PT824100E - Compostos piperidinilamino-triciclicos como antagonistas da sua substancia p - Google Patents

Description

22.LOOO -1- Uuj

DESCRICÂO "COMPOSTOS PIPERIDINILAMINO-TRICÍCLICOS COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P" Λ Âmbito do Invento

Este invento diz respeito a novos compostos tricíclicos de piperidi-nilamino e aos seus sais aceitáveis farmaceuticamente, e às composições farmacêuticas que os contém. Os compostos farmaceuticamente activos deste invento podem ser utilizados como antagonistas da substância P. Técnica Anterior A substância P é um undecapéptido natural, pertencendo à família de péptidos taquicinina, que foram assim nomeados devido à sua pronta acção de estimulação do tecido muscular liso. Mais especificamente, a substância P é um neuropéptido farmaceuticamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo sido originalmente isolado do intestino) e possui uma sequência de amino-ácidos que é ilustrada por D. F. Veber et al, na Patente U.S. 4680283. O amplo envolvimento da substância P e outras taquicininas na fisiopatologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado na literatura da arte. Por exemplo, foi recentemente demonstrado que a substância P estava envolvida na transmissão da dor e enxaqueca, assim como em distúrbios do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como a asma e a artrite reumatoide, respectivamente, e em distúrbios gastrointestinais e doenças do tracto GI, tais como colite ulcerativa e as doenças de Chron, etc. Foi também divulgado que os antagonistas taquininicos são úteis no trata- -2-

mento de condições alérgicas, imunoregulação, vasodilatação, espasmos brônqui-cos, controle reflexo ou neuronal das vísceras e demências senis do tipo de Al-zheimer, emesis, queimaduras do Sol e infecções devidas a Helicobacterpylorí.

As publicações Internacionais WO 94/04496, WO 93/00331, WO 97/03066, WO 93/01170, WO 95/08549, WO 97/08144 divulgam uma enorme variedade de derivados de piperidinas como antagonistas taquiquinicos tal como os antagonistas da substância P.

Breve Descrição do Invento O presente invento diz respeito a compostos tricíclicos de piperidi-nilamino da seguinte fórmula química (I):

H

e aos seus sais aceitáveis farmaceuticamente, em que

Ar1 é seleccionado de grupos das seguintes fórmulas:

em que. _3 Uty 1 2 R e R são ambos independentemente hidrogénio ou alquilo de C]-Có (preferivelmente de C1-C3); W é (CH2)n em que n é um número entre 1 e 3, ou -CH=CH-, X é um alcoxilo de CpCg (preferivelmente de C1-C3), ou halo-alcoxilo de CrCô (preferivelmente de CrC3); e Ar2 é fenilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo.

Estes compostos são úteis como antagonistas da substância P e como tal, são úteis como agentes analgésicos ou anti-inflamatórios, ou no tratamento de distúrbios alérgicos, angiogénese, distúrbios no sistema nervoso central (CNS), emesis, distúrbios gastrointestinais, queimaduras do sol, ou incontinência urinária, e doenças, distúrbios e condições adversas causadas num mamífero e especialmente um indivíduo humano pelo Helicobacter pylori ou semelhantes. Estes compostos são especialmente úteis no tratamento dos distúrbios do CNS.

Desta maneira, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento duma condição médica em que é necessário produzir num indivíduo mamífero uma actividade antagonista à substância P, a qual compreende o composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Esta condição médica inclui distúrbios alérgicos, angiogénese, distúrbios gastrointestinais, distúrbios no sistema nervoso central (CNS), ou doenças inflamatórias, emesis, incontinência urinária, dores, enxaquecas, queimaduras do sol e doenças, distúrbios e condições adversas causadas num mamífero pelo Helicobacter pylori. O presente invento também proporciona um método para a prevenção ou tratamento de uma condição médica para a qual é necessário produzir num indivíduo mamífero uma actividade antagonista à substância P, a qual compreende a administração ao referido indivíduo de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal aceitável farmaceuticamente. -4-

Descrição Detalhada do Invento

Nesta descrição, o termo “alcoxilo de Ci-Q” é aqui utilizado para significar uma cadeia -OR linear ou ramificada (R é o alquilo de CrC6) incluindo, mas não sendo a isso limitada, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo e semelhantes. O termo “átomo de halogéneo” é aqui utilizado para descrever F,

Cl, Br e I. O termo “halo-alcoxilo de Ci-C6” é utilizado aqui para descrever um radical alcoxilo de Q-Cô substituído com um ou mais átomos de halogéneo incluindo, mas a isso não estando limitado, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo e semelhantes.

No modelo de realização preferido do presente invento, X é meto-xilo, Ar é fenilo e n é 2 ou 3. fj

Nestes compostos, a estereoquímica preferida do 2-Ar e 3-NH-CH2-Ar'é (2S, 3S).

Os compostos individuais preferidos deste invento são os seguintes: (25,3<S>)-3-[(7-metoxi-4,5-dihidro[l,2,3,4]tetrazol[l,5-a]-8-qumo-linil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (i^ii^-S-^-metoxi-ójT-dihidro-SH-f 1,2,3,4]tetrazol[5,1 -a] [2]-10-benzazepinil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e (2S, 3$-3-[(7-metoxi-1,2,4,5-tetrahidroimidazol[ 1,2-a]-8-quinolinil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais. -5- i'/Uη

Processos Gerais de Síntese

Os compostos piperidínicos da fórmula (I) deste invento podem ser preparados como descrito nos seguintes esquemas de reacção. A não ser que seja indicado o contrário, nos seguintes esquemas de reacção, Ar1, Ar2, X e n são definidos como acima. O Esquema 1 ilustra a preparação dos compostos de fórmula (I).

