TW201730150A - 氮雜環醯胺衍生物、其製備方法及醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，以及製備方法及在製備用於治療氣道阻塞性疾病藥物中的應用，其中通式(I)化合物為□其中，各取代基的定義與說明書中一致。

Description

氮雜環醯胺衍生物、其製備方法及醫藥用途
本發明關於一種氮雜環醯胺衍生物及其製備方法及在醫藥上的應用，具體是一種具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能受體激動的雙重活性的新穎含氮雜環醯胺衍生物或其立體異構物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥、其藥物組合物以及其在醫藥上的應用。
支氣管擴張劑對於呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治療起重要作用。臨床中廣泛使用的支氣管擴張劑包括蕈毒鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能激動劑。蕈毒鹼受體拮抗劑通過降低氣道平滑肌的迷走神經膽鹼能水準來發揮支氣管擴張的效力。目前所使用的吸入蕈毒鹼受體拮抗劑包括異丙托溴銨、氧托溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨、阿地溴胺和蕪地溴胺。β2-腎上腺素能激動劑通過刺激氣道平滑肌的腎上腺素能受體而使支氣管擴張，逆轉支氣管收縮劑對各種介質如乙醯膽鹼的反應。目前所使用的β2-腎上腺素能激動劑包括沙丁胺醇、沙美特羅、阿福特羅、福莫特羅、維蘭特羅和茚達特羅。這些藥物除了改善肺的功能，也可改善患者生活質量並減少病情惡化。
隨著更多的臨床研究發現，證明聯合使用蕈毒鹼受體拮抗劑和β2-腎上 腺素能激動劑比單獨使用其中一種治療劑更有效，目前臨床上將蕈毒鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能激動劑製備成複方製劑，用於哮喘和中重度COPD的治療，這類複方製劑主要包括Anoro Ellipta(蕪地溴胺/維蘭特羅)、Ultibro Breezhaler(格隆溴銨/茚達特羅)和異丙托溴胺/沙丁胺醇等。雖然複方製劑比其中單一製劑具有更好的治療效果，但是在製劑製備上有更高的要求。
因此，人們希望開發同時具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能激動雙重作用的藥物，這種雙功能藥物具有兩種成分組合的藥學優點，同時具備單一的分子藥代動力學。這些化合物以單一治療劑的形式給藥，可以由兩種不同且可能協同起效的作用模式提供支氣管擴張作用。另外，具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能激動雙重作用(MABA)的化合物還可以與皮質類固醇(ICS)消炎劑藥物組合，形成兩種治療劑(MABA/ICS)而提供三重作用的治療效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4)：453-456)。
因此，有必要開發新穎的同時具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能激動的雙重活性藥物，以提供更有效的單一治療劑量或者複方製劑，為患者提供更多的臨床用藥選擇。
本發明提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，
其中： R1選自； 環C1和環C2各自獨立的選自C6-10碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；環C3選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵或C1-4亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-或-NRx-；Rx各自獨立選自H或者C1-4烷基；A選自鍵、C6-10碳環或5至10員雜環，所述的碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3、4或5個RA取代，且所述雜環含有1、2、3或4個選自N、 O或S的雜原子；RA選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(=O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6環烷基、C1-4烷硫基、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-OC(=O)-C1-4烷基、5至6員雜芳基或-C(=O)NH2，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜芳基、NH2和-C(=O)NH2任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(=O)-C1-4烷基的取代基所取代；R3選自C1-6亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自R3a的取代基所取代；R3a選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亞烷基；選擇性的，兩個R3a可以與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H或C1-4烷基； 表示β-腎上腺素受體結合基團。
本發明另提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： 表示β-腎上腺素受體結合基團； B較佳為、或，R10、R11、R12、R13、R14、 R15、R16、R17或R18各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)H、-NHS(=O)2-C1-4烷基、-NHS(=O)2-NH2或-NHS(=O)2-NHC1-4烷基，Q選自-CRq1=CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自獨立的選自選自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基； B更佳為、、、、 、或，其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、 -O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-； B進一步較佳為、、、、 R1選自； 環C1和環C2各自獨立的選自C6-10碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；環C3選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵或C1-4亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-或-NRx-；Rx各自獨立選自H或者C1-4烷基；A選自鍵、C6-10碳環或5至10員雜環，所述的碳環或雜環任選進一步被0、1、2、3、4或5個RA取代，且所述雜環含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子； RA選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(=O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6環烷基、C1-4烷硫基、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-OC(=O)-C1-4烷基、5至6員雜芳基或-C(=O)NH2，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜芳基、NH2和-C(=O)NH2任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(=O)-C1-4烷基的取代基所取代；R3選自C1-6亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自R3a的取代基所取代；R3a選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亞烷基；選擇性的，兩個R3a可以與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H或C1-4烷基。
本發明另提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： R1選自； 環C1和環C2各自獨立的選自C6-10碳環或5至10員雜環，較佳為苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環或苯並噁唑環，所述碳環、雜環、苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環 或苯並噁唑環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2取代基所取代，且所述雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；環C3選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵或C1-4亞烷基，較佳為鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，所述亞烷基、亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-或-NRx-，較佳為鍵、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-或-NRxC(=O)O-；Rx各自獨立選自H或者C1-4烷基，較佳為H、甲基、乙基或丙基；A選自鍵、C6-10碳環或5至10員雜環，較佳為亞苯基或亞吡啶基，所述的碳環、雜環、亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0、1、2、3、4或5個RA取代，且所述雜環含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；RA各自獨立選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、(=O)、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6環烷基或C1-4烷硫基，較佳為F、Cl、 Br、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基，所述烷基、炔基、烷氧基、環烷基和NH2任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(=O)-C1-4烷基的取代基所取代；R3選自C1-6亞烷基，較佳為亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，所述亞烷基、亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自R3a的取代基所取代；R3a選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亞烷基；選擇性的，兩個R3a可以與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H或C1-4烷基，較佳為H、甲基或乙基； B選自、、、、、 或，其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、 -CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-； B較佳為、、、、、 本發明另提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： R1選自； 環C1和環C2各自獨立的選自苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環或苯並噁唑環，所述苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環或苯並噁唑環任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基所取代；環C3選自4至7員含氮雜環，所述的含氮雜環任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或乙基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基，所述的亞甲基、亞乙基或亞丙基任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、 -C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-或-NRx-，較佳為鍵、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-或-NRxC(=O)O-；Rx選自H、甲基、乙基或者丙基；A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代； R3選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或，所述亞甲 基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或任選進一步被0、1、2、3、4 或5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H、甲基或乙基； B選自、、、、、 或，其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、 -CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-； B較佳為、、、、、
本發明另提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： R1選自、、、、、、 R2選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基；X選自鍵、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-或-NRxC(=O)O-；Rx選自H、甲基、乙基或者丙基；A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0、1、2、3或4個任選自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；R3選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亞丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或亞戊基； R4、R5各自獨立的選自H、甲基或乙基； B選自、、、、、 或，其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、 -CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-； B較佳為、、、、、
