PT97771A - Processo para a preparacao 3-amino-2-aril-quinuclidinas - Google Patents

Description

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Este invento diz respeito aos derivados novos de quinuclidinas, e em particular às 3-amino-2-ari1-quinuclidinas . Estes compostos são antagonistas da substancia P e são proveitosos no tratamento das doenças gastrointestinais, das doenças inflamatórias das doenças do sistema nervoso central e da dor. A Patente No.3.560.510 dos Estados Unidos da América, refere-se a determinadas 3-amino-2-benzidrilquinuclidinas como agentes diuréticos e aos compostos correspondentes 3-benzilamino não substituídos, como intermediários, para a preparação dos mesmos. E.J. Warama et a 1.# em Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975), refere-se a outros membros da mesma serie em que a porção 3-amino é etilamino, B-feniletilamino, B-isopro pilamino ou 2-furfurilamino. 0 pedido de patente PCT/US90/00116, cedido conjuntamente com o pedido em consideração, referes-se a derivados 3-aminopiperidina e a compostos afins, que são antagonistas da substancia P, proveitosos no tratamento das doenças inflamatórias e das doenças do sistema nervoso central. 0 pedido de patente PCT/US88/04205, também cedido conjuntamente com o invento em consideração refer-se âs cis-3-/~(ciclico)metilamino7-2-/~(alfa-substi tuido)arilmetiI7quinuclidinas, âs 3-/"(ciclico)metilamino_7 -2-/~(alfa-substituido)arilmeti17quinuclidinas e às cis-3-/"(ciclico)metilenoamino7-2-/“(alfa-substituído)ari1 -metiI7quinuclidinas, que são antagonistas da substancia P, proveitosas no tratamento das doenças gastrointestinais, -5-

das doenças do sistema nervoso central,'das doenças infla matorias e da dor. A substancia P é um undecapéptido que ocorre naturalmente, e que pertence à familia de pep-tidos de taquiquinina, sendo estes últimos assim referenciados devido â sua acção estimulatoria rapida, sobre o tecido muscular liso. Mais especificamente, a subtancia P é um neuropeptido activo farmacologicamente, que é produ^ zido em mamíferos (tendo sido isolado primitivamente do intestino), e possui uma sequencia de aminoacidoscaracteris_ tica, que é revealda por D. F. Veber et al., na Patente No .4.680.283, dos Estados Unidos da América. 0 envolvimento amplo da substancia P e de outras taquinininas, na patologia/patofisiologia de diversas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, a substancia P tem demonstrado estar envolvida na transmissão da dor (ver B.E.B.Sandberg et al., em Journal of Medicai Chemistry 25, 1009 (1982)), e mais recentemente na etiologia da enxaqueca e da dor de cabeça aglomerada (P. J. Gaddsby, et al em Ann. Nevral. 23, 193 (1988), bem como nas doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade e a esquizofrenia nas doenças respiratórias e inflamatórias, tais como a asma e o reu matismo articular cronico, respectivamente, e nas doenças gastrointestinais, tais como a colite ulcerativa e a doença de Cohn, etc. (ver D. Regoli, em "Trends in Cluster Headache", editado por F. Sicuteri et al., Elsier Scientific Publishers, Amsterdam, páginas 85 a 95 (1987)..

No passado algumas tentativas se fizeram para se proporcionarem substancias do tipo pep -6-

tidos, que fossem antagonistas da substancia P, e de outros peptidos taquinina, com a finalidade de se tratarem mais eficientemente, as diversas doenças e enfermidades, anteriormente mencionadas. A natureza do tipo peptido de tais substancias torna-as muito ' instáveis sob o ponto de vista, metabólico, para servirem como agentes terapêuticos práticos, no tratamento de doenças.

Os antagonistas não peptidos, do invento em consideração, por outro lado, não possuem este inconveniente .

RESUMO DO INVENTO 0 invento em consideração diz respeito a compostos da formula

em que R1 é hidrogénio ou alquilo C1-Cg; R2 é fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, e R2 pode, facultativamente ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados, independentemente, entre alquilo C^-C^, alcoxi C1-C4, cloro, fluoro, bromo, bromo, iodo e trifluorometiio; -7- 3 3

R ê fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, ou furilo; e R pode, facultativamente ser substituído por um a tres subs-tituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo alcoxi Ci-C^, cloro, fluoro, bromo, iodo e trifluo rometilo; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

Os compostos preferidos da formula o I são aqueles em que R é 2-metoxifenilo ou 2,4-dimetoxifeni-lo e R3 é 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo ou fenilo.

Os enantiomeros destes compostos que têm... a configuração absoluta de 2S,3S, são aceites como sendo mais activos do que os enentiomeros correspondentes, que têm a configuração absoluta de 2R,3R.

Os exemplos de compostos específicos de formula I são: 2-fenil-N-((2-metoxi-5-fluorofeni1)meti 1)-1-azabiciclo/"2.2. 27octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,5-clorofeni1)meti 1)-1-azabiciclo/~2.2.27 octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,4-fluorofeni1)meti1)-1-azabiciclo/~2.2 .277octan-3-amina; 2-feni1-N-((2-metoxi,4-clorofenil)metil)-1-azabiciclo/“2.2. 27octan-3-amina; -8- 2-fen i1-N-((2,5-dimetoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/"2.2.27 octan-3-amina; 2-(2,4,6-trifluorofeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabicn cio/"2.2.27octan-3-amina; 2-(2,4,6-triclorofeni 1) - N-( (2-metoxifeni 1)meti 1) -1 -azabicj_ cl o/"2.2.27octano-3-amina; 2-(3, 5-dimetoxifeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina; e 2-(3,5-diclorofenil)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /"2.2.27octano-3-amina.

Este invento inclui todos os este-reoisõmeros de compostos da formula I, incluindo as suas misturas.

Este invento inclui, também todas as formas radiomarcadas dos compostos da formula I. Os compostos radiomarcados da formula I, são proveitosos como instrumentos da investigação e de diagnostico, nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação, tanto nos animais, como nos seres humanos. As aplicações especificas, em investigação incluem ensaios de ligação a radioligandos, estudos de auto-radiografia e estudos de ligação "in vivo", ao passo que as aplicações especifi- -9-

cas, no campo do diagnostico, incluem os estudos do recep-tor da subatncia P, no cerebro humano, tal como a regulação para cima e para baixo no estado de uma doença, e na ligação "jji vivounos tecidos relevantes para a inflamação, por exemplo, nas células do tipo imunitário, Oú em células que estejam envolvidas directamente, nas doenças inflamatórias do intestino e em outros afins. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade antagonizada da substancia P, de um compostos da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, eficaz no tratamento de um doença provocada por um excesso da substancia P. 0 invento em consideração também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, eficaz no alivio, ou na diminuição da dor, ou no tratamento de uma doença seleccio-nada de entre enxaqueca, doenças inflamatórias, tal como a artrite, psoriase, doença inflamatória do intestino e asma e doenças do sistema nervoso central tais como doenças rela cionadas com a ansiedade, esquizofrenia e psicose. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para antagonizar a substancia P num mamifero, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração, ao referido mamifero, de uma quantidade antagonizada da substancia P de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para o tratamento de uma doença causad por um excesso da substancia P, num mamifero, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração a um mamifero, com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade antagonizada da substancia P de um composto dz formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. 0 invento em consideração também diz respeito a um processo para o alivio ou diminuição da dor, ou para o tratamento de uma doença seleccionada da enxaqueca, das doenças inflamatórias, tais como a artrite, a psoriase a doença inflamatória do intestino e a asma, e das doenças do sistema nervoso central, tais como as doenças relacionadas com a ansiedade a esuqizofrenia e a psicose, num mamifero, incluindo seres humanos., processo esse que compreende a administração a um mamifero com dores ou com a necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade antagonizadora da substancia P de um composto da formula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel. -11-

DESCRIÇAO PORMENORIZADA DO INVENTO A preparação de compostos de formula I é evidenciada no aquema do reacçôes,.que se segue, e é discutada a seguir. Salvo indicações em contrario no esque- 1 2 ma das reacçôes e na discussão que se lhe segue, R , Re 3 R são definidos como o foram no precedente. -12 .1 <

ι

Num processo de realização preferido, os compostos da formula I são preparados a partir de compostos da formula II, como se segue e apresenta no esquema de reacções precedente. Os compostos da formula II são conhecidos da técnica e são adquiríveis validos comer-cialmnte.

Com referencia ao esquema de reac-ção um composto da formula II é feito reagir com um com- o posto da formula R CN, e a mistura da reacção resultante é submetida â hidorlise acidica, para se formar um composto 3 da fórmula III. A reacção com R CN é, de um modo geral, levada a efeito na presença de uma base. Os exemplos de bases adequadas são as bases organometalicas, tal como butil-litio, bases de ameto e tais como a hexametildi-silazeto de potássio e di-isopropilameto de litio, e os alcoxidos tal como o t-butoxido de potássio. A base preferida é a hexametildisi-lazeto de potássio. Os ácidos adequáveis para emprego na fase da hidrólise, incluem os ácidos minerais fortes e os ácidos fortes afins, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfurico e o ácido acético.

Uma mistura do acido acético e do ácido sulfurico é a preferida. A reacção com R CN é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte â reacção, tal como o hexano, o benzeno e otolueno ou um solvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente. -14-

A hidrólise é, habitualmente, levada a efeito a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. 0 composto da formula III, formado deste modo, é, em seguida, transformado no composto correspondente da formula IV, fazendo-o reagir, primeiramente, com o bromo, e, em seguida, com uma base inorgânica fraca.

Os exemplos de basos inorgânicas adequáveis incluem o carbonato de sodio, o carbonato de potássio e o bicarbonato de sodio. 0 bicarbonato de sodio é a preferida. Na formula IV, o anião X", representa o brometo, o bicarbonato ou um outro anião gerado durante a reacçlo do composto da formu la III com o bromo e uma base inorgânica fraca. A reacção com o bromo é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte â reacção polar, tal como o ácido acético, tipicamente, num solvente inerte â reacção, polar tal como o acido acético o tetrahidrofurano (THF), um álcool inferior ou um solvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente.

De preferencia a temperatura é cerca de 25°C, e o solvente é o acido acético. Aciclização catalisada da base subsequente é, de um modo geral, levada a efeito em água ou num sistema de duas fases, compreendendo água e um solvente inorgânico imiscivel em água, tal como o benzeno, o tolueno, o cloreto de metileno, o hexano ou o éter. A hidrogenolise do composto resultante da formula IV dá origem ao compostos correspondente da formula V. A hidrogenolise é, de um modo geral, levada a efeito num solvente inerte à reacção, tal como a água, um -15- á1 coo 1 inferior, um hidrocarboneto clorado, ou um solvente aromatico ou etéreo, na presença de um catalisador. Os metais nobres(por exemplo, o paládio, a platina, o ródio, etc), e o níquel de Raney figuram entre os catalisadores que podem ser empregados. 0 solvente preferido é o efcanol, e o catalisador preferido é o paládio. A temperatura pode variar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente. De preferencia é, a cerca da temperatura ambiente. A pressão pode oscilar entre cerca de 1,0 atmosfera e cerca de 100 atmosferas, e de, preferencia é a cerca de 3,0 atmosferas.

