-2-бром-М-гексилацетамід (154мг, 0,492ммоль) та калій карбонат, безводний (9Змг, 0,671ммоль) змішують в ацетонітрилі (1Омл). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, а потім випарюють досуха. Воду та етилацетат додають у залишок. Дві фази відокремлюють. Органічну фазу промивають розсолом та сушать магній сульфатом, а потім випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІЗОГ ОТЕФ 5І, 2г/бмл), застосовуючи бо етилацетат/гептан (10:90, тоді 25:75), як елюент, дає 208мг потрібного продукту, вихід 89,5905.
ТН ЯМР (ротамери, 5Х00ОМГц, СОСІз): 5 0,86-0,91 (т, ЗН), 1,24-1,32 (т, 6Н), 1,53-1,64 (т, 2Н), 2,94-3,20 (т, 2Н), 3,13-3,20 (т, 2Н), 3,29-3,41 ( 6 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,64, 4,65 (8, 85, 2Н), 4,71, 4,81 (8, в, 2Н), 6,75-6,77 (т, 1Н), 6,85-6,93 (т, 2Н), 7,17-7,39 (т, 8Н), 7,46 (ї, 1Н) та 7,99 (й, 1Н).
Зб ЯМР (ротамери, 125МГц, СОСІз): 5 13,85, 13,86, 22,39, 26,38, 27,03, 28,27, 31,31, 31,37, 33,28, 34,51, 34,57, 46,34, 48,13, 50,33, 51,94, 67,13, 67,38, 112,33, 112,39, 114,84,114,96, 121,48, 121,56, 123,79, 125,49, 12640, 127,24, 127,54, 127,64, 127,89, 128,42, 128,74, 129,48, 129,57, 131,17, 132,22, 136,51, 137,03, 141,30, 141,74, 141,87, 158,06, 158,15, 166,75, 167,74 та 167,88.
У 2-(42-І3-2-І(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси|феніл)етилігіо)бензойна кислота
Метил 2-(Ц2-(3-2-І(бензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо|бензоат (вОмг, О,154ммоль) у тетрагідрофурані (Змл) охолоджують у льодяній бані. Літій гідроксид (7,4мг, 0,308ммоль) у воді (Змл) додають.
Охолоджувальну баню тоді видаляють та суміш перемішують протягом 12 діб, а потім випарюють у вакуумі для видалення тетрагідрофурану. Залишок підкислюють 195 гідрохлоридною кислотою, рН-З, та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ІБОГ ШТЕО 51, 2 г/бмл), застосовуючи ДХМ, Меон/удхм (1:99, а потім 2:98), як елюент, дає 27мг суміші продукту.
Повторна хроматографія суміші на колонці (ІЗОЇ ОТЕЄ 51, 1г/бмл), застосовуючи ДХМ, а потім Меон/АсОон/ДХМ (0,25:0,25:99,5), як елюент, дає 17мг потрібного продукту, вихід 2295. "ЯН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІв): 5 0,85-0,90 (т, ЗН), 1,23-1,31 (т, 6Н), 1,53-1,63 (т, 2Н), 2,91-3,00 (т, 2Н), 3,11-3,20 (т, 2Н), 3,29, 3,41 (її, 2Н), 4,65, 4,66 (85, 85, 2Н), 4,74,4,83 (в, 8, 2Н), 6,72-6,93 (т,
ЗН), 7,20-7,32 (т, 6Н), 7,37 (І, 2Н), 7,47 (ї, 1Н) та 8,09 (4, 1Н).
ЗС ЯМР (ротамери, 125МГц, СОСІв): 85 13,98, 22,51, 26,51, 27,11, 28,36, 31,42, 31,49, 34,16, 34,60, 34,66, 46,52, 48,35, 50,52, 67,20, 67,47, 112,60, 115,15, 115,29, 121,66, 121,75, 124,46, 126,54, 126,80, 127,42, 127,70, 128,04, 128,56, 128,89, 129,59, 129,67, 132,13, 132,79, 136,46, 136,98, 141,16, 141,75, 141,89, 158,08, 158,17, 168,25, 168,37 та 169,60. с
Приклад 24 о
Ак-нНОо72686 а) Гептан-1-амін (1г, 8,679ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), додають (2-метоксифеніл)оцтову кислоту (1,587г, 9,547ммоль) та суміш охолоджують до 02. М
М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (3,065, 9,547ммоль) та М-етил-М,М-діізопропіламін (2,356г, 18,22бммоль) додають. Розчин перемішують протягом ночі с при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями натрій ю гідрокарбонату (2х20Омл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням.
Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а в. потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ча ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5о0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ФАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 2,00г
М-гептил-2-(2-метоксифеніл)ацетаміду (вихід 87,590). « "ЯН ЯМР (Б5О00МГЦц, СОСІя): 5 0,75 ( ЗН), 1,10 (т, 8Н), 1,28 (т, 2Н), 3,02 (4, 2Н), 3,39 (з, 2Н), 3,45 (в, ШО с ЗН), 6,2 (5, 1Н), 6,75 (т, 2Н), 7,08 (т, 2Н). а 5) М-Гептил-2-(2-метоксифеніл)ацетамід (2,00г, 7,594ммоль) розчиняють у ТГФ (1Омл) та охолоджують до "» нуля градусів в атмосфері аргону, (комплекс (метилтіо)метану з бораном (1:1) (1,442г, 18,9в84ммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після суміш охолоджують до кімнатної температури, обережно додають мл НС (1095) та суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють -| випарюванням. Е(ЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають калій карбонатом (2М, 2 х20мл). Сирий -1 матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з х20мл). Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/п(ОАс 50/50, а потім концентрацію ЕЮАс о збільшують до 100595, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮАс видаляють з 20 випарюванням з утворенням 1,037г М-(2-(2-метоксифеніл)етилі|гептан-1-аміну (вихід 54895). "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя): 5 0,83 (Б ЗН), 1,07 (8, 1Н), 1,13 (т, 8Н), 1,43 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 2,80 (5, тм АН), 3,72 (в, ЗН), 6,8 (рт, 2Н), 7,08 (т, 2Н). с) 0 М-(2-(2-Метоксифеніл)етил|гептан-1-амін (0,091г, 0,3ббммоль) розчиняють у ДМФ (5мл), (4-42-(метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)оцтову кислоту (0,100г, 0,33Зммоль) додають та суміш охолоджують 22 до б. М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат
ГФ) (0,1189, О,3ббммоль) та додають М-етил-М,М-діззопропіламін (0,090г, О,699ммоль). Розчин перемішують протягом юю ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями води (2х20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал во очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,094г метил 65 2-4-(2-(гептилІ2-(2-метоксифеніл)етил|аміно)-2-оксоетил)фенокси|метил)бензоату (вихід 53,1905).
ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІї): 5 0,85 ( ЗН), 1,13 (т, 8Н), 1,43 (т, 2Н), 2,7-3,75 (т, 8Н),
3,77-3,95 (рт, 6Н), 5,5 (т, 2Н), 6,8-7,45 (рт, 9Н), 7,55 (а, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 8,03 (ЗН). а) Метил 2-Ц4-(2--гептил|2-(2-метоксифеніл)етил|аміно)-2-оксоетил)фенокси|метил)бензоат (0,094г, 0,177ммоль) розчиняють в ЕН (Б5мл, 9595), додають калій гідроксид (0,015г, 0,265ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15Оград). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НОСІЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл) та органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетату (0,1М, колонка 70. Кт-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 40мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕІАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням З утворенням 0,011г 2-4-(2-(гептил|2-(2-метоксифеніл)етил|аміно)-2-оксоетил)фенокси|метил)бензойної кислоти (вихід 12965).
ТН ЯМР (ротамери, 500МГц, СОСІз): 85 0,85 (ї ЗН), 1,13 (т, 8Н), 1,43 (т, 2Н), 2,7-3,75 (т, 8Н), 75. 3,77-3,95 (рт, ЗН), 5,5 (т, 2Н), 6,8-7,45 (рт, 9Н), 7,55 (ад, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 8,03 (ЗН).
Приклад 25
Ак-НО72687 а) Гептан-1-амін (г, 8,67/Уммоль) розчиняють у сухому ТГФ під азотом та додають
М-бензил-М,М-діізопропіламін на полімерній підкладці (4,955г, 26,03вммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та охолоджують до 09С та додають (4-хлорфеніл)ацетилхлорид (1,969г, 10,415ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок (4-хлорфеніл)ацетилхлориду видаляють фільтруванням суміші через ІЧН о-патрон. Розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка СМ
КК-100-7-С8, 5оммх25О0мм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють о випарюванням. ЕІАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,045г 2-(4-хлорфент)-М-гептилацетаміду (вихід 45,096).
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 0,82 (Б ЗН), 1,2 (т, 8Н), 1,39 (т, 2Н), 3,12 (, 2Н), 3,43 (з, 2Н), 6,35 (зв, - 1н)у, 7,15 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н). сч в) 2-(4-Хлорфеніл)-М-гептилацетамід (0,886г, З,797ммоль) розчиняють у ТГФ (1Омл) та охолоджують до нуля градусів в атмосфері аргону, комплекс (метилтіо)метану з бораном(1:1) (0,741г, 9,755ммоль) додають та суміш о кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після суміш охолоджують до кімнатної температури, - бмл НОЇ (1095) обережно додають та суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням.
ЮОдДс (20мл) додають та органічну фазу промивають калій карбонатом (2М, 2х20мл). Сирий матеріал очищають - флеш-хроматографіею (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 50/50, а потім концентрацію ЕЮАс збільшують до 100595, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮАс видаляють випарюванням з утворенням 0,609г М-(2-(4-хлорфеніл)етил|-М-гептиламіну (вихід 61,59). « 20 ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОС): 5 0,85 (5 ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,39 (т, 28), 2,52 (5 2), 2,45-2,6 (ї, 2Н), з с 2,6-2,82 (т, 4Н), 7,0-7,2 (ріп, 2Н). с) 00 М-(2-(4-Хлорфеніл)етил|М-гептиламін (0,093г, 0,3ббммоль) розчиняють у ДМФ (5мл). :з» (4-42-(Метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)оцтову кислоту (0,100г, 0,33З3ммоль) додають та суміш охолоджують до 0еб. 0 М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Худиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,118г, 0,3ббммоль) та М-етил-М,М-діїіззопропаламін (0,090г, 0,699ммоль) додають. Розчин перемішують -І протягом ночі при кімнатній температурі. ЕОАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями води (2х20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий це. матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім с концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та о ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ФАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями "І розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,112г метил 2-(4-2-(2-(4-хлорфеніл)етилІ(гептил)аміно|-2-оксоетил)фенокси)метилі|бензоату (вихід 62,7905).
ТН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІв): 5 0,85 (ї, ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,39 (т, 2Н), 2,62-3,7 (бт, 8Н), 3,9 (т,
ЗН), 5,45-5,55 (т, 2Н), 6,89-7,43 (рт, 9Н), 7,52 (т, 1Н), 7,75 (І, 1Н), 8,02 (ї, 1Н). о Метил 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|-бензоат (0,112г, 0,209ммоль) розчиняють у ЕЮН (5мл, 9595) та додають калій гідроксид (0,018г, 0,31З3ммоль). Реакційну суміш ко перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15Оград.). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НОСІЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл) 60 та. органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка
КАк-100-7-С8, 5оммх25О0мм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній б5 сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням О,0обг 2-(4-2-(2-(4-хлорфеніл)етилІ(гептил)аміно|-2-оксоетил)фенокси)метилі|бензойної кислоти (вихід 5,596).
ТН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІ): 5 0,85 (Б ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,39 (т, 2Н), 2,62-3,7 (рт, 8Н), 5,45-5,55 (т, 2Н), 6,89-7,43 (рт, 9Н), 7,52 (т, 1Н), 7,78 (ї, 1Н), 8,13 (ї, 1Н).
Приклад 26
АпК-ЕО72688 а) Гептан-амін (1г, 8,67Оммоль) розчиняють у сухому ТГФ під азотом та додають
М-бензил-М,М-діїзопропіламін на полімерній підкладці (4,955г, 26,03в8ммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та охолоджують до 09 та додають фенілацетилхлорид (1,610г, 10,415ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок фенілацетилхлориду видаляють фільтруванням суміші через 70. МНо-патрон. Розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10096, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5О0ммх25Омм, потік д4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник 75 видаляють випарюванням з утворенням 0,886бг М-гептил-2-фенілацетаміду (вихід 43,790).
ТН яЯМР (БООМГЦц, СОСІв): 5 0,82 (Б ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,39 (т, 2Н), 3,12 (, 2Н), 3,45 (з, 2Н), 6,45 (ре, 1Н), 7,18-7,3 (рт, 5Н). 5) М-Гептил-2-фенілацетамід (0,886г, 3,797ммоль) розчиняють у ТГФ (1Омл) та охолоджують до нуля градусів в атмосфері аргону, комплекс (метилтіо)метану з бораном (1:1) (0,721г, 9,492ммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після суміш охолоджують до кімнатної температури, обережно додають бмл НС (1095) та перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають КСО» (2М, 2х20мл). Сирий матеріал очищають флеш-хроматографіею (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 50/50, а потім концентрацію ЕТОАс збільшують до 10096, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮДАс видаляють випарюванням з с утворенням 0,584г М-(2-фенілетил)гептан-1-аміну (вихід 70,1905). Ге)
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 0,85 (5 ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,43 (т, 2Н), 2,6 (5 2Н), 2,7-2,95 (рт, 4Н), 7,1-7,35 (рт, 5Н). с) М-(2-Фенілетил)гептан-1-амін (0,080г, О,3ббммоль) розчиняють у дмМФ (бБмл). М 20 (4-42-(метоксикарбоніл)бензил|окси)феніл)оцтову кислоту (0,100г, 0,33Зммоль) додають та суміш охолоджують до 0еб. 0 М-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат С (0,118г, О0,36ббммоль) та М-етил-М,М-ізопропіламін (0,090г, О0,699ммоль) додають. Розчин перемішують протягом ю ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями води (2х20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал - очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/|буфер 60/40, а потім рю. концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями « розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,146бг метил 20 2-(4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|-бензоату (вихід 87,4905). - с ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІ): 5 0,85 (Її, ЗН), 1,1-1,35 (рт, 8Н), 1,4-1,6 (рт, 2Н), 2,65-65 (т, 8Н), в 3,9 (т, ЗН), 5,43-5,56 (т, 2Н), 6,85-7,4 (рт, 10ОН), 7,52 (т, 1Н), 7,73 (І, 1Н), 8,02 (ї, 1Н). -» а) Метил 2-(4-2-(Ігептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетиліфенокси)метил|бензоат (0,146г, 0,291ммоль) розчиняють у ЕЮН (5мл, 9595), додають калій гідроксид (0,025г, 0,437ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7мм, 1502). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та - додаванням НСЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл) та органічну фазу сушать -І магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до о 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (01М, колонка КАК-100-7-С8, 5оОммх250мм,
ГІ 20 потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (10мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник "м видаляють випарюванням, Кк! утворенням 0,043г 2-(4-2-(Ігептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)-фенокси)метилі|бензойної кислоти (вихід 30,3905). "ЯН ЯМР (ротамери, Х0ОМГц, СОСІв): 5 0,85 (Б, ЗН), 1,1-1,35 (бт, 8Н), 1,4-1,6 (рт, 2Н), 2,65-65 (т, 8Н), 59 5,43-5,56 (т, 2Н), 6,9-7,45 (рт, 10ОН), 7,57 (т, 1Н), 7,78 (ї, 1Н), 8,17 (ї, 1Н).
ГФ) Приклад 27 юю Ар-НО75101 а) М-(2-Флуорбензил)етанамін (0,248г, 0,993) розчиняють у ДМФ (1Омл), (4-гідроксифенокси)оцтову кислоту (0,150г, 0,90Зммоль) додають та суміш охолоджують до 02. 60 М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,319Гг, 0,99З3ммоль) та М-етил-М,М-ізопропіламін (0,245г, 1,896бммоль) додають. Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями Ма»СО»з (2х20мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал в5 очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат
(0,1М, колонка Ки-100-7-С8, 50ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(Ас (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,177г 85 М-етил-М-(2-флуорбензил)-2-(4-Гідроксифенокси)ацетаміду (вихід 64,690). "ЯН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІв): 85 1,02-1,25 (т, ЗН), 3,4 (4, 2Н), 4,68 (т, 4Н), 6,65-6,85 (рт, 4Н), 6,95-7 4 (т, 4Н).
Б) /М-Етил-М-(2-флуорбензил)5-2-(4-Гідроксифенокси)ацетамід (0,177г, 0,58бммоль) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл), метил 2-(бромметил)бензоат (0,147г, 0,642ммоль) та дикалій карбонат (0,161г, 1,167ммоль) 70 додають. Розчин перемішують протягом 2 годин при 6020. Е(ОАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу (2 х20мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, 72 що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (10мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,242г метил 2-((4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)фенокси)метил|бензоату (вихід 91,996). "ІН ЯМР (ротамери, ЗООМГц, СОСІя): 5 1,02-1,28 (т, ЗН), 3,39 (у, 2Н), 3,89 (з, ЗН) 4,6-4,75 (т, 4Н), 5,42 (9, 2Н), 6,75-7,42 (рт, 9Н), 7,55 (Ї, 1Н), 7,72 (ї, 1Н), 8,0 (а, 1Н). с) Метил 2-(4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)фенокси)метил|-бензоат (0,242г, 0,53бммоль) розчиняють у ЕЮН (5мл, 9595), додають калій гідроксид (0,060г, 1,072ммоль). Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням в та додаванням НСЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл) та органічну фазу сушать сч магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією Го) (починаючи з ізократичної суміші ДЖХМ 10095, а потім концентрацію МеОН збільшують від 0,595 до 20960, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮДАс видаляють випарюванням з утворенням 0,160г 2-((4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетокси)фенокси)метил|бензойної кислоти (вихід м зо 682905).
ТН ЯМР (ротамери, 5ХО0МГц, СОСІв): 5 1,07-1,28 (т, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,62-4,78 (т, 4Н), 5,48 (94, 2), ЦСЄ 6,78-7,37 (рт, 8Н), 7,40 (т, 1Н), 7,60 (ад, 1Н), 7,80 (ї, 1Н), 8,18 (а, 1Нн). ю
Приклад 28
АВ-НО75104 - а) М-(2-Флуорбензил)етанамін (0,077г, О,50О0ммоль) розчиняють у дмМФ (1Омл), ча (4-42-(метоксикарбоніл)фенокси|метил)іфеніліуоцтову кислоту (0,150г, 0,500ммоль) додають та суміш охолоджують до 02. М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-Тлокси)Хдиметиламіно)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,176г, 0,549ммоль) та М-етил-М,М-діізопропіламін (0,136г, 1,049ммоль) додають. Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають « двома порціями натрій карбонату (2 х20мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник с видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ц ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш "» ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом та розчинник видаляють випарюванням, - І отримуючи 0,146г метил 2-(4-(2-(етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетил)бензил)окси|бензоату (вихід 67,19). -1 ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 1,02-1,15 (т, ЗН), 3,25-3,5 (т, 2Н),3,65-3,8 (т, 2Н), 3,88 (в, ЗН), 4,5-4,7 (рт, 2Н), 5,17 (т, 2Н), 6,92-7,5 (рт, 11Н), 7,8 (т, 2Н). о Б) Метил /2-(4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетилІібензил)окси|бензоат (0,242г, 0,555ммоль)
Ге 50 розчиняють у ЕЮН (5мл, 9595), додають калій гідроксид (0,062г, 1,111ммоль) Реакційну суміш перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням "М та додаванням НСЇ (2мл, 1 М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (2Омл) та органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші ДЖХМ 10095, а потім концентрацію МеОН збільшують від 0,595 до 20960, 22 (силікагель 60 0,004-0,063Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮДАс видаляють випарюванням з
Ф! утворенням 0,013г 2-(4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно)|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойної кислоти (вихід 5,690). юю "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 1,1 (Б ЗН), 3,3-3,5 (бт, 2Н), 3,7-3,82 (т, 2Н), 4,55-4,7 (рт, 2Н), 5,23 (9, 2Н), 6,95-7,45 (рт, 11Н), 7,55 (Її, ЗН), 8,22 (й, 1Н).
Приклад 29 бо АВ-НО75106 а) Гептан-1-амін (г, 8,67/Уммоль) розчиняють у сухому ТГФ під азотом та додають
М-бензил-М,М-діізопропіламін на полімерній підкладці (4,955г, 26,03вммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та охолоджують до 09 та додають фенілацетилхлорид (1,610г, 10,415ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок фенілацетилхлориду видаляють фільтруванням суміші через бо МН»-патрон. Розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10096, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5О0ммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,886г М-гептил-2-фенілацетаміду (вихід 43,790).
ТН яЯМР (БООМГЦц, СОСІв): 5 0,82 (Б ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,39 (т, 2Н), 3,12 (, 2Н), 3,45 (з, 2Н), 6,45 (ре, 1Н), 7,18-7,3 (рт, 5Н).
Б) М-Гептил-2-фенілацетамід (0,886г, З,797ммоль) розчиняють у ТГФ (1Омл) та охолоджують до 09С в 70 атмосфері аргону. Додають комплекс (метилтіо)метану з бораном (1:1) (0,721г, 9,492ммоль) та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після суміш охолоджують до кімнатної температури, обережно додають 5мл НСЇ (10905) та суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають КСО» (2М, 2х20мл). Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/Е(ОАс 50/50, а потім концентрацію ЕТОАс збільшують до 10096, 715 (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та Е(ОАс видаляють випарюванням з утворенням 0,584г М-(2-фентетил)гептан-1-аміну (вихід 70,19б5).
ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 85 0,85 (5 ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,43 (т, 2Н), 2,6 (Б 2Н), 2,7-2,95 (рт, 4Н), 7,1-7,35 (рт, 5Н). с) М-(2-Фенілетил)гептан-1-амін (0,110г, О,50О0ммоль) розчиняють у дмМФ (1Омл), (4-42-(метоксикарбоніл)фенокси|метил)іфеніліуоцтову кислоту (0,150г, 0,500ммоль) додають та суміш охолоджують до 02. М-КІН-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)Хдиметиламіно)метилен)|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,176г, 0,549ммоль) та М-етил-М,М-дізопропаламін (0,136г, 1,049ммоль) додають. Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями натрій карбонату (2 х2Омл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник с видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші Го) ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну їм 20 фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,229г метил 2-|(4-(2-(гептил-(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензоату (вихід 91,496). с
ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІз): 5 0,85 (т, ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,40-1,6 (т, 2Н), 2,75-3,7 (рт, 8Н), 3,9 ю (т, ЗН), 5,17 (а, 2Н), 6,96-7,5 (рт, 12Н), 7,8 (ї, 1Н). а) Метил 2-К4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензоат (0,229Г, 0,457ммоль) -
Зз5 розчиняють у ЕЮН (5мл, 95795) та додають калій гідроксид (0,051г, 0,913ммоль). Реакційну суміш перетворюютьв р. одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7мм, 15022). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НСЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (20мл) та органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією « (починаючи з ізократичної суміші ДЖХМ 10095, а потім концентрацію МеОН збільшують від 0,595 до 20960, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮАс видаляють випарюванням. - с Продукт не є чистим, а тому його очищають препаративною ВЕРХ.(починаючи з ізократичної суміші ц ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш "» ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з - І утворенням 0,025г 2-(4-2-(Ігептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойної кислоти (вихід 11,290). -1 ТН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІз): 5 0,85 (т, ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,40-1,62 (т, 2Н), 2,75-3,7 (рт, 8Н), 5,23 (49, 2Н), 7,05-7,6 (рт, 12Н), 8,2 (І, 1Н). о Приклад 30 з 50 Ар-НО75107 а) Гептан-1-амін (г, 8,67/Уммоль) розчиняють у сухому ТГФ під азотом та додають "м М-бензил-М,М-діізопропіламін на полімерній підкладці (4,955г, 26,03вммоль). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та охолоджують до 09Сб і додають (4-хлорфеніл)дацетилхлорид (1,969г, 10,415ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок (4-хлорфеніл)ацетилхлориду видаляють 22 фільтруванням суміші через МН о-патрон. Розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають
Ф! препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка о КАк-100-7-С8, 5оммх25О0мм потік 4Омл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. Е(ОАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній 60 сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 1,045г 2-(4-хлорфеніл)-М-гептилацетаміду (вихід 45,096). "ЯН ЯМР (БО0МГЦц, СОСІВ): 5 0,82 (Б, ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,35 (т, 2Н), 3,12 (4, 2Н), 3,40 (в, 2Н), 6,35 (р5, 1Н), 7,1-7,3 (рт, 4Н). 2-(4-Хлорфеніл)-М-гептилацетамід (1,045г, 3,902ммоль) розчиняють у ТГФ (1Омл) та охолоджують до 09 в в5 атмосфері аргону. (Метилтіо)метановий комплекс з бораном (1:1) (0,741г, 9,75бммоль) додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після суміш охолоджують до кімнатної температури,
обережно додають 5мл НОСІ (1095) та перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють випарюванням. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають калій карбонатом (2М, 2х20мл). Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (починаючи з ізократичної суміші гептан/п(ОАс 50/50, а потім концентрацію ЕЮАс збільшують до 100595, (силікагель 60 0,004-0,06Змм). Фракції, що містять продукт, поєднують та ЕЮАс видаляють випарюванням з утворенням 0,609г М-(2-(4-хлорфент)етил|-М-гептиламіну (вихід 61,5905).
ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 5 0,82 (Б ЗН), 1,22 (т, 8Н), 1,38 (т, 2Н), 2,52 (5 2Н), 2,6-2,85 (рт, 4Н), 7,0-7,3 (рт, 4Н). с) 00 М-(2-(4-Хлорфеніл)етил|-М-гептиламін (0,127г, 0,50О0ммоль) розчиняють у ДМФ (1Омл), 70. (4-4(2-(метоксикарбоніл)фенокси|метилуфеніл)уоцтову кислоту (0,150г, 0,500ммоль) додають та суміш охолоджують до 02. М-(ІН-1,2,3-бензотриазол-1-токси)удиметиламшо)метилен|-М-метилметанамоній тетрафлуорборат (0,176г, 0,549ммоль) та додають М-етил-М,М-днзопротламін (0,136г, 1,049ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ЕЮАс (20мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями натрій карбонату (2 х2О0мл, водн.). Органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник 72 видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4О0мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,224г метил 2-((4-(2-((2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)-аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензоату (вихід 83,790). "ІН ЯМР (ротамери, 400МГц, СОСІв): 5 0,85 (т, ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,40-1,6 (т, 2Н), 2,7-3,75 (рт, 8Н), 3,9 (т; ЗН), 5,17 (а, 2Н), 6,96-7,5 (рт, 11Н), 7,8 (ї, 1Н). а) Метил 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|-бензоат (0,224г, с 29 0,418ммоль) розчиняють у ЕЮН (5мл, 9595) та додають калій гідроксид (0,047г, 0,83бммоль). Реакційну суміш (У перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 15022). Обробляють видаленням розчиннику випарюванням та додаванням НОСІЇ (2мл, 1М). Водну фазу екстрагують двома порціями ЕЮАс (2Омл) та органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал очищають м зо флеш-хроматографією (починаючи з ізократичного ДХМ 10095, а потім концентрацію Меон збільшують від 0,590 до 20905, (силікагель 60 0,004-0,0б6Змкм). Фракції що містять продукт, поєднують та ЕЮДАс видаляють Ге випарюванням. Продукт не є чистим, а тому його очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з ізократичної ю суміші ацетоніт-рил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 10095, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка КК-100-7-С8, 5оммх25Омм, потік 4Омл/хвил). Фракції, че що містять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕЮАс (1Омл) додають та органічну М фазу промивають двома порціями розсолу та сушать магній сульфатом. Розчинник видаляють випарюванням з утворенням 0,154г 2-((4-2-((2-(4-хлорфеніл)етилі|(гептил)аміно|-2-оксоетилІібензил)окси|-бензойної кислоти (вихід 76,896). "ІН ЯМР (ротамери, Х00МГц, СОСІя): 5 0,85 (т, ЗН), 1,25 (т, 11Н), 1,40-1,62 (т, 2Н), 2,7-3,7 (рт, ТОН), « 40. 4,554, 2Н), 7-74 (рт, 8Н). шщ
Приклад 31 - Ак-НО75135 «» Сполуки розчиняють у ДМСО для отримання 1бмм вихідних розчинів. Для дослідження вихідний розчини подалі розводять ДМСО та культиваційними середовищами.
Загальні хімікати та реактиви -І Реагент дослідження люциферази отримано від РасКага, О5БА. Рестрикційні ферменти отримано від
Военгіпдег та Мепі-полімераза від Мем Еподіапа Віоїарв. це. Лінії клітин та умови культивації клітин «сл 02-05, (Остеогенна саркома людини) отримано з АТСС, ОБА. Клітини нарощують та знов заморожують 5р партіями від числа переносу 6. Клітини культивують у середовищі Дульбекко, модифікованому Іглом (ОМЕМ) з о 25мм глюкози, 2мм глутаміну або 4мм І -аланіл-І -глутаміну, 1095 сироватки зародка теляти, при 595 СО ». "З Використовують буферований фосфатом фізіологічний розчин (БФФР) без додавання кальцію або магнію. Усі реактиви культур клітин отримано від бірсо (О5А) та 96-коміркові планшети культур клітин отримано від У/аІМаси.
Констракти плазмід для гетерологічної експресії
Стандартні рекомбінантні способи ДНК проводять, як описано А!йзибеї (7). Репортер-ний люциферазний вектор, роІзИОАБ (клон складається з 5 копій зв'язувальної послідовності ДНК сАЇ4,
Ф) 5-ССВАСОБАСТАСТОТССТОССОАдОСТ-3, клоновано у сайти Засі/Хпо! промотеру роІ З (Рготеда). Фрагмент ко Засі/Хної, що несе сайти ОА5, створюють, застосовуючи гібридизовані перекривувані олігонуклеотиди.
Використані вектори експресії базуються на рео5 (Зігаїадепе). Усі вектори містять фрагмент ЕсокІ/МНеї, що бо кодує зв'язувальний домен ДНК ОА 4 (що кодує амінокислотні позиції 1-145, вхідний номер бази даних РО4386) а потім конденсований у рамці з фрагментом, що кодує послідовність нуклеарної локалізації від Т-антигену вірусу поліоми. Послідовність нуклеарної локалізації створюють, застосовуючи гібридизовані перекривувані олігонуклеотиди, створені МпеїКрп! клейкими кінцями (5-СТАОСОСТоСТАСААСАААСОСААДООсТТООТАС-3).
Ліганд-зв'язувальні домени від АППР о; людини та миші та АППРУу людини та миші ПЛР-ампліфікують, як 65 Фрагменти Крпі/Ватні та клонують у рамці до зв'язувального домену ДНК САГА та послідовності нуклеарної локалізації. Послідовності усіх використаних констрактів плазмід підтверджені секвенсуванням. Наступні вектори експресії використовують для тимчасових трансфекцій: о
Перехідні трансфекції
Заморожені вихідні розчини клітин від числа переносу б розморожують та нарощують до числа переносу 8 для трансфекції. Конфлюєнтні клітини трипсинізують, промивають та гранулюють центрифугуванням при 270ха 75 протягом 2 хвилин. Гранулу клітин ресуспендують у холодному БФФР до концентрації клітин приблизно 18х10бклітин/мл Після додавання ДНК, суспензію клітин інкубують на льоду протягом приблизно 5 хвилин до електропорації при 230М, 9бОмкФ у Віогад'є Сепе Риївегтм партіями по О0,бмл. Усього 5Омкг ДНК додають до кожної партії по О,5мл клітини, залучаючи 2,5мкг вектору експресії, 25мкг репортерного вектору та 22,5мМкг неспецифічної ДНК (рВінезстгірі, Зіга(адепе). 20 Після електропорації, клітини розводять до концентрації приблизно 3200О0Оклі-тин/мл у ОМЕМ без фенол-червоного, та приблизно 2500Оклітин/комірку засівають у 96-коміркові планшети. Для зворотного отримання клітин засіяні планшети інкубують при 37 «С протягом 3-4 годин до додавання тест-сполук. У дослідженнях АППР о, клітинне середовищ доповнюють десорбованою смолою-вугіллям сироваткою зародка теляти (СЗТ) для запобігання зворотного активування жирно-кислотними компонентами СЗТ. Десорбо-вану с 25 смолою-вугіллям СЗТ продукують, як нижченаведено; до 500мл активованої теплом СЗТ додають 10г вугілля та Го) 25г аніонообмінної смоли для аналізу Віо-Кай 200-400меш, та розчин перемішують на магнітній мішалці при кімнатній температурі протягом ночі Наступної доби СЗТ центрифугують та десорбування повторюють протягом 4-6 годин. Після другої обробки, СЗТ центрифугують та фільтр стерилізують для видалення залишків вугілля та смоли. в 30 Спосіб дослідження Га
Вихідний розчини сполук у ДМСО розводять до прийнятної концентрації в еталонних планшетах. З еталонних планшетів сполуки розводять у культиваційних середовищах для отримання розчинів тест-сполук для кінцевих о доз. че
Після доведення кількості середовища клітин до 7бмкл у кожній комірці, додають БбБОмкл розчину 35 тест-сполуки. Тимчасово трансфектовані клітини піддають дії сполуки протягом приблизно 24 годин до - здійснення дослідження люциферази. Для дослідження люциферази, 100мкл реагенту для дослідження додають вручну до кожної комірки та планшети залишають протягом приблизно 20 хвилин для лізису клітин. Після лізису люциферазну активність виміряно у мультикомірковому лічильнику 1420, Місюг, від УМаІаси. «
Контрольні сполуки 40 Т2О-піоглітазон використовують, як контрольну речовину для активування АПІПР у людини та миші. не) с 5,8,11,14-Ейкозатетрайонову кислоту (ЕТИЮК) використовують, як контрольну речовину для АППРо, людини. :з» Розрахунки та аналіз
Для розрахунку величин ЕК 5о будують криву концентрація-ефект. Використані величини є похідними від середнього двох або трьох незалежних вимірів (після віднімання фонової середньої величини) та виражені, як процент від максимального активування, отриманого від контрольної сполуки. Величини відкладають проти їв. логарифмів концентрацій тест-сполук. Величини ЕКьо встановлюють лінійною інтерполяцією між даними точками -| та розрахованими концентраціями, потрібними для досягнення 5095 максимального активування, отриманого від контрольної сполуки. й Сполуки формули | мають ЕК5о менше 50мкмоль/л для АППР о. та/лабо АППРУ Кращі сполуки мають ЕКво ко 50 менше 5мкмоль/л для АППР о, або АППРУ, наприклад, приклад 2 має ЕКео 2,96 мкмоль/л для АППР-альфа «м людини та ЕКбо З,05мкмоль/л для АППР-гама миші.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    ГФ) 1 Сполука формули І юю пояй: В Може ще овбЕщ, Бе - ш ям со ЕНН НЯ ек Є КЕ я твтичух ща «о еру я ОЙ де бо В" представляє арил, як варіант, заміщений гетероциклічною групою, або гетероциклічну групу, як варіант,
    заміщену арилом, де кожний арил або гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одною або більше з таких груп:
    С. валкіл;
    С. вацил; арил-С. валкіл, де алкіл, арил або алкіларил, як варіант, заміщено одним або більше ве; галоген, -СМ та МО», -мАгоока; -МмАгсока; -мА ска; -МА 802; -магсОоМме кре; -магсзмвев с; -Овт; -080в5; -5028; -3089; -5482;
    -50.Мвев; -Б0О2ОКУ; -сСоМме ва, -осомв Ка; сч де КУ представляє Н, С ..валкіл, арил або арил-С. валкіл, де алкіл, арил або арил-С..валкіл, як варіант, заміщено один або більше разів групою КУ, де КЕ? представляє С. валкіл, арил, арил-С. валкіл, ціаногрупу, -МКСВ о 4-0, галоген, «ОН, -5Н, -ОС. далкіл, -Оарил, -ОС. далкіларил, -СОКУ, -589, -8ОБКУ або -50589, де Ко представляє Н, С..далкіл, арил, -С4 далкіларил, а ефе представляє С. .залкіл, арил, -С4 4алкіларил; де В! представляє гідроген, Сі.далкіл, Сі.4ацил, арил, -С4.4алкіларил, а К2 визначено вище; та - ве представляє гідроген, С. лалкіл, арил, -С4 далкіларил; сем групу «СНо)т-Т-(СНо)в-О-(СНо)р- приєднано у позиції З або 4 у фенільному кільці, як позначено числами у ою формулі І і вона представляє групу, вибрану з одної або більше з наступних: О(СН 5)», О(СН»)з, Ме(оМме(СНо», СНоБ(ОгІМе (СНО), СН УсС(ОСсН», (СНОМ УС(ОХсСНо)», С(ОМеЕ СН», С(ОМА СН)» ї- зв та СНАЩАУС(ОСНоО; ча М представляє О, 5, МЕ, або простий зв'язок; а дорівнює 1, 2 або 3; М представляє О, 5, МВ)С(О), МЕ "У або простий зв'язок; « В? представляє галоген, С -4алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору,
    С. далкоксил, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С ..дацил, арил, арилС. далкіл, СМ З с або МО»; Із» г дорівнює 0, 1, 2 або 3; ВЗ представляє галоген, С 4.4алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, 15 С. далкоксил, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С ..дацил, арил, арилС. далкіл. або - СМ; з дорівнює 0, 1, 2 або З; а - ВУ, ве, кб Кк, кВ, в ста КО незалежно представляють Н, С. оалкіл, арил або арилС. далкіл, або коли т с дорівнює 0, а Т представляє групу МЕ УС(О) або групу (ЕУ)М5(О5), тоді В та 29, або ВЕ та ЕЕ? разом з атомом з 50 Нітрогену, до якого вони приєднані, представляють гетероарил; та її фармацевтично прийнятні солі; "І за умови, що 1) коли в представляє феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С. лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.далкоксил, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору; о т дорівнює 1; Т представляє М(КУ)С(О), де КЕ? представляє Со валкіл, який, як варіант, перерваний оксигеном; ко п дорівнює 1; У відсутня або представляє метилен; 60 р дорівнює 0; г дорівнює 0; М представляє О або 5; да дорівнює 1; а МУ представляє простий зв'язок, приєднаний в ортопозиції стосовно карбоксильної групи; 65 тоді з не дорівнює 0; та 2) коли в представляє феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С.-.лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.далкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору; т дорівнює 1; Т представляє М(К9)С(О), де КЗ представляє нерозгалужений Со 7алкіл; п дорівнює 1; У) представляє 0; р дорівнює 0; г дорівнює 0 чи 1; 70 та коли г дорівнює 1, в? приєднано у позиції З та представляє ОСН»; М представляє простий зв'язок; 4 дорівнює 2; а М представляє О або 5, приєднані в ортопозиції стосовно карбоксильної групи; тоді з не дорівнює 0, а також за умови, що сполукою не є М-Ч8-14-(2-(5-хлор-2-метоксибензамідо)етиліІфеніл)пропіоніл))-п-амінобензойна кислота і М-Ц88-(4-(2-(5-хлор-2-метоксибензамідо)етил|феніл)пропіоніл))антранілова кислота.
    2. Сполука за п. 1, в якій КЕ представляє феніл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками з групи: галоген, гідрокси, С..4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.лалкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору, бензилокси, С..алкілсульфонілоксил, феніл або гетероарил, або ВЕ! представляє гетероарил, як варіант, заміщений одним або більше замісниками з групи- галоген, С..4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 1лалкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору або феніл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками з групи: галоген, С.-.лалкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С 4.далкоксил, як сч варіант, заміщений одним або більше атомами флуору. о
    З. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій групу «СН 2)т-Т-(СНо)н-0-(СН»)р-приєднано у позиції 4 у фенільному кільці, що позначено числами у формулі І, і розташовано у параположенні стосовно групи М.
    4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій групу -«М-(СН 2)3-Уу- вибрано з груп: ОСН», ЗСН», МНОН», м СсньсНноЗз або СсносНноО.
    5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій група -«М-(СН»)д-Уу- представляє групу ОСН». с
    6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій група -МА(СН 2)3-УУ- приєднана в ортопозиції відносно ою карбоксильної групи.
    7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій Ге представляє галоген, С. .лалкіл або Сі лалкоксил, а г - дорівнює 0 або 1. їм
    8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в якій з дорівнює 0.
    9. Сполука за п. 1, яку вибрано з однієї або більше груп: 3-((3-1(1,1-дифеніл-4-ілкарбоніл)аміно|метил)феніл)аміно|метил)Ібензойна кислота; 2-(4-(2-оксо-2-Ч4-«(трифлуорметил)бензиліІаміно)детил)фенокси|метил)бензойна кислота; « 20 2-(3-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)фенокси)метил|бензойна кислота; ш-в 2-4І3-(2-оксо-2-Ч4-(трифлуорметил)бензиліІаміно)детил)фенокси|метил)бензойна кислота, с 2-К4-13-((2-(3,4-диметоксифеніл)етил)/метил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метилі|-бензойна кислота; ; в» 2-К4-2-(04-метил-2-(4--(трифлуорметил)феніл/|-1,3-тіазол-5-іл)/укарбоніл)аміно|-етил)фенокси)метилі|бензойна кислота; 2-(14-2-4(2,4-дифлуорфеніл)аміно)карбоніл)іаміно)етил|фенокси)метил)бензойна кислота;
    , . , їй - 2-К4-2-(2-метил-5-феніл-3-фуроїл)аміно|)етилуфенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-Кбензилсульфоніл)аміно|Іетил)фенокси)метил|бензойна кислота; - 2-К4-2-Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-флуорфенокси)метил|бензойна кислота; с 2-К4-2-І(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетил)-2-метоксифенокси)метил|бензойна кислота, 2-(14-І3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-оксопропіл|фенокси)метил)бензойна кислота; іме) 2-К4-2-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уфеноксі|етилуфеноксиметилі|бензойна кислота; «м 2-Ц4-(2--4-(метилсульфоніл)окси|феноксізетил)уфенокси|метил)бензойна кислота; 2-І(3-2-(4-(бензилокси)феноксЦетил)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-43-(2--4-Кметилсульфоніл)окси|реноксЦетил)фенокси|метил)бензойна кислота, 2-(13-(2-(4-гідроксифеноксі)етил|фенокси)метил)бензойна кислота; 2-4-13-(4-(бензилокси)фенокси|пропіл)уфенокси)метил|бензойна кислота; (Ф) 2-Ц4-(3--4-Кметилсульфоніл)окси|фенокси)пропіл)/фенокси|метил)бензойна кислота; ГІ 2-(14-І3-(4-гідроксифенокси)пропіл|фенокси)метил)бензойна кислота; 2-(Ц4-(3-12-(2-етоксифеніл)етил|аміно)-3-оксопропіл)уфенокси|метил)бензойна кислота, во 2-К4-13-(етил(2-піридин-2-ілетил)аміно|-3-оксопропіл)уфенокси)метил|бензойна кислота; 2-(Ц2-(3-2-І(бензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)етилігіо)бензойна кислота; 2-Ц4-(2--гептил|2-(2-метоксифеніл)етил|аміно)-2-оксоетил)фенокси|метил)бензойна кислота; 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ(гептил)аміно|-2-оксоетилуфенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)-фенокси)метил|бензойна кислота; 65 2-К4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетокси)фенокси)метил|бензойна кислота; 2-К4-2-(етил(2-флуорбензил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойна кислота;
    2-К4-2-(гептил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетил)бензил)окси|бензойна кислота, 2-(2-І4-(2-їізобутилІ4-«трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|етокси)бензойна кислота та 2-К4-2-(2-(4-хлорфеніл)етилІ(гептил)аміно|-2-оксоетил)ібензил)окси|бензойна кислота та їх фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями.
    11. Спосіб лікування або попередження резистентності до інсуліну, який включає введення сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9 ссавцю, що цього потребує. 70 12. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування резистентності до інсуліну.
    13. Спосіб отримання сполуки формули І, у якому здійснюють реакцію сполуки формули ІІ п ЩІ в якій В", Т, 0, М, М, 2, 23, т, п, р, 4, г та 5 визначено раніше, а РО представляє захисну групу для карбоксильного гідроксилу, із засобом зняття захисту.
    14. Сполука формули ІІ, яку описано у п. 13. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч об Мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. і) ча с ІС) ча і - -
    с . и? -І -І 1 з 50 що Ф) іме) 60 б5
UA20041210011A 2002-06-20 2003-06-17 Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and ppar gamma, method of synthesis, pharmaceutical composition, intermediate UA77527C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201937A SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Therapeutic agents
PCT/GB2003/002598 WO2004000295A1 (en) 2002-06-20 2003-06-17 Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77527C2 true UA77527C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=20288295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210011A UA77527C2 (en) 2002-06-20 2003-06-17 Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and ppar gamma, method of synthesis, pharmaceutical composition, intermediate

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7521461B2 (uk)
EP (1) EP1517680A1 (uk)
JP (1) JP4327085B2 (uk)
KR (1) KR20050014014A (uk)
CN (1) CN100400512C (uk)
AR (1) AR040332A1 (uk)
AU (1) AU2003240101B2 (uk)
BR (1) BR0311840A (uk)
CA (1) CA2490687A1 (uk)
IL (1) IL165672A0 (uk)
IS (1) IS7639A (uk)
MX (1) MXPA04012694A (uk)
NO (1) NO20045222L (uk)
NZ (1) NZ536972A (uk)
PL (1) PL375078A1 (uk)
RU (1) RU2339613C2 (uk)
SE (1) SE0201937D0 (uk)
TW (1) TW200403209A (uk)
UA (1) UA77527C2 (uk)
WO (1) WO2004000295A1 (uk)
ZA (1) ZA200409690B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DK1517883T3 (da) * 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
JP4531049B2 (ja) * 2003-09-17 2010-08-25 ノバルティス アーゲー 有機化合物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101478933B1 (ko) 2004-12-28 2015-01-02 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US7816405B2 (en) * 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
JP2007234800A (ja) 2006-02-28 2007-09-13 Tdk Corp 電子部品及びその製造方法
JP5654233B2 (ja) * 2006-03-31 2015-01-14 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 経口で生物学的に利用できるコーヒー酸関連抗癌剤
CN101595084B (zh) * 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CA2684059C (en) 2007-04-11 2016-07-12 Omeros Corporation Use of a ppary agonist, alone or in combination, for the treatment or prophylaxis of addictions
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
WO2013019621A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2014036426A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein|tyrosine kinase modulators
CN111148742B (zh) * 2017-11-30 2021-11-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
TW202233612A (zh) * 2020-10-23 2022-09-01 美商林伯士科羅索公司 Ctps1抑制劑及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
US5334753A (en) * 1992-03-12 1994-08-02 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd Processes for preparing ortho-substituted benzoic acids
DE19615263A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide
DE19616948C1 (de) 1996-04-27 1997-11-27 Wagner Gmbh J Schneidwerkzeug, insbesondere Astschere
JPH1072371A (ja) 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤
US5922767A (en) * 1996-10-30 1999-07-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylurea derivatives and medicine containing the same
PL344977A1 (en) 1997-10-17 2001-11-19 Aventis Pharm Prod Inc Therapeutic uses of quinoline derivatives
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2261202T3 (es) 1999-04-28 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar.
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9919411D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6509374B2 (en) * 2000-04-17 2003-01-21 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200409690B (en) 2005-10-11
WO2004000295A1 (en) 2003-12-31
US7521461B2 (en) 2009-04-21
MXPA04012694A (es) 2005-03-23
JP2006502105A (ja) 2006-01-19
AU2003240101B2 (en) 2006-09-21
JP4327085B2 (ja) 2009-09-09
NZ536972A (en) 2006-06-30
AR040332A1 (es) 2005-03-30
TW200403209A (en) 2004-03-01
RU2339613C2 (ru) 2008-11-27
AU2003240101A1 (en) 2004-01-06
IL165672A0 (en) 2006-01-15
EP1517680A1 (en) 2005-03-30
BR0311840A (pt) 2005-03-15
NO20045222L (no) 2005-01-19
PL375078A1 (en) 2005-11-14
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20
CA2490687A1 (en) 2003-12-31
IS7639A (is) 2005-01-12
KR20050014014A (ko) 2005-02-05
RU2004135542A (ru) 2005-08-10
CN1662230A (zh) 2005-08-31
US20050267149A1 (en) 2005-12-01
CN100400512C (zh) 2008-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77527C2 (en) Benzoic acid derivatives as modulators of ppar alpha and ppar gamma, method of synthesis, pharmaceutical composition, intermediate
AU2003290309B2 (en) Therapeutic agents
EP1458673B1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppar)
UA77574C2 (en) Method for metal strip heat treatment
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
UA80407C2 (en) 3-phenyl-2-arylalkylthiopropionic acid derivatives as selective agonists of parp-alpha
UA76627C2 (en) Benzoic acid derivatives with ortho-substituents for treating insulin resistance
SA04250193B1 (ar) مشتقات 3- فينيل بروبانويك phenylpropionic 3- جديدة
UA81810C2 (uk) Похідні 2-етокси-3-фенілпропіонової кислоти для лікування ліпідних розладів
UA78050C2 (en) Ortho-benzoic acid derivatives for treating insulin resistance