Ar1-CHO

Alquilação Redutiva .NH, 'N^^Ar2

I CO,tBu

^N^"Ar2 I

Desprotecção É de referir que no Esquema 1, a N-protecção de um composto da fórmula (IX) (Ar é fenilo ou semelhante e Y é, por exemplo, 2-metoxifenilo) pode ser levado a cabo pelo tratamento com (í-BuOCO^O (Boc20), na presença de uma base tal como o bicarbonato de sódio (NaHCOs) ou trietilamina (Et3N), para obter o composto da fórmula (X). Uma via alternativa para a N-protecção de um composto -6-

da fórmula (IX) pode ser levada a cabo pelo tratamento com cloreto de carboben-zoxilo (Cl-Cbz) na presença de uma base tal como o bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N). O composto (IX) é conhecido ou pode ser preparado por métodos já descritos, de acordo com, por exemplo, o método descrito na Publicação Internacional N° W093/01170. O composto (X) é submetido a uma hidrogenólise para se obter um composto da fórmula (XI). Esta hidrogenó-lise pode ser levada a cabo por tratamento com H2 ou formato de amónio (HCO2NH4) na presença de um catalisador metálico tal como o paládio em carbono (e.g., 20% de paládio em carbono) num solvente adequado.

Depois, o composto (XI) é submetido a uma alquilação redutiva com Ar -CHO, seleccionado de entre os grupos da fórmula (W, X, R e R são definidos como acima): R2 R2

Para se obter um composto da fórmula (XII). Esta reacção pode ser levada a cabo na presença de hidretos, incluindo borohidretos tais como o borohidreto de sódio (NaBELO, o cianoborohidreto de sódio (NaBH3CN) e o triacetoxiborohidreto de sódio (NaB(OAc)3H), boranos, reagentes baseados em alumínio e trialquilsilanos. Solventes adequados incluem solventes polares tais como o metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), dioxano e acetato de etilo. Esta reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura de —78°C até à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0°C a 25°C durante de 5 minutos a 48 horas. O composto (XII) pode ser convertido num composto da fórmula (I) pelo tratamento com um catalisador ácido tal como o ácido clorídrico (HC1) em meta- -7- <~2aÀ^ nol, HC1 concentrado (conc.) em acetato de etilo ou CF3C02H em diclorometano em condições adequadas.

Para além disso, o composto Ar'-CHO, como mencionado acima, pode ser preparado por formilação directa ou indirecta de um composto de tetra-zol (IlI-a) ou (ΙΠ-b) correspondente ou um composto de imidazol (III-c), como é mostrado em baixo.

Quaisquer métodos de formilação conhecidos dos especialistas destas artes podem ser utilizados para introduzir um grupo formilo no anel ben-zénico. Por exemplo, a formilação directa pode ser conseguida pelo contacto entre um composto de quinolina ou de benzazepina e um agente formilante, na presença de um catalisador adequado. Sistemas de agente formilante/catalizador incluem o éter diclorometílico metílico/cloreto de titânio (IV) (CI2CHOCH3/T1CI4), ácido trifluoroacético (CF3C02H)/hexametilenotetramina (em condições de Duff modificadas) e tricloreto de fosforilo (POCl3)/DMF (condições de Vilsmeier). A formilação indirecta pode ser conseguida pela halo-genação do composto de quinolina ou benzoazepina, substituindo o átomo de halogéneo introduzido com um grupo ciano e depois submetendo a uma redução o composto substituído com ciano resultante. A halogenação , como utilizada aqui, pode ser levada a cabo de acordo com o procedimento divulgado em G. A. Olah et al., J. Org. Chem. Vol. 58., pag. 3194, 1993. A substituição do átomo de halogéneo por um grupo ciano pode ser efectuada de acordo com métodos divulgados em D. M. Tschaem et al., Synth Commun., Vol. 24, pag. 887, 1994, ou K. Takagi et al, Buli Chem. Soe. Jpn.. Vol. 64, pag. 1118, 1991. A redução, como utilizada aqui, pode ser efectuada na presença de hidreto de alumínio e diisopro-pilo (DIBAL-H) em diclorometano ou niquel de Raney em ácido fórmico. O esquema 2 ilustra os métodos de preparação de um composto da fórmula (ITI-a), (ΙΙΙ-b) ou (III-c) -8- (/Mj

Esquema 2

Um composto tetrazólico (IlI-a) ou (ΙΙΙ-b) pode ser preparado pela reacção entre o composto da fórmula (V), tal como um derivado da 1-indanona ou 1-tetralona, com azida de sódio ou azida de potássio na presença de um catalisador ácido tal como o ácido sulfónico (Processo 1). Esta reacção pode ser levada a cabo num solvente inerte à reacção, tal como o diclorometano, a uma temperatura de entre -50°C até à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de entre 0°C até 25°C, de entre 10 minutos até 48 horas, preferivelmente de entre 30 minutos até 3 horas. -9- Ι/ίΛη