Alternativamente, 0 composto da fo_r mula IV pode ser reduzido, para se foramar o composto correspondente da formula V, por meio de um aredução dissolvente, com um metal. Isto é levado a eleito pela dissolução do composto da formula IV num solvente apropriado, e, em seguida, adicionando-se um metal. Os exemplos de metais adequados são o sódio, o litio e o potássio.

Os solventes adequados incluem o amoníaco, e os álcoois inferiores.

De preferencia, o metal é o sodio," e o solvente é o amoniaco liquido Esta reacção é de um modo geral , levada a efeito a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C a cerca de tempertura ambiente. A temperatura preferida é cerca de -78°C. .16-

As fases da hidrogenolise e da redução precedentes podem resultar na redução da cetona do composto da formula IV, para se produzir um composto idêntico ao da formula V, excepto que a cetona seja transformada num álcool. Num tal caso, o composto alcoólico resultante pode ser oxidado por processos conhecidos da técnica, para se produzir a cetona correspondente da formula V.

Os compostos da formula I são preparados a partir dos compostos correspondentes da formula V, fazendo-os reagir o composto apropriado da formula 2 V, com um composto da formula R CH2NH2, e, em seguida, reduzindo o produto de uma tal reacção. 2 A reacção com R CH2NH2 é, de um modo geral, levada a^éfeito num hidrocarboneto inerte â reacção, num hidrocarboneto halogenado, num solvente aromat_i_ co ou etéreo, na presença de um catalisador, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca da temperat]j ra do refluxo do solvente.

Os solventes adequados incluem o hexano, o benzeno, o tolueno, o cloroformio, o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, o éter e o acetato de etilo. 0 tolueno é o preferido. A temperatura da recação é, de preferencia, mantida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. 0 catalisador pode ser um ácido orgânico, um ácido mineral, um ácido que mantém um polímero, um haleto de um metal ou as peneiras moleculares. Os exemplos de catalisadores adequados são o tricloreto de titânio, o tetracloreto de titânio, o ácido canforo-sulfonico e o cloreto de hidrogénio. 0 ácido -17- canforo-sulfonico é o preferido. Por exemplo, um catalisador adequado para o emprego com um solvente mais polar é o cloreto de hidrogénio. A Redução do produto da reacção precedente é levada a efeito, tipicamente por meio da hidrogenação, ou empregando-se um hidreto de um metal. A reacção com um hidreto de metal é, tipicamente, levada a efeito empregando-se o metil sulfureto de borano, o boro-hidreto de sodio ou de lito, o trietilsilano ou o hidreto de alumínio e litio, e, de preferencia, o meti 1-sulfureto de borano. Os solventes adequados, para esta reacção, incluem solventes inertes â reacção etéreos de hidroearboneto, aromáticos ou de álcoois inferiores. Os exemplos de tais solventes adequados incluem O etanol, o tetra-hidrofurano, a agua o acido trifluoroace-tico e o acido acético. 0 solvente preferido é o tetra-hidrofurano. As temperaturas de reacção podem oscilar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do erfluxo do solvente. De preferencia a reacção é conduzida a cerca de temperatura do refluxo do solvente. A hidrogenação é, de um modo geral, levada a efeito empregando-se uma pressão de gas de hidrogénio de cerca de 1 atmosfera a cerca de 100 atmosferas empergando-se um catalisador tal como um metal nobre (por exemplo, o paládio, a platina, o ródio, etc), ou o níquel de Raney. Os solevntes inertes â reacção adequados para a fase da hidrogenação, incluem a água, os álcoois inferiores e os hidrocarbonetos clorados, bem como os solventes aromáticos e etéreos. 0 etanol e o acetato de etilo

são os preferidos. A temperatura pode oscilar entre cerca de -70°C e cerca da temperatura do refluxo do solvente.

De preferencia, a pressão é cerca de 3 atmsoferas e a temperatura é cerca da temperatura ambiente. 0 produto final, que tenha a forrnu la I, pode ser libertado de qualquer metal complexado ou de outro resíduo, por processos bem conhecidos da técnica.

Os compostos preferidos da formula I podem ser transformados nas suas formas opticamente acti vas, pro processos conhecidos dos peritos na técnica.

Um de tais processos é revelado pela sequencia, que se se- 2 gue. Um compostos da formulz I, em que R é 4-metoxifenilo é submetido a uma remoção hidrolítica do grupo 4-metoxi-benzilo, empregando-se um ácido mineral forte, tal como o ácido clorídrico, o acido bromidrico, ou o ácido iodídri co, sendo o acido bromidrico o preferido, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do acido, sendo a temperatura do refluxo a preferida. Esta reacção é, habitualmente, levada a efeito durante um periodo de cerca de 2 horas. 0 composto 2-ari1-1-azabiciclo/“2. 2.27octan-3-amina resultante ê, em seguida, resolvido por conversão numa mistura de derivados diastereomericos de ureia, empregando-se o isocianato quiral S-(+)-naftiletili isocianato, e separando o diastereomeros por cristalização ou por cromatografia. A mistura da ureia é formada por aquecimento da 2-ari1-1-azabidclo/~2.2.2/ octan-3-amina, -19- num solvente inerte à reacção, tal como um solvente etéreo ou um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado tais como o tolueno, o benzeno, ou o hexano, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente. E preferível levar a.efeito a reacção em tolueno , â temperatura do refluxo, durante cerca de 4 horas. A ureia resultante é, em seguida, novamente transformada no desejado composto de 2-aril-1-azabiciclo/“2.2.27ocatn-3-amina, por reacção com um ácido forte, tal como um ácido mineral, o acido sulfurico ou o acido fosforico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10O°C e cerca da temperatura do refluxo do acido. De preferencia o ácido sulfurico é o empregado, à temperatura: do refluxo, e a reacção é levada a efeito durante cerca de 24 horas. 0 grupo desejado de -CH2r2 é ligado ao composto da 2-aril-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-amina, para se formar o composto opticamente activo da formula I, 2 empregando-se o aldeído adequado da formula R -CHO, na presença de um agente de redução, tal como um hidreto de um metal ou o hidrogénio, e um catalisador de um metal nobre. A reacção é, de um modo geral, levada a efeito num solvente adequado, tal como um álcool, um solvente etereo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado, durante cerca de 24 horas. De preferencia, o hidreto de metal é o cianoborohidreto de sodio, e o solvente é o metanol. A temperatura pode oscilar entre cerca de temperatura ambiente e cerca da temperatura do refluxo do solvente, sendo a preferida a temperatura ambiente. -20-

Em cada uma das reacções discutidas ou reveladas no precedente, a pressão não é menor fundamentalmente, salvo indicações em contrario. As pressões cerca de 0,5 atmosferas até cerca de 5 atmosferas são acei taveis de um modo geral, sendo a pressão ambiente, isto é, cerca de 1 atmosfera a preferida, por um motivo de conveniência. A maior parte dos compostos da formula I são compostos básicos e são capazes de formar sais com os diversos ácidos inorgânicos e orgânicos. Conquanto tais sais; devam ser farmaceuticamente aceitáveis, para a administração aos mamíferos, é, muitas vezes, desejável, na pratica, isolar o composto base quinuclidina da mistura da reacção como um sal -farmaceuticamente inaceitável reconverter este ultimo na base livre, por tratamento com um reagente alcalino, e , em seguida, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceita vel. Os sais de adição de ácidos dos compostos base quiniu clidina, deste invento, são facilmente preparados, tratando o composto base, com uma quantidade essencialmente equi valente do acido mineral, ou orgânico, escolhido, num meio de solvente aquoso, ou num solvente orgânico adequado tal como o metanol ou o etanol. Mediante a uma evaporação cuidadosa do solvnete, o sal solido desejável é obtido prontamente.

Os ácidos que podem ser empregados para se prepararem os sâis de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos deste invento, são aqueles que formam os sais de adição de ácidos não toxicos, isto é, os sais que contem aniões farmacologicamente aceitáveis tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitra -21- to,sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato acido, acetatto, lactato, citratos, de acido, tartaratos ou bitartaratos succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etano-sulfonato, benzenosulfonato, p-tolueno-sulfonato, e pamoato, /"isto, é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)7.

Os compostos da formula ‘1, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem uma activida-de significativa de ligação ao receptor da substancia P, e por isso, são proveitosos no tratamento de uma diversidade ampla de doenças clinicas, que são caracterizadas por um excesso da actividade da substancia P. Tais enfermidades incluem doenças gastrointestinais, tais como, a úlcera e a colite e outras doenças afins do aparelho gastrointestinal, doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade e a psicose, as doenças inflamatorias tais como o reumatismo articular crónico e as doenças inflamato rias do intestino; as doenças respiratórias tais como a asma, bem como a dor em qualquer das doenças mencionadas no precedente, incluindo a enxaqueca.

Estes compostos são facilmente adaptados ao emprego terapêutico, como antagonistas da substancia P, para o controlo e/ou para o tratamento de qualquer umas das doenças precedentes, nos mamíferos, incluindo os entes humanos.

Os compostos da formula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados por via oral, parenterica ou tópica. Estes compostos são administrados, o mais desejavelmente, em doses -22- compreendidas entre cerca de 5,0 mg e cerca de 1.500 mg, por dia, conquanto surjam necessariamente diversas variações dependentes do peso e da doença do indivíduo a ser tratado e da. via especifica escolhida da administração. Um grau de dosagem, que esteja compreendido entre cerca de 0,07 mg e cerca de 21 mg, por kg do peso do corpo, por dia, é o mais desejado. Não obstante, podem ainda surgir variações dependentes da especie do animal a ser tratado e da sua reacção individual ao referido medicamento, bem como do tipo da composição farmacêutica escolhida e do periodo do tempo e do intervalo em relação ao qual uma tal administra ção é levada a efeito. Em algumas circunstancias os niveis de dosagem inferiores ao limite mais baixo do grau mencionado no precedente, podem ser mais do que adequados, ao passo que, em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem dar origem a quaisquer efeitos secundários prejudiciais, desde que tais niveis mais elevados de dosagem sejam primeiramente divididos em dievrsas doses pequenas, para a administração ao longo do dia.

Os compostos do invento em conside ração podem ser administrados isoladamente, ou em combinação com veículos, ou diluentes, farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias indicadas no precedente, e uma tal administração pode ser levada a efeito numa unica dose, ou em doses múltiplas. Mais especificamente, os novos agentes terapêuticos do invento podem ser administrados numa diversidade ampla de formas de diversas de dosagem isto é, elas podem ser combinados com vários veículos iner tes farmaceuticamente aceitáveis, na forma de comprimidos, de capsulas de rebuçados, de trociscos, de caramelos duros de pós, de pulverizações" de cremes, de balsamos, de supositórios, de geleias, de pastas de gel, de loções, de poma das, de suspensões aquosas, de soluções injectaveis, de elixires, de xaropes e de outros afins. -23-

Tais veículos incluem diluentes solidos ou agentes de enchimento, meios aquosos esteriliza dos e diversos solventes orgânicos não toxicos, etc., Além de mais, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas.

