JP5586585B2 - 縮合ピペリジン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Description

本発明は、エリスロポエチン産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する縮合ピペリジン化合物に関する。さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防及び／又は治療に有用な新規縮合ピペリジン化合物に関する。

エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ）は、赤芽球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、天然に存在する１６５アミノ酸からなる単量体ポリペプチドである（非特許文献１）。

ヒトのＥＰＯは、赤血球の増殖・分化において必須であり、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、ＥＰＯは、慢性腎不全（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ：ＣＲＦ）患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血の治療（非特許文献２〜４）、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者において使用されている（非特許文献５）。また、ＥＰＯは慢性貧血における有効性も認められている。

ＥＰＯは、成人では主に腎臓で産生されるが、それ以外では、中枢神経系のアストロサイト及びニューロンにおいても産生され、ＥＰＯ及びＥＰＯ受容体は脳−末梢境界の毛細血管において発現している。さらに、ＥＰＯを全身投与すると、ＥＰＯは血液脳関門を通過して、脳及び脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒及び神経炎症に応答したニューロン細胞の喪失を減少させることが報告されている（非特許文献６〜１０）。

ＥＰＯのようなタンパク質を用いた療法においては、プロテアーゼによる分解を受けやすいことによる血漿半減期の短さ（非特許文献１１、１２）や、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならないなどの問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなる。そこで、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数を注射しなければならず、患者への負担となる。また、ヒト血清ＥＰＯは糖タンパク質であって、ＥＰＯ表面に結合した糖鎖の構造は複雑であり、そのグリコシル化は広範かつ多様であることから、サイズの不均一性を示し、組換えヒトＥＰＯではヒト血清ＥＰＯを再現よく作製することができない、などの問題もある。

従って、上記に示したような貧血を含むＥＰＯ産生低下に起因する疾患の治療において生体利用性の低いＥＰＯでなく、内因性ＥＰＯを増加させる方法及び化合物が当技術分野において必要とされている。

一方、ＥＰＯの産生量は、転写因子である低酸素誘導性因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ：ＨＩＦ）を介して酸素濃度により制御されていることが知られている（非特許文献１３）。すなわち、通常大気下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によりプロリン残基がヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニット（ＨＩＦ−１α）がユビキチン−プロテアソーム系により分解され、ＥＰＯの産生は促進されないが、低酸素下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によるＨＩＦ−１αのプロリン残基のヒドロキシル化が抑制され、その結果、安定化されたＨＩＦ−１αは細胞質から核内に移行し、ＨＩＦ−１βと二量体を形成してＥＰＯ遺伝子のｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＲＥ）配列に結合して転写を促進し、ＥＰＯの産生を促進する。

このようなＥＰＯ産生機構を利用した２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対する酵素阻害剤が、ＥＰＯ産生促進剤として報告されている（特許文献１〜４）。

しかしながら、ＨＩＦにより発現が制御されている遺伝子には、ＥＰＯをコードする遺伝子だけではなく、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）をコードする遺伝子なども挙げられる。ＶＥＧＦは血管新生促進作用を有しており、この機能を介して悪性腫瘍を悪化させる原因となり得ることも報告されている（非特許文献１４、１５）。また、貧血は癌による化学治療によっても引き起こされ、貧血治療薬はそのような化学療法を受けている癌患者に投与されることも考えられることから（非特許文献５）、癌を悪化させるＶＥＧＦなどの発現も促進する可能性のあるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物には、そのような危険性も内包される。

ＥＰＯの産生は、ＥＰＯの５’側に位置するプロモーター及び３’側に位置するエンハンサーにより制御されており、ＨＩＦはエンハンサー中のＨＲＥ配列に結合し、ＥＰＯの産生を促進すると考えられている。加えて、ＧＡＴＡ−２、ＮＦκＢなどもＥＰＯ産生を制御するとされており（非特許文献１６、１７）、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害以外の作用機構でもＥＰＯ産生促進は達成できると考えられる。このようなことからＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害に依存しないＥＰＯ産生促進作用を有する化合物は、貧血治療において有用であると考えられる。

また、前述のように、ＥＰＯは赤芽球前駆細胞の増殖及び成熟を促進するが、ＥＰＯの産生を介さずに赤芽球前駆細胞の成熟・分化を促進する作用を有する化合物も貧血治療薬として有用である。ＥＰＯの有する血球増殖促進作用を増強する活性を有する化合物やＥＰＯのシグナル伝達の重要な制御機構のひとつである脱リン酸化を触媒する造血細胞ホスファターゼに対して阻害作用を有する化合物が報告されているが（特許文献５〜７）、その活性は必ずしも十分とは言えない。また、ＥＰＯ受容体に作用する合成ペプチド、ヘマタイドが報告されているが（非特許文献１８）、ＥＰＯと同等の活性発現には高用量の投与が必要であり、経口投与に適さないという問題点がある。

従って、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン産生促進作用を併せ持つ経口投与可能な低分子性の貧血治療剤が、今後の貧血治療において有用であると考えられる。

一方、本発明に関連する縮合ピペリジン骨格を有するものとしては、炎症性疾患に有効なＣＲＴＨ２阻害剤（特許文献８、９）、心不全等に有効なＧ蛋白共役型受容体阻害剤（特許文献１０）、動脈硬化等に有効なコレステロールエステル輸送蛋白阻害剤（特許文献１１、１２）が開示されているが、いずれの文献にもこれらの化合物のＥＰＯ産生促進作用やモグロビン産生促進作用、貧血治療に関する記載はなく、示唆もない。

また、特許文献１３には、下記一般式（ａ）と実施例１の化合物：

〔式中、Ｒ⁵とＲ⁶，又はＲ⁶とＲ⁷，又はＲ⁷とＲ⁸が一緒になって、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選択される１−３のヘテロ原子で構成されてもよい４−８員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成してもよい〕
で表される動脈硬化等に有効なコレステロールエステル輸送蛋白阻害剤が開示されている。

また、特許文献１４には、下記一般式（ｂ）と実施例５の化合物：

〔式中、ＡとＢは一緒になってＣＨ₂−ＣＨ₂グループを形成してもよく、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を示す〕
で表される胃潰瘍等に有効なプロトンポンプ阻害剤が開示されている。

また、非特許文献１９では、有機合成化学上の興味から下記化合物（ｃ）：

等が合成されているが、生物活性に関する記載はない。しかしながら、これらの文献に記載されている化合物は、三環性テトラヒドロキノリンの置換基において本発明の化合物とは異なる。

また、特許文献１５には、下記一般式（ｄ）：

〔式中、ＬはＣＨ₂、Ｏ又はＳを示し、ｎは０又は１を示し、Ｗ、Ｙ及びＺはメチレンジオキシ基を形成してもよい〕
で表される炎症性疾患に有効なＳＴＡＴ６阻害剤が開示されている。しかしながら、この文献には、本発明の三環性化合物は、具体的に開示されていない。さらに、この文献には、ＥＰＯ産生促進作用やモグロビン発現亢進作用に関する記載はなく、示唆もない。

特開２００６−１３７７６３号公報 ＷＯ２００３／５３９９７号パンフレット ＷＯ２００５／１１６９６号パンフレット ＷＯ２００７／３８５７１号パンフレット 特表２０００−５３６３６５号公報 特開平１１−１７１７７４号公報 特開２００２−２７５１５９号公報 ＷＯ２００４／３２８４８号パンフレット ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット 特開２００３−３２１４７２号公報 ＷＯ２００５／９５３９５号パンフレット ＷＯ２００５／９７８０６号パンフレット ＥＰ００９９２４９６号公報 ＷＯ２００８／１５１９２７号パンフレット ＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット

Lin F-K, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 7580-7584 (1985) Eschbach JW, et al., N. Engl. J. Med, 316: 73-78(1987) Eschbach JW, et al., Ann. Intern. Med., 111: 992 (1989) Lim VS, et al., Ann. Intern. Med., 110: 108-114 (1989) Danna RP, et al., Erythropoietin in Clinical Applications-An International Perspective, New York: Marcel Dekker; p301-324 (1990) Sakanaka M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 4635-4640 (1998) Celik M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 99, 2258-2263 (2002) Brines ML, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97, 10526-10531 (2000) Calapai G, et al., Eur. J. Pharmacol.,401, 349-356 (2000) Siren A-L, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98, 4044-4049 (2001) Spivack JL and Hogans BB, Blood, 73: 90 (1989) McMahon FG, et al., Blood, 76: 1718 (1990) Jelkman W, Internal Medicine 43, 649-659 (2004) Maxwell PH, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 15, 8104-8109 (1997) Fang J, et al., Cancer Res., 61, 15, 5731-5735 (2001) Imagawa S, et al., Blood, 89, 1430-1439 (1997) La Ferla K, et al., FASEB J, 16, 1811-1813 (2002) Stead R B, et al., Blood 108, 1830-1834 (2006) Tarukdar S et al., J. Org. Chem., 65, 3148-3153 (2000)

本発明の目的は、低分子性のＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する化合物を提供することにある。さらに詳細には、貧血の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。

上記実情に鑑み、本発明者らは、ＥＰＯ産生促進作用、又はヘモグロビン産生促進作用を持つ化合物を鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物が、ヒト肝臓癌由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験においてＥＰＯ産生を促進すること、及びヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２を用いた試験においてヘモグロビン産生を促進することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の一般式（１）：

［式中、
Ａ環は、Ｃ_10-14アリール基又は５〜１０員ヘテロ環基を示し；
Ｘは、Ｎ−Ｒ⁷、硫黄原子又は酸素原子を示し、ここで、Ｒ⁷は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³及びＲ^3’は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_3-6シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は、独立して水素原子又はハロゲン原子を示す］
で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

より詳細には、Ａ環部分が下式：

からなる群から選択される、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

さらに詳細には、前記一般式（１）で表される化合物が下記：
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］−ナフチリジン（化合物１）；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６］−ナフチリジン（化合物２）；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン（化合物３）；
１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（化合物４）；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン（化合物５）；
１−［１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４，７−フェナントロリン−４（１Ｈ）−イル］エタノン（化合物６）；
６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（化合物７）；
６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（化合物８）；
７−アセチル−１０−［（４−クロロフェニル）アミノ］−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−３−オン（化合物９）；
１−［８−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−７、８−ジヒドロ−［１、３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル］エタノン（化合物１０）；
６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−キノリン（化合物１１）；及び、
６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物１２）
からなる群から選択される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるヘモグロビンの産生を促進させるための医薬組成物に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる貧血の予防及び／又は治療用の医薬組成物に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＥＰＯ産生促進剤を提供するものである。

さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヘモグロビン産生促進剤を提供するものである。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。

また、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。

また、本発明は、ヘモグロビン産生促進用の製剤を製造するための、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。

また、本発明は、貧血の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヘモグロビンの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ヘモグロビン産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、貧血の患者に投与することを特徴とする、貧血の予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。

さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、当該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法及び／又はヘモグロビンの産生を促進させる方法に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、当該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法を提供するものである。ここで、「接触」とは、本明細書中で使用するとき、インビトロ又はインビボにおいて、本発明の縮合ピペリジン化合物等が、細胞による前記化合物等の取り込み作用又は細胞表面での相互作用などにより、増殖、分化、生理活性物質の分泌などの細胞の機能を調節するように前記化合物等を細胞に添加することを意味する。

本発明は、本発明は、前記一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン発現亢進作用を有していることを見出したものであり、ＥＰＯ産生を促進すること及び／又はヘモグロビン産生を促進することにより症状が改善される疾患（例えば、慢性腎不全患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者の貧血、慢性貧血、鉄欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血などの貧血）の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。また、本発明は、ＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。

本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。

本明細書中で使用するとき、「アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ_1-6アルキル基」には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、４−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。好ましくは、「Ｃ_1-4アルキル基」である。

ここで、「Ｃ_1-4アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６個の単環状のシクロアルキル基を意味する。

本明細書中で使用するとき、「アリール基」とは、単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基を意味する。従って、「Ｃ_10-14アリール基」には、例えば、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基、インデニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等の炭素数１０〜１４の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられる。

本明細書中で使用するとき、「ヘテロ環基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式、又は縮合環式の飽和又は不飽和のヘテロ環基を意味する。従って、「５〜１０員ヘテロ環基」には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジアゼパン−１−イル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、アゼピニル基、オキサゼピニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、２−オキソクロメニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、３−オキソジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基等が挙げられる。

その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。

一般式（１）中、Ａ環部分としては、下式：

で表されるアリール基またはヘテロ環基が好ましい。

一般式（１）中、Ｒ¹における「Ｃ_1-6アルキル基」としては、「Ｃ_1-4アルキル基」が好ましい。より好ましくはメチル基、エチル基、さらにより好ましくはメチル基である。

一般式（１）中、Ｒ¹における「Ｃ_3-6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。より好ましくはシクロプロピル基である。

一般式（１）中、Ｒ²、及びＲ^2’は、各々、水素原子、置換基を有してもよいＣ_1-6アルキル基が好ましい。「Ｃ_1-6アルキル基」としては、「Ｃ_1-4アルキル基」がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。また、Ｒ²がＣ_1-6アルキル基の場合、好ましくは、Ｒ^2’は水素原子である。

一般式（１）中、Ｒ³、及びＲ^3’は、各々、水素原子が好ましい。

一般式（１）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶における「ハロゲン原子」としては、塩素原子が好ましい。

本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物中、ピペリジン環の２位と４位に不斉中心が存在する場合、２位と４位の立体配置はシス配置及びトランス配置のいずれでもよいが、シス配置がより好ましい。

本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物における好ましいＲ¹〜Ｒ⁶の基は、前記したＲ¹〜Ｒ⁶のいずれかの場合を適宜組み合わせて選択することができる。

本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物には、光学異性体が存在する場合があるが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。

本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。

本発明の一般式（１）で示される縮合ピペリジン化合物の医薬として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。

本発明の一般式（１）で示される縮合ピペリジン化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。

本発明の具体的な化合物の例として、以下の表１及び表２に示す化合物、その医薬として許容される塩又はそれらの溶媒和物を示すことができる。

本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができる。

［製造法１］一般式（１）中、ＸがＮＨ及びＮ−アルキルである化合物の製造方法
１−１．
以下の反応式に示される方法により本発明の化合物［Ｄ］を製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ基を示す。〕

化合物［Ｄ］は、一般式［Ａ］で示される４−オキソ−縮合ピペリジン化合物から還元的アミノ化法により製造することができる。還元的アミノ化法によるアミノ基導入方法は、例えばComprehensive Organic Synthesis、１９９１年、第８巻、２１頁等を参考にすることができる。

（工程１）化合物［Ｃ］は、化合物［Ａ］と化合物［Ｂ］とを酸の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては四塩化チタン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程２）化合物［Ｄ］は、化合物［Ｃ］を還元剤の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