Altemativamente, o composto tetrazólico (III-a) ou (ΙΙΙ-b) pode ser preparado de um composto (IV-a) ou (IV-b) com POX3 (X é Cl ou Br) sozinho, ou na presença de PX5, e reacção posterior da mistura da reacção com azida de sódio ou azida de potássio para originar o composto (III-a) ou (ΙΙΙ-b) (Processo 2-2, divulgado, por exemplo, no “Japanese Unexamined Patent Publication Gazette N° 52-57195). O composto (IV-a) ou (IV-b) pode reagir com o Reagente de La-wesson num solvente inerte à reacção, tal como tolueno, a uma temperatura de refluxo durante de 5 minutos até 24 horas, de modo a que seja substituído um grupo oxo do composto (IV-a) ou (IV-b) por um grupo tioxo. Assim, o composto contendo o grupo tioxo pode reagir com hidrazina, preferivelmente num solvente polar tal como água, metanol ou etanol a uma temperatura de entre 0°C até 100°C durante desde 5 minutos até 24 horas, seguido por uma reacção com ácido nitro-so, por exemplo, em água e na presença de um ácido tal como o ácido acético a uma temperatura de entre -15°C até 15°C durante desde 5 minutos até 24 horas, para originar o composto de (III-a) ou (IlI-b). O intermediário (IV-a) ou (IV-b) pode também ser feito reagir com azodicarboxilato dietílico (DEAD) na presença de trifenilfosfina (Ph3P) num solvente inerte tal como o azidotrimetilsilano (TMSN3), para dar o composto de (III-a) ou (ΙΙΙ-b) (J. V. Duncia et al, J. Ore. Chem.. 1991, Vol. 56, pag. 2395-2400). O composto (IV-a) ou (IV-b) pode ser preparado pela submissão do composto (V) à reacção de Schmidt (Processo 2-1, divulgado por exemplo em March ’s Advanced Org. Chem., pag. 986-987). A reacção de Schmidt pode ser levada a cabo a uma temperatura de entre 50°C até à temperatura de refluxo do solvente durante desde 10 minutos até 48 horas. O composto intermediário da fórmula (IV-a), em que n é 2, pode ser preparado pela reacção de um nitrobenzaldeído (VIII) com ácido malónico na - 10- (Μη presença de piridina num solvente inerte à reacção, tal como o etanol, para originar o composto (VII) (Processo 4-1), seguido de uma hidrogenação convencional, por exemplo, utilizando um catalisador metálico tal como o paládio em carbono (Processo 4-2) (G. H. Jones et al., Journal Medicinal Chemistrv. , Vol. 30, N°2, pag. 295-303,1987). A reacção do composto (VIII) com ácido malónico na presença de piridina, pode ser levada a cabo pelo aquecimento da mistura à temperatura de refluxo do solvente durante de 30 minutos até 3 dias. Depois, o intermediário (IV-a) pode reagir com uma etilenodiamina correspondente na presença de ácido tolueno-p-sulfónico (p-TsOH) para originar o composto (III-c) (Processo 3-1) de acordo com os métodos divulgados em R. F. Cookson et al, T.S.C. Perldn Tn 1975, pag. 1850. Esta reacção é tipicamente levada a cabo na ausência de qualquer solvente ou num solvente inerte à reacção tal como o xileno, a uma temperatura de entre 100°C até 250°C durante desde 30 minutos até 48 horas. O composto da fórmula (III-c) pode ser oxidado para originar um composto (IlI-d) (Processo 3-2) em condições adequadas conhecidas dum especialista. Esta reacção pode ser levada a cabo na presença de um catalisador metálico tal como o níquel de Raney, num solvente inerte à reacção tal como metanol ou etanol, ou na presença de um agente oxidante tal como o KMn04 ou Mn02, num solvente inerte à reacção, tal como acetona, benzeno ou tolueno.

Os materiais de partida da fórmula (V) e (VIII) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais conhecidos para a preparação de compostos análogos.

Os compostos da fórmula (I) e os intermediários, mostrados nos esquemas de reacção em cima, podem ser isolados e purificados por métodos convencionais, tais como recristalização e separações cromatográficas. - 11 - l/Uu

Como os compostos piperidínicos deste invento possuem pelo menos dois centros quirais, eles são capazes de ocorrer em várias formas ou configurações estereoisoméricas. Assim, os compostos podem existir em formas optica-mente activas (+)- e (-)- separadamente ou em misturas delas. O presente invento inclui todas essas formas no seu âmbito. Para a preparação do produto final ou seus intermediários, cada um destes isómeros pode ser obtido por métodos conhecidos, tais como a resolução óptica, reacção óptica selectiva ou separação cromatográfica.

Porque os compostos piperidínicos deste invento têm propriedades básicas, eles são capazes de formar uma grande variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora esses sais tenham que ser aceitáveis farmaceuticamente para a administração a mamíferos, é muitas vezes desejável, na prática, isolar inicialmente da mistura da reacção o composto piperidínico básico na forma de sal não aceitável farmaceuticamente e depois, converte-lo simplesmente na sua base livre pelo tratamento com um reagente alcalino e só depois converter esta base livre num sal de adição aceitável farmaceuticamente.

Os sais de ácidos de adição das bases dos compostos de piperidina deste invento são facilmente preparados pelo tratamento da base com uma quantidade aproximadamente equivalente de um ácido mineral ou orgânico escolhido, num solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Depois da evaporação cuidada do solvente, o sal sólido desejado é facilmente obtido. Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos piperidínicos básicos deste invento são aqueles que formam sais de ácidos de adição não tóxicos, i.e., sais contendo aniões aceitáveis farmaceuticamente, tais como o hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bisulfato, fosfato ou fosfato ácido, - 12-

acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, ma-leato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato (i.e., sais de Ι,Γ-metileno-bis-(2-hidroxi-3 -naftanoato)).

Os compostos de piperidina deste invento, os quais têm também grupos acídicos, são capazes de formar sais básicos com catiões aceitáveis farma-ceuticamente. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes sais são preparados por técnicas convencionais.

As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos aceitáveis farmaceuticamente deste invento são aquelas que formam sais básicos não tóxicos com os aqui descritos derivados acídicos de piperidina. Estes sais básicos não tóxicos específicos, incluem aqueles que formam catiões aceitáveis farmaceuticamente como o sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados pelo tratamento dos acima mencionados compostos acídicos de piperidina com uma solução aquosa contendo o catião desejado, e aceitável farmaceuticamente, evaporando depois a solução resultante à secura, preferivelmente a pressão reduzida. Altemativamente, eles podem mesmo ser preparados através de mistura de soluções dos compostos acídicos em álcoois de baixo peso molecular conjuntamente com o alcoxido do desejado metal alcalino, evaporando depois à secura a solução resultante da mesma maneira que anteriormente.

