KR20180100106A - 질소함유 헤테로 고리 아미드 유도체 및 그 제조방법과 약학적 용도 - Google Patents

질소함유 헤테로 고리 아미드 유도체 및 그 제조방법과 약학적 용도 Download PDF

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구안펭 퀴우
볼린 레이
송 왕
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스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디
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Abstract

Figure pct00264
(I)
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 및 제조방법과 기도폐쇄성 질환을 치료하기 위한 약물 제조에의 응용을 제공하며, 그 중 식(I)의 화합물 중, 각 치환기의 정의는 명세서 중의 내용과 일치한다.

Description

질소함유 헤테로 고리 아미드 유도체 및 그 제조방법과 약학적 용도
본 발명은 질소함유 헤테로 고리 아미드 유도체 및 그 제조방법과 약학적 용도에 관한 것으로서, 구체적으로는 무스카린 수용체 길항제와 β2-아드레날린 수용체 작동성의 이중 활성을 지닌 신규 질소함유 헤테로 고리 아미드 유도체 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정(eutectic) 또는 프로드러그(prodrug), 그것의 약물 조성물 및 약학적 응용에 관한 것이다.
기관지 확장제는 예를 들어 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식 등과 같은 호흡기 질환의 치료에 중요한 역할을 한다. 임상에서 널리 사용되는 기관지 확장제는 무스카린 수용체 길항제와 β2-아드레날린 작동제를 포함한다. 무스카린 수용체 길항제는 기도평활근의 미주신경 콜린작동성 수준을 저하시킴으로써 기관지 확장 효력을 발휘한다. 현재 사용되는 흡입 무스카린 수용체 길항제는 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 글리코피로니움 브로마이드(glycopyrronium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 아클리디니움 브로마이드(aclidinium bromide)와 우메클리디니움 아민(umeclidinium amine)을 포함한다. β2-아드레날린 작동제는 기도평활근의 아드레날린 수용체의 자극을 통해 기관지를 확장하며, 기관지 수축제의 아세틸콜린과 같은 각종 매질에 대한 반응을 역전시킨다. 현재 사용되는 β2-아드레날린 작동제는 알부테롤(albuterol), 살메테롤(salmeterol), 아포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 빌란테롤(vilanterol)과 인다카테롤(indacaterol)을 포함한다. 이러한 약물들은 폐기능을 개선할 뿐만 아니라, 환자의 생활품질을 개선하고 증상 악화를 감소시킬 수 있다.
더 많은 임상 연구가 진행됨에 따라, 무스카린 수용체 길항제와 β2-아드레날린 작동제를 결합 사용하는 것이 그 중 하나의 치료제를 단독으로 사용하는 것보다 더욱 효과적임이 증명되었고, 현재 임상적으로 무스카린 수용체 길항제와 β2-아드레날린 작동제를 복합제제로 조제하여, 천식과 중증도 COPD의 치료에 사용하고 있다. 이러한 복합제제는 주로 Anoro Ellipta(우메클리디니움 브로마이드/빌란테롤), Ultibro Breezhaler(글리코피롤레이트 암모니움/인다카테롤)과 이프라트로피움 브로마이드/살부타몰 등을 포함한다. 비록 복합제제가 그 중의 단일한 제제보다 더 양호한 치료효과를 가지나, 단 제제의 제조상의 요구가 더 높다.
따라서, 무스카린 수용체 길항제와 β2-아드레날린 작동성의 이중 작용을 동시에 구비한 약물의 개발이 요구되고 있으며, 이러한 이중 기능성 약물은 두 가지 성분이 조합된 약학적 장점을 지님과 동시에, 단일한 분자의 약물 동력학을 구비한다. 이러한 화합물이 단일한 치료제의 형식으로 투여될 경우, 두 가지의 상이하면서도 시너지 효과를 일으킬 수 있는 작용 모드로 기관지 확장 작용을 제공할 수 있다. 또한, 무스카린 수용체 길항과 β2-아드레날린성 수용체 작동성의 이중 작용(MABA)을 구비한 화합물은 코르티코스테로이드(ICS) 소염제 약물과 조합하여 두 종류의 치료제(MABA/ICS)를 형성함으로써 3중 작용의 치료효과를 제공할 수도 있다(Expert Opin. Investig. Drugs(2014)23(4):453-456).
따라서, 무스카린 수용체 길항과 β2-아드레날린성 수용체 작동성의 이중 활성을 동시에 구비한 신규 약물을 개발함으로써, 보다 효과적인 단일 치료제 용량 또는 복합제제를 제공하여, 환자에게 더욱 많은 임상용 약물의 선택권이 주어지도록 할 필요가 있다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정(eutectic) 또는 프로드러그(prodrug)를 제공하며,
Figure pct00001
(I)
그 중,
R1은
Figure pct00002
으로부터 선택되고;
고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 C6-10의 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 본드 또는 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
X는 본드, -O-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx-, -NRxC(=O)O-, -NRxC(=O)NRx-, -NRxS(=O)2-, -S(=O)2NRx-, -NRxS(=O)2NRx- 또는 -NRx-로부터 선택되고;
Rx는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
A는 본드, C6-10 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 탄소고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RA에 의해 더 치환되며, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하고;
RA은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 카르복시, 시아노, 니트로, (=O), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -OC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬티오, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -OC(=O)-C1-4 알킬, 5 내지 6원소 헤테로아릴 또는 -C(=O)NH2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, NH2와 -C(=O)NH2는 임의의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3a은 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;
선택적으로, 2개의 R3a은 그들과 상호 연결된 원자와 함께 하나의 3 내지 6원자 탄소 고리를 형성할 수 있고, 상기 탄소 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R4, R5는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Figure pct00003
는 β-아드레날린성 수용체 결합기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 식 (I)로 나타낸 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00004
는 β-아드레날린성 수용체 결합기를 나타낸다.
B는
Figure pct00005
인 것이 바람직하며, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 또는 R18은 각자 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, OH, -CH2OH, 시아노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -C(=O)OC1 -4 알킬, -NHC(=O)H, -NHS(=O)2-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-NH2 또는 -NHS(=O)2-NHC1 -4 알킬로부터 선택되고, Q는 -CRq1=CRq2-, -CRq1Rq2CRq3Rq4-, -O-, -S-, -OCRq1Rq2-, -CRq1Rq2O-, -SCRq1Rq2-, -CRq1Rq2S-로부터 선택되며, 상기 Rq1, Rq2, Rq3 또는 Rq4은 각자 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
B는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
인 것이 더욱 바람직하며, 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되며;
B는 또한
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
인 것이 더 바람직하고;
R1은
Figure pct00025
로부터 선택되며;
고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 C6-10의 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 본드 또는 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
X는 본드, -O-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx-, -NRxC(=O)O-, -NRxC(=O)NRx-, -NRxS(=O)2-, -S(=O)2NRx-, -NRxS(=O)2NRx- 또는 -NRx-로부터 선택되고;
Rx는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
A는 본드, C6-10 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RA에 의해 더 치환되며, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
RA은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 카르복시, 시아노, 니트로, (=O), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -OC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬티오, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -OC(=O)-C1-4 알킬, 5 내지 6원소 헤테로아릴 또는 -C(=O)NH2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, NH2와 -C(=O)NH2는 임의의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3a로부터 선택되는 치환기 의해 더 치환되며;
R3a은 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;
선택적으로, 2개의 R3a은 이들과 상호 연결된 원자와 함께 하나의 3 내지 6원자 탄소 고리를 형성할 수 있고, 상기 탄소 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R4, R5는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 식 (I)로 나타낸 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그에 있어서, 그 중
R1은
Figure pct00026
로부터 선택되며;
고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 C6-10의 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되며, 바람직하게는 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리이며, 상기 탄소 고리, 헤테로 고리, 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조 티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 4개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 본드 또는 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 본드, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이며, 상기 알킬렌, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고;
X는 본드, -O-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx-, -NRxC(=O)O-, -NRxC(=O)NRx-, -NRxS(=O)2-, -S(=O)2NRx-, -NRxS(=O)2NRx- 또는 -NRx-로부터 선택되고, 바람직하게는 본드, -O-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx- 또는 -NRxC(=O)O-으로부터 선택되며;
Rx는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이며;
A는 본드, C6-10 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐렌 또는 피리딜렌이며, 상기 탄소 고리, 헤테로 고리, 페닐렌 또는 피리딜렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RA에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
RA은 각자 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 카르복시, 시아노, 니트로, (=O), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -OC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬티오로부터 선택되고, 바람직하게는 F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CHF2, CF3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되며, 상기 알킬, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬 및 NH2는 임의의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고;
R3은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌으로부터 선택되며, 상기 알킬렌, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고;
R3a은 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬렌으로부터 선택되며;
선택적으로, 2개의 R3a은 이들과 상호 연결된 원자와 함께 하나의 3 내지 6원자 탄소 고리를 형성할 수 있고, 상기 탄소 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R4, R5는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이며;
B는
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
로부터 선택되고, 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되며;
B는
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 식 (I)로 나타낸 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그에 있어서, 그 중
R1은
Figure pct00046
로부터 선택되며;
고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리로부터 선택되고, 상기 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조 티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 본드, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌으로부터 선택되고, 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
X는 본드, -O-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx-, -NRxC(=O)O-, -NRxC(=O)NRx-, -NRxS(=O)2-, -S(=O)2NRx-, -NRxS(=O)2NRx- 또는 -NRx-로부터 선택되고, 바람직하게는 본드, -O-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx- 또는 -NRxC(=O)O-로부터 선택되며;
Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
A는 본드, 페닐렌 또는 피리딜렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌 또는 피리딜렌은 임의의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CHF2, CF3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는
Figure pct00047
로부터 선택되고, 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는
Figure pct00048
는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R4, R5는 각자 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
B는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
로부터 선택되고, 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되며;
B는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 식 (I)로 나타낸 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그에 있어서, 그 중
R1은
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
로부터 선택되고;
R2는 본드, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택되며;
X는 본드, -O-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx- 또는 -NRxC(=O)O-로부터 선택되고;
Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며;
A는 본드, 페닐렌 또는 피리딜렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌 또는 피리딜렌은 임의의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CHF2, CF3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-、부틸렌, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
Figure pct00078
또는 펜틸렌으로부터 선택되고;
R4, R5는 각자 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며;
B는
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
로부터 선택되고, 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되며;
B는
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
또는
Figure pct00097
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그를 제공하며, 그 중
Figure pct00098
(II)
고리 C3은
Figure pct00099
,
Figure pct00100
또는
Figure pct00101
으로부터 선택되고;
R2는 본드, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택되며;
X는 본드, -O-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx- 또는 -NRxC(=O)O-로부터 선택되고;
Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며;
A는 본드, 페닐렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌은 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, CHF2, CF3, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-、부틸렌, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
Figure pct00102
또는 펜틸렌으로부터 선택되고;
R4, R5는 각자 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며;
B는
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
로부터 선택되고, 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되며;
B는
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 본 발명은 아래로부터 선택되나, 단 이에 한정되지 않는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00122
Figure pct00123
본 발명은 또한 약물 조성물을 더 제공하며, 상기 약물 조성물은 치료 유효 용량의 식(I) 또는 (II) 중 어느 하나의 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 좌제, 매개물 또는 부형제를 함유하고; 상기 조성물은 하나 또는 다종의 기타 치료제를 더 포함할 수 있으며; 바람직하게는, 그 중 상기 기타 치료제는 PDE4 억제제, M 수용체 길항제, 코르티코스테로이드와 β-아드레날린 작동성 수용체 작동제 중의 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 식 (I) 또는 (II)의 상기 화합물 또는 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 및 상기 약물 조성물, 기도폐쇄성 질환을 치료하기 위한 약물 제조에의 응용, 바람직하게는, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기관지염을 치료하기 위한 약물 제조에의 을 응용을 더 제공한다.
본 발명은 기도폐쇄성 질병 치료방법을 더 제공하며, 상기 방법은 상기 식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 또는 상기 약물 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 입체 이성질체를 제조하는 중간체를 제공하며, 상기 중간체는 식 (I-M1) 또는 (I-M2)로 나타낸 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체로부터 선택된다.
Figure pct00124
(I-M1)
Figure pct00125
(I-M2)
Rm1은 -COOH, -COOC1 -4 알킬, 시아노, -CHO,
Figure pct00126
, C(OC1-4 알킬)2 또는
Figure pct00127
로부터 선택되며;
Rm2는 H 또는 아미노 보호기로부터 선택되고, 상기 아미노 보호기는 t-부틸옥시카르보닐 또는 벤질인 것이 바람직하며;
P는 하이드록시 보호기로부터 선택되고, 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴인 것이 바람직하며;
R1, R2, R3, R4, R5, A, B, 고리 C3와 X의 정의는 식(I)의 화합물과 일치한다.
본 발명의 바람직한 방안으로서, 식 (I)의 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체를 제조하는 중간체를 제공하며, 상기 중간체는 이하 화합물 중의 어느 하나로부터 선택된다.
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
상반된 진술이 없는 한, 명세서와 청구항에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 상기 기단 및 화합물에서 다루는 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐은 모두 이들의 동위원소를 포함하고, 본 발명의 상기 기단과 화합물에서 다루는 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐 중의 어느 하나는 이들과 대응되는 하나 또는 다수의 동위원소에 의해 치환되며, 그 중 탄소의 동위원소는 12C, 12C와 14C를 포함하고, 수소의 동위원소는 프로튬(H), 듀테륨(D, 또는 중수소), 트리튬(T, 또는 초중수소)을 포함하며, 수소의 동위원소는 16O, 17O와 18O를 포함하고, 황의 동위원소는 32S, 33S, 34S와 36S를 포함하며, 질소의 동위원소는 14N과 15N을 포함하고, 불소의 동위원소는 19F를 포함하며, 염소의 동위원소는 35Cl과 37Cl을 포함하고, 브롬의 동위원소는 79Br과 81Br을 포함한다.
"알킬"이란 직쇄와 지쇄의 일가 포화 탄화수소기를 말하며, 주쇄는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하며, 1 내지 6개의 탄소 원자인 것이 더 바람직하고, 1 내지 4개의 탄소 원자인 직쇄와 지쇄기인 것이 더욱 바람직하며, 1 내지 2개의 탄소 원자인 것이 가장 바람직하다. 알킬의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐과 n-데실 등을 포함하나 단 이에 한정되지 않으며; 상기 알킬은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록실, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2- 8알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 그 중 R19와 R19a는 각자 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노, 카르복실, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 3 내지 10원자 탄소 고리, 4 내지 10원자 헤테로 고리, 3 내지 10원자 탄소 고리 옥시기 또는 4내지 10원자 헤테로 고리 옥시기로부터 선택되고, k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되며, j는 0, 1 또는 2로부터 선택된다. 본문에 출현하는 알킬, k, j, R18과 R18a은, 그 정의가 상기한 바와 같다.
"알킬렌"이란 직쇄와 지쇄의 이가 포화 탄화수소기를 말하며, -(CH2)v-(v는 1 내지 10의 정수)를 포함하고, 알킬렌의 실례는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌과 부틸렌 등을 포함하나 단 이에 한정되지 않으며; 상기 알킬렌은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록실, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)a-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 알킬렌 중의 치환기 수량이 2개보다 크거나 같을 때, 치환기는 함께 융합되어 고리 형상의 구조를 형성할 수 있다. 본문 중에 출현하는 알킬렌은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"알콕시"란 O-알킬의 일가 기단을 말하고, 그 중 알킬은 본문에 정의된 바와 같으며, 알콕시의 실시예는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시, 2-부톡시, 2-메틸-2-프로폭시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, 2-메틸-2-부톡시, 3-메틸-2-부톡시, 3-메틸-1-부톡시와 2-메틸-1-부톡시 등을 포함하나, 단 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"이란 직쇄와 지쇄의 일가 불포화 탄화수소기를 가리키며, 적어도 1개, 통상적으로는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 구비하며, 주쇄는 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 2 내지 6개의 탄소 원자인 것이 더 바람직하며, 주쇄에 2 내지 4개의 탄소원자가 구비되는 것이 더욱 바람직하다. 알케닐의 실시예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1 펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노넨, 3-노넨, 1-데세닐, 4-데세닐, 1,3-부타디엔, 1,3-펜타디엔, 1,4-펜타디엔과 1,4-헥사디엔 등을 포함하나 단 이에 한정되지 않으며; 상기 알케닐은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록실, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, 、-(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중에 출현하는 알케닐은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"알케닐렌"이란 이가 알케닐기를 말하며, 그 중 알케닐의 정의는 상기한 바와 같다.
"알키닐"이란 직쇄와 지쇄의 일가 불포화 탄화수소기를 말하고, 적어도 1개, 통상적으로는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 구비하며, 주쇄는 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것이 더 바람직하며, 주쇄에 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 알키닐의 실시예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노닌과 4-데시닐 등을 포함하나 단 이에 한정되지 않고; 상기 알키닐은 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, 하이드록실, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환된다. 본문 중에 출현하는 알키닐은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"알키닐렌"이란 이가 알키닐기를 가리키며, 그 중 알키닐의 정의는 상기한 바와 같다.
"시클로알킬"이란 일가 포화된 탄소 고리 탄화수소기를 말하고, 통상적으로 3 내지 10개의 탄소원자를 구비하며, 비제한적인 실시예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등을 포함한다. 상기 시클로알킬은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록시, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중 출현하는 시클로알킬은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"시클로알킬렌"이란 이가 시클로알킬기를 말하며, 그 중 시클로알킬의 정의는 상기한 바와 같다.
"아릴"이란 단일 고리 또는 융합 고리를 갖는 일가 방향족 탄화수소기를 가리키고, 통상적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 구비하며, 비제한적인 실시예로 페닐, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일을 포함한다. 상기 아릴은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록시, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중 출현하는 아릴은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"아릴렌"이란 이가 아릴기를 가리키며, 그 중 아릴의 정의는 상기한 바와 같다.
"헤테로아릴"이란 단일 고리 또는 2개의 융합 고리를 구비하며 또한 고리에 적어도 1개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자의 일가 아릴을 포함하고, 통상적으로는 5 내지 8개의 원자로 구성되며, 비제한적인 실시예로 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 또는 피라지닐을 포함한다. 상기 헤테로아릴은 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록시, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중 출현하는 헤테로아릴은 그 정의가 상기한 바와 같다.
"헤테로아릴렌"이란 이가 헤테로아릴기를 가리키며, 그 중 헤테로아릴의 정의는 상기한 바와 같다.
"탄소 고리기" 또는 "탄소 고리"란 포화 또는 불포화 방향고리 또는 비방향고리를 가리키며, 방향 고리 또는 비방향 고리는 3 내지 10원자의 단일 고리, 4 내지 12원자의 이중 고리 또는 10 내지 15원자의 삼중 고리 체계일 수 있고, 탄소 고리기는 브리지된 고리 또는 스파이로 고리가 연결될 수 있으며, 비제한적인 실시예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜틸-1-에닐, 1, 시클로펜틸-2-에닐, 1-시클로펜틸-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥실-2-에닐, 1-시클로헥실-3-에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로알킬 운데실, 시클로도데실, 페닐, 나프틸,
Figure pct00131
을 포함한다. 상기 탄소 고리기는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록시, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중 출현하는 탄소 고리기는 그 정의가 상기한 바와 같다.
"헤테로 고리기" 또는 "헤테로 고리"란 포화 또는 불포화 방향 고리 또는 비방향 고리를 가리키며, 방향 고리 또는 비방향 고리는 3 내지 10원자의 단일 고리, 4 내지 12원자의 이중 고리 또는 10 내지 15원자의 삼중 고리 체계일 수 있고, 또한 1 내지 4개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며, 3 내지 8원자 헤테로 고리기인 것이 바람직하다. 헤테로 고리기의 고리 중 선택적으로 치환되는 N, S는 각종 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로 고리기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 헤테로 고리기는 브리지된 고리 또는 스파이로(spiro) 고리가 연결될 수 있으며, 비제한적인 실시예로는 에폭시 에틸, 에폭시 프로필, 아지리디닐, 옥타닐 부틸, 아제티디닐, 티에타닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 1,3-디옥산, 아제파닐, 옥세타닐 헵틸, 티에타닐 헵틸, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 퓨릴, 티에닐, 피라닐, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 호모피페라지닐, 이미다졸릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥산, 1,3-디티오페닐, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 디티올라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피리딜, 피롤로-피리디닐, 벤조디하이드로퓨라닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔란, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로티에닐, 피라졸리니딜, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀릴, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 아자비시클로 [2.2.2]헥실, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐, N-피리디닐 우레아, 1,1-디옥소 티오모르폴리닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[5.2.0]노닐, 옥사-트리시클로[5.3.1.1]도데실, 아자아다만탄 및 옥사 스피로[3.3]헵틸을 포함한다. 상기 헤테로 고리기는 임의의 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F, Cl, Br, I, =O, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 하이드록시, -SR19, 니트로, 시아노, 이소시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 탄소 고리, 헤테로 고리, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, -(CH2)k-C(=O)-R19, -(CH2)k-C(=O)-O-R19, -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a, -(CH2)k-S(=O)j-R19, -O-C(=O)-O-R19 또는 -NR19R19a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있다. 본문 중 출현하는 헤테로 고리기는 그 정의가 상기한 바와 같다.
"β-아드레날린 수용체 결합기"란 β-아드레날린 수용체와 결합될 수 있는 기단을 말하며; 리뷰 문헌 "β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)" 등을 참조할 수 있다. 상기 기단은 또한 예를 들어 WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315 및 WO/2006032627을 참조한다. 비제한적 실시예로는
Figure pct00132
를 포함하며，R4, R5는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, B는
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00138
또는
Figure pct00139
로부터 선택되며; 그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택된다.
"아미노 보호기"란 아미노 보호를 위한 기단을 말하며, 상기 기단은 아미노기를 보호하는데 적용되어, 아미노기가 화학반응을 일으키지 않도록 하며, 단 분자의 기타 부분을 완성하는데 필요한 화학반응 후 상기 기단은 쉽게 제거된다. 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸 에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 아세틸 또는 벤조일을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시 보호기"란 하이드록시 보호를 위한 기단을 가리키며, 상기 기단은 하이드록시기를 보호하는데 적용되어, 하이드록시기가 화학반응을 일으키지 않도록 하며, 단 분자의 기타 부분을 완성하는데 필요한 화학반응 후 상기 기단은 쉽게 제거된다. 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 트리-tert-부틸실릴, 메틸, tert-부틸, 알릴, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤조일 또는 tert-부틸 아실기를 포함하되, 단 이에 한정되지 않으며, 상기 벤질, 벤질옥시메틸과 벤조일은 선택적으로 0 내지 5개의 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
"임의의" 또는 "선택적으로"란 이후 묘사되는 사건 또는 환경이 발생할 수는 있으나 단 필수적인 것은 아님을 말하며, 상기 설명은 상기 사건 또는 환경이 발생하거나 또는 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "선택적으로 F에 의해 치환되는 알킬"이란 알킬이 F에 의해 치환될 수 있으나 단 필수적인 것은 아님을 말하며, 알킬이 F에 의해 치환되는 상황과 알킬이 F에 의해 치환되지 않는 상황을 포함함을 설명한다.
"약물 조성물"은 일종 또는 다종의 본문의 상기 화합물 또는 그 생리학/약학적으로 허용 가능한 염과 기타 조성 성분의 혼합물을 나타내며, 그 중 기타 성분은 생리학/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함한다.
"담체"란 생물체에 뚜렷한 자극을 발생시키지 않으면서 화합물에 부여된 생물 활성과 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다.
"부형제"란 약물 조성물에 첨가되어 화합물의 투여에 더 의존적인 불활성 물질을 말한다. 부형제의 실례로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 상이한 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체(미결절 셀룰로오스 포함), 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌글리콜류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 접착제, 붕해제 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
"프로드러그(prodrug)"란 생리 조건 하 또는 가용매 분해를 통해 생물 활성을 지니는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 말한다. 본 발명의 프로드러그는 본 발명의 화합물 중의 작용기의 변형(modifying)을 통해 제조되며, 상기 변형은 통상적인 조작 또는 체내를 통해 제거되어 모체 화합물을 획득할 수 있다.
"입체 이성질체"란 분자 중 원자의 공간상의 배열 방식이 달라 발생하는 이성질체를 말하며, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체를 포함한다.
"유효 용량"이란 조직, 시스템 또는 피험자의 생리 또는 의학적 번역(translation)을 야기할 수 있는 화합물의 양을 말하며, 이러한 양이 찾고자 하는 것은, 피치료자의 신상에 적용 시 치료를 받는 질환 또는 질병 중 하나 이상의 증상의 발생을 예방하기에 충분하거나 또는 어느 정도로 경감시킬 수 있는 화합물의 양을 포함한다.
"용매화물"이란 본 발명의 화합물 또는 그 염을 말하며, 이들은 분자 간의 비공유력(non-covalent force)으로 결합되는 화학량론적 또는 비화학량론적 용매를 더 포함한다. 용매가 물일 경우, 즉 수화물이다.
"IC50"이란 반수 억제 농도를 말하며, 최대 억제 효과의 절반에 도달했을 때의 농도를 가리킨다.
이하 첨부도면 및 실시예를 결합하여 본 발명의 기술방안을 상세히 설명하며, 단 본 발명의 보호범위는 이를 포함하되 단 이에 한정되지 않는다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는(및) 질량스펙트럼(MS)을 통해 결정되며, NMR 시프트(δ)는 10-6 (ppm)의 단위로 부여된다. NMR의 측정은 (Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300) 핵자기공명기를 이용하였으며, 측정 용매는 듀테로화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 듀테로화 클로로포름(CDCl3), 듀테로화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS의 측정은 (Agilent 6120B(ESI)와 Agilent 6120B(APCI))를 사용하였다.
HPLC의 측정은 Agilent 1260DAD 고압 액상크로마토그래피(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm)를 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 옌타이(烟台) 황하이(黃海) HSGF254 또는 칭다오(靑島) GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트의 규격은 0.15mm~0.20mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 정제 제품에 사용된 규격은 0.4mm~0.5mm이다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 옌타이 황하이 실리카겔 200~300메쉬의 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 이미 알려진 출발재료는 본 분야의 기지(旣知)의 방법을 이용하거나 또는 기지의 방법에 따라 합성하거나, 또는 TITAN, 에너지 케미칼, 상하이 DEMO, 청두(成都)커롱(科龍)화공, Accela ChemBio, J&K Scientific 등의 업체로부터 구매할 수 있다.
질소가스 분위기란 반응 플라스크에 약 1L 부피의 질소가스 풍선을 연결하는 것을 말한다.
수소가스 분위기란 반응 플라스크에 약 1L 부피의 수소가스 풍선을 연결하는 것을 말한다.
수소화 반응은 통상적으로 진공 처리하여, 수소가스를 충전하며, 3회 반복 조작한다.
실시예에서 특별한 설명이 없는 한, 반응은 질소가스 분위기에서 실시된다.
실시예에서 특별한 설명이 없는 한, 용액은 수용액을 가리킨다.
실시예에서 특별한 설명이 없는 한, 반응 온도는 실온이다.
실온은 가장 적합한 반응온도이며, 20℃~30℃이다.
M은 리터당 몰(mol/L)이다.
TBS는 테르트부틸디메틸실릴이다.
Boc는 테르트부틸옥시카르보닐이다.
Bn은 벤질이다.
TFA는 트리플루오로아세트산이다.
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (CAS: 148893-10-1)
중간체 1: [1-[3-[4-[(4-포르밀페닐)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(중간체 1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00140
중간체 1
Figure pct00141
제1단계: 4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1c)
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate
Figure pct00142
1-테르트부톡시카르보닐 피페리딘-4-카르복실산(1b)(3.0g, 13mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 순차적으로 4-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린(1a)(2.2g, 13mmol), HATU(5.5g, 14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(8.5g, 65mmol)을 투입한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:9~1:0), 4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1c)를 수득하며, 황색 오일상이다(5.0g, 수율 100%).
LCMS m/z =399.3 [M+23].
제2단계: N-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-카르복사미드(1d)
N-(4-formylphenyl)piperidine-4-carboxamide
Figure pct00143
4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(1c)(5.0g, 13mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7.6g, 66mmol)을 투입한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 암모니아수를 투입하여 pH를 8~9로 조절하고, 디클로로메탄(20mL)과 물(20mL)을 투입하고 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(50mL×6)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축시켜 N-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-카르복사미드(1d)를 수득하며, 황색 고체이다(0.550g, 수율 18%).
LCMS m/z =233.3[M+1].
제3단계: [1-[3-[4-[(4-포르밀페닐)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(중간체 1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00144
N-(4-포르밀페닐)피페리딘-4-카르복사미드 (1d)(0.441g, 1.90mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 순차적으로 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e) (0.700g, 1.90mmol), HATU(1.08g, 2.85mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.96g, 15.2mmol)을 투입한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)에 투입하고 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:1~1:0, 메탄올:디클로로메탄(v/v)=3:97~1:19), [1-[3-[4-[(4-포르밀페닐)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(중간체 1)를 수득하며, 황색 고체이다(0.470g, 수율 42.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 - 7.68 (m, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 5H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 5H).
LCMS m/z =583.3[M+1].
중간체 2: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]-4-피페리딜]메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(중간체 2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
Figure pct00145
중간체 2
제1단계: 4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2b)
tert-butyl4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyloxymethyl] piperidine-1-carboxylate
Figure pct00146
4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2a)(1.0g, 4.64mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.8g, 13.9mmol)을 투입하여, 0℃에서 트리포스겐(triphosgene)(0.689g, 2.32mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 적가하고, 점차 실온으로 높여 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액 1을 수득한다. 4-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린(1a)(0.767g, 4.64mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.8g, 13.9mmol)을 투입한 후, 0℃에서 반응액 1을 적가하고, 점차 실온으로 높여 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 디클로로메탄(30mL)과 물(30mL)을 투입하여, 추출하고 층을 분리한 후, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:9~3:7), 4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2b)를 수득하며, 백색 고체이다(0.850g, 수율 45%).
LCMS m/z =429.3 [M+23].
제2단계: 4-피페리딜메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(2c)
4-piperidylmethyl N-(4-formylphenyl)carbamate
Figure pct00147
4-[[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2b)(0.850g, 2.09mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.19g, 10.5mmol)을 투입하여, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 암모니아수를 투입하여 pH를 8~9로 조절한 후, 디클로로메탄(20mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축시켜, 4-피페리딜메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(2c)를 수득하며, 백색 고체이다(0.490g, 수율 89.3%).
LCMS m/z =263.1[M+1].
제3단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(중간체 2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
Figure pct00148
4-피페리딜메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트 (2c)(0.427g ,1.63mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 순차적으로 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(0.600g, 1.63mmol), HATU(0.929g, 2.44mmol), 2-이소프로필에틸아민(1.68g, 13.0mmol)을 투입한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:1~1:0, 메탄올:디클로로메탄(v/v)= 3:97~1:19), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(중간체 2)를 수득하하며, 백색 고체이다(0.740g, 수율 74.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.23 (dd, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.28 - 2.82 (m, 10H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.73 (t, 2H).
LCMS m/z =613.2[M+1].
중간체 3: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(중간체 3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure pct00149
중간체 3
Figure pct00150
제1단계: 4-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3b)
tert-butyl4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]piperidine -1-carboxylate
Figure pct00151
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드(3a)(6.9g,37.2mmol)를 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 트리포스겐(5.51g, 18.6mmol)을 투입하여, 120℃에서 2시간 동안 반응시키고, 농축시켜 반응액 1을 수득한다. 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2a)(2.00g, 9.29mmol)를 테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해시키고, 반응액 1을 투입한 다음, 트리에틸아민(3.76g, 37.2mmol)을 투입하여, 70℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:9~3:7), 4-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3b)를 수득하며, 황색 오일상이다(2.2g, 수율 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.18 (m, 2H).
LCMS m/z =449.3 [M+23].
제2단계: 4-피페리딜메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(3c)
4-piperidylmethyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure pct00152
4-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3b)(2.2g, 5.2mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2.9g, 26mmol)을 투입하여, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 암모니아수를 투입하여 pH를 8~9로 조절한 후, 디클로로메탄(20mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축시켜, 4-피페리딜메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(3c)를 수득하며, 황색 고체이다(1.6g, 수율 95%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.80 (d, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H).
LCMS m/z =327.2[M+1].
제3단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(중간체 3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure pct00153
4-피페리딜메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(3c) (0.532g, 1.63mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 순차적으로 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e)(0.600g, 1.63mmol), HATU (0.929g, 2.44mmol), 2-디이소프로필에틸아민(1.68g, 13.0mmol)을 투입한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=1:1~1:0, 메탄올:디클로로메탄(v/v)=1:99~3:97), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(중간체 3)를 수득하며, 황색 고체이다(1.0g, 수율 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.92 (d, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 5H), 2.73 - 2.51 (m, 6H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.92-1.71 (m, 4H).
LCMS m/z =677.3[M+1].
실시예 1: [1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트; 디트리플루오로아세트산(화합물 1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00154
화합물 1
Figure pct00155
제1단계: [1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜]N-(2-페닐페닐)카바메이트 (1B)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00156
[1-[3-[4-[(4-포르밀페닐)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(중간체 1)(0.470g, 0.807mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(제조는 WO2007102771A1을 참조한다)(0.270g, 0.807mmol)을 투입하고, 무수염화아연(0.440g, 3.23mmol)을 투입하여, 55℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 시아노수소화붕소나트륨(0.152g, 2.42mmol)을 투입하고, 55℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(30mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜]N-(2-페닐페닐)카바메이트(1B)를 수득하며, 황색 고체이다(0.80g, 수율 100%).
LCMS m/z =451.4[(M+2)/2].
제2단계: [1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl) ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl) carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00157
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜]N-(2-페닐페닐)카바메이트(1B)(0.800g, 0.888mmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.43g, 8.88mmol)를 투입하여, 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액에 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(50mL)을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 투입하여 pH를 8 정도로 조절한 다음, 추출하여 층을 분리하고, 수상을 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(20mL×2)으로 추출하고 유기상을 합병하여, 유기상을 포화식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 아세토니트릴(B)이며, 등용매 용리 B:A=25%, 용리 시간 20분), [1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 1)을 수득하며, 백색 고체이다(0.060g, 수율 6.7%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 7H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.38 (t, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 3.13 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.84-2.62 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.06-1.90 (m, 4H), 1.86 - 1.59 (m, 3H).
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -74.83.
LCMS m/z =394.3[(M+2)/2].
실시예 2: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00158
화합물 2
Figure pct00159
제1단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트 (2A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
Figure pct00160
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-포르밀페닐)카바메이트(중간체 2)(0.400g, 0.653mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.262g, 0.783mmol)을 투입하고, 무수염화아연(0.356g, 2.61mmol)을 투입하여, 55℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 시아노수소화붕소나트륨(0.123g, 1.96mmol)을 투입하고, 55℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(30mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트(2A)를 수득하며, 황색 고체이다(0.40g, 수율 65.8%).
LCMS m/z =466.4[(M+2)/2].
제2단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-샘)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00161
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트(2A)(0.400g, 0.430mmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.692g, 4.30mmol)를 투입하여, 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액에 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(50mL)을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 투입하여 pH를 8 정도로 조절한 다음, 추출하여 층을 분리하고, 수상을 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(20mL×2)으로 추출하고 유기상을 합병한다. 유기상을 포화식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 아세토니트릴(B)이며, 등용매 용리 B:A=25%, 용리 시간 20분), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-샘)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 2)을 수득하며, 백색 고체이다(0.050g, 수율 11%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.54 (d, 3H), 7.47 - 7.22 (m, 11H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.37 (t, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.05 (d,2H), 3.94 (d, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.40 - 1.10 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -75.49.
LCMS m/z =817.4[M+1].
화합물 2의 유리 알칼리: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
Figure pct00162
화합물 2(0.040g, 0.038mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 용액을 투입하여 15분 정도 교반한다. 반응액의 pH가 8~9로 검출된 후 용액을 분리하여, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합병하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축시켜 화합물 2의 유리 알칼리를 수득하며, 담황색 고체이다(0.025g, 수율 80.6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 8H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.17 (m,1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 7H), 2.38 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H).
LCMS m/z =817.4[M+1].
실시예 3: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시페닐]카바메이트；디(2,2,2-트리플루오로)아세트산(화합물 3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperi dyl]methylN-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00163
화합물 3
Figure pct00164
제1단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(3A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperi dyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure pct00165
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(중간체 3)(1.00g, 1.48mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.494g, 1.48mmol)을 투입하고, 무수염화아연(0.805g, 5.91mmol)을 투입하여, 55℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 시아노수소화붕소나트륨(0.278g, 4.43mmol)을 투입하고, 55℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(30mL×1)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(3A)를 수득하며, 황색 고체이다(0.80g, 수율 54.4%).
LCMS m/z =498.4[(M+2)/2].
제2단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에테르]아미노]메틸]-5-메톡시페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산 (화합물 3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methylN-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00166
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(3A)(0.800g, 0.803mmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.3g, 8.03mmol)를 투입하여, 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액에 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(50mL)을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 투입하여 pH를 8 정도로 조절한 다음, 추출하여 층을 분리하고, 수상을 10%의 메탄올/디클로로메탄(v/v) 용액(20mL×2)으로 추출하고 유기상을 합병한다. 유기상을 포화식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 아세토니트릴(B)이며, 등용매 용리 B:A=25%, 용리 시간 20분), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에테르]아미노]메틸]-5-메톡시페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 3)을 수득하며, 백색 고체이다(0.450g, 수율 50.5%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 10H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.00 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.23 - 1.94 (m, 4H), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.40-1.12 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -75.03.
LCMS m/z =441.3[(M+2)/2].
실시예 4: [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트; 디트리플루오로아세트산
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyro lidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo- 1H-quin olin-5-yl)ethyl] amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00167
화합물 4
Figure pct00168
제1단계: (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4B)
tert-butyl (3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure pct00169
(R)-피롤리돈-3-메탄올(4A)(2g, 19.77mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 디테르트부틸 디카보네이트(4.75g，21.75mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응액을 직접 감압 농축시켜, (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4B)를 수득하며, 무색의 점조상 액체이다(3.97g, 수율 100.00%).
LCMS m/z =224.2[M+23].
제2단계: (3R)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(4C)
tert-butyl(3R)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl) carbamoyloxymet hyl] pyrrolidine-1-carboxylate
Figure pct00170
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드(3a)(462mg, 2.49mmol)를 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(630mg, 6.22mmol)을 투입한 후, 질소가스 보호 하에 트리포스겐(554mg, 1.87mmol)을 투입하고, 투입 완료 후 120℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시켜 반응액 1을 수득한 후, (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4B)(500mg, 2.49mmol)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(630mg, 6.22mmol)을 투입한 다음 반응액 1을 투입하여, 투입 완료 후 85℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시켜, 물(50mL)을 투입하고 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하여 유기상을 병합한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축하여 (3R)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(4C)를 수득하였다. 갈색 액체이며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
LCMS m/z =451.4[M+39].
제3단계: [(3R)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4D)
[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl) carbamate
Figure pct00171
반응의 제2단계로 획득된 (3R)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(4C)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 투입하여 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고 디클로로메탄을 제거한 후, 잔여물에 포화 탄산수소나트륨용액(50mL)을 투입하여 용액의 pH를 7~8로 조절하고, 디클로로메탄(70mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 농축시킨 후 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v:v)=30:1~10:1), [(3R)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4D)를 수득하며, 담황색 고체이다(500mg, 두 단계 수율 65.35%).
LCMS m/z =313.2[M+1].
제4단계: [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4E)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl] propanoyl] pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure pct00172
[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4D)(500mg, 1.6mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e) (708mg, 1.92mmol), HATU(912mg, 2.4mmol), 디이소프로필에틸아민(413mg, 3.2mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 투입하고, 디클로로메탄(70mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리 정제하여(용리제는 에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=6:1~1:1), [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4E)를 수득하며, 황색 고체이다(600mg, 수율 57.14%).
LCMS m/z =663.3[M+1].
제5단계: [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(4F)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy -2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbama te
Figure pct00173
[(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(4E)(600mg, 0.91mmol)를 메탄올(15mL)에 용해시키고, 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(360mg，1.08mmol)과 무수염화아연(496mg，3.04mmol)을 투입하여, 45℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 시아노수소화붕소나트륨(172mg，2.73mmol)을 투입하고, 45℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)를 투입한 후, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축하여, [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N -[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5 -일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(4F)를 수득하며, 백색 고체로, 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
LCMS m/z =491.4 [(M+2)/2].
제6단계: [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트；디(2,2,2-트리플루오로)아세트산(화합물 4)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-qui nolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate;ditrifluoroacetic acid
Figure pct00174
제5단계에서 획득된 [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(4F)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.5mL)를 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 6시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 잔류물은 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 9로 조절하며, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 다음, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물은 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 아세토니트릴(B)이며, 등용매 용리 B:A=25%, 용리 시간은 20분), [(3R)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트；디(2,2,2-트리플루오로)아세트산(화합물 4)를 수득하며, 백색 고체이다(150mg, 수율 19.03%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (dd,1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.26 (m, 3H), 7.02 (d,1H), 6.77 - 6.57 (m, 1H), 5.40 (dd,1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.98 - 2.55 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.60 (m, 4H).
LCMS m/z =434.3 [(M+2)/2].
실시예 5: [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트; 디트리플루오로아세트산(화합물 5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quin olin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate;ditrifluoroacetic acid
Figure pct00175
화합물 5
Figure pct00176
Figure pct00177
화합물 5
(R)-피롤리딘-3-메탄올(4A)의 입체 이성질체(S)- 피롤리딘 -3-메탄올을 출발재료로 하여, 실시예 4와 유사한 합성 경로로 화합물 5를 수득한다.
제1단계: (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(5B)
(tert-butyl (3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure pct00178
(S)-피롤리딘-3-메탄올(5A)(2g, 19.77mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 디테르트부틸 디카보네이트(4.75g，21.75mmol)를 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 밤새 반응시킨다. 용매를 감압 회전 증발로 건조시켜, (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(5B)를 수득하며, 무색의 점조상 액체이다(3.97g, 수율 100.00%).
LCMS m/z =224.2[M+23].
제2단계: (3S)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(5C)
tert-butyl(3S)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl) carbamoyl oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
Figure pct00179
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드(3a)(1.38g，7.45mmol)를 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.75g，7.45mmol)을 투입한 후, 질소가스 보호 하에 비스(트리클로로메틸)카보네이트(1.1mg，3.72mmol)를 투입하고, 투입 완료 후 120℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시켜 반응액 1을 수득한 후, (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(5B)(0.6g，2.98mmol)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.75g，7.45mmol)을 투입한 다음 반응액을 그 안에 투입하여, 투입 완료 후 85℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시켜, 물(50mL)을 투입하고 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하여 유기상을 병합한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축하여 (3S)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(5C)를 수득한다. 갈색 액체이며, 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
제3단계: [(3S)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5D)
[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl) carbamate
Figure pct00180
앞 단계에서 획득된 (3S)-3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바모일옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(5C)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 투입하여 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 회전 증발을 이용하여 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨용액(50mL)을 투입하여 용액의 pH를 7~8로 조절한 후, 디클로로메탄(70mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v:v)=30:1~10:1), [(3S)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5D)를 수득하며, 담황색 고체이다(500mg, 두 단계 수율 54.94%).
LCMS m/z =313.2[M+1].
제4단계: [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피리돌린-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5E)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure pct00181
[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5D)(0.28g，0.9mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e)(0.4g，1.08mmol), HATU(0.51g，1.35mmol), 디이소프로필에틸아민(0.23g，1.8mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 투입하고, 디클로로메탄(70mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리 정제하여(용리제는 에틸아세테이트:석유에테르(v/v)=6:1~1:1), [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피리돌린-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5E)를 수득하며, 황색 고체이다(0.4g, 수율 67.34%).
LCMS m/z =663.3[M+1].
제5단계: [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(5F)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydr oxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl] carbamate
Figure pct00182
[(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피리돌린-3-일]메틸 N-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)카바메이트(5E)(0.4g，0.6mmol)를 메탄올(15mL)에 용해시킨 후, 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.24g，0.72mmol)을 투입하고, 무수염화아연(0.33g，2.4mmol)을 투입하여, 45℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 시아노수소화붕소나트륨(0.13g，1.8mmol)을 투입하고, 투입 완료 후 45℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)를 투입한 후, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하여, [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(5F)를 수득하며, 백색 고체로서, 정제할 필요 없이, 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
LCMS m/z =491.4[(M+2)/2].
제6단계:：[(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트;디트리플루오로아세트산 (화합물 5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrr olidin-3-yl] methylN-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-qui nolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate;ditrifluoroacetic acid
Figure pct00183
[(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-클로로-5-메톡시-페닐]카바메이트(5F)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.5mL)를 투입하고, 투입 완료 후 실온에서 6시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하며, 잔류물은 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 9로 조절하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하여 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 조제하여, [(3S)-1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피롤리딘-3-일]메틸 N-[2-클로로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]카바메이트;디트리플루오로아세트산(화합물 5)을 수득하며, 백색 고체이다(0.11g, 두 단계 수율 21.15%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (dd,1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.26 (m, 3H), 7.02 (d,1H), 6.77 - 6.57 (m, 1H), 5.40 (dd,1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.98 - 2.55 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.60 (m, 4H), 0.88 (m,1H).
LCMS m/z =434.3 [M/2+1].
실시예 6: [1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산 (화합물 6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl] amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00184
화합물 6
Figure pct00185
Figure pct00186
제1단계: 1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트 (6A)
ethyl 1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl] piperidine-4- carboxylate
Figure pct00187
3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e)(5.00g, 36.7 mmol)에 디클로로메탄(25mL)과 염화티오닐(1.94g, 16.3mmol)을 투입하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 반응액 1을 수득한다. 피페리딘-4-에틸 포르메이트(0.854g, 5.43mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.40g, 10.9mmol)을 투입하여, 교반하는 상태에서 반응액 1을 투입하고, 투입 완료 후 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(100mL)을 투입하고, 디클로로메탄으로 추출하여(100mL×2), 유기상을 병합한 후, 포화식염수로 세척하고(100mL×2), 무수황산으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬러 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~97.3), 1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트(6A)를 수득하며, 백색 고체(2.30g, 수율 83.5%)이다.
제2단계: 1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산(6B)
1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine -4-carboxylic acid
Figure pct00188
1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트 (6A)(2.00g, 3.94 mmol)를 20mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨(3.50g, 87.5mmol) 수용액 5mL를 투입하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 물(20mL)을 투입하고, 디클로로메탄으로 추출하여(50mL×3), 유기상을 병합한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여, 1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산(6B)을 수득하며, 백색 고체(1.8g, 수율 95.3%)이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.13 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 8H), 4.68 (d, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.96 (dd, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 1H).
제3단계: [1-[3-[4-[2,2-디메톡시에틸(메틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6C)
[1-[3-[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-pro pyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00189
1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산(6B)(0.600g, 1.25mmol)을 디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 2,2-메톡시-N-메틸-에틸아민(0.149g, 1.25mmol), HATU(0.713g, 1.88mmol)와 트리에틸아민(0.380g, 3.75mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온을 유지하면서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 다음, 유기상을 다시 포화 염화나트륨 수용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~97:3), [1-[3-[4-[2,2-디메톡시에틸(메틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6C)를 수득하며, 백색 고체이다(0.120g, 수율 16.5%).
LCMS m/z =581.4 [M+1].
제4단계: [1-[3-[4-[메틸(2-옥소에틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6D)
[1-[3-[4-[methyl(2-oxoethyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00190
[1-[3-[4-[2,2-디메톡시에틸(메틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6C)(1.00g, 1.59mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 파라톨루엔설폰산(0.445g, 2.58mmol)을 투입하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(30mL)을 투입하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하여 층을 분리한 후, 유기층을 병합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL×3)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축시켜, [1-[3-[4-[메틸(2-옥소에틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6D)를 수득하며, 황색 고체이다(0.200g, 수율 72.4%).
LCMS m/z =535.3 [M+1].
제5단계: [1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6E)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00191
[1-[3-[4-[메틸(2-옥소에틸)카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6D)(0.200g, 0.374mmol)와 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.125g，0.374mmol)을 10mL의 무수메탄올에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 시아노수소화붕소나트륨(0.0705g，1.12mmol)을 투입하여 3시간 동안 더 교반한다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 유기상을 다시 포화 염화나트륨 수용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄/메탄올(v:v)=1/0~9/1), [1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6E)를 수득하며, 담황색 고체이다(0.200g, 수율 62.7%).
LCMS m/z =427.4[(M+2)/2].
제6단계: [1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산 (화합물 6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl] amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00192
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트(6E)(0.250g, 0.293mmol)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.189g, 1.17mmol)를 투입하고, 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 조절하고, 8%의 메탄올/디클로로메탄(v/v=8:92, 100mL)으로 추출하여, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 0.05%의 TFA를 함유한 아세토니트릴(B)이며, 기울기 용리 B:A=10%~55%, 용리 시간은 39분, 유속 1.0mL/min, 컬럼 온도: 40℃), [1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]에틸-메틸-카바모일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜] N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물 6)을 수득하며, 백색 고체이다(0.200g, 수율 70.6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 9H), 7.03 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.46 (d, 4H), 3.26 (d, 2H), 3.18 (dd, 5H), 2.95 (d, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.24 (m, 2H).
LCMS m/z =370.3[(M+2)/2].
실시예 7: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00193
화합물 7
Figure pct00194
제1단계: (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트 (7B)
(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl (4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
Figure pct00195
4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(7A)(5.00g, 36.7mmol)과 트리클로로메틸 카보네이트(5.45g, 18.4mmol)를 톨루엔(30mL)에 투입하고 100℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 테트라하이드로퓨란(30mL), 트리에틸아민(7.43g, 73.5mmol)과 N-벤질피페리딘-4-메탄올 (8.29g, 40.4mmol)을 투입하고, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(100mL)을 투입한 후, 디클로로메탄으로 추출하고(100mL×3), 유기상을 병합하여, 포화 식염수로 세척하고(100mL×2), 무수황산으로 건조시켜, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~49:1), (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7B)를 수득하며, 백색 고체(5.0g, 수율 37.1%)이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (dd, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.94 (s, 3H).
LCMS m/z =368.1 [M+1].
제2단계: 피페리딘-4-메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7C)
piperidin-4-ylmethyl (4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
Figure pct00196
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트 (7B)(3.00g, 8.17mmol)에 디클로로메탄(20mL)과 메탄올(10mL)을 투입하고, 수산화팔라듐/카본(1.00g, 33.3%wt)으로 상압 하에 4시간 동안 수소화 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~49:1), 피페리딘-4-메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7C)를 수득하며, 백색 고체이다(1.2g, 수율 53.0%).
제3단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-pipe ridyl]methyl N-(4-cyano-2-fluoro-phenyl)carbamate
Figure pct00197
피페리딘-4-메틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7C)(0.800g, 2.88mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산 (1e) (1.06g，2.88mmol), HATU(1.65g，4.33mmol)와 트리에틸아민(0.876g, 8.65mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온으로 유지시켜 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 다음, 유기상을 다시 포화 염화나트륨 수용액(20ml×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~97:3), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7D)를 수득하며, 백색 고체이다(1.12g, 수율 61.8%).
LCMS m/z =628.3 [M+1].
제4단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(7E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-pipe ridyl]methyl N-(2-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
Figure pct00198
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(7D)(1.20g, 1.91mmol)를 무수포름산(15mL)에 용해시키고, 물(5mL), 및 알루미늄니켈 합금(0.200g, 4.65mmol)을 투입하여, 90℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 투입한 후, 디클로로메탄(50ml×2)으로 추출하고, 유기층을 병합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고(30ml×3), 무수황산나트륨으로 유기상을 건조, 여과시킨 다음, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(7E)를 수득하며, 담황색 고체이다(0.700g, 수율 58.1%).
LCMS m/z =631.3 [M+1].
제5단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-플루오로페닐]카바메이트(7F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo- 1H-quinolin- 5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-fluoro-phenyl]carbamate
Figure pct00199
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(2-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(7E)(0.900g, 1.43mmol)와 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.477g, 1.43mmol)을 10mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.274g, 4.28mmol)을 투입하여 3시간 동안 더 교반한다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 다음, 유기상을 다시 포화 연화나트륨 수용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v:v)=1/0~9/1), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-플루오로페닐]카바메이트(7F)를 수득하며, 담황색 고체이다(0.800g, 수율 59.1%).
제6단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-샘)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl] amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00200
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-2-플루오로페닐]카바메이트(7F)(0.850g, 0.895mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.0575g, 3.58mmol)를 투입하고, 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 조절하고, 8%의 메탄올/디클로로메탄(v/v=8:92, 100mL)으로 추출하여, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축하고, 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 0.05%의 TFA를 함유한 아세토니트릴(B)이며, 기울기 용리 B:A=10%~55%, 용리 시간은 39분, 유속 1.0mL/min, 컬럼 온도: 40℃), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[2-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-샘)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물7)을 수득하며, 백색 고체이다(0.550g, 수율 57.8%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 11H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.12 (t, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 2H)。
LCMS m/z =418.4[(M+2)/2].
실시예 8: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[3-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl] amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00201
화합물8
Figure pct00202
제1단계: 4-((((4-시아노-3-플루오로페닐)카바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(8B)
tert-butyl 4-((((4-cyano-3-fluorophenyl)carbamoyl)oxy)methyl)piperidine -1-carboxylate
Figure pct00203
4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(5.00g, 36.7mmol)과 트리클로로메틸 카보네이트(5.45g, 18.4mmol)를 톨루엔(30mL)에 투입하고 100℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 테트라하이드로퓨란(30mL), 트리에틸아민(7.43g, 73.5mmol)과 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(8.70g, 40.4mmol)를 투입하여, 80℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)를 투입하여, 디클로로메탄으로 추출하고(100mL×3), 유기상을 병합하여, 포화식염수로 세척하고(100mL×2), 무수황산으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄: 메탄올(v/v)=99:1~49:1), 4-((((4-시아노-3-플루오로페닐)카바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(8B)를 수득하며, 백색 고체(5.0g, 수율 36.1%)이다.
LCMS m/z =400.3 [M+23].
제2단계: 피페리딘-4-메탄올 (4-시아노-3-플루오로페닐)카바메이트(8C)
piperidin-4-ylmethyl (4-cyano-3-fluorophenyl)carbamate
Figure pct00204
4-((((4-시아노-3-플루오로페닐)카바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(8B)(3.85g, 2.80mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10mL)을 투입하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 물(20mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)을 투입하여, 10%(v/v)의 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고(100mL×3), 유기상을 병합하여, 무수황산으로 건조시키고, 감압 농축하여, 피페리딘-4-메탄올 (4-시아노-3-플루오로페닐)카바메이트(8C)를 수득하며, 백색 고체이다(2.8g, 수율 99.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (d, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 2H)。
LCMS m/z =278.1[M+1].
제3단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-3-플루오로페닐)카바메이트(8D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methyl N-(4-cyano-3-fluoro-phenyl)carbamate
Figure pct00205
피페리딘-4-메탄올 (4-시아노-2-플루오로페닐)카바메이트(1B)(1.11g, 4.00mmol)를 디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산 (1e) (1.47g, 4.00mmol), HATU(2.28g，6.00mmol)와 트리에틸아민(1.22g, 12.0mmol)을 투입하여, 투입 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 다음, 유기상을 다시 포화 염화나트륨 수용액(20ml×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄:메탄올(v/v)=99:1~97:3), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-3-플루오로페닐)카바메이트(8D)를 수득하며, 백색 고체이다(1.52g, 수율 60.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 10H), 4.41 (d, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (t, 1H), 1.71 (s, 4H), 1.40 (d, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 1H).
제4단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(8E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methyl N-(3-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
Figure pct00206
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(4-시아노-3-플루오로페닐)카바메이트(8D)(1.00g, 1.59mmol)를 무수포름산(7.5mL)에 용해시키고, 물(2.5mL), 및 알루미늄 니켈 합금(0.800g, 18.6mmol)을 투입하여, 90℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 투입한 후, 디클로로메탄(50ml×2)으로 추출하고, 유기층을 병합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고(30ml×3), 무수황산나트륨으로 유기상을 건조, 여과시킨 다음, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(8E)를 수득하며, 담황색 고체이다(1.00g, 수율 99.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 10H), 4.40 (d, 2H), 4.01 (d, 3H), 3.90 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.46 (d, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.71 (s, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 1.07 (d, 1H).
LCMS m/z =631.3 [M+1].
제5단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-3-플루오로]카바메이트(8F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo- 1H-quinolin- 5-yl)ethyl]amino]methyl]-3-fluoro-phenyl]carbamate
Figure pct00207
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)카바메이트(8E)(1.10g, 1.74mmol)와 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.583g，1.74mmol)을 무수메탄올(10mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.335g，5.23mmol)을 투입하여 3시간 동안 더 교반한다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 유기상을 다시 포화 염화나트륨 수용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키며, 여과액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제는 디클로로메탄/메탄올(v:v)=1/0~9/1), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-3-플루오로]카바메이트(8F)를 수득하며, 담황색 고체이다(1.10g, 수율 66.5%).
제6단계: [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[3-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；트리플루오로아세트산(화합물8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piper idyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl] amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetic acid
Figure pct00208
[1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]-3-플루오로]카바메이트(8F)(1.45g, 1.53mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.0980g, 6.11mmol)를 투입하고, 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 조절하고, 8%의 메탄올/디클로로메탄(v/v=8:92, 100mL)으로 추출하여, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 0.05%의 TFA를 함유한 아세토니트릴(B)이며, 기울기 용리 B:A=10%~55%, 용리 시간은 39분, 유속 1.0mL/min, 컬럼 온도: 40℃), [1-[3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로파노일]-4-피페리딜]메틸 N-[3-플루오로-4-[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]페닐]카바메이트；트리플루오로아세트산(화합물8)을 수득하며, 백색 고체이다(0.710g, 수율 43.7%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 7H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.13 (dd, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.23 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.41 - 1.12 (m, 2H).
LCMS m/z =418.3[(M+2)/2].
실시예 9: [1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소-에틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-피페리딜]N-(2--페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure pct00209
화합물 9
Figure pct00210
제1단계: 4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1B)(9B)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate
Figure pct00211
2-(4-피페리딜)아세테이트(9A)(10.0g, 58.4mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(80mL)에 용해시키고, 디테르트부틸디카보네이트(19.1g, 87.6mmol)를 투입한 후, 55℃로 승온시켜 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르:에틸아세테이트(v/v)=0:1~3:1), 4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9B)를
수득하며, 무색의 액체이다(2.5g, 수율 16%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (dd, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.26 (m, 3H), 1.15 (m, 2H).
LCMS m/z =272.2 [M+1].
제2단계: 2-(1-테르트부톡시카보닐-4-피페리딜)아세트산(9C)
2-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)acetic acid
Figure pct00212
4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9B)(2.5g, 9.2mmol)를 에탄올(15mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.8g, 46mmol)의 수용액(5mL)을 투입한 후, 90℃로 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 빙욕 하에, 2M의 염산 수용액을 천천히 적가하여 pH를 2로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하여, 유기층을 병합하고, 포화염화나트륨(20ml×1)으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르:에틸아세테이트(v/v)=0:1~1:1), 2-(1-테르트부톡시카보닐-4-피페리딜)아세트산(9C)를 수득하며, 황색 고체이다(1.9g, 수율 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.73 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (m, 2H).
LCMS m/z =266.3 [M+23].
제3단계: 4-[2-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐리노)-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(9D)
tert-butyl 4-[2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]piperidine-1-carboxylate
Figure pct00213
2-(1-테르트부톡시카보닐-4-피페리딜)아세트산(9C)(1.9g, 7.7mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 4-(1,3-디옥솔린-2-일)아닐린(1.4g, 8.65mmol), HATU (4.5g, 11.7mmol)를 투입한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(2.0g, 15.6mmol)을 적가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 투입하고, 층을 분리하여 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(50ml×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜, 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르:에틸아세테이트(v/v)=0:1~3:1), 4-[2-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐리노)-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(9D)를 수득하며, 황색 고체이다(3.0g, 수율 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.36 (m, 9H), 1.07 (m, 2H).
LCMS m/z =413.3 [M+23].
제4단계: N-(4-포르밀페닐)-2-(4-피페리딜)아세트아미드(9E)
N-(4-formylphenyl)-2-(4-piperidyl)acetamide
Figure pct00214
4-[2-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐리노)-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(9D)(3.0g, 7.7mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4.4g, 38.4mmol)을 투입하여 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 암모니아수를 투입하여 pH를 8-9로 조절하고, 디클로로메탄(20mL)과 물(20mL)을 투입하고, 추출하여 층을 분리한 후, 수상은 10%(v/v)의 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매(20mL×5)로 추출하고, 메탄올/디클로로메탄이 혼합된 유기상은 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여과액을 감압 농축하여 N-(4-포르밀페닐)-2-(4-피페리딜)아세트아미드(9E)를 수득하며, 황색 오일상이다(1.7g, 수율 90%).
LCMS m/z =247.3 [M+23].
제5단계: [1-[3-[4-[2-(4-포르밀아닐리노)-2-옥소-에틸)-1-피페리딜)-3-옥소-프로필)-4-피페리딜)-N-(2-페닐페닐)카바메이트(9F)
[1-[3-[4-[2-(4-formylanilino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00215
N-(4-포르밀페닐)-2-(4-피페리딜)아세트아미드(9E)(1.7g, 6.8mmol)와 3-[4-[(2-페닐페닐)카바모일옥시]-1-피페리딜]프로피온산(1e)(2.5g，6.5mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, HATU(3.9g, 10mmol)를 투입하고, 디이소프로필에틸아민(2.6g, 20mmol)을 적가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액에 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)을 투입하고, 층을 분리하여 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(50mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 감압 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄:메탄올(v/v)=1:0~9:1), [1-[3-[4-[2-(4-포르밀아닐리노)-2-옥소-에틸)-1-피페리딜)-3-옥소-프로필)-4-피페리딜)-N-(2-페닐페닐)카바메이트(9F)를 수득하며, 황색 고체이다(1.7g, 수율 42%).
LCMS m/z =597.3 [M+1].
제6단계: [1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-하이드록시-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소에틸] -1-피페리딜]-3-옥소프로필)-4-피페리딘)-(2-페닐페닐)카바메이트(9G)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure pct00216
[1-[3-[4-[2-(4-포르밀아닐리노)-2-옥소-에틸)-1-피페리딜)-3-옥소-프로필)-4-피페리딜)-N-(2-페닐페닐)카바메이트(9F)(0.7g, 1.2mmol)와 5-[(1R)-2-아미노-1-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-케톤(1A)(0.39g, 1.2mmol)을 메탄올/디클로로메탄(v/v=1/1)(10mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.37g, 1.8mmol), 아세트산(0.07g, 1.2mmol)을 투입하여 12시간 동안 교반한다. 반응액에 디클로로메탄(30mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL)을 투입하여 추출한다. 수상을 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 병합한다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축하여, [1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-하이드록시-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소에틸] -1-피페리딜]-3-옥소프로필)-4-피페리딘)-(2-페닐페닐)카바메이트(9G)를 수득하며, 황색 고체이다(0.7g, 수율 65%).
LCMS m/z =458.4[(M+2)/2].
제7단계: [1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴논-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소-에틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-ㅍ피페리딜N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl) ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperi dyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure pct00217
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[테르트부틸(디메틸)실릴]옥시-2-(8-하이드록시-2-하이드록시-1H-퀴놀린-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소에틸] -1-피페리딜]-3-옥소프로필)-4-피페리딘)-(2-페닐페닐)카바메이트(9G)(0.7g, 0.77mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.2g, 7.7mmol)를 투입하고, 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 조절하고, 8%의 메탄올/디클로로메탄(v/v)(100mL×1)으로 추출하여, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50mL×1)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 농축한 후, 액상 조제용 컬럼으로 분리 정제하여(액상 조제 조건: C18 역상(reverse-phase) 조제용 컬럼, 유동상은 0.05%의 TFA를 함유한 이온제거수(A), 0.05%의 TFA를 함유한 아세토니트릴(B)이며, 기울기 용리 B:A=10%~55%, 용리 시간은 39분, 유속 1.0mL/min, 컬럼 온도: 40℃), [1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1H-퀴논-5-일)에틸]아미노]메틸]아닐리노)-2-옥소-에틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]-4-ㅍ피페리딜N-(2-페닐페닐)카바메이트；디트리플루오로아세트산(화합물9)을 수득하며, 담황색 고체이다(0.26g, 수율 42%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (m, 11H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.16 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.36 (d, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (m, 6H), 1.26 (m, 2H).
LCMS m/z =401.2[(M+2)/2].
생물학적 시험예
시험예 1: 인간 무스카린성(M3) 수용체에 대한 억제활성
인간 무스카린성 수용체 3(hM3)과 apo-Aequorin을 안정적으로 발현하는 CHO 세포(PerkinElmer，ES-212-AF)를 10%의 소태아혈청(FBS)（Gibico 10099-141），400㎍/mL G418(sigma G5013) 및 250㎍/mL Zeocin（invivogen ant-zn-5p）이 함유된 Ham'S F12 배지(Invitrogen 12500-062)에서, 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양시켜 90-100% 융합에 이르게 한다. PBS/5mM EDTA로 세척하여 세포를 분리하고, 원심분리하여 수집한 후, 0.1%의 BSA(BOVOGEN BSAS 100) 함유 phenol red-free Ham's F12 배지(Invitrogen 11039-021)로 세포를 재현탁하고 계수하여, 세포 농도를 1×106 cells/mL로 조정한다. 15mL의 세포 현탁액을 50mL의 원심분리관에 투입하고, 종농도가 5μM에 이르도록 Coelenterazine-h(promega S2011)를 첨가한다. 알루미늄 호일로 포장하여 빛을 차단하고, 회전 진탕기에서 20℃ 하에 4시간 동안 인큐베이팅한 다음, 0.1% BSA/phenol red-free Ham's F12 배지로 종농도가 5.0×105cells/mL에 이르도록 세포를 희석하고, 세포를 회전 진탕기에서 저속으로 회전시킨 후, 실온에서 적어도 1시간 동안 인큐베이팅한다. 실시예의 화합물을 DMSO를 이용하여 10mM의 모액으로 조제하고, 0.1%의 BSA/phenol red-free Ham's F12 배지로 단계적 희석 후(log(M ):-7,-8,-9,-10,-11), 96웰 플레이트에 웰당 50㎕씩 주입한다. 각 웰에 다시 50㎕의 세포 현탁액(25000세포/웰)을 주입하고, 실온에서 15분간 인큐베이팅한다. 96웰 플레이트를 플레이트리더(perkin Elmer, Envision)에 넣고, 플레이트리더 피펫으로 각 웰마다 50μL의 염화 아세틸콜린(Sigma A6625) 용액을 112.92 nM(hM3)의 농도로 주입하여, 20초 동안 발광을 기록하고, origin 7.5를 사용하여 IC50을 계산 및 분석한다. 본 발명의 화합물의 인간 무스카린성 수용체의 억제 활성은 이상의 실험을 통해 측정하였으며, 측정된 IC50값은 표 1을 참조한다.
시험 화합물의 인간 무스카린성 M3 수용체에 대한 억제 활성 결과
실시예 번호 hM3 수용체 IC50(nM)
화합물1 14.44
화합물2 1.69
화합물3 3.76
화합물4 2.26
화합물5 0.89
화합물6 6.49
화합물7 1.31
화합물8 3.33
화합물9 3.73
결론: 본 발명의 화합물은 인간 무스카린성 M3 수용체에 대해 현저한 억제 활성을 지닌다.
시험예 2: 인간 아드레날린작동성 β2 수용체에 대한 효현 활성(agonistic activity)
실시예의 화합물의 인간 아드레날린작동성 β2 수용체에 대한 효현 활성은 LANCE Ultra cAMP Assay를 통해 측정한다.
인간 아드레날린작동성 수용체(hβ2)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포(PerkinElmer，ES-034-CF)를 10%의 소태아혈청(FBS)(Gibico 10099-141)과 250㎍/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)을 함유한 MEM-alpha 배지(Invitrogen 12561-056)에서, 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양시켜 90-100% 융합에 이른 후, LANCE Ultra cAMP Assay 키트(PerkinElmer TRF0263)를 이용하여 실시예의 cAMPdp 대한 효현 작용을 검출한다. PBS/5mM EDTA로 세포를 분리하고, 원심분리로 수집한 후, Stimulation Buffer(1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, PH7.4)로 세포를 재현탁하여, 세포 농도를 6x105 cells/ml로 조정한다. 실시예의 화합물을 DMS를 이용하여 10mM의 모액으로 조제하고, Stimulation Buffer로 단계적 희석 후 각 웰당 5㎕씩 384웰 플레이트에 주입한 다음, 각 웰마다 5μL의 세포 현탁액(3000세포/웰)을 더 주입하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이팅한 후, 각 웰에 5㎕의 4 x Eu-cAMP tracer 작업 용액(working solution)을 주입하고, 각 웰에 5㎕의 4 x Ulight-anti-cAMP 작업 용액을 주입하여, 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅한다. 384웰 플레이트용 플레이트리더(Perkin Elmer，Envision)로 TR-FRET를 검출하고, origin7.5를 사용하여 EC50을 계산 및 분석한다. 본 발명의 화합물의 인간 아드레날린작동성 수용체에 대한 효현 활성은 이상의 실험을 통해 측정하였으며, 측정된 EC50값은 표 2를 참조한다.
시험 화합물의 인간 아드레날린작동성 β2 수용체에 대한 효현 활성 결과
실시예 번호 hβ2 수용체 EC50(nM)
화합물2 1.85
화합물3 10.21
화합물6 17.41
화합물7 6.01
화합물8 3.34
화합물9 3.96
결론: 본 발명의 화합물은 β2 아드레날린작동성 수용체에 대해 현저한 효현 활성을 지닌다.
시험예 3: 메타콜린 유도된 기니피그 기관지 수축 억제 작용
8주령의 전 수컷 기니피그를 Vital River로부터 구입하여, 3일 동안 적응시킨 후 실험을 개시하였다. 시험할 화합물을 83%의 무수 에탄올+17%의 Tween 80을 사용하여 0.6mM의 저장 용액(stock solution)으로 제조하고, 투약 전 물로 500배 희석하여 사용하였다. 투약 전, 소형 동물 마취기(Matrx; VME2)로 5%의 이소플루레인을 투여하여 동물을 마취시켰으며, 마취시간은 1.5~2분이다. 기니피그가 마취된 후, 기니피그를 기관내 삽관 수술 테이블에 고정시키고, 래트 액체 에어로졸 분무기(penn-century; MSA-250-R)를 사용하여, 매 기니피그마다 250㎕ 부피의 약물을 기관내로 투여하였다. 약물 투여 후, 4시간, 24시간에 전신 체적 변동 기록기(DSI; GS220A12-R7B)로 기니피그의 증강된 호기(날숨) 후 휴지(enhanced pause; PenH) 수치를 측정하였다. 3mg/ml의 메타콜린(Mch)을 무화하여 투여하였으며, 무화 시간은 36초이고, 기록 시간은 7분이며, PenH의 평균치를 계산하였다(참고문헌 J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.). 실험 결과는 표 3을 참조한다.
PenH 계산공식: PenH=PEP/PIP*Pause; Pause=(Te-Tr)/Tr
Te: 호기시간(expiratory phase time)(s)
Tr: 완화시간(relaxation time)(s)
PEP: 최대 호기 유속(ml/s)
PIP: 최대 흡기 유속(ml/s)
화합물의 메타콜린 유도된 기니피그 기관지에 대한 수축 억제 작용 결과
화합물 번호 투여 용량
(마리당)		 PenH 억제율(%)
4h 24h
화합물2 0.3nmol 94.8% 53.8%
화합물5 0.3nmol 96.4% 78.6%
화합물7 0.3nmol 72.1% 55.8%
화합물8 0.3nmol 78.2% 45.3%
결론: 본 발명의 화합물은 메타콜린 유도된 기니피그 기관지에 대해 뚜렷한 수축 억제를 보였으며, 약물을 투여한 지 24시간 후에도 여전히 양호한 기관지 수축 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다.
시험예 4: 약물동력학적 평가
수컷, 8주령의 SD 래트 18마리를 Vital River로부터 구입하여 3일 동안 적응시킨 후 실험을 개시하였다. SD 래트를 랜덤으로 3그룹으로 분류하여 약물 투여 하루 전에 금식시키되 물은 금지하지 않았다. 3그룹의 동물에 대해 각각 1mg/kg의 약물을 꼬리정맥 주사(iv)하거나 또는 기관내 투여(it)하며, 화합물을 83%의 에탄올과 17%의 Tween을 사용하여 20mg/mL 농도의 모액으로 제조하였다. 정맥주사는 저장액 0.1ml를 취하여, 9.9ml의 생리식염수를 투입하여 최종 부피까지 희석시켰다. 기관내 투여는 저장액 0.25ml를 취하여, 4.75ml의 생리식염수를 투입하여 최종 부피까지 희석시켰다. 정맥주사 투여그룹은 약물 투여 전(0h) 및 약물 투여 후 5min, 15min, 30min, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24.0h에 안와로부터 0.1ml만큼 채혈하고, 헤파린으로 응고를 억제하여, 4℃에서 3000rpm으로 10min 동안 원심분리한 후 혈장을 분리하고, -80℃에서 보관하였다. 기관내 투여그룹은 약물 투여 전 및 투여 후 5min, 15min, 30min, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24.0h에 채혈하였으며, 처리 방법은 정맥주사 투여 그룹과 같다. 각 시간점의 래트 혈장 30μL을 취하고, 내부 표준을 포함하는 아세토니트릴 용액 200μL을 투입하여 혼합한 다음, 1분 동안 와류(vortex) 혼합시키고, 11300rpm으로 10분 동안 원심분리 후, 상청액 175μL을 취하여 96웰 플레이트에서 LC-MS/MS 분석을 실시하였다. 주요 약물동력학 파라미터는 WinNonlin6.3 소프트웨어 비구획적 분석(Noncompartmental Analysis)을 사용하였다.
약물동력학 평가 시험 결과
화합물 번호 투여방식 약물동력학 파라미터
Cmax
（ng/mL）		 AUC 0 ◇
（ng*h /mL）		 t 1/2
（h）		 t max
（h）
화합물2 iv - 9.27 0.46 -
it 7.08 11.6 0.75 0.58
결론: iv 및 it는 약물 투여 후, 화합물 2의 체내 노출 수준이 비교적 낮았으며, 비교적 양호한 시스템 안전성을 지니는 것으로 예측된다.

Claims (15)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정(eutectic) 또는 프로드러그(prodrug)에 있어서,
    Figure pct00218
    (I)
    그 중,
    R1은
    Figure pct00219
    으로부터 선택되고;
    고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 C6-10의 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1 내지 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
    고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1 내지 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
    R2는 본드 또는 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    X는 본드, -O-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx-, -NRxC(=O)O-, -NRxC(=O)NRx-, -NRxS(=O)2-, -S(=O)2NRx-, -NRxS(=O)2NRx- 또는 -NRx-로부터 선택되고;
    Rx는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    A는 본드, C6-10 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0 내지 5개의 RA에 의해 더 치환되며, 또한 상기 헤테로 고리는 1 내지 4개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하고;
    RA은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 카르복시, 시아노, 니트로, (=O), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -OC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬티오, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬 또는 -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -OC(=O)-C1-4 알킬, 5 내지 6원소 헤테로아릴 또는 -C(=O)NH2로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, NH2와 -C(=O)NH2는 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    R3은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌은 임의의 0 내지 5개의 R3a로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    R3a은 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬렌으로부터 선택되고;
    선택적으로, 2개의 R3a은 이들과 상호 연결된 원자와 함께 하나의 3 내지 6원자 탄소 고리를 형성할 수 있고, 상기 탄소 고리는 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    R4, R5는 각자 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Figure pct00220
    는 β-아드레날린성 수용체 결합기를 나타내는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    B는
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    또는
    Figure pct00227
    으로부터 선택되며;
    그 중 Q는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2-, -C(CH3)2O- 또는 -OC(CH3)2-로부터 선택되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  3. 제2항에 있어서,
    고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 C6-10의 탄소 고리 또는 5 내지 10원자 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1-4 알킬, 또는 -N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 헤테로 고리는 1 내지 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
    RA은 각자 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 카르복시, 시아노, 니트로, (=O), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -OC3-6 시클로알킬 또는 C1-4 알킬티오로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬과 NH2는 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -C(=O)-C1-4 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  4. 제3항에 있어서,
    고리 C1과 고리 C2는 각자 독립적으로 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리로부터 선택되고, 상기 벤젠 고리, 티오펜 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 퓨란 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피리딘 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조 티아졸 고리, 벤조퓨란 고리 또는 벤조옥사졸 고리는 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    고리 C3는 4 내지 7원자의 질소함유 헤테로 고리로부터 선택되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되고, 또한 상기 질소함유 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하며;
    R2는 본드, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌으로부터 선택되고, 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌은 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    A는 본드, 페닐렌 또는 피리딜렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌 또는 피리딜렌은 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CHF2, CF3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    X는 본드, -O-, -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)-, -OC(=O)NRx- 또는 -NRxC(=O)O-로부터 선택되고;
    Rx는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며;
    R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는
    Figure pct00228
    로부터 선택되고, 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는
    Figure pct00229
    는 임의의 0 내지 5개의 F, Cl, Br, I, 시아노, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되며;
    R4, R5는 각자 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    B는
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    또는
    Figure pct00241
    로부터 선택되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    또는
    Figure pct00251
    로부터 선택되고;
    R2는 본드, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택되며;
    R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-、부틸렌, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
    Figure pct00252
    또는 펜틸렌으로부터 선택되고;
    A는 본드, 페닐렌 또는 피리딜렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌 또는 피리딜렌은 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CHF2, CF3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 식(II)에 나타낸 화합물로부터 선택되고:
    Figure pct00253
    (II)
    고리 C3은
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    또는
    Figure pct00256
    으로부터 선택되며;
    A는 본드, 페닐렌으로부터 선택되고, 상기 페닐렌은 임의의 0 내지 4개의 F, Cl, Br, CHF2, CF3, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCF3, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00257
    Figure pct00258
    로부터 선택되는 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그.
  8. 약물 조성물에 있어서,
    상기 약물 조성물은 치료 유효용량의 제1항 내지 제7항에 따른 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 좌제, 매개물 또는 부형제를 포함하고; 상기 조성물은 하나 이상의 기타 치료제를 더 포함할 수 있는 약물 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 기타 치료제는 PED4 억제제, M 수용체 길항제, 코르티코스테로이드 및 β-아드레날린 수용체 작동제 중의 하나 이상으로부터 선택되는 약물 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 또는 제8항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 약물 조성물의 기도폐쇄성 질병 치료를 위한 약물 제조에의 응용.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 기도폐쇄성 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기관지염으로부터 선택되는 응용.
  12. 기도폐쇄성 질병 치료 방법에 있어서,
    제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 입체 이성질체, 수화물, 대사 산물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그, 또는 제8항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 약물 조성물의 투여를 포함하는 기도폐쇄성 질병 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 기도폐쇄성 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기관지염으로부터 선택되는 방법.
  14. 식(I)의 화합물 또는 그 입체 이성질체를 제조하는 중간체에 있어서,
    상기 중간체는 식 (I-M1) 또는 (I-M2)로 나타낸 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체로부터 선택되며;
    Figure pct00259
    (I-M1)
    Figure pct00260
    (I-M2)
    Rm1은 -COOH, -COOC1 -4 알킬, 시아노, -CHO,
    Figure pct00261
    , C(OC1-4 알킬)2 또는
    Figure pct00262
    로부터 선택되고;
    Rm2는 H 또는 아미노 보호기로부터 선택되며;
    P는 하이드록시 보호기로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, A, B, 고리 C3와 X의 정의는 식(I)의 화합물과 일치하는 중간체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 중간체는
    Figure pct00263

    의 화합물 중의 하나인 중간체.
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