また、化合物［Ｄ］は、上記の様に工程１及び工程２を逐次行う方法以外に、工程１及び工程２を同一系中で一度に行う方法により化合物［Ａ］から製造することも可能である。

さらに、ＸがＮ−アルキルである化合物は、公知の方法、例えば還元的アミノ化反応（Ｂｏｒｃｈ反応［J. Am. Chem. Soc., 2897 (1971)］、Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応［Org. React., 301 (1949)］、Ｅｓｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応［J. Am. Chem. Soc., 4571 (1933)］）や、アミノ基のアルキル化反応を用いて、化合物［Ｄ］から製造することができる。

１−２．
本発明の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−オキソ−縮合ピペリジン化合物のうち、Ｒ^3’が水素原子である［Ａａ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００２／５３５５７号パンフレット等を参考に次の製造法に従い製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’及びＲ³は前記と同じ基を示し、Ｘ¹は脱離基を示す。〕

（工程３）化合物［Ｇ］は、化合物［Ｅ］と化合物［Ｆ］とを溶媒中、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ベンゼン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチル−tert−ブチルエーテル等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程４）化合物［Ｈａ］は、化合物［Ｇ］をポリリン酸等の酸の存在下、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程５）化合物［Ａａ］は、化合物［Ｈａ］と化合物［Ｉ］とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

１−３．
また、本発明中の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−オキソ−縮合ピペリジン化合物［Ａ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット等を参考に下記の方法によっても製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³及びＲ^3’は前記と同じ基を示し、Ｘ¹及びＸ²は脱離基を示す。〕

（工程６）化合物［Ｋ］は、化合物［Ｅ］を塩基の存在下又は非存在下、冷却ないし加温下で等量あるいは過剰量の化合物［Ｊ］と溶媒中で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより得られる。この時、反応試薬として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、オキザリルクロリド、チオニルクロリド等を使用することができる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程７）化合物［Ｌ］は、化合物［Ｋ］とアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホン酸無水物、又はアリールスルホン酸無水物等とを塩基存在下、溶媒中で冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは５分ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。アルキルスルホニルハライドとしてはメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、アリールスルホニルハライドとしてはトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。アルキルスルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられ、アリールスルホン酸無水物としてはトルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。また、溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程８）化合物［Ｍ］は、化合物［Ｌ］を塩基の存在下、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

（工程９）化合物［Ｈ］は、化合物［Ｍ］をトリフルオロメタンスルホン等の酸存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程１０）化合物［Ａ］は、製造法１−２の（工程５）に記載した方法により化合物［Ｈ］から製造することができる。

１−４．
また、４−オキソ−縮合ピペリジン化合物［Ａ］については、Ｒ^2’及びＲ^3’が水素原子であり、かつＲ²が−ＣＨ₂−Ｒ^3’’である化合物［Ａｂ］は、公知の手順、例えばJournal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1、１９９４年、第５９巻、９−１３頁等を参考に下記の方法によっても製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹は前記と同じ基を示し、Ｒ^3’’は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基等を示し、Ｘ¹は脱離基を示す。〕

（工程１１）化合物［Ｏ］は、化合物［Ｅ］及び化合物［Ｎ］（２ないし１０当量、好ましくは３ないし４当量）を酸の存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸、硝酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒あるいは水を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程１２）化合物［Ｐ］は、化合物［Ｏ］と化合物［Ｉ］を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程１３）化合物［Ｑ］は、化合物［Ｐ］から水酸化物イオンによる加水分解あるいはアルコキシドによるアルコリシスにより製造することができる。この際、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を使用することができ、溶媒としては、水もしくは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等の有機溶媒を単独又は水と組み合わせて使用することができる。反応温度及び反応時間は、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）を適用することができる。

（工程１４）化合物［Ａｂ］は、化合物［Ｑ］及び酸化剤を溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることで得られる。酸化剤としてはジメチルスルホキサイド−塩化オキサリル、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物又はＤＣＣ−トリエチルアミン、過酸化水素、テトライソプロピルアンモニウムパールテナート、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、二クロム酸カリウムあるいは過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

１−５．
本発明の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−オキソ−縮合ピペリジン化合物［Ａ］がＲ^2’、Ｒ³、Ｒ^3’が水素原子である化合物［Ａｃ］の場合、公知の手順、例えばＷＯ２００５／９７８０６号パンフレット等を参考に次の製造法に従い製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ基を示し、Ｒ⁸は水酸基の保護基を示し、Ｒ⁹はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ²は脱離基を示し、Ｘ³はハロゲン原子を示す。〕

（工程１５）化合物［Ｓ］は、化合物［Ｅ］と化合物［Ｒ］とを溶媒中、加温下で０．５ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程１６）化合物［Ｔ］は、化合物［Ｓ］を溶媒中もしくは無溶媒にて加温下０．１ないし１０時間（好ましくは０．２ないし２時間）反応させることにより製造することができる。溶媒を使う場合、トルエン、ジフェニルエーテル等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程１７）化合物［Ｗ］は、化合物［Ｔ］と［Ｕ］若しくは化合物［Ｔ］と［Ｖ］を塩基存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下、１分間ないし２０時間（好ましくは５分間ないし１０時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｕ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程１８）化合物［Ｙ］は、化合物［Ｗ］と［Ｘ］とを溶媒中で、室温ないし冷却下、１時間ないし４０時間（好ましくは２時間ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。［Ｘ］としては従来のグリニャール反応で使用されるものが使用できる。反応溶媒としては、例えば環状エーテルであるテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−ヘキサン混合溶媒などを好ましいものとして挙げることができる。

（工程１９）化合物［Ｈｂ］は、化合物［Ｙ］を酸または塩基存在下、溶媒中で室温ないし加温下、５分ないし８時間（好ましくは、１０分ないし４時間）反応させてエステルの加水分解を行い、次いでこれを酸または塩基存在下、溶媒中で加温下、１０分ないし８時間（好ましくは３０分ないし５時間）反応させて脱炭酸反応を行うことで得ることができる。もしくは、化合物［Ｙ］を酸または塩基存在下、溶媒中で加温下、３０分ないし１０時間（好ましくは１時間ないし５時間）反応させることで得ることができる。この際、酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、もしくはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸を使用することができる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を使用することができる。また溶媒としては、水もしくは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等の有機溶媒を単独又は水と組み合わせて使用することができる。

（工程２０）化合物［Ａｃ］は、化合物［Ｈｂ］と化合物［Ｉ］を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

［製造法２］一般式（１）中、ＸがＮＨ及びＮ−アルキルである化合物の製造方法
１−６．
本発明の化合物［Ｄ］は以下の反応式に示される方法により製造することもできる。

〔式中、Ａ環、Ｂ環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ基を示し、Ｘ⁴は脱離基を示す。〕

化合物［Ｄ］は、一般式［Ｚ］で示される４−アミノ−縮合ピペリジン化合物から金属を用いた芳香族アミノ化反応により製造することができる。芳香族アミノ化反応による芳香環の導入方法は、例えば、Angew. Chem., Int. Ed.、１９９８年、第３７巻、２０４６頁、Org. Lett.、２００３年、第５巻、２４１３頁、Tetrahedron Lett.、２００３年、１６９１頁等を参考にすることができる。