De um modo geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento, apresentam-se em tais formas de dosagem, em níveis de concentração compreendidos entre cerca de 5,0¾ e cerca de 70%, em peso.

Para a administração por via oral, os comprimidos, que contêm diversos excipientes, tais como a celulose microcristalina, o citrato de sodio, o carbonato de cálcio, o fosfato de dicálcico e a glicina, podem ser empregados juntamente com diversos agentes de desintegração, tais como amido e, de preferencia, amido de milho, de batata e de tapioca, o acido alginico e determinados silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes de granulação, tais como a polivinilpirrolidona, a sacarose, a gelatina, e a acácia. Em complemento, os agentes de lu-brificanção tais como o estearato de magnésio, o lauril-sul-fato de sodio e o talco, são muitas vezes, muito proveitosas, para os fins de compressão. As composições solidas, de um tipo semelhante, podem, também ser empregadas como agentes de enchimento em capsulas de gelatina; os materiais preferidos, a este respeito, incluem a lactose ou o açúcar do leite, bem como os polietileno-glicois de peso mole cular elevado. -24-

Quando as suspensões aquosas e/ou os elixires são desejados para a administração por via oral, o ingrediente activo pode ser combinado com diversos agentes.eduleorantes ou aromatizantes com matérias corantess ou pigmentos, e, se assim for desejado, com agentes de emulsificação e/ou de suspensão, bem como em conjunto com tais diluentes como a água, o etanol, o propileno-glicol, a glicerina e diversas suas combinações afins.

Para a administração parenteral, as soluções de um composto do invento em consideração em óleo de gergelim ou de amendoim, ou em propileno-glicol aquoso, podem ser empregadas.

As soluções aquosas devem ser protegidas, adequadamente, com um tampão (de preferencia de um pH 8), se for necessário, e o liquido diluente deve ser, primeiramente, tornzdo isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa.

As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular, e subcutânea. A preparação de todas estas soluções, sob condições esterilizadas, é levada a efeito, facilmente, pelas técnicas farmacêuticas normalizadas, bem conhecidas dos peritos na técnica.

Em complemento, é, também possível administrar-se em compostos do invento em consideração, topicamente, quando se tratarem de doenças inflamatórias da pele, e isto pode, de preferencia, ser feito por meio -25- de cremes, de geleias, de geles, de pastas, de pomadas e de outros afins, de acordo com a pratica farmacêutica normalizada. A actividade dos compostos do invento em consideração, como antagonistas da substancia P, pode ser determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substancia P, nos seus locais, de receptor, nos tecidos, caudífero de bois, empregando ligandos radioactivos, para se visualizarem os receptores de taquininina, por meio da auto-radiografia. A actividade antagonista da substancia P, dos compostos empregando-se o procedimento de ensaio padrão, descrito por M.A. Cascieri et aJ_,,como se encontra relatado em Jounal of Biological Chemistry, 258, 5158 (1983). Este processo envolve, essencialmente, a determinação da concentração do composto individual, necessária para se reduzir em 50¾ a quantidade dos ligantes da substan cia P radiomarcados, nos seus locais de receptor, nos tec^ dos isolados da vaca, proporcionando, deste modo, os valores caracteristicos de CI50, para cada composto testado. A actividade anti-inflamatoria, dos compostos do invento em consideração pode ser demonstrada empregando o teste padrão do edema do pé de ratazana induzi do por carragenina, mencionado no precedente. Nesta expe-riencia, a actividade anti-inflamatoria é determinada como a percentagem da inibição da formação do edema, na pata trazeira de ratazana albinas machos (pesando 150 a 190 gramas), em reacção a uma injecção sub-plantar de carragenina. A carragenina é injectada com uma solução aquosa a 1¾. A formação do edema é, em seguida, 26-

avaliada, medindo-se o volume da pata injectada, inicialmente bem como tres horas depois da injecção de carragenina. 0 aumento do volume, tres horas depois da injecção de carragenina, constitui a reacção individual. Os compostos são considerados activos, se a diferença na reacção entre os animais tratados com o medicamento (seis ratazanas por grupo) e um grupo de controlo, que recebeu o veiculo somente é significativa por comparação com os resultados proporcionados por um composto padrão, como a fenilbutazona, a 33 mg/ kg, por adiminstração por via oral. A actividade anti-psicótica dos com postos do invento em consideração, como agentes neurolép-ticos, para o controlo das diversas doenças psicóticas pode ser determinada, essencialmente, por um estudo da sua capacidade em suprimir a hipermobi1 idade provocada pela substancia P, em retazanas.

Este estudo é levado a efeito, dose ando, primeiramente, as ratazanas com um composto de centro lo, ou com um composto de teste adequado do invento em consideração, em seguida injectando as ratazanas com a substan cia P, por administração intracerebral, por meio de uma cânula, e medindo a sua reacção locomotora individual, aos referidos estímulos.

Os exemplos, que se seguem, evidenciam, mas não limitam o âmbito do invento em consideração. -27- EXEMPLO 1 4-((2-ciano-2-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina

Num balão de 500 ml, de fundo redondo, equipado com um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 10,26 ml (0,0889 mol) de cianeto de benzilo e 200 ml de tolueno. A solução foi arrefecida até -70°C. e 147,7 ml (0,0977 mol) de uma solução, 0,662 M de hexametildisilazeto de potássio, em tolueno, foram adicionados, gota a gota e lentamente, durante mais 5 minutos. A mistura da reacção foi agitada, a -70°C, durante 5 minutos, e, em seguida, a 0°C, durante 30 minutos.

Adicionou-se em seguida, uma solução de 22 gramas (0,0889 mol) de N-benzi1isonipecotato de etilo, em 20 ml detolueno. Continuou-se a agitação, a 0°C, durante 1 hora, ao refluxo, em seguida â temperatura ambiente durante 12 horas, e em seguida, então em refluxo, durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e foi derramada em gelo, e, em seguida, foi extraída com o acetato de etilo. 0 solido, que se formou, foi recolhido e foi misturado com o produto resultante da cromato-grafia da camada de acetato de etilo, dando origem a 9,88 gramas (35%) de um óleo. 1H~.RMN (5, CDC13) : 1.6-3.1 (serie ' de multipletos 7H) , 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H) , 4.8 (m, 1H) , 7.1-7.9 (m, 10H). IR (cm'1, KBr) : 2137, 2162 (CN) . MS (%) : 318 (25, principa).), 202 (18), 146 (37), 91 (100), 42 (17). EXEMPLO 2 4-(feni laceti 1)-N-benzilpiperidina

Num balão de 500 ml, de fundo redondo, equipado com um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 9,88 gramas (31,1 mmol) de 4-((2-ciano--2feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina, 25 ml de água, 50ml de acido acético e 50 ml de acido sulfurico concentra do. A mistura da reacção foi refluída, durante 3 horas, foi arrefecida e foi derramada em gelo. A mistura foi extraída em cloreto de metileno, foi seca e foi evaporada. -29- 0 residuo foi cromatografado sobre o gel de silica, com o cloreto de metileno e o acetato de etilo, dando origem a 7,8 gramas (86%/) de um óleo. 0 óleo foi precipitado de éter com o acido clorídrico, dando origem a 8,2 gramas de um soH do, com o ponto de fusão de 165 a 167°C. ( Espectros de base livre): ‘H-NMR ($, CDC13) : 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 7.1-7.4 (m, 10H) . IR (cm'1, ’puro'.) : 1706 (C=0) . MS (%) : 293 (39, principaU 202 (58), 146 (95), 91 (100), 65 (46). i

Exemplo 3 2-Fenil-N-benzil-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.

Num balão de 125 ml, de fundo redon do, equipado com um funil de adição e uma estrada de azoto introduziram-se 4,0 gramas (12,1 mmol) de cloridrato de 4-(fenilacetil)-N-benzilpiperidina, 10 ml de acido acético, e, gota a gota e lentamente, 0,312 ml (12,1mmol) de bromo. A mistura da reacção foi agitada, â temperatura ambiente, durante 30 minutos e, em seguida, foi evaporada dando origem a uma goma avermelhada. A goma foi dissolvida em 100 ml de cloreto de metileno, foi disposta em camadas com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio, e foi agitada â temperatura ambiente, durante 14 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi eva porada. 0 resíduo foi extraído com diversas porçOes de cloreto de metileno, e a camada organica foi evaporada dando origem a um solido branco, com o ponto de fusão de 228 a 230°C. A camada organica da separação original foi evaporado, dando origem â recuperação do material de partida, que foi submetido novamente à reacção, dando origem a produto: adicional, com o ponto de fusão de 228 a 230°C. 0 rendimento foi 665 mg (19¾). ‘H-NMR (5, DMSO-d6): 2.1-2.4 (m, 3H), 2.92 (ia, 1H) , 3.3-3.8 (m, 4H) , 4.06 (ία, 1H), 4.91 e 4^97 (singlets, 1H) , 5,77 e 6.12 (singlets, 2H), 7;5-;78 (m, 10H). IR (cm'1, KBr) : 1749 (C=0) . MS (%) : 292 (2,principal) f 173 (44), 172 (55), 118 (2Ό) , 91 (100), 65 (17). /Exacto masaa: cale - Para C10%NO: 292.1701. Vefiif. . 292.1698. EXEMPLO 4 2-Fenil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona.

Uma solução de 660 mg (2,26 mmoles) de 2-fenil-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona, em 100 mlde etanol, foi hidrogenada, empregando-se 250 mg de paládio a 10% sobre 0 carbono e hidrogénio a 40 psi, durante 1 hora. Depois da filtração e da evaporação, 0 residuo foi recolhido em cloreto de metileno, foi lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio, foi seco e foi evaporado, dando origem a 320 mg (70%) de uma goma amarela. -32- ^-NMR ( , DMSO-d6) : 2.1-2,4 (m, 3H) , 2?78 (m7 1H) , 3,02 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.4-3.5 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H) . IR (cm·1, CHC13) : 1726 (C=0). MS (%): 201 (1, afim >)/ 173 (100), 172 (98), 144 (17), 118 (30), 91 (52).

Exemplo 5 2-Fenil-N-(2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo/"2.2.2/octan--3-amina.