本發明提供一種通式(II)所示的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：
環C3選自、或； R2選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基；X選自鍵、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-或-NRxC(=O)O-；Rx選自H、甲基、乙基或丙基；A選自鍵或亞苯基，所述的亞苯基任選進一步被0至4個任選自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；R3選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亞丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或亞戊基； R4、R5各自獨立的選自H、甲基或乙基； B選自、、、、、 或，其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、 -CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-； B較佳為、、、、、
本發明另提供一種化合物選自，但不限於：
本發明還提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效劑量的通式(I)或(II)任一項所述的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、媒介物或賦形劑；所述的組合物還可進一步包括一種或多種其他治療劑；較佳的，其中所述其他治療劑選自PDE4抑制劑、M受體 拮抗劑、皮質類固醇和β-腎上腺素能受體激動劑中的一種或多種。
本發明還提供通式(I)或(II)所述的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，和上述藥物組合物，在製備用於治療氣道阻塞性疾病的藥物中的應用，較佳的，係在製備用於治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎的藥物中的應用。
本發明還提供了一種治療氣道阻塞性疾病的方法，所述方法包括給藥上述通式(I)或(II)所述的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，或上述的藥物組合物。
本發明還提供了一種治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎的方法，所述方法包括給藥上述通式(I)或(II)所述的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，或上述的藥物組合物。
本發明提供一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構物的中間體，該中間體選自通式(I-M1)或(I-M2)所示的化合物或者其立體異構物：
Rm1選自-COOH、-COOC1-4烷基、氰基、-CHO、、C(OC1-4烷基)2 Rm2選自H或氨基保護基，所述的氨基保護基較佳為第三丁基氧基羰基 或苄基；P選自羥基保護基，優選苄基或第三丁基二甲基矽基；R1、R2、R3、R4、R5、A、B、環C3和X的定義與通式(I)所示化合物一致。
本發明另提供一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構物的中間體，該中間體任選自如下化合物之一：
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所提及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，即本發明所述基團和化合物中所提及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指直鏈和支鏈的一價飽和烴基，主鏈包括1至10個碳原子，較佳為1至8個碳原子，進一步較佳為1至6個碳原子，更佳為1至4個 碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳為1至2個碳原子，烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自獨立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10員碳環基、4至10員雜環基、3至10員碳環基氧基或者4至10員雜環基氧基，k選自0、1、2、3、4或者5，j選自0、1或者2。本文中出現的烷基、k、j、R18和R18a，其定義如上所述。
「亞烷基」是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH2)v-(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，當亞烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。本文中出現的亞烷基，其定義如上所述。
「烷氧基」是指O-烷基的一價基團，其中，烷基如本文所定義，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、 2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
「烯基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義如上所述。
「亞烯基」是指二價烯基基團，其中烯基的定義如上所述。
「炔基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚 炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義如上所述。
「亞炔基」是指二價炔基基團，其中炔基的定義如上所述。
「環烷基」是指一價飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。
「亞環烷基」是指二價環烷基，其中環烷基的定義如上所述。
「芳基」是指具有單環或稠合環的一價芳香族烴基，通常有6至10個碳原子，非限制性實施例包括苯基、萘-1-基或萘-2-基。所述的芳基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中 出現的芳基，其定義如上所述。
「亞芳基」是指二價芳基，其中芳基的定義如上所述。
「雜芳基」是指具有單環或兩個稠合環並且在環中包含至少1個選自N、O或S的雜原子的一價芳基，通常有5至8員的原子組成，非限制性實施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、異惡唑基、惡唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的雜芳基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出現的雜芳基，其定義如上所述。
「亞雜芳基」是指二價雜芳基，其中雜芳基的定義如上所述。
「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、苯基、萘 基、、、和。所述的碳環基可以任選進一步被0、1、2、3、4 或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、-(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a 的取代基所取代。本文中出現的碳環基，其定義如上所述。
「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至4個選自N、O或S的雜原子，較佳為3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、呱啶基、高呱啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呱嗪基、高呱嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羥基、-SR19、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(=O)-R19、-(CH2)k-C(=O)-O-R19、 -(CH2)k-C(=O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(=O)j-R19、-O-C(=O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義如上所述。
「β-腎上腺素受體結合基團」是指能夠與β-腎上腺素能受體結合的基團；諸如參見綜述文章「β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)」。上述基團也參見例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性實施例包 括，R4、R5各自獨立的選自H或C1-4烷基，B選自、 ；其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、 -C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
「氨基保護基」是指用於氨基保護的基團，該基團適用於保護氨基，使氨基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之後該基團容易除去。包括但不限於以下基團：苄基、對甲氧基芣基、三苯甲基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、乙氧羰基、苄氧基羰基、三氟乙醯基、乙醯基或苯甲醯基。
「羥基保護基」是指用於羥基保護的基團，該基團適用於保護羥基，使羥基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之後該 基團容易除去。包括但不限於以下基團：苄基、三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、三異丙基矽基、三第三丁基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、一氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基或第三丁基醯基，所述的苄基、苄氧基甲基和苯甲醯基任選地被0至5個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代。
「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
「藥物組合物」表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。
「載體」指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所给予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
「賦形劑」指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物给藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。
「前藥」是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的功能基團來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「有效劑量」指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽，它們還包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，則為水合物。
「IC50」指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質增(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位给出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
若實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行。
若實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
若實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃-30℃。
M為摩爾每升(mol/L)。
TBS為第三丁基二甲基矽基。
Boc為第三丁基氧基羰基。
Bn為苄基。
TFA為三氟乙酸。
HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS：148893-10-1)
中間體1：[1-[3-[4-[(4-甲醯基苯基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中間體1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(1c)
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate
將1-第三丁氧基碳醯基呱啶-4-甲酸(1b)(3.0g,13mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，依次加入4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺(1a)(2.2g,13mmol)，HATU(5.5g,14mmol)，N,N-二異丙基乙胺(8.5g,65mmol)，室溫反應3小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：9-1：0)，得到4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(1c)，黃色油狀(5.0g，產率100%)。
LCMS m/z=399.3[M+23]。
第二步：N-(4-甲醯基苯基)呱啶-4-甲醯胺(1d)