（工程２１）化合物［Ｄ］は、化合物［Ｚ］と化合物［ＡＡ］とを溶媒中で金属存在下または非存在下及び塩基の存在下に冷却下ないし加温下で３０分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては、ナトリウム tert−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等が挙げられる。金属としては、酢酸銅、酸化銅、臭化銅、ヨウ化銅、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、塩化パラジウム等が挙げられる。また、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリス（１−ナフチル）ホスフィン、トリス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のリガンドが適宜用いられる。溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用してもよい。ここで、化合物［ＡＡ］におけるＸ⁴は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはボロノ基等のホウ素含有官能基などを例として挙げることができる。

１−７．
本発明の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−アミノ−縮合ピペリジン化合物［Ｚ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット、J. Org. Chem.、１９９５年、６０巻、３９９３頁等を参考に次の製造法に従い製造することができる。

〔式中、Ａ環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³及びＲ^3’は前記と同じ基を示し、Ｘ¹は脱離基を示し、Ｘ⁵はヘテロ環化合物、フェノール類、アルコール類を示し、Ｒ¹¹はアルキル基等を示す。〕

（工程２２）化合物［ＡＤ］は、化合物［Ｅ］と化合物［ＡＢ］及び化合物［ＡＣ］を溶媒中、酸存在下に冷却下ないし加温下で１時間ないし１０時間（好ましくは３ないし８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸等が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、吉草酸、ヘキサン酸、クエン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フタル酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。これらの酸は、夫々単独で用いても、２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。これら酸は、中でも硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が好ましい。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用してもよい。なお、化合物［ＡＤ］は、イミン等価体［ＡＦ］を経由する工程２３と工程２４によっても合成できる。

（工程２３）化合物［ＡＦ］は、化合物［Ｅ］と化合物［ＡＥ］を溶媒中、冷却下ないし加温下ないし室温でベンゾトリアゾール、プリン、イミダゾール、４−ニトロフェノール、２−メルカプトピリジン、２−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトベンゾチアゾール等のヘテロ化合物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類等（好ましくは、ベンゾトリアゾール）と反応させることで合成できる。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用してもよい。

（工程２４）化合物［ＡＤ］は、化合物［ＡＦ］と化合物［ＡＣ］とを酸の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で３０分間ないし２４時間（好ましくは１ないし４時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸等が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、吉草酸、ヘキサン酸、クエン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フタル酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。これら酸は、単独又は組み合わせて使用してもよい。これら酸は、中でも硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が好ましい。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、単独又は組み合わせて使用してもよい。

（工程２５）化合物［ＡＨ］は、化合物［ＡＤ］と化合物［Ｉ］とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程２６）化合物［Ｚ］は、化合物［ＡＨ］を還元剤の存在下、又は酸の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下ないし室温で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元反応。酸としては、無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、吉草酸、ヘキサン酸、クエン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フタル酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。

１−８．
また、本発明中の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−アミノ−縮合ピペリジン化合物［Ｚ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００４／０３２８４８号パンフレット等を参考に下記の方法によっても製造することができる。

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³、Ｒ^3’及びＲ¹²は前記と同じ基を示し、Ｘ¹、Ｘ⁷及びＸ⁸は脱離基を示す。〕

（工程２７）化合物［ＡＫ］は、化合物［ＡＩ］と化合物［ＡＪ］とを溶媒中で金属存在下または非存在下及び塩基の存在下に冷却下ないし加温下で３０分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては、ナトリウム tert−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等が挙げられる。金属としては、酢酸銅、酸化銅、臭化銅、ヨウ化銅、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、塩かパラジウム等が挙げられる。また、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリス（１−ナフチル）ホスフィン、トリス（ｏ−メトキシフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のリガンドが適宜用いられる。溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用してもよい。ここで、化合物［ＡＩ］におけるＸ⁷は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはボロノ基等のホウ素含有官能基などを例として挙げることができる。

（工程２８）化合物［ＡＬ］は、化合物［ＡＫ］を酸の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で３０分間ないし２４時間（好ましくは１ないし４時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、無機酸や有機酸が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、硫酸である。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することができる（好ましくは、トルエン）。

（工程２９）化合物［ＡＮ］は、化合物［ＡＬ］と化合物［ＡＭ］とを塩基の存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはリチウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［ＡＭ］におけるＸ⁸は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程３０）化合物［ＡＯ］は、化合物［ＡＮ］を溶媒中で還元剤と酸を作用させ、冷却下ないし加温下で、３０分間ないし４０時間（好ましくは１ないし６時間）反応させることにより製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。これらの還元剤は、単独又は組み合わせて使用してもよい。酸としては、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは、塩化マグネシウムである。

（工程３１）化合物［ＡＨ］は、化合物［ＡＯ］と化合物［Ｉ］とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバロイル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程３２）化合物［Ｚ］は、化合物［ＡＨ］を還元剤の存在下、又は酸存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下ないし室温で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元反応を適用することができる。酸としては、無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、吉草酸、ヘキサン酸、クエン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フタル酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。

Ｎ−アルキル化合物は、公知の方法、例えば還元的アミノ化反応やアミノ基のアルキル化反応を用いて化合物［Ｚ］をアルキル化するか、Ｎ−アルキル化された中間体、試薬を用いることによって製造することができる。

１−９．
また、本発明中の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−アミノ−縮合ピペリジン化合物［Ｚ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット等を参考に下記の方法によっても製造することができる。

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³、Ｒ^3’及びＲ¹³は前記と同じ基を示し、Ｘ¹は脱離基を示す。〕

（工程３３）化合物［ＡＱ］は、化合物［Ｅ］及び化合物［ＡＰ］を溶媒中で、加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１〜２時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒あるいは水等が挙げられ、好ましくは水である。これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程３４）化合物［ＡＳ］は、化合物［ＡＱ］を塩基の存在下又は非存在下、冷却ないし加温下で等量あるいは過剰量の化合物［ＡＲ］と溶媒中で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより得られる。この時、反応試薬として、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、オキザリルクロリド、チオニルクロリド等を使用することができる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程３５）化合物［ＡＤ］は、化合物［ＡＳ］を溶媒中で還元剤と酸を作用させ、冷却下ないし加温下で、３０分間ないし４０時間（好ましくは１ないし６時間）反応させることにより製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。これら還元剤は、単独又は組み合わせて使用してもよい。酸としては、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは、塩化マグネシウムである。

（工程３６）化合物［ＡＨ］は、化合物［ＡＤ］と化合物［Ｉ］とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物［Ｉ］におけるＸ¹は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。

（工程３７）化合物［Ｚ］は、化合物［ＡＨ］を還元剤の存在下、又は酸存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下ないし室温で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元反応。酸としては、無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、吉草酸、ヘキサン酸、クエン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フタル酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、臭化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソプロピルアルミニウム等のハロゲン化ジアルキルアルミニウム、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリプロピルボレート、トリ−tert−ブチルボレート等のトリアルキルボレート、トリエトキシアルミニウム、トリイソプロポキシアルミニウム、トリ−tert−ブトキシアルミニウム等のトリアルコキシアルミニウム、四塩化チタン等のハロゲン化チタン、テトライソプロポキシチタニウム等のテトラアルコキシチタニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のハロゲン化ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。

１−１０．
本発明の化合物［Ｄ］の製造に用いる４−アミノ−縮合ピペリジン化合物［Ｚ］は、公知の手順、例えばＷＯ２００２／５３５５７号パンフレット等を参考に次の製造法に従い製造することもできる。

（工程３８）化合物［ＡＴ］は、化合物［Ａ］とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩等とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては例えば酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−tert−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