Em qualquer dos casos, são preferivelmente empregues quantidades estequiométricas dos reagentes de modo a assegurar que a reacção se complete e que se obtenha o máximo rendimento do desejado produto final. - 13-

Os compostos piperídinicos activos do presente invento exibem uma actividade significativa de ligação aos receptores da substância P, sendo por isso valiosos no tratamento duma elevada variedade de condições clínicas que são caracterizadas pela presença de um excesso de actividade da substância P. Tais condições incluem os distúrbios gastrointestinais, distúrbio do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, emesis, incontinência urinária, dores, enxaquecas ou angiogénese em mamíferos, especialmente humanos. Para tratamento da emesis, estes compostos devem ser utilizados preferivelmente com um antagonista dos receptores 5HT3.

Os compostos piperídinicos activos da fórmula (I) do presente invento podem ser administrados a mamíferos por qualquer das vias: oral, paren-teral ou tópica. Em geral estes compostos são administrados a humanos, o mais preferivelmente possível, em doses variando entre de cerca de 0,3 mg até cerca de 750 mg por dia, embora ocorram necessariamente variações dependendo do peso e condição do indivíduo tratado e da via específica de administração escolhida. Contudo um nível de doseamento numa gama de cerca de 0,06 mg a cerca de 2 mg por kg de peso do corpo por dia, é o mais desejavelmente preferido. No entanto, podem ainda ocorrer variações dependendo da espécie do animal que está a ser tratado e da sua resposta específica ao referido medicamento, bem como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo em que tal administração é levado a cabo. Em alguns casos, níveis de dosagem menores que os da gama mencionada antes podem ser mais que adequados, enquanto que noutros casos poderão que ser empregues ainda maiores doses, sem causarem quaisquer efeitos secundários prejudiciais, desde que essas doses altas sejam divididas em várias pequenas doses para administração ao longo do dia.

Os compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis -14-

através de qualquer dos processos já mencionados e, tal administração pode ser levada a cabo em doses individuais ou múltiplas. Mais especifícamente, os novos agentes terapêuticos do invento podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., eles podem ser combinados com vários veículos inertes, e farmaceuticamente aceitáveis, na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, trocisco, rebuçados duros, pós, sprays, cremes, salvas, supositórios, géis, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso as composições farmacêuticas orais podem conter adoçantes ou aro-matizantes adequados. Em geral, os compostos terapeuticamente efectivos deste invento estão presentes em formas de dosagem tais que os níveis de concentração variam de cerca de 5% a cerca de 70% em peso.

Para administração oral, os comprimidos contendo vários exci-pientes tais como a celulose microcristalina, o citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser empregues juntamente com vários desintegrantes tais como o amido e preferivelmente o amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como a polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, sulfato láurico de sódio e talco, são muitas vezes utilizados para a manufactura de comprimidos. As composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregues em cápsulas de gelatina, como enchimento; os materiais preferidos para este fím também incluem o açúcar de lactose ou leite, como também polietilenoglicois de elevado peso molecular. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para a administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material de coloração ou pigmentos corantes, e, se desejado, também agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com - 15-

diluentes tais como a água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações destes.

Para a administração parenteral, podem ser empregues soluções de um composto do presente invento, quer em óleo de sésamo quer em óleo amendoim, ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser tamponadas adequadamentè (preferivelmente o pH > 8) se necessário e o diluente líquido é antes tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para utilização em injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para utilização em injecções intra-articulares, intramusculares e subcutâneas. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é facilmente realizável pelas técnicas farmacêuticas padrão, bem conhecidas dos especialistas nestas artes. Adicionalmente, é também possível a administração tópica dos compostos do presente invento, aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto é realizado preferivelmente através de cremes, gelatinas, géis, pastas, unguentos e semelhantes, de acordo com práticas farmacêuticas padrão. A actividade dos compostos do presente invento, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua habilidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais receptores nas células CHO que revelarem um receptor NK1, ou as células IM-9, por utilização de marcadores radioactivos. A actividade antagonista da substância P dos compostos piperídinicos aqui descritos é avaliada pela utilização de procedimentos de análise padrão descritos por D. G. Payan et al.„ como descrito no “The Journal of Immunology, 1984, Vol. 133, pag. 3260. Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto específico necessária para reduzir em 50% a quantidade dos reagentes da substância P marcados radiactivamente nos locais dos seus receptores, nos referidos tecidos de vaca ou células IM-9, conseguindo-se deste modo os valores de IC50 característicos para qualquer dos compostos testados. Mais especificamente, -16- a inibição da ligação [3H]SP a células IM-9 humanas pelos compostos é determinada num tampão de análise (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, albumina do soro bovino a 0,02%, bacitracin (40 μg/ml), leupeptina (4 μg/ml), quimostati-na ( 2 μg/ml) e fosforoamido (30 μg/ml). A reacção é iniciada pela adição das λ células ao tampão da análise contendo 0,56 nM de [ H]SP e várias concentrações dos compostos ( volume total; 0,5 ml) que foram deixadas a incubar durante 120 minutos a 4°C. A incubação termina por filtração em filtros GF/B (pré-embebidos em polietilenimina a 0,1% durante 2 horas). A ligação não específica é definida como a radioactividade remanescente em presença de 1 μΜ de SP. Os filtros são colocados em tubos e a radioactividade é medida num contador de cintilação líquida. Alguns dos compostos, preparados nos exemplos de trabalho apresentados a seguir, foram testados de acordo com os procedimentos descritos acima e mostraram boa actividade de ligação (i.e., valores de IC50 entre 0,1 a 50 μΜ). O efeito adverso da afinidade de ligação do canal do Ca é determinado pelo estudo da ligação do verapamil em preparações da menbrana do coração de rato. Mais especificamente, a ligação do verapamil é feita como ante-riormente foi descrito por Reynolds et ai, (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, Vol. 237, pag. 731). Sumariamente, as incubações são iniciadas pela adição de tecido Λ a tubos contendo 0,25 nM [ HJdesmetoxiverapamil e várias concentrações dos compostos (volume total; 1 ml). A Ligação não especifica é definida como o radioligante remanescente ligado na presença de 3-10 μΜ de metoxiverapamil. A actividade dos compostos deste invento no tratamento de distúrbios do CNS é determinado por uma [Sar9, Met(02)11 ]substância P induzida num teste de batimentos em gerbilos. Mais especificamente, os gerbilos são levemente anestesiados com éter e a superfície da nuca é exposta. A [Sar9, Met^)1 ^substância P ou um veículo (5 μΐ) são administrados directamente nos - 17-

ventrículos laterais, através duma seringa agulha de calibre 25 que é inserida 3,5 mm abaixo de lambda. A seguir à injecção, os gerbilos são colocados individualmente num copo de 2 litros e monitorizados sobre o efeito de batimentos repetidos nas patas de trás. Alguns compostos preparados nos Exemplos que se seguem foram testados de acordo com estes métodos de despistagem. Como resultado disto, foi descoberto que os compostos do presente invento tinham boa actividade de antagonismo à substância P, particularmente boa actividade contra distúrbios da CNS com propriedades metabólicas favoráveis. A actividade anti-inflamatória dos compostos deste invento é demonstrada pelo teste de extravasação do plasma induzido pela capsaicina. Neste teste, a actividade anti-inflamatória é determinada pela inibição percentual da extravasação da proteína do plasma nos ureteres de porcos da guiné Hartley machos (pesando 300-350 g). A extravasação do plasma é induzida pela injecção intraperitoneal de capsaicina (30 μΜ num tampão contendo 0,1% de BSA, 10 ml/ animal) nos porcos da guiné anestesiados pelo pentobarbital (25 mg/kg i.p.) e tendo jejuado durante a noite. Os compostos do teste são dissolvidos em 0,1% de metilcelulose - água e administrados oralmente 1 hora antes do teste da capsaicina. O corante azul de Evans (30 mg/kg) é administrado intravenosamente 5 minutos antes do teste. Os animais são sacrificados 10 minutos depois da injecção de capsaicina e ambos os ureteres, direito e esquerdo, são removidos. O conteúdo dos tecidos em corante é quantificado a 600 nm de absorbância, depois de uma extracção com formamida durante a noite. Este método de despistagem é conhecido na literatura (A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmaco-/ogv,Vol.217, pp.191-195, 1992) A semivida dos compostos deste invento é determinada numa preparação de microsomas do fígado humano. Mais especificamente, o composto (1 18_ μΜ) foi incubado com microsomas do fígado humano juntos (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), 6-fosfato de glucose (3,3 mM) MgCl2 (3,3 mM) e desidrogenase de 6-fosfato de glucose (8 unidades/ml) num volume total de 1,2 ml em 100 mM de tampão fosfato de potássio, pH 7,4. Em vários intervalos de tempo (0,5,10, 30 e 60 min.), uma amostra de 100 μΐ foi adicionado a uma solução de acetonitrilo (1,0 ml) que incluía um padrão interno. A proteína precipitada foi centrifugada (3,000 g x 5 min). O sobrenadante foi analisado por LC-MS. A unidade de LC-MS consistia de um sistema de HPLC Hewlett Packard HP1090 E Sciex API-III. Amostras (10 μΐ) foram injectados, utilizando um aparelho de amostragem automática, numa coluna Hewlett Packard ODS-Hypersil (2,1 x 20 mm). A fase móvel consistia em acetonitrilo a 80% em 10 mM de acetato de amónio. Os resultados de API-III foram analisados por detecção monitorizada por reacções múltiplas (MRM).

Exemplos O presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. Contudo, deve notar-se que este invento não é limitado pelos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão foram feitos num aparelho de micro pontos de fusão Buchi e não foram corrigidos. Os espectros de infravermelhos (IR) de absorção Ray foram medidos num espectrómetro de infravermelhos Shimadzu (IR-470). Os espectros de ressonância magnética nuclear *H (RMN) foram medidos em CDCI3 por um espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270MHz para ’Η), a não ser que o contrário seja indicado e as posições dos picos são expressos em partes por milhão (ppm) abaixo do sinal do tetrametilsilano. As características dos picos foram assinaladas como se segue: s, singuleto; d, dobleto; t, tripleto; m, multipleto. . 19 - l/^l

Exemplo 1

Preparação do Dihidrocloreto de (2ff.3S)-3-r(7-metoxi-4.5-dihidro-C1,2.3.41tetrazoir 1.5-al-8-quinolinilVmetil1-amino-2-fenilpiperidina (Composto §1 (i) 7-Metoxi-4,5-dihidro-[ 1,2.3.4]tetrazoir 1.5-alquinolina (Composto 11

