TW201907922A

TW201907922A - 氮雜環醯胺衍生物之組合物及其製備方法

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Publication number: TW201907922A
Application number: TW107124949A
Authority: TW
Inventors: 張春雨; 王小平; 秦踐; 張軒邈; 魏用剛; 邱關鵬; 雷柏林
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2017-07-21
Filing date: 2018-07-19
Publication date: 2019-03-01
Also published as: WO2019015639A1

Abstract

本發明關於一種式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥的藥物組合物以及其用於治療氣道阻塞性疾病的方法。

Description

氮雜環醯胺衍生物之組合物及其製備方法

本發明屬於醫藥領域，關於一種氮雜環醯胺衍生物之組合物及其製備方法，及其在氣道阻塞性疾病的用途，特別是在哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎中的用途，還關於給予一種氮雜環醯胺衍生物之組合物用於哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎的方法

支氣管擴張劑對於呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治療起重要作用。臨床中廣泛使用的支氣管擴張劑包括毒蕈鹼受體拮抗劑(receptor antagonist/blocker 阻斷劑)和β2-腎上腺素能受體激動劑。毒蕈鹼受體拮抗劑通過降低氣道平滑肌的迷走神經膽鹼能水平來發揮支氣管擴張的效力。目前所使用的吸入毒蕈鹼受體拮抗劑包括異丙托溴銨、氧托溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨、阿地溴胺和蕪地溴胺。β2-腎上腺素能受體激動劑通過刺激氣道平滑肌的腎上腺素能受體而使支氣管擴張，逆轉支氣管收縮劑對各種介質如乙醯膽鹼的反應。目前所使用的β2-腎上腺素能受體激動劑包括沙丁胺醇、沙美特羅、阿福特羅、福莫特羅、維蘭特羅和茚達特羅。這些藥物除了改善肺的功能，也可改善患者生活品質並減少病情惡化。

隨著更多的臨床研究發現，證明聯合使用毒蕈鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能受體激動劑比單獨使用其中一種治療劑更有效，目前臨床上將毒蕈鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能受體激動劑製備成複方製劑，用於哮喘和中重度COPD的治療，這類複方製劑主要包括Anoro Ellipta (蕪地溴胺/維蘭特羅)、Ultibro Breezhaler (格隆溴銨/茚達特羅)和異丙托溴胺/沙丁胺醇等。

人們希望開發同時具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能受體激動雙重作用的藥物，這種雙功能藥物具有兩種成分組合的藥學優點，同時具備單一的分子藥代動力學。這些化合物以單一治療劑的形式給藥，可以由兩種不同且可能協同起效的作用模式提供支氣管擴張作用。

因此，有必要開發新穎的同時具有蕈毒鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能受體激動的雙重活性藥物，以提供更有效的單一治療劑量或者複方製劑，為患者提供更多的臨床用藥選擇。

本發明提供一種藥物組合物，其特徵在於包含活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，(II)

其中，R¹ 選自；

環C₁ 和環C₂ 各自獨立的選自C_6-10 碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF₃ 、NH₂ 、OH、羧基、氰基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷硫基、-NHC_1-4 烷基、-N(C_1-4 烷基)₂ 、-S(=O)-C_1-4 烷基、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基或-C(=O)O-C_1-4 烷基的取代基所取代，且所述雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；

環C₃ 選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF₃ 、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；

R² 選自鍵或C_1-4 亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代；

X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂ -、-C(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)-、-OC(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)O-、-NR^x C(=O)NR^x 、-NR^x S(=O)₂ -、-S(=O)₂ NR^x -、-NR^x S(=O)₂ NR^x 或-NR^x -；

R^x 各自獨立選自H或者C_1-4 烷基；

A選自鍵、C_6-10 碳環或5至10員雜環，所述的碳環或雜環任選進一步被0至5個R^A 取代，且所述雜環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；