（工程３９）化合物［Ｚ］は、化合物［ＡＴ］を還元剤の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチル−tert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。

また、副反応を回避する目的で、各化合物の置換基を適当な保護基で保護しておき、反応工程の終了後に脱保護を行うことにより目的化合物を製造することもできる。置換基の保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.に記載されている方法）を参考にして行うことができる。

前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。

さらに、各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用し、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導いて光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

本発明のＥＰＯ産生促進剤、ヘモグロビン産生促進剤、又は貧血治療剤は、一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。

投与経路は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。

経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該技術分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。

上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。

本発明の一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］−ナフチリジン（化合物１）の製造
［工程１］２−クロロニコチン酸５．０ｇと塩化チオニル２．８ｍＬとをベンゼン６０ｍＬに溶解し、加熱還流した。３時間後、別途調製したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４．６ｇとピリジン２０ｍＬのジクロロメタン溶液５０ｍＬへ反応液を氷冷下加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−へキサン）により精製し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド淡黄色結晶５．１ｇ（７９％）として得た。

［工程２］２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド３．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、１．０Ｍ臭化アリルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液１６．５ｍＬを−７８℃で３０分間滴下して加えた。滴下後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、１−（２−クロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オンと１−（２−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オンの混合物２．２ｇ（８１％）として得た。

［工程３］１−（２−クロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オンと１−（２−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オンの混合物２．２ｇと４−メトキシベンジルアミンとをエタノール３０ｍＬに溶解し、７０℃で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）を用いて精製し、１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジンを黄色油状物２．７ｇ（８０％）として得た。

［工程４］１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン２００ｍｇと４−クロロアニリン２７１ｍｇをトルエン４ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）０.３５ｍＬを加えて、３時間加熱還流した。反応終了後、セライトにてろ過した後、減圧濃縮し、粗生成物４２０ｍｇを得た。

［工程５］粗生成物４２０ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム８９ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、酢酸を一滴加えて室温で３０分間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）を用いて精製し、１−（４−メトキシベンジル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］−ナフチリジンを茶褐色油状物１４８ｍｇ（５３％, ２ steps）として得た。

［工程６］１−（４−メトキシベンジル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］−ナフチリジン１２０ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、無水トリフルオロ酢酸６４μＬと過剰量のピリジンを加えて、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミドを桃白色油状物１００ｍｇ（６７％）として得た。

［工程７］Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド９８ｍｇをジクロロメタン０．３ｍＬとトリフルオロ酢酸０．３ｍＬに溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミドを淡赤色油状物７８ｍｇ（７４％）として得た。

［工程８］Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル］アセトアミド７０ｍｇをテトラヒドロフラン０．３ｍＬに溶解し、−１５℃で１．９Ｍヘキサメチルジシラザンナトリウム/テトラヒドロフラン溶液を加えた。−１５℃で３０分間攪拌した後、無水酢酸４５μＬを加えて、徐々に室温へと戻し、２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色油状物１．５ｍｇ（２．５％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (1H, ddd, J = 9.3, 12.0, 12.2 Hz), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 4.4, 8.3, 12.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.14-4.22 (1H, m), 4.78-4.92 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.0, 7.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz).

実施例２
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６］−ナフチリジン（化合物２）の製造
［工程１］４−クロロピリジン２００ｍｇをジエチルエーテル５ｍＬに溶解し、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）/ヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液を−７８℃で１０分間滴下して加えた。−７８℃で１時間攪拌後、別途調製したtert−ブチル ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート４８９ｍｇのジエチルエーテル溶液２ｍＬを加えた後、ゆっくり室温へと戻し、終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、tert−ブチル ４−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イルカーバメートを淡黄色油状物２７５ｍｇ（５２％）として得た。

［工程２］tert−ブチル ４−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イルカーバメート６２ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩酸/酢酸エチル１ｍＬを加えた後、室温で５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで３回洗浄し、３−アミノ−１−（４−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩の粗生成物６４ｍｇを得た。

［工程３］３−アミノ−１−（４−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩の粗生成物６４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＬを加えた後、室温で１時間攪拌した。さらに、１００℃で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジンを淡黄色油状物９ｍｇ（２７％）として得た。

［工程４］４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン３０ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍＬと無水酢酸３５μＬを加えた後、４０℃で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジンを淡黄色油状物７ｍｇ（１８％）として得た。

［工程５］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン９ｍｇ、４−クロロアニリン１１ｍｇをトルエン０．１ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）４４μＬを加えて、終夜加熱還流した。反応終了後、セライトにてろ過した後、減圧濃縮し、粗生成物２０ｍｇを得た。

［工程６］粗生成物２０ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム１４ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、酢酸を一滴加えて室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色油状物１．１ｍｇ（８％, ２ steps）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44-1.53 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 4.4, 8.2, 16.7 Hz), 3.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.24-4.31 (1H, m), 4.75-3.81 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.13-7.18 (3H, m), 8.50 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz).

実施例３
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン（化合物３）の製造
［工程１］３−アミノ−６−ブロモピリジン５００ｍｇをジクロロメタン１２ｍＬに溶解し、無水硫酸ナトリウム６１６ｍｇを加えた後−２０℃でアセトアルデヒド０．１８ｍＬを加えて２時間攪拌した。反応液をろ過し、硫酸ナトリウムを除去した後、ベンジル ビニルカーバメート５６３ｍｇを加えた。反応液に−２０℃下トリフルオロボランエーテラートを１５分間かけて滴下し、−１０℃以下で３時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、ベンジル ６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルカーバメートを淡黄色アモルファス８２１ｍｇ（７６％）として得た。

［工程２］ベンジル ６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルカーバメート４７９ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ピリジン０．３１ｍＬを加えた。氷冷下でアセチルクロライド０．１４ｍＬを加え室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、ベンジル １−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルカーバメートを淡黄色アモルファス３７６ｍｇ（７１％）として得た。

［工程３］ベンジル １−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルカーバメート２７９ｍｇとギ酸アンモニウム１２６ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１１２ｍｇを加えて常圧、室温で水素雰囲気下、６時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで５回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（飽和アンモニア/メタノール：クロロホルム：＝１：１０）を用いて精製し、１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジンを赤色固体８５ｍｇ（６２％）として得た。

［工程４］１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン１５ｍｇと４−クロロフェニルボロン酸２３ｍｇをＤＭＦ０．３ｍＬに溶解し、二価の酢酸銅２７ｍｇとピリジン１８μＬを加えて空気存在下に室温で５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体１３ｍｇ（５７％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.09-1.28 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.97 (1H, ddd, J = 4.2, 8.3, 12.9 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 3.9, 12.0 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 5.70-5.78 (1H, br), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 4.8, 7.9 Hz), 7.50-7.62 (1H, br), 8.43 (1H, d, J = 4.8 Hz).

実施例４
１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（化合物４）の製造

［工程１］エチル ７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート ６５２ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）（参考文献：ＷＯ２００５／９７８０６）を無水ジクロロメタンに溶解させ、無水ピリジン０．７ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−tert−ブチル１．９ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）にて精製し、４−tert−ブチル ６−エチル ７−オキソチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６（７Ｈ）−ジカルボキシレート ７３２ｍｇ（７８％）を淡褐色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 (9H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.09 (1H, s).