Num balão de 100 ml, de fundo redon do, equipado com um dispositivo de Dean-Stark, um condensador e uma entrada de azoto, introduziram-se 1,4 gramas (6,96 mmol) de 2-fenil-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona, 1,36 ml (10,4 mmol) de 2-metoxibenzilamina, 2 mg de acido canforsu^ fónico e 25 ml de tolueno. -33- A mistura da reacção foi refluída, com separação de agua, durante 3 dias, foi arrefecida e foi evaporada. 0 resíduo foi recolhido em 30 ml de tetra--hidrofurano seco, e foi tratado com 13 ml (25,9 mmol) de uma solução de 2,0 M de meti 1-sulfureto de borano num tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi refluída durante 16 horas, foi arrefecida e foi evaporada. 0 residuo foi recolhido em 30 ml de etanol, foi tratado com 2 gramas de carbonato de sodio e 2 gramas de fluoreto de césio, e foi refluído durante 18 horas. A mistura da reacção foi evpaorada e foi recolhi da em água/cloreto de metileno, as camadas foram separadas e a camada organica foi seca, e foi evaporada. 0 residuo foi cromatografado sobre o gel de silica, empregando-se o cloreto de metileno e o metanol como eluente, para dar origem a duas fracções do produto, correspondentes aos isómeros cis e trans do produto desejado, cada um dos quais foi transformado no sal de cloridrato, HCL em éter. -34-

Cis isomero·: mp 262-266°C, 5,7% ,rendira. iH-NMR (í, CDC13, |base livrei) : 1,31 (m, 1H) , I759 1H) / 1;72 (m, 1H) , 1;91 (m, 1H), 2,20 (p, 1H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3;11 (dd, J=4;6, |8.0, 1H), 3,26 (m, 1H), 3.65 (AB, J=13.7, 102, 2H) , 3.74 (s, 3H), 4.10 (d, J-8.0, 1H), 6.7-7.4 (m, 9H). MS (%): 322 (27, r / / · principal 201 (58), 121 (47)/ 91 (100). Exacto .massc) calali. jpara C2iH26N20: 322^2045. Verif.: 322.2039.

Anál. calcul.para C21H26N20·2HC1· 1/4H20: C 63.08, H 7.18, N 7^00. Verif: C 62,88, H 6,88, N 6,56.

Trans Isomero·: mp 293-297°C, 17% rendimejiJh-NMR (δ, CDC13, base livre ) * 1;41 (πι, 2H) , 1.64 (m, 1H) , 1,8-2,0 (m, 3H) , 2.62 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3.04 (dd, J=1.7,6.7, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.49 (d, J=6.7, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3,80 (AB, J=13,2,45,6, 2H) , 6.8-7.4 (m, 9H) . MS (%) : 322 (18, principal 201 (48), 121 (43), 91 (100) ..Exactp massa calc*· pafca C21H26N20: 322.2045. yerific: 322.2047.

Anál". calc; para C21H26N20*2HC1: C 63.79, H 7.13, N 7.08. Verifii C 63.77, H 7.0b, N 6.82.

Exemplo 6

Trans-2-fenil-N-(fenilmetil)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-amina. 0 composto em epígrafe foi preparado, por um processo analogo ao do descrito no precedente para a preparação do isomero de cis do Exemplo 5. Rendimento 8,5¾. Ponto de fusão 270°C. ‘H-NMR (í, CDC13, base livre ); 1.43 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 3H) , 2.67 (m, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H), 3.54 (d, J—l, 1H), 3.82 (AB, J=15, 33, 2H) , 7.1-7.5 (m, 10H) . MS (%) : 292 (5, prineipa)L, 201 (51), 146 (42), 118 (21),, 91 (100). Anál·.· calc-para CjoH^O^HCIO^Í^O: C 63.41, H 6.78, N 7.39. Verif. : c 63.81, H 7.00, N 6.89.

Os compostos em epígrafe dos

Exemplos 7 a 13 foram preparados de acordo com um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 1.

X

Exemplo 7 4-((2-ciano-2-(1-naftil)acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparado como um solido branco, com o ponto de fusão de 130°C.

Rendimento de 22,9%: ‘H-NMR (5, CDC13) : (forma enol } 1.3-1.6 (m, 4H) , 1.7-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 3.12 (largo s, 2H) , 6.9-8.2 (multiplet o 12H) . IR (cm'1, KBr) : 2150 (CN) . MS (%) : 368 (20, principal, 202 (50), 166 (40), 146 (60), 91 (100). HRMS: Cale' para C25H24N20: 368.1889. Verif. : 368.1854.

Exemplo 8 4-((2-ciano-2-(3-clorofeni1)aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um solido branco, com um ponto de fusão de 130°C.

Rendimento de 62%. -37- !H-NMR (í, DMSO-dó) : 1.4-1.7 (m, 4H) , 1.91 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.64 (m, 1H) , 7.01 (t, J=5, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.52 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) . IR (cm'1, KBr) : 2135 (CN) MS (%): 352 (5.5, parent) , 202 (13), 174 (11), 146 (39), 92 (11), 91 (100). HRMS: Cale. para C21H2lN2OCl: 352.1337. Verif. : 352.1327.

Exemplo 9 4-((2-ciano-2-(3-trifluorometi1-feni1)aceti1)-N-benzilpi-peridlna

Foi preparada como um solido branco com o ponto de fusão de 224 a 227°C. Rendimento de 25,6% ‘H-NMR (£, DMSO-dJ : (.forma enoí ·) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.9-3.1 (m, 3H) , 3.3-3.5 (m, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.26 (m,6 1H) , 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.84 (m, 1H) , 8.52 (xn, 1H) , 9.2-9.5 (largo t enol, 1H) . IR (cm'1, KBr): 2140 (CN) . MS (%) : 386 (50,PrincipatH 202 (40) , 146 (50) , 91 (100) . HRMS: Calepara · C22H21N2OF3: 386.1606. Verif. ; 386.1555.

Exemplo 10 4-((2-ciano-2-(3-metoxi-feni1)aceti1-N-benz iIpiperidina

Foi preparado como um sõlido branco, com o ponto de fusão de 201 a 204°C.

Rendimento de 26,8% ^-NMR (5, DMSO-d6) : (forma enol .) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.8-3.1 (m, 3H), 3.32 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H), 4.22 (s, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.27 (ία, 1H) , 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.73 (m, 1H). IR (cm'1, KBr) : 2160 (CN) . MS (%): 348 (12, principa)., 202 (17), 173 (22), 146 (82), 91 (100). HRMS: Calc'; para C22H24N202: 348.1838. Verif ; 348.1837.

Exemplo 11 4-((2-ci ano-2-(4-metoxi-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 176 a 179°C, rendimento quantitativo : ^-NMR (£, DMSO-d6) : ( forma enol) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.71 (mf 2H) , 2.98 (m, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 4.07 (broad s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.72 (m, 2H). IR (cm·1, KBr) : 2160 (CN) . MS (%): 348 (80, principal, 202 (55), 174 (17), 146 (32), 9J. (100). HRMS: Cale', para C22H24N202: 348.1838. Verif. : 348.1827.

Exemplo 12 4-((2-ciano-2-(2-cloro-fenil))acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um solido branco com o ponto de fusão de 230 a 232°C. Rendimento de 71,7¾. ^-NMR (5, DMSO-d6) : (fofla enof.) 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.8-3.0 (ία, 2H) , 3.2-3.5 (m, 3H) , 3.98 (largo s, 2H) , 7.0-7.6 (m, 9H). IR (cm·1, KBr) : 2165 (CN) . MS (%): 352 (30), 202 (40), 146 (55), 91 (100)..

Exemplo 13 4-((2-ciano-2-(2-metoxi-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como uma goma amare la. Rendimento de 100%. !H-NMR (δ, CDC13) : (forma enol) 1.3-1.8 (m, 6H) , 2.65 (m, 2H) , 3.22 (s, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 4.56 (s, 3H) , 6.6-6.8 arí'd 6.9-7.2 (multipletos 9H). IR (cnr1, KBr) : 2155 (CN) . MS (%): 348 (100, principí)!,) 202 (35), 146 (40). HRMS: Cal O' .para C22H24N202: 348.1838. Verif., 348.1823.

Os compostos em epígrafe dos

Exemplos 14 a 20 foram preparados por um processo idênticos ao do descrito no Exemplo 2.

Exemplo 14 4-((1-nafti1)acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como uma espuma cor de bronze com o rendimento de 88,1% ^-NMR (<S, CDC13): 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 7.2-8.0 (m, 12H). IR (cm4, KBr): 1718 (C=0). MS (%): 343 (40, princip*}) 252 (40), 146 (50), 91 (100). HRMS: Cale/; para C^NO: 343.1937. Verif. 343.1813.

Exemplo 15 4-((3-cloro-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um óleo com 0 rendimento de 78,1%. JH-NMR (δ, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.42 (Itl, 1H) , 2.90 (m, 2H) , 3.50 (S, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 7.0-7.4 (m, 9H). IR (cm'1, KBr) : 1712 (C=0) . MS (%) : 327/329 (Cl35/Cl37, 15/5,principal , 236 (43), 146 (85), 91 (100). HRMS: Cale7. para C20H22NOC13S: 327.1390. Verif.· : 327.1362.

Exemplo 16 4-((3-trifluorometi1)fenil))acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 80,2%. ‘H-NMR (£, CDC13) : 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H), 2.92 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 7.2-7.6 (m, 9H). IR (cm'1, KBr) : 1711 (C=0) . MS (%): 361 (3.3,principal) , 270 (21), 159 (14), 146 (80) ,. 92 (11) , 91 (100) . 361.1658. HRMS: Ca.lc'. para C2iH22NOF3: 3 61.1648. Verif.

Exemplo 17 4-((3-metoxi-feni1))aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 85,2%. ^-NMR (5, CDC13) : 1.6-1.9 (rn, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H),2.43 (III, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.72 (S, 2H) , 3.80 (s, 3H), 6.7-6.9 e 7.2-7.4 (mulfelpletos 9H) . IR (cm'1, JKBr) : 1712 (C=0) . MS (%) : 322 ( 1, principa^i) , 174 (19), 173 (57), 172 (54), 146 (74), 92 (22), 91 (100), 82 (38). HRMS: Calo . para C^H^NOjí 323.1883. Verlf* 323.1884.

Exemplo 18 4-((4-metoxi-fenil))acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um solido amarelo, com o ponto de fusão de 80 a 83°C, com o rendimento de 55,4%. -44- ‘H-NMR (δ, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.69 (S, 2H), 3.79 (S, 3H) , 6.84 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . IR (cm*1, KBr): 1702 (C=0). MS (%) : 323 (100,principal) , 232 (25), 146 (75), 121 (36). HRMS: Ca3 cí7 d para C^H^NOj: 323.1883. Verif. 323.1855.

Exemplo 19 4-((2-cloro-feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 80 a 83^C, com o rendimento de 62,8%. XH-NMR (S, CDC13): 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.0-2.2 (m, 2H) , 2.48 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.52 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 7.1-7.5 (m, 9H). IR (cm*1, KBr): 1710 (C=0). MS (%): 327 (44,principal, 236 (80), 146 (100). HRMS: Cale' para C20H22ONCl35: 327.1389. Verif. 327.1360. -45-

Exemplo 20 4-((2-metoxi-feni1))acetil)-N-benzilpiperidina

Foi preparada como um óleo amarelo, com o rendimento de 62,5% i ^-NMR (5, CDC13) : 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) ; 2.5-2.6 (m. 2H), 3.12 (m, 1H) , 3.72 (AB, J=40, 65, 2H) , 3.77 (S, 2H), 6.8-7.4 (m, 9H). IR (cm.·1, KBr) : 1713 (C = O) MS (%): 323 (60, principal, 232 (65), 146 (100). HRMS: Calçt para C21H2JN02: 323.1883. Verif. 323.1859.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 21 a 27 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 3.