R^A 選自F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 、羧基、氰基、硝基、(=O)、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、-OC_3-6 環烷基、C_1-4 烷硫基、-S(=O)-C_1-4 烷基、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-C(=O)O-C_1-4 烷基、-OC(=O)-C_1-4 烷基、5至6員雜芳基或-C(=O)NH₂ ，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜芳基、NH₂ 和-C(=O)NH₂ 任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF₃ 、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或-C(=O)-C_1-4 烷基的取代基所取代；

R³ 選自C_1-6 亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自R^3a 的取代基所取代；

R^3a 選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、苯基或苯基-C_1-4 亞烷基；

選擇性的，兩個R^3a 可以與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代；

R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H或C_1-4 烷基；

表示β-腎上腺素受體結合基團。

本發明提供一種藥物組合物，其特徵在於包含0.3 w/w %~0.9 w/w %活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，(II)

其中，R¹ 選自；

X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂ -、-C(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)- 、-OC(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)O-、-NR^x C(=O)NR^x 、-NR^x S(=O)₂ -、-S(=O)₂ NR^x -、-NR^x S(=O)₂ NR^x 或-NR^x -；

R^x 各自獨立選自H或者C_1-4 烷基；

R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H或C_1-4 烷基；

表示β-腎上腺素受體結合基團。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，所述的活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中

R1選自自、、、、、、、、或;

R² 選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基；

R³ 選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-CH₂ CH(CH₃ )-、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )₂ -、-C(CH₃ )₂ CH₂ -、亞丁基、-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、或亞戊基；

A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0至4個任選自F、Cl、Br、CHF₂ 、CF₃ 、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；

X選自鍵、-O-、-C(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)-、-OC(=O)NR^x -或-NR^x C(=O)O-；R^x 選自H、甲基、乙基或者丙基；

R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H、甲基或乙基；

B選自、、、、、、、、、、或。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，所述式 (II) 化合物選自以下化合物之一：

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，所述活性成分為化合物(I)及其鹽式(I-1)化合物，(I)(I-1)

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，包含至少一種可藥用的載體和輔料，所述的載體選自乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇或者氨基酸，在一些實施方案中載體選自乳糖，在一些實施方案中載體選自乳糖一水合物(monohydrate)。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，載體乳糖一水合物粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 145μm且D₉₀ ≤ 250μm。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，輔料選自硬脂酸鎂或者膠體矽的一種或幾種，在一些實施方案中，輔料選自硬脂酸鎂。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，硬脂酸鎂含量為0.05w/w%~1.0%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.05w/w%~0.9%w/w%、0.05w/w%~0.8%w/w%、0.05w/w%~0.7%w/w%或0.05w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為 0.1 w/w%~0.9 w/w%、0.1 w/w%~0.8 w/w%、 0.1 w/w%~0.7 w/w%或0.1w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.2w/w%~0.9%w/w%、0.2w/w%~0.8%w/w%、0.2w/w%~0.7%w/w%或0.2w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.3w/w%~0.9%w/w%、0.3w/w%~0.8%w/w%、0.3w/w%~0.7%w/w%或0.3w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.4w/w%~0.9%w/w%、0.4w/w%~0.8%w/w%、0.4w/w%~0.7%w/w%或0.4w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.5w/w%~0.9%w/w%、0.5w/w%~0.8%w/w%、0.5w/w%~0.7%w/w%或0.5w/w%~0.6%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.6w/w%~0.9%w/w%、0.6w/w%~0.8%w/w%或0.6w/w%~0.7%w/w%，在一些實施方案中，含量為0.6%w/w%。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，硬脂酸鎂粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 15μm且D₉₀ ≤ 30μm。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，更包括細粉乳糖一水合物。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為1w/w%~15w/w%、1w/w%~14w/w%、1w/w%~13w/w%、1w/w%~12w/w%、1w/w%~11w/w%、1w/w%~10w/w%或1w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為2w/w%~15w/w%、2w/w%~14w/w%、2w/w%~13w/w%、2w/w%~12w/w%、2w/w%~11w/w%、2w/w%~10w/w%或2w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為3w/w%~15w/w%、3w/w%~14w/w%、3w/w%~13w/w%、3w/w%~12w/w%、3w/w%~11w/w%、3w/w%~10w/w%或3w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為4w/w%~15w/w%、4w/w%~14w/w%、4w/w%~13w/w%、4w/w%~12w/w%、4w/w%~11w/w%、4w/w%~10w/w%或4w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為5w/w%~15w/w%、5w/w%~14w/w%、5w/w%~13w/w%、5w/w%~12w/w%、5w/w%~11w/w%、5w/w%~10w/w%或5w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為6w/w%~15w/w%、6w/w%~14w/w%、6w/w%~13w/w%、6w/w%~12w/w%、6w/w%~11w/w%、6w/w%~10w/w%或6w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為7w/w%~15w/w%、7w/w%~14w/w%、7w/w%~13w/w%、7w/w%~12w/w%、7w/w%~11w/w%、7w/w%~10w/w%或7w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為8w/w%~15w/w%、8w/w%~14w/w%、8w/w%~13w/w%、8w/w%~12w/w%、8w/w%~11w/w%、8w/w%~10w/w%或8w/w%~9w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為9w/w%~15w/w%、9w/w%~14w/w%、9w/w%~13w/w%、9w/w%~12w/w%、9w/w%~11w/w%或9w/w%~10w/w%，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物含量為9 w/w %。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，細粉乳糖一水合物粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 5μm且D₉₀ ≤ 10μm。