［工程２］４−tert−ブチル ６−エチル ７−オキソチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４、６（７Ｈ）−ジカルボキシレート ４３８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）５１６ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合液を−７８℃にてアルゴン雰囲気下攪拌し、臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（０．９７ｍｏｌ／Ｌ）２．８ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間かけて徐々に室温に戻し、攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、４−tert−ブチル ６−エチル ５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６（５Ｈ）−ジカルボキシレート ３６０ｍｇ（７９％）を黄褐色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (9H, s), 3.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.12-4.18 (2H, m), 5.30-5.37 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m).

［工程３］４−tert−ブチル ６−エチル ５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，６（５Ｈ）−ジカルボキシレート ３３１ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えて赤色溶液とした。１００℃油浴中還流下、４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン １２３ｍｇ（７５％）を淡褐色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.40-2.58 (2H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.65 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz).

［工程４］５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン １２３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン４ｍＬに溶解し、無水ピリジン０．１２ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル０．０７８ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後エタノールを加え、減圧濃縮し、さらにトルエンにて共沸を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、４−アセチル−５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン １１１ｍｇ（７２％）を淡褐色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.41 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 17.1, 5.6 Hz), 4.76-5.00 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m).

［工程５］４−アセチル−５−メチル−５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン ３４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン ４２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．１６ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、１３０℃油浴中還流下１時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し、ジエチルエーテル２ｍＬを加えて固形物をセライトろ過で取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、中間体イミンを含む混合物１９ｍｇを黄色固体として得た。得られた固体をメタノール１ｍＬに溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸１９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで除水し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、シス−１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン ４．２ｍｇ（８％）を黄褐色油状物として、トランス−１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン １．０ｍｇ（２％）を白色固体として得た。

シス−１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.22 (3H, d, J = 8.4 Hz), 2.30 (3H, s), 2.79-2.90 (2H, m), 4.21-4.44 (1H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m).

トランス−１−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ：1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.92 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.36-2.49 (1H, m), 3.67-3.92 (1H, m), 4.76-4.95 (1H, m), 6.61-6.68 (2H, m), 7.13-7.20 (3H, m), 7.25-7.27 (1H, m).

実施例５
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン（化合物５）の製造
［工程１］１−ナフチルアミン２．０ｇと１Ｈ−ベンゾトリアゾール２．６ｇをトルエン８０ｍＬに溶解し、アセトアルデヒド１．４ｍＬ／トルエン溶液１０ｍＬを加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、ヘプタン３０ｍＬを加えて、１時間攪拌した後、ろ過を行い、Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル］ナフタレン−１−アミンの粗生成物３．８ｇを得た。

［工程２］Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル］ナフタレン−１−アミン３００ｍｇとベンジル ビニルカーバメート１８４ｍｇをトルエン３．５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２ｍｇを加えて、７０℃で３０分間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、シス−ベンジル ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−イルカーバメートを白色固体２００ｍｇ（５３％）として得た。

［工程３］シス−ベンジル ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−イルカーバメート２００ｍｇとピリジン０．１３ｍＬをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、氷冷下に、塩化アセチル５９μＬを加えた後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、シス−ベンジル １−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−イルカーバメートを白色アモルファス２１３ｍｇ（１００％）として得た。

［工程４］シス−ベンジル １−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−４−イルカーバメート２１４ｍｇとギ酸アンモニウム１０４ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素６４ｍｇを加えて常圧、室温で水素雰囲気下、６時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、シス−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリンを無色油状物１３５ｍｇ（９６％）として得た。

［工程５］シス−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン９１ｍｇと４−クロロフェニルボロン酸８４ｍｇをＤＭＦ２．５ｍＬに溶解し、二価の酢酸銅１３０ｍｇとピリジン８７μＬを加えて空気存在下に室温で３０分間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体２５ｍｇ（１９％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.30 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 4.6, 8.1, 12.7 Hz), 3.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.20-4.29 (1H, m), 5.24-5.36 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.67-7.85 (3H, m).

実施例６
シス−１−［１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４，７−フェナントロリン−４（１Ｈ）−イル］エタノン（化合物６）の製造
［工程１］ベンゾトリアゾール８２６ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ懸濁液に、６−アミノキノリン １．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ懸濁液を加え、攪拌した。ここに、アセトアルデヒド０．２２ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ溶液を滴下して、室温にて１８時間攪拌した。反応終了後、ｎ−ヘキサン１５ｍＬを加え、固体をろ取した。固体をｎ−ヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾロ−１−イル）エチル］キノリン−６−アミン ２．０ｇ（９９％）を白色固体として得た。

［工程２］Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾロ−１−イル）エチル］キノリン−６−アミン ２９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ベンジル ビニルカルバメート １７９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに懸濁させ、７０℃にて５時間攪拌した（徐々に均一系となり、１時間後には黄色溶液となった）。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、洗浄液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて除水し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、ベンジル ３−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−４、７−フェナントロリン−１−イルカルバメートの粗体２０９ｍｇを淡黄色泡状物質として得た。

［工程３］ベンジル ３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４、７−フェナントロリン−１−イルカルバメートの粗体２０７ｍｇ（約０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶かし、ピリジン９４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化アセチル７０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、塩酸水（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、ベンジル ４−アセチル−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，７−フェナントロリン−１−イルカルバメート ６７ｍｇ（１７％；２段階）を白色アモルファスとして得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.20-1.27 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 2.31-2.40 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.18 (3H, dd, J = 35.6, 12.2 Hz), 5.42-5.53 (1H, m), 7.29-7.41 (6H, m), 7.71 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz),8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).

［工程４］ベンジル ４−アセチル−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，７−フェナントロリン−１−イルカルバメート ６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに溶かし、ギ酸アンモニア４２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、さらにパラジウム炭素３０ｍｇを加えた。系を水素置換して１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトに通し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮し、１−（１−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４，７−フェナントロリン−４（１Ｈ）−イル）エタノン ３７ｍｇ（８５％）を黄褐色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.45 (1H, dt, J = 14.3, 5.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.3, 1.6 Hz).

［工程５］１−（１−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４，７−フェナントロリン−４（１Ｈ）−イル）エタノン ３６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸３３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）５１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Ａ）２７ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ懸濁液を１８時間激しく攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製を行い、ジエチルエーテル ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことで、表題化合物７ｍｇ（１３％）を淡黄色結晶性粉末として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.21-2.45 (5H, m), 3.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.98-5.07 (2H, m), 6.57-6.61 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.78 (1H, br s), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.83-8.87 (1H, m).

実施例７
シス−６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（化合物７）の製造
［工程１］１−トシル−１Ｈ−インドール−５−アミンを原料として、実施例５の工程１と同様に、Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾロ−１−イル）エチル］−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−アミンを粗生成物として得た。この粗生成物を実施例５の工程２と同様にして、ベンジル ７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルカーバメート２００ｍｇ（３９．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.54-1.61 (1H, m), 2.34 (1H, s), 2.42-2.50 (1H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.12-5.28 (3H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.40 (6H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).

［工程２］ベンジル ７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルカーバメートを実施例５の工程３と同様にして、ベンジル ６−アセチル−７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルカーバメート）を粗精製物して得た。この粗精製物を実施例５の工程４と同様にして、６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン１３８ｍｇ（８５．２％）を黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.11 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.30-1.47 (1H, br), 2.05 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.45 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 4.9 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 4.94 (1H, br), 7.06 (1H, br), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, br), 7.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz).

［工程３］６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリンを原料とし、実施例５の工程５と同様にして、６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン３０．４ｍｇ（１９．４％）を黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.09-1.20 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44-2.54 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.40-4.52 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (1H, br), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.30 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz).