Exemplo 21 2-(1-nafti1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.

Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 162 a 166°C, com o rendimento de 59,9%. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.80 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 7.2-8.1 e 9.51 (multiplefcos 12H) . IR (cm'1, KBr) : 1747 (C=0) . MS (%): 342 (5,principalf 223 (54), 222 (60), 172 (41), 146 (32), 141 (23), 92 (39), 91 (100), 82 (21), 65 (58), 63 (29). HRMS: Cale' para C24H24ONO: 342.1858. Verific. 342.1873.

Exemplo 22 2-(3-cloro-feni1)-N-benzil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 198 a 200°C, e com o rendimento de 84.3%. ^-NMR (δ, DMSO-d6) : 2.1-2.4 (m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 3.3-3.6 (m, 4H) , 3.69 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H 4.92 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.4-7.9 (m, 9H) . IR (cm'1, KBr): 1741 (C=0). MS (%): 326/328 (C135/C137, 8/2.7, principal, 209 (36), 208 (46) , 207 (65), 206 (66), 172 (49), 170 (35), 127 (29), 92 (47) , 91 (100), 90 (40), 63 (59). HRMS: Calc'.para C20H21NOC13S: 326.1311. Verif. 326.1334.

Exemplo 23 2-(3-trif1uorometil-fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/ 2.2.27 octan-3-ona.

Foi preparada como um solido bronzeado, com o ponto de fusão de 150 a 155°C, e com o rendimento de 64,6%. ‘H-NMR (δ, CDC13): 2.22 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 5.64 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.4-7.9 e 8.47 (multipletos 9H) . IR (cm'1, KBr) : 1748 (C=0) . MS (%): 360 (2.9,principal, 241 (45), 91 (100). HRMS: Ca.lc': para C21H21NOF3: 360.1576. Verific. 360.1606.

\

Exemplo 24 2-(3-metoxi-feni1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como uma espuma amarela, com um rendimento de 46,6¾. H-NMR (5, CDC13) : 2.23 (m, 1H) , 2.43 (m, 3H) , 2.96 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.88 (m,_1H), 7.0-7.8 (af 9H). IR (cm'1, KBr) : 1742 (C=0) . MS (%): 322 (2.5, principal , 203 (100), 202 (82), 146 (20) . HRMS: Cale', para C21H24N02: 322.1807. Verific 322.1832.

Exemplo 25 2-(4-metoxi-feni1)-N-benzi 1-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3--ona.

Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 210 a 213°C, com um rendimento de 38,2¾. ^-NMR (δ, CDClj) : 2.1-2.4 (m, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 3.38 (S, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.99 (m, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.50 (m, 5H), 7.54 (m, 2H). IR (cm'1, KBr) : 1742 (C=0) . MS (%) : 322 (3, principaJL, 203 (36), 202 (37), 172 (17), 148 (12), 121 (16), 92 (10), 91 (100), 65 (13). HRMS: Cale'. para C21H24N02: 322.1807. Verific. 322.1805.

Exemplo 26 2-(2-cloro-fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3--ona.

Foi preparada como um solido amorfo, com um rendimento de 46,9¾. ‘H-NMR (δ, CDC13) : 1.4-2.2 (m, 4H) , 2.7-3.2 (m, 2H) , 3.5-3.8 (ία, 4H) , 4.6-4.9 (m, 1H) , 5.9-6.0 (m, 1H) , 7.1-7.6 (m, 9H) . IR (cm-1, KBr): 1742 (C=0) . MS (%): 326 (2.4,principalcl)r 207 (15), 206 (16), 172 (17), 125 (22), 92 (16), 91 (100), 89 (21), 65 (29), 63 (17). HRMS: Calp* . paraC20H21NOCl35: 326.1311. Verifv. 326.1302.

Exemplo 27 2- (2-metoxi-feni 1) -N-benzi 1 -1 -azabiciclo/~2.2.27octan:: -3-ona

Foi preparada como uma espuma amarela, com um rendimento de 54,7%. IR (cm*1, _KBr) : 1749 (C=0) . ^-NMR (£, CDC13) : 1.85 (m, 1H) , 2.15 (η, 2H) , 2.40 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) ; 3.42 (s; 3H) , 3.5-3.7 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H) , 6.7-7.7 (m, 9H). HRMS: Cal<5'. para C21H24N02 : 3 2 2.18 0 7. Verif. ; 322.1773. MS (%): 323 (33, principal, 232 (28), 203 (95), 202 (100), 172 (40), 146 (70), 134 (21), 119 (54).

Os compostos em epígrafe dos

Exemplos 28 a 34 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 4.

Exemplo 28 2-(1-nafti1)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como um solido branco, com o ponto de fusão de 188 a 190°C, e com um rendimento de 60,4%. ^-NMR (S, CDC13) : 2.06 (m, 1H) , 2.17 (m, 3H).,' 2.70 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 7.24 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.11 (m, 1H) . IR (cm*1, KBr) : 1720 (C=0) . MS (%) : 252 (67,pr’inoipa^;observ. pelo FAB MS so ), 223 (37, by FAB). HRMS: Cale1 . para C16H17N principal-CO) : 223.1357. 223.1354.

Exemplo 29 2-(3-cloro-feni1)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona

Foi preparado como um óleo amarelo, com um rendimento de 51,5%. 52-

!H-NMR (δ/ CDC13): 1.96 (m, 2Η), 2.13 (m, 2Η), 2.59 (m, 1Η), 2.82 (m, 2H), 3.22 (m, 2H) , 4.32 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 4H) . IR (cm'1, CHC13)) : 1730 (C=0). MS (%) : 207 (100,principaicO) , 206 (72), 156 (37), 139 (57), 125 (38). HRMS: Cale7’, para C20H2iNOC13S: 326.1311. Verific·326.1334.

Exemplo 30 2-(3-tri f1uorometi1-feni1)-1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-3-ona

Foi preparada como um solido branco, com 0 ponto de fusão de 220 a 225°C, e com um rendimento de 96,4%. ‘H-NMR (5, CDCI3) : 2.2-2.4 (m, 4H) , 3.05 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H), 3.45 (m, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 5.32 (xn, 1H) , 7.6-7.8 and 8.14 (multiplefcos 4H). IR (cm'1, CHCI3)): 1755 (C=0) . MS (%): 270 (1.35, paránt) , 241 (100), 240 (42), 159 HRMS: Calç* . para CI4H15NOF3: 270.1097. Verif. 270.0918. (35). -53-

Exemplo 31 2-(3-metoxi-fenil)-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como um óleo amarelo, com um rendimento de 40,7% (m, .36 ‘H-NMR (6, CDClj) : 1.96 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 2.58 1H) , 2.7-3.0 (ΧΠ, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4 (S, 1H), 6.8-7.3 (multipletos 4H). IR (cm'1, CHCI3) ) : 1725 (C=0) . MS (%): 203 (lOO^rindpaLco) , i48 (18) , 135 (23) .

Exemplo 32 2-(4-metoxi-feni1) -1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como um solido amorfo, com um rendimento de 84,1% ^-NMR (í, CDC13) : 1.95 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.7-3.0 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.32 (S, 1H) , 6.86 (m, 2H), 7.28 (m, 2H) . IR (cm'1, CHClj)) : 1720 (C=0). MS (%): 203 (100), 202 (90), 148 (25), 121 (43).

Exemplo 33 2-(2-cloro-fenil)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona

Foi preparada como um óleo amarelo.,· com um rendimento quantitativo. ^-NMR (5, CDC13) : 2.1-2.5 (m, 4H) , 2.99 and 3.05 (multiplets, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 2H), 5.24 and 5.42 (singlets, 1H), 7.1-7.7 (m, 4H). IR (cm4, KBr): 1739 (C=0). MS (%): 207 (58 ,principal-CO) , 206 (49), 173 (73), 172 (100), 125 (24), 91 (22). HRMS: Cale', para C12H14NC13S (principal- CO) : 207.0846.

Found: 207.0811. -55-

Exemplo 34 2-(2-metoxi-feni1)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.

Foi preparada como um solido amarelo, com o ponto de fusão de 129 a 132°C, e com um rendimento de 29,0%. ‘H-NMR (S, CDClj) : 2,0-2.2 (m, 4H) , 2.61 (m, 1H) , 2.7-3.3 (multipletds 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.67 (s, 1H) , 6.8-7.4 (m, 4H). IR (cm'1, KBr) : 1717 (C=0) . MS (%) : _232 (100, principal, 203 (50), 154 (28). HRMS: Cale' . para C14Hi8N02: 232.1337. Verificado 232.12776. 0 composto em epigrafe dos Exemplos 35 a 43 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito nos Exemplos 5 e 6.

Exemplo 35 2-(1-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /"2.2.27 octan-3-amina. Sómente o isómero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 263°C, e com o rendimento de 44,3%. te-NMR (5, CDC13) : (base livre ), 1.4-1.9 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.73 (AB, J=20, 70, 2H) , 4.24 and 4.56 (multiplets, 1H), 6.5-8.2 (multipletos 11H). MS (%): 372 (10, base livr,e 251 (100), 141 (56), 121 (80), 91 (65).

Anal. Cale', para C25H2gN20*2HCl*l/2H20: C 66.07, H 6.87, N 6.16. Verific: C 65.92, H 6.45, N 6.08.

Exemplo 36 2-(1-naftil)-N-((2-trifluorometilfeni1)meti1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina. Sómente o isomero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o -57- ponto de fusão de 247 a 250°C, com 0 rendimento de 78,4¾. !H-NMR (í, CDC13) : (base livre) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.14 (m, 1H) , 2.5-2.8 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.88 (dd, J=14, 30, 2H) , 4.25 e 4.68 (multípletos 1H) , 7.1-8.2 (m, 11H). MS (%) : 410 (10, base livçe 252 (32), 251 (100), 167 (30), 159 (69), 141 (69), 70 (35).

Anal. Cale'- para C25H25N2F3·2HC1 ·5/4H20: C 59-35, H 5.87, N 5.53. Verific: C 59.37, H 5.42, N 5.52.

Exemplo 37 2-(3-clorofenil)-N-((2-metoxifenil)metil)-1-azabiciclo/~2.2. 27octan-3-amina.

Cada isomero foi preparado como 0 sal de cloridrato; trans, como o ponto de fusão de 250 a 255°C (rendimento de 10,8¾) e cis, com o ponto de fusão de 238 a 240°C (rendimento de 16,8¾): 58-

Jsomerõ Trans: ^-NMR {δ, CDC13) : (base livre/), trans, 1.40 (m, 1H) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H), 2.60 (xn, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 3.13 (xn, 1H) , 3.43 (m, 11Ϊ) , 3.82 (dd, J=15, 65, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.8-6.9 e 7.1-7.4 (multiplet 8H). MS (%): 356 (13, principal 235 (52), 176 (98), 121 (100), 91 (69).

Anal. Cale' · parac^H^OCl^HCl^l^Hp: C 57.48, H 6.43, N 6.31. Verif. C 57.39, H 6.33, N 6.38.

Isomero Cis 'H-NMR (6, CDCl3) : (base livre) , cis 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.8-3.0 (Ul, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.25 (ία, 1H) , 3.47 (m,lH), 3.79 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H) , 3.8 e 4.0 (ΙΠ, 1H) , 6.7-7.4 (m, 8H) . MS (%): 356 (8, principal, 235 (44), 176 (84), 136 (39), 125 (37), 121 (100), 91 (93), 70 (51), 65 (26).

Anal. Calc'd.paraC21H25N20Cl*2HCl*3/4H20: C 56.89, H 6.47, N 6.31. Verific. C 56.98, H 6.12, N 6.32. -59-

Exemplo 38 2-(3-trifluorometi1-feni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-aza-biciclo/~2.2.27octan-3-amina.

Cada isomero foi preparado como o sal de cloridrato: trans, com o ponto de fusão de 243 a 245°C (rendimento de 27,9%) e cis, com o ponto de fusão de 211 a 214°C ( rendimento de 7,1%): trans, mp 243-245eC (27.9% yield) and cis, xnp 211-214°C (7.1% yield):

Isomero trans,:: ‘H-NMR (δ, CDC13) : (base livre) ,f trans 1.43 (ifl, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) , 2.,5-2.7 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 3.16 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.84 (dd, J=15, 55, 2H), 6.8-7.8 (m, 8H) . MS (%): 390 (2.6,principal) , 176 (73), 159 (22), 121 (100), 70 (30).

Anal. Calc'd para C^H^OFj^HCl: C 54.38, H 6.11, N 5.76. VerifC 54.41, H 5.34, N 5.51.

Isomero Cis: ^-NMR (5, CDC13) :(base livre) , cis 1.38 (m, 1H) , 1.5-1.8 Xm, 3H) , 1.93 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 2H), 3.67 (dd, J=15, 95, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.11 (d, 1H), 6.8-7.6 (m, 8H). MS (%): 390 (5.6, principal , 176 (71), 121 (100), 91 (65), 70 (23) .

Anal. Cale'd para CjjHjjNjOFj· 2HC1: C 54.38, H 6.11, N 5.76. Verific C 54.55, H 5.62, N 5.54.

Exemplo 39 2-(3-metoxifeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo/"2. 2.27octan-3-amina.

Cada isómero foi preparado como o sal de cloridrato: Trnas como o ponto de fusão de 235 a 238°C (rendimento de 18,4¾) e cis, amorfo (rendimento de 13,2¾). trans, mp 235-238eC (18.4% yield) e jís, amorfo (13.2% yield): Trans isomero ‘H-NMR (£, CDC13) : (base livre ), trans 1.41 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.13 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) , 3.84 (dd, J=15, 45, 2H) , 6.7-7.3 (m, 8H). MS (%) : 352 (22,principal) , 231 (100), 176 (68), ^21 (85), 91 (52).

Anal. Cale'd para C22H2glÍ202"2Hdel/2H20· C 60.83, N 6.44. Vérif- « C 60.61, H 6.81, N 6.24.

Cis isomer0 'H-NMR (5, CDC13) :(base livre;'·), cis 1.35 ^ 1H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.22 (m, 1Hj 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.48 1m ' t xnj , 3.77 (S, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 4.09 (m> 6.7-7.3 (m, 8H). MS (%): 352 (20), 231 (90), 176 (50), 136 (49) # χ (100), 91 (79).

Anal. Cale'd paraC22H28N202*2HCl*5/4H20: C 58.99, y 7 N 6.25. Verif. : C 59.15, H 7.17, N 5.58. • ^ 1;

Exemplo 40 2-(4-metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo /-2.2.27octan-3-amina. Sómente o siomero trans, se obteve o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 246 a 250°C (rendimento de 8,4¾): mp 246-250°C (8.4% yield): ^-NMR (5^ CDC13) : (base livre) , 1.39 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 2.9-3.0 (itt, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.82 (dd, J=15, 45, 2H), 6.7-7.4 (m, 8H) . MS (%): 352 (7.5, principaJL, 176 (43), 121 (100), 91 (82), 70 (30).

Anaí. Calefd para C22H28N202*2HC1»1/4H20: C 61.46, H 7.15, N 6.51. Verific. C 61.35, H 7.03, N 6.49.

Exemplo 41 2-(2-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)meti1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina Sômente o isomero cis se obteve, o qual foi transformado no seu sal de cloridrato, com o ponto de fusão de 212°C, ‘H-NMR (8, CDC13) : (base livre ), 1.38 (m, 1H) , 1.6-1.9 (m, 2H) , 1.94 (m, 1H) , 2.13 e 2.22 (multipletos 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H) , 3.5 e 3.8 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 6.8-7.7 (m, 8H). MS (%) : 356 (3.8,principal) f 222 (67), 237 (48), 202 (100), 201 (98), 176 (83), 121 (70).

Aijál. CalC' para C^H^NjOCl · 1/2H20: C 57.48, H 6.43, N 6.38. Verific. C 57.86, H 6.45, N 5.83. -63-

Exemplo 42

Trisesquihidrato de 2-(2-metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1) -meti 1-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina-dicloridrato

Foi preparado como um solido branco, com o ponto de fusão de 230°C, e com o rendimento de 10,3%. *H—NMR (S, CDCI3) ; (base livrfe ) r 1·35 (m, 1H) , 1.5—2.1 (m, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 3.4-3.5 (ία, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.72 (sf 3H) , 3.8-4.0 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H). IR (cm·1, KBr) : 1605, 1580. MS (%): 352 (2,principal, 231 (100), 176 (33), 121 (99), 91 (75), 60 (32), 45 (39), 43 (48).

Ana’l. Calc/ para C22H28N202·2HC1 ·3/4H20) : C 60.20, H 7.22, N6.38. Verific. C 60.37, H 6.98, N 6.03.

Exemplo 43 2-fenil-N-((3,4-dimetoxifenil)metil)-1-azabiciclo/-2.2.27 octan-3-amina.

Cada isómero foi preparado como o sal de cloridrato: trans, amorfo (rendimento de 14,1%) e cis, amorfo (rendimento de 17,5%):

Isomero Trans : lH-NMR (5, CDC13) : trans 1.42 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.77 (dd, J=14, 35/ 2H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 6.7-7.5 (m, 8H).

MS (%): 352 (3,principal , 201 (92), 151 (100), 70 (29). Anal. CaVc7d para C22H28N202*2HCL*3H20: C 55.12, H 7.56, N 5.84. Verif. ; c 54.75, H 7.09, N 5.67.

Cis isomero ^-NMR (5, CDC13) : cis 1.36 (m,· 1H) , 1.67 (m, 1H), 1.78 (ra, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.58 (dd, J=18, 73, 2H) , 3.83 (S, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.6-7.4 (m, 8H). MS (%): 352 (9.5,principal , 201 (99), 152 (22), 151 (100), 70 (38).

Anal. Cale7d para C22H28N202*2HC1*3H20: C 55.12, H 7.56, N 5.84. Verific c 54.76, H 6.90, N 5.60.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 44 a 45 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 1.

Exemplo 44 4-((2-ciano-2-(naftil)a cet i1)-N-benzilpiperidina

Rendimento 52¾.

Ponto de fusão 200 2 204°C 1-2.2 0-8.2 *H-NMR (δ, CDClj) : 1.65 (m, 1H) , 1.9 (m, 2H) , 2 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.6 (S, 2H) , 7 (m, 12H) . IR (cm.-1, KBR) : 2140 (CN) , 1640 (C=0) . (31) , 1886. MS (%): 368 (2,principal, 173 (42), 146 (62), 92 91 (100). HRMS: CalcM Para c25H24H20: 368.1884. Verif.: 386

Exemplo 45 4-((2-ci ano-2-(2,4-d if1uorofeni1)acetil)-N-benzilpiperidina

Rendimento 21%.

Ponto de fusão 196 a 199°C. (multipletos 5H) , 2.5-3.2 7.2-7.5 (m, 8H). 1620, 1600 (C=0). ' 202 (69), 174 (32), 146 'H-NMR (í, CDCIj) : 1.8-2.4 (multipletos 4H), 3.68 (s, 2H) , IR (cm.-1, KBr) : 2178 (CN) , MS (%) : 354 (87,principal) (100). HRMS: 354.1536.

Calp^d. para C2iH2oN2F20 : 354.1541. Verific. ;

Exemplo 46 4-((2-ci ano-2 -((4-feni1)feni1)aceti1)-N-benzilpiperidina

Rendimento de 31%, como um sólido de ponto de fusão baixo. ‘H-NMR (í, CDC13) : 1.5-1.8 (m, 4H) , 1.95 (m, 1H) , 2.6- 3.0 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 7.0-7.9 (mf 14H) . 13C-NMR (δ, CDCl3) : 39.6, 39.9, 40.2, 52.8, 126.1, 128.2, 128.6, 129.5 (remaining carbons not visible in this scan) . IR (cm.*1, KBr): 2200 (CU). HRMS: Cale'd. para C27H26N20*. 3 9 4.2 0 41. Verif. 394.2053.

Exemplo 47 4-((2-naftil)acetil)-N-benzilpiperidina JH-NMR (5, CDCI3) : 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.96 (d Of t, J=3, 11, 2H) , 2.42 (ία, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H), 7.2-7.9 (m, 12H). IR (cm.*1, KBr): 1702 (C=0). MS (%) : 343 (85, principal), 252 (70), 172 (60), 146 (100) .

Verif. 343.1922. HRMS: Cale'd. para C24H25NO: 343.1929.

Exemplo 48 4-((2,4-difluorofeni1)acetato)-N-benzilpiperidina

Goma amarela ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.02 (d of t, J=3, 11, 2H) , 2.43Jm, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 6.7-7.4 (m, 8H) . IR (cm."1, KBr): 1712 (C=0) . MS (%): 329 (28,principal, 238 (45), 146 (100). . HRMS: Ca],c'd. para C20H2iNF2O: 329.1588. Verif. 329.1562.

Exemplo 49 4-(((4-feni1)feni1)acetato)-N-benzilpiperidina

Rendimento de 67%. Ponto de fusão de 85 a 90°C. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.00 (d-of t, J=3, 11, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.93 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 14H). 13C-NMR (<S, CDC13) : 27.9, 47.2, 48.2, 53.0, 63.2, 127.1, 127.3, 127.4, 128.2, 128.8, 129.1, 129.9, 133.2, 138.3, 139.9, 140.8, (not all carbons visible in this scan). IR (cm."1, KBr): 1710 (C=0). HRMS: Cal-C'd. para C^H^NO: 369.2088. Verificada: 369.2073.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 50 a 52 foram prepa rados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 3.

Exemplo 50 2-(2-nafti1)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona

Rendimento de 32% óleo. ‘H-NMR (5, CDC13) : 2.20 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.5-2.6 (m, 2H), 3.03 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.61 (m, 1H) , 5.28 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.05 (df J=13, 1H) , 7.3-8.4 (m, 12H) . IR (cm.'1, KBr) : 1745 (C=0) . MS (%) : 342 (100, principal;,284 (3), 222 (5), 141 (7).

Exemplo 51 2-(2,4-difluorofenil)-N-benzil-1-azabiciclo/~2.2.27octan--3-ona

Rendimento 31%, solido bronzeado, ponto de fusão 145°C. IR (cm.'1, KBr): 1756 (C=0) . MS (%) : 328 (37, principal) 238 (35), 217 (67), 172 (41), 146 (100), 130 (92), 100 (65). HRMS: Cale7, para C20H20NOF2: 328.1513. Verificada: 328.1484.

Exemplo 52 2-((4-fenil)fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/“2.2.27octan-3-ona

Rendimento de 56%, como um óleo. ‘H-NMR (δ, CDC13) : 2.21 (m, 1H) , 2.4-2.6 (m, 3H) , 3.00 (itl, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.56 (m, 3H) , 5.36 (m, 1H) , 5.93 (d, J=13f 1H), 7.1-8.0 (m, 14H) . IR (cm.-1, KBr) : 1750 (C=0) . MS (%) : 368, (100,principal) 310 (3), 248 (6). HRMS: Calç/.para C26H26NO: 368.2010. Verific. 368.1867.

Os compostos em epígrafe dos

Exemplos 53 a 55 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 4.

Exemplo 53 2-(2-naftil)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ona.

Rendimento de 41% oleo. ‘H-NMR (8, CDC13) : 1.95 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 3.20 (m, 2), 4.55 (s, 1H) , 7.4-8.0 (m, 7H) . 13C-NMR (δ, CDC13) : 24.3, 27.1, 40.8, 41.2, 48.6, 71.8, 126.10, 126.13, 126.5, 126.6, 127.5, 128.2, 128.3, (.caEbonyl carbon not visible in this scan) IR (cm.-1, CHC13) : 1727 (C=0) . MS (%): 252 (1, principal +1) f 251 (1, principal, , 222 (100), 194 (45), 182 (52), 167 (60), 154 (56), 141 (55), 139 (51), 115 (40). HRMS: Cale', para CnH17NO: 251. 1308. Verific. 251.1308.

2-(2,4-difluorfeni1)-1-azabiciclo/~2,2.27octan-3-ona.

Rendimento de 79%, goma amarela. !H-NMR (δ, CDC13) : 1.4-1.9 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.61 (lll, 1H), 2.84_(m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 4.50 (s, 1H) , 6.7-7.3 (m, 3H). IR (cm.-1, CHC13) : 1725 (C=0) . MS (%) : 238 (100, principal·!), 208 (90). HRMS: Caltí'. para C13H,3NOF2: 237.0957. Verific. 237.09905.

Exemplo 55 2-((4-fenil)fenil)-N-benzil-1-azabiciclo/"2.2.27octan-3- -ona

Rendimento de 20%, óleo ^-NMR (S, CDC13) : 1.97 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 2.59 (iu, 1H) , 2.7-3.0 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 7.2-7.7 (m, 9H). 13C-NMR (5, CDC13) : 24.5, 26.8, 40.7, 41.2, 48.5, 72.5, 127.1, 127.2, 127.4, 128.7, 128.8, 134.6, (earbonilo de carbono not visible in this scan). IR (cm.'1, KBr) : 1725 (C=0) . MS. (%): 249 (100,principado) , 194 (20), 165 (30), 152 (17). HRMS: Calq^para Ci9H19NO: 27.1464. Verifica. 277.1461.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 56 e 57 foram preparados por um processo idêntico ao do descrito no Exemplo 5.

Exemplo 56 2-(2-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/“2.2.27 octan-3-amina.

Isomero Cis: rendimento de 24%. ‘H-NMR (S, CDCIj) : 1.37 (m, 1H) , 1.66 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (m, 1H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 3.4-3.8 (serifes de multipletos 3H) , 3.66 (s, 3H) , 4.22 (m, 1H) , 6.7-7.7 (m, 11H) . IR (cm.’1, KBr) : 1610 (C=C) . MS (%) : 372 (8, principal) 251 (82), 176 (48), 141 (67), 121 (100), 91 (91). HRMS: Cale'. para C^H^N-jO: 372.2202. Verif.- 372.2199.

Trans isomero 12% rendimento ^-NMR (6, CDC13) : 1.46 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 2.0-2.3 (m, 3H) , 2.62 (t, J=7, 2H) , 2.9-3.0 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 2H), 6.8-7.8 (m, 11H) . 13C-NMR (S, CDCI3) : 20.0, 25.5, 26.2, 41.7, 46.9, 49.8, 55.2, 58.2, 58.8, 67.0, 110,3, 120.5, 125.2, 125.6, 125.7, 127.0, 129.4, 127.8, 128.0, 128.4, 130.3. IR (cm.'1, KBr): 1610 (c=c). MS (%): 372 (22, principal * 251 (100), 176 (55), 141 (60), 121 (74), 91 (75), 70 (41).

Anal. Cale', para C2SH28N02*2HC1*0.5H20: C 66.07, H 6.87, N 6.16. Verif. c 65.98, H 6.89, N 6.10. -75-

Exemplo 57 2-(2,4-difluorfeni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento de 12,5%. ^-NMR (5, CDC13): 1.4-1.6 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.81 (largo s, 1H, NH) 2.01 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.8-2.9 (ffi, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.68 (dd, J=13, 37, 2H), 3.80 (m, 1H) , 6.6-7.3 (m, 7H) . 13C-NMR {δ, CDC13) : 19.6, 26.3, 26.4, 41.3, 47.2, 49.8, 55,0, 55.6, 61.0, 110.2, 120.3, 128.8, 130.0, (-nenhuns ca^bons visible in this scan). IR (cm.-1, KBr) : 1610, 1602 (C=C) MS (%): 358 (18), 237 (61), 217 (58), 176 (73), 154 (49), 136 (54), 127 (60), 121 (100), 91 (73), 70 (41).

Anal. Cald' para C21H24N20F2*2HCl-0.5H20: C 57.28, H 6.17, N 6.36. Verif, C 57.24, H 6.19, N 6.26.

Exemplo 58 2-((4-feni1)feni1)-N-((2-metoxifeni1)meti 1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento de 10¾. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.38 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H), 1.97 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H), 2.98 (m, 3H) , 3.16 (m, 1H)f 3.51 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H) , 4.14 (d, J=8, 1H), 6.8-7.8 (m, 13H) . 13C-NMR (í, CDClj) : 20.0, 24.9, 25.0, 43.9, 48.6, 49.4, 54.5, 55.0, 55 .2, 62.0, 110.0, 110.2, 120.2, 120.4, 126.9, 127.0, 127.1, 127.8, 128.1, 128.2, 128.8, 129.9, 130.0, 137.9, 138.9, 141.1, 157.8. IR (cm.'1, KBr): 1602 (C=C). MS (%): 398 (1, principal, 176 (52) , 167 (57), 121 (100), 91 (78).

Anal. Cale' para Ο27Η30Ν2Ο·2ΗΟ1·1.5H20: C 65.05, H 7.07, N 5.61. Verific. C 64.93, H 6.94, N 5.41. -77-

Cis isomerp 18% rendim^ p.tf.245-248°C-. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.44 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 21.0 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (a, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.19 (mf 1H), 3.54 (d, J=7, 1H), 3.80 (s, 3H) , 3.8-4.0 (m, 2H) , 6.7-7.7 (m, 13H). 13C-NMR (δ, CDC13) : 20.0, 25.5, 26.3, 41.8, 47.2, 48.7, 49.8, 55.2, 59.1, 66.8, 110.2, 110.3, 120.4, 120.5, 126.9, 127.07, 127.14, 128.0, 128.1, 128.4, 128.7, 129.8, 130.2, 139.6, 140.96, 141.03, 157.7. IR (cm.·1, KBr) : 1602 (C=C) . MS (%); 398 (5,principal) 277 (64), 176 (44), 167 (63), 121 (100), 91 (90).

Anal. Cale-, para C27H30N2O2HCl*0.5H20: C 67.49, H 6.92, N 5.83. Encont. C 67.20, H 7.02, N 5.64.

Exemplo 59 2*-(3-clorofenil)-N-((3-fluorfeni1)metil)-1-azabiciclo Γ1.2.27octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento de Γ1Χ, ponto de fusão 249 a 252°C. ‘H-NMR (5, CDClj) : 1.36 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.63 (dd, J=14, 150, 2H) , 4.07 (d, J=8, 1H) , 6.8-7.6 (m, 8H) . IR (cm.·1, KBr) : 1604 (C=C) . MS (%): 344 (6, principal) 235 (68), 180 (39), 164 (57), 125 (33), 109 (100), 70 (44).

Anal. Cale'.para C20H22N2FCl*2HCl*O. 25HzO: C 56.89, H 85, N 6.55. Verific.: C 56.84, H 5.92, N 6.61.

Exemplo 60 2-(3-clorofeni1)-N-((3-trifluormeti1)meti1)-1-azabiciclo /~2.2.2.7octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento de 16% e ponto de fusão de 236 a 240°C. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.34 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H) , 3.1-3.3 (m, 2H) , 3.73 (dd, J=7, 60, 2H), 4.05 (d, J=8, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H). IR (cm.-1, KBr) : 1587 (C=C) . MS (%) : 360 (7,principal, para Cl35) , 180/182 (82/31,

Cl35/Cl37), 125/127 (100/49, Clí5/Cl37) , 70 (49).

Cis isomer, 15% rendia^ p.f. 250-253°C: 'H-NMR ($, CDC13) : 1.4 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H), 3.42 (d, J=6.7, 1H), 3.90 (ddJ=7, 44, 2H) , 7.1-7.5 (m, 8H) . IR (cm.’1, KBr): 1587 (C=C) . MS (%) : 360 (6,princip.. C13S) , 235/237 (56/22, C135/C137) , 180/182 (56/19, C135/CÍ37) , 125/127 (100/32, C135/C137) , 70 (27).

Ana'1. Calcr. para C20H22N2Cl2*2HCl*O. 5H20: C 54.19, H 5.68, N 6.32. Verif. C 54.32, H 5.40, N 6.28.

Exemplo 61 2-(3-clorofeni1)-N-((3-trifluorometi1)meti 1)-1-azabiciclo /~2.2.27octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento 7% e ponto de fusão 138 a 142°C. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.36 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.12 (ι, 1H), 2.93 (m, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 3.69 (dd, J=14, 66, 2H) , 4.09 (d, J=8, 1H) , 7.0-7.6 (m, 8H) . IR (cm.*1, KBr): 1578, 1598 (C=C) . MS (%): 394 (2, principal), 235 (71), 180 (49), 159 (100), 125 (38).

Anal. Cale',. ,para C21H22N2C1F3*HC1*0.5H20: C 57.28, H 5.49, N 6.36. Verifica, c 57.03, H 5.03, N 6.38.