N-(4-formylphenyl)piperidine-4-carboxamide
將4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(1c)(5.0g,13mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(7.6g,66mmol)，室溫反應2小時。反應液加入氨水調節pH為8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用二氯甲烷(50mL×6)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到N-(4-甲醯基苯基)呱啶-4-甲醯胺(1d)，黃色固體(0.550g，產率18%)。
LCMS m/z=233.3[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(4-甲醯基苯基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中間體1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將N-(4-甲醯基苯基)呱啶-4-甲醯胺(1d)(0.441g,1.90mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(0.700g,1.90mmol)、HATU(1.08g,2.85mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.96g,15.2mmol)，室溫反應3小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50 mL)，萃取分層，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：1-1：0，甲醇：二氯甲烷(v/v)=3：97-1：19)，得到[1-[3-[4-[(4-甲醯基苯基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中間體1)，黃色固體(0.470g，產率42.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.96-7.68(m,4H),7.49(t,2H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,3H),7.25-7.19(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.64(d,1H),4.86(s,1H),4.60(d,1H),3.93(d,1H),3.17-3.06(m,2H),3.01-2.91(m,3H),2.86-2.67(m,5H),2.66-2.48(m,2H),2.26-2.08(m,2H),2.00-1.85(m,5H)。
LCMS m/z=583.3[M+1]。
中間體2：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(中間體2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
第一步：4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(2b)
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate
將4-(羥基甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(2a)(1.0g,4.64mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.8g,13.9mmol)，0℃滴加三光氣(0.689g,2.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，逐漸升至室溫反應1小時，得反應液1。將4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺(1a)(0.767g,4.64mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.8g,13.9mmol)，0℃滴加反應液1，逐漸升至室溫反應1小時。反應液濃縮，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，萃取分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：9-3：7)，得到4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(2b)，白色固體(0.850g，產率45%)。
LCMS m/z=429.3[M+23]。
第二步：4-呱啶基甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(2c)
4-piperidylmethyl N-(4-formylphenyl)carbamate
將4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(2b)(0.850g,2.09mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.19g,10.5mmol)，室溫反應2小時。反應液加入氨水調節pH為8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取， 合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-呱啶基甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(2c)，白色固體(0.490g，產率89.3%)。
LCMS m/z=263.1[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(中間體2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate
將4-呱啶基甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.427g,1.63mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(0.600g,1.63mmol)，HATU(0.929g,2.44mmol)，2-異丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，室溫反應3小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：1-1：0，甲醇：二氯甲烷(v/v)=3：97-1：19)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(中間體2)，白色固體(0.740g，產率74.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),7.96(d,1H),7.85-7.76(m,2H),7.68-7.53(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.43-7.31(m,4H),7.23(dd,1H),7.20-7.12(m,1H),6.75(s,1H),4.90(s,1H),4.57(d,1H),4.06(d,2H), 3.86(d,1H),3.28-2.82(m,10H),2.82-2.71(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.00-1.85(m,3H),1.73(t,2H)。
LCMS m/z=613.2[M+1]。
中間體3：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中間體3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
第一步：4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(3b)
tert-butyl 4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate
將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(6.9g,37.2mmol)溶於甲苯(100mL)中，加入三光氣(5.51g,18.6mmol)，120℃反應2小時，濃縮得反應液1。將4-(羥基甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(2a)(2.00g,9.29mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入反應液1，再加入三乙胺(3.76g,37.2mmol)，70℃反應2小時。反應液濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：9-3：7)，得到4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(3b)，黃色油狀(2.2g，產率74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.41(s,1H),4.16(d,2H),4.09(d,2H),3.95(s,3H),2.73(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.75(d,2H),1.46(s,9H),1.32-1.18(m,2H)。
LCMS m/z=449.3[M+23]。
第二步：4-呱啶基甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)
4-piperidylmethyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲醯氧基甲基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(3b)(2.2g,5.2mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(2.9g,26mmol)，室溫反應2小時。反應液加入氨水調節pH為8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-呱啶基甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)，黃色固體(1.6g，產率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.05(d,1H),7.82(d,1H),7.42(s,1H),4.09(d,2H),3.95(s,3H),3.20(d,2H),2.69(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.80(d,2H),1.42-1.30(m,2H)。
LCMS m/z=327.2[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中間體3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將4-呱啶基甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)(0.532g,1.63mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(0.600g,1.63mmol)，HATU(0.929g,2.44mmol)，2-異丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，室溫反應3小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)=1：1-1：0，甲醇：二氯甲烷(v/v)=1：99-3：97)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中間體3)，黃色固體(1.0g，產率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.04(s,2H),7.82(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.22(dd,1H), 7.17-7.11(m,1H),6.65(s,1H),4.86-4.73(m,1H),4.64(d,1H),4.09(d,2H),3.92(d,4H),3.01-2.83(m,5H),2.73-2.51(m,6H),2.06-1.92(m,4H),1.92-1.71(m,4H)。
LCMS m/z=677.3[M+1]。
實施例1：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-pro pyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[(4-甲醯基苯基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中間體1)(0.470g,0.807mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(製備參考WO2007102771A1)(0.270g,0.807mmol)，加入無水氯化鋅(0.440g,3.23mmol)，55℃反應1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.152g,2.42mmol)，55℃反應2小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，萃取分層。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)，黃色固體(0.80g，產率100%)。