［工程４］６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−３−トシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン ９．５ｍｇをメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却し、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）によって精製し、表題化合物３．８ｍｇ（５９．４％）を黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.15 (3H, br), 1.20-1.32 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.52-2.62 (1H, m), 4.02 (1H, br), 4.52-4.62 (1H, m), 5.07-5.21 (1H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, br).

実施例８
シス−６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（化合物８）の製造
［工程１］tert−ブチル ５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとtert−ブチル ６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの混合物３．２ｇと１Ｈ−ベンゾトリアゾール６７１ｍｇをトルエン９０ｍＬに溶解し、アセトアルデヒド０．９ｍＬ／トルエン溶液６ｍＬを加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、ヘプタン３０ｍＬを加えて、１時間攪拌した後、減圧濃縮し、tert−ブチル ５−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとtert−ブチル ６−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの粗生成物５．２ｇを得た。

［工程２］tert−ブチル ５−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートとtert−ブチル ６−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの混合物４００ｍｇとベンジル ビニルカーバメート１８７ｍｇをトルエン４．０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物３ｍｇを加えて、７０℃で７時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、シス−tert−ブチル ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−カルボキシレートの混合物を茶色油状物７５ｍｇ（５３％）として得た。

［工程３］シス−tert−ブチル ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−３−カルボキシレートの混合物７５ｍｇとピリジン８３μＬをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下に、塩化アセチル３７μＬを加えた後、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物を茶色油状物２５ｍｇ（３０％）として得た。

［工程４］シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物２５ｍｇをメタノール０．５ｍＬに溶解し、１０％水酸化パラジウム炭素８ｍｇを加えて常圧、室温で水素雰囲気下、１８時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物を無色油状物９ｍｇ（５０％）として得た。

［工程５］シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物６ｍｇと４−クロロフェニルボロン酸４ｍｇをジクロロメタン０．２ｍＬに溶解し、二価の酢酸銅６ｍｇとトリエチルアミン７μＬを加えて空気存在下に室温で１１時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物を無色油状物８ｍｇ（１００％）として得た。

［工程６］シス−tert−ブチル ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−１−カルボキシレートとシス−tert−ブチル ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］−キノリン−３−カルボキシレートの混合物７ｍｇをジクロロメタン０．２ｍＬに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を１ｍＬ加えて室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体８ｍｇ（９１％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ₃ＯＤ）δ：1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.73 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.87 (1H, ddd, J = 5.1, 8.2, 12.8 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 4.9, 11.0 Hz), 4.93-5.04 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.70 (5H, m), 8.49 (1H, s).

実施例９
シス−７−アセチル−１０−（４−クロロフェニルアミノ）−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−３−オン（化合物９）の製造
［工程１］６−アミノクマリン８４０ｍｇと１Ｈ−ベンゾトリアゾール６２１ｍｇをトルエン１００ｍＬに溶解し、アセトアルデヒド０．３ｍＬ／トルエン溶液３ｍＬを加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、ヘプタン３０ｍＬを加えて、１時間攪拌した後、ろ過を行い、６−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの粗生成物１．６ｇを得た。

［工程２］６−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン３００ｍｇとベンジル ビニルカーバメート１７４ｍｇをトルエン３．５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２ｍｇを加えて、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−へキサン）により精製し、シス−ベンジル ８−メチル−３−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−１０−イルカーバメートを黄色固体２３１ｍｇ（６５％）として得た。

［工程３］シス−ベンジル ８−メチル−３−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−１０−イルカーバメート２２６ｍｇとピリジン０．１５ｍＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下に、塩化アセチル６６μＬを加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、シス−ベンジル ７−アセチル−８−メチル−３−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−１０−イルカーバメートを黄色固体２５０ｍｇ（９９％）として得た。

［工程４］シス−ベンジル ７−アセチル−８−メチル−３−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−１０−イルカーバメート１７０ｍｇとギ酸アンモニウム１３２ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素５１ｍｇを加えて常圧、室温で水素雰囲気下、７．５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、シス−ベンジル ７−アセチル−１０−アミノ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン３−オンを無色油状物２３ｍｇ（２０％）として得た。

［工程５］シス−ベンジル ７−アセチル−１０−アミノ−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン３−オン２２ｍｇと４−クロロフェニルボロン酸１９ｍｇをジクロロメタン１．０ｍＬに溶解し、二価の酢酸銅２９ｍｇとトリエチルアミン３４μＬを加えて空気存在下に室温で１８時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体７ｍｇ（２３％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.25-1.31 (4H, m), 2.18-2.36 (4H, m), 3.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.74-4.84 (1H, m,), 6.33 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.74-7.92 (1H, brd).

実施例１０
シス−１−［８−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル］エタノン（化合物１０）の１塩酸塩の製造
［工程１］ベンゾトリアゾール１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ懸濁液に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−アミン １．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ懸濁液を加え、攪拌した。ここに、アセトアルデヒド０．６２ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液を滴下して、室温にて１８時間攪拌した。反応終了後、ｎ−ヘキサン１０ｍＬを加え、固体をろ取した。固体をｎ−ヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾロ−１−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−アミン ２．７ｇ（９４％）を淡褐色固体として得た。

［工程２］Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾロ−１−イル）エチル］ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−アミン ４８４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ベンジル ビニルカルバメート ３０４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸３．４ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに懸濁させ、７０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、洗浄液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて除水し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、ベンジル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルカルバメートを黄褐色油状物として得た。

［工程３］ベンジル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルカルバメート ６７５ｍｇ（約１．９８ｍｍｏｌ；不純物含む）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、ピリジン３１３ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化アセチル２３４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応終了後、塩酸水（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、ベンジル ５−アセチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルカルバメート ３６７ｍｇ（５６％；２段階）を淡褐色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.07-1.13 (4H, m), 1.53-1.55 (1H, m), 1.54 (1H, s), 2.11 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 4.83 (2H, d, J = 9.6 Hz), 5.17 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.30-7.46 (5H, m).

［工程４］ベンジル ５−アセチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルカルバメート ３７５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍＬに溶かし、ギ酸アンモニア２４２ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を加え、さらにパラジウム炭素１００ｍｇを加えた。系を水素置換して１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトに通し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮し、１−（８−アミノ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル）エタノン ２２５ｍｇ（不純物を含む）を黄色油状物として得た。

［工程５］１−（８−アミノ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル）エタノン ４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸 ３８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）５９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Ａ）３０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ懸濁液を２日間激しく攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて除水した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、シス−１−［８−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−７、８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル］エタノン １８ｍｇ（２９％；２段階）を黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.95-4.07 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 5.96 (2H, s), 6.52 (2H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 6.65 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.13 (2H, dd, J = 6.8, 2.1 Hz).

［工程６］シス−１−［８−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−７、８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル］エタノン ２９ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに溶かし、塩酸／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ）０．０８ｍＬを加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥して表題化合物２１ｍｇを黄色結晶性粉末として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.01 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.07-1.15 (1H, m), 2.07 (3H, s), 4.69 (1H, br s), 5.99 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.9 Hz).

実施例１１
シス−６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物１１）の製造
［工程１］１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン１．０ｇと１Ｈ−ベンゾトリアゾール７８８ｍｇをトルエン４０ｍＬに溶解し、アセトアルデヒド０．４２ｍＬ／トルエン溶液５ｍＬを加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、ヘプタン２０ｍＬを加えて、１時間攪拌した後、ろ過を行い、Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミンの粗生成物１．６ｇを得た。

［工程２］Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン３００ｍｇとベンジル ビニルカーバメート１７９ｍｇをトルエン３．５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２ｍｇを加えて、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）を用いて精製し、シス−ベンジル ７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］−キノリン−９−イルカーバメート３２０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。

［工程３］シス−ベンジル ７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］−キノリン−９−イルカーバメート３２０ｍｇとピリジン０．２２ｍＬをジクロロメタン７ｍＬに溶解し、氷冷下に、塩化アセチル９６μＬを加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、シス−ベンジル ６−アセチル−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］−キノリン−９−イルカーバメート１８０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。

［工程４］シス−ベンジル ６−アセチル−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルカーバメート１８０ｍｇとギ酸アンモニウム８６ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素５４ｍｇを加えて常圧、室温で水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、シス−６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］キノリンを茶色油状物３９ｍｇ（３３％）として得た。

［工程５］シス−６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキサノ［２，３−ｇ］キノリン１５ｍｇと４−クロロフェニルボロン酸１３ｍｇをジクロロメタン０．３ｍＬに溶解し、二価の酢酸銅２１ｍｇとトリエチルアミン２４μＬを加えて空気存在下に室温で終夜攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体８ｍｇ（３８％）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.08-1.27 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.59 (1H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.3 Hz), 4.02-4.09 (1H, m), 4.21-4.29 (4H, m), 4.80-4.98 (1H, m), 6.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.64-6.70 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 6.6 Hz).

実施例１２
シス−６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物１２）の製造
［工程１］６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを原料として、実施例５の工程１と同様に、６−（１−（１Ｈ−２−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを粗生成物として得た。この粗生成物を実施例５の工程２と同様にして、ベンジル ７−メチル−３−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルカーバメートを粗生成物として得た。この粗生成物を実施例５の工程３と同様にして、ベンジル ６−アセチル−７−メチル−３−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルカーバメートの粗体を黄色アモルファスとして１４９ｍｇ得た。ベンジル ６−アセチル−７−メチル−３−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルカーバメートを原料として、実施例５の工程４と同様にして、６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−３（４Ｈ）−オン ４０．２ｍｇ（８．３％）を黄色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.02-1.19-(4H, m), 2.12 (3H, brs), 2.47-2.57 (1H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 4.63 (2H, brs), 4.82 (1H, br), 6.67 (1H, br), 7.11 (1H, brs), 9.46 (1H, br).

［工程２］６−アセチル−９−アミノ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−３（４Ｈ）−オンを原料とし、実施例５の工程５と同様にして、表題化合物１９．０ｍｇ（３３．７％）を淡黄色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）δ：1.05 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.06-1.16 (1H, m), 1.88 (3H, brs), 2.50 (1H, ddd, J = 12.3, 8.3, 4.3 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 12.0, 3.9 Hz), 4.68-4.84 (3H, m), 6.15 (1H, br), 7.19 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz).

［試験例］
試験例には、実施例記載の方法で製造したものを使用した。

試験例１
＜材料と方法＞
ヒト肝臓癌由来である細胞株ＨｅｐＧ２を１０％ウシ胎児血清を含む最少必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）を用いて４８穴プレートの各穴に５×１０⁴細胞ずつ播種した。翌日、培地をフェノールレッドを含まない１０％ウシ胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（シグマ））に交換し、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を最終濃度３μＭ又は１０μＭとなるように添加し、培地量を１穴あたり４００μｌとした。酸素濃度を４％としたＣＯ₂インキュベーターで４８時間インキュベート後、培養上清を回収した。培養上清中のＥＰＯ濃度はＥＰＯ ＥＬＩＳＡキット（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて直ちに測定した。方法は取扱説明書に準じた。

化合物を添加しない未刺激状態でのＥＰＯ産生量を１００％とし、各化合物により誘導されたＥＰＯ産生量（% of control）を求めた。結果を表３及び表４に示す。

＜結果＞
被検化合物を最終濃度３μＭ添加することにより、最大で４１６％（化合物１）のＥＰＯ産生促進が認められた（表３参照）。このことから、これらの化合物にはＥＰＯ産生促進作用があることが明らかとなり、貧血治療剤として有用であることがわかった。

試験例２
＜材料と方法＞
ヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２（ＡＴＣＣより入手）を完全培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地）を用いて、２４穴プレートの各穴に１×１０⁵細胞／１ｍＬずつ播種し、被検化合物を最終濃度６μＭとなるように添加後、ＣＯ₂インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ₂）で３日間培養した。培地交換を行い、さらに３日間培養した。細胞を集め、カウントした後、細胞数を３×１０⁵個に揃え、ポルフィリン環の蛍光を測定することにより細胞内に産生されたヘモグロビン量を求めた。すなわち、遠心して集めた細胞を２Ｍシュウ酸５００μＬに懸濁し、３０分間加熱沸騰させ、冷却後、蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダー（Spectra MAX GeminiEM；モレキュラーデバイス社）を用いて測定した（Ｅｍ：４００ｎｍ Ｅｘ：６０３ｎｍ）。化合物を添加しない未刺激状態でのヘモグロビン量を１００％とし、各化合物により産生誘導されたヘモグロビン量（% of control）を求めた。その結果を表５に示す。

＜結果＞
６μＭの被検化合物を添加することにより、最大で５２０％（化合物１０）のヘモグロビン産生促進が認められた（表５参照）。従って、当該化合物には前赤芽球から赤血球への成熟を促進させ、ヘモグロビンの産生を促進させる作用があることが判明した。

以上の結果より、本発明の一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン産生促進作用を有しており、貧血治療剤として有用であることが示された。

本発明は、一般式（１）で表される縮合ピペリジン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有していることを初めて見出し、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな貧血の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (13)

1. 次の一般式（１）：
   

   

   〔式中、
   Ａ環は、Ｃ_10-14アリール基、或いは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式、又は縮合環式の飽和又は不飽和のヘテロ環基を示し；
   Ｘは、Ｎ−Ｒ ⁷ を示し、ここで、Ｒ⁷は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2’、Ｒ³及びＲ^3’は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_3-6シクロアルキル基を示し、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は、独立して水素原子、ハロゲン原子を示す〕
   で表される縮合ピペリジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
2. 一般式（１）におけるＡ環部分が下式：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
3. 一般式（１）で表される化合物が下記：
   １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］−ナフチリジン（化合物１）；
   １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，６］−ナフチリジン（化合物２）；
   １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン（化合物３）、；
   １−（７−（４−クロロフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（化合物４）；
   １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン（化合物５）；
   １−［１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４，７−フェナントロリン−４（１Ｈ）−イル］エタノン（化合物６）；
   ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（化合物７）；
   ６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（化合物８）；
   ７−アセチル−１０−［（４−クロロフェニル）アミノ］−８−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］−キノリン−３−オン（化合物９）；
   １−［８−（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−７、８−ジヒドロ−［１、３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−５（６Ｈ）−イル］エタノン（化合物１０）；
   ６−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−キノリン（化合物１１）；及び、
   ６−アセチル−９−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｇ］キノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物１２）
   からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
5. ＥＰＯの産生を促進させるための、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ヘモグロビンの産生を促進させるための、請求項４に記載の医薬組成物。
7. 貧血の予防及び／又は治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
8. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＥＰＯ産生促進剤。
9. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヘモグロビン産生促進剤。
10. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、貧血の予防及び／又は治療剤。
11. ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
12. ヘモグロビン産生促進用の製剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
13. 貧血の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。