Cis isomer, 30% rend. p.f. 260-264°C. ‘H-NMR (5, CDCI3) : 1.44 (m, 2H) , 1.69 (xn, 1H) , 1.89 (m, l'H) , 2.06 (m, 1H) , 2.61 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.98 (itl, 1H) , 3.16 (m, 1H),J3.44 (m, 1H) , 3.87 (dd, J=14, 37, 2H) , 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.·1, KBr): 1578 (C=C) . MS (%): 394 (15, principal}, 236 (97), 235 (100), 214 (60), 180 (76), 159 (95), 125 (78), 96 (63), 70 (77).

An.al. Cale'd. para C21H22N2C1F3-2HC1-2H20: C 50.06, H 5.60, N 5.56. Encont. C 50.32, H 4.80, N 5.56.

Exemplo 62 2-( 3-cloro-feni 1)-N-( (2-meti lfeni 1 )met i 1) -1 -azab i c i c la/"2.2.27 octan-3-amina

Isomero trans: rendimento de 9% e ponto de fusão de 236 a 240°C. ‘H-NMR (S, CDClj): 1.39 (m# 1H), 1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.8-3.1 (m, 3H) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.60 (dd, J=7, 67, 2H) , 4.12 (d, J=8, 1H) , 7.1-7.5 (m, 8H). IR (cm.·1, KBr) : 1545 (C=C) . MS (%): 340 (12, principal)^ 235 (68), 160 (92), 105 (100), 70 (35).

Anal. CalC'. para C^H^Cl^HCl-l.25H20: C 57.81, H 6.80, N 6.42. Verifica. C 58.06, H 5.49, N 6.24.

Cis isomer, 27% rendim/ pf 248-253°C. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.48 ( m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.46 (S, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.84 (dd, J=7, 53, 2H) , 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr) : 1578 (C=C) . MS (%) : 340 (15, principal)f 235 (76), 160 (92), 105 (100), 70 (38).

Anal. Cale' para C21H25N2Cl*2HCl*0.75H20: C 59.02, H 6.71, N 6.55. Verificado c 59.19, H 6.27, N 6.47.

Exemplo 63 2-(3-clorofeni1)-N-((2-fluorfeni1)meti1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento 14% e ponto de fusão de 250 a 255°C. H-NMR (δ, CDC13) : 1.36 (m, 1H) , 1.5-1.8 (m, 2H) , 1.88 (m, 1H), 2.17_(m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 3H), 3.14 (m, 2H) , 3.70 (dd, J—6/ 60, 2H), 4.06 (d, J=8, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H). IR (cm.'1, KBr) : 1547 (C=C) . MS (%): 344 (5 ,prineipa}), 235 (55), 164 (85), 125 (36), 109 (100), 70 (44).

Anal. Cale', para C20H22N2FCl-2HCl.0.5H20: c 56.28, H 5.90, N 6.56. Verificado:c 56.11, H 5.84, N 6.39.

Cis isomer, 24% . , 259-264°c. ^-NMR (δ, CDC13) : 1.42 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.86 (dd, J=12, 36, 2H) , 7.0-7.5 (m, 8H). IR (cm.-1, KBr): 1552 (C=C). MS (%) : 344 (7, principa]. 235 (61), 164 (80), 125 (46), 109 (100), 70 (71).

Anal. cale', para C20H22N2FCl-2HCl*O. 5H20: C 56.28, H 5.90, N 6.56. Verific: c 56.07, H 5.78, N 6.14.

Exemplo 64 2-(3-clorofeni1)-N-((3-metilfeni1)meti 1)-1-azabiciclo/~2.2. 2.7octan-3-amina.

Isomero trans: rendimento de 15%, solido amorfo. ‘H-NMR (5, CDC13) : 1.35 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H) , 2.33 (sf 3H), 2.8-3.1 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.66 (dd, J=13, 83, 2H), 4.07 (d, J=8, 1H), 6.9-7.5 (Itl, 8H) . IR (cm.·1, KBr): 1578 (C=C). MS (%): 340 (16, principal , 235 (74), 160 (94), 125 (48), 105 (100), 70 (71).

Anal. Cale' para C2iH25N2C1*2HC1*H20: C 58.41, H 6.76, N 6.48. Verif. , c 58.38, H 6.58, N 6.43. cis isomer 13% rendimento, solido amorfo ^-NMR (<S, CDCI3) : 1-42 (m, 2H) , 1.67 (xn, 1H) , 1.90 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.77 (dd, J=13, 41, 2H) , 7.0-7.5 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr): 1579 (C=C) . MS (%): 340 (11, principal)f 235 (63), 160 (93), 125 (27), 105 (10a), 70 (49).

Anal. Cale' para C^H^NjCl^HCl-0.25H20: C 60.22, H 6.62, N 6.69. Verificad. c 60.28, H 6.70, N 6.27.

Exemplo 65 2-(3-clorofeni1)-N-((2-trifluorometilfeni1)meti 1)-1-azabi~ ciclo/"2.2.27octan-3-amina.

Isomero cis: rendimento 24% e ponto de fusão 254 a 258°C. !H-NMR (5, CDC13) : 1.44 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H) , 3.01 (m, 3H) , 3.41 (d, J=7, 1H) f 3.95 (dd, J=13, 57, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H) . IR (cm.'1, KBr) : 1579 (C=C) . MS (%) : 394/396 (10/4, principal cl35/Cl37) , 235/237 (1Q0/53, Cl35/Cl37) , 159 (84), 125 (54), 96 (31), 70 (76).

Anai. cale', para C21H22N2C1F3'2HC1*0.5H20: C 52. 90, H 5.28, N 5.87. Verificadac 52.83, H 5.34, N 5.89. -84-

Exemplo 66 2-(3-clorofeni1)-N-((2,4-dimetoxifeni1)metil)-1~azabiciclú /"2.2.27octan-3-amina. ‘H-NMR (δ, CDClj) : 1.34 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 3.08 (xn, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.00 (d, J=8, 1H) , 6.3-6.5 and 6.9-7.3 (m, 8H). IR (cm.·1, KBr) : 1618 (C=C) . MS (%) : 386 (4,pr’incipal)/ 235 (52), 151 (100), 121 (56), 84 (60), 70 (61), 66 (71). HRMS: Cale'd. para C22H27N202C1: 386.1761. Verific. 386.1759.

Anal. Cale' para ; C^H^NjOjCl^HCl^O. 25H20: C 56.90, H 6.39, N 6.03. Verificad. C 56.75, H 7.76, N 5.33. cis isomero 18.5% rendim/f pf. 188-192 °C. ^-NMR (5, CDC13) : 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.68 (xn, 1H) , 1.95 (Itl, 1H) , 2.04 (xn, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.91 (xn, 2H) , 3.09 (xn, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.71 (dd, J=13, 40, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (S, 3H) ,,.6.3-6.5 e 7.0-7.3 (m, 8H) . IR (cxn.-1, KBr): 1618 (C=C) . MS (%): 386 (8, principal, 235 (37), 151 (54), 86 (100), 84 (99), 68 (72), 66 (97), 63 (46, 50 (50).

Anal. Cale', para C22H27N202C1*2HC1*H20: C 59.86, H 6.85, N 6.34. Verificad. c 59.73, h 6.83, N 6.03.

Exemplo 67

Cis-2-(3-clorofeni1)-N-((4-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo /"2.2.27 octan-3-amina. óleo rendimento de 39%. ‘H-NMR (S, CDC13) : 1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.1 (m, 1H), 3.455 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.08 (d, J=8, 1H), 6.8 e 7.0-7.2 (τη, 8H) .

Claims (2)

1. R Ε I V I NDICAÇOES 1-.- Processo para a preparação de compostos de formula (I):

   em que R é hidrogénio ou alquilo C1-Cg; R é fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, e R2 pode, facultativamente, ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados, independeji temente, de entre alquilo alcoxi (^-04, cloro, fluo-' ro, bromo, iodo e trifluorometilo; R^ é fenilo, naftilo, 3 piridilo, tienilo ou furilo e R pode, facultativamente, ser substituído por um a tres substituintes, seleccionados independentemente, de entre alquilo C ^ -C^, alcoxi C.1-C4, cloro, fluoro, bromo, iodo e trifluorometilo; ou de um sal aceitavel farmaceuticamente de um tal composto; Caracterizado por compreender: -87- (a) a reacção de um composto de formula

   em que R1 e R3 sao o que ficou estabelecido no procedimento, com um composto da formula R Ch^Nl·^; (b) a redução do produto de tal reacção; e (c) a conversão, facultativa, do composto da formula I, obtido no passo "b", num sal farmaceuticamente aceitavel. 2a.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de formula V ser obtido submetendo um composto da formula

   -88-

   1 3 em que R e R são 0 que ficou estabelecido na reivindicação 1, e X" é brometo, bicarbonato ou outro anião gerado durante a reacção de um composto da formula R3

   com o bromo e com uma base inorgânica fraca, a uma redução por metal dissolvente. 3a.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto da formula V ser obtido por hidrogenôlise. de um composto da formula IV, como ficou estabelecido na reivindicação: 2. 4ã.- Processo de acordo com a rei vindicação 2 ou com a reivindicação 3, caracterizado por o produto de redução por metal dissolvente ou da hidro genolise, respectivamente, ser oxidado, respectivamente, antes da reacção com o referido composto da formula o R CHgNH^, para converter um composto da formula -89-

   1 3 em que R e R são o que ficou estabelecido na reivindicação 1, e X" é o que ficou estabelecido na reivindicação 2, no composto correspondente da formula IV, como foi definido na reivindicação 2. 5a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto da formula I, obtido desse modo, ser um composto em que 9 3 R é 2-metoxifenilo e R é 3-clorofenilo, 3-trifluorometi1 -fenilo ou fenilo. 6a.- Processo, de acordo com qual quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o com posto da formula I, obtido désse modo, ser um composto em 9 3 que R é 2-metoxifenilo e R é 3-clorofenilo. -90-
2. 72.- Processo, de acordo com quaj_ quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o com posto da formula I, obtido desse modo, ser seleccionado a partir do grupo constituído por: Trans-2-feni1-N-((2-metoxifeni1)meti1)-zazbicido/"2.2.27oc-tan-3-amina; Cis-2-feni1-N-(fen ilmetil)-1~azabiciclo/"2.2.27octan-3-ami na; 2-(1-nafti1)-N-((2-metoxifeni1)metil)-1-azabiciclo/“2.2.27 octan-3-amina; 2-(1-nafti1)-N-((2-trifluorometilfeni1)-meti 1-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; 2-(3-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; Trans-2-(3-trifluorometil-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti1) -1-azabiciclo/"2.2.27octan-3-amina; 2-(3-Metoxi-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; -91- 2-(4-Metoxi-feni1)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /"2.2.27octan-3-amina; 2-(2-cloro-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; 2-(2-metoxi-fenil)-N-((2-metoxifeni1)-metil)-1-azabiciclo /“2.2.27octan-3-amina; e 2-fenil-N-((3,4-dimetoxifeni1)-meti 1)-1-azabiciclo/"2.2.27 octan-3-amina. Lisboa, 27 de Maio de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA