KR20160065950A - 열 충격 전사인자 1의 억제제로서 융합된 1,4-디히드로디옥신 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물에 관한 것으로, A1, A2, R4, 및 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 열 충격 인자 1 (HSF1)의 억제제이다. 특히, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조를 위한 방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

열 충격 전사인자 1의 억제제로서 융합된 1,4-디히드로디옥신 유도체{Fused 1,4-dihydrodioxin derivatives as inhibitors of heat shock transcription factor 1}
본 발명은 열 충격 인자 1 (HSF1) 활성의 억제제로 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 명세서에 정의된 화합물을 제조하는 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 HSF1-매개 상태 또는 질환 (예를 들면, 암, 자가면역 질환 및 바이러스 질환)의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
암은 제어되지 않고 조절되지 않는 세포 증식에 의해 유발된다. 정확하게 세포를 악성으로 되게 하고, 제어되지 않고 조절되지 않는 방식으로 증식하게 유발하는 것은 최근 수십년간 치열한 연구의 초점이었다. 연구는 악성과 관련된 것으로 알려진 주요 대사 경로와 연관된 다수의 분자적 타겟의 발견을 이끌었다.
열충격인자1(HSF1)은 이러한 타겟 분자 중 하나이다. HSF1은 온도 증가 및 다른 스트레스에 반응하여 다중 유전자가 유도되는, 열충격 반응의 주 조절자이다. 인간 및 다른 척추동물의 비-충격 온도에서, HSF1은 구성적으로 생산되나, 비활성이고 단백질 HSP90에 의해 결박된다. 증가된 온도에서, HSF1은 HSP90으로부터 풀어져서, 세포질로터 핵으로 이동하고, 삼량체화(trimerize)된다. 이 활성 HSF1형태는 DNA의 열충격요소(HSE)라 불리는 서열과 결합하고, RNA 폴리머라아제 II에 의한 열충격유전자의 전사를 활성화 한다. HSE는 NGAAN의 세 개의 반복의 컨센서스배열(consensus sequence)을 갖고, HSP90, HSP70 및 HSP27 유전자의 프로모터 영역에 존재한다. 열충격반응의 중단 동안, HSP1은 미토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases: MAPKs) 및 글리코겐 신테타아제 키나아제 3(glycogen synthase kinase 3: GSK3)에 의해 인산화되고, 불황성화 상태로 돌아온다. HSFI의 생화학은 inter alia, Chu et al. 1996 J. Biol. Chem. 271 :30847-30857 and Huang et al. 1997 J. Biol. Chem. 272:26009-26016에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
HSF1은 또한, 추가적인 인자와 상호작용한다. 예를 들면, HSF1은 DNA 수선과 관련된, DNA-의존성 단백질 키나아제(DNA-dependent protein kinase: DNA-PK)와 결합한다. HSF1은 또한 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 타겟이고, 그의 활성은 RAS 신호 캐스케이드(cascade)가 활성일 때, 하향 조절된다.
인간에서 추가적인 열충격인자 단백질은 HSF2, HSF3, 및 HSF4를 포함한다. HSF1, HSF2, 및 HSF3는 모두 열충격유전자 발현의 양의 조절자(positive regulator)인 반면, HSF4는 음의 조절자(negative regulator)이다. HSF1, HSF2, 및 HSF4는 다른 열충격단백질의 전사 제어에 역할을 한다. 다양한 HSF 단백질은 약 40%의 서열 상동성을 공유한다.
HSF1 활성은 암, 및 자가면역과 바이러스성 질환을 포함하는 다수의 질병과 관련되어 왔다. HSF1 및 다른 열충격단백질(그의 발현이 HSF1에 의해 증가됨)은 유방암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽 종양, 신경아세포종, 유잉육종(Ewing's sarcoma), 전립선암, 피부암, 편평상피세포암, 고환암, 백혈병(예를 들면, 골수성 백혈병) 및 호지킨병에서 과발현되거나, 그렇지 않으면 이것들과 관련되어 왔다.
따라서, HSF1을 억제할 수 있는 약제학적으로 활성인 제제에 대한 요구가 존재한다. 이러한 제제는 잠재적으로 HSF1 활성이 매개하는 질병 또는 상태의 치료를 위한 유용한 화학요법제이다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1-매개 상태 또는 질환 (예: 암, 자가면역 질환 또는 바이러스 질환)의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성(proliferative) 상태의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 암은 사람의 암이다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1-매개 상태 또는 질환 (예: 암, 자가면역 질환 또는 바이러스 질환)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 적합하게는, 이 약제는 사람의 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인 비트로 또는 인 비보에서 HSF1을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인 비트로 또는 인 비보에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF-1 매개 상태 또는 질환 (예: 암, 자가면역 질환 또는 바이러스 질환)의 치료를 필요로 하는 환자에서 HSF-1 매개 상태 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 합성 방법에 의해 수득가능한, 또는 수득되는, 또는 직접적으로 수득되는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 합성 방법 중 어느 하나에서 사용하기에 적합한 본 명세서에 정의된 신규한 중간체를 제공한다.
또한, 본 발명의 특정 일 양태의 바람직한, 적합한, 및 선택적인 특징은 다른 양태의 바람직한, 적합한, 및 선택적인 특징이다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 언급되지 않을 경우, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
"치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"에 대한 언급은 병태(condition)의 예방 및 확립된 증상의 경감을 포함하는 것으로 인식될 것이다. 그러므로, 상태(state), 장애(disorder) 또는 병태(condition)의 "치료하는" 또는 "치료"는: (1) 상태, 장애 또는 병태를 앓거나 걸리기 쉬울(predisposed) 수 있으나 그 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 표출하지 않는 사람에서 그 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 방지 또는 지연시키는 것, (2) 그 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 그의 재발(relapse) (유지 치료의 경우) 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 발병을 정지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 경감 또는 약화시키는 것, 즉, 그 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환을 치료하기 위하여 포유동물에 투여되는 경우, 그 질환에 대한 그와 같은 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이 "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료될 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 모두 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 버전에 대해서만 특정한 것이고 "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄 버전에 대해서만 특정한 것이다. 예를 들면, "(1-6C)알킬”은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관습이 기타 라디칼에 적용되어, 예를 들면, "페닐(1-6C)알킬"은 페닐(1-4C)알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
단독으로 또는 접두사로 사용된 용어 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다.
"(3-8C)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 환, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클[2.2.2]옥탄, 비시클[2.1.1]헥산, 비시클[1.1.1]펜탄 및 비시클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
용어 "(1-8C)헤테로알킬"은 N, O, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 쇄 내에 존재하는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 1-8개의 탄소원자를 포함하는 알킬 쇄를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (예: 플루오린) 원자에 의해 치환된 알킬 또는 알콕시 기를 의미한다. 할로알킬 및 할로알콕시 기의 예는 -CHF2, -CH2CF3와 같은 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 기, 또는 -CF3, -CF2CF3 또는 -OCF3와 같은 퍼플루오로알킬/알콕시 기를 포함한다.
용어 "카보시클릴", "카보시클릭" 또는 "카보시클"은 비-방향족 포화 또는 부분적 포화 모노시클릭, 또는 융합된, 가교된, 또는 스피로 비시클릭 카보시클릭 환 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 카보시클릭 환은 약 3 내지 12개 (적합하게는 3 내지 7개)의 환 원자를 포함한다. 비시클릭 카보시클은 환 중 7 내지 17개의 탄소 원자, 적합하게는 환 중 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 비시클릭 카보시클릭 환은 융합된, 스피로, 또는 가교된 환 시스템일 수 있다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"은 비-방향족 포화 또는 부분적 포화 모노시클릭, 융합된, 가교된, 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릭 환 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 환은 환 중 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개 (적합하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 갖는, 약 3 내지 12개 (적합하게는 3 내지 7개)의 환 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로시클은 환 중 7 내지 17 원(member) 원자, 적합하게는 7 내지 12 원 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로시클릭(s) 환은 융합된, 스피로, 또는 가교된 환 시스템일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 시클릭 에테르, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 시클릭 에테르를 포함한다. 질소를 포함하는 헤테로시클은, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴 등을 포함한다. 황을 포함하는 일반적인 헤테로시클은 테트라히드로티에닐, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 기타 헤테로시클은 디히드로-옥사티올릴, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 포함하는 헤테로시클에 있어서, SO 또는 SO2 기를 포함하는 산화된 황 헤테로시클이 또한 포함된다. 예는 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드와 같은 테트라히드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 술폭시드 및 술폰 형태를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기에 대한 적합한 값(value)은, 예를 들면, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정한 헤테로시클릴 기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 모노시클릭 3 내지 7 원 헤테로시클릴, 예를 들면, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 헤테로시클은 적합한 원자를 통해, 예를 들면 탄소 또는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 언급은 환 질소(ring nitrogen)을 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 환을 의미한다. 적합하게는, 용어 "헤테로시클릴”, “헤테로시클릭” 또는 “헤테로시클"은 상기 정의된 바와 같은 4, 5, 6 또는 7 원 모노시클릭 환을 의미할 것이다.
"가교된 환 시스템(bridged ring system)"에 의해 2개의 환이 2개를 초과하는 원자를 공유하는 환 시스템을 의미한다, 예를 들면 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992를 참조한다. 가교된 헤테로시클릴 환 시스템의 예는, 아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 아자-비시클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
"스피로 비-시클릭 환 시스템(spiro bi-cyclic ring system)"에 의해, 본 출원인은 2개의 환 시스템이 1개의 통상적인 스피로 탄소 원자를 공유한다는 것, 즉, 헤테로시클릭 환이 단일의 통상적인 스피로 탄소 원자를 통해 추가의 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 환에 연결된다는 것을 의미한다. 스피로 환 시스템의 예는 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
"헤테로시클릴(m-nC)알킬"은, 본 명세서에 정의된, (m-nC)알킬렌 기에 공유적으로 결합된 헤테로시클릴 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아로마틱"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 (예를 들면 1-4개, 특히 1, 2 또는 3개) 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 비-, 또는 폴리시클릭 환을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 환 구성원(ring member), 및 보다 일반적으로는 5 내지 10개의 환 구성원을 포함하는 모노시클릭 및 비시클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들면, 5- 또는 6-원 모노시클릭 환 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 환, 예를 들면 융합된 5 및 6 원 환 또는 2개의 융합된 6 원 환으로부터 형성된 비시클릭 구조일 수 있다. 각 환은 일반적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 환은 3개 이하의 헤테로원자, 보다 일반적으로 2개 이하, 예를 들면 단일 헤테로원자를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 헤테로아릴 환은 1개 이상의 환 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 환 중 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우와 같이 염기성, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우와 같이 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 통상적으로, 환 중 아미노기 치환기를 포함하는 헤테로아릴 기 중 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다. 적합하게는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아로마틱"은 상기 정의된 바와 같은 5 또는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴(hetyeroaryl) 환을 의미할 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. 또한, "헤테로아릴"은 하나 이상의 환이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 경우, 하나 이상의 환이 방향족 환이고 나머지 환(들) 중 하나 이상이 비-방향족, 포화 또는 부분적 포화 환인, 부분적 방향족 비- 또는 폴리시클릭 환 시스템을 커버한다. 부분적 방향족 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들면, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤즈티에닐, 디히드로벤즈푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5 원 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
6 원 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
비시클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들면:
a) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 벤젠 환;
b) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 피리딘 환;
c) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 피리미딘 환;
d) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 피롤 환;
e) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 피라졸 환;
f) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 피라진 환;
g) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 이미다졸 환;
h) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 옥사졸 환;
i) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 이속사졸 환;
j) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 티아졸 환;
k) 1 또는 2개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 이소티아졸 환;
l) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 티오펜 환;
m) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 융합된 푸란 환;
n) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아로마틱 환에 융합된 시클로헥실 환; 및
o) 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아로마틱 환에 융합된 시클로펜틸 환으로부터 선택되는 기일 수 있다.
5 원 환에 융합된 6 원 환을 포함하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸리닐 (예: 아데닌일, 구아닌일), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴, 피롤로피리딘, 및 피라졸로피리디닐 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
2개의 융합된 6 원 환을 포함하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤즈옥사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴(m-nC)알킬"은 본 명세서에 정의된, (m-nC)알킬렌 기에 공유적으로 결합된 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아랄킬 기의 예는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "아릴'은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 환을 의미한다. 용어 아릴은 1가 종(species) 및 2가 종을 모두 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
용어 "아릴(m-nC)알킬"은 본 명세서에 정의된, (m-nC)알킬렌 기에 공유적으로 결합된 아릴 기를 의미한다. 아릴-(m-nC)알킬 기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
또한, 본 명세서는 1개를 초과하는 작용성(functionality)을 포함하는 기를 기술하는 여러 복합 용어를 사용한다. 그와 같은 용어는 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들면, 헤테로시클릴(m-nC)알킬은 헤테로시클릴에 의해 치환된 (m-nC)알킬을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 치환된 기, 구조, 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조, 또는 분자를 의미한다.
선택적인 치환기가 "하나 이상"의 기로부터 선택될 경우, 이 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 명시된 기 중 2개 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "본 발명의 화합물"은 본 명세서에 개시된 화합물을, 일반적으로 및 구체적으로 의미한다.
본 발명의 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 나타낸 식 I의 화합물로서:
Figure pct00001
식 중:
A1 또는 A2 중 하나만 N일 수 있는 것을 조건으로, A1은 N 또는 CR1로부터 선택되고, A2는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
R1 및 R2는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 하기 식 Ⅱ의 기로부터 선택되는 것으로:
Figure pct00002
식 중
A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각 R9 pesent는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg 는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A4c는 N 또는 CR10이며;
R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
W1-X1-Y1-X4-Z1
여기서
W1는 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기(linker group)이고, p는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X1는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z1은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
Z1은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-3C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn 은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬 또는 (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn 은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
A4a 및 A4b 중 하나 이상이 N 또는 CR9이고 R9가 수소 이외의 상기 정의된 치환기일 경우 R10은 오로지 수소 또는 t-부틸인 것을 조건으로 하며;
또는 Q는 하기 식 III의 기로서:
Figure pct00003
식 중
A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw 는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
환 A는:
융합된 페닐 환;
융합된 5 또는 6 원 카르보시클릭 환;
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환이며;
A6은 N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60로부터 선택되고, R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며 R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
A7은 N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R7 및 R11은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기이고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-,-N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2 이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며, Z2는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-3C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
R7이 수소일 경우 (즉, W2, X2, Y2, 및 X3이 결여되고 Z2는 수소일 경우) 환 A는 융합된 디옥산 환이 아닌 것을 조건으로 하는 화합물;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
일 구체예에서, A1 및 A2가 CH이고 R4가 H일 경우, Q는 피리드-4-일, 즉,
Figure pct00004
이 아니다.
상기 나타낸 바와 같이,
A4a 및 A4b 중 하나 이상이 N 또는 CR9이고, R9는 수소 이외의 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환기일 경우 (즉, R9는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되고; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨), R10은 오로지 수소 또는 t-부틸이다.
식 Ⅲ에 나타낸 환 A 융합된 환 시스템은 인접한 융합된 환으로부터의 2개의 탄소 원자, 원자 A6 및 A7 및 융합된 환에 A7을 연결하는 1, 2 또는 3개의 추가적인 환 원자로 이루어진다 (환 A가 각각 융합된 5, 6 또는 7 원 환인지 여부에 따름). 의심을 피하기 위하여, m이 1 또는 2일 경우, 존재하는 각 R11기는 환 A 중 존재하는 1, 2 또는 3개의 추가적인 환 원자 상에 존재한다 (즉, 그들은 원자 A6 및 A7 상에 존재하지 않음).
본 발명의 특정한 화합물은, 예를 들면, 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서, 달리 서술되지 않을 경우, 각 A1, A2, R1, R2, R4, Q, A4a, A4b, A4c, R10, A5, 환 A, A6, A7, R7, m 및 R11은 상기 정의된 의미 중 어느 것 또는 하기 단락 (1) 내지 (42) 중 하나의 의미를 갖는다:-
(1) A1은 N이다;
(2) A1은 CR1이다;
(3) R1은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택된다;
(4) R1은 수소 또는 플루오로로부터 선택된다;
(5) R1은 수소이다;
(6) A2는 N이다;
(7) A2는 CR2이다;
(8) R2는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택된다;
(9) R2는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다;
(10) R2는 수소이다;
(11) R4는 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(12) R4는 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(13) R4는 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(14) R4는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, OCF3, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 메틸렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 메틸렌이며;
Z는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌 또는 알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc 또는 (1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(15) R4는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 시아노, (1-2C)알킬, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 메틸렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되며;
Z는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌 또는 알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc 또는 (1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(16) R4는 플루오로, 클로로, 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(17) R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸로부터 선택된다;
(18) R4는 히드로겐, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(19) R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(20) R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 (1-2C)알킬렌이며;
Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(21) R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, OCF3, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 메틸렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되거나 메틸렌이며;
Z는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌 또는 알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc 또는 (1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(22) R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 시아노, (1-2C)알킬, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
W-X-Y-Z
식 중
W는 결여되거나 메틸렌이고;
X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Y는 결여되며;
Z는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R4 치환기 중 존재하는 알킬렌 또는 알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc 또는 (1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(23) Q는 하기 식 Ⅱ의 기로부터 선택되는 것으로:
Figure pct00005
식 중
A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각 R9는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg 는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A4c는 N 또는 CR10이며;
R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
W1-X1-Y1-X4-Z1
여기서
W1는 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기이고, p는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X1은 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-2C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
또는 Q는 하기 식 Ⅲ의 기로서:
Figure pct00006
식 중
A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
환 A는:
융합된 페닐 환;
융합된 5 또는 6 원 카르보시클릭 환;
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환이며;
A6은 N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60으로부터 선택되고, R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 or (1-2C)할로알킬로부터 선택되며 R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, - C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
A7은 N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R7 및 R11은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기이고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(24) Q는 본 명세서에 정의된 바와 같은 식 Ⅱ의 기이다.
(25) A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각 R9는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(26) A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각 R9는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(27) A4c는 N이다;
(28) A4c는 CR10이다;
(29) R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
W1-X1-Y1-X4-Z1
여기서
W1은 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기이고, p는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소이고;
X1은 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(30) R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
W1-X1-Y1-X4-Z1
여기서
W1는 결여되고;
X1는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl은 수소이고;
X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(31) A4a 및 A4b는 CR9이고 A4c는 CR10이거나, A4a, A4b 및 A4c 중 하나 또는 두 개가 N이고 나머지가 CR9 (A4a 및 A4b의 경우) 또는 CR10 (A4c의 경우)이다;
(32) A4a 및 A4b는 CR9이고 A4c는 CR10이거나, A4a, A4b 및 A4c 중 하나가 N이고 나머지가 CR9 (A4a 및 A4b의 경우) 또는 CR10 (A4c의 경우)이다;
(33) A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(34) A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(35) 환 A는:
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환이다;
(36) A6은 N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60으로부터 선택되고,
R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며;
R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(37) A6은 N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60으로부터 선택되고,
R6은 수소, 옥소, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며;
R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(38) A7은 N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(39) A7은 N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(40) R7은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(41) R7은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 페닐, (3-6C)시클로알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있다;
(42) m은 0 또는 1이다;
(43) m은 0이다;
(44) m은 1이다;
(45) m은 2이다;
(46) R11은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(47) R11은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 페닐, (3-6C)시클로알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있다;
(48) Q는 본 명세서에 정의된 바와 같은 식 Ⅲ의 기이다;
(49) Q는 본 명세서에 정의된 바와 같은 식 Ⅲ의 기이고, 환 A는 하나의 N 원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 환이다.
(50) Q는 하기 식의 기로:
Figure pct00007
식 중 R7, R11 및 m은 각각 본 명세서에 기재된 정의 중 어느 하나를 갖는다.
(51) Q는 하기 식의 기로:
Figure pct00008
식 중 R7은 본 명세서에 기재된 정의 중 어느 하나를 갖는다.
(52) Q는 하기 식의 기이고:
Figure pct00009
식 중 R7은 하기 기이고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1이며, Rx는 수소이고 Ry는 수소 또는 메틸로부터 선택되며;
X2는 결여되고;
Y2은 결여되며;
X3은 결여되고; 및
Z2는 선택적으로 한 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7-원 질소-연결 헤테로시클릴이며,
Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬, (2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
(53) Q는 하기 식의 기이고:
Figure pct00010
식 중 R7은 하기 기이고
W2-X2-Y2-X3-Z2
여기서
W2는 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1이며, Rx는 수소이고 Ry는 수소 또는 메틸로부터 선택되며;
X2는 결여되고;
Y2은 결여되며;
X3은 결여되고; 및
Z2는 선택적으로 한 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7-원 질소-연결 헤테로시클릴이며,
Z2는 상기 추가의 질소 원자 상에서 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필메틸에 의해 선택적으로 추가로 치환되고 및/또는 탄소 원자 상에서 메틸, 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 추가로 치환된다.
적합하게는, A1 및 A2는 각각 CR1 및 CR2이거나, A1이 N이고 A2가 CR2이다.
적합하게는, R1 및 R2는 수소 또는 할로 (예: 플루오로)로부터 선택된다. 보다 적합하게는, R1 및 R2는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 가장 적합하게는, R1 및 R2는 수소이다.
일 구체예에서, A1 및 A2는 각각 CR1 및 CR2이다. 그와 같은 화합물은 하기 나타낸 구조식 IA를 갖고:
Figure pct00011
식 중
R1, R2, R4 및 Q가 각각 본 명세서에 기재된 정의 중 하나를 갖는다.
적합하게는, 식 I 또는 IA의 화합물에서, R1 및 R2는 수소로부터 선택되거나 R1 및 R2 중 하나는 할로 (특히 플루오로)이고 나머지 하나는 수소이다. 가장 적합하게는, R1 및 R2는 모두 수소이다.
일 구체예에서, A1 및 A2는 CH이다. 그와 같은 화합물은 하기 나타낸 구조식 IB를 갖고:
Figure pct00012
식 중
R4 및 Q가 각각 본 명세서에 기재된 정의 중 하나를 갖는다.
적합하게는, 식 I, IA 또는 IB의 화합물에서, R4는 상기 단락 (11) 내지 (22)에 기재된 정의 중 하나를 갖는다. 보다 적합하게는, R4는 상기 단락 (14), (15), (16) 또는 (17) 중 하나에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, R4는 메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
적합하게는, 식 I, IA 또는 IB의 화합물에서, Q는 상기 단락 (23) 내지 (53) 중 하나에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, Q는 상기 단락 (50), (51), (52) 또는 (53) 중 하나에 정의된 바와 같다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 구체예에서, Q는 하기 나타낸 구조식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc, Ⅱd, Ⅱe, Ⅲa 및 Ⅲb 중 하나를 갖는 것으로서:
Figure pct00013
식 중 R9, R10, A5, A6, A7, R11 및 m은 각각 전술된 정의 중 하나를 갖고;
환 A1은 융합된 5-원 카르보시클릭 환, 5-원 헤테로시클릭 환 또는 5-원 헤테로아릴 환이며;
환 A2는 융합된 6 또는 7-원 카르보시클릭 환, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환 또는 6-원 헤테로아릴 환이다.
적합하게는, 식 I, IA 또는 IB의 화합물에서, 환 A1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5-원 헤테로시클릭 환 또는 5-원 헤테로아릴 환이다.
적합하게는, 식 I, IA 또는 IB의 화합물에서, 환 A2는 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 6-원 헤테로시클릭 또는 6-원 헤테로아릴이다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 구체예에서, Q는 상기 나타낸 바와 같은 구조식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 기이다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 특정 구체예에서, Q는 상기 정의된 바와 같은 구조식 Ⅲb의 기이다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 구체예에서, Q는 하기 중 하나로부터 선택되는 것으로서:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
식 중 A5, R5, R6, R7, R60, R11 및 m은 각각 본 명세서의 정의 중 하나를 갖는다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 구체예에서, Q는 하기로부터 선택되는 것으로서:
Figure pct00018
식 중 A5, R60, R7, R11 및 m은 각각 본 명세서의 정의 중 하나를 갖는다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 구체예에서, Q는 하기로부터 선택되는 것으로서:
Figure pct00019
식 중 R5, R60, R7, R11 및 m은 각각 본 명세서의 정의 중 하나를 갖는다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 특정 구체예에서, Q는 하기로부터 선택되는 것으로서:
Figure pct00020
식 중 R7은 상기 기재된 정의 중 하나를 갖는다.
식 I, IA 또는 IB의 화합물에 대한 특정 구체예에서, Q는:
Figure pct00021
이고
식 중 R5, R7, R11 및 m은 각각 본 명세서의 정의 중 하나를 갖는다.
식 I 또는 IA의 화합물에 대한 특정 구체예에서, Q는:
Figure pct00022
이고
식 중 R7은 상기 기재된 정의 중 하나를 갖는다.
적합하게는, R7은 상기 단락 (50), (51), (52) 또는 (53) 중 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은 본 출원에 예시된 화합물 중 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 특히, 하기 중 하나를 포함한다:
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(2-옥소-2H-크로멘-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸인돌린-5-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(크로만-6-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴나졸린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드;
2-클로로-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(티아졸-4-일메톡시)니코틴아미드;
N-(4-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복사미드;
N-(3-(벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(벤조[b]티오펜-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-5-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
터트-부틸 (2-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)에틸)카르바메이트;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린 1-옥시드;
4-시아노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴아미드;
N-(3-(4-메톡시-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(3-클로로-4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드;
터트-부틸 5-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)인돌린-1-카르복실레이트;
터트-부틸 6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노퀴놀린-6-카르복사미드;
N5-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
터트-부틸 (3-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)프로필)카르바메이트;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-페닐니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-((3-이오도페닐)아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(3-(3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(4-브로모-3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(3-(4-메톡시-3,5-디메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 포르메이트;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-에틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((N-메틸프로피온아미도)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-프로피온아미도에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-프로피온아미도에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)인돌린-5-카르복사미드;
터트-부틸 ((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(2-아미노에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사미드;
2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-(3-(4-히드록시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(페닐아미노)니코틴아미드;
2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-인다졸-5-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노이소니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-4-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(에틸아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
6-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(6-메틸-2-나프타미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-7-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-모르폴리노에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)니코틴아미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아미노)니코틴아미드;
N-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-에틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복사미드;
N-(4-메틸-3-(2-메틸퀴놀린-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-시아노-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(이소프로폭시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(이소부톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1-메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-(2-히드록시에틸)퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
5-알릴-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
3-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노익 에시드;
터트-부틸 (4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)부틸)카르바메이트;
N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(히드록시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-카르복사미드 2,2-디옥시드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-((4-(터트-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드l
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
(rac)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-((4-(터트-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-비닐페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
(S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
(R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환기는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더욱 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들면, 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600미만, 또는 550미만일 것이다. 더욱 바람직하게는, 분자량은 525 미만, 예를 들면, 500 또는 그 미만이다.
본 발명의 화합물의 적합한 또는 바람직한 특징은 또한 다른 관점의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능하능한 염은, 에를 들면, 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산-첨가 염, 예를 들면, 무기 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 말산을 갖는 산-첨가 염이다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 소듐, 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기염을 갖는 칼슘 또는 망간염, 암모늄염 또는 염, 예를 들면, 에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 또는 트리스-2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이다.
동일한 화학식을 가지나, 그들의 원자의 결합, 또는 공간 중 그들의 원자의 배열의 특성 또는 순서가 다른 화합물을 "이성질체(isomer)"라 한다. 공간에서의 그들의 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체(stereoisomer)"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체(diastereoisomer)"라 하고, 서로 겹쳐지지 않고(non-superimposable), 거울상인 입체이성질체를 "거울상 이성질체(enantionmer)"라 한다. 화합물이 비대칭 중심(asymmetric center)을 가질 때, 예를 들면, 4개의 상이한 기에 결합될 때, 한 쌍의 거울상 이설질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 줌심의 절대 배열(absolute configuration)로 특징 지을 수 있고, Cahn and Prelog의 R- 및 S- 배열 법칙(sequencing rules)에 의해 기술되거나, 분자가 편광의 평면을 회전시키거나 및 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory) (즉, 각각 (+), 또는 (-) 이성질체)로 지정되는 방법에 의해 기술된다. 카이랄(chiral) 화합은 개별적인 거울상 이설질체 또는 그들의 호합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물(racemic mixture)"라 한다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭성 중심을 포함할 수 있다; 그러므로 이러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)- 입체 이설질체, 또는 그들의 혼합물로서 생산될 수 있다. 다르게 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항의 특정 화합물의 기술 또는 명명은 개별적인 거울상 이성질체, 그들의 혼합물, 라세미체 또는 그 반대를 포함하는 의도이다. 입체이성질체의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있고(Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001의 discussion 참조), 예를 들면 선택적으로 활성인 시작 물질로부터의 합성 또는 라세미체의 분할(resolution)에 의한 것이다. 본 발명의 화합물의 일부는 기하이성질 중심(geometric isomeric centre)(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 HSF1 억제 활성을 갖는 모든 광학적, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환체를 포함하는 것으로 정의된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, H는 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함하는 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 동위원소 형태일 수 있으며; 및 O는 16O 및 18O를 포함하는 동위원소 형태일 수 있는 것 등이 있다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 예를 들면, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 HSF1 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다. .
또한 본 발명의 특정 화합물은 다형성(polymorphism)을 나타낼 수 있고, 본 발명은 HSF1 억제 활성을 갖는 모든 이러한 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 호변이성체(tautomeric forms) 로 존재할 수 있고, 및 본 발명의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물은 다수의 호변이성체 중 하나로 존재할 수 있고, 하나만이 상세하게 기술되거나 보여지나, 모든 다른 것들이 본 발명의 화합물에 포괄된다.
호변이성체의 예는 예를 들면, 다음의 호변이성체 쌍: 케토/엔올(하기 도식화됨), 이민/에나민(imine/enamine), 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심.티오케톤/에네티올(thioketone/enethiol), 및 니트로/아시-니트로(nitro/aci-nitro)와 같은 케토(keto)- 엔올(enol)-, 및 엔올레이트(enolate)- 형태를 포함할 수 있다.
Figure pct00023
아민 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 아민 작용기를 함유하는 화학식 1의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함할 수 있다. 화합물이 다수의 아민 작용기를 포함할 때, 하나 또는 그 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3차 아민의 N-옥시드, 또는 질소-함유 헤테로고리의 질소 원자이다. N-옥시드는 산화제, 예를 들면, 과산화수소 또는 과-산(per-acid)(예를 들면, 과산화 카르복실릭 에시드)와 함께 대응되는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있고, 예를 들면, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages를 참조한다. 더욱 상세하게는, N-옥시드는 아민 화합물이 m-클로로 퍼옥시벤조산(MCPBA)과 예를 들면, 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중 반응하는, L.W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)의 방법에 의해 만들어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 생체 중 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구 약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변형하기 위해 사용될 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물이 특성-변형 작용기가 부착할 수 있는 적합한 작용기 또는 치환기를 포함할 때 형성될 수 있다. 전구 약물의 예는 본 발명의 화합물의 카르복시기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체 내 (in vivo) 절단가능한 에스터 유도체, 및 본 발명의 화합물의 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체 내(in vivo) 절단 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 가능하게 될 때, 및 전구 약물의 절단의 방법에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 가능하게 될 때의 앞서서 정의된 화학식 I 또는 IA의 이들 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생산된 화학식 I의 화합물, 및 전구체 화합물의 대사의 방법에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 생산된 이러한 화합물을 포함하고, 즉, 화학식 I의 화합물은 합성적으로-생산된 화합물이거나, 또는 대사적으로-생산된 화합물일 수 있다.
화학식 I 또는 IA의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여되기에 적합하다는 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구 약물이 기술되었고, 예를 들면 다름의 문헌들이다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 예를 들면, 그의 생체 내에서 절단 가능한 에스터이다. 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 절단 가능한 에스터는, 예를 들면, 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모 에시드(parent acid)를 생산하는 약제학적으로 허용가능한 에스터이다. 카르복시기에 대한 적합한 약제학적으로 허용가능한 에스터는 C1-6 알킬 에스터, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 터트 -부틸, C1-6 알콕시메틸 에스터, 예를 들면, 메톡시메틸 에스터, C1-6 알카노일옥시메틸(alkanoyloxymethyl) 에스터, 예를 들면, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 에스터, 3-프탈리딜(phthalidyl) 에스터, C3- 8시클로알킬 카르보닐옥시 - C1- 6알킬 에스터, 예를 들면, 시클로펜틸 카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실 카르보닐옥시에틸 에스터, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸(dioxolenylmethyl) 에스터, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌(dioxolen)-4-일메틸 에스터 및 C1- 6알콕시 카르보닐옥시 - C1- 6알킬 에스터, 예를 들면, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스터를 포함한다.
히드록시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 예를 들면, 그의 생체 내에서 절단 가능한 에스터 또는 에터(ether)이다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 절단 가능한 에스터 또는 에터는, 예를 들면, 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모 히드록시 화합물(parent hydroxyl compound)를 생산하는 약제학적으로 허용가능한 에스터 또는 에터이다. 히드록시기에 대해 작용기를 형성하는 적합한 약제학적으로 허용가능한 에스터는 무기 에스터, 예를 들면, 포스페이트 에스터(포스포아미딕 시클릭 에스터(phosphoramidic cyclic esters) 포함)를 포함한다. 히드록시기에 대해 작용기를 형성하는 더 적합한 약제학적으로 허용가능한 에스터는 C1- 10알카노일기, 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, C1- 10알콕시카르보닐기, 예를 들면, 에톡시카르보닐, N,N -(C1-6)2카바모일(carbamoyl), 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기에 대한 고리 치환의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸(morpholinomethyl), 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1- 4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 대해 작용기를 형성하는 적합한 약제학적으로 허용가능한 에터는 α-알콕시알킬기, 예를 들면, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기를 포함한다.
카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 예를 들면, 그의 생체 내에서 절단 가능한 아미드, 예를 들면, 아민, 예를 들면, 암모니아, C1-4 알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, (C1-4 알킬)2 아민, 예를 들면, 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4 알콕시 - C2-4 알킬아민, 예를 들면, 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4 알킬아민, 예를 들면, 벤질아민 및 아미노산, 예를 들면, 글리신, 또는 그의 에스터로 형성되는 아미드이다.
아미노기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 예를 들면, 그의 생체 내에서 절단 가능한 아미드 유도체이다. 아미노기로부터의 적합한 약제학적으로 허용가능한 아미드는, 예를 들면, C1-10 알카노일기, 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일, 및 페닐아세틸기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기에 대한 고리 치환의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노 메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4 알킬)피페라진-1-일메틸 알카노일기, 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후에 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 하나 또는 그 이상의 대사체에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 앞서서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(전구 약물)의 대사의 방법에 의해 발휘될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다른 작용기, 예를 들면, 용매화 모이어티(예를 들면, PEG 폴리머), 고체 지지체에 결합하게 할 수 있는 모이어티(예를 들면, 비오틴-함유 모이어티와 같은), 및 타겟 리간드(예를 들면, 항체 또는 그의 단편)에 또한 공유 결합으로 연결(어느 적합한 위치에)될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
합성
본 명세서에서 기술된 합성 방법의 설명에 있어서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간, 및 워크업(workup) 과정을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
분자의 다양한 부분에 존재하는 기능성은 활용된 시약 및 반응 조건과 호환가능해야한다는 것이 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
필수적인 시작 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 수득될 수 있다. 이러한 시작 물질의 제조는 다음의 대표적인 과정 변형과 함께, 및 동반되는 실시예 내에서 기술될 것이다. 대안적으로 필수적인 시작 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 수득가능하다.