本發明的藥物組合物，包含0.04w/w%~1.5w/w%的活性成分式(II)化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，在一些實施方案中，活性成分含量為0.1w/w%~1.5w/w%、0.1w/w%~1.4w/w%、0.1w/w%~1.3w/w%、0.1w/w%~1.2w/w%、0.1w/w%~1.0w/w%、0.1w/w%~0.9w/w%或0.1w/w%~0.8w/w%，在一些實施方案中，包含0.2w/w%~1.5w/w%、0.2w/w%~1.4w/w%、0.2w/w%~1.3w/w%、0.2w/w%~1.2w/w%、0.2w/w%~1.0w/w%、0.2w/w%~0.9w/w%、0.2w/w%~0.8w/w%、0.2w/w%~0.7w/w%、0.2w/w%~0.6w/w%、0.2w/w%~0.5w/w%或0.2w/w%~0.4w/w%，在一些實施方案中，包含0.3w/w%~1.5w/w%、0.3w/w%~1.4w/w%、0.3w/w%~1.3w/w%、0.3w/w%~1.2w/w%、0.3w/w%~1.0w/w%、0.3w/w%~0.9w/w%、0.3w/w%~0.8w/w%、0.3w/w%~0.7w/w%、0.3w/w%~0.6w/w%、0.3w/w%~0.5w/w%或0.3w/w%~0.4w/w%，在一些實施方案中，包含0.4w/w%~1.5w/w%、0.4w/w%~1.4w/w%、0.4w/w%~1.3w/w%、0.4w/w%~1.2w/w%、0.4w/w%~1.0w/w%、0.4w/w%~0.9w/w%、0.4w/w%~0.8 w/w%、0.4w/w%~0.7 w/w%、0.4w/w%~0.6 w/w%或0.4 w/w%~0.5 w/w%，在一些實施方案中，包含0.4%。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，包含0.4 %w/w%的活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥、0.1%~0.6% w/w%的硬脂酸鎂、3%~9% w/w%的細粉乳糖一水合物和載體用乳糖一水合物。

本發明的藥物組合物，在一些實施方案中，微粉化的活性成分式 (II)化合物是使用已知的方法，例如研磨、直接沉澱、噴霧乾燥、冷凍乾燥或超臨界流體，生產所需粒徑的活性成分。

本發明的藥物組合物，微粉化的活性成分式 (II)化合物粒徑滿足乾粉吸入劑要求即可。在一些實施方案中，微粉化的活性成分式 (II)化合物D₉₀ 小於10μm，在一些實施方案中，微粉化的活性成分式 (II)化合物D₉₀ 小於7μm，在一些實施方案中，微粉化的活性成分式 (II)化合物D₉₀ 小於5μm，在一些實施方案中，微粉化的活性成分式 (II)化合物D₉₀ 小於4μm。

本發明的藥物組合物為可吸入的粉霧劑。

本發明還關於所述的藥物組合物的製備方法，其包括：

(1)將載體與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊；

或者，(2)將載體和輔料充分混合，再與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊；

或者，(3)將載體和輔料充分混合，接著與細粉乳糖一水合物充分混合，再與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊；

本發明藥物組合物的製備是在高剪切混合機(high shear mixer)中混合的。

本發明製備方法，在一些實施方案中，載體選自乳糖一水合物，輔料選自硬脂酸鎂。

另一方面，本發明還關於其藥物組合物在製備用於治療氣道阻塞性疾病之藥物的用途。

本發明關於此藥物組合物在製備用於治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎之藥物的用途。

另一方面，本發明還關於一種治療氣道阻塞性疾病的方法，其包括給予有效劑量的本發明的藥物組合物。

本發明所述的吸入粉霧劑(dry powder inhaler)是將物質填充入膠囊(例如明膠空心膠囊或羥丙甲纖維素空心膠囊)、泡囊(例如鋁泡或者塑料泡)或其他合適的方式製備而成的藥物，較佳為羥丙甲纖維素空心膠囊。

所述載體氨基酸包括丙胺酸、纈胺酸、異亮胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸、絲胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、蛋胺酸、谷胺酸、苏胺酸、天冬胺酸、谷氨醯胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸和天冬醯胺。

本發明的藥物組合物可為吸入粉霧製劑，通過本發明的製備方法獲得的吸入粉霧製劑，克服了吸入粉霧劑穩定性差、有效成分到達患病部位的劑量較低等技術困難。

除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，即本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹² C、¹³ C和¹⁴ C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又稱為重氫)、氚 (T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括¹⁶ O、¹⁷ O和¹⁸ O，硫的同位素包括³² S、³³ S、³⁴ S和³⁶ S，氮的同位素包括¹⁴ N和¹⁵ N，氟的同位素¹⁹ F，氯的同位素包括³⁵ Cl和³⁷ Cl，溴的同位素包括⁷⁹ Br和⁸¹ Br。

「烷基」是指直鏈和支鏈的一價飽和烴基，主鏈包括1至10個碳原子，較佳為1至8個碳原子，進一步較佳為1至6個碳原子，更佳為1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳為1至2個碳原子，烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_k C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代，其中R¹⁹ 和R^19a 各自獨立選自H、羥基、氨基、羧基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、3至10員碳環基、4至10員雜環基、3至10員碳環基氧基或者4至10員雜環基氧基，k選自0、1、2、3、4或者5，j選自0、1或者2。本文中出現的烷基、k、j、R¹⁹ 和R^19a ，其定義如上所述。

「亞烷基」是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH₂ )_v -(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代，當亞烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。本文中出現的亞烷基，其定義如上所述。

「烷氧基」是指O-烷基的一價基團，其中，烷基如本文所定義，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。

「烯基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義如上所述。

「亞烯基」是指二價烯基基團，其中烯基的定義如上所述。

「炔基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義如上所述。

「亞炔基」是指二價炔基基團，其中炔基的定義如上所述。

「環烷基」是指一價飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。

「亞環烷基」是指二價環烷基，其中環烷基的定義如上所述。

「芳基」是指具有單環或稠合環的一價芳香族烴基，通常有6至10個碳原子，非限制性實施例包括苯基、萘-1-基或萘-2-基。所述的芳基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的芳基，其定義如上所述。

「亞芳基」是指二價芳基，其中芳基的定義如上所述。

「雜芳基」是指具有單環或兩個稠合環並且在環中包含至少1個選自N、O或S的雜原子的一價芳基，通常有5至8員的原子組成，非限制性實施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的雜芳基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的雜芳基，其定義如上所述。

「亞雜芳基」是指二價雜芳基，其中雜芳基的定義如上所述。

「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、苯基、萘基、。所述的碳環基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的碳環基，其定義如上所述。

「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至4個選自N、O或S的雜原子，較佳為3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、-SR¹⁹ 、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-(CH₂ )_a -C(=O)-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-O-R¹⁹ 、-(CH₂ )_k -C(=O)-NR¹⁹ R^19a 、-(CH₂ )_k -S(=O)_j -R¹⁹ 、-O-C(=O)-O-R¹⁹ 或者-NR¹⁹ R^19a 的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義如上所述。

「β-腎上腺素受體結合基團」是指能夠與β-腎上腺素能受體結合的基團；諸如參見综述文章「β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)」。上述基團也參見例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315 和WO/2006032627。非限制性實施例包括，R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H或C_1-4 烷基，B選自、、、、、或；其中Q選自-CH=CH-、-CH₂ CH₂ -、-O-、-S-、-CH₂ O-、-OCH₂ -、-C(CH₃ )₂ O-或-OC(CH₃ )₂ -。

「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

「藥物組合物」表示一種或多種內文所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。

「藥學上可接受的鹽」是指安全、無毒的並且既不在生物學上也不在其它方面不合乎需要，並且包括其對於獸醫使用以及人類藥物使用上藥學可接受的，並且具有所期望的藥理學活性的鹽，這樣的鹽包括，但不限於無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和/或磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖醛酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、谷胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、枸橼酸、賴胺酸、精胺酸、門冬胺酸、2-羥基丙酸、草酸和/或黏糠酸等形成的酸加成鹽。

「載體」指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。

「賦形劑」指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。

「前藥」是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的功能基團來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體内被移除，而得到母體化合物。

「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。

「有效劑量」指引起組織、系统或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。

「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽，它們還包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，溶劑化物則為水合物。

「FPF」指微小粒子的百分比(fine-particle fraction)。

「DD」：從吸入裝置釋放量(Delivered dose)。

「HPMC」指羥丙基甲基纖維素。

「D₅₀ 」：不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。

「D₉₀ 」：90%的粒徑範圍值。

以下結合實施例詳細說明本發明的技術手段，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。

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中間體1：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (中間體 1 ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate

第一步：4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1b ) tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyloxymethyl]piperidine- 1-carboxylate

將4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1a ) (1.0 g, 4.64 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.8 g, 13.9 mmol)，0℃滴加三光氣(0.689 g, 2.32 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液，逐漸升至室溫反應1小時，得反應液1，將4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺 (0.767 g, 4.64 mmol) 溶於四氫呋喃 (20 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.8 g, 13.9 mmol)，0℃滴加反應液1，逐漸升至室溫反應1小時。反應液濃縮，加入二氯甲烷(30 mL)和水(30 mL)，萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚 (v/v )=1:9~3:7)，得到標題化合物4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1b )，白色固體 (0.850 g，產率45%)。

LCMS m/z =429.3 [M+23]。

第二步：4-哌啶基甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (1c ) 4-piperidylmethyl N-(4-formylphenyl)carbamate

將4-[[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]氨基甲醯氧基甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1b ) (0.850 g, 2.09 mmol) 溶於二氯甲烷(15 mL) 中，加入三氟乙酸 (1.19 g, 10.5 mmol)，室溫反應2小時。反應液加入氨水調節pH為8~9，加入二氯甲烷(20 mL)和水(20 mL)，萃取，水相用二氯甲烷(20 mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物4-哌啶基甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (1c )，白色固體(0.490 g，產率89.3%)。

LCMS m/z =263.1[M+1]。

第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (中間體 1 ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-(4-formylphenyl)carbamate

將4-哌啶基甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (1c ) (0.427 g, 1.63 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL) 中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1d )(0.600 g, 1.63 mmol)，HATU (Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium, 0.929 g, 2.44 mmol)，2-異丙基乙基胺(1.68 g, 13.0 mmol)，室溫反應3小時。反應液加入二氯甲烷(50 mL)和水(50 mL)，萃取，水相用二氯甲烷(20 mL×1)萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用矽膠管柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚 (v/v ) = 1:1~1:0，甲醇：二氯甲烷 (v/v )= 3:97~1:19)，得到標題化合物[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (中間體 1 )，白色固體(0.740 g，產率74.2%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.68 – 7.53 (m, 3H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.43 – 7.31 (m, 4H), 7.23 (dd, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.28 – 2.82 (m, 10H), 2.82 – 2.71 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.00 – 1.85 (m, 3H), 1.73 (t, 2H)。

LCMS m/z =613.2[M+1]。實施例 1

[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二(三氟乙酸) (化合物 1 ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; di(trifluoroacetic acid)

第一步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯 (1B ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate

將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-(4-甲醯基苯基)氨基甲酸酯 (中間體 1 ) (0.400 g, 0.653 mmol) 溶於甲醇(10 mL) 中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮 (1A ) (0.262 g, 0.783 mmol)，加入無水氯化鋅(0.356 g, 2.61 mmol)，55℃反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(0.123 g, 1.96 mmol)，55℃反應2小時，反應液加入二氯甲烷(50 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，萃取，水相用二氯甲烷 (30 mL×1)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯 (1B )，黃色固體(0.40 g，產率65.8%)。

LCMS m/z =466.4[(M+2)/2]。

第二步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二(三氟乙酸) (化合物 1 ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; di(trifluoroacetic acid)

將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2- [第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(1B ) (0.400g , 0.430 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(0.692 g, 4.30 mmol)，室溫反應24小時，反應液加入10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液 (50 mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右，萃取，水相用10%甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液 (20 mL×2)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物液相製備管柱分離純化 (液相製備條件：C18反相製備管柱，流動相為含0.05%TFA的去離子水(A)，乙腈 (B)，等位沖提(isocratic elution)B:A=25%，沖提時間20分鐘)，得到標題化合物[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二(三氟乙酸) (化合物 1 )，白色固體(0.050 g，產率11%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.54 (d, 3H), 7.47 – 7.22 (m, 11H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.37 (t, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.05 (d,2H), 3.94 (d, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.22 – 3.03 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.40 – 1.10 (m, 2H)。

¹⁹ F NMR (376 MHz, CD₃ OD) δ -75.49。

LCMS m/z =817.4[M+1]。實施例 2

[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(化合物2) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate

將化合物 1 (0.040 g, 0.038 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15分鐘左右，檢測反應液pH為8~9，分液，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物 2 ，淡黃色固體(0.025 g，產率80.6%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.27 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 – 7.36 (m, 8H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.17 (m,1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 7H), 2.38 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H)。

LCMS m/z =817.4[M+1]。實施例 3

[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；檸檬酸鹽(化合物 3 ) [1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; citric acid

將[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲醯氧基]-1-哌啶基]丙醯基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(化合物 2 ) (60 g, 73 mmol)溶於二氯甲烷(300 mL)中，加入檸檬酸(14 g, 73mmol)，慢慢加入乙醇0.7 L，常溫攪拌20小時，將反應液過濾。用二氯甲烷/乙醇(0.5 L,v/v=9:1)打漿，過濾，重複打漿一次。真空乾燥，得到化合物 3 ，淺黃色固體(55 g，HPLC:98.40%，產率74%)。

LCMS m/z =409.4[(M+2)/2]。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.35 (m, 12H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.96 (m, 5H), 2.97 (m, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.11 (m, 2H)。實施例 4 製劑 1 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、微粉化的化合物(I)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉1；將乾粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 5 製劑 2 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉2；將乾粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 6 製劑 3 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉3；將乾粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 7 製劑 4 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與細粉乳糖一水合物加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉4；將乾粉4以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 8 製劑 5 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與細粉乳糖一水合物加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉5；將乾粉5以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 9 製劑穩定性測試

測試對象：製劑1、製劑2、製劑3。

方法：使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體結果見表1。

表1 各製劑樣品的DD值和FPF值

結論：表明本發明處方粉霧劑有良好的物理穩定性。實施例 10 製劑性能測試

測試對象：製劑2、製劑4、製劑5。

方法：使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的FPF值，具體結果見表2。

表2 各製劑樣品的FPF值

結論：表明本發明處方粉霧劑有良好的FPF值。實施例 11 Batefenterol 乾粉製劑的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與細粉乳糖一水合物加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的batefenterol加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到batefenterol乾粉製劑；將batefenterol乾粉製劑以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 12 生物測試實驗

1、測試物：製劑5(實施例8)、陽性化合物batefenterol乾粉製劑(實施例11)。

2、實驗步骤：

全雄天竺鼠購置於維通利華(許可證號：SCXK(京)2012-0001)，體重300-400g，隨機分組，每組4隻動物，適應1天後開始實驗。將天竺鼠固定於小動物單濃度口鼻暴露系统中(北京慧榮和科技有限公司，HRH-MNE3026)，使天竺鼠吸入乾粉製劑，給藥濃度2000mg/m³ 。通過調整吸入時間，控制每個測試物給藥劑量。於給藥後4小時和24小時，使用全體積描計儀(BUXCO)測量天竺鼠增强呼吸間歇(PenH)值。霧化給予3mg/mL Mch，霧化時間36秒，記錄時間7分鐘。以blank組平均PenH(PenH_blank )為1，計算陽性化合物batefenterol和製劑5(PenH_樣品 )動物PenH值相對於blank改變倍數。測試物氣道痙攣抑制率計算公式：抑制率(%)=(PenH_blank - PenH_樣品 )/ PenH_blank *100%。結果見表3。

表3 氣道痙攣抑制率

結論：製劑5相比陽性化合物batefenterol乾粉製劑對氣道痙攣抑制更强。實施例 13 製劑 6 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、微粉化的化合物(I-1)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉6；將乾粉6以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 14 製劑 7 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I-1)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉7；將乾粉7以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 15 製劑 8 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I-1)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉8；將乾粉8以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 16 製劑 9 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與細粉乳糖一水合物加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I-1)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉9；將乾粉9以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 17 製劑 10 的製備

處方：

製備方法：

將載體乳糖一水合物、硬脂酸鎂加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與細粉乳糖一水合物加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合10min，再與微粉化的化合物(I-1)加入高剪切混合機中以1000轉/min速度混合20min，得到乾粉10；將乾粉10以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。實施例 18 製劑穩定性測試

測試對象：製劑6、製劑7、製劑8、製劑9、製劑10。

方法：使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的FPF值，具體結果見表4。

表4 各製劑樣品的FPF值

結論：表明本發明處方粉霧劑有良好FPF值。

雖然已經對本發明的具體實施方案進行了描述，但是本領域通常知識者應認識到，在不偏離本發明的範圍或精神的前提下可以對本發明進行多種改變與修飾。因而，本發明意欲涵蓋落在申請專利範圍及其同等物範圍内的所有這些改變與修飾。

Claims

一種藥物組合物，其特徵在於包含0.3 w/w %~0.9 w/w %活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，(II) 其中，R¹ 選自；環C₁ 和環C₂ 各自獨立的選自C_6-10 碳環或5至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF₃ 、NH₂ 、OH、羧基、氰基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷硫基、-NHC_1-4 烷基、-N(C_1-4 烷基)₂ 、-S(=O)-C_1-4 烷基、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基或-C(=O)O-C_1-4 烷基的取代基所取代，且所述雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；環C₃ 選自4至7員含氮雜環，且所述的含氮雜環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF₃ 、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代，且所述含氮雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R² 選自鍵或C_1-4 亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代； X選自鍵、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂ -、-C(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)- 、-OC(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)O-、-NR^x C(=O)NR^x 、-NR^x S(=O)₂ -、-S(=O)₂ NR^x -、-NR^x S(=O)₂ NR^x 或-NR^x -； R^x 各自獨立選自H或者C_1-4 烷基； A選自鍵、C_6-10 碳環或5至10員雜環，所述的碳環或雜環任選進一步被0至5個R^A 取代，且所述雜環含有1至4個選自N、O或S的雜原子； R^A 選自F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 、羧基、氰基、硝基、(=O)、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、-OC_3-6 環烷基、C_1-4 烷硫基、-S(=O)-C_1-4 烷基、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-C(=O)O-C_1-4 烷基、-OC(=O)-C_1-4 烷基、5至6員雜芳基或-C(=O)NH₂ ，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜芳基、NH₂ 和-C(=O)NH₂ 任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF₃ 、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或-C(=O)-C_1-4 烷基的取代基所取代； R³ 選自C_1-6 亞烷基，所述亞烷基任選進一步被0至5個選自R^3a 的取代基所取代； R^3a 選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、苯基或苯基-C_1-4 亞烷基；選擇性的，兩個R^3a 可以與它們相連的原子一起形成一個3至6員碳環，所述碳環任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基的取代基所取代； R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H或C_1-4 烷基；以及表示β-腎上腺素受體結合基團。
如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其特徵在於包含0.3 w/w %~0.9 w/w %活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥，其中 R¹ 選自、、、、、、、、或； R² 選自鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基； R³ 選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、-CH₂ CH(CH₃ )-、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )₂ -、-C(CH₃ )₂ CH₂ -、亞丁基、-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、或亞戊基； A選自鍵、亞苯基或亞吡啶基，所述的亞苯基或亞吡啶基任選進一步被0至4個任選自F、Cl、Br、CHF₂ 、CF₃ 、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、乙炔基或丙炔基的取代基所取代； X選自鍵、-O-、-C(=O)NR^x -、-NR^x C(=O)- 、-OC(=O)NR^x -或-NR^x C(=O)O-；R^x 選自H、甲基、乙基或者丙基； R⁴ 、R⁵ 各自獨立的選自H、甲基或乙基；以及 B選自、、、、、、、、、、或。
如申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，其特徵在於活性成分式 (II) 化合物選自一下化合物之一：。
如申請專利範圍第3項所述的藥物組合物，其特徵在於活性成分式 (II) 化合物選自化合物(I) 及其鹽式(I-1)，(I)(I-1)。
如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其特徵在於包含至少一種可藥用的載體和輔料。
如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的載體選自乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇或者氨基酸，較佳為乳糖，更佳為乳糖一水合物。
如申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的乳糖一水合物粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 145μm且D₉₀ ≤ 250μm。
如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的輔料選自硬脂酸鎂或者膠體矽的一種或幾種，較佳為硬脂酸鎂。
如申請專利範圍第8項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的硬脂酸鎂含量為0.05w/w%~1.0%w/w%，較佳為0.1w/w%~0.6%w/w%，更佳為0.6%w/w%。
如申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的硬脂酸鎂粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 15μm且D₉₀ ≤ 30μm。
如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，其特徵在於更包括細粉乳糖一水合物。
如申請專利範圍第11項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的細粉乳糖一水合物含量為1w/w%~15w/w%，較佳為3 w/w %~9 w/w %，更佳為9 w/w %。
如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的細粉乳糖一水合物粒徑分布特徵為D₅₀ ≤ 5μm且D₉₀ ≤ 10μm。
如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其特徵在於包含：0.4w/w %的活性成分式 (II) 化合物、其立體異構物、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥。
如申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其特徵在於更包括0.1%~0.6%的硬脂酸鎂，3%~9%的細粉乳糖一水合物和餘量的載體乳糖一水合物。
如申請專利範圍第1-15項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物為可吸入的粉霧劑。
一種如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物的製備方法，其包括： (1)將載體與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊；或者，(2)將載體和輔料充分混合，再與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊；或者，(3)將載體和輔料充分混合，接著與細粉乳糖充分混合，再與微粉化的式(II)化合物充分混合，得到乾粉，分裝入膠囊。
如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其特徵在於在高剪切混合機中混合。
如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其特徵在於所述的載體選自乳糖一水合物，輔料選自硬脂酸鎂。
一種如申請專利範圍第1-15項中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療氣道阻塞性疾病之藥物的用途。
一種如申請專利範圍第1-15項中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支氣管炎之藥物的用途。
一種治療氣道阻塞性疾病的方法，其包括給予有效劑量的如申請專利範圍第1-15項中任一項定義的藥物組合物。