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos na Gazeta de Publicação da Patente não examinada Japonesa N° 52-57194. (ii) 7-Metoxi-4.5-dihidro-r 1.2.3.41tetrazoir 1.5-alquinolina-8-carboxaldeído (Composto 2) A uma solução do Composto 1 com agitação (160 mg, 0,79 mmol) em ATF (16 ml) foi adicionada hexametilenotetramina (1,1 g, 7,9 mmol), e posto em refluxo durante 3 dias. A solução foi evaporada e o resíduo foi diluído com AcOEt. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Mg2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia em Si02 para originar o Composto 2 (90 mg, 0,39 mmol, 50%) como um sólido branco. ^-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,46 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,03 (1H, s), 4,02 (3H, s), 3,42-3,34 (2H, m), 3,26-3,17 (2H, m) ppm. (iii) Dihidrocloreto de (2S. 3ó’>)-3-f2-Metoxibenzil)-amino-2-fenilpiperidina (Composto 3)

Este composto foi preparado de acordo com procedimentos descritos em WO93/01170. (iv) (2S. 3S) -1 -fert-Butoxicarbonil-3 -(2-metoxibenzil)-amino-2-fenilpiperidina (Composto 4). A uma mistura do Composto 3 (10,0 g, 27,1 mmol), NaOH aq. 3,0M (36,1 ml, 108,4 mmol) e terí-BuOH (15,0 ml), em agitação e num banho de -20- gelo, foi adicionado (ter-BuOCO)20(Boc20, 7,39 g, 33,8 mmol). Depois de ter sido posta em agitação durante uma noite, a mistura foi extraída com AcOEt (x 3). Os extractos combinados de AcOEt foram lavados com NaHC03 saturado e salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados para dar o Composto 4 (11,3 g quant.) como um xarope amarelo pálido. IV (filme) 3350, 1693, 1605, 1590, 1492, 755 cm'1; ]R-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,58 (2H, d lg., J = 7,3 Hz), 7,36 - 7,16 (5H, m), 6,89 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 5,47 (1H, s lg.), 3,96 (1H, dm, J = 13,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,10 - 2,99 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 12,5, 3,4 Hz), 1,87 - 1,74 (2H, m), 1,74 - 1,40 (3H, m), 1.41 (9H, s) ppm.

Este composto foi empregue no passo seguinte sem mais purificações. (v) (2lSJ5')-3-Amino-l-feri-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Composto 5)

Uma mistura do composto 4 (11,3 g), 20% de Pd(OH)2/C (catalisador de Pearlman, 3,7 g), e MeOH (90 ml) foi agitado sob uma atmosfera de H2 (num balão), à temperatura ambiente durante 4 dias. O catalisador foi separado por filtração com ajuda de celite e lavado com MeOH. Os solventes combinados foram concentrados para originar o Composto 5 cru (8,59 g, quant.).

Este foi dissolvido em z-propanol (20 ml), e depois foi adicionada a esta solução, numa só porção e à temperatura ambiente, uma solução morna de ácido fumárico (1,57 g, 13,5 mmol) em z-propanol (20 ml). Quando a mistura é riscada com uma espátula, dá-se uma precipitação fácil de sólidos brancos. Depois da mistura ter sido deixada a repousar num frigorífico a 4o C durante uma noite, os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração, lavados com i-propanol arrefecido com gelo e seco in vácuo, a 50°C para dar a primeira colheita de semifumarato de (2iS,,3ó)-3-amino-l-íeri-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina 21 (Composto 6, 6,14g, 68%) como agulhas pequenas e brancas. Os filtrados, depois de combinados e lavados, foram concentrados para originar um sólido residual (4,56g), o qual foi recristalizado de /-propanol e /-Pr20 para dar uma segunda colheita do Composto 6 (1,25 g, 13,7%). P.f. 165,7 - 168,8° C; Anal. % Cale. Para Ci8H26N2O4*0,4H2O: C; 63,29, H; 7,91, N; 8,20. Encontrado: C, 63,64, H; 8,22, N; 7,79.

Depois de uma suspensão do Composto 6 (l,24g, 3,71 mmol) em H20 ter sido arrefecida em banho de gelo, foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 20% até que a mistura se tomar básica. A mistura foi depois extraída com AcOEt (x 3). Os extractos combinados de AcOEt foram lavados com uma solução saturada de NaCl aquoso, secos sobre Na2S04, e concentrados para dar o Composto 5 (0,95 g, 93,1%) puro. IV (filme 3370, 3310, 1695, 1682, 1807, 1590, 1494, 1250, 1180, 1150, 756, 703 cm'1; ’Η-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,47 -7,39 (2H, m), 7,37 - 7,23 (5H, m), 5,19 (1H, d lg., J = 6,2 Hz), 4,00 (1H, dm, J = 13,0 Hz), 3,25-3,05 (2H,m), 1,94- 1,83 (1H, m), 1,83 - 1,56 (4H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (2H, s lg.) ppm. (vi) (2S.3S)-1 -fer-Butoxicarbonil-3 -Γ (7-metoxi-4.5 -dihidro-Γ 1.2.3.41- tetrazolíl .5-al-8-quinolinilVmetill-amino-2-fenilpiperidina (Composto 71. A uma solução em agitação do Composto 2 (65 mg, 0,28 mmol) e Composto 5 (78 mg, 0,28 mmol) em CH2C12 (5 ml) foi adicionado NaB(OAc)3H (119 mg, 0,56 mmol) e agitada durante 3h. A mistura foi parada pela adição de NaHC03, e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Mg2S04, filtradas e concentradas. Este resíduo foi purificado por cromatografia em Si02 para dar 7 (110 mg, 0,23 mmol, 82%) como um óleo incolor. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,90 (1H, s), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,37 - 7,22 (3H, m), 6,77 (1H, s), 5,51 - 5,43 (1H, m), 4,01 - 3,85 (3H, m), 3,77 -22- (Μη (3Η, s), 3,35 - 3,28 (2Η, m), 3,16 - 2,95 (4H, m), 1,97 - 1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. (vii) Dihidrocloreto de (25.3S)-3-í(7-Metoxi-4.5-dihidrc)-ri.2.3.41tetrazoiri.5-a1-8-quinolinilVmetin-amino-2-fenilpiperidina (Composto 81 A uma solução em agitação do Composto 7 (110 mg, 0,23 mmol) em AcOEt (6 ml) foi adicionado uma quantidade em excesso de HCl/MeOH, e a mistura agitada durante 1 dia. Depois que o solvente foi evaporado, o sólido residual foi recristalizado de MeOH-Et20. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com E20 e secos no vácuo a 30°C para dar o Composto 8 (65 mg, 0,14 mmol, 61%) como um sólido branco. pf 226 - 228 °C. IV (KBr) 3425, 2935, 2665, 2590, 1628, 1559, 1503, 1449, 1331, 1244, 1150, 1042 cm'1. ’Η-RMN (270MHz) δ (base livre; CDC13) 7,66 (1H, s), 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,65 (1H, s), 4,10 - 4,06 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,55 - 3,42 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,35 - 3,28 (2H, m), 3,15 - 2,85 (4H, m), 2,30 - 1,50 (4H, m) ppm. Anal. Cale. para C22H26N60*2HC1*H20: C, 54,89 %, H, 6,28 %, N, 17,46%. Encontrado: C, 54,78 %, H, 5,90 %, 17,26 %.