하기에서 정의된 과정 중 본 발명의 화합물의 합성 동안, 또는 특정 시작 물질의 합성 동안, 특정 치화기의 바람직하지 않은 반응을 막기 위해 이들을 보호하는 것이 바람직할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 언제 필요한지, 그리고 이러한 보호기가 어떻게 자리에 놓여지고, 후에 제거되는지에 대해 인식할 것이다.
보호기의 예를 위해, 주제에 관한 많은 일반적인 교과서 중 하나, 예를 들면, 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)를 참조한다. 보호기는 분자의 다른 곳에서 작용기의 최소의 방해를 갖는 보호기의 효과적인 제거를 위해 선택된 방법, 즉 논의가 되고 있는 보호기의 제거를 위해 적절한 것으로 문헌에 기재된 또는 숙력된 화학자에 알려진 편리한 방법에 의해 제거될 수 있다.
그러므로, 만약 반응물이, 예를 들면, 작용기, 예를 들면, 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함한다면, 이것은 본 명세서에서 언급된 반응의 일부 중 작용기를 보호하는데 바람직할 수 있다.
한 예로서, 아미노 또는 알킬아미노기에 대해 적합한 보호기는 예를 들면, 아실기, 예를 들면, 알카노일기, 예를 들면, 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일(aroyl)기, 예를 들면 벤조일기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 대하여 필연적으로 다양하다. 그러므로, 예를 들면, 아실기, 예를 들면, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들면, 적합한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 히드록시드(hydroxide), 예를 들면, 리튬 또는 소듐 히드록시드로 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아실기, 예를 들면, 터트-부톡시카르보닐기는 예를 들면, 적합한 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산의 처리에 의해 제거될 수 있고, 및 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐기는 예를 들면, 촉매제, 예를 들면, 탄소부착팔라듐(palladium on carbon)에 대한 수소화 반응에 의해, 또는 루이스산, 예를 들면, BF3.OEt2 의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적합한 대안적 보호기는 예를 들면, 알킬아민, 예를 들면, 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들면, 아실기, 예를 들면, 알카노일기, 예를 들면, 아세틸, 아로일기, 예를 들면, 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들면, 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 대하여 필연적으로 다양할 것이다. 그러므로, 예를 들면, 아실기, 예를 들면, 알카노일 또는 아로일기는, 예를들면, 적합한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속히드록시드, 예를 들면, 리튬, 소듐 히드록시드 또는 암모니아로 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아릴메틸기, 예를 들면, 벤질기는 예를 들면, 촉매제, 예를 들면, 탄소부착팔라듐에 대한 수소화 반응에 의해 제거될 수 있다.
카르복시키에 대한 적합한 보호기는, 예를 들면, 에스터화기, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 소듐 히드록시드로 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 예를 들면, 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들면, 산, 예를 들면, 유기산, 예를 들면, 트리풀루오로아세트산의 처리에 의해 제거될 수 있는, 예를 들면, t-부틸기, 또는 예를 들면, 촉매제, 예를 들면, 탄소부착팔라듐에 대한 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는, 예를 들면, 벤질기이다.
레진이 또한 보호기로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기술 분야에 알려진 합성 기법(동반되는 실시예에서 기술된 바와 같이)을 사용하여 제조될 수 있다.
특정 측면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00024
화학식 A
식 중 A1, A2, 및 R4 는 각각 상기에서 정의된 바와 같은 의미 중 하나를 갖고;
Q-COOH
화학식 B
식 중 Q 는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 및
b) 이후에 선택적으로, 만약 필요하다면:
i) 존재하는 어느 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 I의 화합물을 화하식 I의 또 다른 화합물로 전환하는 단계; 및/또는
iii) 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화를 형성하는 단계를 포함한다.
적절하게, 화학식 A와 화학식 B 사이의 커플링 반응은 적합한 용매의 존재에서 발생한다. 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 이 반응을 위해 사용될 수 있다. 통상의 기술자는 이들 반응에 사용하기 위한 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 어떻게 선택할 것인지 인지할 것이다. 적합한 용매의 예는 DMA, 1,4-디옥산, DMF 및 톨루엔을 포함한다.
통상의 기술자는 반응을 촉진하기 위해 사용할 적절한 반응 조건을 선택할 수 있을 것이다. 적절하게는, 반응은 무수 조건 중, 및 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소의 존재 중 수행될 수 있다. 반응은 또한 실온 또는 증가된 온도에서, 적합한 시간 기간, 예를 들면, 2시간 내지 7일동안, 더욱 적합하게는 2 내지 10시간동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 통상적으로, 또는 마이크로웨이브 조사를 사용함으로써 가열될 수 있다.
적합하게는, 화학식 A와 화학식 B사이의 커플링 반응은 커플링제의 존재 중 발생할 수 있다. 적합한 커플링제는 기술 분야에 알려져 있고, 예를 들면, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631에 기술되어 있다. 적합한 커플링제는 HATU이다.
화학식 A의 화합물은 기술분야에 알려진 과정에 의해, 적합하게는 실시예를 참조로 본 명세서에 기재된 과정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 B의 화합물은 기술분야에 알려진 과정에 의해, 적합하게는 실시예를 참조로 본 명세서에 기재된 과정에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법의 단계 (b)에 있어서, 만약 적합한 보호기가 존재한다면, 이후에 추가적인 탈보호 조건이 적용될 수 있다. 적합한 보호기는 터트-부톡시카르보네이트 및 디메틸아세탈을 포함한다. 전형적인 조건은 적합한 용매 중 적합한 산, 예를 들면, DCM 또는 THF 중 트리플루오로아세트산을 포함한다.
화학식 1의 라세미 화합물은 바람직한 거울상이성질체를 제공하기 위해 적합한 카이랄 분리 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 II, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
a) 화학식 C의 화합물을 화학식 D의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00025
화학식 C
식 중 Q 및 R4 은 각각 상기 정의된 바와 같은 의미 중 어느 하나를 갖고;
Figure pct00026
화학식 D
식 중 A1 및 A2 는 상기 정의된 바와 같고; 및
b) 선택적으로 이후에, 및 필요하다면:
i) 존재하는 어느 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 II의 또 다른 화합물로 전환하는 단계; 및/또는
iii) 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함한다.
적절하게는, 화합물 C 및 화합물 D 사이의 커플링을 위한 반응 조건은 화합물 A 및 B 사이의 커플링에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적인 측면에 있어서, 본 명세서에서 정의된 또는 예시된 방법 중 어느 하나에 의해 수득가능한/수득된/또는 직접적으로 수득된 화학식 II의 화합물이 제공된다.
생물학적 활성
다음의 생물학적 어세이가 본 발명의 화합물의 약리학적 효과를 측정하는데 사용될 수 있다.
어레이스캔 어세이(Arrayscan Assay)
U2OS 세포 (웰당 1500)를 코스타 384-웰 플레이트 중 40 L의 DMEM 배지 (10% 태아 송아지 혈청 2 mM 글루타맥스 T-1 함유)에 두고, 부착을 위해 37 ℃ 및 5% CO2 에서 하룻밤 동안 놓아 두었다.
이후에 세포에 DMSO 중 희석된 화합물(각 웰에 120 nL을 첨가하여 0.0313-31 μM 농도의 화합물을 제공함)을 투여하였고, 37 ℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 화합물로 처리하고 1시간 후에, 최소(min) 웰을 제외하고 모든 웰에 DMSO 중 희석된 17-AAG(각 웰에 10 nL을 첨가하여 250 nM의 최종 농도를 제공함)를 투여하였고, 플레이트를 37 ℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다음날 세포를 PBS 중 1:1700 훽스트(hoechst)를 갖는 12% 포름알데히드의 20 μL/웰의 첨가에 의해 10분 동안 실온에서 고정화하였다. 고정액을 옮겨붓고, 웰을 50 μL의 포스페이트 버퍼 식염수(PBS)로 한 번 세척하였다. PBS를 연속적으로 흡입하였고, 세포를 PBS 0.3% 트리톤 X-100의 20μL/웰의 첨가에 의해 20분 동안 실온에서 투과시켰다(permeabilize). 이후에 웰을 PBS 중 20μL의 조합된 제1차 및 제2차 항체(Stressgen으로부터 구입한 1:10000 마우스 항-Hsp72#SPA-810 및 1:3000 알렉사 플루오르 488 염소 항-마우스 IgG(H+L) #A-11001 분자 프로브)의 첨가 전에, 80 μL의 PBS로 2시간 동안 실온에서 세척하였다. 마지막으로 50 μL의 PBS를 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 분석 준비를 위해 밀봉하였다. 분석은 Cellomics Arrayscan VIT 장치 및 Cellomics Arrayscan Compartmental Analysis 알고리즘을 사용하여 HSP72의 세포 수준을 측정하기 위해 수행하였다. 결과는 HSP72 수준의 억제에 대해 IC50 값으로 보고하였고, 적어도 2개의 독립적인 측정의 평균이다.
세포-기반 ELISA( Cellisa ) 어세이
U2OS 세포 (5-8x104cells/mL) 또는 SK-OV-3 세포 (5-8x104cells/mL)를 96-웰 플레이트에 분주하고 37 oC에서 48시간 동안 배양하였다. 이후에 화합물을 다양한 농도로 첨가하였고, 17-AAG(250 nM)의 첨가 전에 1시간 동안 배양하였다. 이후에 세포를 18시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 PBS로 2번 세척하고, 이후에 세포를 고정 용액(PBS 중 4% 파라포름알데히드, 0.3% 트리톤X-100)으로 4 ℃에서 30분 동안 고정하였다. 이후에 플레이트를 5% 우유로 37℃에서 30분 동안 블록킹하기 전에 PBS로 두 번 세척하였다. 0.1% 트윈-20/탈이온화된 물로 플레이트를 4번 세척한 후에, HSP72 항체(SPA-810, Enzo Life)를 37 ℃에서 1.5시간 동안 첨가하였다. 4번 세척한 후에, 플레이트를 델피아 어세이 버퍼(Delfia assay buffer)(Perkin Elmer) 중 유로피움-라벨(europium-labelled) 항-마우스 항체(0.6 ㎍/ml)로 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 세척한 후에, 340 nm 여기(excitation) 및 615 nm 방출(emission)을 갖는 엔비전 플레이트 리더(Envision plate reader)(Perkin-Elmer)로 판독하기 전에 델피아 강화 용액을 첨가하였고, 10분 동안 흔들어주었다. 비신코니닌산(bicinchoninic acid) 어세이(BCA 어세이, Pierce Biotechnolog)를 사용하여 단백질 결정 전에 플레이트를 다시 세척하였다. 유로피움 계수는 각 웰 중 단백질의 양에 대하여 정상화되었다. 이후에 화합물의 50% 억제 농도 값을 계산하였다.
적정 블루 어세이(Titre Blue Assay)
세포 적정 블루 생존율 어세이(Promega, USA)는 생존 세포의 수를 평가하는 균질한 플루오로메트릭 방법(fluorometric) 방법을 제공한다. 이것은 세포 생존의 지시자인, 세포의 대사적 능력을 측정하기 위해 다크 블루 지시 염료 레자주린(dark blue indicator dye resazurin)을 사용한다. 생존 세포는 고레자주린을 고도로 형광성인 레소루핀(resorufin)(분홍)으로 유도할 수 있다. 요약하면, U2OS 또는 SK-OV-3(6x103 cells/mL)를 384-웰 플레이트에 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 화합물(다양한 농도)을 ECHO 550 액체 핸들러(Labcyte, USA)를 사용하여 첨가하였고, 이후에 37 ℃에서 3-4시간 동안 두었다. 형광은 엔비전 장치(Envision machine)(Perkin Elmer, UK)를 사용하여 측정하였다.
일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 15 μM 미만의 IC50 값의 어레이스캔 및 셀리사 어세이로 증명될 수 있다. 적합하게는, 화합물은 이들 어세이 중 10 μM 미만, 더욱 적합하게는 5 μM 미만, 더 더욱 적합하게는 2 μM 미만, 가장 적합하게는 1 μM미만의 IC50 값을 갖는다.
상기 어세이의 본 발명의 화합물의 활성은 동반되는 실시예 부분에 나타낸다.
약학적 조성물
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 공동으로 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용 (예를 들면, 정제, 마름모꼴 정제(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일 현탁액, 에멀젼, 분산 분말(dispersible powder) 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)), 국소용(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들면, 잘게 분해된 분말 또는 액체 에어로졸), 흡입제에 의한 투여 (예를 들면, 잘게 분해된 분말), 또는 비경구 투여용(예를 들면, 정맥내, 피하내, 근육내, 복강내, 또는 근육내 투여를 위한 멸균된 수성 또는 오일 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌약) 에 대해 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 기술분야에 잘 알려진 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 그러므로, 경구용이 의도된 조성물은, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 착색제, 감미료, 향미료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 온혈 동물, 특히 인간의 감염의 증상을 징후에 관하여 완화하는, 또는 감염의 경과를 늦추는, 또는 환자에서 더 악화되는 감염 위험의 증상을 낮추는데 충분한 양이다.
하나 또는 그 이상의 부형제와 조합되어 단일 용량을 생성하는 활성 성분의 양은 필연적으로 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 의존하여 다양할 것이다. 예를 들면, 인간에 경구 투여가 의도된 제형은 일반적으로, 예를 들면, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량 퍼센트로 달라질수 있는 부형제의 적절한 및 편리한 양과 혼합된 활성제 0.5 mg 내지 0.5 g (더욱 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들면, 1 내지 30 mg)을 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 자연적으로 상태의 특성 및 심각도, 동물 또는 환자의 나이 및 성, 및 투여 경로에 따라, 의학의 잘 알려진 원칙에 따라 다양할 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위한 본 발명의 화합물의 사용에 있어서, 이것은 일반적으로 예를 들면, 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 범위의 일일량으로, 필요하다면 나뉘어진 양으로 받을 수 있도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 투여가 적용될 때 더 낮은 용량이 투여된다. 그러므로, 예를 들면, 정맥 내 또는 복강내 투여에 있어서, 예를 들면, 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에 있어서, 예를 들면, 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위의 용량이 사용될 것이다. 경구 투여는 적합한, 특히 정제 형태일 수 있다. 전형적으로 단위 용량 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료적 용도 및 적용
본 발명의 화합물은 HSF1 활성의 억제제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HSF1 활성이 연관된 질병 또는 상태의 치료에 대해 잠재적으로 유용한 제제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 세포 중 HSF1을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 세포에 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인 비트로 또는 인 비보에서 HSF1을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서 본 발명은 억제를 필요로 하는 인간 또는 동물 개체에서 HSF1을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여한는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
도 다른 측면에 있어서, 본 발명은 HSF1 활성과 연관된 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 HSF1 활성과 연관된 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 인간 또는 동물 개체의 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에 치료적으로 허용가능한 양의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
HSF1 활성은 암 및 자가면역 및 바이러스성 질환을 포함하는 다양한 질병에 연관되어 있다.
HSF1의 광범위한 활성 및 이것이 많은 질병 상태에서의 역할은 학술 문헌에 논의되었고, 예를 들면 다음을 참조한다:
Evans, C. G.; Chang, L.; Gestwicki, J. E., Heat Shock Protein 70 (Hsp70) as an Emerging Drug Target. J Med Chem 2010, 53 (12), 4585-4602;
Calderwood, S. K.; Khaleque, M. A.; Sawyer, D. B.; Ciocca, D. R., Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci 2006, 31 (3), 164-172;
Dai, C.; Whitesell, L.; Rogers, A. B.; Lindquist, S., Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 2007, 130 (6), 1005-1018;
Whitesell, L.; Lindquist, S., Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy. Expert Opin Ther Tar 2009, 13 (4), 469-478; and
Powers, M. V.; Workman, P., Inhibitors of the heat shock response: Biology and pharmacology. Febs Lett 2007, 581 (19), 3758-3769;
이들의 전체 내용인 본 명세서에 참조로서 포함된다.
HSF1 및 다른 열충격단백질(그의 발현이 HSF1에 의해 증가됨)은 유방암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽 종양, 신경아세포종, 유잉육종(Ewing's sarcoma), 전립선암, 피부암, 편평상피세포암, 고환암, 백혈병(예를 들면, 골수성 백혈병) 및 호지킨병에서 과발현되거나, 그렇지 않으면 이것들과 관련되어 왔다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
용어 "증식성 질환(proliferative disorder)"는 본 명세서에서, 인 비트로 또는 인 비보이든, 바람직하지 않은, 예를 들면, 종양성, 또는 과증석성인 과도한 또는 비정상적 세포의 원하지 않는 또는 제어되지 않는 세포적 증식과 호환적으로 사용되고, 관련된다. 증식성 상태의 예는, 악성 신생물 및 종양, 암, 백혈병, 건선, 골 질환, 섬유증식성 질환(예를 들면, 결합 조직), 및 동맥경화를 포함하나 그에 한정되지 않는, 전-악성 및 악성 세포 증식을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 폐, 대장, 유방, 난소, 전립선, 간, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나 그에 한정되지 않는 어느 종류의 세포가 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항-증식성 효과는 그들의 HSF1 억제 활성의 장점에 의한 인간 암의 치료에의 특정한 적용을 갖는다.
항암 효과는 세포 증식의 조절, 신생혈관(새로운 혈관의 생성)의 억제, 전이(그의 기원으로부터 종양의 퍼짐)의 억제, 침습(종양 세포의 인접한 정상 구조로의 퍼짐)의 억제, 또는 세포사멸(프로그램 세포 죽음)의 촉진을 포함하나 그에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 기전을 통해 일어날 수 있다.
그러므로, 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체에 치료적으로 유효한 양의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 개체에 전신적으로/말초적으로 또는 국소적으로(즉, 원하는 작용의 부위에서) 어느 편리한 투여 경로로 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들면, 섭취); 볼(buccal); 설하(sublingual); 경피(transdermal) (예를 들면, 피치, 플라스터(plaster) 등에 의함을 포함); 경점막(transmucosal) (예를 들면, 피치, 플라스터(plaster) 등에 의함을 포함); 비강내 (예를 들면, 비강 스프레이에 의함); 안구 (예를 들면, 점안액에 의함); 폐 (예를 들면, 에어로졸을 통한, 예를 들면, 입 또는 코를 통한 흡입 또는 흡입제 치료에 의함); 직장 (예를 들면, 좌약 또는 관장에 의함); 질 (예를 들면, 페사리(pessary)에 의함); 예를 들면, 피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척추내, 피막내, 피막하, 오비탈내, 복강내, 기관내, 큐티클하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내를 포함하는 주입에 의한; 예를 들면, 피하적으로 또는 근육내로의 데폿(depot) 또는 저장소(reservoir)의 이식에 의한, 비경구를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
병용 요법
상기에서 정의된 항증식성 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있고, 본 발명의 화합물 이외에, 통상적인 수술, 방사선 요법, 또는 화합요법제 또는 분자적으로 표적화된 제제로의 치료를 포함할 수 있다. 이러한 부가적인 치료는 항-종양제의 다음의 카테고리의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의약 종양학에서 사용된 바와 같은 항증식성/항종양성 약물 및 그들의 조합, 예를 들면, 알킬화제(예를 들면, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스프아미드, 니트로젠 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판(busulphan), 테모졸라미드 및 니트로소요소(nitrosourea); 항대사체(antimetabolites) (예를 들면, 겜시타빈(gemcitabine) 및 항폴레이트(antifolates), 예를 들면, 플루오로피리미딘 유사5-플루오로우라실 및 테가퍼(tegafur), 랄티트렉시드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside) 및 히드록시요소(hydroxy urea); 항 종양 항생제(antitumour antibiotics) (예를 들면, 안트라시클린(anthracyclines) 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토신-C, 닥티노마이신, 및 미스라마이신(mithramycin)); 항분열제(antimitotic agents) (예를 들면, 빈가 알칼로이드(vinca alkaloids) 유사 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비놀레빈(vinorelbine) 및 탁소이드(taxoids) 유사 탁솔(taxol) 및 탁소테레(taxotere) 및 폴로키나아제 억제제(polokinase inhibitors)); 및 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitors) (예를 들면, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 유사 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄포테신(camptothecin));
(ii) 세포 정지제(cytostatic agents), 예를 들면, 항에스트로젠(antioestrogens) (예를 들면, 타목시펜(tamoxifen), 펄베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 아이오독시펜(iodoxyfene)), 항안도로젠(antiandrogens) (예를 들면, 바칼루타미드(bicalutamide), 플루타미든(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면, 고세렐린(goserelin), 레우프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스토젠(progestogens) (예를 들면, 메게스트로 아세테이트(megestrol acetate), 아로마타아제 억제제(aromatase inhibitors) (예를 들면, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스타인(exemestane)) 및 5α-리덕타아제의 억제제, 예를 들면, 파니스테리드(finasteride);
(iii) 항-침습제(anti-invasion agents) [예를 들면, c-Src 키나아제 패밀리 억제제 유사 4-(6-클로로-2,3-메틸에네디옥시아닐리노(methylenedioxyanilino))-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 공개 제 WO　01/94341호), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (dasatinib, BMS-354825; J. Med . Chem ., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙 (bosutinib) (SKI-606), 및 메탈로프로테이나아제 억제제 (metalloproteinase inhibitors), 예를 들면, 마리마스타트 (marimastat), 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체(urokinase plasminogen activator receptor) 작용의 억제제 또는 헤파라나아제(Heparanase)에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 작용의 억제제: 예를 들면, 이러한 억제제는 성장인자 항체 및 성장인자 수용체 항체(예를 들면, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙(panitumumab), 항-erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225], 및 Stern et al.에 개시된 어느 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함한다; 이러한 억제제는 또한 티로신 키나아제 억제제, 예를 들면, 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면, EGFR 패밀리 티로신 카나아제 억제제, 예를 들면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (gefitinib, ZD1839), N-(3-에티닐 페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도(acrylamido)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신카나아제 억제제, 예를 들면, 라파티닙(lapatinib))를 포함한다; 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장인자 패밀리의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예를 들면, 이마티닙(imatinib) 및/또는 닐로티닙(nilotinib) (AMN107); 세린/트레오닌 키나아제 억제제 (예를 들면, Ras/Raf 신호 억제제, 예를 들면, 파네실 트랜스퍼라아제 억제제(farnesyl transferase inhibitors), 예를 들면, 소라페닙(sorafenib) (BAY 43-9006), 티피파닙(tipifarnib) (R115777) 및 로나파닙(lonafarnib) (SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체(insulin-like growth factor) 키나아제 억제제; 아우로라(aurora) 키나아제 억제제 (예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나아제 억제제, 예를 들면, CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항신생혈관제, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제, [예를 들면, 항-혈관 내피 세포 성장인자 항체 베바시주맙(bevacizumab) (AvastinTM) 및 예를 들면, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예를 들면, 반데타닙(vandetanib) (ZD6474), 바탈라닙(vatalanib) (PTK787), 수니티닙(sunitinib) (SU11248), 악시티닙(axitinib) (AG-013736), 파조파닙(pazopanib) (GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212내의 실시예 240), 국제 공개 특허 제 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물, 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들면, 리노미드(linomide), 인테그린 αvβ3 작용의 억제제, 및 안지오스타틴( angiostatin)];
(vi) 혈관 손상제(vascular damaging agent), 예를 들면, 콤브레스타틴(Combretastatin A4) 및 국제 공개 특허 제 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213호에 개시된 것과 같은 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체(endothelin receptor) 길항제, 예를 들면, 지보텐탄(zibotentan) (ZD4054) 또는 아트라센탄(atrasentan);
(viii) HSP90 억제제 (예를 들면, 겔다나마이신(geldanamycin), 라디시콜(radicicol) 또는17-N-알킬아미노 -17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG));
(ix) 안티센스 치료제, 예를 들면, 상기 열거된 타겟에 대한 것들, 예를 들면, ISIS2503, 항-ras 안티센스;
(x) 유전자 치료 접근법, 예를 들면, 비정상적인(aberrant) 유전자, 예를 들면, 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1, BRCA2, GDEPT를 대체하는 접근법(유전자-표적 효소 전구 약물 치료), 시토신디아미나아제, 티미딘 키나아제, 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것과 같은 접근법, 화합요법제 또는 방사선 치료에 대한 환자 관용을 증가시키는 접근법, 예를 들면, 다중 약물 내선 유전자 치료법을 포함; 및
(xi) 면역치료 접근법, 예를 들면, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 엑스-비보 및 인-비보 접근법, 예를 들면, 시토킨, 예를 들면, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립-대식세포 콜로니 자극인자로의 형질전환, T 세포 에너지를 감소시키는 접근법, 형질전환된 면역 세포, 예를 들면, 시토킨-형질전환된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질전환된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-유전자형 항체(anti-idiotypic antibodies)를 사용하는 접근법을 포함.
본 발명의 HSF1 억제제가 특히 HSP90을 억제하는 항-종양제(예를 들면, 겔다나마이신, 라디시콜, 또는 17-N-알킬아미노-17-디메톡시겔다나마이신(17AAG))와의 병용 요법에 적합하다는 것이 인식된다.
이러한 병용 치료는 동시에, 연속적으로 또는 분리된, 치료의 개별적인 구성요소의 복용의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 상기 업근된 용량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위 내의 다른 약제학적으로 활성인 제제를 사용한다.
본 발명의 이러한 측면에 있어서, 암(예를 들면, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기에 적합한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 또 다른 항-종양제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 있어서, 암(예를 들면, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기에 적합한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 (i) 내지 (xi) 하에서 열거된 항-종양제 중 어느 하나를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면에 잇어서, 상기 (i) 내지 (xi) 하에서 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서, 상기 용어 "병용(combination)"이 사용되는 곳에서, 이것은 동시에, 개별적인 또는 연속적인 투여를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 일 측면에 있어서, "병용"은 동시 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 측면에 있어서 "병용"은 개별적인 투여를 의미한다. 본 발명의 추가적인 측면에 있어서 "병용"은 연속적인 투여를 의미한다. 투여가 연속적 또는 개별적인 경우, 제2 요소의 투여에 대한 지연은 병용의 유리한 효과를 잊지 않을 정도가 되어야 한다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 공동으로, 상기 (i) 내지 (xi) 하에서 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 HSF-1 매개 질병 또는 상태, 예를 들면, 자가면역 및 바이러스성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 자가면역 질환의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 자가면역 상태의 치료를 위한 다른 제제, 예를 들면, 스테로이드 및 다른 면역억제제와 조합될 수 있다. 바이러스성 질환의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 항 바이러스제와 함께 투여될 수 있다.
실시예
화합물 1, N-(4- 메틸 -3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미드의 제조
건조 DCM (34 mL) 중 1,4-벤조디옥산-6-카르복실릭 엑시드 (2.486 g, 13.80 mmol) 및 DMF (0.027 mL, 0.34 mmol) 용액에 옥살릴 클로리드 (1.40 mL, 16.6 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하고, 그 후 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에 용시키고 다시 농축시켰다. 이 잔여물을 건조 DCM (12 mL)에 용해시키고, 건조 DCM (25 mL) 중 4-메틸-3-니트로아닐린 (2.100 g, 13.80 mmol) 및 피리딘 (2.23 mL, 27.6 mmol)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 결과로 얻은 고체를 MeOH 중에 현탁하고, 물로 희석한 후 여과에 의해 분하고 물로 세척하여 표제 화합물 (4.24 g, 98%)을 옅은 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO)
10.39 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 4H), 2.49 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H15N2O5 (M + H)+, 315.0976; found 315.0982.
화합물 2, N-(3-아미노-4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미드의 제조
에탄올 (90 mL) 및 에틸 아세테이트 (90 mL) 중 화합물 1 (4.237 g, 13.48 mmol)의 현탁액에 팔라듐 (활성탄 상 10%, 0.567 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 28 ℃에서 밤새 교반하고, EtOAc로 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (3.803 g, 99%)을 옅은 황색 무정형 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 2.01 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H17N2O3 (M + H)+, 285.1234; found 285.1233.
실시예 1, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (40 mL) 중 6-퀴놀린카르복실릭 엑시드 (1.34 g, 7.74 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 2.76 mL, 15.8 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 3.34 g, 8.79 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2를 첨가하기 전에(2.00 g, 7.03 mmol), 반응 혼합물을 6분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하여, 결과로 얻은 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 (3.09 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C26H22N3O4 (M + H)+, 440.1605; found 440.1598.
실시예 2 내지 48
하기 화합물들을 실시예 1의 방법에 따라, 6-퀴놀린카르복실릭 엑시드 대신 적절한 카르복실릭 엑시드로 대체하는 것에 의해 합성하였다:
실시예 2, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드
실시예 3, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4, N-(4-메틸-3-(2-옥소-2H-크로멘-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 5, N-(3-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 6, N-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 7, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸인돌린-5-카르복사미드
실시예 8, N-(4-메틸-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 9, N-(3-(크로만-6-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 10, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴나졸린-6-카르복사미드
실시예 11, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 12, 2-클로로-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 13, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(티아졸-4-일메톡시)니코틴아미드
실시예 14, N-(4-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 15, N-(3-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 16, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복사미드
실시예 17, N-(3-(벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 18, N-(3-(벤조[b]티오펜-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 19, N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 20, N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-5-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 21, 터트-부틸 (2-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)에틸)카르바메이트
실시예 22, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 23, 6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린 1-옥시드
실시예 24, 4-시아노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 25, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴아미드
실시예 26, N-(3-(4-메톡시-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 27, N-(3-(4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 28, N-(3-(3-클로로-4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 29, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 30, 터트-부틸 5-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)인돌린-1-카르복실레이트
실시예 31, 터트-부틸 6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
실시예 32, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 33, N5-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-di카르복사미드
실시예 34, N-(4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 35, 터트-부틸 (3-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)프로필)카르바메이트
실시예 36, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드
실시예 37, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-페닐니코틴아미드
실시예 38, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-((3-이오도페닐)아미노)니코틴아미드
실시예 39, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 40, N-(3-(3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 41, N-(3-(4-브로모-3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 42, N-(3-(4-메톡시-3,5-디메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 43, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드
실시예 44, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
실시예 45, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드
실시예 46, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 47, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
실시예 48, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르복사미드
[표 A]
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
화합물 3, (R)-6- 브로모 -2-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )퀴놀린의 제조
0 ℃ 에서 건조 THF (3.5 mL) 중 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 (0.125 g, 1.24 mmol) 의 용액에 NaH (광유 중 60%, 0.049 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 가온되도록 하고, 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (0.250 g, 1.03 mmol)를 첨가하기 전에 35분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 5 h 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 농축하여 THF의 대부분을 제거하고, 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, DCM (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 DCM 중 2 내지 5% MeOH 의 구배를 이용하여 정제하여, 표제 화합물 (206 mg, 65%)을 옅은 황색 오일로서 표제 화합물 (206 mg, 65%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.68-7.64 (m,, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 2.08-2.01 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C14H15 79BrN2O (M + H)+, 307.0440; found 307.0447.
화합물 4, (R)-2-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 엑시드 히드로클로리드의 제조
-78 ℃ 에서 건조 THF (2.2 mL) 중 화합물 3 (0.204 g, 0.664 mmol) 의 용액에 nBuLi (헥산 중 2.28 M, 0.437 mL, 0.996 mmol) 을 적상으로 첨가하였다. 효율적인 교반을 방해하는 침전물이 형성되고, 따라서 THF (1.0 mL)를 첨가하였다. 고체 CO2를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40-45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하기 전에 수분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 결과로 얻은 수성 용액을 EtOAc (1x)로 세척한 다음 2 M HCl를 가지고 pH 2-3으로 산성화시킨 후, 건조되도록 농축시켜, 표제 화합물 (266 mg, contains LiBr)을 회백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 이용하였다. 주석: 1H NMR은 이들이 2개의 상호-변환 종(inter-converting species)이라는 것을 가리키는 양성(positive) NOE 상관관계(correlation)를 나타내는 각 양성자에 대한 2 세트의 피크를 보여준다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.11 (v br s, 1H), 11.46 (br s, 0.5H), 11.15 (br s, 0.5H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.7-7.814 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 0.5H), 5.73 - 5.69 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 0.5H), 3.80-3.74 (m, 0.5H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 0.5H), 3.32 - 3.10 (m, 1.5H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 0.5H), 2.50 - 2.40 (m, 0.5H), 2.38 - 2.28 (m, 0.5H), 2.26 - 2.15 (m, 0.5H). HRMS (ESI+): calcd for C15H17N2O3 (M + H)+, 273.1234; found 273.1234.
실시예 49, (R)-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (1.7 mL) 중 화합물 4 (0.086 g, 0.23 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.111 g, 0.293 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4분 동안 교반한 후, 화합물 2 (0.050 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 결과로 얻은 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 12% MeOH의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 77%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C31H31N4O5 (M + H)+, 539.2289; found 539.2285.
실시예 50 내지 74
하기 화합물들을 화합물 4를 적절한 카르복실릭 엑시드 화합물로 대체하여 실시예 49와 같이 제조하였다.
실시예 50, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 51, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 52, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 53, (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 54, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 55, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 56, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 57, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 58, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 59, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 60, 2-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 61, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 62, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 63, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 64, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 65, (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 66, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 67, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 포르메이트
실시예 68, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 69, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 70, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 71, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 72, 2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 73, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 74, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 B]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
화합물 5, 1 에틸 2-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)아세테이트의 제조
-78 ℃에서 건조 디에틸 에테르(15 mL) 중 디이소프로필아민 (2.02 mL, 14.3 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 중1.84 M, 7.54 mL, 13.9 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 35분 동안 교반하고, 건조 에테르 (15 mL) 중 6-브로모-2-메틸퀴놀린 (1.00 g, 4.50 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 35분 동안 교반하고, 건조 에테르 (3.75 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (0.495 mL, 5.18 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하고, 물 (4 mL)로 ?칭하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2x), 염수(염수) (1x)로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 수 mL의 부피로 농축시켰다. 이 슬러리를 동일한 부피의 헵탄으로 희석하고, 혼합물을 2일 동안 냉장에서 방치하였다. 그 후 고체를 여과로 분리하고, 차가운 헵탄:EtOAc (2:1)으로 세척하였다. 이 여과물로부터 추가 양의 고체를 분리하였다. 이것은 밝은 오렌지 고체로서 표제 화합물 (1.014 g, 77%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C13H13 79BrNO2 (M + H)+, 294.0124; found 294.0126.
화합물 6, 1 2-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)에탄올의 제조
실온에서 건조 THF (37.5 mL) 중 화합물 5 (0.993 g, 3.38 mmol) 및 리튬 보로히드리드 (0.147 g, 6.75 mmol) 의 용액에 에탄올 (1.97 mL, 33.8 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반한 후, MeOH (3.5 mL)의 느린 첨가에 의해 ?칭하고, 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (1x), 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 PE 중 50 내지 60% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황갈색 고체로 표제 화합물 (663 mg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C11H11 79BrNO (M + H)+, 252.0018; found 252.0019.
화합물 7, 6- 브로모 -2-(2-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린의 제조
건조 DCM (7 mL) 중 이미다졸 (0.122 g, 1.78 mmol) 의 용액에 화합물 6 (0.300 g, 1.19 mmol)을 첨가한 다음 터트-부틸디메틸실릴 클로리드 (0.206 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하고, 물 (1x), 0.25 M HCl (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (440 mg, 100%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.49 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 9.1 Hz 1H), 7.96 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.74 (s, 9H), -0.10 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C17H25 79BrNOSi (M + H)+, 366.0883; found 366.0883.