LCMS m/z=451.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.800g,0.888mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.43g,8.88mmol)，室溫反應24小時。反應液加入10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右，萃取分層，水相用10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20mL×2)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，乙腈(B)，等強度沖提B：A=25%，沖提時間20分鐘)，得到[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物1)，白色固體(0.060g，產率6.7%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,1H),7.67(d,2H),7.54(s,1H),7.48-7.43(m,3H),7.43-7.28(m,7H),7.26(d,1H),7.02(d,1H),6.62(d,1H),5.38(t,1H),4.90(s,1H),4.58(d,1H),4.26(s,2H),3.99(d,1H),3.48(s,2H),3.41(s,2H),3.26-3.13(m,4H),3.13(s,1H),2.94(s,2H),2.84-2.62(m,2H),2.16(s,1H),1.06-1.90(m,4H),1.86-1.59(m,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -74.83。
LCMS m/z=394.3[(M+2)/2]。
實施例2：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]met hyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(2A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯(中間體2)(0.400g,0.653mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.262g,0.783mmol)，加入無水氯化鋅(0.356g,2.61mmol)，55℃反應1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.123g,1.96mmol)，55℃反應2小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，萃取分層。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(2A)，黃色固體(0.40g，產率65.8%)。
LCMS m/z=466.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(2A)(0.400g,0.430mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(0.692g,4.30mmol)，室溫反應24小時。反應液加入10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右，萃取分層，水相用10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20mL×2)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，乙腈(B)，等強度沖提B：A=25%，沖提時間20分鐘)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物2)，白色固體(0.050g，產率11%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,1H),7.54(d,3H),7.47-7.22(m,11H),7.02(d,1H),6.63(d,1H),5.37(t,1H),4.90(s,1H),4.56(d,1H),4.24(s,2H),4.05(d,2H),3.94(d,1H),3.59(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.22-3.03(m,5H),2.92(s,2H),2.70(t,1H),2.22-1.95(m,4H),1.93-1.70(m,3H),1.40-1.10(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -75.49。
LCMS m/z=817.4[M+1]。
化合物2的游離鹼：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
將化合物2(0.040g,0.038mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15分鐘左右，檢測反應液pH為8-9，分液，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物2的游離鹼，淡黃色固體(0.025g，產率80.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,1H),7.59(d,1H),7.48-7.36(m,8H),7.34-7.21(m,4H),7.22(d,1H),7.00(d,1H),6.63(d,1H),5.24(m,1H),4.65(m,1H),4.58(d,1H),4.07(m,3H),3.84(m,2H),3.17(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.72-2.61(m,7H),2.38(t,2H),2.02(m,1H),1.88(m,4H),1.66(m,2H),1.40-1.21(m,2H)。
LCMS m/z=817.4[M+1]。
實施例3：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二(2,2,2-三氟)乙酸(化合物3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperid yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
第一步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中間體3)(1.00g,1.48mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基] 氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.494g,1.48mmol)，加入無水氯化鋅(0.805g,5.91mmol)，55℃反應1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.278g,4.43mmol)，55℃反應2小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，萃取分層。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)，黃色固體(0.80g，產率54.4%)。
LCMS m/z=498.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)(0.800g,0.803mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.3g,8.03mmol)，室溫反應24小時。反應液加入10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50 mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右，萃取分層，水相用10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20mL×2)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，乙腈(B)，等強度沖提B：A=25%，沖提時間20分鐘)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物3)，白色固體(0.450g，產率50.5%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,1H),7.76(s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.23(m,10H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),5.40(dd,1H),4.90(s,1H),4.57(d,1H),4.27(s,2H),4.10(d,2H),3.99-3.85(m,4H),3.66-3.34(m,4H),3.26-3.00(m,5H),2.92(s,2H),2.71(t,1H),2.23-1.94(m,4H),1.94-1.68(m,3H),1.40-1.12(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -75.03。
LCMS m/z=441.3[(M+2)/2]。
實施例4：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4B)
tert-butyl(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
將(R)-吡咯烷-3-甲醇(4A)(2g，19.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(4.75g，21.75mmol)，加完後室溫反應過夜。反應液直接減壓濃縮，得到(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4B)，無色黏稠液體(3.97g，產率100.00%)。
LCMS m/z=224.2[M+23]。
第二步：(3R)-3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4C)
tert-butyl(3R)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(462mg，2.49mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入三乙胺(630mg，6.22mmol)，氮氣保護下加入三光氣(554mg，1.87mmol)，加完後120℃下反應1小時。冷卻至室溫，得到反應液1，取(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4B)(500mg，2.49mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，加入三乙胺(630mg，6.22mmol)，然後將反應液1加入其中，加完後85℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加水(50mL)，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得(3R)-3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4C)，棕色液體，不用純化，直接做下一步反應。
LCMS m/z=451.4[M+39]。
第三步：[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)
[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將反應第二步得到的(3R)-3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(4C)溶解於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟 乙酸(2mL)，室溫下反應4小時。反應液減壓濃縮除去二氯甲烷，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節溶液pH為7-8，二氯甲烷(70mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v：v)=30：1~10：1)得到[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)，淺黃色固體(500mg，兩步產率64.35%)。
LCMS m/z=313.2[M+1]。
第四步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)(500mg，1.6mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(708mg，1.92mmol)，HATU(912mg，2.4mmol)，二異丙基乙胺(413mg，3.2mmol)，加完後室溫下反應3小時。反應液中加入水(50mL)，並用二氯甲烷(70mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯(v：v)=6：1~1：1)得到[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)，黃色固體(600mg，產 率57.14%)。
LCMS m/z=663.3[M+1]。
第五步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
將[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)(600mg，0.91mmol)溶解於甲醇(15mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(360mg，1.08mmol)和無水氯化鋅(496mg，3.04mmol)，45℃反應1小時。再加入氰基硼氫化鈉(172mg，2.73mmol)，45℃繼續反應1小時。冷卻至室溫，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)，白色固體，不用純化，直接用於下一步反應。
LCMS m/z=491.4[(M+2)/2]。
第六步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二(2,2,2-三氟)乙酸(化合物4)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
將第五步得到的[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)用四氫呋喃(15mL)溶解，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.5mL)，加完後室溫反應6小時，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至9，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，乙腈(B)，等強度沖提B：A=25%，沖提時間20分鐘)，得到[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物4)，白色固體(150mg，產率19.03%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.37(m,6H),7.26(m,3H),7.02(d,1H),6.77-6.57(m,1H),5.40(dd,1H),4.89(m,1H),4.26(m,2H),4.31-4.16(m,4H),3.89(s,3H),3.70-3.58(m,2H),3.51-3.34(m,4H),3.21(t,2H),3.09(d,2H),2.98-2.55(m,3H),2.15(m,2H),2.03-1.60(m,4H)。
LCMS m/z=434.3[(M+2)/2]。
實施例5：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
以(R)-吡咯烷-3-甲醇(4A)的立體異構物(S)-吡咯烷-3-甲醇為起始原料，採用與實施例4相似的合成路徑，得到了化合物5。
第一步：(3S)-3-(羥基甲基)吡咯-1-羧酸第三丁酯(5B)
(tert-butyl(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
將(S)-吡咯-3-甲醇(5A)(2g，19.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(4.75g，21.75mmol)，加完後室溫反應過夜。將溶劑用減壓旋蒸除乾，即得到(3S)-3-(羥基甲基)吡咯-1-羧酸第三丁酯(5B)，無色黏稠液體(3.97g，產率100.00%)。
LCMS m/z=224.2[M+23]。
第二步：(3S)-3-[(2-氯-4-甲醯基5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯-1-羧酸第三丁酯(5C)
tert-butyl(3S)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(1.38g，7.45mmol)溶解在甲苯(15ml)中，並加入三乙胺(0.75g，7.45mmol)，氮氣保護下加入雙(三氯甲基)碳酸酯(1.1mg，3.72mmol)，加完後120℃下反應1小時。冷卻至室溫，得到反應液，取第三丁基(3S)-3-(羥基甲基)吡咯-1-碳酸酯(5B)(0.6g，2.98mmol)溶於四氫呋喃(15ml)中，加入三乙胺(0.75g，7.45mmol)，並將反應液加入其中，加完後85℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加水(50ml)，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後即得(3S)-3-[(2-氯-4-甲醯基5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯-1-羧酸第三丁酯(5C)，棕色液體，直接做下一步反應。
第三步：[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)
[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將上一步所得(3S)-3-[(2-氯-4-甲醯基5-甲氧基-苯基)氨甲醯基氧甲基]吡咯-1-羧酸第三丁酯(5C)溶於二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室溫下反應4小時，用減壓旋蒸除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)調節溶 液pH為7-8，用二氯甲烷(70ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v：v)=30：1~10：1)得到[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)，淺黃色固體(500mg，兩步產率54.94%)。
LCMS m/z=313.2[M+1]。
第四步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
將[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)(0.28g，0.9mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(0.4g，1.08mmol)，HATU(0.51g，1.35mmol)，二異丙基乙胺(0.23g，1.8mmol)，加完後室溫下反應3小時。加入水(50ml)，並用二氯甲烷(70ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯(v：v)=6：1~1：1)得到[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-醛基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)，黃色固體(0.4g，產率67.34%)。
LCMS m/z=663.3[M+1]。
第五步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯 -3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(雙甲基)矽基]氧-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
將[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-醛基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)(0.4g，0.6mmol)溶於甲醇(15ml)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.24g，0.72mmol)，無水氯化鋅(0.33g，2.4mmol)，加完後45℃反應1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.13g，1.8mmol)，加完後45℃反應1小時。冷卻至室溫，加入水(100ml)，並用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(雙甲基)矽基]氧-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)，白色固體，直接用於下一步反應。LCMS m/z=491.4[(M+2)/2]。
第六步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
將[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(雙甲基)矽基]氧-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)用四氫呋喃(15mL)溶解，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.5mL)，加完後室溫反應6小時，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至9，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物送製備得到[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物5)，白色固體(0.11g，兩步產率21.15%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.37(m,6H),7.26(m,3H),7.02(d,1H),6.77-6.57(m,1H),5.40(dd,1H),4.89(m,1H),4.26(m,2H),4.26-4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.70-3.58(m,2H),3.51-3.34(m,4H),3.21(t,2H),3.09(d,2H),2.98-2.55(m,4H),2.15(m,2H),2.03-1.60(m,4H),0.88(m,1H)。
LCMS m/z=434.3[M/2+1]。
實施例6：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸乙酯(6A)
ethyl 1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylate
在3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(5.00g,36.7mmol)中加入二氯甲烷(25mL)和氯化亞碸(1.94g,16.3mmol)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑得反應液1。呱啶-4-甲酸乙酯(0.854g,5.43mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，加入二異丙基乙胺(1.40g,10.9mmol)，攪拌下加入反應液1，加完後室溫反應2小時。反應液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)、無水硫酸乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-97：3)，得到1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸乙酯(6A)，白色固體(2.30g，產率83.5%)。
第二步：1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸(6B)
1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylic acid
將1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸乙酯(6A)(2.00g,3.94mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3.50g,87.5mmol)水溶液5mL，室溫攪拌1小時。反應液中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相、無水硫酸乾燥、減壓濃縮，得到 1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸(6B)，白色固體(1.8g，產率95.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),10.13(d,1H),8.79(d,1H),7.49-7.25(m,8H),4.68(d,1H),4.30-4.15(m,1H),3.78(d,1H),3.60(t,1H),3.46(d,1H),3.36(s,1H),3.29-3.17(m,2H),3.06(dd,2H),2.87(d,2H),2.77(dd,1H),1.96(dd,2H),1.91-1.67(m,4H),1.59-1.44(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.24(s,1H)。
第三步：[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)
[1-[3-[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-呱啶基]丙醯基]呱啶-4-羧酸(6B)(0.600g,1.25mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)中，加入2,2-甲氧基-N-甲基-乙胺(0.149g,1.25mmol)、HATU(0.713g,1.88mmol)和三乙胺(0.380g,3.75mmol)，加完後保持室溫反應1小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-97：3)，得到[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸 酯(6C)，白色固體(0.120g，產率16.5%)。
LCMS m/z=581.4[M+1]。
第四步：[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)
[1-[3-[4-[methyl(2-oxoethyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)(1.00g,1.59mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入對甲苯磺酸(0.445g,2.58mmol)，室溫反應2小時。反應液中加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取分層，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)，黃色固體(0.200g，產率72.4%)。
LCMS m/z=535.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]- 4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)(0.200g,0.374mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.125g,0.374mmol)溶於10mL無水甲醇中，室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉(0.0705g,1.12mmol)，再攪拌3小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷/甲醇(v：v)=1/0-9/1)，得到[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)，淡黃色固體(0.200g，產率62.7%)。
LCMS m/z=427.4[(M+2)/2]。
第六步：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)(0.250g,0.293mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(0.189g,1.17mmol)，室溫反應過夜，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調成鹼性，用8%甲醇/二氯甲烷(v/v=8：92,100mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，含0.05%TFA的乙腈(B)，梯度沖提A：B=10%-55%，沖提時間39min，流速1.0mL/min，柱溫：40℃)，得到[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲醯基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物6)，白色固體(0.200g，產率70.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(dd,1H),7.54(s,1H),7.48-7.24(m,9H),7.03(dd,1H),6.68(dd,1H),5.40(m,1H),4.91(s,1H),4.46(t,1H),3.91(d,1H),3.75(dd,1H),3.65(dd,2H),3.46(d,4H),3.26(d,2H),3.18(dd,5H),2.95(d,3H),2.77(dd,1H),2.18(d,1H),2.02(s,3H),1.74(d,3H),1.68-1.54(m,1H),1.49-1.24(m,2H)。
LCMS m/z=370.3[(M+2)/2]。
實施例7：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌 啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：(1-苄基呱啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B) (1-benzylpiperidin-4-yl)methyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
在4-氨基-3-氟苯甲腈(7A)(5.00g,36.7mmol)和三氯甲基碳酸酯(5.45g,18.4mmol)加入甲苯(30mL)中，加熱到100℃反應1小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入四氫呋喃(30mL)、三乙胺(7.43g,73.5mmol)和N-苄基呱啶-4-甲醇(8.29g,40.4mmol)，80℃反應1小時。冷卻到室溫，反應液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)、無水硫酸乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-49：1)，得到(1-苄基呱啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B)，白色固體(5.0g，產率37.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(t,1H),7.71-7.53(m,3H),7.43(dd,4H),7.39-7.32(m,1H),4.26-4.05(m,4H),3.46(s,2H),2.72(s,2H),2.20(s,2H),1.94(s,3H)。
LCMS m/z=368.1[M+1]。
第二步：呱啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)
piperidin-4-ylmethyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
在(1-苄基呱啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B)(3.00g,8.17mmol)加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)中，氫氧化鈀/炭(1.00g,33.3% w.t.)常壓下氫化反應4小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽 膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=49：1-9：1)，得到呱啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)，白色固體(1.2g，產率53.0%)。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-cyano-2-fluoro-phenyl)carbamate
將呱啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)(0.800g,2.88mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(1.06g,2.88mmol)、HATU(1.65g,4.33mmol)和三乙胺(0.876g,8.65mmol)，加完後保持室溫反應1小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-97：3)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D)，白色固體(1.12g，產率61.8%)。LCMS m/z=628.3[M+1]。
第四步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(7E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(2-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D)(1.20g,1.91mmol)溶於無水甲酸(15mL)中，加入水(5mL)，和鋁鎳合金(0.200g,4.65mmol)，90℃下反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(2-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(7E)，淡黃色固體(0.700g，產率58.1%)。
LCMS m/z=631.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-fluoro-phenyl]carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲 基N-(2-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.900g,1.43mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.477g,1.43mmol)溶於10mL無水甲醇中，室溫攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.274g,4.28mmol)，再攪拌3小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷/甲醇(v：v)=1/0-9/1)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)，淺黃固體(0.800g，產率59.1%)。
第六步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉 -5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)(0.850g,0.895mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(0.0575g,3.58mmol)，室溫反應過夜，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調成鹼性，用8%甲醇/二氯甲烷(v/v=8：92,100mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，含0.05%TFA的乙腈(B)，梯度沖提A：B=10%-55%，沖提時間39min，流速1.0mL/min，柱溫：40℃)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物7)，白色固體(0.550g，產率57.8%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,1H),7.98(t,1H),7.55(d,1H),7.48-7.20(m,11H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),5.41(t,1H),4.89(s,1H),4.55(d,1H),4.27(s,2H),4.07(d,2H),3.93(d,1H),3.60(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.23(d,2H),3.12(t,3H),2.92(t,2H),2.69(t,1H),2.14(s,1H),2.00(s,3H),1.92-1.70(m,3H),1.41-1.13(m,2H)。
LCMS m/z=418.4[(M+2)/2]。
實施例8：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
第一步：4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲醯基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(8B)
tert-butyl 4-((((4-cyano-3-fluorophenyl)carbamoyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
在4-氨基-2-氟苯甲腈(5.00g,36.7mmol)和三氯甲基碳酸酯(5.45g,18.4mmol)加入甲苯(30mL)，加熱到100℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入四氫呋喃(30mL)、三乙胺(7.43g,73.5mmol)和4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(8.70g,40.4mmol)，80℃反應1小時。反應液冷卻到室溫，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)、無水硫酸乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-49：1)，得到4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲醯基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(8B)，白色固體(5.0g，產率36.1%)。
LCMS m/z=400.3[M+23]。
第二步：呱啶-4-甲基(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8C)
piperidin-4-yl methyl(4-cyano-3-fluorophenyl)carbamate
將4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲醯基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(8B)(3.85g,2.80mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室溫攪拌2小時。減壓濃縮除去溶劑，加入水(20mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用10%(v/v)甲醇/二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相、無水硫酸乾燥、減壓濃縮，得到呱啶-4-甲基(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8C)，白色固體(2.8g，產率99.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),7.88-7.73(m,1H),7.62(dd,1H),7.38(dd,1H),4.01(d,2H),3.21-3.03(m,2H),2.76-2.56(m,2H),1.86(m,1H),1.73(d,2H),1.31-1.21(m,2H)。
LCMS m/z=278.1[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-cyano-3-fluoro-phenyl)carbamate
將呱啶-4-甲基(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8C)(1.11g,4.00mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(1.47g,4.00mmol)、HATU(2.28g,6.00mmol)和三乙胺(1.22g,12.0mmol)，加完後室溫反應1小時。向反應液加入加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷：甲醇(v/v)=99：1-97：3)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D)，白色固體(1.52g，產率60.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),8.60(s,1H),7.82(t,1H),7.62(dd,1H),7.46-7.26(m,10H),4.41(d,2H),4.07-3.98(m,2H),3.91(d,1H),3.30(d,1H),3.00(t,1H),2.69-2.52(m,3H),2.49-2.38(m,3H),2.23-2.05(m,2H),1.91(t,1H),1.71(s,4H),1.40(d,2H),1.24(s,1H),1.12-1.00(m,1H)。
第四步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(3-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(8E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoylony]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(3-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D)(1.00g,1.59mmol)溶於無水甲酸(7.5mL)中，加入水(2.5mL)和鋁鎳合金(0.800g,18.6mmol)，90℃下反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(3-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(8E)，淡黃色固體(1.00g，產率99.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),10.07(s,1H),8.59(s,1H),7.77(t,1H),7.53(d,1H),7.43-7.26(m,10H),4.40(d,2H),4.01(d,3H),3.90(d,1H),2.99(t,1H),2.60(s,2H),2.46(d,3H),2.13(t,2H),1.92(s,1H),1.71(s,4H),1.46-1.35(m,2H),1.26-1.14(m,2H),1.07(d,1H)。
LCMS m/z=631.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin- 5-yl)ethyl]amino]methyl]-3-fluoro-phenyl]carbamate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-(3-氟-4-甲醯基-苯基)氨基甲酸酯(8E)(1.10g,1.74mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.583g,1.74mmol)溶於無水甲醇(10mL)中，室溫攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.335g,5.23mmol)，再攪拌3小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分層，有機相再用飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(沖提劑為二氯甲烷/甲醇(v：v)=1/0-9/1)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)，淺黃固體(1.10g，產率66.5%)。
第六步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetate
將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)(1.45g,1.53mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(0.0980g,6.11mmol)，室溫反應過夜，反應液用飽和碳酸氫鈉調鹼，用8%甲醇/二氯甲烷(v/v=8：92,100mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，含0.05%TFA的乙腈(B)，梯度沖提A：B=10%-55%，沖提時間39min，流速1.0mL/min，柱溫：40℃)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙醯基]-4-呱啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物8)，白色固體(0.710g，產率43.7%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,1H),7.59-7.49(m,2H),7.41(m,7H),7.32-7.20(m,4H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),5.43(t,1H),4.89(s,1H),4.54(d,1H),4.41-4.27(m,2H),4.04(d,2H),3.93(d,1H),3.60(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.24(t,2H),3.13(dd,3H),2.92(s,2H),2.69(t,1H),2.23-1.92(m,4H),1.91-1.70(m,3H),1.41-1.12(m,2H)。
LCMS m/z=418.3[(M+2)/2]。
實施例9：[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2--苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetate
第一步：4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(1B)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate
將2-(4-呱啶基)乙酸乙酯(9A)(10.0g,58.4mmol)溶於無水四氫呋喃(80mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(19.1g,87.6mmol)，升溫至55℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=0：1-3：1)得到4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(9B)，無色液體(2.5g，產率16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(m,2H),4.08(m,2H),2.72(m,2H),2.23(m,2H),1.93(m,1H),1.69(dd,2H),1.44(m,9H),1.26(m,3H),1.15(m,2H)。
LCMS m/z=272.2[M+1]。
第二步：2-(1-第三丁基氧羰基-4-呱啶)乙酸(9C)
2-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)acetic acid
將4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)呱啶-1-甲酸第三丁酯(9B)(2.5g,9.2mmol)溶於乙醇(15mL)中，加入氫氧化鈉(1.8g,46mmol)的水溶液(5mL)，升溫至90℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，冰浴下，慢慢滴加2M鹽酸水溶液調節pH至2，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合併有機層，飽和氯化鈉(20ml×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=0：1-1：1)得到2-(1-第三丁基氧羰基-4-呱啶)乙酸(9C)，黃色固體(1.9g，產率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.09(d,2H),2.73(t,2H),2.29(d,2H),1.93(d,1H),1.73(d,2H),1.45(s,9H),1.21(m,2H)。
LCMS m/z=266.3[M+23]。
第三步：4-[2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(9D)
tert-butyl 4-[2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]piperidine-1-carboxylate
將2-(1-第三丁基氧羰基-4-呱啶)乙酸(9C)(1.9g,7.7mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺(1.4g,8.65mmol)，HATU(4.5g,11.7mmol)，滴加N,N-二異丙基乙胺(2.0g,15.6mmol)，室溫下反應3小時。向反應液加入水(50mL)，分層萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml×1)洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=0：1-3：1)得到4-[2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(9D)，黃色固體(3.0g，產率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),7.59(m,2H),7.33(m,2H),5.65(s,1H),4.03(m,2H),3.92(m,4H),2.80(s,2H),2.26(t,2H),1.93(m,1H),1.64(d,2H),1.36(m,9H),1.07(m,2H)。
LCMS m/z=413.3[M+23]。
第四步：N-(4-甲醯基苯基)-2-(4-呱啶基)乙醯胺(9E)
N-(4-formylphenyl)-2-(4-piperidyl)acetamide
將4-[2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]呱啶-1-羧酸第三丁酯(9D)(3.0g,7.7mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(4.4g,38.4mmol)，室溫下反應3小時。反應液加入氨水調節pH至8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用10%(v/v)甲醇/二氯甲烷混合溶劑(20mL×5)萃取，甲醇/二氯甲烷混合的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到N-(4-甲醯基苯基)-2-(4-呱啶基)乙醯胺(9E)，黃色油狀(1.7g，產率90%)。
LCMS m/z=247.3[M+23]。
第五步：[1-[3-[4-[2-(4-甲醯苯胺)-2-氧代-乙基)-1-呱啶基)-3-氧代-丙基)-4-呱啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)
[1-[3-[4-[2-(4-formylanilino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將N-(4-甲醯基苯基)-2-(4-呱啶基)乙醯胺(9E)(1.7g,6.8mmol)和3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-呱啶基]丙酸(1e)(2.5g,6.5mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冷卻到0℃，加入HATU(3.9g,10mmol)，滴加二異丙基乙胺(2.6g,20mmol)，室溫下反應3小時。向反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分層萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0-9：1)得到[1-[3-[4-[2-(4-甲醯苯胺)-2-氧代-乙基)-1-呱啶基)-3-氧代-丙基)-4-呱啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)，黃色固體(1.7g，產率42%)。
LCMS m/z=597.3[M+1]。
第六步：[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代乙基]-1-呱啶基]-3-氧代丙基)-4-呱啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
將[1-[3-[4-[2-(4-甲醯苯胺)-2-氧代-乙基)-1-呱啶基)-3-氧代-丙基)-4-呱啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)(0.7g,1.2mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.39g,1.2mmol)溶於甲醇/二氯甲烷(v/v=1/1)(10mL)中，室溫攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.37g,1.8mmol)，乙酸(0.07g,1.2mmol)，攪拌12小時。反應液加入二氯甲烷(30mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代乙基]-1-呱啶基]-3-氧代丙基)-4-呱啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)，黃色固體(0.7g，產率65%)。
LCMS m/z=458.4[(M+2)/2]。
第七步：[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetate
將[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基)-4-呱啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)(0.7g,0.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.2g,7.7mmol)，室溫反應過夜，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調成鹼性，用8%甲醇/二氯甲烷(v/v)(100mL×1)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用液相製備柱分離純化(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，含0.05%TFA的乙腈(B)，梯度沖提A：B=10%-55%，沖提時間39min，流速1.0mL/min，柱溫：40℃)，得到[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-呱啶基]-3-氧代-丙基]-4-呱啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸鹽(化合物9)，淺黃固體(0.26g，產率42%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,1H),7.67(d,2H),7.54(s,1H),7.37(m,11H),7.02(d,1H),6.62(d,1H),5.36(dd,1H),4.53(d,1H),4.26(s,2H),3.91(d,1H),3.53(d,2H),3.39(s,2H),3.16(m,5H),2.91(s,2H),2.71(t,1H),2.36(d,2H),2.14(s,2H),1.91(m,6H),1.26(m,2H)。
LCMS m/z=401.2[(M+2)/2]。
生物測試例
測試例1：對人毒蕈鹼M3受體的抑制活性
穩定表達人毒蕈鹼受體3(hM3)和apo-Aequorin的CHO細胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培養於含10%胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培養基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5%CO2條件下培養，達到90-100%融合。以PBS/5mM EDTA沖洗分離細胞，離心收集，以含0.1% BSA(BOVOGEN BSAS 100)無酚紅Ham’s F12培養基(Invitrogen 11039-021)重新懸浮細胞並計數，調整細胞濃度至1×106cells/mL。將15ml細胞懸浮液加入50mL離心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至終濃度為5μM。用錫紙包裹避光，於旋轉搖床20℃下孵育4小時。再以0.1% BSA/無酚紅Ham’s F12培養基稀釋細胞至終濃度為5.0×105cells/mL，將細胞置於旋轉搖床上低速轉動，室溫下孵育至少1小時。實施例化合物用DMSO配製為10mM母液，0.1% BSA/無酚紅Ham’s F12培養基梯度稀釋(log(M)：-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50L。每孔再加入50L細胞懸液(25000細胞/孔)，室溫孵育15分鐘。將96孔板放入酵素免疫分析測讀儀(Perkin Elmer，Envision)，以酵素免疫分析測 讀儀加樣器每孔加入50L氯化乙醯膽鹼(Sigma A6625)溶液，其濃度為112.92nM(hM3)，記錄發光20秒，使用origin7.5計算和分析IC50。本發明化合物人毒蕈鹼受體的抑制活性通過以上的實驗進行測定，測得的IC50值見下表1。
結論：本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體有顯著抑制活性。
測試例2：對人腎上腺素能β2受體的激動活性
實施例化合物對人腎上腺素能受體的激動活性通過LANCE Ultra cAMP Assay測定。
穩定表達人腎上腺素能受體(hβ2)的CHO細胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培養於含10%胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培養基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5% CO2條件下培養，達到90-100%融合後用LANCE Ultra cAMP Assay試劑盒(PerkinElmer TRF0263)檢測實施例對cAMP的激動作用。以PBS/5mM EDTA分離細胞，離心收集，用Stimulation Buffer(1 x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1% BSA,PH7.4)重新懸浮細胞，調整細胞濃度至6x105cells/ml。實施例的化合物用DMSO配製為10mM母液，以 Stimulation Buffer梯度稀釋後以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL細胞懸液(3000細胞/孔)，室溫孵育30分鐘後，每孔加入5μl 4 x Eu-cAMP tracer工作溶液，然後每孔加入5μl 4 x Ulight-anti-cAMP工作溶液，並在室溫下孵育1小時。384孔板用酵素免疫分析測讀儀(Perkin Elmer，Envision)檢測TR-FRET，使用origin7.5計算和分析EC50。本發明化合物對人腎上腺素能受體的激動活性通過以上的實驗進行測定，測得的EC50值見表2：
結論：本發明化合物對β2腎上腺素能受體有顯著激動活性。
測試例3：乙醯甲膽鹼誘導的豚鼠支氣管收縮抑制作用
8周齡全雄豚鼠購置於維通利華，適應3天後開始實驗。待測化合物用83%無水乙醇+17%吐溫80配製成0.6mM儲備液。於給藥前用水稀釋500倍使用。給藥前，使用小動物麻醉機(Matrx；VME2)給予5%異氟烷麻醉動物，麻醉時間為1.5-2分鐘。待豚鼠麻醉後，將豚鼠固定於氣管插管操作平臺上，使用大鼠液體氣溶膠給藥套裝(penn-century；MSA-250-R)氣管內給藥，每隻豚鼠給藥體積250μl。給藥後，於4小時，24小時，使用全體積描計儀(DSI；GS220A12-R7B)測量豚鼠增強呼氣間歇(enhanced pause；PenH)值。霧化給予3mg/ml乙醯甲膽鹼(Mch)，霧化時間36秒，記錄時間7分鐘。計算PenH平均值。(參考文獻J Pharmacol Exp Ther 345：260-270.)。實驗結 果見表3。
PenH計算公式：PenH=PEP/PIP*Pause；Pause=(Te-Tr)/Tr
Te：呼氣相時間(s)
Tr：鬆弛相時間(s)
PEP：呼氣峰流速(ml/s)
PIP：吸氣峰流速(ml/s)
結論：本發明化合物對乙醯甲膽鹼誘導的豚鼠支氣管具有明顯的收縮抑制，在给藥24小時後，仍具有良好的支氣管收縮抑制效果。
測試例4：藥代動力學評價
SD大鼠18隻，雄性，8周齡，購置於維通利華，適應3天後開始實驗。SD大鼠隨機分成3組。給藥前一天禁食不禁水；3組動物分別尾靜脈注射(iv)或氣管內給藥(it)1mg/kg。化合物用83%乙醇和17%吐溫配製成20mg/mL濃度母液。靜脈注射取儲備液0.1ml，加入9.9ml生理鹽水稀釋至終體積。氣管內給藥取儲備液0.25ml，加入4.75ml生理鹽水稀釋至終體積。靜脈注射給藥組於給藥前(0h)及給藥後5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶採血0.1ml，肝素抗凝，4℃ 3000rpm離心10min後分離 血漿，於-80℃保存待測。氣管內給藥組於給藥前及給藥後5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h採血，處理方法同靜脈注射給藥組。取各時間點大鼠血漿30μL，加入含內標的乙腈溶液200μL混合後，渦旋混合1分鐘，11300轉/分鐘離心10分鐘，取上清液175μL於96孔板中進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 6.3軟件非房室模型分析。
結論：iv及it给藥後，化合物2的體內暴露水平較低，預計具有較好的系統安全性。
雖然本發明以實施例說明如上，惟此些實施例並非用以限制本發明。本領域之通常知識者在不脫離本發明技藝精神的範疇內，當可對此些實施例進行等效實施或變更，故本發明的保護範圍應以其後所附之申請專利範圍為準。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥， 其中： R1選自； 環C1及環C2各自獨立的選自C6-10碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；環C3選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵或C1-4亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-、-NRxC(=O)O-、-NRxC(=O)NRx-、-NRxS(=O)2-、-S(=O)2NRx-、-NRxS(=O)2NRx-或-NRx-；Rx各自獨立選自H或者C1-4烷基；A選自鍵、C6-10碳環或5至10員雜環，所述的碳環或雜環任選進一步 被0至5個RA取代，且所述雜環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；RA選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(=O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6環烷基、C1-4烷硫基、-S(=O)-C1-4烷基、-S(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-OC(=O)-C1-4烷基、5至6員雜芳基或-C(=O)NH2，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜芳基、NH2及-C(=O)NH2任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(=O)-C1-4烷基的取代基所取代；R3選自C1-6亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自R3a的取代基所取代；R3a選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亞烷基；選擇性的，兩個R3a與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H或C1-4烷基； 表示β-腎上腺素受體結合基團。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： B選自、、、、、 其中Q選自-CH=CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：環C1及環C2各自獨立的選自C6-10碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2取代基所取代，且所述雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；RA各自獨立選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、(=O)、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6環烷基或C1-4烷硫基，所述烷基、炔基、烷氧基、環烷基及NH2任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(=O)-C1-4烷基的取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：環C1及環C2各自獨立的選自苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環或苯並噁唑環，所述苯環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、呋喃環、噁唑環、異噁唑環、吡咯環、咪唑環、吡啶環、苯並噻吩環、苯並噻唑環、苯並呋喃環或苯並噁唑環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基所取代；環C3選自4至7員含氮雜環，所述的含氮雜環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或乙基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R2選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基，所述的亞甲基、亞乙基或亞丙基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基、亞吡啶基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；X選自鍵、-O-、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-OC(=O)NRx-或-NRxC(=O)O-；Rx選自H、甲基、乙基或者丙基； R3選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或，所述亞甲 基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或任選進一步被0至5個選自F、 Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自H、甲基或乙基； B選自、、、、、
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中： R1選自、、、、、、 R2選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基；R3選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亞丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或亞戊基； A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0至4個任選自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，所述的化合物選自通式 (II)所示的化合物： 環C3選自、或； A選自鍵或亞苯基，所述的亞苯基任選進一步被0至4個任選自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述的化合物選自：
  8. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效劑量的如申請專利範圍第1-7項中任一項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、媒介物或賦形劑；所述的組合物還可進一步包括一種或多種其他治療劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑選自PDE4抑制劑、M受體拮抗劑、皮質類固醇及β-腎上腺素受體激動劑中的一種或多種。
  10. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述的化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，或如申請專利範圍第8或9項所述的藥物組合物，其在製備用於治療氣道阻塞性疾病的藥物中的應用。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的應用，所述的氣道阻塞性疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎。
  12. 一種治療氣道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给藥權利要求1~7中任一項所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，或權利要求8或9所述的藥物組合物。
  13. 根據權利要求12所述的方法，所述的氣道阻塞性疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎。
  14. 一種製備通式(I)所示化合物或其立體異構物的中間體，該中間體選自通式(I-M1)或(I-M2)所示的化合物或者其立體異構物： Rm1選自-COOH、-COOC1-4烷基、氰基、-CHO、、C(OC1-4烷基)2 Rm2選自H或氨基保護基；P選自羥基保護基；R1、R2、R3、R4、R5、A、B、環C3及X的定義與申請專利範圍第1項所述一致。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的中間體，該中間體為如下化合物之一：
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