Exemplo 2

Preparação de dihidrocloreto (25'.3ó,l-3-r(9-metoxi-6.7-dihidro-5H-ri.2.3.41-tetrazoiri.5-air21-10-benzazepinil)-metil1-amino-2-fenilpiperidina Composto 121 (i) 9-Metoxi-6,7-dihidro-5H-r 1.2.3.41tetrazolf 1.5-air21-benzazepina (Composto 91 A uma solução, com agitação, de 6-metoxi-l-tetralona (l,0g, 5,7 mmol) em CH2C12 (10 ml), foi adicionado H2SC>4 concentrado (5 ml) a 0°C, e depois foi adicionado gradualmente NaN3 (1,0 g), durante 30 minutos. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, tomada básica com NaOH aquoso e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgS04, filtrados e concen-

23 _ U trados. Este resíduo foi purificado por cromatografia em S1O2 para originar o Composto 9 (70 mg, 0,32 mmol, 5,6 %) como um óleo incolor. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,02 - 2,93 (2H, m), 2,45 - 2,33 (2H, m) ppm. (ii) 9-Methoxi-6.7-dihidro-5H-í 1.2,3.41tetrazolf5.1-al r21benzazepina-10-carboxaldeido (Composto 10)

Este composto foi preparado do Composto 9 da mesma maneira que o Composto 2. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,42 (1H, s), 8,75 (1H, s), 6,92 (1H, s), 4,67 - 4,60 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 - 3,03 (2H, m), 2,50 - 2,38 (2H, m) ppm. (iii) í2£3lS,M-fer/-Butoxicarbonil-3-fY9-metoxi-6,7-dihidro-5H-ri,2.3.41-tetrazolf 1.5-alT21-10-benzazepinil)-metill-amino-2-fenilpiperidina (Composto 11)

Este composto foi preparado do Composto 10 e do Composto 5 da mesma maneira que o Composto 7. ’Η-ίΙΜΝ (270MHz) δ (CDC13) 8,16 (1H, s), 7,60 - 7,54 (2H, m), 7,35 - 7,20 (3H, m), 6,68 (1H, s), 5,48 - 5,40 (1H, m), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 - 3,75 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,12 - 2,92 (4H, m), 2,43 - 2,32 (2H, m), 1,93 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. (iv) Dihidrocloreto de f2S.i.S)-3-r(9-metoxi-6.7-dihidro-5H-ri.2.3.41tetra-zoiri.5-air21-10-benzazepinil)-metir|-amino-2-fenilpiperidina (Composto 12)

Este composto foi preparado do Composto 11 da mesma maneira que o Composto 8. P.f. 225 —227°C (KBr) 3425, 2945, 2670, 2500, 1619, 1500, 1453, 1417, 1160 cm'1. 'H-RMN (270MHz) δ (base livre; CDC13) 8,01 (1H, s), 7,40 - -24-

7,20 (5H, m), 6,55 (1H, s), 4,70 - 4,50 (2H, m), 4,05 - 3,95 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,60 - 3,33 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,05 - 2,80 (4H, m), 2,47 - 2,30 (2H, m), 2,20 - 1,90 (2H, m), 1,75 - 1,42 (2H, m) ppm. Anal. Cale. para C23H28N6O2HO2H2O: C, 53,80%, H, 6,67%, N, 16,37%. Encontrado: C, 53,47%, H, 629%, N, 16,20%.

Exemplo 3

Preparação do Trihidrocloreto de (2S.3S)-3-r(7-metoxi-1.2.4.5-tetrahidroimidazoir 1.2-a1-8-quinolinilVmetil1-amino-2-fenilpiperidina (Composto m (i) 6-Metoxi-2-oxo-1.2,3.4-tetrahidroquinolina Composto 13Ί

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Med. Chem., 30,295(1987). (ii) (7-metoxi-1.2A5-tetrahidroimidazoiri.2-a]quinolina (Composto 14") A uma mistura do Composto 13 (0,50 g, 2,6 mmol) e etilenodiamina (0,88 ml, 13,1 mmol) foi adicionado /?-TsOH*H20 (2,5g, 13,1 mmol) e foi aquecida a 200°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida e dissolvida em HC1 6N, basifí-cada com NaOH aquoso, e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Mg2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia Si02 para dar o Composto 14 (63 mg, 0,31 mmol, 12%) com um óleo incolor. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,80 - 6,58 (3H, m), 4,12 - 3,82 (4H, m), 3,77 (3H, s), 2,98 - 2,82 (4H, m) ppm. (iii) (7-metoxi- 1.2A5-tetrahidroimidazoin.2-alquinolina-8-carboxaldeído Composto 15) A uma solução em agitação do Composto 14 (63 mg, 0,31 mmol) em CH2C12 (5 ml) foi adicionado (0,17 ml, 1,6 mmol) a 0°C. Depois da mistura

da reacção ter sido agitada por 10 minutos, Cl2CHOMe (0,14 ml, 1,6 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado durante 3 horas. A mistura foi parada pela adição de água, basifícada com HaOH aquoso, e extraída com CH2CI2· Os extractos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em Si02, para originar o Composto 15 (25 mg, 35%), como um sólido amarelo pálido. !H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,42 (1H, s), 7,02(1H, s), 6,85 (1H, s), 4,05 - 3,90 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,82 - 3,70 (2H, m), 3,00 - 2,92 (2H, m), 2,78 - 2,70 (2H, m) ppm. (iv) (2S, 3S)~ 1 -fert-Butoxicarbonil-3-fY7-metoxi-1.2.4.5-tetrahidroimidazoir 1.2-a1-8-quinolinil)-metil1-amino-2-fenilpiperidina (Composto 16)

Este composto foi preparado do Composto 15 e Composto 5 da mesma maneira que o Composto 7. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,63 - 7,55 (2H, m), 7,36 - 7,20 (3H, m), 6,66 (1H, s), 5,55 - 5,42 (1H, m), 4,07 - 3,88 (7H, m), 3,70 (3H, s), 3,08 -2,78 (6H, m), 1,92 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. (v) Tricloreto de (2lS.35,)-3-r(7-metoxi-1.2.4.5-tetrahidroimidazolfl.2-al-8-quinolinilVmetill-amino-2-fenilpiperidina (Composto 171

Este composto foi preparado do Composto 16 da mesma maneira que o Composto 8. P.f. 226 - 227°C. IV (KBr) 3430, 2925, 2740, 1616, 1541, 1508, 1467, 1410, 1253 cm'1. 'H-RMN (270MHz) δ (base livre; CDC13) 7,37 - 7,20 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,28 (1H, s), 3,97 - 3,88 (3H, m), 3,65 - 3,53 (3H, m), 3,47 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 - 3,22 (1H, m), 2,90 - 2,73 (4H, m), 2,68 - 2,60 (2H, m), 2,20 - 2,08 (1H, m), 2,03 - 1,80 (1H, m), 1,80 - 1,55 (1H, m), 1,50 - 1,38 (1H, m) ppm. Anal. Cale. para C24H3oN40*3HCl«2,5H20: C, 52,90%, H, 7,03 N, 10,28%. Encontrado: C, 52,50%, H, 6,64%, N, 10,03%. -26- A estrutura química dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 3 está sumariada na seguinte tabela.

Tabela

A estereoquímica do 2- Ar2 e 3-NH-CH- Ar1 é (2S.3S).

Lisboa, 10 de Novembro de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CÓRDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

1. J ίΜη ^ REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):

   e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Ar1 é seleccionado de grupos das seguintes fórmulas: R2 R2

   em que, R‘eR2 são ambos independentemente hidrogénio ou alquilo de Cr C6; W é (CH2)„ em que n é um número entre 1 e 3, ou -CH=CH-, X é um alcoxilo de Cj-Có, ou um halo-alcoxilo de Cj-Cô e Ar2 é fenilo, opcionalmente substituído por um átomo de halogé- neo.
2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X é metoxilo; e Ar2 é fenilo. -2-

   1
3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 2, em que n é 2 ou 3.
4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 3, selecciona- do de (2S, 3$-3-[(7-metoxi-4,5-dihidro[ 1,2,3,4]tetrazol[ 1,5-a]-8-quino-linil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (2S, 3S)~ 3 - [(9-metoxi-6,7-dihidro- 5H- [1,2,3,4]tetrazol[ 1,5-a] [2]-10-benzazepinil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e (2S',3$-3-[(7-metoxi-l,2,4,5-tetrahidroimidazol[l,2-a]-8-quinolinil)-metil]-amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.
5. 5. Uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de uma condição médica em que é necessária uma actividade antagonista contra a substância P, num indivíduo mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 5, em que a condição médica é seleccionada de distúrbios alérgicos, angiogé-nese, distúrbios gastrointestinais, distúrbios no sistema nervoso central (CNS), doenças inflamatórias, emesis, incontinência urinária, dores, enxaquecas, queimaduras do sol e doenças, distúrbios e condições adversas causadas num mamífero pelo Helicobacter pylori. 1. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método para a prevenção ou tratamento de uma condição médica para qual é necessária uma actividade anta- -3-

   gonista contra a substância P, num indivíduo mamífero, que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável.
7. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de acordo com a Reivindicação 7, em que a condição médica é seleccionada de distúrbios alérgicos, angiogénese, distúrbios gastrointestinais, distúrbios no sistema nervoso central (CNS), doenças inflamatórias, emesis, incontinência urinária, dores, enxaquecas, queimaduras do sol e doenças, distúrbios e condições adversas causadas num mamífero pelo Helicobacter pylori.
8. 9. Um composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em medicina.
9. 10. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica, para a qual é necessária uma actividade antagonista em relação á substância P.
11. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica seleccionada de distúrbios alérgicos, angiogénese, distúrbios gastrointestinais, distúrbios no sis- -4- tema nervoso central (CNS), doenças inflamatórias, emesis, incontinência urinária, dores, enxaquecas, queimaduras do sol e doenças, distúrbios e condições adversas causadas num mamífero pelo Helicobacter pylori. Lisboa, 10 de Novembro de 2000 LUIS SILVA CARVALHO ( Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA