JPH08509987A

JPH08509987A - ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物

Info

Publication number: JPH08509987A
Application number: JP7509076A
Authority: JP
Inventors: ハワード，ハリー，アール．，ジュニア．
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1996-10-22
Anticipated expiration: 2014-10-12
Also published as: AU7082194A; EP0719266A1; IL110931A0; JP2963200B2; FI944310A0; WO1995007908A1; EP1209157A1; FI944310A; ECSP941156A; US5703065A; PE18095A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規なヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類、詳しくは一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ³、ＰおよびＡは、明細書で定義した通りである）、ならびにこのような化合物の合成に用いる中間物質に関する。一般式（Ｉ）の新規な化合物は、炎症性および中枢神経系疾患ならびに他の疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンシルアミノメチルピペリジン類および関連化合物発明の背景本発明は、新規なヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリシン類、即ち置換ベンシルアミノ窒素含有非芳香族複素環類、このような化合物を含んで成る医薬組成物ならびに、このような化合物の炎症性疾患および中枢神経系疾患及びいくつかの他の疾患の治療および予防における使用法に関する。本発明の薬学的に活性な化合物は、Ｐ物質受容体拮抗薬である。また、本発明は、このようなＰ物質受容体拮抗薬の合成に用いる新規な中間物質に関する。Ｐ物質は、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、平滑筋組織に対するその迅速な剌激作用から命名されている。更に詳しくは、Ｐ物質は、哺乳類において産生される薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.F.Veber等により米国特許第４，６８０，２８３において具体的に示される特徴的なアミノ酸配列を有する。多数の疾患の病態生理学におけるＰ物質および他のタキキニンの広範な関与については、業界で詳細に示されてきた。例えば、Ｐ物質は、疼痛または片頭痛の伝達（B.E.B.Sandberg等,Jou rnal of Medicinal Chemistry ,25,1009（1982）参照）、ならびに不安および精神分裂症のような中枢神経系疾患、それぞれ喘息およびリウマチ様関節炎のような呼吸器系および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸疾患および胃腸管の疾患等に関与していることが示された（F.Sicuten等により編集されたD.Regoliの"Trends in Clus ter Headache",Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam,pp.85-95（1987）参照）。Ｐ物質受容体拮抗薬としての活性を現わすキヌクリジン、ピペリジンおよびアザノルボルナン誘導体ならびに関連化合物は、１９８９年１１月２０日に出頭された米国特許出願５６６，３３８、１９９１年７月１日に出願された米国特許出頭７２４，２６８、１９９１年４月２５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２８５３、１９９１年５月１４日に出頭されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３６９、１９９１年８月２０日に出願されたＰＣＴ特許出頭ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５７７６、１９９２年１月１７日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／００１１３、１９９２年５月５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３５７１、１９９２年４月２８日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３３１７、１９９２年６月１１日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０４６９７、１９９１年９月２６日に出願された米国特許出願７６６，４８８、１９９１年１１月１２日に出願された米国特許７９０，９３４、１９９２年５月１９日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０４００２、１９９２年３月２３日に出願された特願平０６５３３７／９２、および１９９２年８月１９日に出願された米国特許出願９３２，３９２に述べられている。発明の概要本発明は、下記一般式の化合物に関する｛ここで、環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニルおよびインドリニルから選ばれるアリール基であり、−ＣＨ₂ＰＲ³側鎖は、環Ａの炭素原子に結合しており；Ｐは、ＮＲ²、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；ＳＯ₂−の環Ａへの結合点は、窒素原子であり、Ｒ¹への結合点は、硫黄原子である）であり；Ｗは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ハロまたは、１個から３個のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹は、硫黄、窒素および酸素から選ばれる１個から３個のヘテロ原子を含有する４から６員の複素環（例えば、チアゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはイミダゾリル）であり、ここで、この複素環は、フェニル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシおよびハロから独立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ²は、水素または−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり；Ｒ³は、下記から選ばれ（ここで、Ｒ⁶およびＲ¹⁰は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから独立に選ばれ、ここで、このフェニルは、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ−カルボニルから独立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ⁷は、（Ｃ₃−Ｃ₄）分枝アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）分枝アルケニル、（Ｃ₅−Ｃ₇ ）シクロアルキルおよびＲ⁶の定義で命名される基から選ばれ；Ｒ⁸は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁹は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルから独立に選ばれ、Ｒ⁹およびＲ¹⁹は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｙは、ｌが１から３の整数である（ＣＨ₂）_lであるか又は、Ｙは、一般式の基であり；Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノまたは、ｎが０、１もしくは２である（ＣＨ₂）_nであり；ｘは、０、１または２であり；ｙは、０、１または２であり；ｚは、３、４または５であり；ｏは、２または３であり；ｐは、０または１であり；ｒは、１、２または３であり；（ＣＨ₂）_zを含有する環は、０から３個の二重結合を含有してもよく、（ＣＨ₂ ）_zの炭素原子の１個は、酸素、硫黄または窒素により任意に置換することができ；Ｒ¹¹は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり；Ｘは、ｑが１から６までの整数である（ＣＨ₂）_qであり、この（ＣＨ₂）_qの炭素-炭素単結合のいずれか１つは、炭素-炭素二重結合により任意に置換することができ、この（ＣＨ₂）_qの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁴で任意に置換してもよく、この（ＣＨ₂）_qの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁵で任意に置換してもよく；ｍは、０から８の整数であり、（ＣＨ₂）_mの炭素-炭素単結合（このような結合の両方の炭素原子は、相互におよび（ＣＨ₂）_m鎖の他の炭素原子と結合している）のいずれか１つは、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合により任意に置換することができ、この（ＣＨ₂）_mの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁷で任意に置換することができ；Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（ここで、炭素原子の１つは、窒素、酸素または硫黄により任意に置換することができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選ばれる基であり、ここで、Ｒ¹²上の結合点は、Ｒ¹²が水素でない限り炭素原子であり、ここで、このアリールおよびヘテロアリール基の各々ならびにこのベンジル、フェニル−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、基で任意に置換することができ；ここで、このベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリシルにより任意に置換することができ；Ｒ¹³は、水素、フェニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか；またはＲ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している炭素と共に、３個から７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、スピロ環の結合点でもなくこのような結合点に隣接もしていないこの炭素原子の１つは、酸素、窒素または硫黄により任意に置換することができ；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁ −、およびＲ¹²の定義で明示された基から各々独立に選ばれ； ¹⁴およびＲ¹⁵の定義のいずれかで明示された基の一つであり；Ｒ¹⁷は、オキシイミノ（＝ＮＯＨ）または、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵の定義のいずれかで明示された基の一つであり；Ｒ¹⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；但し、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷の内一方は存在せず、他方は水素であり、（ｂ）Ｒ³が一般式ＶＩＩＩの基である場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同じ炭素原子に結合することができず、（ｃ）Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵の各々は、水素、フルオロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれるか又は、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合している炭素と共に、それらが結合している窒素を含む環とスピロ化合物を形成する（Ｃ₃−Ｃ₆）飽和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ¹が、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルアミ合、Ｒ³は、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの基であり、（ｅ）Ｒ¹⁴ およびＲ¹⁵が、環窒素に隣接したＸまたは（ＣＨ₂）_yの炭素原子に結合している場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならない）｝。また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩および塩基塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１′-メチレン-ビス-（２-ヒドロキシ-３-ナフトエート）］塩のような薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イオンから誘導されるものが挙げられる。本明細書で用いた″ハロ″としては、特に示さないならば、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。本明細書で用いた″アルキル″としては、特に示さないならば、直鎖、分枝鎖もしくは環部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価の炭化水素基が挙げられる。本明細書で用いた″アルコキシ″としては、″アルキル″が上記の通りに定義されるｏ−アルキル基が挙げられる。本明細書で用いた″１つ以上の置換基″としては、可能な結合部位の数に基づき可能な１つから最大数の置換基が挙げられる。一般式Ｉの好ましい化合物としては、窒素を含有するＲ³の環の″２″および ″３″の位置の置換基がシス形であるものが挙げられる。Ｒ³が一般式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの基である場合、本明細書で用いた″シス形″とは、″３″の位置の非-水素置換基がＲ¹²にシスであることを意味する。一般式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ³が、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＩＸの基であり；Ｒ²が水素であり；環Ａがフェニルであり；Ｗが、１個から５個のフッ素 −Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ¹が５-チアゾリルであるものである。一般式Ｉの更に好ましい化合物は、（ａ）Ｒ³が一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹ がベンズヒドリルである；（ｂ）Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であるか；または（ｃ）Ｒ³が一般式ＩＸの基であり、ｒが２であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルである、前述の好ましい化合物である。一般式Ｉの他の更に好ましい化合物は、（ａ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″ ２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹ がベンズヒドリルであり、環Ａがフェニルである；（ｂ）Ｒ³が、Ｒ¹²および、窒素を含有する環の″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＶＩＩの基であり、環Ａがフェニルであり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｑがジメチル-５-チアゾリルであるか；または（ｃ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″ ２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＸの基であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、環Ａがフェニルである、化合物である。本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、イソプロポキシ、ＯＣＨＦ₂およびＯＣＨ₂ＣＦ₃から選ばれ、Ｑがる。一般式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド；Ｎ-（４，５−ジメチルチアゾール-２-イル）-Ｎ-［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）- ２-フェニルピペリジン-３-イル-アミノメチル）フェニル］-メタンスルホンアミド；｛５-［（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）メチルアミノ］-２-メトキシベンジル｝-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリシン-３-イル）アミン；｛５-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イルアミノ）-２-メトキシベンジル｝ -（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミン；４，５-ジメチルチアゾール-２-スルホン酸メチル-［３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２ -フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）-４-トリフルオロメトキシフェニル］-アミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミド；および２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミド。一般式Ｉの他の化合物の例としては：２-トリフルオロメチルチアゾール-５-スルホン酸｛４-メトキシ-３［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；２，４-ビス-トリフルオロメチルチアゾール-５-スルホン酸｛４-メトキシ-３ -［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；オキサゾール-５-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；２，５-ジメチルチアゾール-４-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；４，５-ジメチルチアゾール-２-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；チアゾール-５-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；２，５-ジメチルチアゾール-４-スルホン酸｛４-トリフルオロメトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝ -メチルアミド；２，５-ジメチルチアゾール-４-スルホン酸｛４-イソプロポキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；２，５-ジメチルチアゾール-４-スルホン酸｛３-［（２-ベンズヒドリル-１- アザビシクロ［２．２．２］オクチ-３-イルアミノ）メチル］-４-メトキシフェニル｝-メチルアミド；２，５-ジメチルチアゾール-４-スルホン酸｛３-［（２-ベンズヒドリル-１- アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ-３-イルアミノ）メチル］-４-メトキシフェニル｝-メチルアミド；チオフェン-２-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；［１，３，４］チアジアゾール-２-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；チオフェン-２-スルホン酸｛４-メトキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-アミド；チオフェン-２-スルホン酸｛４-イソプロポキシ-３-［（（２Ｓ，３Ｓ）-２- フェニルピペリジン-３-イルアミノ）メチル］フェニル｝-メチルアミド；［５-（２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホニル）-２-メトキシベンジル］ -［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［５-（２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホニル）-２-イソプロポキシベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［５-（２，４−ジメチルチアゾール-５-スルホニル）-２-トリフルオロメトキシベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［２-メトキシ-５-（［１，２，３］チアジアゾール-５-スルホニル）ベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［２-メトキシ-５-（ピリジン-２-スルホニル）ベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ） -２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［２-メトキシ-５-（ピリジン-３-スルホニル）ベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ） -２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；［２-メトキシ-５-（ピリミジン-２-スルホニル）ベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミン；および［２-メトキシ-５-（チオフェン-２-スルホニル）ベンジル］-［（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル］-アミンがある。また、本発明は、下記一般式の化合物に関する（ここで、環Ａ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ³およびＷは、上記の通りに定義され、Ｇは水素である）。これらの化合物は、一般式Ｉの化合物の合成における中間物質として用いることができる。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および謬原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、このような症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩をこの哺乳類に投与して成る、このような症状を治療または予防する方法に関する。また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトを含む哺乳類においてＰ物質の作用を拮抗する医薬組成物に関する。また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成る、この哺乳類においてＰ物質の作用を拮抗する方法に関する。また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、過剰なＰ物質に起因するヒトを含む哺乳類における疾患を治療または子防するための医薬組成物に関する。また、本発明は、Ｐ物質を拮抗する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成る、過剰なＰ物質に起因するこの哺乳類における疾患を治療または予防する方法に関する。また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成る、この哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防する方法に関する。また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。また、本発明は、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して成る、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にするこの哺乳類における疾患を治療または予防する方法に関する。また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、このような疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。また、本発明は、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、ヒトを含む哺乳類における疾患を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩をこの哺乳類に投与して成る、このような疾患を治療または予防する方法に関する。一般式Ｉの化合物は、キラルセンターを有し、従って、異なる鏡像異性形態で存在する。本発明は、一般式Ｉの化合物の全光学異性体および全立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察で具体的に述べる通りに調製することができる。特に示さなければ、次の反応模式図および考察において、環Ａ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚならびに構造式、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩは、上記の通りに定義される。模式図１は、一般式Ｘの出発材料（ここで、Ｇは、水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである）から得るＰがＮＲ²である一般式Ｉの化合物の調製を具体的に説明している。模式図１について述べると、一般式Ｘの化合物（ここで、Ｇは水素である）は、これと一般式ＮＨ₂Ｒ³の化合物とを還元剤の存在下で反応させることにより一般式Ｉの相当する化合物に直接変換することができる。用いることのできる還元剤としては、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、水素および金属触媒、亜鉛および塩酸、ならびに蟻酸が挙げられる。この反応は、代表的には、反応に不活性な溶媒中で約０℃から約１５０℃の温度で行う。好適な反応不活性溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールおよびインプロパノール）、１，２-ジクロロエタン、酢酸およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。好ましくは、溶媒は、酢酸であり、温度は、約２５℃であり、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドであり、反応は、分子ふるいのような脱水剤の存在下で行う。あるいは、一般式Ｘの化合物と一般式ＮＨ₂Ｒ³の化合物との反応は、脱水剤の存在下または生じた水を共沸により除去するように設計された装置を用いて行って、一般式のイミンを生成することができ、これを、次いで、上記のような還元剤、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドと約室温で酢酸または１，２- ジクロロエタン溶媒中で反応させる。イミンの調製は、通常、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン中で、約２５℃から約１１０℃の温度で、好ましくは溶媒のほぼ還流温度で行う。好適な脱水剤／溶媒システムとしては、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタンおよび分子ふるい／ＴＨＦが挙げられる。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。一般式Ｘの化合物（ここで、Ｇは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたは（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシである）は、これと一般式ＮＨ₂Ｒ³の適切な化合物とを当業者等に明白である条件下で反応させることにより所望のＲ³基を有する一般式ＸＩＩの相当する化合物に変換し、次いで、その結果できたアミドを還元して一般式Ｉを有する所望の化合物（ここで、Ｒ²は水素である）を得ることができる。Ｇがヒドロキシである場合、一般式Ｘの化合物は、活性化剤の存在下でＮＨ₂Ｒ³ と反応させる。好適な活性化剤としては、カルボニルジイミダゾール、ジエチルホスホリルシアニドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。カルボニルジイミダゾールが好ましい。この反応は、通常、約０℃から約５０℃の温度、好ましくは約２５℃で、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中で行う。Ｇがクロロまたはブロモである場合、一般式Ｘの化合物と一般式ＮＨ₂Ｒ³の適切な化合物との反応は、代表的には、酸捕集剤の存在下、非プロトン性溶媒中で約０℃から約１００℃の温度で行う。好適な酸捕集剤としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンならびに炭酸ナトリウムおよびカリウムのような無機塩が挙げられる。好適な溶媒としては、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゼン、トルエンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。好ましくは、反応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、室温で、酸捕集剤としてＴＥＡを用いて行う。Ｇが、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の化合物の反応は、通常、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレンのような非プロトン性溶媒中で約２５℃から約１００℃の温度、好ましくは溶媒の約還流温度で行う。このように形成した一般式ＸＩＩの化合物の還元により、一般式Ｉの相当する化合物（ここで、Ｒ²は水素である）を得る。これは、通常、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィド複合体またはジボランのような還元剤を用い、ＴＨＦ、ジオキサンまたはジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中で、約０℃から約７０℃の温度で達成する。好ましくは、還元剤は、ボランジメチルスルフィド複合体であり、反応は、ＴＨＦのようなエーテル性溶媒中で約室温で行う。一般式Ｉの化合物（ここで、Ｒ²は水素である）は、これとメチルまたはエチルクロロホルメートのような（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルハロカーボネートとを酸捕集剤の存在下で反応させることによりＲ²が−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルである相当する化合物に変換することができる。代表的には、この反応は、クロロホルム、塩化メチレン、水または水／アセトン混合物のような極性溶媒中で、約０ ℃から約１００℃の温度で、好ましくは約室温で行う。好適な酸捕集剤としては、トリエチルアミン、ピリジンならびに炭酸または重炭酸カリウムおよびナトリウムが挙げられる。Ｒ³が、一般式ＩＩの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９０年７月２０日に出願された米国特許出願番号５６６，３３８に述べられた通りに調製することができる。この出願についてはその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＩＩＩの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９０年６月１日に出願された米国特許出願番号５３２，５２５および１９９１年４月２５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２８５３に述べられた通りに調製することができる。これらの出願の両方についてその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９０年７月２３日に出願された米国特許出願番号５５７，４４２および１９９１年５月１４日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３６９に述べられた通りに調製することができる。これらの出願の両方についてその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＶＩＩの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９１年７月１日に出願された米国特許出願番号７２４，２６８、１９９１年１１月２７日に出願された米国特許出願番号８００，６６７および１９９２年１月１４日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０００６５に述べられた通りに調製することができる。これらの出願についてはその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＶＩＩＩの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９１年８月２０日に出願されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５７７６、１９９１年１１月２７日に出願された米国特許出願番号８００，６６７および１９９２年１月１４日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０００６５に述べられた通りに調製することができる。これらの出願についてはその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＩＸの基である場合、一般式ＮＨ₂Ｒ³の出発材料は、１９９１年７月２１日に出願された米国特許出願番号７１９，８８４に述べられた通りに調製することができる。この出願についてはその全体を本明細書に含めるものとする。模式図２は、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、ＱはＳＯ₂以外のものである）の出発材料の調製を具体的に説明している。これらの化合物は、いったん形成されると、上記の手法により一般式ＩまたはＸＩの相当する化合物に変換することができる。模式図２に言及すると、一般式ＸＩＩＩの化合物（ここで、ＱはＳＯ₂以外のものである）は、四塩化チタン（ＴｉＣｌ₄）およびシクロロメチルメチルエーテル（ＣＨＣｌ₂−Ｏ−ＣＨ₃）と約０℃から約室温の温度で塩化メチレン溶媒中で反応してＧが水素である一般式Ｘの相当するアルデヒドを得る。あるいは、一般式ＸＩＩＩの化合物は、ヘキサメチレンテトラアミンおよびトリフルオロ酢酸と約７０℃で反応して同じ生成物を得る。ＱがＳＯ₂である一般式Ｘの化合物は、Ｑが−Ｓ−である一般式Ｘの対応する脱酸素化したそれから、これと酸化剤とを反応させることにより得ることができる。例えば、このような酸化は、塩化メチレン中のメタクロロ過安息香酸を用い約室温で行うことができる。また、水性エタノール中のパーオキシフタル酸マグネシウム水和物を用い約７０℃から約１００℃の温度で行うこともできる。前述の酸化反応は、通常の方法により分離することのできるオキシおよびシオキシ生成物（−ＳＯ−および−ＳＯ₂−）の混合物を生じさせる。模式図３は、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、ＱはＳＯ₂である）の出発材料の別の調製法について具体的に説明している。模式図３に言及すると、一般式Ｘの化合物（ここで、ＱはＳＯ₂であり、Ｇは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシである）は、反応に不活性な溶媒中の還元剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化硼素リチウム（ＬｉＢＨ₄）と反応させる。一般式ＸＩＶのアルコールを得る還元は、通常、約０℃から約１００℃の温度で、好ましくは反応混合物を溶媒の還流温度に加熱することにより行う。一般式ＸＩＶのアルコールは、次いで、当業者等に公知の方法を用いて酸化することができる。例えば、塩化メチレンのような溶媒中のこのようなアルコール溶液を、シクロム酸ピリジニウムのような酸化剤で、約０℃から約５０℃の温度、好ましくは室温で処理することにより、一般式Ｘ（ここで、Ｇは水素であり、ＱはＳＯ₂である）の相当する化合物を得る。二酸化マンガン／アセトンおよび三酸化クロム／無水酢酸／酢酸のような他の酸化剤／溶媒システムも、この変換を起すことができる。ＰがＯまたはＳである一般式Ｉの化合物は、以下に述べ且つ模式図４で具体的に説明する通りに調製することができる。模式図４に言及すると、一般式ＸＶの化合物は、塩基の存在下、一般式Ｒ²⁰−Ｒ³の化合物と反応して一般式Ｉの相当する化合物を形成する。Ｒ²⁰およびＲ²¹の一方は、ＰＨ（ここで、Ｐは、ＯまたはＳである）であり、他方は、塩素、臭素、沃素、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である。この反応は、通常、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）、ジアルキルアミド（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）またはジメチルスルホキシドのような反応に不活性な溶媒中で、約−５℃から約１００℃ の範囲の温度で行う。反応は、通常常圧で行うが、１から約３気圧の圧力で行うことができる。好適な塩基としては、ナトリウムアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくは水素化カリウムのようなアルカリ金属アミドもしくは水素化物またはナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好ましくは、反応は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、ジメトキシエタン中で、約２５℃で行う。Ｒ²¹が脱離基である一般式ＸＶの化合物は、当業者等によく知られた手法を用いて調製することができる。例えば、Ｒ²¹がメシレートであるような化合物は、模式図３に示したように一般式ＸＩＶの化合物と塩化メチレン中の塩化メタンスルホニルとをトリエチルアミンの存在下約０℃で反応させることにより調製することができる。Ｒ²⁰がＯＨである一般式Ｒ²⁰−Ｒ³の化合物は、相当するケトン類から、メタノール中の水素化硼素ナトリウムまたは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような適切な不活性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムのような種々の還元剤のいずれかを用いた還元を介して調製することができる。相当するシスおよびトランス異性アルコールは、所望の異性体を得るために選択的還元剤を用いるかまたは、ラセミアルコールの選択的酸化に続いて所望の異性体の単離により調製することができる。このような手法は、１９９２年８月１９日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ０４９９３１３Ａ１で述べられている。前述の出願は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。前述の方法で用いるケトン中間物質は、商業的に入手可能な出発材料から業界で公知の方法により、または当業者等に明白であるこのような方法のちょっとした変法により調製することができる。Ｒ³が、一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩの基であるこのようなケトン中間物質は、１９９２年２月６日に公表された世界特許出願ＷＯ９２／０１６８８に記載された通りに調製することができる。この出願は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。Ｒ³が、一般式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＸの基であるこのようなケトン中間物質は、１９９２年１１月１０日に発行された米国特許５，１６２，３３９に記載された通りに調製することができる。この出願も、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。当する化合物から調製することができる。（後者の化合物は、例えば、Ｒ³が一般式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの基である場合、Desai等によりJ.Med.Chem.,35,4911 -4913（1992）に、および１９９３年８月３日に発行された米国特許５，２３２，９２９に記載された通りに調製することができる。これらの参考文献は、両方共参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。）２９で述べられているような適切な保護基、例えばカルボニルベンジルオキシ（ＣＢＺ）でブロックする。その結果できた化合物を、次いで、メタノール／水中の１０％水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、またはテトラヒドロフラン（ＴＦＨ）／水中の１Ｍリチウムヒドロペルオキシドを用い約室温から約１００ ℃の温度で加水分解する。上記の反応により、一般式Ｒ³ＣＯＯＨのカルボン酸が生じる。酸を、次いで、四酢酸鉛および酢酸第二銅の存在下、約還流温度でベンゼン中で加熱して一般式応の変形については、Corey等,J.Amer.Chem.Soc.,85,165-169（1963）に述べられていＣＨ₃の化合物の加水分解について述べられた上記手法による加水分解により、一般式Ｒ²⁰−Ｒ³（ここで、Ｒ²⁰はヒドロキシである）の所望の中間物質を得る。保護基（例えば、ＣＢＺ）は、文献に記載の方法、例えば、炭素担持パラジウム触媒の存在下エタノールまたは酢酸エチル中で約１から３気圧の圧力で約２５ ℃から約５０℃の温度での水素化を用い、合成の後の段階で取り除くことができる。一般式Ｒ²⁰−Ｒ³の化合物を調製する前述の方法は、Ｒ³が一般式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの基であるような化合物にとって好ましい。Ｒ²⁰がＳＨである一般式Ｒ²⁰−Ｒ³の化合物は、Ｒ²⁰がＯＨである相当する化合物から、後者をピリジンのような適切な不活性溶媒中で約室温から１２０℃の間の温度で五硫化燐またはローソン（Lawesson）試薬［２，４-ビス（４-メトキシフェニル）-１，３-ジチア-２，４-シホスフェタン-２，４-シスルフィド］で処理することにより調製することができる。あるいは、一般式ＨＯ−Ｒ³のアルコール類は、相当するチオールエステル類に変換することができ、これを、後に、R.P.Volante,Tetrahedron Letters,22（ 33）,3119-3122（1981）の手法により一般式Ｒ³ＳＨのチオール類に変換することができる。一般式Ｉの化合物（ここで、Ｒ³は、一般式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの基であり、ｐは酸素である）は、模式図５に示し以下に述べる手法によっても調製することができる。模式図５に言及すると、一般式ＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｘ′は、（ＣＨ₂）ｑ鎖の炭素原子が１個少ないことを除いては一般式ＩのＸの通りに定義される）を、一般式ＸＶＩＩＩの相当する３-オキソ化合物に変換する。これは、実施例１１に例示するように、一般式ＸＶＩＩＩの化合物とカリウム３級 -ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとをジクロロメタン／メタノールのような不活性溶媒中で約室温で反応させ、反応混合物を約−７８℃に冷却し、混合物を約１時間オゾンで処理し、次いで、混合物に窒素ガスを吹き込んで余分のオゾンを除くことにより成し遂げることができる。その結果できた一般式ＸＶＩＩＩの化合物のメタノール中の水素化硼素ナトリウムを用いた還元により、一般式ＸＩＸの相当するヒドロキシ誘導体を得る。好適な還元剤としては、水素化硼素カリウムおよび水素化硼素ナトリウムが挙げられる。反応は、通常、メタノールまたはエタノール溶媒中で約−５℃から約１００℃の温度で、好ましくは約２５℃で行う。あるいは、一般式ＸＶＩＩＩのケトンは、アルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウムイソプロポキシドを用い、アルコール溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、約２０℃から約１２５℃、好ましくは溶媒の沸点で、一般式ＸＩＸの相当するアルコールに変換することができる。次いで、模式図４に示したように、一般式ＸＩＸの相当する化合物と一般式ＸＶの化合物（ここで、Ｒ²¹は、塩素、臭素、沃素、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基である）とが反応することにより、一般式ＸＸの化合物を形成する。反応は、一般式ＸＶの化合物から一般式Ｉの化合物（ここで、Ｐは、酸素または硫黄である）を調製するために上述した通りに行う。その結果できた一般式ＸＸの化合物のオキソ基の還元により、Ｒ³が一般式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの基である一般式Ｉの相当する化合物を得る。好適な還元剤の例としては、水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド、ＴＨＦ中のボランおよび水素化硼素ナトリウム-塩化チタン（ＩＶ）がある。ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィドを用いて最良の結果が得られる。反応は、約室温から約１５０℃の温度で行うことができ、好ましくは溶媒の還流温度で行う。ＰがＳＯまたはＳＯ₂である一般式Ｉの化合物は、ＰがＳである一般式Ｉの化合物から、文献に記載のようにメタクロロ過安息香酸またはパーオキシ一硫酸カリウムのような酸化剤を用い当業者等に周知の方法により調製することができる。前述の実験部分で詳細に述べていない一般式Ｉの他の化合物の調製は、当業者等に明白である上記反応の組み合わせを用いて成し遂げることができる。上記模式図１から５で考察又は具体的に説明した各反応において、圧力は、特に示さない限り厳密ではない。約０．５気圧から約５気圧の圧力は、通常、許容され、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。一般式Ｉの新規な化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｐ物質拮抗薬として有用である、即ち、これらは、哺乳類においてその受容体部位でＰ物質の作用を拮抗する能力を有し、従って、り患した哺乳類における前述の障害および疾患の治療に治療薬として機能することができる。事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されざる塩として単離し、次いで、後者を、単純にアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基化合物に変換し、後に、後者の遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物をメタノールまたはエタノールのような水性溶媒媒体または適切な有機溶媒中で実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が容易に得られる。また事実上酸性である一般式Ｉの化合物（例えば、Ｒ⁶またはＲ¹⁰がカルボキシフェニルである）は、薬学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、詳しくはナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製するのに試薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製することもできる。どちらの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｐ物質受容体結合活性を現わし、従って、Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少により、その治療または予防を成し遂げる又は容易にする種々の臨床症状の治療および予防に価値がある。このような症状としては、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾せん、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、嘔吐および大腸炎のような胃腸疾患、精神病、疼痛、皮膚炎および鼻炎のようなアレルギー性疾患、慢性閉塞性気道疾患、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、アンギナ、片頭痛およびレイノー病のような血管れん縮疾患、硬皮症および好酸球性肝蛭症のような結合組織増殖症および膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズが関連した痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびに結合組織炎のようなリウマチ性疾患が挙げられる。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における前述の臨床症状のいずれかの制御および／または治療のためのＰ物質拮抗薬としての治療用途に容易に適合する。一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、経口、非経口または局所経路のいずれかを経て投与することができる。治療される患者の体重および症状ならびに選択した投与の特定の経路に依存して必然的に変形が生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり約５．０ｍｇから約１５００ｍｇの範囲の投与量で最も好ましく投与される。しかしながら、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０７ｍｇから約２１ｍｇの範囲である投与量水準が、最も望ましく用いられる。それにもかかわらず、治療される動物種及びその個体のこの医薬品に対する応答、ならびに選択した薬学的処方物の型及びこのような投与が行われる期間および間隔に依存して変形が生じる。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投与水準がはるかに適切であるかもしれないし、一方、別の場合には、より大きい投与量を、有害な副作用を起こすことなく用いることができるかもしれないが、但し、このようなより大きい投与量は、まず、１日の投与を通していくつかの少量ずつの投与量に分割する。一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩（″治療化合物″）は、既に指示した３つの経路のいずれかにより単独でまたは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような投与は、１回量でまたは複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、これらは、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、減菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味をつける及び／又は香りをつけることができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共にデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と合わせて用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物も、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることができ、ついでながら、好ましい材料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤または染料、および所望に応じて乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせることができる。非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコールのいずれかに加えた本発明の治療化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化するほうがよく、初めに液体希釈剤を等張にするのがよい。これらの水性液剤は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。減菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準薬学技法により容易に達成される。さらに、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準医薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤および軟膏等により行うことができる。Ｐ物質受容体拮抗薬としての本発明の治療化合物の活性は、オートラジオグラフィーの手段によりタキキニン受容体を可視化する放射性配位子を用い、ウシ尾部組織内のその受容体部位でＰ物質の結合を阻害するその能力により測定することができる。本明細書で述べた化合物のＰ物質を拮抗する活性は、Journal of B iological Chemistry,Vol.258,p.5158（1983）に報告されたようなM.A.Cascieri 等により述べられた標準アッセイ手法を用いることにより評価することができる。この方法は、実質的に、この単離したウシ組織内のその受容体部位の放射線標識したｐ物質配位子の量を５０％まで減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を測定し、それにより検査される各化合物の特徴的ＩＣ₅₀値を得ることを含む。この手法では、ウシ尾部組織を−７０℃の冷凍庫から取りだし、ｐＨ７．７を有する５０容量（ｗ．／ｖ．）の氷冷５０ｍＭトリス（即ち、２−アミノ−２− ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衡液中で均質化する。ホモジネートを３０，０００ｘＧで２０分間遠心分離する。ペレットを５０容量のトリス緩衝液に再懸濁し、再均質化し、次いで、３０，０００ｘＧで更に２０分間再遠心分離する。次いで、ペレットを、２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４μｇ／ｍｌのパシトラシン、４μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇのキモスタチンおよび２００ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する４０容量の氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）中に再懸濁する。この工程は、組織調製物の製造を終了させる。次いで、放射性配位子の結合手法を、以下の方法、即ち、１μＭの濃度になるように溶解した試験化合物１００μｌの添加、続いて最終濃度０．５ｍＭになるように溶解した放射性配位子１００μｌの添加、次いで最後に上記のように製造した組織調製物８００μｌの添加を通じて反応を開始することにより行う。従って、最終容量は、１．０ｍｌであり、次に、反応混合物を撹拌し、室温（約２０ ℃）で２０分間インキュベートする。この試験管の内容物を、次いで、セルハーベスターを用いて濾過し、ガラス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を、５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄するが、このフィルターは予め濾過手法前に２時間予備浸漬しておく。次いで、放射能をベータカウンター内で５３％の計数効率で測定し、ＩＣ₅₀値を、標準統計手法を用いることにより算定する。Ｐ物質が誘導する作用をインビボで阻害する本発明の治療化合物の能力は、以下の″ａ″から″ｄ″の手法により測定することができる。（″ａ″から″ｃ″ の手法は、Nagahisa等,European Journal of Pharmacology,217,191-5（1992）に述べられており、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。）ａ．皮膚における血漿血管外遊出測定体重４５０−５００ｇのペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）麻酔したオスのHartleyモルモットの背面皮膚にＰ物質（５０μｌ、０．０１％ＢＳＡ-食塩溶液）の皮内投与により血漿血管外遊出を誘導する。試験しようとする化合物を０．１％メチルセルロース-水（ＭＣ）に溶解し、Ｐ物質挑戦（３ピコモル／部位）の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、挑戦の５分前に静脈により投与する。１０分後、動物を屠殺し、背面皮膚を取りだし、コルクボーラーを用いてブルーのスポットを穿孔する（１１．５ｍｍオーラルドース（ｏ．ｄ．））。組織の染料含有量を、一晩のホルムアミド抽出後、６００ｎｍの吸収で定量する。ｂ．カプサイシンが誘導する血漿血管外遊出ペントバルビタール麻酔した（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）モルモットにカプサイシン（０．１％ＢＳＡ／食塩水中の３０μＭ溶液１０ｍｌ）の腹腔内注射によって血漿血管外遊出を誘導する。試験しようとする化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、カプサイシン挑戦の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、挑戦の５分前に静脈により投与する。１０分後、動物を屠殺し、左右両方の尿管を取りだす。組織の染料含有量を、上記″ａ″のように定量する。ｃ．酢酸が誘導する腹部伸縮測定体重１４−１８ｇのオスｄｄｙマウス（ＳＬＣ、日本）を一晩断食させた。試験しようとする化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、酢酸（ＡＡ）注射（０．７％、０．１６ｍｌ／１０ｇ体重）の０．５時間前に経口投与する。動物を透明なビーカー（ビーカー１個につき１匹）に入れ、ＡＡ注射後、伸縮応答を１０から２０分（１０分間隔で）カウントする。ｄ．Ｐ物質が誘導する運動過剰例種々の精神病性疾患制御用神経遮断薬としての本発明の治療化合物の抗精神病活性は、モルモットにおけるＰ物質が誘導する又はＰ物質作動薬が誘導する運動過剰を抑制するその能力の調査により測定することができる。この調査は、まず、モルモットに対照の化合物または本発明の適切な試験化合物を投与し、次いで、カニューレを介した脳内投与によりモルモットにＰ物質またはＰ物質作動薬を注射し、その後、この剌激に対する個々の運動応答を測定することにより行う。本発明を以下の実施例により具体的に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないことは当然のことである。調製例１２-メトキシ-５-［Ｎ-メチル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾール-スルホニル）アミノ］ベンズアルデヒドＡ．Ｎ-（４-メトキシフェニル）-Ｎ，２，４-トリメチルチアゾール-５-スルホンアミド滴下漏斗、撹拌棒および冷却器を取り付けた火炎乾燥した丸底フラスコの中に、窒素下で３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＮ-メチル-ｐ-アニシシン（１．０ｇ、７．２９ミリモル）を加えた。これにトリエチルアミン（１．０１ｍｌ、７．２９ミリモル）を加え、氷浴を用いてフラスコを０℃に冷却した。次に、２０ｍｌのＴＨＦ中の２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニルクロライド（１．５４ｇ、７．２９ミリモル、Maybridge Chem.Co.）を滴下し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。それを２００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムに徐々に注ぎいれることにより反応を停止させ、粗生成物をジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥後、真空で暗褐色油状物質になるまで溶媒を除去した。ヘキサン類：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより３８０ｍｇの淡褐色油状物質を得た。質量スペクトル（％）：m/e 312（12,M+）,136（100）． ¹H NMR（CDCl₃）δ2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,3.3（s,3H）,3.8（s,3H）,6.8（ m,2H）,7.1（m,2H）．Ｂ．２-メトキシ-５-［Ｎ-メチル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド窒素注入口および撹拌棒を具備した火炎乾燥した丸底フラスコに、工程″Ａ″ から得た上記中間物質（０．２０ｇ、０．７ミリモル）および２０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。０℃に冷却後、塩化チタン（０．３３ｍｌ、３ミリモル）を滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメチルメチルエーテル（０．１４ｍｌ、１．５６ミリモル）を注射器を介して加え、反応物を、０ ℃で更に３時間、次いで、室温で更に１８時間撹拌したが、この時点での薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、出発物質の残存を示さなかった。それを２００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）に注ぎいれることにより反応を停止させ、３０分間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で油状物質になるまで濃縮した。ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記生成物を７０ｍｇ（２９％）の黄色油状物質として得た。質量スペクトル（％）：m/e 340（10,M+）,164（100）． ¹H NMR（CDCl₃）δ2.1（s,3H）,2.5（s,3H）,3.1（s,3H）,3.9（s,3H）,7.0（ d,1H）,7.5（m,1H）,7.6（m,1H）,10.4（s,1H）．一般式Ｘの以下の中間物質アルデヒド類を、調製例１で述べたものと同様の手法により調製した。調製例２２-メトキシ-５-［Ｎ-（４，５-ジメチル-２-チアゾリル）-Ｎ-メタンスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒドろう状固形物、３９％収率。 MS:m/e 340（M+,20％）,261（65％）． ¹H NMR（CDCl₃）δ2.3（d,6H）,3.4（s,3H）,4.0（s,3H）,7.0（d,1H）,7.7（ q,1H）,10.5（s,1H）．調製例３２-メトキシ-５-［Ｎ-（４，５-ジメチル-２-チアゾリル）-Ｎ-メチル］アミノベンズアルデヒド油状物質、７％収率。 MS:m/e 277（M⁺¹,20％）,276（100％）,126（30）． ¹H NMR（CDCl₃）δ2.1（d,6H）,3.4（s,3H）,4.0（s,3H）,7.0（d,1H）,7.6（ q,1H）,7.8（d,1H）,10.5（s,1H）．調製例４２-メトキシ-５-［Ｎ-（４，５-ジメチル-２-チアゾリル）］アミノ-ベンズアルデヒド Mp 137-139℃、20％収率。 MS:m/e 262（M+,100％）． ¹H NMR（CDCl₃）δ2.15（s,3H）,2.25（s,3H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1H）,7.6 （dd,1H）,7.7（dd,1H）,10.5（s,1H）．調製例５２-イソプロポキシ-５-［Ｎ-メチル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質、３４％収率。 ¹H NMR（CDCl₃）δ1.4（d,6H）,2.20（s,3H）,2.6（s,3H）,3.25（s,3H）,4.7 0（m,1H）,6.95（d,1H）,745（d,1H）,7.55（dd,1H）,10.4（s,1H）．調製例６２-イソプロポキシ-５-［Ｎ-イソブチル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質、５４％収率。 MS:m/e 411（M⁺¹,100）,412（M⁺²,30）,236． ¹H NMR（CDCl₃）δ0.9（d,6H）,1.45（d,6H）,1.6（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7 （s,3H）,3.4（d,2H）,4.7（m,1H）,70（d,1H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）．調製例７２-メトキシ-５-［Ｎ-イソブチル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質、９６％収率。 MS:m/e 383（M⁺¹,100）,384（M⁺²,30）,208． ¹H NMR（CDCl₃）δ1.0（d,6H）,1.6（m,1H）,2.2（s,3H）,2.6（s,3H）,3.4（ d,2H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1H）,7.5（m,2H）,10.4（s,1H）．調製例８２-メトキシ-５-［Ｎ-イソプロピル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質、４８％収率。 MS:m/e 369（M⁺¹,100）,194（30）． ¹H NMR（CDCl₃）δ1.1（d,6H）,2.35（s,3H）,2.65（s,3H）,3.9（s,3H）,4.5 （m,1H）,7.0（d,1H）,7.4（m,1H）,7.5（d,1H）,10.4（s,1H）．調整例９２-イソプロポキシ-５-［Ｎ-イソプロピル-Ｎ-（２，４-ジメチル-５-チアゾールスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質、５２％収率。 MS:m/e 397（M⁺¹,100）,398（M⁺²,30）,222（45）． ¹H NMR（CDCl₃）δ1.1（d,6H）,1.4（d,6H）,1.4（d,6H）,2.4（m,3H）,2.6（ m,3H）,4.5（m,1H）,4.7（m,1H）,7.0（d,1H）,7.4（q,1H）,7.5（d,1H）,10.4 （s,1H）．調整例１０２-トリフルオロメトキシ-５-［Ｎ-（４，５-ジメチル-２-チアゾリル）-Ｎ- メタンスルホニル）アミノ］ベンズアルデヒド油状物質。 ¹H NMR（CDCl₃）δ2.3（s,3H）,2.7（s,3H）,3.4（s,3H）,7.4（d,1H）,7.6（ d,1H）,7.8（dd,1H）,10.3（s,1H）．実施例１２，４-ジメチルチアノール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド二塩酸塩半水塩ジーンスターク（Dean-Stark）トラップ、冷却器、窒素注入口および撹拌棒を取り付けた火炎乾燥した丸底フラスコの（＋）-（２Ｓ，３Ｓ）-３-アミノ-２- フェニルピペリジン（３６ｍｇ、０．２１ミリモル）に５ｍｌの無水トルエン中の調製例１の標記化合物（７０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。混合物を約３時間還流し、溶媒を真空で除去し、残分を５ｍｌの１，２-ジクロロエタンに溶解した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（６２ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空で除去し、残分を１０ｍｌの水で処理し、４ｘ２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で黄色油状物質に濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ（９７：２：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより遊離塩基を清澄な油状物質３７ｍｇとして得た。これを通常の方法（遊離塩基をエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）に溶解し、塩化水素ガスで処理し、真空で濃縮し、ＣＨ₃ＯＨ：Ｅｔ₂Ｏからクルードの塩を再結晶する）で塩酸塩に変換して白色塩３１ｍｇ（２４％）、ｍ．ｐ．２６０−２６４℃を得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏから算定した理論植：Ｃ,51.54；Ｈ,6.06；Ｎ,9.62．測定値：Ｃ,51.31；Ｈ,5.79；Ｎ,9.76． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.3-2.0（m,5H）,2.05（d,1H）,2.15（s,3H）,2. 7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.15（s,3H）,3.25（d,1H）,3.35（d,1H）,3.45（s,3H ）,3.6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.55（d,1H）,6.8（d,1H）,6.95（dd,1H）,7.25 （m,5H）．実施例２−１０の標記化合物を実施例１のそれと同様の手法により調製した。実施例２Ｎ-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）-Ｎ-［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メタンスルホンアミド二塩酸塩半水塩４０％収率、ｍｐ２４７−２４９℃。 MS:m/e 501（M⁺¹）,421,381,247（100％）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.4（d,1H）,1.6（t,1H）,1.75（m,2H）,1.9（m, 1H）,2.15（d,1H）,2.3（m,6H）,2.85（m,2H）,3.25（d,1H）,3.35（d+s,4H）,3 .55（s,3H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,6.7（d,1H）,7.15（d,1H）,7.25（m,6H ）．Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ,51.54；Ｈ,6.06；Ｎ,9.62．測定値：Ｃ,51.87；Ｈ,5.81；Ｎ,9.55．実施例３｛５-［（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）メチルアミノ］-２-メトキシベンジル］-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル）アミン三塩酸塩含水塩２６％収率、ｍｐ２２０−２２５℃。 MS:m/e 436（M+,16％）,317（45％）,262（100％）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.6（m,1H）,1.9（m,1H）,2.1（s,3 H）,2.2（s,3H）,2.8（m,2H）,3.2（m,1H）,3.3（s,3H）,3.4（d,1H）,3.5（s,3 H）,3.6（d,1H）,3.9（d,1H）,6.4（d,1H）,6.9（d,1H）,7.1（q,1H）,7.4（m,5 H）．Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ・３ＨＣｌ・３／２Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ,52.40；Ｈ ,6.68；Ｎ,9.78．測定値：Ｃ,52.12；Ｈ,6.64；Ｎ,9.55．実施例４｛５-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イルアミノ）-２-メトキシベンジル｝ -（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミン三塩酸塩２８％収率、ｍｐ２７２−２７５℃。 MS:m/e 422（M+,40％）,303（54％）,248（100％）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.35-2.15（m,7H）,2.18（s,3H）,2.23（s,3H）, 28（m,2H）,3.28（d,1H）,3.4（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H） ,6.65（d,1H）,6.75（d,1H）,7.15（dd,1H）,7.3（m,5H）．Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄ＯＳ・３ＨＣｌから算定した理論値：Ｃ,54.19；Ｈ,6.25；Ｎ,10. 53．測定値；Ｃ,53.91；Ｈ,6.39；Ｎ,1027．実施例５４，５-ジメチルチアゾール-２-スルホン酸メチル-［３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２ -フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）-４-トリフルオロメトキシフェニル］-アミド三塩酸塩含水塩１２％収率、ｍｐ２３９−２４０℃（分解）。 MS:m/e 555（M⁺¹）,380． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.7（m,1H）,1.9（m,4H）,2.1（m,1 H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.2（s,3H）,3.3（m,1H）,3.5（q,2 H）,3.9（d,1H）,7.0（m,3H）,7.2（m,5H）．Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ,44.09；Ｈ, 4.88；Ｎ,8.23．測定値：Ｃ,44.36；Ｈ,4.95；Ｎ,8.51．実施例６２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド二塩酸塩１０％収率、ｍｐ２２７−２３０℃。 MS:m/e 529（M⁺¹,100）,354． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.05（dd,6H）,1.35-2.10（m,6H）,2.15（s,3H） ,2.70（s,3H）,2.85（m,2H）,3.15（s,3H）,3.30（d,1H）,3.45（m,2H）,3.85（ d,1H）,4.30（m,1H）,6.65（d,1H）,6.83（d,1H）,6.95（dd,1H）,7.3（m,5H）．Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＨＣｌから算定した理論値：Ｃ，53.90；Ｈ,6.37；Ｎ, 9.31．測定値：Ｃ,54.55；Ｈ,6.29；Ｎ,9.33．実施例７２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ（-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド二塩酸塩２４％収率、ｍｐ２５０−２５４℃。 MS:m/e 557（M⁺¹,100）,398,382（100）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.0-1.15（m,12H）,1.4（d,1H）,1.5-1.95（m,4H ）,2.05（d,1H）,2.30（s,3H）,2.65（s,3H）,2.8（m,2H）,3.25（m,2H）,3.55 （d,1H）,3.85（d,1H）,4.3（m,1H）,4.6（m,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6. 85（dd,1H）,7.25（m,5H）．Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＨＣｌから算定した理論値：Ｃ,55.31；Ｈ,6.72；Ｎ,8 .90．測定値：Ｃ,55.55；Ｈ,6.51；Ｎ,8.64．実施例８２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド二塩酸塩１５％収率、ｍｐ２４０−２４２℃。 MS:m/e 530（M⁺²,100）,371,355（100）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ1.05（d,6H）,1.4（d,1H）,1.55-1.95（m,4H）,2 .05（d,1H）,2.35（s,3H）,2.70（s,3H）,2.80（m,2H）,3.25（m+d,2H）,3.45（ s,3H）,3.65（d,1H）,3.85（d,1H）,4.6（m,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9 （dd,1H）,7.25（m,5H）．Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＨＣｌから算定した理論値：Ｃ,53.90；Ｈ,6.37；Ｎ,8 .32．測定値：Ｃ,53.73；Ｈ,6.30；Ｎ,8.44．実施例９２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）- ２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミド二塩酸塩含水塩１６％収率、ｍｐ２２５−２３０℃。 MS:m/e 544（M⁺²,70）,385,369（100）． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ0.9（d,6H）,1.4（d,1H）,1.5-1.95（m,6H）,2.0 5（d,1H）,2.15（s,3H）,2.70（s,3H）,2.8（m,1H）,3.25（m,3H）,3.35（d,1H ）,3.45（s,3H）,3.6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd ,1H）,7.25（m,5H）．Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ,53.07；Ｈ,6.6 8；Ｎ,8.84．測定値：Ｃ,52.88；Ｈ,6.38；Ｎ,8.85．実施例１０２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミド二塩酸塩５％収率、ｍｐ１５０−１６０℃。 MS:m/e 572（M⁺²,100）,570（M+）,397． ¹H NMR（CDCl₃,遊離塩基）δ0.9（d,6H）,1.02（d,3H）,1.12（d,3H）,1.35-2 .10（m+s,8H）,2.7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.2-3.55（m+d,5H）,3.85（d,1H）,4. 3（m,1H）,6.6（d,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.25（m,5H）．Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＨＣｌ−Ｅｔ₂Ｏから算定した理論値：Ｃ,57.05；Ｈ,7 .32；Ｎ,7.83．測定値：Ｃ,57.41；Ｈ,6.89；Ｎ,8.25．実施例１１６-フェニルピペリジン-２，５-ジオン３２０ｍｌのジクロロメタンおよび３２０ｍｌのメタノール中の５-ニトロ-２ -オキソ-６-フェニルピペリジン（２０ｇ、９０．８ミリモル）の撹拌溶液に、カリウム三級ブトキシド（１０．１９ｇ、９０．８ミリモル）を１分にわたって少しづつ加えた。２５℃で１５分間撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、オゾンで約１時間処理して青色溶液を得た。次いで、溶液を窒素ガスで１５分間処理して余分のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１２ｍｌ、１６３ミリモル）を加え、反応物を室温に温めた。真空で溶媒を除去することにより黄色残分を得、これを濾過し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、１２．１ｇ（７０％）の白色固形物に乾燥した。 ¹H NMR（CDCl₃）:δ2.6-2.8（m,4H）,5.0（s,1H）,6.7（bs,1H）,7.4（s,5H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 277/28 ＡＡＨ 9283−4ＣＣ０７Ｄ 277/28 ＡＡＨＡＡＮ 9283−4ＣＡＡＮＡＡＰ 9283−4ＣＡＡＰＡＡＴ 9283−4ＣＡＡＴＡＢＡ 9283−4ＣＡＢＡＡＢＢ 9283−4ＣＡＢＢＡＢＥ 9283−4ＣＡＢＥＡＢＮ 9283−4ＣＡＢＮＡＣＤ 9283−4ＣＡＣＤＡＤＲ 9283−4ＣＡＤＲＡＥＧ 9283−4ＣＡＥＧ 277/36 ＡＣＶ 9283−4Ｃ 277/36 ＡＣＶ 417/12 ２１１ 9159−4Ｃ 417/12 ２１１ 453/00 9283−4Ｃ 453/00 453/02 9283−4Ｃ 453/02 471/08 9283−4Ｃ 471/08 498/08 ＡＣＪ 8415−4Ｃ 498/08 ＡＣＪ 513/08 ＡＡＫ 8415−4Ｃ 513/08 ＡＡＫ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩｛ここで、環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニルおよびインドリニルから選ばれるアリール基であり、−ＣＨ₂ＰＲ³側鎖は、環Ａの炭素原子に結合しており；Ｐは、ＮＲ²、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；ＳＯ₂−の環Ａへの結合点は、窒素原子であり、Ｒ¹への結合点は、硫黄原子である）であり；Ｗは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ハロまたは、１個から３個のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹は、硫黄、窒素および酸素から選ばれる１個から３個のヘテロ原子を含有する４から６員の複素環（例えば、チアゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはイミダゾリル）であり、ここで、当該複素環は、フェニル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロから独立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ²は、水素または−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり；Ｒ³は、下記から選ばれ（ここで、Ｒ⁶およびＲ¹⁰は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから独立に選ばれ、ここで、当該フェニルは、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ−カルボニルから独立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ⁷は、（Ｃ₃−Ｃ₄）分枝アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）分枝アルケニル、（Ｃ₅−Ｃ₇ ）シクロアルキルおよびＲ₆の定義で命名される基から選ばれ；Ｒ⁸は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁹は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたはフリルから独立に選ばれ、Ｒ⁹およびＲ¹⁹は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｙは、ｌが１から３の整数である（ＣＨ₂）_lであるか又は、Ｙは、一般式の基であり；Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノまたは、ｎが０、１もしくは２である（ＣＨ₂）_nであり；ｘは、０、１または２であり；ｙは、０、１または２であり；ｚは、３、４または５であり；ｏは、２または３であり；ｐは、０または１であり；ｒは、１、２または３であり；（ＣＨ₂）_zを含有する環は、０から３個の二重結合を含有してもよく、（ＣＨ₂ ）_zの炭素原子の１個は、酸素、硫黄または窒素により任意に置換することができ；Ｒ¹¹は、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたチエニル、ビフェニルまたはフェニルであり；Ｘは、ｑが１から６までの整数である（ＣＨ₂）_qであり、当該（ＣＨ₂）_qの炭素-炭素単結合のいずれか１つは、炭素-炭素二重結合により任意に置換することができ、当該（ＣＨ₂）_qの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁴で任意に置換してもよく、当該（ＣＨ₂）_qの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁵で任意に置換してもよく；ｍは、０から８の整数であり、（ＣＨ₂）_mの炭素-炭素単結合（このような結合の両方の炭素原子は、相互におよび（ＣＨ₂）_m鎖の他の炭素原子と結合している）のいずれか１つは、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合により任意に置換することができ、当該（ＣＨ₂）_mの炭素原子のいずれか１つは、Ｒ¹⁷で任意に置換することができ；Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（ここで、炭素原子の１つは、窒素、酸素または硫黄により任意に置換することができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選ばれる基であり、ここで、Ｒ¹²上の結合点は、Ｒ¹²が水素でない限り炭素原子であり、ここで、当該アリールおよびヘテロアリール基の各々ならびに当該ベンジル、フェニル−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、基で任意に置換することができ；ここで、当該ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルにより任意に置換することができ；Ｒ¹³は、水素、フェニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか；またはＲ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している炭素と共に、３個から７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、スピロ環の結合点でもなくこのような結合点に隣接もしていない当該炭素原子の１つは、酸素、窒素または硫黄により任意に置換することができ；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁ −、およびＲ¹²の定義で明示された基から各々独立に選ばれ； ¹⁴およびＲ¹⁵の定義のいずれかで明示された基の一つであり；Ｒ¹⁷は、オキシイミノ（＝ＮＯＨ）または、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵の定義のいずれかで明示された基の一つであり；Ｒ¹⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；但し、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷の内一方は存在せず、他方は水素であり、（ｂ）Ｒ³が一般式ＶＩＩＩの基である場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同じ炭素原子に結合することができず、（ｃ）Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵の各々は、水素、フルオロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれるか又は、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合している炭素と共に、それらが結合している窒素を含む環とスピロ化合物を形成する（Ｃ₃−Ｃ₆）飽和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ¹が、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルアミ合、Ｒ³は、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの基であり、（ｅ）Ｒ¹⁴ およびＲ¹⁵が、環窒素に隣接したＸまたは（ＣＨ₂）_yの炭素原子に結合している場合、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、各々、結合点が炭素原子である置換基でなければならない）｝。２．窒素を含有するＲ³の環の″２″および″３″の位置の置換基がシス形である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³が、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＩＸの基であり；Ｒ²が水素であり；環Ａがフェニルであり；Ｗが、１個から５個のフッ素アルキルであり、Ｒ¹が５-チアゾリルである、請求項１に記載の化合物。４．（ａ）Ｒ³が一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹がベンズヒドリルである；（ｂ）Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵ およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であるか；または（ｃ）Ｒ³が一般式ＩＸの基であり、ｒが２であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルである、請求項２に記載の化合物。５．（ａ）Ｒ³が一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹がベンズヒドリルである；（ｂ）Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵ およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であるか；または（ｃ）Ｒ³が一般式ＩＸの基であり、ｒが２であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルである、請求項３に記載の化合物。６．（ａ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹がベンズヒドリルであり、環Ａがフェニルである；（ｂ）Ｒ³が、Ｒ¹²および、窒素を含有する環の″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＶＩＩの基であり、環Ａがフェニルであり、Ｒ¹² がフェニルであり、Ｒ²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｑがジメチル-５-チアゾリルであるか；または（ｃ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″ ２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＸの基であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。７．（ａ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＩＩの基であり、Ｒ⁹がベンズヒドリルであり、環Ａがフェニルである；（ｂ）Ｒ³が、Ｒ¹²および、窒素を含有する環の″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＶＩＩの基であり、環Ａがフェニルであり、Ｒ¹² がフェニルであり、Ｒ²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、Ｑがジメチル-５-チアゾリルであるか；または（ｃ）Ｒ³が、窒素を含有する環の″ ２″および″３″の位置の置換基がシス形である一般式ＩＸの基であり、Ｒ¹⁹がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、環Ａがフェニルである、請求項２に記載の化合物。８．Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、イソプロポキシ、ＯＣＨＦ₂ およびＯＣＨ₂ＣＦ₃から選ばれ、Ｑがに記載の化合物。９．Ｒ³が一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ¹²がフェニルであり、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶の各々が水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ₂）₃−であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、イソプロポキシ、ＯＣＨＦ₂ およびＯＣＨ₂ＣＦ₃から選ばれ、Ｑがに記載の化合物。１０．下記一般式の化合物（ここで、Ｒ¹、Ｑ、Ｗ、環ＡおよびＲ³は、請求項１の通りに定義され、Ｇは水素である）。１１．請求項１に記載の化合物であって、２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド；Ｎ-（４，５−ジメチルチアゾール-２-イル）-Ｎ-［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル-アミノメチル）フェニル］-メタンスルホンアミド；｛５-［（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）メチルアミノ］-２-メトキシベンジル｝-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イル）アミン；｛５-（４，５−ジメチルチアゾール-２-イルアミノ）-２-メトキシベンジル｝-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミン；４，５-ジメチルチアゾール-２-スルホン酸メチル-［３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２ -フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）-４-トリフルオロメトキシフェニル］-アミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-メチルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソプロピルアミド；２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-メトキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミド；および２，４-ジメチルチアゾール-５-スルホン酸［４-イソプロポキシ-３-（（２Ｓ，３Ｓ）-２-フェニルピペリジン-３-イルアミノメチル）フェニル］-イソブチルアミドから選ばれる前記化合物。１２．哺乳類における、炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、胃腸疾患、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管れん縮疾患、結合組織増殖症および膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含んで成ることを特徴とする前記医薬組成物。１３．哺乳類における、炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病または気分変調疾患、尿失禁、胃腸疾患、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管れん縮疾患、結合組織増殖症および膠原病、反射性交感神経性ジストロフィー、嗜癖疾患、ストレスが関連した身体疾患、抹消神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連した疾患、ならびにリウマチ性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または予防する方法であって、このような症状を予防または治療するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物をこのような治療または予防を必要とする哺乳類に投与して成ることを特徴とする前記方法。１４．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗する医薬組成物であって、Ｐ物質を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。１５．哺乳類におけるＰ物質の作用を拮抗する方法であって、Ｐ物質を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該哺乳類に投与して成る前記方法。１６．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防するための医薬組成物であって、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。１７．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、その受容体部位でＰ物質の作用を拮抗するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与して成る前記方法。１８．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防するための医薬組成物であって、このような症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。１９．Ｐ物質が仲介する神経伝達の減少によりその治療または予防を成し遂げる又は容易にする、哺乳類における症状を治療または予防する方法であって、このような症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与して成る前記方法。