화합물 8, 2-(2-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린-6- 카르복실릭 엑시드의 제조
-78 ℃에서 건조 THF (8 mL) 중 화합물 7 (0.424 g, 1.16 mmol) 의 용액에 nBuLi (헥산 중 1.84 M, 0.755 mL, 1.39 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 78 ℃에서 40분 동안 교반한 후, 고체 CO2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 농축하고, 물로 희석하고, DCM (2x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl에 의해 pH 3으로 산성화시킨 다음, DCM (2x)으로 추출하였다. 그 후 초기 DCM 세척물을 수성 상에 첨가하고, 교반 후 수성 상의 pH를 3으로 재조정하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 한번 더 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 결과로 얻은 조 물질을 PE + 0.5% 아세틱 엑시드 중 25 내지 33% EtOAc의 구배를 이용하여 정제하여, 표제 화합물 (66 mg, 17%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C18H26NO3Si (M + H)+, 322.1676; found 322.1676.
실시예 75, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(2-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (1.2 mL) 중 화합물 8 (0.060 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.36 mmol)의 용액에 HATU (0.079 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4분 동안 교반한 후, 화합물 2 (0.047 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하여, 그 결과로 얻은 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 건조 THF (4 mL) 중 이 중간체의 93 mg (0.16 mmol)에, 테트라부틸암모늄 플루오리드 (1 M in THF, 0.233 mL, 0.233 mmol) 를 적상으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하고, 물로 희석하여, 결과로 얻은 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (58 mg, 74%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O5 (M + H)+, 484.1867; found 484.1868.
화합물 9, 터트 -부틸 (3-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )프로필) ( 메틸 ) 카르바메이트의 제조
디-터트-부틸 디카르보네이트 (0.749 g, 3.43 mmol)를 건조 DCM (12 mL) 중 3-메틸아미노-1-프로판올 (0.327 mL, 3.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 hr 동안 실온에서 교반한 다음, 염수 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 추가 정제 없이 이용되는 중간체 화합물 (640 mg, 100%)을 무색 오일로 얻었다. NaH (광유 중 60%, 0.073 g, 1.82 mmol)를 건조 THF (5 mL) 중 이 중간체(0.300 g, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되? 하고, 30분 동안 교반한 후, 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (0.384 g, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 hr 동안 가열 환류시키고, 냉각하고, 농축하고, 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미반응 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (~70 mg)을 뜨거운 에탄올로부터 그것을 결정화하는 것에 의해 제거하였다. 여과물을 농축한 다음, PE 중 10 내지 12.5% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (348 mg, 56%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C18H24 79BrN2O3 (M + H)+, 395.0965; found 395.0963.
화합물 10, 2-(3-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 프로폭시 ) 퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
-78 ℃ 에서 건조 THF (1 mL) 중 화합물 9 (0.105 g, 0.266 mmol)의 용액에 nBuLi (2.2 M in 헥산, 0.13 mL, 0.29 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 35분 동안 교반한 후, 고체 CO2를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 물로 ?칭한 다음, 농축시켜 THF를 제거하고, 물로 희석하고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl에 의해 to pH 2-3으로 산성화시키고 DCM (2x)으로 추출하였다. DCM 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (68 mg, 71%)을 시간이 지나면 고체화되는 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C19H25N2O5 (M + H)+, 361.1758; found 361.1761.
화합물 11, 터트 -부틸 (3-((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)프로필)(메틸)카르바메이트의 제조
6-퀴놀린카르복실릭 에시드가 화합물 10으로 대체된 실시예 1에 따라 이 화합물을 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 3% MeOH의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 71% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, coupling obscured by solvent peak, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C35H49N5O7 (M + H)+, 627.2813; found 627.2815.
실시예 76, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(3-(메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (3 mL) 중 화합물 11 (0.080 g, 0.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세틱 엑시드 (2.50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)으로 세척하고 - 유리용기에 달라붙는 형성된 침전물에 유의 - 이것을 MeOH 중에 용해시키고, DCM으로 희석하고, 물 (1x)로 세척하고, 이 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 고체를 에테르 중에서 분쇄하고(triturated), 용매를 디캔팅하고 (2x), 표제 화합물 (46 mg, 68%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C30H31N4O5 (M + H)+, 527.2289; found 527.2288.
화합물 12, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-비닐퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
건조 DMF (0.7 mL) 중 실시예 39 (0.034 g, 0.075 mmol), 디벤질 (클로로메틸) 포스페이트 (0.037 g, 0.11 mmol), 테트라부틸암모늄 브로미드 (2.4 mg, 7.6 μmol), 및 포타슘 카르보네이트 (0.026 g, 0.19 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 그 결과로 얻은 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 PE 중 50 내지 67% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 71%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.0, 0.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H24N3O4 (M + H)+, 466.1761; found 466.1299.
실시예 77, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-에틸퀴놀린-6-카르복사미드
에틸 아세테이트 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 화합물 12 (0.018 g, 0.039 mmol)의 현탁액을 고체를 용해시키기 위해 온화하게 가열하였다. 용액을 탈가스화시키고, 10% Pd/C (0.002 g, 0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 atm 수소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1:1 MeOH:EtOAc로 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 DCM 중 25 내지 33% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 56%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O4 (M + H)+, 468.1918; found 468.1886.
화합물 13, 메틸 2- 포르밀퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
건조 1,4-디옥산 (7.1 mL) 중 셀레늄 디옥시드 (0.689 g, 6.21 mmol)의 용액에 메틸 2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.00 g, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 밤새 가열하고, 냉각하고, DCM으로 희석하고, DCM으로 세라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 PE 중 20 내지 40% EtOAc의 구배를 이용하여 정제하여, 표제 화합물 (737 mg, 69%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H10NO3 (M + H)+, 216.0655; found 216.0658.
화합물 14, 메틸 2-((( 터트 - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
건조 DCM (15 mL) 중 화합물 13 (0.400 g, 1.86 mmol)의 용액에 메틸아민 (2 M in THF, 2.79 mL, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 4 hr 동안 실온에서 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.591 g, 2.79 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4 hr 동안 교반하고, 많은 시간 후에 메틸아민 용액 (2 M in THF, 0.93 mL, 1.86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 추가 정제 없이 이용되는 이차 아민 중간체를 얻었다. 중간체 (0.483 g, 2.10 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 디-터트-부틸 디카르보네이트 (0.504 g, 2.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 염수 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 PE 중 12.5 내지 20% EtOAc 의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (478 mg, 69%)을 옅은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.29 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (br dd, J = 27.5, 8.2 Hz, 1H), 4.74 (ap d, 2H), 2.95 (ap d, 3H), 1.48 (ap d, 9H). Note that this NMR shows the presence of amide bond rotamers in ~ 1:1 ratio. HRMS (ESI+): calcd for C18H23N2O4 (M + H)+, 331.1652; found 331.1650.
화합물 15, 2-((( 터트 - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
NaOH(aq) (1.988 M, 3.09 mL, 6.14 mmol)를 THF (6 mL) 중 화합물 14 (0.406 g, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. MeOH (2.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하여, 농축하여 유기 용매를 제거하고, 물로 희석하며, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 pH 3으로 2M HCl로 산성화하고, 결과로 얻은 고체를여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물 (344 mg, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (ap d, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 4.77 (ap d, 2H), 2.97 (ap d, 3H), 1.48 (ap d, 9H). 이 스펙트럼은 ~1:1의 비율로 아미드 결합 회전이성질체(rotamer)의 존재를 나타낸다. HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O4 (M + H)+, 317.1496; found 317.1499.
화합물 16, 터트 -부틸 ((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 제조
표제 화합물은 6-퀴놀린카르복실릭 에시드을 대신하여 화학식 15를 사용하여 실시예 1과 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (ap d, 2H), 2.97 (ap d, 3H), 1.48 (ap d, 9H). 이 스펙트럼은 ~1:1의 비율로 아미드 결합 회전이성질체의 혼합물을 나타낸다. 실질적인 커플링 정수(constant)만이 열거되었고, 명맥한 것이 아니다. HRMS (ESI+): calcd for C33H35N4O6 (M + H)+, 583.2554; found 583.2546.
실시예 78, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((N-메틸프로피온아미도)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
TFA (1.0 mL)를 건조 DCM (1.5 mL) 중 화합물 16 (0.056 g, 0.096 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, DCM 으로 희석하고, 끈적한 고체의 형성을 유발하는 포화된 NaHCO3(aq) (1x)로 세척하였다. 이것을 DCM 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 용해하고, 이 유기상을 포화된 NaHCO3(aq) (1x)로 세척하였다. 이 수성상을 DCM(1x)로 추출하고, 물 및 염수로 희석하고, 이후에 CHCl3 (1x)로 추축하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조 중간체(crude intermediate)(44 mg)를 황백색 고체로서 제공하고, 프로피오닐 클로리드(3.0 μL, 0.034 mmol)를 건조 DCM (0.5 mL) 중 중간체(0.015 g, 0.031 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.1 μL, 0.047 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 농축하고, 및 결과로 얻은 흰색 고체를 물 중 분쇄하고, 교체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(12.5 mg, 70% over 2 steps)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.65 (ap dd, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (ap dd, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.08 (ap dd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (ap d, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 3.02 (ap d, 3H), 2.43 (ap dq, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.02 (ap dt, J = 7.3 Hz, 5H). 이 스펙트럼은 ~1:1의 비율로 아미드 결합 회전이성질체의 혼합물을 나타낸다. 실질적인 커플링 정수(constant)만이 열거되었고, 명맥한 것이 아니다. HRMS (ESI+): calcd for C31H31N4O5 (M + H)+, 539.2289; found 539.2283.
화합물 17, 2 에틸 2- 클로로퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid) (75%, 1.675 g, 7.280 mmol)을 건조 DCM (16 mL) 중 0 ℃에서 에틸 퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.127 g, 5.601 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 소듐 설페이트(1x), 포화된 NaHCO3(aq) (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였으며 (MgSO4), 여과하고 농축하여 옅은 갈색 고체로서 N- 옥시드 중간체 (1.22 g, 100%)를 제공하였다. N-옥시드 중간체를 건조 DCM (14 mL) 중 용해하였고, 이것에 포스포러스 옥시 클로리드 (6.94 mL, 74.5 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였고, 실온에서 냉각하고, 농축하고, DCM으로 희석하고, 포화된 NaHCO3(aq) (1x)로 세척하였다. 에멀션의 존재때문에, 유기상 (및 대부분의 혼합된 에멀션)을 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (2x)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (1x)로 추축하였고, 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였으며 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔여물을 PE 중 6.7 내지 25% EtOAc의 구배를 사용하여 처음에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 여전한 불순물 물질을 톨루엔 중 0 내지 1.5% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물 (270 mg, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H11 35ClNO2 (M + H)+, 236.0473; found 236.0473.
화합물 18, 2- 클로로퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
HCl (32%, 2 mL) 중 화합물 17 (0.100 g, 0.424 mmol)의 현탁액을 75분 동안 95 ℃로 가열하였고, 실온에서 냉각하고, 건조한 상태로 농축하였다. 잔여물을 1:1 PE:EtOAc + 0.5% 아세틱 엑시드를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 흰색 고체로서 표제 화합물 (28 mg, 32%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.37 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C10H7 35ClNO2 (M + H)+, 208.0160; found 208.0162.
화합물 19, 2- 클로로 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
표제 화합물을 6-퀴놀린카르복실릭 에시드 대신에 화합물 18을 사용하여 실시예 1과 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C26H21 35ClN3O4 (M + H)+, 474.1215; found 474.1181.
실시예 79, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(메틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
메틸아민(33% in EtOH, 0.75 mL) 중 화합물 19 (0.025 g, 0.053 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 75분동안 100 ℃로 가열하고, 물로 희석하여, 여과되지 않는 콜로이드성 현탁액을 생산하였다. 혼합물을 거의 건조한 상태로 농축하였고, 이후에 물 중 분쇄하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여 황백색 고체로서 표제 화합물 (17 mg, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H25N4O4 (M + H)+, 469.1870; found 469.1875.
실시예 80 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
MeOH (8 mL), 에틸 아세테이트 (6 mL), 및 10 드롭 글래시알 아세틱 엑시드 (glacial acetic acid) 중 실시예 39 (0.097 g, 0.22 mmol) 및 Pd/C (10%, 0.025 g)의 현탁액을 1atm 수소하에서 밤세 40 ℃에서 교반하고, EtOAc를 갖는 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중 10 내지 22% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 여과하였고, 흰색 고체로서 표제 화합물 (72 mg, 74%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.34-4.27 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C26H26N3O4 (M + H)+, 444.1718; found 444.1812.
실시예 81 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(2-프로피온아미도에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
프로피오닐 클로리드 (2.5 μL, 0.029 mmol)를 건조 DCM (0.75 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중 실시예 89 (0.013 g, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 DCM을 제거하였으며, 물로 희석하였고, DCM (3x)으로 추출하였고, MgSO4로 건조하였으며, 여과하고 농축하였다. 잔여 DMF를 제거하기 위해 헵탄을 첨가하였고 농축하였다(2x). 조 물질을 DCM 중 2 내지 3.5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 흰색 고체로서 표제 화합물 (10 mg, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.51 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C31H31N4O6 (M + H)+, 555.2238; found 555.2228.
화합물 20, 3 6- 브로모 -3,4- 디히드로나프탈렌 -1(2H)-원의 제조
8 mL 25% HBr(aq) 및 1 mL 50% HBr(aq) 중 6-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나플탈렌 -1-원 (0.500 g, 3.10 mmol)의 용액을 물(1.25 mL) 중 소듐 니트리트(sodium nitrite) (0.263 g, 3.82 mmol) 의 용액을 적상으로 첨가하기 전에 0 ℃로 냉각하였다. 이후에 이 반응 혼합물을 50% HBr(aq) (2.38 mL) 중 구리(I) 브로미드 (0.458 g, 3.19 mmol)의 냉각 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 냉각하였고, 이후에 실온에서 가온하고, 소량의 물로 희석하고, 4:1 Et2O:EtOAc (3x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시켰고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 12:1 PE:EtOAc을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 옅은 오렌지 오일의 표제 화합물 (444 mg, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C10H10 79BrO (M + H)+, 224.9910; found 224.9910.
화합물 21, (E)-6- 브로모 -3,4- 디히드로나프탈렌 -1(2H)-원 옥심의 제조
건조 EtOH(2.5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로리드 (0.204 g, 2.93 mmol)의 현탁액에 포타슘 아세테이트 (0.288 g, 2.93 mmol)를 첨가하고, 건조 EtOH (2.5 mL) 중 화합물 20 (0.440 g, 1.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 분 동안 환류에서 가열하였고, 냉각하고, 농축하였다. 잔여물에 물을 첨가하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (429 mg, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C10H11 79BrNO (M + H)+, 240.0018; found 240-0018.
화합물 22, 터트 -부틸 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[b]아제핀 -1- 카르복실레이트의 제조
디이소부틸알루미늄 히드리드 (1 M in 헥산) (9.86 mL, 9.86 mmol) 를 0 ℃ 에서 건조 DCM(10 mL) 중 화합물 21 (0.263 g, 1.10 mmol) 의 용액에 적상으로첨가하였다. 몇분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 가온하였고, 3일동안 교반하였고, 0 ℃로 냉각하였고, 이후에, 소듐 플루오리드(1.84 g, 43.8 mmol)를 첨가한 후에 물 (0.75 mL)을 적상으로 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 EtOAc를 갖는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 옅은 노란색 오일의 중간체 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀을 제공하였다. 이 물질을 개별적인 반응으로부터의 조물질 45 mg과 혼합하고 디-터트-부틸 디카르보네이트 (0.411 g, 1.88 mmol)가 첨가된 건조 DCM (4 mL) 중 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
이후에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.015 g, 0.13 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하고, 냉각하고, DCM으로 희석하고, 0.5 M HCl (1x), 물 (1x)로 세척하고 , 건조키시고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 잔여물을 PE 중 5% 내지 8% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 (258 mg, 63%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LRMS (ESI+): 270.01, 272.01 (1:1, dp-tBu), and 226.02, 228.02 (1:1, dp- Boc )
화합물 23, 터트 -부틸 7-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )카르바모일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트의 제조
nBuLi (1.84 M in 헥산, 0.313 mL, 0.577 mmol)을 -78 ℃에서 건조 THF (2.5 mL) 중 화합물 22 (0.171 g, 0.524 mmol)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 35분 동아니 이 온도에서 교반하였고, 이후에 고체 CO2 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 -78 ℃에서 교반하였고, 실온에서 가온하게 두었고, 20분 동안 교반하고, 이후에 물로 퀀칭하였고, 건조 상태로 농축하여 옅은 갈색 고체의 중간체 리튬 1-(터트-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-카르복실레이트를 제공하였다. 이 중간체 (0.060 g, 0.20 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.088 mL, 0.50 mmol)의 부분을 건조 DMF (1.5 mL) 중 용해하였다. 이것에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.104 g, 0.272 mmol)를 첨가하였고, 이후에 화합물 2 (0.043 g, 0.151 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 물로 희석하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하고 건조하였다. 조 물질을 DCM 중10 내지 14% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 옅은 갈색 무정형 고체의 표제 화합물 (22 mg, 26%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.33 (br s, 3H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.52 (br s, 2H), 1.39 (br s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C32H36N3O6 (M + H)+, 558.2599; found 558.2582.
실시예 82, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-카르복사미드
트리플루오로아세틱 엑시드 (0.50 mL, 6.5 mmol)를 건조 DCM (0.75 mL) 중 화합물 23 (0.016 g, 0.029 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후에 농축하였다. MeOH의 작은 양을 첨가하여 잔여물을 용해하고, 이후에, 작은 양의 물, 및 최종적으로 포하된 NaHCO3(aq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조하였다. 잔여물을 DCM 중 14 내지 20% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 황백색 고체의 표제 화합물 (7 mg, 53%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.27(m, 4H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C27H28N3O4 (M + H)+, 458.2074; found 458.2081.
화합물 24, 에틸 2-((2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
N-Boc-에틸렌디아민 (0.082 mL, 0.52 mmol)을 건조 THF (1.5 mL) 중 화합물 17 (0.081 g, 0.34 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.120 mL, 0.687 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 이후에 물질을 마이크로웨이브 바이알로 옮겨 2시간 동안 100 ℃에서, 8시간 동안 110 ℃에서, 이후에 3시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 이후에 추가적인 양의 N-Boc-에틸렌디아민 (0.054 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 가열하였고, 실온에서 5일동안 놓아 두었고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 물로 세척하였다. 수성상을 몇 드롭의 2M HCl로 산성화화였고, 이후에 유기상을 세척하였다. 결과로 얻은 수성 상을 다시 산성화하였고, 유기상을 세척하였다. 결과로 얻은 수성 상을 1 M NaOH로 pH 3-4로 조절하였고, 이후에 유기상을 세척하였다. 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 잔여물을 PE 중 28% 내지 50% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 황백색 무정형 고체의 표제 화합물 (39 mg, 32%)을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C19H26N3O4 (M + H)+, 360.1918; found 360.1924.
화합물 25, 2-((2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
NaOH (0.95 M, 0.343 mL, 0.33 mmol)을 THF(1 ml) 중 화합물 24 (0.039 g, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이후에 MeOH (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이후에 더 많은 NaOH (0.95 M, 0.343 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가적인 NaOH (0.95 M, 0.200 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 pH 4로 2 M HCl로 산성화하였고 (침전물 나타남), 혼합물을 DCM (1x), CHCl3(1x)로 추출하고, 이후에 EtOAC(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 무색의 유리(glass)의 표제 화합물 (23 mg, 64%)을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C17H22N3O4 (M + H)+, 332.1605; found 332.1602.
화합물 26, 터트 -부틸 (2-((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)아미노)에틸)카르바메이트의 제조
이것은 6-퀴놀린카르복실릭 에시드에 대해 화합물 8을 대체하여 실시예 1과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 5%의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 26%의 수율로 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C33H36N5O6 (M + H)+, 598.2660; found 598.2660.
화합물 27, 2-((2- aminoethyl )아미노)-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
TFA (0.5 mL)을 건조 DCM (0.5 mL) 중 화합물 26 (0.010 g, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 80 분 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, DCM으로 희석하였고, 포화된NaHCO3(aq) (1x)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (1x), EtOAc (1x)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하였다. MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 농축하기 전에 분리된 펀넬(funnel)의 벽 상의 끈적한 잔여물을 MeOH 중 용해하였고, 유기상에 첨가하여 황백색 고체의 표제 화합물 (7.5 mg, 86%)을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C28H28N5O4 (M + H)+, 498.2136; found 498.2124.
실시예 83, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((2-프로피온아미도에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
프로피오닐 클로리드 (1.4 μL, 0.017 mmol)를 건조 DCM (0.5 mL) 중 화합물 27 (0.0075 g, 0.015 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (4.0 μL, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, 잔여물을 물 중 분쇄하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (3.5 mg, 42%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C31H32N5O5 (M + H)+, 554.2398; found 554.2386.
화합물 28, 4 메틸 indoline -5- 카르복실레이트의 제조
AcOH (5 mL) 중 메틸인돌-5-카르복실레이트 (0.500 g, 2.85 mmol)의 화합물을 가온하여 모든 고체를 용해하였다. 이후에 용액을 얼음 수조에서 냉각하고, 소듐 시아노 보로히드리드 (0.538 g, 8.56 mmol)를 10분 동안 비율적상(portionwise)으로 첨가하였다. 첨가 직후에, 용액이 얼으므로, 교반을 달성하기 위해 약간 가온하고, 때때로 첨가 동안 냉각하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 1시간 동안 교반하였다. 물(1.5 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 농축하여 점액의 오일로 남겨두었다. EtOAc를 첨가하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (2x)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 1:1 PE를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 흰색 고체의 표제 화합물 (344 mg, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C10H12NO2 (M + H)+, 178.0863; found 178.0865.
화합물 29, 1- 터트 -부틸 5- 메틸 indoline -1,5- di카르복실레이트의 제조
디-터트-부틸 디카르보네이트 (0.489 g, 2.24 mmol), 및 뒤이어 트리에틸아민 (0.315 mL, 2.24 mmol)을 건조 DCM (5.8 mL) 중 화합물 28 (0.328 g, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 26시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔여물을 EtOAc에서 용해하였고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여, 흰색 고체의 표제 화합물 (373 mg, 73%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 1.57 (br s, 9H). 누락된 방향족 CH일 수 있는 7.85 및 7.50 ppm에서 2개의 극단적으로 광범위하고 약한 단일 센터(singlet centred)가 또한 나타났음. LRMS (ESI+): 178.09 (loss of Boc) 및 매우 약한 278.15
화합물 30, 1-( 터트 - 부톡시카르보닐 ) 인돌린 -5- 카르복실릭 에시드의 제조
물 (5 mL) 중 LiOH.H2O (0.086 g, 2.05 mmol)의 용액을 THF (5 mL) 중 화합물 29 (0.284 g, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였고, 이후의 시점에 MeOH의 작은 양을 첨거하여 반응 혼합물의 혼탁도를 깨끗이 하였다. 이후에 NaOH (1.98 M, 1.03 mL, 2.05 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 23.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 이후에 pH 3으로 2M HCl로 산성화하였고, 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (257 mg, 95%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (v br s, 1H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H). LRMS (ESI+): 164.07 (loss of Boc).
실시예 84, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 ) 인돌린 -5-카르복사미드
트리 플루오로아세틱 엑시드 (1.56 mL, 20.2 mmol)를 건조 DCM (2 mL) 중 실시예 30 (0.074 g, 0.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, DCM을 첨가하였고, 다시 농축하였다. 물, 및 뒤이어 포화된 NaHCO3(aq)을 잔여물에 첨가하였고, 이후에 혼합물을 분쇄하고 초음파 처리하였고, 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하였다. 조 물질을 DMC 중 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (47 mg, 78%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.52 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C25H24N3O4 (M + H)+, 430.1761; found 430.1747.
실시예 85 - 터트 -부틸 ((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)-1,2,3,4-테트리히드로퀴놀린 -2-일) 메틸 )( 메틸 ) 카르바메이트의 제조
EtOAc (6 mL) 중 화합물 16 (0.177 g, 0.304 mmol) 및 Pd/C (10%, 0.035 g), 및 EtOH (6 mL)의 혼합물을 1 atm Hz 하에서 22시간 동안 40 ℃에서 교반하였고, 이 시간 후에 추가적인 Pd/C (10%, 0.035 mg)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 1 atm H2하에서 18시간 동안 45 ℃에서 교반하였고, 이후에, 8시간 동안 50 ℃에서 교반하였고, EtOAc를 갖는 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축하였고, 잔여물을 3:1 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 무정형 고체의 표제 화합물 (151 mg, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.50 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30 (v br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C33H39N4O6 (M + H)+, 587.2864; found 587.2897.
실시예 86 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
TFA (1.5 mL)를 건조 DCM (2 mL) 중 실시예 85 (0.144 g, 0.245 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, DCM을 첨가하였고, 다시 농축하였다. 잔여물을 DCM 중 용해하였고, 포화된 NaHCO3(aq)로 세척하여 고체가 분리된 펀넬의 벽에 붙어 형태로 유도하였다. 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하였다. 플라스크에 달라 붙은 고체를 작은 양의 MeOH로 용해하였고, 이후에 DCM을 첨가하였고, 이 혼합물을 물 (1x)로 세척하였다. 이 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하였고, 및 혼합된 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조물질을 작은 mLs의 MeOH 중 현탁하였고 물로 희석하였다. 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (92 mg, 77%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C28H31N4O4 (M + H)+, 487.2340; found 487.2327.
실시예 87 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
MeI (50 uL in 2 mL CH3CN) 용액을 제조하였고, 및 이 용액의 113.2 uL를 건조 아세토니트릴(1.5 mL) 중 실시예 86 (0.020 g, 0.041 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (8.5 mg, 0.062 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0 ℃에서 교반하였고, 이후에 실온에서 가온하게 두었고, 이 시점 플라스크의 위쪽 벽에 부착된 고체를 DMF(0.5 mL)로 반응 혼합물 안으로 씻어 내었고, 반응물을 추가적은 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가적인 양의 MeI 용액 (0.020 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 50분동안 더 교반하였고, 물로 희석하였고, DCM (3x)으로 추출하였고. 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 헵탄을 첨가하였고, 혼합물을 농축하여 (2x) 잔여 DMF를 제거하였다. 조 물질을 DCM 중 2% 내지 4% 2 M NH3-MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (14 mg, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C29H33N4O4 (M + H)+, 501.2496; found 501.2496.
화합물 31, 터트 -부틸 6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조
이것은 6-퀴놀린카르복실릭 에시드 대신에 N-Boc-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실릭 에시드로 대체하여 실시예 1과 같이 제조하였다. 조물질을 PE 중 44 내지 67% EtOAc, 이후에 DCM 중 3-5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 95%의 수율로 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LRMS (ESI+): 544.24
실시예 88, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미드
TFA (2 mL)을 건조 DCM (3 mL) 중 화합물 31 (0.104 g, 0.191 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 포화된 NaHCO3(aq)로 희석하였고, 및 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 황백색 고체의 표제 화합물 (52 mg, 61%)을 제공하였다. 추가적인 물질(12 mg)을 여과물로부터 수집하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C26H26N3O4 (M + H)+, 444.1918; found 444.1916.
화합물 32, 4-((3- 이오도페닐 )아미노)벤조산의 제조
메탄설포닌 산(Methanesulfonic acid) (0.144 mL, 2.22 mmol)을 건조 디옥산(5.5 mL) 중 6-클로로니코틴산 (0.350 g, 2.22 mmol) 및 3-이오도아닐린 (0.487 g, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 두꺼운 ppt가 형성되었다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였고, 실온에서 냉각하였고, 농축하였고, 1M NaOH 및 물로 희석하였고, DCM (2x)로 세척하였다. 수성 상을 2M HCl로 pH 3-4로 산성화하고, 결과로 얻은 침전물물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (647 mg, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H). LRMS (ESI+): 340.97.
화합물 33, 6- 브로모 -2-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘을 4-히드록시-1-메틸피페리딘으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 4 내지 13% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백식 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (ap t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.40-4.32 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18 79BrN2O (M + H)+, 321.0597; found 321.0597.
화합물 34, 2-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 33으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1 H), 11.07 (br s, 0.5H), 10.90 (br s, 0.5H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.57-5.53 (m, 0.5H), 5.46-5.38 (m, 0.5H), 3.36 - 3.13 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H). Note: 이 1H NMR 스펙트럼은 ~1:1 비율의 이성질체의 혼합물을 나타낸다; 피크는 395 K에서 합쳐진다. LRMS (ESI+): 287.14.
화합물 35, 3-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )- N,N -디메틸프로판-1- 아민의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 3-디메틸아미노-1-프로판로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3-6% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 오렌지색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.00 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C14H18 79BrN2O (M + H)+, 309.0597; found 309.0596.
화합물 36, 2-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합무로 35로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (v br s, 1H), 10.84 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C15H19N2O3 (M + H)+, 275.1390; found 275.1393.
화합물 37, 6- 브로모 -2-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 1-피페리딘프로판올로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 2.5-6% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.04 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.45 (br s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C17H22 79BrN2O (M + H)+, 349.0910; found 349.0911.
화합물 38, 2-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 37로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.05 (v br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C18H23N2O3 (M + H)+, 315.1703; found 315.1699.
화합물 39, 6- 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 2-메톡시에탄을로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 표제 화합물이 황백색 고체로서 침전되기하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H13 79BrN2O (M + H)+, 282.0124; found 282.0130.
화합물 40, 2-(2- 메톡시에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 39로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 분홍색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C13H14NO4 (M + H)+, 248.0917; found 248.0918.
화합물 41, (S)-6- 브로모 -2-((1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3-7% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 오렌지색 오일의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 10H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18 79BrN2O (M + H)+, 321.0597; found 321.0585.
화합물 42, (S)-2-((1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 41로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (v br s, 1H), 11.37 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 19H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H19N2O3 (M + H)+, 287.1390; found 287.1390.
화합물 43, 6- 브로모 -2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 4-(2-히드록시에틸)피페리딘으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 4-5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O (M + H)+, 335.0754; found 335.0755.
화합물 44, 2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 43으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 황백색 고체의 표제의 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O3 (M + H)+, 301.1547; found 301.1535.
화합물 45, 2-옥소-2H- 크로멘 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
물 (0.65 mL)을 62.5% H2SO4 (3.05 mL)에 첨가하고, 뒤이어 6-메틸쿠마린(0.500 g, 3.12 mmol), 및 클로로벤젠(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 이후에 망간 (IV) 옥시드 (0.800 g, 9.20 mmol)를 비율적상(portion-wise)으로 첨가하고, 뒤이어 62.5% H2SO4 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 85 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (2.9 mL)을 첨가하고, 뒤이어 NH3(aq) (25%, 0.85 mL)를 적상으로 첨가하였다. 다음에 EtOAc (8 mL)를 첨가하였고, 수성 층을 제거하였고, 작은 양의 EtOAc로 추출하였고, 혼합된 유기층을 작은 양의 물로 세척하였다. 유기상에 DMSO (0.3 mL), 및 뒤이어 25% NH3(aq) (0.2 mL)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-40 ℃로 가열하였고, 이후에 소듐 클로라이트 (80%, 물 중 25%의 용액, 1.125 mL, 3.12 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40 ℃에서 교반하였고, 이후에 25% NH3(aq) (0.27 mL)을 첨가하였고, 상을 분리하였다. 수성 층에 MeOH (1.5 mL), HCl (0.1 mL)을 첨가하였고, 이후에 소듐 설피트(sodium sulphite) (0.039 g, 3.1 mmol) 를 첨가하기 전에 30 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 30 ℃에서 교반하였고, 이후에 HCl(0.5 mL)을 적상으로 첨가하기 전에 45 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이후에 얼음 수조에서 냉각하였고, 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 흐릿한 오렌지색 고체의 표제 화합물 (25 mg, 4%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.23 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C10H7O4 (M + H)+, 191.0339; found 191.0341.
화합물 46, 4-(3-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )프로필)모르폴린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 4-(3-히드록시프로필)모르폴린으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 1.5-3.5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O2 (M + H)+, 351.0703; found 351.0712.
화합물 47, 2-(3- 모르폴리노프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 46으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O4 (M + H)+, 317.1496; found 317.1501.
화합물 48, 5 3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-올의 제조
피롤리딘 (1.00 mL, 12.0 mmol)을 건조 THF (3 mL) 중 포타슘 카르보네이트 (1.29 g, 9.35 mmol) 및 3-브로모프로판올 (0.65 mL, 7.2 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온에서 가온하게 두었고, 밤새 교반하였고, EtOAc로 희석하였고, 실리카 패드를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 (645 mg, 69%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.54 (br s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 1.80 - 1.68 (m, 6H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 130.12
화합물 49, 6- 브로모 -2-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 48로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3-3.6% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O (M + H)+, 335.0754; found 335.0749.
화합물 50, 2-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 49로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O4 (M + H)+, 301.1547; found 301.1549.
화합물 51, 터트 -부틸 (2-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )에틸) 카르바메이트의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 터트-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 PE 중 20-25% 디에틸 에터의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O3 (M + H)+, 367.0652; found 367.0649.
화합물 52, 2-(2-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
이것을 화합물 3 대신에 화합물 51로 대체하고, 2.2. 등가(equivalent)의 nBuLi를 사용하여 화합물 4와 같이 제조하였다. 과정에 있어서, 수성 용액이 산성화될 때, 침전물이 형성되지 않았고, 그러므로 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였고, 이 유기상을 MgSO4로 건조하였고, 여과하고, 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.06 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O5 (M + H)+, 333.1445; found 333.1447.
화합물 53, 2-(3- 플루오로피페리딘 -1-일)에탄올의 제조
2-브로모에탄올 (0.184 mL, 2.60 mmol)을 건조 아세토니트릴 (5.5 mL) 중 3-플루오로피페리딘 히드로클로리드 (0.352 g, 2.52 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.767 g, 5.55 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였고, 실온에서 냉각하였고, 여과하고, 농축하였고, 디에틸 에터를 첨가하였고, 1 M HCl (2x)으로 추출하였다. 수성 상을 교체 NaOH로 염기성 (pH >12)이 되게 하였고, 이후에 DCM (3x)으로 추출하였다. 이 유기상을 K2CO3로 건조하였고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물 (201 mg, 54%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C7H15FNO (M + H)+, 148.1132; found 148.1138.
화합물 54, 6- 브로모 -2-(2-(3- 플루오로피페리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 53으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 1.75% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아주 옅은 노란색 오일의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (v br s, 3H), 3.01 (v br s, 3 H), 2.68 (v br s, 3H), 1.92 (v br s, 2H), 1.67 (v br s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H19 79BrFN2O (M + H)+, 353.0659; found 353.0654.
화합물 55, 2-(2-(3- 플루오로피페리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 54로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.11 (v br s, 1H), 11.75 (br s, 0.3H), 10.47 (br s, 0.7H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 6H), 2.06 - 1.59 (m, 4H). 주의: 이것은 ~7:3 비율의 이성질체의 혼합물이다. HRMS (ESI+): calcd for C17H20FN2O3 (M + H)+, 319.1452; found 319.1454.
화합물 56, 메틸 2- 클로로퀴놀린 -6- 카르복실레이트 and 화합물 57, 메틸 4- 클로로퀴놀린 -6-카르복실레이트의 제조
3-클로로퍼벤조산 (3.20 g, 13.9 mmol)을 건조 DCM (31 mL) 중 메틸 6-퀴놀린카르복실레이트 (2.000 g, 10.68 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가 하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 밤새 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 소듐 설파이트 (aq) (1x)로 세척하였다. 수성상을 DCM (1x)으로 추출하였고, 혼합된 유기상을 포화된 NaHCO3(aq) (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 그을린 색의 고체 6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 중간체를 제공하였다. N-옥시드 중간체 (2.07 g)를 건조 DCM (27 mL)에 용해하고 이것에 포스포러스 옥시 클로리드 (13.25 mL, 142.0 mmol)를 수조 중 플라스크를 냉각하면서 천천히 첨가하였다. 첨가 후에 수조를 제거하였고, 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 가열하였고, 실온에서 냉각하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 포화된 NaHCO3 (3x)로 세척하였다. 수성 상을 1M NaOH로 염기성으로 만들었고, 이후에 EtOAc (1x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 톨루엔 중 10 내지 3% PE의 구배를 사용하고, 이후에 톨루엔 중 5 내지 10% EtOAc의 구배로 전환하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 처음의 용출물은 황백색 고채의 화합물 56 (458 mg, 20%)이었고, 뒤이어 옅은 노란색 고체의 화합물 57 (1.146, 51%)이었다.
화합물 56: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (ap dt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H9ClNO2 (M + H)+, 222.0316; found 222.0321.
화합물 57: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
화합물 58, 메틸 2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
건조 디옥산(2.0 mL) 중 화합물 56 (0.084 g, 0.38 mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (0.077g, 0.76 mmol), 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.76 mmol)의 용액을 3시간동안 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 가열하였고, 냉각하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중 5 내지 16% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물 (90 mg, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C16H22N3O2 (M + H)+, 288.1706; found 288.1710.
화합물 59, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
수성 용액의 NaOH (0.95 M, 1.93 mL, 1.84 mmol)를 THF(2.0 mL) 중 화합물 58 (0.088 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 뒤이어 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 ~pH 3으로 2M HCl로 산성화 하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다(NaCl 함유). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.86 (s, 6H). 다른 신호는 largewater 피크 내에 숨겨졌다. HRMS (ESI+): calcd for C15H20N3O2 (M + H)+, 274.1550; found 274.1549.
화합물 60, 메틸 2-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
피롤리딘 (0.082 mL, 0.99 mmol), 염산 (32%, 0.097 mL, 0.99 mmol)의 용액 및 포름알디히드 용액 (37%, 0.074 mL, 0.99 mmol)을 주의깊게 제조하였고, MeOH (0.5 mL) 중 메틸 2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.400 g, 1.99 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후에 3시간 및 20분 동안50 ℃에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 물로 희석하였고, pH를 3-4로 2M HCl로 조절하였고, EtOAc (2x)로 세척하였다. 수성상을 2 M NaOH로 염기성으로 만들었고, 이후에 DCM (2x)으로 추출하였다. 이 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 11 % MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 보라색 고체의 표제 화합물 (166 mg, 59%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.35 (br m, 4H), 2.99 (br s, 4H), 2.03 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O2 (M + H)+, 285.1598; found 285.1599.
화합물 61, 메틸 2-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)퀴놀린-6- 카르복실레이트 히드로클로리드의 제조
LiOH (0.99 M, 0.245 mL, 0.24 mmol)를 THF(1.5 mL) 중 화합물 60 (0.034 g, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이에 MeOH (0.3 mL)를 첨가하였다. 침전물이 나타났고, 그래서 추가적인 물 (0.20 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 23.5 시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성상을 pH3으로 2M HCl로 산성화하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하여 추가적인 정제 없이 사용된 흰색 고체의 표제 화합물(LiCl)을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C16H19N2O2 (M + H)+, 271.1441; found 271.1442.
화합물 62, 6, 7 2-( 아제티딘 -1-일)에탄올의 제조
트리 에틸아민 (0.271 mL, 1.93 mmol)을 건조 DCM(3.6 mL) 중 아제티딘 (0.118 mL, 1.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 수조에서 냉각하면서 아세톡시아세틸클로리드(0.188 mL, 1.75 mmol)을 적상으로 천천히 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물이 첨가 중 형성되었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 여과하고, 및 물 (1x)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 아주 옅은 노란색 오일의 중간체 3 2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 얻었다. 건조 THF (2.9 mL) 중 이 중간체 (0.275 g, 1.75 mmol)의 용액을 LiAlH4 (1 M in THF, 1.925 mL, 1.925 mmol)에 5분 동안 0 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온되게 하였고, 1시간 40분 동안 교반하였고, 이 시간 후에 반응 플라스크를 수조 중 냉각하면서 물 (73 uL)을 적상으로 첨가하였고, 이후에 10% NaOH(aq) (73 uL), 및 4-5 mL Et2O를 첨가하였고, 이후에 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 물 (219 uL)을 첨가하였고, 혼합물을 Et2O를 갖는 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 (135 mg, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.9 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C5H12NO (M + H)+, 102.0913; found 102.0912.
화합물 63, 2-(2-( 아제티딘 -1-일) 에톡시 )-6- 브로모퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 62로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 2 내지 6% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의제 정제하여 아주 옅은 노란색 오일의 표제 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C14H16 79BrN2O (M + H)+, 307.0440; found 307.0438.
화합물 64, 2-(2-( 아제티딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 63으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C15H17N2O3(M + H)+, 273.1234; found 273.1236.
화합물 65, 8 2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)에탄올의 제조
2-브로모에탄올 (0.255 mL, 3.59 mmol)을 건조 아세토니트릴(6.2 mL) 중 2-메틸피롤리딘 (0.360 mL, 3.52 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.536 g, 3.88 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 여과하여 고체를 제거하였고, 여과물을 농축하였다. 이것에 Et2O를 첨가하였고, 1 M HCl (2x)로 추출하였다. 수성 상을 고체 NaOH로 염기성 (pH >12)으로 만들었고, 이후에 DCM (3x)으로 추출하였다. 이 유기상을 K2CO3로 건조하였고, 여과하고 농축하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물 (351 mg, 77%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.64 (td, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 9.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 12.2, 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.15 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 12.4, 10.2, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C7H16NO (M + H)+, 130.1226; found 130.1229.
화합물 66, 6- 브로모 -2-(2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 65로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3 내지 8% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아주 옅은 오렌지색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 2.57 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.30 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O (M + H)+, 335.0754; found 335.0753.
화합물 67, 2-(2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 66으로 대체하여 화합물4와 같이 제조하였고, 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 301.29.
화합물 68, 2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
N,N-디메틸에탄올아민 (0.102 mL, 1.02 mmol)을 건소 디옥산(1.75 mL) 중 NaH (60%, 0.041 g, 1.02 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 화합물 17 (0.060 g, 0.26 mmol)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 35분 동안 실온에서 교반하였고, 이후에 반응 혼합물을 1시간 35분 동안 60 ℃에서 가열하고, 이 시간에 추가적인 디옥산 (2.0 mL)을 첨가하여 걸쭉한 혼합물의 교반을 도왔다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃로 가열하였구 이후에 밤새 실온에서 가열하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 pH 3으로 2M HCl로 산성화하였고, 이후에 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다(NaCl 함유). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.83 (br s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C14H17N2O3 (M + H)+, 261.1234; found 261.1235.
화합물 69, 6- 브로모 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 4-(2-히드록시에틸)피롤리딘으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3 내지 6% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아주 옅은 노락색 오일의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18 79BrN2O (M + H)+, 321.0597; found 321.0587.
화합물 70, 2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 69로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 황백색고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H19N2O3 (M + H)+, 287.1390; found 287.1380.
화합물 71, 메틸 2-( 메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 화합물 56 (0.103 g, 0.464 mmol), 메틸[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아민 (0.119 g, 0.928 mmol), 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.93 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 2.5시간 동안 150 ℃에서 가열하였고, EtOAc희석하였고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 13% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란-갈색 고체의 표제 화합물 (130 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.08 (brs, 4H). 남아있는 야자는 정확하게 통합될 수 없는 대략 3.75-2.75 ppm으로부터의 극단적으로 광범위한 험프(hump)로서 나타났다. HRMS (ESI+): calcd for C18H24N3O2 (M + H)+, 314.1863; found 314.1864.
화합물 72, 2-( 메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
THF (4.0 mL) 중 NaOH (0.99 M, 2.40 mL, 2.37 mmol)을 화합물 71 (0.124 g, 0.396 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (1.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 pH 3으로 2M HCl로 산성화하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하여 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다 (NaCl 함유). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09, (v br s, 1H), 11.15 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.44 (v br s, 2hH), 4.20 (br s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 2.11 - 1.76 (br m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C17H22N3O2 (M + H)+, 300.1706; found 300.1705.
화합물 73, (R)-2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)에틸 아세테이트의 제조
2-브로모에틸 아세테이트 (1.535 mL, 13.54 mmol)를 건조 아세토니트릴 (35 mL) 중 (R)-3-히드록시피롤리딘 HCl (1.568 g, 12.31 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (5.10 g, 36.9 mmol)의 혼합물에 적상으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 6.5시간 동안 환류에서 가열하였고, 냉각하고, 여과하고(EtOAc를 통해 세척), 및 여과물을 농축하고, DCM으로 희석하고, 물 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하였고(MgSO4), 여과하고 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 (1.364 g, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.32 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 2.18 (dddd, J = 13.9, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C8H16NO3 (M + H)+, 174.1125; found 174.1128.
화합물 74, (S)-2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)에틸 아세테이트의 제조
N,N-디에틸아미노설퍼 트리풀루오리드 (2.58 ml, 19.5 mmol)를 건조 DCM (35 ml) 중 화합물 73 (1.35 g, 7.81 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 첨가의 완료 직후에, 반응 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 3시간동안 교반하고, 이후에 -5 내지 -10 ℃로 냉각하였고, MeOH로 퀀칭하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (2x)로 세척하였다. 수성상에 1 M NaOH를 첨가하여 pH >10가 되게 하였고, 이후에 DCM (3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 4% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물 (418 mg, 31%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.17 (dddt, J = 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 2.07 (3H, s). HRMS (ESI+): calcd for C8H15FNO2 (M + H)+, 176.1081; found 176.1084.
화합물 75, (S)-2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)에탄올의 제조
NaOMe의 촉매 양 (용액을 염기성을 만들기에 충분한)을 건조 MeOH(15 mL) 중 화합물 74 (0.416 g, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하였고, 잔여물을 DCM으로 용해하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (1x)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 어두운 갈색 오일의 표제 화합물 (190 mg, 60%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (ddd, J = 30.4, 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C6H13FNO (M + H)+, 134.0976; found 134.0974.
화합물 76, (S)-6- 브로모 -2-(2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 75를 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 2% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (dddt, J = 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 5H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C15H17 79BrFN2O (M + H)+, 339.0503; found 339.0500.
화합물 77, (S)-2-(2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 76으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (br s, 1H), 11.79 (br s, 0.5H), 11.44 (br s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.56 - 5.36 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 2H), 2.40 - 2.06 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H18FN2O3 (M + H)+, 305.1296; found 305.1296.
화합물 78, 4-(2-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )에틸)모르폴린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 생성물은 물의 첨가 후에 옅은 분홍 고체로 침전하였고, 여과에 의해 분리하였고, 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18 79BrN2O2 (M + H)+, 337.0546; found 337.0544.
화합물 79, 2-(2- 모르폴리노에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 78로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H19N2O4 (M + H)+, 303.1339; found 303.1340.
화합물 80, 메틸 2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
피롤리딘e (0.144 mL, 1.74 mmol)은 건조 DCM (5.0 mL) 중 화합물 13 (0.25 g, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. NaBH(OAc)3 (0.369 g, 1.74 mmol) 를 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, DCM으로 희석하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (1x)으로 세척하였다. 수성상을 DCM (1x)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 2 내지 5%의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체의 표제 화합물 (225 mg, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (v br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (v br s, 4H), 1.94 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C16H19N2O2 (M + H)+, 271.1441; found 271.1444.
화합물 81, 2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
NaOH (1.018 M, 2.29 mL, 2.33 mmol)를 THF(3.0 mL) 중 화합물 80 (0.210 g, 0.777 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (1.0 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 23시간 동안 35 ℃로 가열하였고, 냉각하였고, 농축시켜 THF및 MeoH를 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 EtOAc (1x)로 세척하였고, pH 3으로 2 M HCl로 산성화하였다. 침전물이 형성되었고, 이것은 여과하여 버렸다. 이후에 여과물을 건조상태로 농축하여 갈색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C15H17N2O2 (M + H)+, 257.1284; found 257.1284.
화합물 82, 메틸 4- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
소듐 메톡시드 (0.195 g, 3.61 mmol)를 건조 MeOH(5.0 mL) 중 화합물 57 (0.200 g, 0.902 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 환류에서 가열하였고, 실온에서 냉각하였고, 이후에 디옥산 (2.26 mL, 9.02 mmol) 중 4 M HCl를 첨가하였고, 반응 혼합물을 6시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 냉각하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 포화된 NaHCO3(aq) (1x)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 황백색 고체의 표제 화합물 (186 mg, 95%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H12NO3 (M + H)+, 218.0812; found 218.0818.
화합물 83, 4- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
LiOH (0.97 M, 1.424 mL, 1.381 mmol)를 THF (2.0 mL) 및 MeOH (0.40 mL) 중 화합물 82 (0.050 g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 ~pH 2로 2 M HCl로 산성화하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하여 옅은 갈색 흡습성(hygroscopic) 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H10NO3 (M + H)+, 204.0655; found 204.0658.
화합물 84, 2-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-올의 제조
건조 톨루엔 (5.4 mL) 중 DL-알라니올 (0.500 g, 6.66 mmol), 1,4-디브로모부탄 (1.51 g, 6.99 mmol), 소듐 비 카르보네이트 (1.23 g, 14.6 mmol), 및 3 Å 분자체(molecular sieves) (분말화된)의 혼합물을 22.5시간 동안 환류로 가열하였고, 실온에서 냉각하였고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축하였고, DCM으로 재용해하였고, 1 M NaOH (1x)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 세척하였다. 혼합된 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 이 불순물질을 0.5 M HCl로 용해하였고, DCM (1x)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M NaOH로 염기성 (pH >12)으로 만들었고, DCM (6x)으로 추출하였다. 후자의 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물 (417 mg , 48%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.60 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C7H16NO (M + H)+, 130.1226; found 130.1228.
화합물 85, 6- 브로모 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 84로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3 내지 15% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O (M + H)+, 335.0754; found 335.0750.
화합물 86, 2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합무로 85로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H), 11.32 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O3 (M + H)+, 301.1547; found 301.1546.
화합물 87, 에틸 2-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
Me2NH.HCl (0.190 g) 및 포름알데히드 용액 (37%, 0.175 mL)의 용액을 제조하였다. 이것의 68 uL을 에틸 2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.200 g, 0.929 mmol)에 첨가하고, 뒤이어, 혼합물을 교반하게 하기 위해 최소양의 MeOH (<0.1 mL)를 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 110 분동안 50℃에서, 이후에 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 물로 희석하였고, 디에틸에터 (2x)로 세척하였다. 수성상을 1M NaOH로 염기성으로 만들었고, 이후에 EtOAc (2x)로 추출하였다. 이 유기상을 염수 (1x)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 MeOH 중 1% 2 M NH3 를 함유하는 DCM 중 1 내지 4.5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아주 옅은 노란색 오일의 표제 화합물 (39 mg, 31%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C16H21N2O2 (M + H)+, 273.1598; found 273.1597.
화합물 88, 2-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
LiOH (1.984 M, 0.108 mL, 0.215 mmol)를 THF (2.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 화합물 87 (0.039 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가적인 LiOH (1.984 M, 0.108 mL, 0.215 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후에 물 (1 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가적인 24시간 동안 교반하였다. NaOH (3.0 M, 0.048 mL)를 첨가하였고, 추가적인 NaOH(3.0 M, 0.010 mL) 첨가 전에, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2M HCl로 pH 3으로 산성화하였고, 이후에 농축하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물(LiCl 및 NaCl 함유)을 제공하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C14H17N2O2 (M + H)+, 245.1284; found 245.1282.
화합물 89, 6-( ethoxy카르보닐 )-2- 메틸퀴놀린 1- 옥시드의 제조
3-클로로퍼벤조산 (0.695 g, 3.02 mmol)을 건조 DCM (7 mL) 중 에틸 2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.500 g, 2.323 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반은 혼합물을 이후에 실온에서 가온하게 두고, 밤새 교반하고, 10% 소듐 설파이트 (1x), 포화된 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 80 내지 100% EtOAc, 이후에 EtOAc 중 0 내지 10% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (463 mg, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C13H14NO3 (M + H)+, 232.0976; found 232.0976.
화합물 90, 에틸 2-(( tosyloxy ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
건조 아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 89 (0.274 g, 1.18 mmol)의 용액에 0 ℃에서 K2CO3 (0.246 g, 1.78 mmol), 및 뒤이은 p-톨루엔설포닐 클로리드 (0.271 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 반은 혼합물을 5시간 45분 동안 0 ℃ 에서 교반하였고, 포화된 NaHCO3로 희석하였고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기상을 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 14 내지 28% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물 (186 mg, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C21H20NO5S (M + H)+, 386.1057; found 386.1071.
화합물 91, 에틸 2-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
1-메틸피페라진 (0.058 mL, 0.52 mmol)을 건조 THF(1.5 mL) 중 화합물 90 (0.080 g, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반은 혼합물을 1시간 45분동안 환류에서, 이후에 2시간 동안 실온에서 가열하였고, 농축하였고, EtOAc를 첨가하였고, 물 (1x), NaHCO3 (1x)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (1x)로 추출하였고, 혼합된 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (64 mg, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C18H24N3O2 (M + H)+, 314.1863; found 314.1871.
화합물 92, 2-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 디히드로클로리드의 제조
NaOH (0.82 M, 0.735 mL, 0.60 mmol)를 THF (1.0 mL) 중 화합물 91 (0.063 g, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후에, MeOH (0.25 mL)를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성상을 2M HCl로 pH 2-3으로 산성화하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하여 밝은 갈색 고체의 표제 화합물 (contains NaCl)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.33 (v br s, 1H), 11.77 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.83 - 3.45 (br m, 8H), 2.80 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20N3O2 (M + H)+, 286.1550; found 286.1553.
화합물 93, 메틸 6-(티아졸-4- 일메톡시 ) 니코티네이트의 제조
4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸 (0.187 mL, 2.17 mmol)을 건조 THF (6 mL) 중 NaH (60%, 0.054 g, 2.3 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 몇 분 후에, 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (0.339 g, 1.97 mmol)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하게 두었고, 20분 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류에서 가열하였고, 냉각하였고, 농축하였고, 물 및 포화된 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 20 내지 25% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 흰색 고체의 표제 화합물 (106 mg, 22%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.84 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H11N2O3S (M + H)+, 251.0485; found 251.0487.
화합물 94, 6-(티아졸-4- 일메톡시 ) 니코티닉 에시드의 제조
LiOH (1.42 M, 0.580 mL, 0.823 mmol)을 THF (2.5 mL) 중 화합물 93 (0.103 g, 0.412 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (0.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성상을 2M HCl로 pH 2-3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의한 분리하고, 물로 세척하여 흰색 고체의 표제 화합물 (85 mg, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.08 (br s, 1H), 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C10H9N2O3S (M + H)+, 237.0328; found 237.0329.
화합물 95, 에틸 2-((디메틸아미노) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
디메틸아민 (2.0 M in THF, 1 mL, 2.0 mmol) 중 화합물 90 (0.062 g, 0.16 mmol)의 용액을 1시간 동안 마이크로웨이브에서 60 ℃로 가열하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물 (1x), NaHCO3 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 오렌지색 오일의 표제 화합물 (42 mg, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 96, 2-((디메틸아미노) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
NaOH (1.04 M, 0.304 mL, 0.317 mmol)를 THF (1 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중 화합물 95 (0.041 g, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 이후에 물 (0.5 mL) 및 NaOH (1.15 M, 0.276 mL, 0.317 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M로 pH 3으로 산성화하였고, 이후에 건조한 상태로 농축하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물(NaCl 함유)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 2.70 (s, 6H).
화합물 97, 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에탄올의 제조
2-브로모에탄올 (0.164 mL, 2.31 mmo)를 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로리드 (0.354 g, 2.25 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.683 g, 4.94 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 디에틸 에터를 첨가하였고, 1 M HCl (2x)로 추출하였다. 수성 상을 고체 NaOH로 염기성(pH >12)으로 만들었고, 이후에 DCM (3x)으로 추출하였다. 이 유기 상을 K2CO3로 건조하였고, 여과하고 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 (216 mg, 58%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.79 (br t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.23 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C7H14F2NO (M + H)+, 166.1038; found 166.1041.
화합물 98, 6- 브로모 -2-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 97로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 9% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.73 (br s, 4H), 2.04 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C16H18 79BrF2N2O (M + H)+, 371.0565; found 371.0563.
화합물 99, 2-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 98로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (br s, 1H), 11.93, (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.10 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C17H19F2N2O3 (M + H)+, 337.1358; found 337.1356.
화합물 100, 9 1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-올의 제조
피롤리딘 (0.517 mL, 6.20 mmol)을 물 (2.0 mL) 중 프로필렌 옥시드 (0.361 mL, 5.17 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 다수 시간 동안 교반하였고, 이후에 실온에서 가온하게 하였고, 밤새 교반하였고, 적은 양의 물로 희석하였고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 (478 mg, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 101, 6- 브로모 -2-((1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 옥시 )퀴놀린의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 화합물 100으로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 3 내지 13% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 오일의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20 79BrN2O (M + H)+, 335.0754; found 335.0752.
화합물 102, 2-((1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 옥시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 101로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였고, 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.15 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O3 (M + H)+, 301.1547; found 301.1543.
실시예 89 - 2-(2- 아미노에톡시 )-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
트리플루오로아세틱 엑시드 (0.75 mL)을 건조 DCM(0.75 mL) 중 실시예 21 (0.039 g, 0.065 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 75분 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, DCM을 첨가하였고, 다시 농축하였다. 작은 양의 MeOH로 희석하였고, 이후에 반 포화된 NaHCO3를 천천히 첨가하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였다. 조 물질을 DCM 중 10% MeOH, 이후에 5 내지 9% 2 M NH3/MeOH 의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물 (22 mg, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). LRMS (ESI+): 499.26
화합물 103, 메틸 4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 벤조에이트의 제조
건조 DMF (5.0 mL) 중 메틸 4-히드록시벤조에이트 (0.200 g, 1.315 mmol), 2-(bromo메틸)피리딘 히드로브로미드 (0.366 g, 1.45 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (0.545 g, 3.94 mmol)의 혼합물을 2.5 시간 동안 60 ℃로 점진적으로 가열하였고, 실온으로 냉각하였고 물로 희석하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였꼬, 물로 세척하였고, 건조하여 황백색 고체의 표제 화합물 (299 mg, 94%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H13NO3 (M + H)+, 244.0968; found 244.0965.
화합물 104, 4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 벤조익 에시드의 제조
LiOH (1.345 M, 1.803 mL, 2.425 mmol)를 THF(6.0 ml) 중 화합물 103 (0.295 g, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (3.0 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 3일동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl로 pH 3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (244 mg, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.66 (br s, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C13H12NO3 (M + H)+, 230.0812; found 230.0811.
화합물 105, 메틸 4-(티아졸-5- 일메톡시 ) 벤조에이트의 제조
디이소프로필 아조디 카르복실레이트 (0.531 mL, 2.56 mmol) 를 건조 THF (5.5 mL) 중 메틸 4-히드록시벤조에이트 (0.300 g, 1.97 mmol), 5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸 (0.172 mL, 1.97 mmol), 및 트리 페닐포스핀 (0.672 g, 2.56 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 밤새 교반하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 1 M NaOH (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 28 내지 40% EtoAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (436 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H12NO3S (M + H)+, 250.0532; found 250.0533.
화합물 106, 4-(티아졸-5- 일메톡시 ) 벤조익 에시드의 제조
LiOH (1.345 M, 2.51 mL, 3.38 mmol)를 THF(8.0 mL) 중 화합물 105 (0.421 g, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (2.5 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 소량의 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl로 pH 2로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (335 mg, 84%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C11H10NO3S (M + H)+, 236.0376; found 236.0375.
화합물 107, 메틸 2- 클로로 -4- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
mCPBA (0.185 g, 0.802 mmol)를 건조 DCM(2.0 mL) 중 화합물 82 (0.134 g, 0.617 mmol) 의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온하였고, 20시간 동안 교반하였고, DCM으로 희석하였고, 10% 소듐 설파이트 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (1x)으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 노란색 고체의 4-메톡시-6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 중간체를 제공하였다. N-옥시드 중간체를 건조 DCM (2.0 mL) 중 용해하였고, 수조 중 플라스크를 냉각(발열율(exotherm)하면서, 이것에 포스포러스 옥시 클로리드 (0.765 mL, 8.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이후에 추가적인 POCl3 (0.29 mL, 3.1 mmol) 첨가 전에 반응 혼합물을 17시간 동안 50 ℃에서 가열하였고, 이후에 6시간 동안 55 ℃에서 가열하였고, 반응 혼합물을 18시간 동안 50 ℃에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, EtOAc로 희석하였고, NaHCO3 (3x)로 세척하였다. 수성 상을 1 M NaOH로 염기성으로 만들었고, 이후에 EtOAc (1x)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고, (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PET 중 11 내지 17% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (99 mg, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H11 35ClNO3 (M + H)+, 252.0422; found 252.0428.
화합물 108, 4- 메톡시 -2-(2- 메톡시에톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.014 g, 0.60 mmol)을 2-메톡시에탄올 (0.75 ml, 9.5 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 0 ℃에서 교반하였고, 이후에 화합물 107 (0.050 g, 0.20 mmol)의 첨가 전에 20-25 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 결과로 얻은 현탁액을 24시간 동안 70 ℃에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 물로 희석하였고, 2M HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조하였다. 조 물질을 DCM 중 2 내지 5%의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (16 mg, 29%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H16NO5 (M + H)+, 278.1023; found 278.1024.
화합물 109, 6- 카르복시퀴놀린 1- 옥시드의 제조
NaOH (0.92 M, 1.605 mL, 1.48 mmol)를 THF(3 mL) 중 6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 (0.1 g, 0.492 mmol, 화합물 56 및 57에 대하여 기술된 바와 같이 합성됨)의 용액에 첨가하고, 뒤이어 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성상을 2M HCl로 pH 2-3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여 황백색 고체의 표제 화합물 (79 mg, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.53 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C10H8NO3 (M + H)+, 190.0499; found 190.0506.
화합물 110, 메틸 4- cyano퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
건조 DMF (2.3 mL) 중 화합물 57 (0.200 g, 0.902 mmol), Zn(CN)2 (0.212 g, 1.80 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.104 g, 0.0900 mmol)의 호합물을 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃로 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, EtOAc로 희석하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 톨루엔으로 더 희석하였고, 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 헵탄을 첨가하였고, 농축하여 (2x) 잔여 DMF를 제거하였다. 조 물질을 개별적인 반응으로부터 의 조물질과 혼합하였고(0.23 mmol 규모), PE 중 22 내지 25% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물 (213 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H9N2O2 (M + H)+, 213.0658; found 213.0663.
화합물 111, 4- 시아노퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
LiOH (0.93 M), 2.05 ml, 1.91 mmol)의 용액을 THF(7 mL) 중 화합물 110 (0.207 g, 0.975 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (3 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가적인 LiOH (0.769M, 2.7 ml, 2.1 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2M HCl로 pH2-3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고 건조하였다. 조 물질을 뜨거운 MeOH 중 현탁하였고, 냉각하였고, 여과에 의해 고체를 분리하였고, MeOH를 세척하였고 건조하여 니트릴 가수분해로부터의 아미드와의 혼합물로서의 표제 화합물을 제공하였다. 이 혼합물은 추가적인 정데 없이 다음 단계에서 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C11H7N2O2 (M + H)+, 199.0502; found 199.0502.
화합물 112, 메틸 6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 니코티네이트의 제조
2-(히드록시메틸)피리딘 (0.169 mL, 1.75 mmol)을 건조 THF (4.5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.044 g, 1.8 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 몇 분 후에, 반응ㅇ 혼합물을 실온에서 가온하게 두었고, 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (0.250 g, 1.46 mmol)를 첨가하기 전에 20분 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다 (가열 바로 후에, 추가적인 3 mL의 THF를 첨가하여 걸쭉한 반응 혼합물이 효과적으로 교반되게 도움을 주었다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 농축하였고, 물 및 포화된 NaHCO3 를 첨가하였고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 25 내지 50% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (104 mg, 29%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.6, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C13H13N2O3 (M + H)+, 245.0921; found 245.0922.
화합물 113, 6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 니코티닉 에시드의 제조
LiOH (1.345 M, 0.615 mL, 0.827 mmol)를 THF(2 mL) 중 화합물 112 (0.101 g, 0.414 mmol)의 용액에 첨가하였고, 뒤이어 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 26시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl로 pH 2-3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (79 mg, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C12H11N2O3 (M + H)+, 231.0764; found 231.0760.
화합물 114, 6- 브로모 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)퀴놀린의 제조
건조 디옥산 (4 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (0.200 g, 0.825 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.459 mL, 4.12 mmol)의 용액을 19시간 동안 환류에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 2 내지 4% MeOF의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 (236 mg, 93%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H17 79BrN3 (M + H)+, 306.0600; found 306.0587.
화합물 115, 2-(4- 메틸피페라진 -1-일)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 114로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였다. 수성 상의 산성화 후에, 이것을 플래시-NH2-컬럼에 로딩하였고, 처음에 물로 용출하였고, 이후에 1M HCl로 용출하였다. HCl 분획물을 농축하여 노란-갈색 필름의 표제 화합물 (13 mg, 9%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.42 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (br d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H17N3O2 (M + H)+, 272.1394; found 272.1393.
화합물 116, 4-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)모르폴린의 제조
건조 디옥산 (3.5 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (0.200 g, 0.825 mmol) 및 모르폴린 (0.719 mL, 8.25 mmol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였고, 실온으로 냉각하였고, 농축하였고, EtOAc로 희석하였고, 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 PE 중 25 내지 33% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 오랜지색 고체의 표제 화합물 (231 mg, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C13H14 79BrN2O (M + H)+, 293.0284; found 293.0283.
화합물 117, 2- 모르폴리노퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 116으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였다. 수성 상의 산성화 후에 이것을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 1:1 PE:EtOAc + 0.5% AcOH을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. LRMS (ESI+): 259.21
화합물 118, 메틸 6-( 메틸카바모일 ) 니코티네이트 의 제조
건조 THF(10 mL) 중 디메틸 2,5-피리딘di카르복실레이트 (0.500 g, 2.56 mmol) 및 MgCl2 (0.122 g, 1.28 mmol)의 현탁액을 5분 동안 실온에서 교반하였고, 이후에 메틸아민 (2.0 M in THF, 2.56 mL, 5.1 mmol)을 10분 동안 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간 후에 물 (5 mL) 및 이후에 1 M HCl (2.6 mL)를 첨가하였다. pH를 1M NaOH로 6으로 조러하였고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 염수 (1x)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물 (485 mg, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LRMS (ESI+): 195.09
화합물 119, 6-( 메틸카바모일 ) 니코티닉 에시드 의 제조
LiOH (1.984 M, 3.13 mL, 6.22 mmol)를 THF (13 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 화합물 118 (0.483 g, 2.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 물로 희석하였고, EtOAc (1x)로 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl로 pH 3으로 산성화하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 (321 mg, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 9.07 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C8H9N2O3 (M + H)+, 181.0608; found 181.0608.
화합물 120, 터트 -부틸 (3-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )프로필) 카르바메이트의 제조
이것은 (R)-(-)-1-메틸-3-히드록시피롤리딘 대신에 터트-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트로 대체하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 15 내지 25% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.01 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C17H22 79BrN2O3 (M + H)+, 381.0808; found 381.0786.
화합물 121, 2-(3-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노) 프로폭시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
이것은 화합물 3 대신에 화합물 120으로 대체하여 화합물 4와 같이 제조하였다. 수성 상의 산성화 후에, 이것을 DCM (3x)으로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C18H23N2O5 (M + H)+, 347.1602; found 347.1607.
실시예 90 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사미드의 제조
DMA (1 mL) 중 HATU (122 mg, 0.32 mmol)의 용액을 DMA (1 mL) 중 화합물 2 (70 mg, 0.25 mmol), 2-(트리플루오로메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실릭 에시드 (0.49 mmol) 및 DIPEA (0.172 mL, 0.98 mmol)의 교반된 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 냉각되기 전에 2시간 동안 60 oC에서 교반하였다. 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 고체 물질의 원하는 물질을 제공하였다 (67 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 (s, 1H), 10.02 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 - 7.67 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.2 - 4.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 497.37.
실시예 91 내지 100
다음의 화합물들을 실시예 90에 대한 과정에 따라, 2-(트리플루오로메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실릭 에시드를 적절한 카르복실릭 에시드로 치환함으로써 합성하였다.
실시예 91, 2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드
실시예 92, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드
실시예 93, N-(3-(4-히드록시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 94, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(페닐아미노)니코틴아미드
실시예 95, 2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복사미드
실시예 96, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)iso니코틴아미드
실시예 97, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-인다졸-5-카르복사미드
실시예 98, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노이소 니코틴아미드
실시예 99, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
실시예 100, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
[표 C]
Figure pct00037
실시예 101 -N-(4- 메틸 -3-(4-(티아졸-4- 일메톡시 ) 벤즈아미도 )페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드의 제조
HATU (0.321 g, 0.840 mmol) 및 DIPEA (0.368 mL, 2.11 mmol)를 DMA (3 mL) 중 4-(티아졸-4-일메톡시)벤조익 에시드 (0.199 g, 0.840 mmol)의 용액에 불활성 대기 하에서 첨가하여였고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 2 (0.200 g, 0.700 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 물을 물로 희석하였고, 고체를 여과하였다. 고체를 DMF로 용해하고, 예비적 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.184 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 2.1, 11.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 502.
실시예 102 내지 112
다음의 화합물들을 실시예 101에 대한 과정에 따라, 4-(티아졸-4-일메톡시)벤조익 에시드를 적절한 카르복실릭 에시드로 치환함으로써 합성하였다.
실시예 102, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(에틸아미노)니코틴아미드
실시예 103, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 104, 6-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드
실시예 105, 2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)iso니코틴아미드
실시예 106, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
실시예 107, N-(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 108, N-(4-메틸-3-(6-메틸-2-나프타미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드
실시예 109, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복사미드
실시예 110, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 111, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 112, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 D]
Figure pct00038
Figure pct00039
화합물 122, N-(3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -7- 카르복사미드의 제조
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (3.13 g, 17.38 mmol)를 DMA (25 mL) 및 (7.57 mL, 43.44 mmol)에 용해하고, HATU (6.61 g, 17.38 mmol)를 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 이후에, 3-니트로아닐린 (2.0 g, 14.48 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 추가적으로 16시간 동안 40 ℃에서 가열하고, 이후에, 진공 내에서 (in vacuo) 농축하고, 물을 첨가하였다. 교체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 건조하였다. 고체를 한 시간 동안 EtOAc 중 교반하고, 이후에 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 고체를 DCM으로 분쇄한 후 여과하였다. 수집된 고체를 혼합하여 크림 교체의 원하는 물질을 제공하였다 (3.44 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.33 (4H, tq), 7.03 (1H, d), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.95 (1H, ddd), 8.20 (1H, ddd), 8.78 - 8.82 (1H, m), 10.48 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 301.
화합물 123, N-(3- 아미노페닐 )-2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -7- 카르복사미드의 제조
에탄올 (25 mL) / EtOAc (25 mL) / THF (25 mL) 중 화합물 122 (2.75 g, 9.15 mmol), 팔라듐 (10% on charcoal, 0.487 g)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 수소의 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 THF로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 혼합하고 증발시켜 밝은 갈색 거품(foam)의 원하는 물질을 제공하였다 (2.62 g, 106 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.28 - 4.35 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.30 (1H, ddd), 6.85 (1H, ddd), 6.96 (2H, dt), 7.09 (1H, t), 7.49 (2H, qd), 9.72 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 271.
실시예 113, N-(3-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2- 메틸퀴놀린 -6-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (0.291 g, 1.55 mmol)를 DMA (3 mL)에 용해하고, 불활성 대기 하에 놓아두었다. DIPEA (0.677 mL, 3.88 mmol) 및 HATU (0.591 g, 1.55 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 123 (0.350 g, 1.29 mmol)을 첨가하였고, 반응 물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 냉각하였고, 물로 희석하였고, 고체를 여과하였다. 고체를 DMF에 용해하였고, 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 고체의 원하는 물질을 제공하였다(0.117 g, 21 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 5H), 7.32 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 2.70 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 440.
실시예 114 -N- (5- (2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 ) 벤조[d]티아졸 -6-카르복사미드의 제조
HATU (695 mg, 1.83 mmol)를 DMA (15 mL) 중 화합물 2 (400 mg, 1.41 mmol), 벤조[d]티아졸-6-카르복실릭 에시드 (290 mg, 1.62 mmol) 및 DIPEA (0.737 mL, 4.22 mmol)에 첨가하였고, 결과로 얻어진 혼합물을 불황성 대기 하에서 16시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하였고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고 증발하여 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피, 이소헥산 중 20 내지 100% EtOAc 용출 구배에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 DCM으로 분쇄된 노락색 고체를 얻었고, 여과하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다(287 mg, 46 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 2H), 9.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.74, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 4.32 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 446.
실시예 115 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드의 제조
화합물 2 (98 mg, 0.34 mmol) 및 4-(4,6-di메톡시-1,3,5-triazin-2-일)-4-메틸모폴린-4-이움 (173 mg, 0.620 mmol)을 DMF (4 mL) 중 2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-카르복실릭 에시드 (65 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였고, 결과로 얻어진 용액을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하였고, 고체를 여과하였다. 고체를 DMF에 용해하였고, 예비적 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (19 mg, 13 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 475.
실시예 116, 2-아미노-N- (5- (2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-7-카르복사미드
HATU (0.201 g, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.230 mL, 1.32 mmol)를 DMA (3 mL) 중 2-아미노벤조 [d]티아졸-7-카르복실릭 에시드 (102 mg, 0.53 mmol)에 불활성 대기하에서 첨가하였고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 2 (0.125 g, 0.440 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 약 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 밤새 40 oC 에서 교반하였다. 생성물이 관찰되지 않았다. 추가적인 2-아미노벤조 [d]티아졸-7-카르복실릭 에시드 (102 mg, 0.53 mmol)를 옥살릴 클로리드 (약 1.2 당량) 및 DMF (몇 드롭)의 처리에 의해 에시드 클로리드로 변환시켰고 에시드클로리드를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하였고 고체를 여과하였다. 고체를 DMF 중 용해하였고, 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.043 g, 21 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 461.
화합물 124, 에틸 4-(2- 디메틸아미노에틸아민 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
에틸- 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.355 g, 1.42 mmol), N,N-디메틸에탄 -1,2-디아민 (0.783 mL, 7.11 mmol) 및 DIPEA (2.476 mL, 14.22 mmol)를 NMP (8 mL)에 혼합하였고, 마이크로웨이브 튜브 중 밀봉하였다. 반응물을 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 조 물질을 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 검으로서의 원하는 물질을 제공하였다 (0.163 g, 38 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) d 1.38 (3H, t), 2.27 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.59 - 2.68 (2H, t), 3.26 (2H, q), 4.37 (2H, q), 6.06 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.55 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 302.
화합물 125, 4-(2- 디메틸aminoethylamino )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
소듐 히드록시드 (2.00 M, 5.13 mL, 10.3 mmol)를 디옥산(5 mL) 중 화합물 124 (0.163 g, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였고, 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응물을 2M 염산으로 pH 7로 중화하였고, 용제(solvent)를 제거하여 고체의 원하는 물질 (0.148 g)을 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 2.60 (9H, bd), 3.06 (2H, bt), 3.71 (2H, bs), 6.75 (1H, s), 7.89 (1H, d), 8.12 - 8.20 (1H, m), 8.61 (1H, bs), 9.02 (1H, s), 13.21 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 274.
화합물 126, 에틸 4-(3- 디메틸아미노프로필아미노 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.352 g, 1.41 mmol), N,N-디메틸프로판 -1,3-디아민 (0.719 mL, 7.04 mmol) 및 DIPEA (2.452 mL, 14.08 mmol)에 NMP (8 mL)에 혼합하였고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 조 물질을 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 검(gum)의 원하는 물질을 제공하였다 (0.205 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) d 1.31 (3H, t), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.44 - 2.48 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.20 - 3.27 (2H, m), 4.28 - 4.35 (2H, q), 6.09 (1H, s), 7.74 - 7.79 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.45 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 316.
화합물 127, 4-(3- 디메틸아미노프로필아미노 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드
소듐 히드록시드 (2.00M, 6.16 mL, 12.3 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중 화합물 126 (0.205 g, 0.650 mmol)의 용액에 첨가하였고, 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응물을 2M 염산으로 pH 7로 중화하였고, 용제를 진공 하에서 제거하여 고체의 원하는 물질 (0.186 g)을 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 2.06 (2H, q), 2.62 (9H, bd), 3.00 (2H, t), 3.54 (2H, d), 6.69 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.86 (1H, bs), 9.11 (1H, s), 12.39 - 13.53 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 288.
화합물 128, 에틸 2- 메틸 -4-[ 메틸 -(1- 메틸피롤리딘 -3-일)amino]퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.270 g, 1.08 mmol), N,1-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.702 mL, 5.41 mmol) 및 DIPEA (1.883 mL, 10.81 mmol)를 NMP (8 mL)에 혼합하였고 마이크로튜브에 밀봉하였다. 반응물을 1시간 동안 200℃에서 가열하였다. 조 물질을 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 검(gum)의 원하는 물질을 제공하였다 (0.066 g, 19 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) d 1.43 (3H, t), 2.06 (1H, tt), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.35 (3H, d), 2.40 - 2.49 (1H, m), 2.63 - 2.67 (3H, m), 2.67 - 2.87 (4H, m), 2.98 (3H, d), 4.42 (2H, q), 6.67 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.16 (1H, dt), 8.76 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 328.
화합물 129, 2- 메틸 -4-[ 메틸 -(1- 메틸피롤리딘 -3-일)아미노]퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
소듐 히드록시드 (1.924 mL, 3.85 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중 화합물 128 (0.066 g, 0.20 mmol)의 용액체 첨가하였고, 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응물을 2M 염산으로 pH 7로 중화하였고, 용제를 진공 하에서 제거하여 고체의 원하는 물질 (0.061 g)을 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 2.09 - 2.21 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.62 (6H, d), 2.97 (3H, s), 3.22 (4H, m), 4.41 - 4.52 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.65 (1H, d), 12.27 - 12.75 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 277.
화합물 130, 4- 클로로 -2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드의 제조
HCl (37%, 9.5 mL) 중 화합물 57 (0.500 g, 2.12 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 95 ℃로 가열하였고, 이후에 농축하여 옅은 보라색 고체의 표제 화합물 (519 mg, 95%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.75 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H9NO2 (M + H)+, 222.0322; found 222.0312.
화합물 131, N-[5-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -7- 카르보닐아미노 )-2-메틸페닐]-2-메틸-4-(트리아졸로[5,4-b]피리딘-3-일옥시)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
HATU (1.384 g, 3.64 mmol)을 DMF (8 mL) 중 화합물 130 (783 mg, 3.03 mmol) 및 DIPEA (1.585 mL, 9.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2-3분 후에, 걸쭉한 현탁액이 형성되었고, 화합물 2 (863 mg, 3.03 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 DMF (8 mL)를 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 밤새 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 반응물을 물 (50 mL)로 퀀칭하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (10 mL)로 세척하였고 진공하에서 건조하여 갈색 고체의 조 원하는 물질 (2.14 g)을 제공하였고, 이것은 추가 정제 없이 다음의 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) 2.25 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.21 - 4.38 (4H, m), 6.85 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.5 - 7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.81 - 8.89 (1H, m), 9.10 (1H, d), 10.09 (1H, s), 10.42 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 588.
실시예 117, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
화합물 131 (160 mg, 0.27 mmol) 및 2-피롤리딘-1-일에틸아민 (0.82 mmol)을 DMA(2 mL) 중 현탁하였고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 안에서 30분 동안 120 ℃로 가열하였고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 예비적 HPLC에 의해 정지하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 고체의 원하는 물질 (9 mg, 6%)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5 - 7.54 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 3.42 - 3.46 (m, 3H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.75 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 566.
실시예 118 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-메틸-4-(2-모르폴리노에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
이것은 2-피롤리딘-1-일에탄아민 대신에 2-모르폴리노에탄아민으로 치환하여 실시예 117과 같이 제조하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 4H), 3.6 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 - 2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 582.
실시예 119, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
이것은 2-피롤리딘-1-일에탄아민 대신에 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 117과 같이 제조하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 554.
실시예 120 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (0.090 mL, 0.77 mmol)을 DMA (2 mL) 중 소듐 히드리드 (미네랄 오일 중 60%, 30.6 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 불활성 대기 하에서 첨가하였고, 결과로 얻은 용액을 5분 동안 주위 대기에서 교반하였다. 화합물 131 (150 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 퀀칭하였고, 혼합물을 7M NH3/MeOH 사용하여 컬럼으로부터 용출된 원하는 물질을 갖는 SCX 컬럼을 사용하여, 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (20 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.67 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.76 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 567.
화합물 132, 6- 클로로 -N-[5-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -7- 카르보닐아미노 )-2- 메틸페닐 ]피리딘-3-카르복사미드의 제조
6-클로로니코티노일클로리드 (201 mg, 1.14 mmol)를 DCM (20 mL) 중 화합물 2 (295 mg, 1.04 mmol) 및 피리딘 (0.126 mL, 1.56 mmol)에 불활성 대기 하에서 첨가하였고, 결과로 얻은 용액을 2시간 동안 주위 대기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 물 (2 x 20 mL) 및 소듐 비카르보네이트 (20 mL)의 포화된 용액으로 세척하였고, 유기 층을 MgSO4로 건조하였고, 여과하고 증발하였다. 고체를 디에틸 에터로 분쇄하였고, 여과하여 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (348 mg, 79 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 2.21 (3H, s), 4.31 (4H, q), 6.98 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.42 - 7.64 (3H, m), 7.72 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.98 (1H, d), 10.05 (1H, s), 10.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 424.
실시예 121, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-6-(3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)니코틴아미드의 제조
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 132 (50 mg, 0.12 mmol), 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)아닐린 (36.5 mg, 0.18 mmol), (9,9-디메틸-9H-산텐 -4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4.10 mg, 0.0071 mmol), 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.24 mg, 0.0035 mmol), 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (17 mg, 0.18 mmol), 및 이소프로필 알코올 (0.5 mL)의 혼합물을 질소로 진공으로 하였고, 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였고, 물 (100 mL)로 세척하였고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하였고 여과하고 증발하여 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토 그래피, EtOAc 중 0 내지 30 % MeOH /7M NH3 의 용출 구배에 의해 정제하여 예비적 HPLC에 의해 더 정제된 조 물질을 제공하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 크림 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (23 mg, 33 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.58 - 2.71 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 594.
실시예 122, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)니코틴아미드
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 132 (50 mg, 0.12 mmol), 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (27.8 mg, 0.18 mmol), (9,9-디메틸-9H-산텐 -4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (4.10 mg, 0.0071 mmol), 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.24 mg, 0.0035 mmol), 소듐 2-메틸프로판 -2-올레이트 (17 mg, 0.18 mmol) 및 이소프로필 알코올 (0.5 mL)의 혼합물을 질소로 진공상태로 하였고, 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였고, 물 (100 mL)로 세척하였고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하였고 여과하고 증발하여 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 무색 검(gum)의 원하는 물질을 제공하였다 (2 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.32 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.20, 8.44 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.50 - 4.13 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 6H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 　0.96 - 0.71 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 545.
실시예 123, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드
이것은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 대신에 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린으로 치환하여 실시예 122와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.6 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.42 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 593.
실시예 124, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)니코틴아미드
이것은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 대신에 3-((디메틸아미노)메틸)아닐린으로 치환하여 실시예 122와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 538.
실시예 125, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-6-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아미노)니코틴아미드
이것은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 대신에 1-(3-아미노페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민으로 치환하여 실시예 122와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.28 (m, 6H), 2.28-2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 593.
실시예 126, N-(3-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복사미드
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실릭 에시드 (0.200 g, 1.23 mmol)를 DMA (3 mL)에 용해하였고, 불활성 대기하에 놓아두었다. DIPEA (0.537 mL, 3.09 mmol) 및 HATU (0.469 g, 1.23 mmol)를 첨가하였고 반응물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 2 (0.278 g, 1.03 mmol)를 첨가하였고 반응물을 약 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 밤새 40 oC에서 교반하엿다. 반응물을 냉각하였고, 물로 희석하였고, 교체를 여과하였다. 고체를 DMF에 용해하였고, 예비적 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.163 g, 38 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.38 (m, 5H), 7.30 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 415.
화합물 133, N-(4- 플루오로 -3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -7- 카르복사미드의 제조
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (2.77 g, 15.37 mmol)를 DMA (25 mL)에 용해하였고, DIPEA (6.69 mL, 38.43 mmol) 및 HATU (5.85 g, 15.37 mmol)를 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, 이후에, 4-플루오로-3-니트로아닐린 (2.000 g, 12.81 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 추가적인 16시간 동안 40 ℃에서 가열하였고, 이후에 진공 하에서 농축하였고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 건조하였다. 고체를 한 시간 동안 EtOAc 중 교반하였고, 이후에 여과하였다. 여과물을 증발시켰고, 고체를 DCM으로 분쇄하여 여과하였다. 수집된 고체를 혼합하여 크림 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (3.50 g, 86 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.29 - 4.36 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.50 - 7.63 (3H, m), 8.15 (1H, ddd), 8.69 (1H, dd), 10.46 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 319.
화합물 134, N-(3-아미노-4- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥시 -7- 카르복사미드의 제조
에탄올 (25 mL) / EtOAc (25 mL) / THF (25 mL) 중 화합물 133 (2.96 g, 9.31 mmol) 및 팔라듐 (10% on charcoal, 0.495 g)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 수소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 셀라이트를 THF로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 혼합하고 증발시켜 황백색 초에의 원하는 물질을 제공하였다 (2.70 g, 101 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.27 - 4.35 (4H, m), 5.10 (2H, d), 6.84 (1H, ddd), 6.92 (1H, dd), 6.95 - 6.98 (1H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.48 (2H, dt), 9.80 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 289.
실시예 127, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실릭 에시드 (0.200 g, 1.23 mmol)를 DMA (3 mL)에 용해하였고, 질소 하에서 놓아 두었다. DIPEA (0.537 mL, 3.09 mmol) 및 HATU (0.469 g, 1.23 mmol)를 첨가하였고 반응물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 134 (0.296 g, 1.03 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 약 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 밤새 40 oC에서 교반하였다. 반응물을 냉각하였고, 물로 희석하였고, 고체를 여과하였다. 고체를 DMF에 용해하였고, 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.074 g, 17 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.37 (m, 4H). (2 exchangeable protons not observed) m/z (ES+) (M+H)+ = 433.
실시예 128 -N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
이것은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실릭 에시드 대신에 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드로 치환하여 실시예 127과 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.04, 8.77 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 458.
화합물 135, 터트 -부틸 N-[3-아미노-4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카르바메이트의 제조
에탄올 (7 mL) 중 터트 -부틸 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트 (680 mg, 2.22 mmol) 및 팔라듐 (59.1 mg, 0.56 mmol)를 16시간 동안 수소 대기 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고, 진공하에서 농축하여 노란색 오일의 원하는 물질을 제공하였고, 이것은 경시적으로(on standing) 결정화된다 (613 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.47 (9H, s), 5.42 (2H, s), 6.63 (1H, d), 7.06 - 7.25 (2H, m), 9.36 (1H, s).
화합물 136, 터트 -부틸 N-[3-[(2- 메틸퀴놀린 -6-카르보닐)아미노]-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르바메이트의 제조
포스포러스 옥시 클로리드 (0.454 mL, 4.87 mmol)를 DCM(5 mL) 중 화합물 135 (0.612 g, 2.22 mmol), 6-카르복시-2-메틸퀴놀리니움 클로리드 (0.495 g, 2.22 mmol) 및 DIPEA (1.929 mL, 11.08 mmol)의 교반 현탁액에 0 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 이후에 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. . 소듐 비카르보네이트 (50 mL)의 포화 용액을 주의 깊게 30분 동안 첨가하였고, 이후에 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하였고, 상분리 카트리지에 통과시켰고, 진공하에서 농축하여 노란색 고체를 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 4% MeOH 용출 구배에 의해 정제하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.431 g, 44 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 1.50 (9H, s), 3.29 (3H, s), 7.49 - 7.60 (2H, m), 7.65 - 7.78 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.20 (1H, dt), 8.41 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s), 10.27 (1H, s).
화합물 137, N-[5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드의 제조
TFA (2.5 mL)를 DCM (5 mL) 중 화합물 136 (426 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 조 물질을 SCX 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 원하는 물질을 7M NH3/MeOH을 사용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 건조상태로 하여 노락색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (330 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.70 (3H, d), 5.89 (2H, s), 6.60 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.44 - 7.58 (1H, m), 7.96 - 8.04 (1H, m), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.39 (1H, t), 8.53 (1H, dd), 9.98 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 346.21.
실시예 129, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
포스포러스 옥시 클로리드 (0.196 mL, 2.10 mmol)를 DCM (5 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (172 mg, 0.96 mmol), 화합물 137 (330 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (0.832 mL, 4.78 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 두었고 4일 동안 교반하였다. 소듐 비카르보네이트 (50 mL)의 포화 수성 용액을 30분 동안 주의깊게 첨가하였고, 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하였고, 상 분리 카트리지에 통과시켰고, 진공하에서 농축하여 노란색 고체를 제공하였다. 조 물질을 예비적 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (26 mg, 5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 508.4.
화합물 138, 터트 -부틸 N-(4- 메틸 -3- 니트로페닐 ) 카르바메이트 의 제조
THF (50 mL) 중 디-터트-부틸 디카르보네이트 (25.9 g, 118.90 mmol)를 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 4-메틸-3-니트로아닐린 (18.09 g, 118.90 mmol)에 65 ℃에서 20분의 기간 동안 대기하에서 적상으로 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 16시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 용제를 진공하에서 제거하여 갈색 오일을 제공하였고, 이것을 200 mL의 20% 에틸 아세테이트/이소헥산에 용해하였고, 80 g 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 실리카를 여과하였고, 500 ml의 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하였고, 여과물을 혼합하고 농축하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피, 이소헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용출 구배에 의해 정제하여 고란색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (26.7 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃) d 1.52 (9H, s), 2.52 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.48 (1H, dt), 8.03 (1H, d). m/z (ES+) (M-H)- = 251.47.
화합물 139, 터트 -부틸 N-(3-아미노-4- 메틸페닐 ) 카르바메이트의 제조
MeOH (300 mL) 중 화합물 138 (30.5 g, 120.90 mmol) 및 탄소부착 팔라듐 (5% JM Type87L, 6.1 g)을 5 bar의 수소 대기하에서 3시간 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 촉매체를 셀라이트의 패트를 통해 여과하였고, 메틴올로 세척하였고, 여과물을 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일을 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 2% MeOH 용출 구배에 의해 정제하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (22.60 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 1.45 (9H, s), 1.96 (3H, s), 6.49 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.82 (1H, d), 8.85 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 223.5.
화합물 140, 터트 -부틸 N-[4- 메틸 -3-[(2- 메틸퀴놀린 -6-카르보닐)아미노]페닐] 카르바메이트의 제조
HATU (20.12 g, 52.91 mmol)을 DMA(197 mL) 중 화합물 139 (9.80 g, 44.09 mmol), 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (8.67 g, 46.29 mmol) 및 DIPEA (23.04 mL, 132.26 mmol)에 주위 온도에서 불활성 대기 하에서 비율적상으로 첨가하였고, 결과로 얻은 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, DCM (50 mL)으로 희석하였고, 소듐 비카르보네이트 (50 mL)의 포화 용액, 포화 염수 (50 mL), 및 물 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하였고, 여과하였고, 증발시켜 어두운색의 고체를 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 5% MeOH 용출 구배에 의해 정제하여 황백색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (8.25 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 1.37 (9H, d), 2.18 (3H, s), 2.61 - 2.85 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.39 (1H, d), 8.58 (1H, d), 9.28 (1H, s), 10.04 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 392.56.
화합물 141, N-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드의 제조
TFA (80 mL)를 DCM (2 mL) 중 화합물 140 (8.25 g, 21.07 mmol)에 주위 온도에서 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 원하는 물질을 7 M NH3/MeOH 사용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 건조상태로 하였고, 잔여물을 디에틸 에터로 분쇄하였고, 여과하고, 건조하여 교체의 원하는 물질을 제공하였다 (5.42 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 21℃) d 2.09 (3H, s), 2.65 - 2.74 (3H, m), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.39 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 292.51.
실시예 130, N-(5-(7- 플루오로 -2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
옥살릴 클로리드 (0.065 mL, 0.76 mmol)를 DCM(10 mL) 중 6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 -7-카르복실릭 에시드 (100 mg, 0.50 mmol), 및 DMF (몇 개의 드롭)에 4시간 동안 주위 온도에서 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 무색 검(gum)의 6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 -7-카르보닐 클로리드 (110 mg)를 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용하였다. DCM (10 mL) 중 6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 -7-카르보닐 클로리드 (108 mg, 0.5 mmol)의 용액을 DCM (30 mL) 중 화합물 141 (146 mg, 0.50 mmol) 및 피리딘 (0.040 mL, 0.50 mmol)의 교반 현탁액에 적상으로 첨가하였고, 결과로 얻은 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 하였고, DMSO/MeCN/H2O (7:2:1.4 mL)의 혼합물에 재용해하였고, 예비적 HPLC로 정제하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획물을 증발시켜 건조 상태로 하여 노란색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (50.0 mg, 21 %). 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.15 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 - 7.57 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.31 - 4.36 (2H, m), 4.21 - 4.3 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.25 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 472.
실시예 131 -N-(5-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-6- 카르복사미드의 제조
HATU (891 mg, 2.34 mmol)를 DMA(15 mL) 중 1,3-벤조디옥솔-5-카르복실릭 에시드 (344 mg, 2.07 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드 (500 mg, 1.80 mmol) 및 DIPEA (0.945 mL, 5.41 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 3일 동안 불활성 대기하에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하였고, 물 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고 증발시켜 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 플래시 실리카 크래마토그래피, 이소헥산 중 20 내지 100% EtOAc 용출 구배에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 건조상태로 하였고, DCM중 분쇄하였고, 고체를 여과하여 흰색 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (290 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.6 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 - 7.7 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 426.
화합물 142, 2-아미노-4- 메톡시 -1,3- benzothiazole -6- 카르복실릭 에시드 10 의 제조
메틸 2-아미노-4-메톡시-1,3-벤조티아졸 -6-카르복실레이트 (2 g)를 아세틱 엑시드 중 수소 브로미드 (48% in, 50 mL)에 첨가하였고, 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 물 (~5 mL)을 적상으로 첨가하여 물질이 용액 중 있게 하였고, 물질을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후에 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하여 원하는 물질 (2.37 g)을 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.07 (1H, s), 7.48 (1H, s), 3.93 (3H, s).
화합물 143, 3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -6- 카르복실레이트의 제조
4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실릭 에시드 (0.875 g, 4.60 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (3.18 g, 23.01 mmol)를 건조 아세톤 (40 mL)에 현탁하였고, 디메틸 설페이트 (0.873 mL, 9.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 몇시간 동안 환류에서 교반하였고, 이후에 냉각하게 두었고, 현탁액을 여과하였고, 여과물을 진공하에서 농축하여 고체의 원하는 물질을 제공하였다 (0.823 g, 82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.78 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.53 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 219.
화합물 144, 3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
화합물 143 (0.550 g, 2.52 mmol) 및 리튬 히드록시드 (0.302 g, 12.60 mmol)를 THF (8 mL) 및 물 (2.0 mL)에 용해하였고, 한 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각하였고, 물을 첨가하였고, pH를 ~3으로 조절하였다. DCM을 첨가하였고, 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하였고, 여과하였고 진공하에서 농축하여 HPLC 데이터기 기반한 ~65% 순도 , 고체의 원하는 물질(0.30 g, 58%)을 얻었고, 이것은 추가적인 정제 없이 다음의 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 - 11.95 (1H, m), 8.71 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.28 (1H, dt), 7.76 (1H, dd), 3.52 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 205.
실시예 132, N-(5-(3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -7- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
HATU (0.082 g, 0.22 mmol)를 건조 DMF(1.2 mL) 중 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀 -7-카르복실릭 에시드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 화합물 141 (0.050 g, 0.17 mmol) 를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 4분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반하였고, 물로 희석하였고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고 건조하였다. 조 물질을 DCM 중 1 내지 5% MeOHdml 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (55 mg, 68%)을 제공하였다1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (p, J = 5.6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O4 (M + H)+, 468.1918; found 468.1918.
실시예 133, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 에틸페닐 )퀴놀린-6-카르복사미드
건조 1,4 디옥산(0.12 mL) 중 B(Et)3 (60 μL, 0.18 mmol, 3.0 eq)의 용액을 실시예 138 (30 mg, 0.060 mmol, 1.0 eq), Cs2CO3 (20 mg, 0.060 mmol, 1.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.3 mg, 0.0004 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 3시간 동안 70 oC에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물에 떨어뜨렸고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하였고 농축하였다. 조 물질을 예비적 TLC(DCM/MeOH 97:3)로 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04-9.00 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HRMS : calcd for C27H24N3O4 (M + H)+, 454.1761; found 454.1755.
화합물 145, N-(2- 메틸 -5- 니트로페닐 )-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복사미드의 제조
옥살릴 클로리드 (10.7 g, 84.3 mmol)를 DCM(12 mL) 및 DMF (0.014 mL) 중 화합물 70 (2.26 g, 7.00 mmol)의 현탁액에 첨가하였고 반응 혼합물을3일 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였고, DCM (15 mL)에 용해하였고, DCM (10 mL) 중 2-메틸-5-니트로아닐린 (1.07 g, 7.03 mmol) 및 피리딘 (2.3 mL)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후에 농축하였다. 전여물을 MeOH에 현탁하였고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 조 물질을 DCM 중 4% MeOH, 이후에 DCM 중 6% 2 M NH3/MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (1.20 g, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 4H). HRMS : calcd for C23H25N4O4 (M + H)+, 421.1870; found 421.1864.
화합물 146, N-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복사미드의 제조
EtOAc(12 mL), EtOH (12 ml) 및 DCM (4 ml) 중 화합물 145 (85 mg, 2.0 mmol) 및 10% Pd/C (84 mg)의 현탁액을 3.5시간 동안 실온에서 수소 기체의 대기 하에서 교반하였고, 셀라이트 패트를 통해 여과하였고, 진공하에서 농축하여 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (br s, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H). HRMS : calcd for C23H26N4O2 (M + H)+, 391.2129; found 391.2122.
실시예 134, N-(4- 메틸 -3-(2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6- 카르복사미도 )페닐)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복사미드
건조 DMF(0.4 mL) 중 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복실릭 에시드 (0.015 g, 0.085 mmol) 및 DIEA (0.030 mL, 0.17 mmol)의 용액에 HATU (0.037 g, 0.096 mmol)를 첨가하였고, 화합물 146 (0.030 g, 0.077 mmol)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 물로 희석하였고, 결과로 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하였고, 건조하였다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 15%의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (0.013 g, 30%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.77 (br s, 4H). HRMS : calcd for C31H32N5O5 (M + H)+, 554.2398; found 554.2380.
실시예 135, N-(4- 메틸 -3-(2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미도 )페닐)-2,3- 디히드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-카르복사미드
이것은 화합물 146 대신에 화합물 141로 대체하여 실시예 134와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS : calcd for C31H33N5O5 (M + H)+, 455.1714; found 455.1713.
화합물 147, 에틸 2- 포르밀퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산(4.5 mL) 중 셀레늄 디옥시드 (359 mg, 3.23 mmol)의 현탁 용액에 에틸 2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (633 mg, 2.94 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였고, 23시간 동안 교반하도록 두었다. 추가적인 셀레늄 디옥시드 (80 mg, 0.72 mmol, 0.24 eq.)를 첨가하였고, 반응물을 3시간 동안 가열하였고, 반응 혼합물을 냉각하게 두었고, 셀라이트(DCM으로 용출)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체의 조 물질 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로form-d) δ 10.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 3H).
화합물 148, 에틸 2-( 히드록시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
에탄올(6.5 mL) 및 물 (3.25 mL) 중 화합물 147 (213 mg, 0.929 mmol)의 교반 현탁액에 소듐 보로히드리드(176 mg, 4.65 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고, 반응물을 2.5시간 동안 0 ℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 세척하였고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였고, 염수를 첨가하여 깨끗하게 하였다. 혼합된 유기 층을 염수 (30 ml)로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 DCM 중 5 내지 40% EtOAc의 구배를 사용하여 바이오테이지(biotage) 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체의 표제 화합물을 제공하였다 (132 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, 클로로form-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C13H14NO3 (M + H)+, 232.0974; found 232.0972.
화합물 149, 에틸 2-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
무수 DCM (3.0 mL) 중 화합물 148 (75 mg, 0.324 mmol)의 용액에 이미다졸 (33.1 mg, 0.486 mmol)을 진공하에서 첨가하였고, 뒤이어 터트-부틸디메틸실릴 클로리드 (56.2 mg, 0.373 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4일 동안 실온에서 교반하였고, 이후에 DCM (10 ml)으로 희석하였고, 물 (1 x 10 ml), 0.25 M HCl aq. (1 x 10 ml), 염수 (1 x 10 ml)로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 농축하고 진공하에서 건조하여 노란색 오일의 표제 화합물을 제공하였다 (103 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, 클로로form-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C19H27NO3Si (M + H)+, 347.1859; found 347.1853.
화합물 150, 2-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (0.9 mL) 및 메탄올 (0.3 mL) 중 화합물 149 (39 mg, 0.113 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.113 mL, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응물이 2일 동안 교반되도록 방치하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.113 mL, 0.226 mmol)를 첨가하고 반응물을 50℃까지 5 h 동안 가열하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.113 mL, 0.226 mmol)를 첨가하고 실온에서 반응물이 18.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고 1M HCl aq.의 첨가에 의해 수성층을 산성화하였다 (~ pH 3까지). 수성층을 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 건조시켰다 (MgSO4). LCMS (ESI+): 2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (-TBDMS)와 표제 화합물의 2.7 :1 혼합물을 나타내었다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C17H23NO3Si (M + H)+, 318.1525; found 318.1518.
화합물 151, 2-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
실온에서 DMF (1.2 mL) 중 조 화합물 150 (36 mg, 0.113 mmol, 이론적 수율이 사용됨)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.043 mL, 0.249 mmol), 뒤이어 HATU (56.1 mg, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (38.7 mg, 0.136 mmol)를 첨가하기 전 5분 동안 반응 혼합물이 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반되도록 한 후 물 (10 ml)로 희석하고 EtOAc (2 x 25 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인(brine)을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브린(25 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 조 잔여물을 DCM 중 10 내지 80% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지(biotage) 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (9.5 mg, 조 혼합물 중 출발 물질의 퍼센트에 기초하여 44%).
화합물 152, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
실온에서 THF (0.5 mL) 중 화합물 151 (9.5 mg, 0.016 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 TBAF (THF 중 1M, 0.024 mL, 0.024 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 수성층을 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하여, 조 생성물을 크림색 고체로 제공하였다. 이 물질을 20 내지 33% EtOAc/DCM, 그 후 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (4.4 mg, 58%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 10H), 2.26 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H24NO3O5 (M + H)+, 470.1710; found 470.1691.
화합물 153, 부틸 8- 플루오로퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
부탄올 (1.0 mL) 중 6-브로모-8-플루오로퀴놀린 (72 mg, 0.319 mmol), 헤르만 팔라다시클(Hermann's palladacycle) (14.9 mg, 0.016 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (18.5 mg, 0.064 mmol)의 교반 현탁액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (168 mg, 0.637 mmol) 및 뒤이어 THF 중 DBU 1.0M (0.96 ml, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 마이크로웨이브에서 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 실리카 상으로 건조-로딩(dry-load)하고 10 내지 20% EtOAc/페트롤륨 에테르의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (60 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H15FNO2 (M + H)+, 248.1081; found 248.1080.
화합물 154, 8- 플루오로퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 화합물 153 (53 mg, 0.214 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.536 mL, 1.072 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 1M HCl aq.를 이용하여 (~pH 3까지) 산성화하였다. 수성층을 DCM (3 x 15ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 (Na2SO4)에 의해 건조시킨 후 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 제공하였다 (34 mg, 83%). 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C10H7FNO2 (M + H)+, 192.0461; found 192.0462.
실시예 136, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-8-플루오로퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.0 mL) 중 화합물 154 (30 mg, 0.157 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.087 mL, 0.502 mmol), 뒤이어 HATU (78 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (53.5 mg, 0.188 mmol)를 첨가하기 전 반응 혼합물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 5 내지 25% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오프-화이트 고체를 제공하였다 (25 mg). 그러나, 이 물질은 추가 정제를 요구하였다. 그러므로, 이 물질 중 15 mg을 MeOH에 뒤이어 5, 그 후 MeOH/MeOH 중 10%의 2M NH3에 의해 용리하는 (eluting with MeOH followed by 5, then 10% 2M NH3 in MeOH/MeOH) SCX 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (10.8 mg, 15%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C26H21FN3O2 (M + H)+, 458.1511; found 458.1505.
화합물 155, 6- 브로모퀴놀린 -2- 카르브알데히드의 제조
1,4-디옥산 (5.5 mL) 중 셀레늄 디옥시드 (412 mg, 3.71 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에서 6-브로모-2-메틸퀴놀린 (750 mg, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하고 23 h 동안 교반되도록 방치하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 5 내지 15% EtOAc/페트롤륨 에테르의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (551 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C10H7 79BrNO (M + H)+, 235.9711; found 235.9704.
화합물 156, (6- 브로모퀴놀린 -2-일)메탄올의 제조
0℃에서 에탄올 (41 mL) 및 물 (20.5 mL) 중 화합물 155 (1.36 g, 5.76 mmol)의 교반 현탁액에 소듐 보로히드리드 (1.090 g, 28.8 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 18 h 동안 교반되도록 방치하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 잔여물을 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (1.27 g, 93%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 0.5H, OH), 4.07 (s, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C10H9 79BrNO (M + H)+, 237.9868; found 237.9865.
화합물 157, 6- 브로모 -2-( 메톡시메틸 )퀴놀린의 제조
0℃에서 DMF (20 mL) 중 소듐 히드리드 (101 mg, 2.52 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 화합물 156 (500 mg, 2.100 mmol)을 분할하여(portion-wise) 서서히 첨가하였다. 메틸 이오디드 (0.314 mL, 5.04 mmol)의 첨가 전, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온까지 점차 데우고 19 h 동안 교반되도록 하였다. 그 후 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (3 x 75 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (75 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 (DMF의 최종 미량을 헵탄에 의한 동시진공증발법(co-evaporation)에 의해 제거함) 황색 고체를 제공하였다. 조 물질을 5 내지 80% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (451 mg, 85%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H11 79BrNO (M + H)+, 252.0024; found 252.0016.
화합물 158, 2-( 트리메틸실릴 )에틸 2-( 메톡시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
2-(트리메틸실릴)-에탄올 (3.0 mL) 중 화합물 157 (173 mg, 0.686 mmol), 헤르만 팔라다시클 (32.2 mg, 0.034 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (39.8 mg, 0.137 mmol)의 교반 현탁액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (362 mg, 1.372 mmol) 및 뒤이어 DBU (THF 중 1.0 M, 2.06 ml, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 마이크로웨이브에서 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 실리카 상으로 건조-로딩하고 10 내지 20% EtOAc/페트롤륨 에테르의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (60 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 0H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 0.13 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C17H24NO3Si (M + H)+, 318.1520; found 318.1530.
화합물 159, 2-( 메톡시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
실온에서 THF (5.0 mL) 중 화합물 158 (213 mg, 0.671 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 THF 중 TBAF 1.0M (1.006 mL, 1.006 mmol)을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 5 h 동안 교반되도록 하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 그 후 수성층을 1M HCl aq.를 이용하여 (~pH 3까지) 산성화하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 옅은 황색 고체로 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 137, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(메톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
DMF (4 mL) 중 조 화합물 159 (148 mg, 0.477 mmol) 및 DIEA (0.249 mL, 1.431 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 HATU (218 mg, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (129 mg, 0.453 mmol)의 첨가 전 반응물을 3분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척하였다. 수득된 옅은 녹색 침전물을 12 내지 100% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로 제공하였다 (114 mg, 49%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26NO5 (M + H)+, 484.1867; found 484.1861.
화합물 160, N-(4- 브로모 -3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드의 제조
건조 DCM (7 mL) 중 1,4-벤조디옥산-6-카르복실릭 에시드 (500 mg, 2.78 mmol) 및 DMF (5.37 μL, 0.069 mmol)의 용액에 옥살릴 클로리드 (0.282 mL, 3.33 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하기 전 반응물을 2 h 동안 실온에서 교반되도록 하고, 무수 DCM (7 mL)을 첨가하고 다시 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 무수 DCM (3 + 3 +1 mL) 중에 재-용해시키고 건조 DCM (7 mL) 중 4-브로모-3-니트로아닐린 (602 mg, 2.78 mmol) 및 피리딘 (0.449 mL, 5.55 mmol)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응물을 18 h 동안 실온에서 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하고 결과로 얻은 고체를 MeOH 중에 현탁하고 물로 희석한 후 여과에 의해 분리하였다. 고체를 물로 세척하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (1.01 g, 96%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H12 79BrN2O5 (M + H)+, 378.9930; found 378.9920.
화합물 161, N-(3-아미노-4- 브로모페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드의 제조
에탄올 (12 mL) 및 물 (4.0 mL) 중 화합물 160 (750 mg, 1.978 mmol)의 교반 용액에 철 파우더 (773 mg, 13.85 mmol) 및 뒤이어 암모늄 클로리드 (741 mg, 13.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 h 동안 가열하여 환류시킨 후, 셀라이드를 통해 여과하고 (EtOH/EtOAc에 의해 용리함) 진공 중에 용매를 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물 (50mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다(partition). 유기층을 sat. NaHCO3 aq. (50 mL), 물 (50 mL), 브라인 (30 mL)으로 세척하고 건조시킨 후 (Na2SO4), 진공 중에 농축하여 조 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다 (575 mg, 83%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.30 (td, J = 5.2, 3.7 Hz, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H14 79BrN2O3(M + H)+, 349.0188; found 349.0187.
실시예 138, N-(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (7 mL) 중 6-퀴놀린 카르복실릭 에시드 (198 mg, 1.146 mmol) 및 DMF (2.217 μL, 0.029 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로리드 (0.116 mL, 1.375 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 모든 시약을 완전히 가용화하기 위한 노력으로 무수 디옥산 (3 mL)을 반응물에 첨가하였으나, 이는 전부 성공적이지는 않았다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘 (0.278 mL, 3.44 mmol)을 반응물에 첨가한 후 무수 디옥산 (7 ml) 중 화합물 161 (400 mg, 1.146 mmol)을 첨가하였다. 형성된 고체를 용해시키기 위하여 DMF (3 ml)를 첨가하였다. 반응물을 48 h 동안 교반되도록 방치한 후, 진공 중에 농축하여 용매를 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 고체 침전물이 수성층 중에 형성되는 것이 관찰되었다. 수성층을 sat. NaHCO3 aq.의 첨가에 의해 염기성이 되도록 보장하고 베이지색 침전물을 수집하였다. 혼합 유기층을 브라인 (25 ml)으로 세척한 후, 건조시켜 (Na2SO4) 조 생성물을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS는 침전물 및 오일 함유 생성물, 따라서 두 개가 혼합되었다는 것을 나타내었고 0 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (236 mg, 41%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H),7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C25H19 79BrN3O4 (M + H)+, 504.0559; found 504.0554.
실시예 139, N-(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
아르곤 하에 건조 DCM (3 mL) 중 화합물 70 (118 mg, 0.315 mmol) 및 DMF (0.554 μL, 7.16 μmol)의 용액에 옥살릴 클로리드 (0.029 mL, 0.344 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 화합물 161 (100 mg, 0.286 mmol)을 첨가한 후, 뒤이어 피리딘 (0.046 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 매우 균질하지는 않았으므로 무수 디옥산 (2 mL), 뒤이어 무수 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 18 h 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 수성층을 EtOAc (1 x 20 ml)로 세척하였다. 수성층을 sat. NaHCO3 aq.에 의해 (~ pH 8/9까지) 염기성으로 만든 후 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하고, 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 1 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다 (44 mg, 25%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 10.22 (s, 1H) 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 -7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.62 - 4.56 (br m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.05 - 2.85 (br m, 2H), 2.80 - 2.50 (br m, 4H), 1.80-1.65 (br m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C31H30 79BrN4O5 (M + H)+, 617.1394; found 617.1399.
실시예 140, N -(2- 시아노 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
무수 NMP (2 mL) 중 실시예 138 (150 mg, 0.297 mmol)의 용액에 구리(I) 시아니드 (53.1 mg, 0.593 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 마이크로웨이브에서 140℃까지 가열하였다.
조 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc에 의해 용리하였다. EtOAc을 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 잔여물을 물에 쏟아부었다. 녹색 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 침전물 중 반을 취하고 예비 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다 (4 mg, 3%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.84 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C26H19N4O4 (M + H)+, 451.1401; found 451.1397.
화합물 162, 5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -3- 카르복실릭 에시드의 제조
트리플루오로아세틱 에시드 (5.80 mL) 중 3-퀴놀린 카르복실릭 에시드 (500 mg, 2.89 mmol)의 교반 용액에 아담스 촉매(Adam's catalyst) (58 mg, 0.255 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소에 의해 퍼지시키고 (3 x 진공/수소 사이클) 24 h 동안 교반되도록 방치하였다. 추가로 아담스 촉매 (58 mg, 0.255 mmol)를 첨가하고 반응물이 22.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 DCM으로 세척하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하여 짙은 황색 오일을 제공하였다. 오일을 디에틸 에테르에 의해 분말화하여(triturate) 여과에 의해 수집되는 침전물을 제공하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (323 mg, 63%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C10H12NO2 (M + H)+, 178.0868; found 178.0874.
실시예 141, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복사미드
실온에서 DMF (1.5 mL) 중 화합물 162 (37.4 mg, 0.211 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.098 mL, 0.563 mmol), 뒤이어 HATU (87 mg, 0.229 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (50 mg, 0.176 mmol)를 첨가하기 전 반응 혼합물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 16.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 희석하고 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다. 20% EtOAc/DCM, 5% MeOH/DCM, 그 후 10% MeOH/DCM + MeOH 중 2% 2M NH3을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 유리질(glass)로 제공하였다 (64 mg, 82%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C26H26N3O4 (M + H)+, 444.1918; found 444.1907.
화합물 163, 1-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)에탄올의 제조
0℃에서 건조 THF (2.5 mL) 중 화합물 155 (200 mg, 0.847 mmol)의 교반 현탁액에 메틸마그네슘 브로미드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 0.367 mL, 1.101 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응물을 1.5 h에 걸쳐 실온까지 점차 데웠다. 반응물을 sat. NH4Cl aq. (30 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 추가적인 일부의 EtOAc (30 ml)에 의해 수성층을 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하였다. 6 내지 80% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다 (148 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C11H11 79BrNO (M + H)+, 252.0015; found 252.0019.
화합물 164, 6- 브로모 -2-(1-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린의 제조
무수 DCM (3.0 mL) 중 화합물 163 (64 mg, 0.254 mmol)의 용액에 이미다졸 (25.9 mg, 0.381 mmol) 및 뒤이어 터트-부틸디메틸실릴 클로리드 (44.0 mg, 0.292 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19.5 h 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응은 완료되지 않았다. 반응을 완료시키기 위한 노력으로 추가적인 일부의 이미다졸 (25.9 mg, 0.381 mmol) 및 터트-부틸디메틸실릴 클로리드 (44.0 mg, 0.292 mmol)를 48 h에 걸쳐 첨가하고 (x 3) 최종적으로 반응물을 35℃까지 데웠다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 물 (1 x 10 mL), 0.25 M HCl (1 x 10 mL), 브라인 (1 x 10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/페트롤륨 에테르)에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 제공하였다 (64 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C17H25 79BrNOSi (M + H)+, 366.0889; found 366.0885.
화합물 165, 2-(1-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
-78℃에서 건조 THF (1.5 mL) 중 화합물 164 (62 mg, 0.169 mmol)의 교반 용액에 새로 적정된 n-BuLi (0.168 mL, 0.372 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 고체 CO2를 첨가하기 전 반응물을 40분 동안 -78℃에서 교반되도록 하였다. 반응물을 17 h에 걸쳐 실온까지 데우기 전 추가의 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하였다. 수성층을 일부(one portion)의 DCM (15 ml)으로 세척하였다 (점차 분리되는 에멀전이 생성됨). 그 후 1M HCl aq.를 이용하여 수성층을 (~pH 2/3까지) 산성화하고 DCM (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (29 mg, 57%). 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
화합물 166, 2-(1-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
실온에서 DMF (1.0 mL) 중 화합물 165 (28 mg, 0.084 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.032 mL, 0.186 mmol), 뒤이어 HATU (41.8 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (28.8 mg, 0.101 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하고 반응물을 16.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 남아있는 미량의 DMF를 헵탄에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하여 조 생성물을 갈색 오일로 제공하였다. 10 내지 100% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (14 mg, 28%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C34H36N3O5Si (M + H)+, 598.2732; found 598.2724.
실시예 142, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(1-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 THF (0.5 mL) 중 화합물 166 (14 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 TBAF (THF 중 1M, 0.035 mL, 0.035 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 수성층을 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 100% DCM 그 후 DCM 중 2.5% 내지 5% MeOH의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (9.3 mg, 82%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 3H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O5 (M + H)+, 484.1867; found 484.1853.
화합물 167, 메틸 1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
2-목(two-necked) 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 6-퀴놀린카르복실레이트 (0.500 g, 2.67 mmol) 및 Pt2O (0.030 g, 0.13 mmol)에 의해 채우고, 비우고 아르곤에 의해 뒤채움하였다(backfill). TFA (9 mL)를 첨가하고 플라스크를 비우고 수소에 의해 뒤채움한 후, 밀봉하고 5 h 동안 60℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시키고, sat. NaHCO3 aq.에 의해 조심스럽게 퀀칭하는 동안, 플라스크를 수조에서 냉각시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 (3 x) 추출하고 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 페트롤륨 에테르 중 14 내지 20% EtOAc의 구배를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (232 mg, 45%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C11H14NO2 (M + H)+, 192.1019; found 192.1027.
화합물 168, 메틸 1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 무수 DMF (4 mL) 중 NaH (31.8 mg, 0.795 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 화합물 167 (76 mg, 0.397 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반되도록 한 후 0.5 h 동안 실온까지 데웠다. 플라스크를 0℃까지 냉각시키고 이오도메탄 (0.037 mL, 0.596 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고 19.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (2 x 25 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 1 내지 10% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체로 제공하였다 (54 mg, 66%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C12H16NO2 (M + H)+, 206.1176; found 206.1186.
화합물 169, 1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (1.8 mL) 및 MeOH (0.6 mL) 중 화합물 168 (41 mg, 0.200 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.200 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 h 동안 교반되도록 방치하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.400 mL, 0.800 mmol)를 첨가하고 반응물을 6 h 동안 교반되도록 한 후, 50℃까지 가열하고 21 h 동안 교반되도록 방치하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물 (25 ml) 중에 넣고(taken up) 1M HCl aq.를 이용하여 산성화하였다 (~ pH 4까지). 수성층을 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 유기층을 1M NaOH aq. (2 x 20 ml)로 세척하고 물 (10 ml)로 1회 세척하였다. 혼합 수성층을 산성화하고 (~ pH 2/3까지) EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (37 mg, 97%). 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4/CDCl3 , 1.5:1) δ 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C11H14NO2 (M + H)+, 192.1025; found 192.1019.
실시예 143, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.4 mL) 중 화합물 169 (34 mg, 0.178 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.108 mL, 0.622 mmol), 뒤이어 HATU (73.2 mg, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (42.1 mg, 0.148 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 18 h 동안 교반되도록 하였다. 추가로 HATU (73.2 mg, 0.193 mmol) 및 DIEA (0.108 mL, 0.622 mmol)를 첨가하고 추가의 28.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 유기층을 추가적인 일부의 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 짙은 분홍색 반-고체를 제공하였다. DCM 중 5% 내지 40% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (6 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C27H27N3O4 (M + H)+, 458.2080; found 458.2069.
화합물 170, 2-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트의 제조
0℃에서 DCM (2.0 mL) 중 화합물 6 (400 mg, 1.587 mmol) 및 DABCO (356 mg, 3.17 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 톨루엔술포닐 클로리드 (454 mg, 2.380 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT까지 데우고 18.5 h 동안 교반되도록 방치한 후 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 EtOAc (25ml)과 5% NaHCO3 aq. (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가적인 일부의 EtOAc (25 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 물 (25 ml)로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 고체로 제공하였다. 이 고체를 소량의 EtOAc (3 ml) 중에 현탁한 후 헵탄을 첨가하고 (15 ml) 고체를 2 h 동안 분말화하였다. 반응 혼합물을 냉장고에 밤새 두었다.
침전된 물질을 여과에 의해 분리하고 헵탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 생성물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (363 mg, 56%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
화합물 171, 4-(2-(6- 브로모퀴놀린 -2-일)에틸)모르폴린의 제조
무수 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 화합물 170 (100 mg, 0.246 mg)의 교반 용액에 K2CO3 (112 mg, 0.812 mmol) 및 뒤이어 모르폴린 (0.033 mL, 0.369 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가열하고 14 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 중에 농축한 후, EtOAc (25 ml)과 5% NaHCO3 aq (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 브라인 (25 ml)으로 세척하였다. 그러나, 일부 생성물이 수성층으로 가버린 것에 대한 우려가 있었다. 그러므로, 추가의 NaHCO3 aq.의 첨가에 의해 수성층이 염기성인 것이 보장되었다. 이 층을 EtOAc (25 ml)에 의해 재-추출하고 고체 NaCl을 수성층에 첨가한 다음 EtOAc (25 ml)에 의해 재-추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. MeOH/EtOAc 중 1 내지 5% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (40 mg, 51%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H).
실시예 144, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
-78℃에서 아르곤 하에 건조 THF (2.0 mL) 중 화합물 171 (75 mg, 0.233 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.01 M, 0.139 mL, 0.280 mmol)을 적상으로 첨가하였다
-78℃에서 반응물을 0.5 h 동안 교반되도록 한 후, CO2의 고체 덩어리를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 실온까지 점차 데우고, 이후 반응 혼합물을 MeOH에 의해 퀀칭하고 용매를 진공 중에 제거하여 중간체 2-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드를 제공하였다. 건조 DMF (2.0 mL) 중 조 2-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (67 mg, 0.234 mmol) 및 DIEA (0.090 mL, 0.515 mmol)의 용액에 HATU (116 mg, 0.304 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 화합물 2 (73.2 mg, 0.257 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 17 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (2 x 30 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 초기 정제를 SCX 컬럼을 이용하여 수행하고 MeOH 그 후 MeOH/MeOH 중 10% 2M NH3에 의해 용리하였다. 물질을 DCM 중 0 내지 2% MeOH의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 반-고체로 제공하였다 (12 mg, 9.5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C32H33N4O5 (M + H)+, 553.2451; found 553.2444.
화합물 172, 메틸 2-( 히드록시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 에탄올 (8 mL) 및 물 (4 mL) 중 화합물 13 (256 mg, 1.190 mmol)의 교반 현탁액에 소듐 보로히드리드 (225 mg, 5.95 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 40분 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (248 mg, 96%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (br s, 1H, OH), 4.02 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H13NO4 (M + H)+, 218.0817; found 218.0823.
화합물 173, 메틸 2-((( 메틸술포닐 ) 옥시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 DCM (10 mL) 중 화합물 172 (145 mg, 0.668 mmol) 및 DMAP (8.15 mg, 0.067 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 트리에틸아민 (0.279 mL, 2.003 mmol), 뒤이어 메탄술포닉 안히드리드 (174 mg, 1.001 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 h 동안 교반되도록 하고, 반응물을 DCM (20 ml)으로 희석하고 sat. NH4Cl (aq.) (2 x 10 ml), sat. NaHCO3 aq. (1 x 10 ml), 물 (1 x 10 ml)로 세척하고 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 크림색 고체로 제공하였다 (169 mg, 86%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C13H14NO5S (M + H)+, 296.0586; found 296.0589.
화합물 174, 메틸 2-( 이소프로폭시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
화합물 173 (40 mg, 0.135 mmol)을 이소프로판올 (3 mL) 중에 용해시키고 밀봉된 튜브에서 15 h 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색/갈색 오일로 제공하였다. DCM 중 5 내지 40% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (25 mg, 80% 순도, 60% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18NO3 (M + H)+, 260.1287; found 260.1285.
화합물 175, 2-( 이소프로폭시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (0.6 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 화합물 174 (25 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.096 mL, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18 h 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.096 mL, 0.193 mmol)를 첨가하고 반응물을 48 h 동안 50℃까지 가열하였다. 최종적으로, LiOH (11.55 mg, 0.482 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응물을 실온에서 2.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아부었다. 수성층을 1M HCl aq.을 이용하여 산성화하고 (~ pH 3까지) EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 표제 화합물을 짙은 황색 고체로 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 145, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(이소프로폭시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.2 mL) 중 화합물 175 (24 mg, 0.098 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.037 mL, 0.215 mmol), 뒤이어 HATU (48.4 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (33.4 mg, 0.117 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 21 h 동안 교반되도록 한 후, 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 검으로 제공하였다. DCM 중 30% 내지 50% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제 (충분히 순수한 물질을 제공하기 위하여 두 개의 비오타지 정제를 수행하는 것이 요구됨)는 표제 화합물을 복숭아색 고체로 제공하였다 (10 mg, 20%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 4H), 3.86 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C30H29N3O5 (M + H)+, 512.2180; found 512.2174.
화합물 176, 메틸 2-(((테트라히드로푸란-2-일) 메톡시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
화합물 173 (50 mg)을 테트라히드로푸푸릴 알코올 (3 mL) 중에 용해시키고 3일 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 조 생성물을 황색/갈색 오일로 제공하였다. 초기 정제를 SCX 크로마토그래피에 의해 수행하고, MeOH 및 그 후 MeOH + MeOH 중 2M NH3에 의해 용리하였다. 결과로 얻은 잔여물을 DCM 중 8% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색/갈색 고체로 제공하였다 (14 mg, 27%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C17H20NO4 (M + H)+, 302.1392; found 302.1387.
실시예 146, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
THF (0.3 mL) 및 메탄올 (0.1 mL) 중 화합물 176 (14 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 물 (0.1 mL) 중 LiOH (11.13 mg, 0.465 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 수성층을 1M HCl aq.의 첨가에 의해 산성으로 만들었다 (~pH 3까지). 수성층을 EtOAc (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 2-(((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드를 갈색 오일로 제공하였다. 실온에서 DMF (0.75 mL) 중 2-(((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (14 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.019 mL, 0.107 mmol), 뒤이어 HATU (24.09 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (16.62 mg, 0.058 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 21 h 동안 교반되도록 한 후, 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색/오렌지색 검으로 제공하였다. DCM 중 25% 내지 75% EtOAc의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (10.5 mg, 39%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 4.21 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C32H32N3O6 (M + H)+, 554.2286; found 554.2279.
화합물 177, 메틸 2-((2- 히드록시에톡시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
에틸렌 글리콜 (4.5 mL, 82 mmol) 중 화합물 173 (200 mg, 0.677 mmol)의 용액을 24 h 동안 80℃까지 데웠다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 한 후 물 (40 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 물 (30 ml), 브라인 (30 ml)으로 세척하고 건조시킨 후 (Na2SO4), 진공 중에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일 (123 mg)로 제공하였다. DCM 중 8% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다 (72 mg, 41%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.54 (br s, 1H, OH). HRMS (ESI+): calcd for C14H16NO4 (M + H)+, 262.1079; found 262.1074.
화합물 178, 메틸 2-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 화합물 177 (68 mg, 0.260 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DMAP (3.18 mg, 0.026 mmol) 및 뒤이어 트리에틸아민 (0.109 mL, 0.781 mmol) 및 메탄술포닉 안히드리드 (68.0 mg, 0.390 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3 h 동안 0℃에서 교반되도록 방치하였다. 반응물을 DCM (20 ml)으로 희석하고 sat. NH4Cl (aq.) (2 x 10 mL), NaHCO3 aq.(1 x 10 mL), 물 (1 x 10 mL), 브라인 (1 x 10 mL)으로 세척하고 건조시킨 후 (Na2SO4), 진공 중에 농축하여 메틸 2-((2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트를 갈색 오일로 제공하였다. 0℃에서 건조 DCM (2.5 mL) 중 메틸 2-((2-((메틸술포닐)옥시)에톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트 (88 mg, 0.259 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 피롤리딘 (0.216 mL, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온까지 점차 데우고 22 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 sat. NaHCO3 aq. (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하여 조 생성물을 녹색 오일로 제공하였다. KP-NH 컬럼 및 시클로헥산 중 8% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 왁스 같은(waxy) 황색/갈색 고체로 제공하였다 (41 mg, 50%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 1.84 -1.78 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C18H23N2O3 (M + H)+, 315.1709; found 315.1702.
화합물 179, 2-((2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 화합물 178 (36 mg, 0.115 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.286 mL, 0.573 mmol)를 첨가하고 반응물을 19 h 동안 실온에서 교반되도록 방치하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.286 mL, 0.573 mmol)를 첨가하고 반응물을 4 h 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 1M 말레산 aq.에 의해 산성화하였다 (~pH 3까지). 수성층을 EtOAc (2 x 15 mL)로 2회 세척하고 진공 중에 농축하여 조 생성물을 옅은 갈색 고체로 제공하였다. MeOH/MeOH 중 0 내지 10% 2M NH3의 구배에 의해 용리하는 SCX 크로마토그래피에 의한 이 물질의 정제는 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다 (27 mg, 79%). HRMS (ESI+): calcd for C17H21N2O3 (M + H)+, 301.1552; found 301.1548.
실시예 147, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.0 mL) 중 화합물 179 (27 mg, 0.090 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.050 mL, 0.288 mmol), 뒤이어 HATU (44.4 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (30.7 mg, 0.108 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 15 h 동안 교반되도록 한 후, 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 일부 고체가 분리용(separating) 플라스크의 측면 주위에 침전되었다 - 이를 소량의 MeOH 중에 용해시키고 유기층에 첨가하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 초기에 50% EtOAc/DCM을 이용하고, 뒤이어 2% 내지 10% MeOH/DCM + MeOH 중 1% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 불행히도 1H NMR에 의해 불충분하게 순수한 옅은 회색 고체를 제공하였다. 이 물질을 SCX 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하기 위한 노력이 실패하였다. 최종적으로 물질을 예비 TLC (2 x 10% MeOH/DCM에 의해 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (3.2 mg, 6%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C33H34N4O5 (M + H)+, 567.2602; found 567.2594.
화합물 180, 에틸 5-((2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3- 카르복실레이트의 제조
에틸 5-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.212 mmol), BrettPhos (22.8 mg, 0.042 mmol), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (58.6 mg, 0.424 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 (0.022 mL, 0.170 mmol)을 무수 t-부탄올 (2.0 mL) 중에 혼합하고, 3 x 진공/아르곤 사이클에 의해 기체를 제거하고(degass) 18 h 동안 80℃까지 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 잔여물을 물 (25ml)과 EtOAc (25 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 1M HCl aq.를 이용하여 산성화하였다 (~pH 4.0까지). 수성층 및 유기층을 분리하고 수성층을 추가적인 일부의 EtOAc (25 ml)로 세척하였다. 그 후, 수성층을 진공 중에 농축하여 조 생성물을 적색 고체로 제공하였다. KP-NH 컬럼 및 0 내지 60% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (20 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H, NH), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C18H23N3O2 (M + H)+, 314.1869; found 314.1847.
실시예 148, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3-카르복사미드
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 화합물 180 (20 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.22 mL, 0.447 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 물 (20 ml)로 희석하고 수성층을 1M HCl aq.에 의해 산성화하였다 (~pH 2/3까지). 수성층을 EtOAc (20 ml)로 세척한 후 진공 중에 농축하여 5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3-카르복실릭 에시드를 적색 고체로 제공하였다. 실온에서 DMF (0.5 mL) 중 5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3-카르복실릭 에시드 (21 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.040 mL, 0.228 mmol), 뒤이어 HATU (26.9 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (15.46 mg, 0.054 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 16 h 동안 교반되도록 방치한 후, 물로 희석하고 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 잘 세척하고, 대기 건조시키고 진공 하에 추가로 건조시켜 조 생성물을 황색 고체로 제공하였다. DCM 중 5% 내지 10% MeOH + MeOH 중 2% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 제공하였다 (5 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 4.47 - 4.13 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.06- 2.01 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C32H33N5O4 (M + H)+, 552.2605; found 552.2591.
화합물 181, N-(4- 클로로 -3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드의 제조
건조 DCM (7 mL) 중 1,4-벤조디옥산-6-카르복실릭 에시드 (250 mg, 1.388 mmol) 및 DMF (2.69 μL, 0.035 mmol)의 용액에 옥살릴 클로리드 (0.141 mL, 1.665 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 추가적인 일부의 건조 DCM (7 ml)을 첨가하고 다시 농축하였다. 이 잔여물을 건조 DCM (3 + 3 +1 mL) 중에 재-용해시키고 건조 DCM (7 mL) 중 4-클로로-3-니트로아닐린 (239 mg, 1.388 mmol) 및 피리딘 (0.224 mL, 2.78 mmol)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 h 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 잔여물을 MeOH 중에 현탁시키고 물의 첨가에 의해 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척한 후, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 짙은 황색 고체로 제공하였다 (417 mg, 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C15H12ClN2O5 (M + H)+, 335.0435; found 335.0437.
화합물 182, N-(3-아미노-4- 클로로페닐 )-2,3 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드의 제조
EtOH (3 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 화합물 181 (200 mg, 0.598 mmol)의 교반 현탁액에 Fe 파우더 (234 mg, 4.18 mmol) 및 NH4Cl (224 mg, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다 (EtOH/EtOAc에 의해 용리함). 용매를 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 잔여물을 물 (30 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 sat. NaHCO3 aq. (30 ml), 물 (30 ml), 브라인 (30 ml)으로 세척하고 건조시킨 후 (Na2SO4), 진공 중에 농축하여 조 생성물을 짙은 오렌지색 고체로 제공하였다 (143 mg, 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H, NH2), 4.31 - 4.27 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H14ClN2O3 (M + H)+, 305.0693; found 305.0705.
실시예 149, N-(2- 클로로 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (2.5 mL) 중 6-퀴놀린 카르복실릭 에시드 (46.9 mg, 0.271 mmol) 및 DMF (0.476 μL, 6.15 μmol)의 용액에 옥살릴 클로리드 (0.025 mL, 0.295 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 물질을 더 가용화하기 위한 노력으로 디옥산 (3 ml)을 첨가했으나 효과적이지 않았다. 반응물을 실온에서 3 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 중에 농축하고 추가적인 일부의 무수 DCM (2.5 mL)를 첨가하고 다시 농축하였다. 이 잔여물을 무수 DCM (2.0 mL) 중에 재-현탁하였다. 건조 DCM (2 mL) 및 디옥산 (1 mL) 중 화합물 182 (75 mg, 0.246 mmol) 및 피리딘 (0.060 mL, 0.738 mmol)의 용액을 제조하고 에시드 클로리드 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 18 h 동안 교반되도록 한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 MeOH 중 현탁하고 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 고 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 황색 고체로 제공하였다. 예비 HPLC에 의한 정제는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (10 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1H,s), 10.28 (1H, s), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C25H19ClN3O4 (M + H)+, 460.1056; found 460.1056.
화합물 183, 6- 브로모 -2- 클로로 -3- 이오도퀴놀린의 제조
-78℃에서 건조 THF (35 ml) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (1 g, 4.12 mmol)의 교반 현탁액에 LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 2.0 M, 2.062 mL, 4.12 mmol)을 적상으로 첨가하였다. THF (5 ml) 중 이오딘 (1.047 g, 4.12 mmol)의 첨가 전 반응물을 2 h 동안 -78℃에서 교반되도록 하였다. 20% 물/THF (10 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭하기 전 추가의 2.5 h 동안 -78℃에서 반응물을 교반하였다. -10℃에서 반응물을 추가의 물 (20 ml)로 희석하였다. THF를 진공 중에 제거하고 결과로 얻은 수성층을 EtOAc (1 x 10) 및 에테르 (2 x 10)에 의해 추출하였다. 소량의 DCM을 이용하여 분별 깔때기의 측면 주위에 형성된 일부 고체가 용해될 수 있었고 유기층에 첨가하였다. 혼합 유기층을 10% 소듐 티오술페이트 (2 x 15 ml), 물 (20 ml), 브라인 (20 ml)으로 2회 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 짧은 컬럼 크로마토그래피 (19:1 시클로헥산/EtOAc)에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (627 mg, 41%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calcd for C9H5BrClIN (M + H)+, 367.8333; found 367.8330.
화합물 184, 6- 브로모 -3-이오도-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린의 제조
0℃에서 THF (3.0 mL) 중 NaH (37.5 mg, 0.936 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (0.114 mL, 0.977 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 후, 30분 동안 실온까지 데웠다. 그 후, 화합물 183 (300 mg, 0.814 mmol)을 첨가하고 반응물을 16 h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 진공 중에 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 물 (20 ml) 및 sat. NaHCO3 aq. (10 ml)로 희석하였다. 수성층을 DCM (3 x 15 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 물 (20 ml)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 2% 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (323 mg, 89%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H16 79BrIN2O (M + H)+, 446.9563; found 446.9559.
화합물 185, 6- 브로모 -N-(2- 메톡시에틸 )-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-3-아민의 제조
화합물 184 (201 mg, 0.450 mmol), 세슘 카르보네이트 (293 mg, 0.899 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.586 mL, 6.74 mmol) 및 2-이소부티릴시클로헥사논 (15.13 mg, 0.090 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 무수 DMF (2.2 mL) 중에 혼합하고 3 x 진공/아르곤 사이클에 의해 기체를 제거하였다. 구리(I) 이오디드 (4.28 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 동일 과정을 통해 반응물의 기체를 제거하고 4 h 동안 125℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하였다. 남아 있는 미량의 DMF를 헵탄에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하였다. 2% 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 상응하는 데스-이오도 화합물 (97 mg, 36% 표제 화합물)과의 2:1 혼합물로 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C18H25 79BrN3O2 (M + H)+, 394.1130; found 394.1125.
화합물 186, 부틸 3-((2- 메톡시에틸 )아미노)-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6-카르복실레이트의 제조
1-부탄올 (0.75 ml) 중 조 화합물 185 (94 mg, 0.238 mmol)의 교반 용액에 헤르만의 촉매(Hermann's catalyst) (11.18 mg, 0.012 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (13.83 mg, 0.048 mmol), 뒤이어 몰리브데넘 헥사카르보닐 (126 mg, 0.477 mmol) 및 DBU (THF 중 1.0M, 0.715 mL, 0.715 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 마이크로웨이브에서 130℃까지 가열한 후, 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 2% 내지 8% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 짙은 황색 오일로 이전 단계로부터의 데스-이오도 화합물 (80 mg, 53% 표제 화합물)과의 2:1 혼합물로 제공하였다. HRMS (ESI+): calcd for C23H33N3O4 (M + H)+, 416.2549; found 416.2550.
화합물 187, 3-((2- 메톡시에틸 )아미노)-2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )퀴놀린-6-카르복실릭 에시드의 제조
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 조 화합물 186 (72 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.433 mL, 0.866 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18 h 동안 교반되도록 방치하였다. 추가로 2M NaOH aq. (0.433 mL, 0.866 mmol)를 첨가하고 반응물을 4 h 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 1M HCl aq.에 의해 산성화하였다 (~pH 3까지). 수성층을 DCM (2 x 20 ml)으로 세척한 후, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 갈색 반-고체로, 여전히 이전 단계로부터 달성된 데스-이오도 유사체와의 2:1 혼합물로 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C19H26N3O4 (M + H)+, 360.1923; found 360.1922.
실시예 150, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.5 mL) 중 조 화합물 187 (62 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.096 mL, 0.552 mmol), 뒤이어 HATU (85 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (58.9 mg, 0.207 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 2일 동안 교반되도록 방치한 후, 물 (20 ml)로 희석하고 수성층을 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (2 x 10 ml)으로 세척한 후, 진공 중에 농축하였다. 남아 있는 미량의 DMF를 헵탄에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하였다 (x 2). 초기에 4:1 DCM/EtOAc를 이용하고 그 후 2.5% 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (16 mg, 15%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H, NH), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75- 2.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.89- 1.82 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C35H39N5O6 (M + H)+, 626.2973; found 626.2969.
화합물 188, 메틸 2-( 이소부톡시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트의 제조
화합물 173 (100 mg, 0.339 mmol)을 2-메톡시-1-프로판올과 혼합하고 2일 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (25 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (25 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 1% 내지 10% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (39 mg, 42%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C16H20NO3 (M + H)+, 274.1443; found 274.1443.
화합물 189, 2-( 이소부톡시메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (0.9 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중 화합물 188 (36 mg, 0.132 mmol)의 교반 용액에 물 (0.3 mL) 중 LiOH (31.5 mg, 1.317 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 1M HCl aq.를 이용하여 산성화하였다 (~pH3까지). 수성층을 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C15H18NO3 (M + H)+, 260.1287; found 260.1288.
실시예 151, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(이소부톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (2.0 mL) 중 화합물 189 (35 mg, 0.135 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.052 mL, 0.297 mmol), 뒤이어 HATU (66.7 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (46.1 mg, 0.162 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 23 h 동안 실온에서 교반되도록 방치한 후, 물 (25 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하였다. 헵탄에 의한 동시진공증발법을 이용하여 남아 있는 미량의 DMF를 제거하였다. 20% 내지 50% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (41 mg, 58%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C31H31N3O5 (M + H)+, 526.2336; found 526.2327.
화합물 190, 2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -6- 카르복실릭 에시드의 제조
MeOH (10 mL) 중 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (250 mg, 1.336 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 탄소 상의 팔라디움 (10% wt, 35 mg), 뒤이어 암모늄 포르메이트 (842 mg, 13.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 가열하여 환류시키고 2일 동안 교반되도록 방치하였다 (반응을 완료시키기 위하여 추가적인 일부의 탄소 상의 팔라디움 (x 1 ) 및 암모늄 포르메이트 (x 2)를 첨가함). 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물 (30 ml) 중에 넣고 1M HCl aq.의 첨가에 의해 산성으로 만들었다 (~ pH 3까지). 수성층을 DCM (3 x 15 ml)에 의해 추출하고, 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (170 mg, 67%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 191, 1-(((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 )카르보닐)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라히드로퀴놀린-6-카르복실릭 에시드의 제조
실온에서 디옥산 (1.2 mL) 중 화합물 190 (55 mg, 0.288 mmol) 및 NaOH aq. 0.5 M (1.2 ml, 0.600 mmol)의 교반 용액에 Fmoc 클로리드 (82 mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19 h 동안 교반되도록 한 후, DCM (20 ml)과 1M HCl aq. (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 DCM (20 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 물 (20 ml), 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 물질을 무색 오일로 제공하였다 (45 mg, 39%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 2.73- 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.47- 1.39 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C26H23N3O4 (M + H)+, 414.1692; found 414.1687.
화합물 192, (9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
실온에서 DMF (1.0 mL) 중 화합물 191 (31 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.042 mL, 0.240 mmol), 뒤이어 HATU (37.1 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (25.6 mg, 0.090 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반되도록 한 후, 물 (10 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하였다. 헵탄에 의한 동시진공증발법을 이용하여 남아있는 미량의 DMF를 제거하였다. 10% 내지 80% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (32 mg, 63%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 5H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.62- 1.53 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C42H37N3O6 (M + H)+, 680.2761; found 680.2740.
실시예 152, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
DMF (1.0 mL) 중 화합물 192 (32 mg, 0.047 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 (0.05 mL, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21 h 동안 교반되도록 하였다. 추가의 피페리딘 (0.05 mL, 0.505 mmol)을 첨가하고 반응물을 26 h 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (15 ml)로 희석하고 EtOAc (2 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 8% 내지 48% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (16 mg, 74.3%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H27N3O4 (M + H)+, 458.2060; found 458.2074.
화합물 193, 6- 브로모 -2-(1- 메톡시에틸 )퀴놀린의 제조
0℃에서 건조 DMF (3 mL) 중 화합물 163 (75 mg, 0.297 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 소듐 히드리드 (14.28 mg, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40분에 걸쳐 실온까지 점차 데운 후, 0℃로 다시 냉각하고 이오도메탄 (0.093 mL, 1.487 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고 2일 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각하고, 전술된 바와 같은 동일 과정에 따라 추가적인 일부의 소듐 히드리드 (14.28 mg, 0.357 mmol) 및 이오도메탄 (0.093 mL, 1.487 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 실온까지 데우고 5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 물 (25 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (25 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (45 mg, 57%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C12H13 79BrNO (M + H)+, 266.0181; found 266.0174.
화합물 194, 2-(1- 메톡시에틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
-78℃에서 건조 THF (1 mL) 중 화합물 193 (40 mg, 0.150 mmol)의 교반 용액에 새로 적정된 n-BuLi (0.150 mL, 0.331 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 고체 CO2를 첨가하기 전 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 2 h에 걸쳐 실온까지 데우기 전 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (15 ml)로 희석하고 수성층을 1M HCl aq.에 의해 산성화하고 (~pH 2/3까지) 수성층을 DCM (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C13H14NO3 (M + H)+, 232.0974; found 232.0975.
실시예 153, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-(1-메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (1.5 mL) 중 화합물 194 (35 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.058 mL, 0.333 mmol), 뒤이어 HATU (74.8 mg, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (51.6 mg, 0.182 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온에서 7 h 동안 교반되도록 하였다. 추가의 DIEA (0.058 mL, 0.333 mmol), 뒤이어 HATU (74.8 mg, 0.197 mmol) 및 화합물 2 (51.6 mg, 0.182 mmol)를 첨가하고 18 h 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 23 h 동안 40℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (15 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 남아있는 미량의 DMF를 헵탄에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하였다. 0 내지 20% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하려는 초기 시도가 실패하였다. 따라서, 이 물질을 2 x 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 포르메이트 염 (HPLC 용매 시스템에서 포름산이 사용됨)으로 제공하였다. MeOH, 그 후 MeOH 중 10% 2M NH3에 의해 용리하는 SCX 크로마토그래피를 통해 유리 아민을 수득하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (7 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C29H28N3O5 (M + H)+, 498.2006; found 498.2023.
실시예 154, (S)-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
에탄올 (9.6 mL) 및 에틸 아세테이트 (7.2 mL) 중 실시예 39 (124 mg, 0.273 mmol)의 교반 현탁액에 10 방울의 glacial AcOH를 첨가하였다. 반응물을 아르곤에 의해 플러싱(flush)하고 활성탄 (60 mg, 0.273 mmol) 상의 10% Pd를 첨가하였다. 반응 플라스크를 H2에 의해 플러싱하고, 50℃까지 가열하고 24 h 동안 1 기압 H2 하에 교반되도록 방치하였다. 추가의 glacial AcOH (5 방울)를 첨가하고 반응물을 48 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 중에 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 13 내지 25% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세믹 생성물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (69 mg). 그 후, 키랄 HPLC에 의해 이 물질을 개별 에난티오머로 분리하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (11 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H28N3O4 (M + H)+, 458.2074; found 458.2058. 키랄 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 95.7% 순도, >99% ee. 절대적 입체화학(absolute stereochemistry)은 알려지지 않음.
실시예 155, (R)-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 154에 서술된 동일 과정에 따라, 또한 반대 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (11 mg, 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H28N3O4 (M + H)+, 458.2074; found 458.2055. 키랄 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99% 순도, 97.4% ee. 절대적 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 195, 6- 브로모 -3-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )이소퀴놀린의 제조
0℃에서 무수 THF (10 mL) 중 소듐 히드리드 (142 mg, 3.56 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (0.434 mL, 3.71 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 한 후, 30분에 걸쳐 실온까지 데웠다. 6-브로모-3-클로로이소퀴놀린 (750 mg, 3.09 mmol)을 첨가하고 반응물을 18 h 동안 70℃까지 가열하였다. 반응물을 sat. NaHCO3 aq. (30 ml)로 희석하고 THF를 진공 중에 제거하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 3 내지 30% MeOH/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 왁스 같은 갈색 고체로 제공하였다 (300 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 1.89 - 1.85 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C15H18 79BrN2O (M + H)+, 321.0603; found 321.0597.
실시예 156, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드
테트라에틸암모늄 클로리드 (25.8 mg, 0.156 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (41.1 mg, ＼0.156 mmol)을 무수 디옥산 (0.5 mL) 중에 혼합하였다. 반응물을 2분 동안 140℃까지 가열하여 활성을 갖는 촉매를 형성하였다. 그 후 화합물 2 (89 mg, 0.311 mmol) 및 실시예 155 (50 mg, 0.156 mmol)를 첨가하고 반응물을 MW 중에(in a MW) 4 h 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 MeOH의 혼합물 중에 넣고 용매를 진공 중에 제거하여 흑색 고체를 제공하였다. 조 물질을 DCM/MeOH 중에 넣고 실리카 상으로 건조 로딩하였다. 2 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (24 mg, 28%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 4H) (Note: 1 CH2 hidden under 물 peak). HRMS (ESI+): calcd for C32H33N4O5 (M + H)+, 553.2445; found 553.2435.
화합물 196, 에틸 5- 알릴퀴놀린 -3- 카르복실레이트의 제조
DMF (40 mL) 중 에틸 5-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 (950 mg, 4.03 mmol), 알릴 트리부틸스탄난 (3.75 mL, 12.09 mmol) 및 리튬 클로리드 (514 mg, 12.09 mmol)의 기체가 제거된 (3 x 진공/아르곤 사이클) 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1165 mg, 1.008 mmol)을 첨가하고 반응물을 23 h 동안 110℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 고 진공 하에 농축하여 대부분의 DMF를 제거하였다. 그 후 잔여물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (50 ml)에 의해 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml), 브라인 (50 ml)으로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 0 내지 40% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (520 mg, 54%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 (ddt, J = 16.5, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.18 (dq, J = 10.1, 1.4 Hz, 2H), 5.10 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 197, 에틸 5-(2,3-디히드록시프로필)퀴놀린-3- 카르복실레이트의 제조
아세톤 (14 mL) 및 물 (1.4 mL) 중 화합물 196 (397 mg, 1.645 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (20.91 mg, 0.082 mmol)의 교반 용액에 NMO (N-메틸 모르폴린 N-옥시드) (289 mg, 2.468 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18 h 동안 교반되도록 방치하였다. 포화된 소듐 술페이트 aq.을 용액 (10 ml)에 첨가하고 반응물을 1.5 h 동안 교반되도록 하였다. 침전물이 형성되었다. 수성층을 EtOAc (3 x 30 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 반-고체로 제공하였다 (282 mg, 62%). 이 물질을 조 상태로(as crude) 다음 반응에 직접 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C15H17NO4 (M + H)+, 276.1236; found 276.1248.
화합물 198, 에틸 5-(2- 옥소에틸 )퀴놀린-3- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 MeOH (8.6 mL) 및 THF (3.5 mL) 중 화합물 197 (277 mg, 1.006 mmol)의 교반 용액에 물 (8.60 mL) 중 소듐 페리오데이트 (323 mg, 1.509 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고 1.25 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고 물 (30 ml)로 세척하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하고, 추가적인 일부의 EtOAc (30 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (245 mg, 100%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H14NO4 (M + H)+, 244.0794; found 244.0972.
화합물 199, 에틸 5-(2-히드록시프로필)퀴놀린-3- 카르복실레이트의 제조
0℃에서 에탄올 (6.5 mL) 및 물 (3.25 mL) 중 화합물 198 (245 mg, 1.007 mmol)의 교반 용액에 소듐 보로히드리드 (191 mg, 5.04 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 2.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 6 내지 80% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로 제공하였다 (99 mg, 40%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H, OH), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C14H16NO3 (M + H)+, 246.1130; found 246.1142.
화합물 200, 에틸 5-(2-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린-3- 카르복실 레이트의 제조
무수 DCM (3.5 mL) 중 화합물 199 (89 mg, 0.363 mmol)의 용액에 이미다졸 (37.1 mg, 0.544 mmol) 및 뒤이어 터트-부틸디메틸실릴 클로리드 (62.9 mg, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, DCM (10 mL)으로 희석하고 물 (1 x 10 mL), 0.25 M HCl (1 x 10 mL), 브라인 (1 x 10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에 농축하였다. 2 내지 20% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 무색 오일로 제공하였다 (33 mg, 25%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.10 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C20H30NO3Si (M + H)+, 360.1995; found 360.2009.
화합물 201, 5-(2-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)퀴놀린-3- 카르복실릭 에 시드의 제조
THF (0.6 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 화합물 200 (30 mg, 0.083 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.083 mL, 0.167 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 15.5 h 동안 교반되도록 방치한 후, 물 (15 ml) 로 희석하고 1M HCl aq.의 첨가에 의해 용액을 산성으로 만들었다 (~ pH 3까지). 수성층을 EtOAc (2 x 15 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 물 (15 ml), 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (25.5 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), -0.08 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C18H25NO3Si (M + H)+, 332.1682; found 332.1680.
화합물 202, 5-(2-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-N-(5-(2,3- 디히드로벤 조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드의 제조
실온에서 DMF (0.7 mL) 중 화합물 201 (23 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.039 mL, 0.222 mmol), 뒤이어 HATU (34.3 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (23.67 mg, 0.083 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온에서 15.5 h 동안 교반되도록 한 후, 물 (20 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (20 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 유기층을 추가적인 일부의 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 10 내지 50% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 폼(foam)으로 제공하였다 (34 mg, 82%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 - 8.99 (br s, 1H), 8.13 - 8.11 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), -0.14 (s, 6H). HRMS (ESI+): calcd for C34H40N3O5Si (M + H)+, 598.2737; found 598.2715.
실시예 157, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-5-(2-히드록시에틸)퀴놀린-3-카르복사미드
실온에서 THF (1.5 mL) 중 화합물 202 (31 mg, 0.052 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 TBAF (THF 중 1M, 0.078 mL, 0.078 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 3.75 h 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (9 mg, 36%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.79 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O5 (M + H)+, 484.1867; found 484.1851.
화합물 203, 에틸 5-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)퀴놀린-3- 카르복실레이트의 제조
실온에서 CHCl3 (2 mL) 중 화합물 198 (45 mg, 0.185 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 아세트산 (10.58 μL, 0.185 mmol), 뒤이어 피롤리딘 (0.020 mL, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (43.1 mg, 0.203 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응물을 CHCl3 (30 ml)로 희석하고 브라인 (20 ml)으로 세척하였다. 수성층을 추가적인 일부의 CHCl3 (20 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 2 내지 10% MeOH/DCM + MeOH 중 2% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (10 mg, 18%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.08 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (s, 4H), 2.04 - 2.00 (m, 4H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C18H22N2O2 (M + H)+, 299.1760; found 299.1757.
실시예 158, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사미드
THF (0.3 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 화합물 203 (10 mg, 0.034 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.034 mL, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17.5 h 동안 교반되도록 방치한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물 (15 ml) 중에 넣고 1M HCl aq.를 이용하여 산성으로 만들었다 (~ pH 3까지). 유기층을 EtOAc (10 ml)로 세척하고 수성층을 진공 중에 농축하여 5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복실릭 에시드를 갈색 고체로 제공하였다. 실온에서 DMF (0.4 mL) 중 5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복실릭 에시드 (11 mg, 0.036 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.026 mL, 0.151 mmol), 뒤이어 HATU (17.72 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (11.21 mg, 0.039 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 24 h 동안 교반되도록 하였다. 추가로 HATU (17.72 mg, 0.047 mmol) 및 DIEA (0.026 mL, 0.151 mmol)를 첨가하고 반응물을 5.5 h 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 0 내지 10% MeOH/DCM + MeOH 중 0.5% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 유리질로 제공하였다 (8 mg, 42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) 2.00 - 1.80 (4H, m). Note: 4H under H2O peak. HRMS (ESI+): calcd for C32H32N4O4 (M + H)+, 537.2502; found 537.2485.
실시예 159, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드
MeOH (9.6 mL) 및 에틸 아세테이트 (7.2 mL) 중 실시예 39 (125 mg, 0.276 mmol)의 교반 현탁액에 glacial AcOH을 첨가하였다 (10 방울). 반응 혼합물을 초음파 분쇄하고(sonicate) 모든 고체를 용해시켰다. 플라스크를 아르곤에 의해 플러싱하고 활성탄 (0.060 g, 0.276 mmol) 상의 10% Pd를 첨가하였다. 그 후, 플라스크를 H2에 의해 퍼징하고 반응물을 4일 동안 1기압 하에 40℃까지 가열하였다. 이 기간 동안 두 개의 추가적인 일부인 활성탄 (0.060 g, 0.276 mmol) 상의 10% Pd 및 glacial AcOH (5 방울)을 추가하여 반응이 완료되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 중에 농축하였다. 6 내지 100% EtOAc/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (25 mg, 19%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H ) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H30N3O4 (M + H)+, 472.2231; found 472.2210.
실시예 160, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
0℃에서 마이크로웨이브 바이알 내 NMP (2.0 mL) 중 NaH (55.8 mg, 1.395 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 2-메톡시에탄올 (0.114 mL, 1.456 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 1 h에 걸쳐 실온까지 서서히 데웠다. 화합물 153 (100 mg, 0.404 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 140℃까지 가열하였다. 반응물을 물 (30 ml)로 희석하고 1M HCl aq.에 의해 산성화하였다 (~pH 3까지). 수성층을 DCM (3 x 15 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 물 (2 x 15 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로 제공하였다. 조 물질을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH 그 후 MeOH 중 10% 2M NH3에 의해 용리함) 8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드를 옅은 황색 고체로 제공하였다. 실온에서 DMF (4.0 mL) 중 8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (100 mg, 0.404 mmol) 및 DIEA (0.225 mL, 1.293 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 HATU (200 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (115 mg, 0.404 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온에서 22 h 동안 교반되도록 한 후, 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (2 x 20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 20 내지 50% EtOAc/DCM, 그 후 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (41 mg, 20%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C29H28N3O6 (M + H)+, 514.1973; found 514.1965.
화합물 204, 5- 알릴퀴놀린 -3- 카르복실릭 에시드의 제조
THF (1.8 mL) 및 MeOH (0.6 mL) 중 화합물 196 (73 mg, 0.303 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH aq. (0.303 mL, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19 h 동안 교반되도록 한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 물 (25 ml) 중에 넣고 1M HCl aq.에 의해 산성화하였다 (~pH 2/3까지). 수성층을 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하고 유기층을 1M NaOH (2 x 20 ml)로 세척하고 물 (10 ml)로 1회 세척하였다. 혼합 수성층을 산성화하고 (~ pH 2/3까지) EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 황색/갈색 오일로 제공하였다 (32 mg, 50%). 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. HRMS (ESI+): calcd for C13H12NO (M + H)+, 214.0868; found 214.0866.
실시예 161, 5-알릴-N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드
실온에서 DMF (1.2 mL) 중 화합물 204 (29 mg, 0.136 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.047 mL, 0.272 mmol), 뒤이어 HATU (61.1 mg, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (35.2 mg, 0.124 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 18.5 h 동안 교반되도록 한 후, 물로 희석하고 결과로 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 시료를 1 h 동안 대기 건조시킨 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다 (39 mg, 66%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C29H26N3O4 (M + H)+, 480.1918; found 480.1895.
화합물 205, 부틸 8-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)퀴놀린-6- 카르복 실레이트의 제조
무수 NMP (3.0 mL) 중 화합물 153 (119 mg, 0.481 mmol)의 교반 용액에 N,N,N'-트리메틸렌디아민 (0.320 mL, 2.406 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 10.75 h 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)과 sat. NaHCO3 aq. (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추출하고 혼합 유기층을 물 (2 x 20 ml), 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하여 조 생성물을 황색/갈색 오일로 제공하였다. 5 내지 10% MeOH/DCM + MeOH 중 5% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다 (60 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C19H28N3O2 (M + H)+, 330.2183; found 330.2195.
화합물 206, 8-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드 히드로클로리드 염의 제조
6M HCl aq. (1.0 mL, 0.167 mmol) 중 화합물 205 (55 mg, 0.167 mmol)의 용액을 5 h 동안 80℃까지 가열하고, 그 후 출발 물질을 LCMS에 의해 표시된 바와 같이 소모하였다. 따라서, 용매를 진공 중에 제거하고 남아있는 미량의 물을 MeCN, 뒤이어 톨루엔에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하여, 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 - 9.28 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.94 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C15H20N3O2 (M + H)+, 274.1556; found 274.1555.
실시예 162, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-8-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드
실온에서 DMF (2.0 mL) 중 화합물 206 (51.7 mg, 0.167 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 DIEA (0.151 mL, 0.868 mmol), 뒤이어 HATU (82 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (47.4 mg, 0.167 mmol)를 첨가하기 전 반응물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 15.5 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 브라인 (10 ml)을 수성층에 첨가하고 EtOAc (2 x 20 ml)에 의해 추가로 추출하였다. 혼합 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 진공 중에 농축하였다. 미량의 DMF를 헵탄에 의한 동시진공증발법에 의해 제거하여, 조 생성물을 황색/갈색 오일로 제공하였다. 3 내지 10% MeOH/DCM, 그 후 10% MeOH/DCM + MeOH 중 2 내지 5% 2M NH3의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로 제공하였다 (56 mg, 62%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.33 (br s, 6H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C31H33N5O4 (M + H)+, 541.2636; found 541.2628.
화합물 207, 3-((6- 브로모퀴놀린 -2-일)( 메틸 )아미노) 프로판니트릴의 제조
NMP (10 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (250 mg, 1.031 mmol) 및 N-메틸-베타-알라닌 니트릴 (0.482 mL, 5.15 mmol)을 마이크로웨이브에서 5 h 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 aq. (50 ml)에 쏟아붓고 EtOAc (3 x 50 ml)에 의해 추출하였다 - 수성층을 맑게하기 위해 추가의 물 및 브라인을 첨가해야 했다. 혼합 유기층을 물 (2 x 50 ml), 브라인 (50 ml)으로 세척하고 진공 중에 농축하여 옅은 갈색 반-고체를 제공하였다. 5 내지 40% MeOH/DCM의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (193 mg, 32%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calcd for C13H13 79BrN3 (M + H)+, 290.0287; found 290.0283.
화합물 208, 2-( 트리메틸실릴 )에틸 2-((2- 시아노에틸 )( 메틸 )아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트의 제조
2-(트리메틸실릴)-에탄올 (3.0 mL) 중 화합물 207 (100 mg, 0.345 mmol), 헤르만의 팔라다사이클(Hermann's palladacycle) (16.2 mg, 0.017 mmol) 및 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (20 mg, 0.069 mmol)의 교반 현탁액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (182 mg, 0.689 mmol) 및 뒤이어 DBU (THF 중 1.0M, 1.03 ml, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1 h 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 중에 농축하였다. 조 반응물을 SCX 컬럼 상으로 로딩하고 MeOH, MeOH/MeOH 중 1% 2M NH3, 그 후 MeOH/MeOH 중 10% 2M NH3에 의해 용리하여 갈색 오일을 제공하였다. 5 내지 40% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 이 오일의 정제는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (84 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 0.12 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C19H25N3NaO2Si (M + Na)+, 379.1632; found 379.1626.
화합물 209, 2-((2- 시아노에틸 )( 메틸 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
실온에서 THF (2.5 mL) 중 화합물 208 (81 mg, 0.228 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 TBAF (THF 중 1.0M, 0.342 mL, 0.342 mmol)를 서서히 첨가하고 반응물을 20.5 h 동안 교반되도록 하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 수성층을 1M HCl aq.를 이용하여 산성화하고 (~pH 3까지) EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (31 mg, 53%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
화합물 210, 2-((2- 시아노에틸 )( 메틸 )아미노)-N-(5-(2,3- 디히드로벤 조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
DMF (1 mL) 중 화합물 209 (27 mg, 0.091 mmol) 및 DIEA (0.048 mL, 0.273 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 HATU (41.5 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 화합물 2 (31.0 mg, 0.109 mmol)의 첨가 전 반응물을 3분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온에서 22 h 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)에 쏟아붓고 수성층을 EtOAc (3 x 15 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (15 ml)으로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 조 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다. DCM/MeOH를 이용하여 고체를 실리카 상으로 건조 로딩하고 0 내지 10% EtOAc/DCM, 그 후 5 내지 10% MeOH/DCM의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다 (44 mg, 93%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 4H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C30H28N5O4 (M + H)+, 522.2136; found 522.2140.
실시예 163, 3-((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노익 에시드
THF (0.6 mL) 중 화합물 210 (20 mg, 0.038 mmol)의 교반 용액에 히드로겐 퍼옥시드 (35%, 0.3 mL, 0.038 mmol) 및 1M NaOH aq. (0.3 mL, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 28.5 h 동안 교반되도록 하였다. 추가로 1M NaOH aq. (0.3 mL, 0.038 mmol)를 첨가하고 2일 동안 더 교반되도록 방치하였다. 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고 수성층을 EtOAc (5 ml)로 세척하였다. 수성층을 1M HCl aq.를 이용하여 산성화하고 (~pH 2까지) EtOAc (3 x 10 ml)에 의해 추출하였다 - 브라인을 첨가하여 맑게 하였다. 혼합 유기층을 브라인 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하여 생성물을 베이지색 고체로 제공하였다. 이 물질을 에테르에 의해 분말화하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 제공하였다 (1.6 mg, 8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C30H29N4O6 (M + H)+, 541.2082; found 541.2075.
화합물 211, 터트 -부틸 (4-((6- 브로모퀴놀린 -2-일) 옥시 )부틸) 카르바메이트의 제조
0℃에서 건조 THF (7 mL) 중 4-(Boc-아미노)-1-부탄올 (0.432 mL, 2.378 mmol)의 용액에 NaH (60%) (0.095 g, 2.378 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 실온까지 데우고 30분 동안 교반되도록 하였다. 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (0.481 g, 1.981 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4.5 h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 냉각되도록 하고, 농축하여 THF를 제거하고 물 (10 mL) 및 sat. NaHCO3 aq. (10 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM (3 x 10 mL)에 의해 추출하고 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 3 내지 30% EtOAc/시클로헥산의 구배를 이용한 비오타지 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물을 오프-화이트 고체로 제공하였다 (484 mg, 62%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C18H24 79BrN2O3 (M + H)+, 395.0970; found 395.0695.
화합물 212, 2-(4-(( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노) 부톡시 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드의 제조
n-BuLi (2.1 M 헥산 중, 0.632 mL, 1,328 mmol)을 -78℃에서 건조 THF (7.5 mL) 중 화합물 211 (250 mg, 0.632 mmol) 용액에 적가하여 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 40분간 교반하고, 고체 CO2를 첨가하였다. 수 분의 교반 후, 상기 반응 혼합물을 상온에 가까운 온도로 따뜻해지도록 두었다. 상기 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 ?칭하고(quenched), 이후 농축하여 THF를 제거하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (1 x 10 mL)로 세척하였다 - 브린 (brine)을 첨가하여 맑게 하였다(clear). 수성상을 2 M HCl 수용액으로 산성화하였고 (pH 2-3까지), 이후 DCM (2 x 10 mL) 및 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 (in vacuo)에서 농축하여 하얀색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다 (90 mg, 40%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 ( br s, OH), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). HRMS (ESI+): C19H25N2O5 (M + H)+에 대한 계산치(calcd), 361.1763; 관찰(found) 361.1767.
실시예 164, 터트 -부틸 (4-((6-((5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)부틸)카르바메이트
HATU (108 mg, 0.283 mmol)을 건조 DMF (2.0 mL) 중 화합물 212 (85 mg, 0.236 mmol) 및 DIEA (0.123 mL, 0.708 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 3분간 교반하고, 화합물 2 (79 mg, 0.236 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반되도록 두었다. 상기 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다 - 브린을 첨가하여 맑게 하였다. 결합된 유기 층을 브린 (15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 진공에서 농축한 후, DMF의 미량의 잔류물을 헵탄으로 동시 증발시켜 제거하였다. 5 내지 40% EtOAc/DCM 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 갈색 검을 수득하였다. 그 산물이 깨끗할 수는 있지만, 여전히 DMF를 포함하는 경우 그 시료를 EtOAc (15 mL) 중에 재용해시키고 물 (1 x 15 mL) 및 브린 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 남아있는 DMF를 제거하기 위한 시도로 헵탄을 이용하였고 진공에서 건조시켜 갈색 점성 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다(60 mg, 41%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): C35H38N4O7 (M + H)+에 대한 계산치, 627.2813; 관찰 627.2800.
화합물 213, 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민의 제조
실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (228 mg, 0.991 mmol) 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.743 mL, 1.487 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 NaBH(OAc)3 (315 mg, 1.487 mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가적인 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.743 mL, 1.487 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 추가적인 NaBH(OAc)3 (315 mg, 1.487 mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 밤새도록 16시간 동안 교반하고, DCM (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 (1 x 10 mL)로 세척하고 수성 상을 DCM (1 x 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 노란색 오일의 조 물질을 수득하였다. 0 내지 40% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피(KP-NH2 칼럼)에 의한 정제로 노란색 오일의 필요한 산물을 수득하였다 (179 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (br s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.32 (s, 6H). HRMS (ESI+): C9H27 79BrN2O2 (M + H)+에 대한 계산치, 259.0077; 관찰 259.0074.
화합물 214, 5-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)아닐린의 제조
EtOAc (3.0 mL) 및 DCM(1.0 mL) 중 화합물 213 (101 mg, 0.390 mmol) 및 SnCl2.2H2O (440 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 부은 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 이후 수성층을 DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 노란색 오일의 조 산물을 수득하였다. 이 물질을 SCX 크로마토그래피로 정제하고 MeOH 이후 10% 2 M NH3/MeOH로 용출하여 표제의 화합물을 수득하였다(55 mg, 62%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.10 (s, 6H). HRMS (ESI+): C9H13 81BrN2 (M + H)+에 대한 계산치, 231.0315; 관찰 231.0318.
화합물 215, N-(5- 브로모 -2-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드의 제조
옥살릴 클로리드 (0.032 mL, 0.378 mmol)를 적가하여 건조 DCM(2 mL) 중 2-메틸-6-퀴놀린 카르복실릭 에시드 (62.5 mg, 0.334 mmol) 및 DMF (0.431 μL, 5.56 μmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 추가적인 부분의 무수 DCM (2 mL)을 첨가하고 이후 진공에서 제거하였다. 그 결과의 잔류물은 DCM (1 mL x 2) 중에 재용해시키고 무수 DCM (2 mL) 중 화합물 214 (51 mg, 0.223 mmol) 및 피리딘 (0.090 mL, 1.113 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 교반하도록 둔 후, 포화 수성 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 붓고, 수성층을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 브린 (15 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 녹색 오일의 조 산물을 수득하였다. 0 내지 100% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 KP-NH 칼럼을 이용하는 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 초록색 고체의 필요한 산물을 수득하였다 (45 mg, 51%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (s, 6H). HRMS (ESI+): C20H20 79BrN3O (M + H)+에 대한 계산치, 398.0868; 관찰 398.0858.
화합물 216, N-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-5-(( 디페닐메틸렌 )아미노)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 제조
팔라디움 아세테이트 (2.42 mg, 0.011 mmol)을 무수 디옥산 (1.2 ml) 중 화합물 215 (43 mg, 0.108 mmol), 산트포스 (xantphos)(12.49 mg, 0.022 mmol), 세슘 카르보네이트 (70.4 mg, 0.216 mmol) 및 벤조페논 이민 (21.5 mg, 0.119 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응물을 4 x 진공/아르곤 사이클로 탈기(degas)하고 22시간 동안 100℃까지 가열하였다. 추가적인 팔라듐(II) 아세테이트 (2.424 mg, 10.80 μmol) 및 산트포스 (12.49 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 반응물을 DCM (30 ml)으로 희석하고 고체를 여과하였다. 여과액(filtrate)을 물 (10 ml), 브린 (10 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조시키고 진공에서 농축하였다. 8 내지 100% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피(KP-NH2 칼럼)에 의한 정제로 담황색 고체의 표제의 화합물을 얻었다(16.5 mg, 31%). HRMS (ESI+): C33H31N4O (M + H)+에 대한 계산치, 499.2498; 관찰 499.2492.
실시예 165, N-(5-아미노-2-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드
THF 중 화합물 216 (17 mg, 0.034 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 2 M HCl 수용액 (0.043 mL, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 소량의 물은 톨루엔을 이용한 동시 증발로 제거하였다. 그 결과의 잔류물을 이후 DCM/MeOH에 용해시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 다시 농축하여 N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 수득하였다. 옥살릴 클로리드 (4.73 μL, 0.056 mmol)를 적가하여 건조 DCM (0.5 mL) 중 1,4-벤조디옥산 카르복실릭 에시드 (8.89 mg, 0.049 mmol) 및 DMF (0.064 μL, 0.822 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물(RM)을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가적인 DMF (0.064 μL, 0.822 μmol) 및 옥살릴 클로리드 (4.73 μL, 0.056 mmol)를 첨가하였고 그 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이후 진공에서 DCM을 제거하였다. 추가적인 부분의 무수 DCM (2 ml)을 첨가하였고 진공에서 제거하였다. 그 결과의 잔류물은 DCM (1 ml x 2) 중에 재용해시키고 무수 DCM (0.5ml) 중 N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (11 mg, 0.033 mmol) 및 피리딘 (0.027 mL, 0.329 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디옥산 (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL)를 상기 반응물 내의 모든 고체를 녹이기 위한 시도로서 첨가하였다. 상기 반응물을 17시간 교반되도록 두었다. 추가적인 에시드 클로리드를 제조하였다[이전과 동일한 방법 및 옥살릴 클로리드 (14.0 μL, 0.165 mmol), 벤조디옥산 카르복실릭 에시드 (29.7 mg, 0.165 mmol) 및 DMF (0.32 μL, 4.11 μmol)을 이용하여, 5개 균등물(equivalent)를 형성하기 위해]. 상기 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM (10 mL) 및 1M NaOH (10 ml) 사이에서 분할하였다. 수성층은 DCM (10 mL)의 추가적인 부분으로 추출하였고 결합된 유기층은 브린 (10 ml)으로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 이후 진공에서 농축하여 노란색 오일의 조 산물 (16 mg)을 수득하였다. 0 내지 6% MeOH/DCM 농도 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 하얀색 고체의 표제의 화합물(8.8 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). HRMS (ESI+): C29H29N4O4 (M + H)+에 대한 계산치, 497.2183; 관찰 497.2171.
화합물 217, (4-브로모-2-니트로페닐)메탄올의 제조
에탄올 (14 mL) 및 물 (7 mL) 중 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (550 mg, 2.391 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 소듐 보로히드리드 (452 mg, 11.96 mmol)를 첨가하였고, 그 반응물을 17.5시간 동안 교반되도록 두었다. 상기 반응물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다 - 브린을 첨가하여 맑게 하였다. 결합된 유기층은 브린 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (536 mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
화합물 218, 4-브로모-1-(메톡시메틸)-2-니트로벤젠의 제조
DCM (4.0 mL) 중 화합물 217 (313 mg, 1.349 mmol)의 교반 용액에 물 (4.0 mL) 중 소듐 히드록시드 (405 mg, 10.12 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반하고 테트라부틸암모늄 히드로젠 술페이트 (458 mg, 1.349 mmol)를 첨가하고, 이후 디메틸 술페이트 (0.256 mL, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 두고, DCM (20 ml)으로 희석하고 물 (20 ml), 브린 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 노란색/갈색 오일의 조 산물을 얻었다. 5 내지 40% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 옅은 노란색 고체의 표제의 화합물 (289 mg, 87%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
화합물 219, 5-브로모-2-(메톡시메틸)아닐린의 제조
SnCl2.2H2O (702 mg, 3.11 mmol)를 에틸 아세테이트 (4.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 중 화합물 218 (153 mg, 0.622 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 두었다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 ml)에 조심스럽게 부은 후, 여과하였다. 수성층을 DCM (3 x 15 ml)으로 추출하였고 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (95 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
화합물 220, N-(5- 브로모 -2-( 메톡시메틸 )페닐)-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드의 제조
옥살릴 클로리드 (0.060 mL, 0.708 mmol)를 무수 DCM (4 mL) 중 2-메틸-6-퀴놀린 카르복실릭 에시드 (117 mg, 0.625 mmol) 및 DMF (0.806 μL, 10.41 μmol)의 용액에 적가하여 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 진공에서 용매를 제거하였다. 무수 DCM (2 ml)의 두 추가적인 부분을 첨가하였고 진공에서 제거하였다. 그 결과의 잔류물을 DCM (1 ml x 2) 중 재용해시키고, 무수 DCM (2 ml) 중 화합물 219 (90 mg, 0.417 mmol) 및 피리딘 (0.168 mL, 2.083 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반되도록 두고, 이후 포화 NaHCO3 수용액에 조심스럽게 붓고, 수성층을 DCM (3 x 15 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 브린 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 녹색 반-고체의 조 산물을 수득하고, 실리카 위에 건조-로드하였다(dry-loaded). 6 내지 50% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 회백색(off-white) 고체의 표제의 화합물 (83 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). HRMS (ESI+): C19H18 79BrN2O2(M + H)+에 대한 계산치, 385.0552; 관찰 385.0541.
화합물 221, N-(5-(( 디페닐메틸렌 )아미노)-2-( 메톡시메틸 )페닐)-2- 메틸퀴놀린 -6-카르복사미드의 제조
팔라듐 아세테이트 (4.72 mg, 0.210 mmol)를 무수 디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 220 (81 mg, 0.210 mmol), 산트포스 (24.33 mg, 0.231 mmol), 세슘 카르보네이트 (137 mg, 0.421 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.039 mL, 0.231 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 4 x 진공/아르곤 사이클로 탈기하고 23시간 동안 100℃까지 가열하였다. 추가적인 팔라듐(II) 아세테이트 (4.72 mg, 0.210 mmol) 및 산토포스 (24.33 mg, 0.231 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 3일간 100℃에서 가열되도록 두었다. 상기 반응물을 DCM (30 ml)으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물 (10 ml), 브린 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 12 내지 100% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 노란색 고체 (54 mg, 53%)의 표제의 화합물을 얻었다. HRMS (ESI+): calcd for C32H28N3O2 (M + H)+, 486.2182; found: 486.2192.
실시예 166, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-( 메톡시메틸 )페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
THF (1.0 mL) 중 화합물 221 (49 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 2M HCl 수용액 (0.126 mL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 용매는 진공에서 제거하였고 물의 미량의 잔류물은 톨루엔으로 동시 증발시켜 제거하였다. 조 N-(5-아미노-2-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 고 진공하에서 더 건조시켰다.
옥살릴 클로리드 (0.015 mL, 0.171 mmol)를 무수 DCM (1.0 mL) 중 1,4-벤조디옥산 카르복실릭 에시드 (27.2 mg, 0.151 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.195 μL, 2.52 μmol)의 용액에 적가하여 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반되도록 두었다. 용매는 진공에서 제거하였고, 무수 DCM (2 ml)의 추가 부분을 첨가하고 다시 농축하였다.
그 결과의 잔류물을 DCM (1 ml + 0.5 ml) 중에 재용해시키고 무수 DCM (2.0 ml) 및 무수 DMF (0.5 ml) 중 N-(5-아미노-2-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (32.4 mg, 0.101 mmol) 및 피리딘 (0.082 mL, 1.008 mmol) 용액에 재용해시켰다. 반응물을 21시간 동안 교반되도록 두고, DCM (10 ml)으로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액 (10 ml), 물 (2 x 10 ml), 브린 (10 ml)으로 세척하고 건조시켜 노란색 오일의 조 생성물을 수득하였다. 5 내지 75% EtOAc/DCM 농도구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 물질을 정제하고 순수 산물을 얻는 시도는 실패하였다. 따라서 상기 물질을 분취(preparative) TLC (3:1 DCM/EtOAc)로 추가적으로 정제하여 하얀색 고체의 표제의 화합물 (2 mg, 4%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C28H26N3O5 (M + H)+, 484.1872; found: 484.1848.
실시예 167, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-( 히드록시메틸 )페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 166과 동일한 절차에 따라, 분취 TLC (1:1 EtOAc/DCM)로 부산물을 분리하여 하얀색 고체의 표제의 화합물 (1.2 mg, 2.5%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD/CDCl3, 6:1) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz ), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz ), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C27H24N3O5 (M + H)+, 470.1710; found: 470.1690.
화합물 222, 5- 브로모 -1- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2- 디옥시드의 제조
이오도메탄 (0.045 mL, 0.726 mmol)을 무수 DMF (6 mL) 중 5-브로모-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드 (150 mg, 0.605 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (125 mg, 0.907 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응물을 17.5시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 브린 (20 ml)에 붓고 수성층을 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 브린 (20 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰으며, DMF의 미량 잔류물을 제거하기 위해 고진공을 이용하였다. 5 내지 40% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 회백색 고체의 표제의 화합물 (130 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.14 (s, 3H).
화합물 223, 2-( 트리메틸실릴 )에틸 1- 메틸 -1,3- 디히드로벤조[c]이소티아졸 -5-카르복실레이트 2,2-디옥시드의 제조
2-(트리메틸실릴)-ethanol (3.5 mL) 중 화합물 222 (116 mg, 0.443 mmol), Hermann's 팔라다사이클 (20.8 mg, 0.022 mmol) 및 tri-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (25.7 mg, 0.089 mmol)의 교반 현탁액에 몰리브덴 헥사카르보닐 (234 mg, 0.885 mmol)을 첨가하고, 이후 DBU (0.20 ml, 1.328 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 마이크로웨이브로 130℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 고 진공하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 그 결과의 잔류물을 DCM (20 ml)에 용해시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (25 ml), 물 (25 ml - 브린을 첨가하여 맑게 하였다) 및 브린 (5 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 갈색 오일의 조 산물을 수득하였다. 5 내지 40% EtOAc/시클로헥산 농도 구배를 이용한 바이오타지 크로마토그래피에 의한 정제로 연노랑 오일의 표제의 화합물을 얻었다 (25 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). HRMS (ESI+): calcd for C12H17NO4SSi (M - 2 x Me)+, 300.0720; found: 300.0722.
실시예 168, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-카르복사미드 2,2-디옥시드
THF (1.0 mL) 중 화합물 223 (24 mg, 0.073 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 하에 천천히 TBAF (1.0M in THF, 0.110 mL, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 두었다. 물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 1M HCl 수용액을 이용하여 수성층을 산성화하고 (~pH 3까지) EtOAc (3 x 15 ml)로 추출하였다 - 브린을 첨가하여 맑게 하였다. 결합된 유기층을 브린 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 하얀 반-고체의 1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-카르복실릭 에시드 2,2-디옥시드를 수득하였다 (31 mg). HATU (29.4 mg, 0.077 mmol)를 DMF (1 mL) 중 1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-카르복실릭 에시드 2,2-디옥시드 (17 mg, 0.064 mmol) 및 DIEA (0.034 mL, 0.193 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 3분간 교반되도록 두고 화합물 2 (18.29 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 두고, 물 (10 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 15 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층은 브린 (15 ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 0 to 10% EtOAc/DCM 농도 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 하얀 고체의 표제의 화합물을 얻었다 (18 mg, 57%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 4H)), 3.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): calcd for C25H24N3O6S (M + H)+, 494.1386; found: 494.1364.
화합물 224, N -(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
옥살릴 클로리드 (3.25 mL, 38.4 mmol)를 건조 DCM (80 mL) 중 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (6.59 g, 35.2 mmol) 및 DMF (0.0062 mL, 0.080 mmol)의 용액에 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이후 농축하였다. 잔류물은 DCM에 용해시키고 다시 농축하였다. 이 잔류물을 피리딘 (80 mL)에 용해시키고, 2-플루오로-5-니트로아닐린 (5.00 g, 32.00 mmol)을 한 번에(in one portion) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 물 (100 mL)에 부었다. 녹색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수회 세척하고, 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 밝은 녹색의 표제의 화합물 (10.42 g, 100%)을 수득하였으며, 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 6.45, 2.93 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.48, 2.02 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.65 (app t, J = 9.25 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 326.0934 C17H13FN3O3 requires 326.0935.
화합물 225, N -(5-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
에탄올 (120 mL) 및 물 (40 mL) 중 N-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 용액에, 암모늄 클로리드 (11.99 g, 224 mmol) 및 철 분말 (12.52 g, 224 mmol)을 첨가하고 그 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물이 상온에서 냉각되도록 두고, MeOH 및 DCM으로 희석하고 셀라이트 (Celite) 패드를 통하여 여과하였다. 그 결과의 여과액을 진공하에서 농축하여 밝은 갈색 고체를 조 산물로서 수득하였고, 어떤 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다 (9.46 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.74, 1.67 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.78, 8.28 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 6.58, 2.74 Hz, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.05 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 296.1191 C17H15FN3O requires 296.1194.
화합물 226, N -(4- 플루오로 -3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드
4-플루오로-3-니트로아닐린 (1.00 g, 6.41 mmol), 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (1.154 g, 6.41 mmol) 및 EDC (3.07 g, 16.01 mmol)를 건조 DMF (45 mL) 중에 용해시키고, 그 후 피리딘을 적가하여 첨가하고, 그 결과의 오렌지/갈색 혼합물을 실온에서 72시간 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 이후 물 (2 x 50 mL)로 세척하고 DCM/MeOH 9:1 (2 x 50 mL) 혼합물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 조 산물로서 오렌지색 고체를 수득하였으며, 농도 구배 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 연노랑 고체의 표제의 화합물을 수득하였다 (0.98 g, 48%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.47 (s, 1H), 8.69 (dd, J 6.48, 2.88 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.12, 9.22 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.08, 2.42 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 319.0729 C15H12FN2O5 requires 319.0725.
화합물 227, N -(3-아미노-4- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드
에탄올 (100 mL) 및 물 (33 mL) 중 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (10.19 g, 32.00 mmol) 용액에, 암모늄 클로리드 (11.99 g, 224 mmol) 및 철 분말 (12.52 g, 224 mmol)을 첨가하고 그 결과의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각되도록 두고, MeOH 및 DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그 결과의 여과액을 진공하에서 농축하여 밝은 갈색 고체를 조 산물로서 수득하였고, 이를 어떤 추가적인 정제 없이 직접 다으므 단계에서 이용하였다 (9.23 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.51, 1.76 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.51, 2.27 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.60, 9.10 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.33-4.26 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 289.0990 C15H14FN2O3 requires 289.0983.
화합물 228, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
방법 A: N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (0.600 g, 2.081 mmol), 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (0.468 g, 2.498 mmol) 및 EDC (0.998 g, 5.20 mmol)를 건조 DMF (12 mL)에 용해시키고, 그 후 피리딘 (0.84 mL, 10.41 mmol)을 적가하여 첨가하고 그 결과의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 그 침전물을 물 및 Et2O로 수회 세척하여 연녹색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 농도 구배 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 연녹색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다 (0.45 g, 47%).
방법 B: 건조 DCM (100 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (12.70 g, 70.5 mmol) 현탁액에, DMF (6.16 μl, 0.080 mmol) 및 옥살릴 클로리드 (6.51 mL, 77 mmol)를 적가하여 첨가하고 그 결과의 녹색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반되도록 두었으며, 그 후 진공하에서 농축하여 건조 연녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 피리딘 (100 mL)에 용해시키고 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (9.46 g, 32.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 그 결과의 어두운 노란색 현탁액을 2시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 물 (100 mL)에 부었다. 노란색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수 회 세척한 후 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 연노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다 (12.5 g, 85%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.37 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.01, 2.63 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.53 ( m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.51, 2.09 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.98, 8.69 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 458.1499 C26H21FN3O4 requires 458.1511.
화합물 229, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (40.00 mL) 및 디옥산 (120.00 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (5.00 g, 10.93 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (1.334 g, 12.02 mmol) 용액을 152℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 상온에서 냉각되도록 두고, DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여 노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다 (5.15 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.54 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.81-8.77 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.73, 1.95 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.93, 2.57 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.30, 1.99 Hz, 1H), 7.31 (app t, J = 9.97 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 472.1290 C26H19FN3O5 requires 472.1303.
실시예 169, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (20 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (1.19 g, 2.52 mmol) 및 1-에틸피페라진 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(sodium triacetoxyborohydride)(1.605 g, 7.57 mmol)를 한번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을NaHCO3 포화 수성 용액 (20 mL)으로 ?칭하고 DCM/MeOH 9/1 (3 x 20 mL) 혼합물로 추출하였다. 0 내지 20% DCM/MeOH 농도 구배로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, 물로 세척하고 Et2O에서 분쇄(trituration)하여 하얀색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (0.950 g, 66%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.41 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.67, 1.86 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.14, 2.55 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.53, 1.83 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.64-2.18 (m, 10H), 0.99 (t, J = 6.41 Hz, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 570.2532 C32H33FN5O4 requires 570.2511.
하기의 화합물들을, 1-에틸피페라진을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 169의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 170, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 171, 2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 172, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 173, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 174, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 175, (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 176, (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 177, 2-((4-(터트 -부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 178, 2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 179, 2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 180, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 181, 2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 182, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 183, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 184, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 E]
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 185, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (0.100 g, 0.347 mmol), 2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 히드로클로리드 (0.143 g, 0.763 mmol) 및 EDC (0.166 g, 0.867 mmol)를 건조 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 그 후 피리딘 (0.140 mL, 1.734 mmol)을 적가하여 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고 그 침전물을 물 및 Et2O로 수 회 세척하여 연노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 농도 구배 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 오렌지색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다 (0.050 g, 25%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.41 (bs, 1H), 10.21 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.78, 1.88 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.90, 2.51 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.78, 1.88 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 9.28 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 4H), 3.79 (bs, 2H), 3.15-2.34 (m, 9H), 0.99 (bs, 6H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 584.2636 C33H35N5O4 requires 584.2668.
하기의 화합물들을, 2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 히드로클로리드를 적절한 카르복실릭 에시드로 대체하여, 실시예 185의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 186, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 187, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 188, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 189, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 190, (rac)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 F]
Figure pct00043
Figure pct00044
화합물 230, 메틸 2-포르밀퀴놀린-6-카르복실레이트
건조 메탄올 (18 mL) 중 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (1.5 g, 8.01 mmol) 용액에, 아르곤 하에 상온에서 디옥산 중 염산 (8.01 mL, 32.1 mmol)을 적가하여 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 가열하였다. 그 후 이를 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH 1N (2 x 20 mL), 물 (1 x 20 mL) 및 브린 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축하여 분홍색 고체의 조 산물 메틸-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트를 수득하였고 (1.44 g, 89%), 이를 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 건조 디옥산 (11 mL) 중 셀레늄 디옥시드 (0.873 g, 7.87 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 실온에서 메틸-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.44 g, 7.16 mmol)을 한 번에 첨가하고, 그 결과의 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 상온까지 냉각되도록 두고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체를 조 산물로서 수득하였고, 이를 페트롤륨 에테르 중 10 내지 20% 농도 구배로 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 연노란색 고체의 깨끗한 산물을 수득하였다 (1.28 g, 83%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.26 (d, J = 0.58 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.62 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.71, 1.62 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 216.0658 C12H10NO3 requires 216.0660.
화합물 231, 메틸 2-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실레이트
건조 DCM 중 메틸-2-포르밀퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.20 g, 0.929 mmol) 용액에 1-이소프로필피페라진 (0.399 mL, 2.79 mmol)을 실온에서 적가하여 첨가하고 그 결과의 혼합물을 불활성 아르곤 대기 하에서 2.5시간 동안 교반되도록 두었다. 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.591 g, 2.79 mmol)를 한 번에 추가하고 그 결과의 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (20 mL)로 ?칭하였다. 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고 결합된 유기층을 건조시켜 노란-오랜지색 고체를 조 산물로서 수득하였고 (322 mg, 106%), 이를 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.87, 1.93 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.26 (heptet, J = 6.75 Hz, 1H), 2.67-2.52 (m, 8H), 1.05 (d, J = 6.75 Hz, 6H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 328.2031 C19H26N3O2 requires 328.2020.
화합물 232, 2-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )퀴놀린-6- 카르복실릭 에시드
THF (6 mL) 중 메틸 2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)quinolone-6-카르복실레이트 (0.32 g, 0.977 mmol) 용액에 소듐 히드록시드 수성 용액 (2.443 mL, 4.89 mmol)을 20℃에서 적가하여 첨가하고, 메탄올 (2.4 mL)을 첨가하여 두 상의 혼화성을 증가시켰다. 그 결과의 적-갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성층을 HCl 1N로 산성화하고 (pH 3), 그 후 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 상을 감압 하에 농축하여 조 산물로 연어색 고체를 수득하였고 (0.306 g, 100%), 이를 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δH 11.99 (bs, 1H), 8.73 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.84, 1.97 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 2.79-2.46 (m, 9H), 1.29 (d, J = 6.74 Hz, 6H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 314.1868 C18H24N3O2 requires 314.1863.
화합물 233, N -(2-클로로-5-니트로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (40 mL) 중 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (1.5 g, 8.01 mmol) 현탁액에, DMF (1.401 μl, 0.018 mmol) 및 옥살릴 클로리드 (0.740 mL, 8.74 mmol)를 적가하여 첨가하고, 그 결과의 녹색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 진공하에서 농축하여 건조 연녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 피리딘 (40.0 mL)에 용해시키고 2-클로로-5-니트로아닐린 (1.257 g, 7.28 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 그 결과의 어두운 노란색 현탁액을 2시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 물에 붓고 노란색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수 회 세척하고 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다 (2.20 g, 88%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.59 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.64, 1.99 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.64, 2.66 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 342.0646 C17H13ClN3O3 requires 342.0640.
화합물 234, N -(5-아미노-2-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
물 (7.00 mL) 및 EtOH (21 mL) 중 N-(2-클로로-5-니트로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 용액에, 암모늄 클로리드 (2.410 g, 45.1 mmol) 및 철 분말 (2.52 g, 45.1 mmol)을 첨가하고 그 결과의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 상온까지 도달하도록 따뜻하게 두고, MeOH 및 DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 그 결과의 여과액을 진공하에서 농축하여 밝은 갈색 고체를 조 산물로서 수득하였으며, 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다 (2.00 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.72, 2.18 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.72, 2.18 Hz, 1H), 5.41 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 312.0902 C17H15ClN3O requires 312.0898.
화합물 235, N -(2- 클로로 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (20 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (1.271 g, 7.06 mmol) 현탁액에, DMF (1.234 μl, 0.016 mmol) 및 옥살릴 클로리드 (0.651 mL, 7.70 mmol)를 적가하여 첨가하고 그 겨로가의 녹색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반되도록 둔 후, 진공하에서 농축하여 건조 연녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 피리딘 (20.00 mL)에 용해시키고 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (2.00 g, 6.42 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 그 결과의 어두운 노란색 현탁액을 2시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 물에 붓고 노란색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수 회 세척하고 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 연노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다 (1.86 g, 61%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.31 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.81, 2.20 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.81, 2.94 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 474.1210 C26H21ClN3O4 requires 474.1215
화합물 236, N -(2- 클로로 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (12.00 mL) 및 디옥산 (12.00 mL) 중 N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (0.500 g, 1.055 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (0.129 g, 1.161 mmol)의 용액을 152℃에서 2시간 동안 가열한 후, 셀레늄 디옥시드 (0.129 g, 1.161 mmol)의 추가적인 부분을 첨가하고 반응 혼합물을 152℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 그 후 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 두고, 이를 DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여 노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이는 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다 (0.515 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 8.42-8.34 (m, 2H), 8.19 (app t, J = 7.47 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.13, 1.99 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 488.1012 C26H19ClN3O5 requires 488.1013.
실시예 191, 2-((4-( 터트 - 부틸)피페라진-1-일) 메틸 )- N -(2- 클로로 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (5 mL) 중 N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.300 g, 0.615 mmol) 및 1-(터트 -부틸)피페라진의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.391 g, 1.845 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (5 mL)으로 ?칭하고 DCM/MeOH 9/1 혼합물 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조 산물(연노란색 고체)을 DCM 중 0 내지 10% MeOH 농도 구배로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 그 후 물 세척 및 Et2O 분쇄로 베이지색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (0.060 g, 16%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.34 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.60, 2.35 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.82, 2.35 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.79-2.29 (m, 8H), 1.03 (bs, 9H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 614.2502 C34H37ClN5O4 requires 614.2529.
하기의 화합물들을, 1-(터트 -부틸)피페라진을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 191의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 192, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 193, 2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 194, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 195, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 196, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 197, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 198, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 199, 2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 200, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 201, N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 G]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
화합물 237, N -(2- 브로모 -5- 니트로페닐 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드
건조 DCM (20 mL) 중 2-메틸퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 (1.5 g, 8.01 mmol)에 DMF (1.114 μl, 0.014 mmol) 및 옥살릴 클로리드 (0.588 mL, 6.95 mmol)를 적가하여 첨가하고, 그 결과의 녹색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 진공하에서 농축하여 건조 연녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 피리딘 (20.0 mL)에 용해시키고 2-브로모-5-니트로아닐린 (1.257 g, 5.79 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 그 결과의 어두운 노란색 현탁액을 2시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 물에 붓고, 노란색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수 회 세척하고 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다 (2.47 g, 110%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.56 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 8.52 (app t, J = 1.78 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.92, 1.78 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 386.0129 C17H13BrN3O3 requires 386.0135.
화합물 238, N -(5-아미노-2-브로모페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
물 (7.00 mL) 및 EtOH (21 mL) 중 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (2.00 g, 5.18 mmol) 용액에, 암모늄 클로리드 (1.939 g, 36.3 mmol) 및 철 분말 (2.025 g, 36.3 mmol)을 첨가하고 그 결과의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 두고, MeOH 및 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그 결과의 여과액을 진공하에서 농축하고 조 산물로서 밝은 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다 (1.80 g, 98%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.78, 1.76 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.78, 1.76 Hz, 1H), 5.40 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 358.0369 C17H15BrN3O requires 358.0374.
화합물 239, N -(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (20 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실릭 에시드 (1.001 g, 5.56 mmol) 현탁액에, DMF (0.972 μl, 0.013 mmol) 및 옥살릴 클로리드 (0.513 mL, 6.06 mmol)를 적가하여 첨가하였고, 그 결과의 녹색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반되도록 두고, 이를 진공하에서 농축하여 건조 연녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 피리딘 (20.00 mL)에 용해시키고 N-(5-아미노-2-브로모페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (1.80 g, 5.05 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 그 결과의 어두운 노란색 현탁액을 72시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 이를 물에 부었다. 노란색 침전물을 여과하고 물, Et2O로 수 회 세척하고, 마지막으로 최소량의 DCM으로 세척하여 연노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 추가적인 정제를 필요로 하지 않았다 (2.11 g, 81%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 520.0723 C26H21BrN3O4 requires 520.0693.
화합물 240, N -(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DMF (4.00 mL) 및 디옥산 (12.00 mL) 중 N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (1.00 g, 1.929 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (0.235 g, 2.122 mmol)의 용액을 152℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 두고 이를 DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여 노란색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다 (1.00 g, 97%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.47 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.17 (d, J = 0.53 Hz, 1H), 8.81-8.77 (m, 2H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.60, 2.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 532.0550 C26H19BrN3O5 requires 532.0503.
화합물 241, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드
건조 디옥산 (0.6 mL) 및 건조 DMF (0.6 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (0.165 g, 0.364 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (0.444 g, 0.400 mmol) 용액을 152℃에서 1시간 동안 가열하고 그 후 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 두고, DCM으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 갈색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다 (0.17 g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.81-8.77 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.29, 1.66 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.29, 2.49 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.29, 2.49 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 202, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 메틸페닐 )-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (5 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.170 g, 0.364 mmol) 용액에, 1-이소프로필피페라진 (0.156 mL, 1.091 mmol)을 적가하여 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.231 g, 1.091 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수성 수용액 (10 mL)으로 ?칭하고, DCM/MeOH 9/1 혼합물 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조 산물(갈색 오일)을 DCM 중 0 내지 10% MeOH 농도 구배로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 이후 물 세척 및 Et2O 분쇄하여 연노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (0.030 g, 14%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.15 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.42 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.22, 1.42 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.51, 2.13 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.42 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.51, 1.42 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.61 (heptet, J = 5.87 Hz, 1H), 2.47 (bs, 8H), 2.24 (s, 3H), 0.96 (d, J = 5.87 Hz, 6H) . HRMS (ESI+): found [M+H]+ 580.2938 C34H38N5O4 requires 580.2918.
하기의 화합물들을, 1-이소프로필피페라진을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 202의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 203, 2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 204, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 205, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 206, (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 207, (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 208, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 209, N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
[표 H]
Figure pct00048
Figure pct00049
화합물 249, N -(4-이오도-3- 니트로페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드
옥살릴 클로리드 (0.37 mL, 4.23 mmol)를 건조 DCM (10 mL) 중 1,4-벤조디옥산-6-카르복실릭 에시드 (0.635 g, 3.52 mmol) 및 DMF (6.82 μL, 0.088 mmol)의 교반된 용액에 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM (10 mL)에 용해시키고 진공에서 농축하였다. 농축물을 DCM (10 mL)에 용해시키고 DCM (10 mL) 중 피리딘 (0.57 mL, 7.04 mmol) 및 4-이오도-3-니트로아닐린 (0.93 g, 3.52 mmol)의 교반된 용액에 적가하여 첨가하였다. 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축물을 MeOH (30 mL)에 현탁시키고 물 (60 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 높은 진공에서 건조시켜 연노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (1.310 g, 87%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.18 (m, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 426.9789 C15H12IN2O5 requires 426.9785.
화합물 242, N -(3-아미노-4- 이오도페닐 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미드
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 N-(4-이오도-3-니트로페닐)- 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (400 mg, 0.939 mmol)의 용액에, 암모늄 클로리드 (351 mg, 6.57 mmol) 및 철 분말 (367 mg, 6.57 mmol)을 첨가하고 그 결과의 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 두고, 여과하고, 그 여과액을 DCM (5 mL) 및 소듐 히드로겐 카르보네이트 포화 수성 용액 (5 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다 (0.934g, 100%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.30 (tt, J = 6.3, 3.1 Hz, 4H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 397.0042 C15H14IN2O3 requires 397.0044.
화합물 243, N-(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 이오도페닐 )-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
옥살릴 클로리드 (0.08 mL, 0.909 mmol)를 건조 DCM (2.3 mL) 중 2-메틸quionline-6-카르복실릭 에시드 (170 mg, 0.909 mmol) 및 DMF (1.466 μL, 0.019 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 그 후 진공에서 농축하고, DCM (5 mL)에 용해시킨 후 진공에서 농축하였다. 농축물을 DCM (5 mL)에 용해시키고 DCM (2.3 mL) 중 피리딘 (0.122 mL) 및 N-(3-아미노-4-이오도페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (300 mg, 0.757 mmol)의 교반된 용액에 적가하여 첨가하였다. 16시간의 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축물을 MeOH (10 mL)에 현탁시키고 물 (60 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 고 진공에서 건조시켜 연노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (351 mg, 82%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 4.39 - 4.26 (m, 5H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 566.0533 C26H21IN3O4 requires 566.0571.
실시예 210, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 비닐페닐 )-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12.3 mg, 10.6 μmol)을 THF (1.1 mL) 중 비닐보로닉 에시드 피나콜 에스테르 (vinylboronic acid pinacol ester)(27.0 L, 0.159 μmol), N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-이오도페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (60 mg, 0.106 mmol) 및 포타슘 히드록시드의 수성 용액 (3 M, 106 μL, 0.318 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16시간의 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. DCM 중 0 내지 5% MeOH의 바이오타지 10 g 스냅 칼럼을 이용한 정제로 연노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (12 mg, 24%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 17.5, 11.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.5, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 5.3, 3.7 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 466.1767 C28H24N3O4 requires 466.1774.
실시예 211, N-(2- 클로로 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드
2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복실릭 에시드 히드로클로리드 (75 mg, 0.23 mmol)를 티오닐 클로리드 (2.0 mL)에 현탁시키고 아르곤 하에 4시간 동안 60℃까지 가열하였다. 용매는 진공에서 제거하였다. 잔류물을 무수 DCM (2.0 mL)에 재용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다 (x 2). 에시드 클로리드를 무수 DCM (2.0 mL) 및 무수 디옥산 (1.0 mL)에 재현탁시키고, 그 후 then N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드 (78 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 그 후 트리에틸아민 (0.16 mL, 118.0 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 두고, 이후 용매를 진고에서 제거하였다. 조 물질은 SCX 크로마토그래피로 정제하고, MeOH로 용출하고 이후 MeOH/MeOH 중 10% 2M NH3로 용출하였다. 또한 0 내지 10% MeOH/DCM 농도 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 분취 TLC (2 x 5% MeOH/DCM로 용출)를 이용한 정제로 하얀색 고체의 표제의 화합물을 얻었다 (0.9 mg, 0.7%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35- 4.29 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.49- 3.41 (m, 2H), 2.15- 2.10 (s, 4H), 1.36- 1.30 (m, 4H). HRMS (ESI+): calcd for C31H30 35ClN4O5 (M + H)+, 573.1905; found 573.1880.
실시예 212, (R)-N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (2.00 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.200 g, 0.424 mmol) 및 (R)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.270 g, 1.273 mmol)를 한 번에 추가하고, 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (5 mL)으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 산물 (R)-터트-부틸 4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 건조 DCM (2.5 mL)에 용해시키고 TFA (0.162 mL, 2.120 mmol)를 처리하였다. 그 결과의 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 두고 그 후 진공하에 농축하여 조 산물 (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드를 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. 건조 메탄올 (3 mL) 중 (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (0.185 g, 0.333 mmol) 용액에, 0℃에서 소듐 시아노보로히드리드(cyanoborohydride)(23.02 mg, 0.366 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이후 아세트알데히드 (0.013 mL, 0.233 mmol)를 적가하여 첨가하고, 그 결과의 용액을 20℃에 도달하도록 따뜻하게 두고, 18시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 그 조산물을 DCM (5 mL)에 재용해시키고 NaOH 수성 용액 (1M, 5 mL)으로 세척하였다. DCM/MeOH 0 내지 20%의 농도 구배로 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 하얀색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다 (27 mg, 14%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (d, J 2.20 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.79, 2.20 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.55, 2.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.79, 2.20 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 10.28 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 4.23 (d, J = 14.21 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.21 Hz, 1H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.50 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.00 Hz, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 584.2665 C33H35FN5O4 requires 584.2668.
실시예 213, (S)-N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (2.00 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.200 g, 0.424 mmol) 및 (S)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.270 g, 1.273 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (5 mL)으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 산물 (S)-터트-부틸 4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 건조 DCM (2.5 mL)에 용해시키고 TFA (0.162 mL, 2.120 mmol)로 처리하였다. 그 결과의 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 두고, 이후 진공에서 농축하여 조 산물 ( S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드를 수득하였으며, 이를 어떠한 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다. 건조 메탄올 (3 mL) 중 (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (0.185 g, 0.333 mmol) 용액에, 0℃에서 소듐 시아노보로히드리드 (23.02 mg, 0.366 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이후 아세트알데히드 (0.013 mL, 0.233 mmol)를 적가하여 첨가하고, 그 결과의 용액을 20℃가 되도록 따뜻하게 두고, 아르곤 하에 18시간 동안 교반하였다. 갑압하에 용매를 제거하고 조 산물을 DCM (5 mL)에 재용해시키고 NaOH 수성 용액 (1M, 5 mL)으로 세척하였다. DCM/MeOH 0 내지 20%의 농도 구배에서 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 후 물 세척 및 Et2O 분쇄하여 하얀색 고체의 표제의 화합물을 수득하였다 (60 mg, 29%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.66, 2.16 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.55, 2.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.66, 2.16 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 10.28 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 5H), 3.61 (bs, 1H), 3.12-2.56 (m, 6H), 2.49-1.87 (m, 3H), 1.13 (bs, 6H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 584.2665 C33H35FN5O4 requires 584.2668.
실시예 214, N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2- 플루오로페닐 )-2-(1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 디옥산 (8 mL) 및 THF (4.00 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.300 g, 0.636 mmol) 용액에, 아르곤 하에 20℃에서 MeMgBr (0.409 mL, 0.573 mmol)를 적가하여 첨가하여 노란색 현탁액을 얻고, 이를 1.5시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (10 mL)으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조 산물은 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 건조 DCM (4 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(1-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (0.200 g, 0.410 mmol) 및 DMAP (5.01 mg, 0.041 mmol)의 용액에, 20℃에서 Et3N (0.243 mL, 4.10 mmol)을 적가하여 첨가하고, 이후 메탄술포닉 안히드리드 (429 mg, 2.462 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두고, 이후 감압하에 농축하여 조 산물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 건조 아세토니트릴 (4 mL) 중 1-(6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)에틸 메탄술포네이트 (232 mg, 0.410 mmol) 용액에, 20℃에서 1-에틸피페라진 (0.052 mL, 0.410 mmol)을 적가하여 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 20시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 Et2O로 세척하여 어두언 노란색 고체의 조 산물을 수득하였다. 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH)와 이후 분취 TLC (DCM/MeOH 9/1)를 수행하고, 물로 세척하고 Et2O에서 분쇄하여 연노란색 고체의 순수한 산물을 수득하였다 (22 mg, 9%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.27, 2.14 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.37, 2.14 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.56, 2.14 Hz, 1H,), 7.29 (app t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.77-2.21 (m, 10H), 1.40 (d, J = 8.67 Hz, 3H), 1.00 (bs, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 584.2655 C33H35FN5O4 requires 584.2668.
실시예 215, N -(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (8 mL) 중 N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.5 g, 0.939 mmol) 및 1-에틸피페라진의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.597 g, 2.82 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (10 mL)으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 10 mL)로 추출하였다. DCM/MeOH 0 내지 20% 농도 구배의 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, 물로 세척하고 Et2O에서 분쇄하고, SCX-2 카트리지를 통한 퀵 플러시(quick flush)를 하여, 밝은 노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (110 mg, 18%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.31 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.70, 2.18 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.18 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.70, 2.18 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 3.81 (bs, 2H), 2.51 (bs, 10 H), 1.02 (bt, J = 6.68 Hz, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 632.1662 C32H33BrN5O4 requires 632.1696.
실시예 216, 2-( 아제티딘 -1- 일메틸 )- N -(2- 브로모 -5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (8 mL) 중 N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (0.5 g, 0.939 mmol) 및 아제티딘의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.597 g, 2.82 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (10 mL)으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 10 mL)로 추출하였다. DCM/MeOH 0 내지 20% 농도 구배의 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, 물로 세척하고 Et2O에서 분쇄하고, SCX-2 카트리지를 통한 퀵 플러시를 하여, 밝은 노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (54 mg, 10%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.33 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.79, 1.52 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.99, 1.52 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H) 4.19 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 2.18 (bs, 2H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 575.1088 C29H26BrN4O4 requires 575.1116.
실시예 217, ( S )- N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (2.000 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (200 mg, 0.424 mmol) 및 (S)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (255 mg, 1.273 mmol)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (270 mg, 1.273 mmol)를 한 번에 추가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (5 mL)로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 조 산물 (S)-터트 -부틸 4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 건조 DCM (4 mL)에 용해시키고 TFA (0.162 mL, 2.120 mmol)를 처리하였다. 그 결과의 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 두고, 이후 진공하에서 농축하여 베이지색 고체의 조 산물을 수득하고, 이를 농도 구배 DCM/MeOH 0 내지 10%에서 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 산물로서 베이지색 고체를 수득하였다 (157 mg, 67%). 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.61 (d, J 1.47 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.83, 1.47 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 6.62, 2.21 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 9.56 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.95 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.82 (d, J = 13.95 Hz, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.17 Hz, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 556.2341 C31H31FN5O4 requires 556.2355. 건조 DCM (2 mL) 중 (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (150 mg, 0.270 mmol) 용액에 프로판-2-온 (0.059 mL, 0.810 mmol) 및 아세틱 에시트 (0.015 mL, 0.270 mmol)를 적가하여 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반되도록 두고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (172 mg, 0.810 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1로 추출하였다. DCM/MeOH 0 내지 15% 농도 구배의 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 후, MeOH 및 NH3으로 SCX-2 카트리지를 통한 퀵 플러시를 하여, 매우 연한 노란색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (40 mg, 25%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.41 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.82, 1.76 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.06, 1.76 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82, 1.76 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 9.41 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 5H), 3.61 (bs, 1H), 3.26-2.53 (m, 8H), 1.16 (bs, 9H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 598.2805 C34H37FN5O4 requires 598.2824.
실시예 218, ( R )- N -(5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카르복사미도 )-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
건조 DCM (2.000 mL) 중 N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-포르밀퀴놀린-6-카르복사미드 (200 mg, 0.424 mmol) 및 (R)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (255 mg, 1.273 mmol)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (270 mg, 1.273 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액 (5 mL)로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 산물 (R)-터트 -부틸 4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 건조 DCM (4 mL)에 용해시키고 TFA (0.162 mL, 2.120 mmol)를 처리하였다. 그 결과의 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 두고, 이후 진공하에 농축하여 베이지색 고체의 조 산물을 수득하였으며, 이를 농도 구배 DCM/MeOH 0 내지 10%에서 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 순수한 산물의 베이지색 고체를 수득하였다 (220 mg, 93%). 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.58 (d, J 1.49 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.96, 1.49 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.72, 2.24 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.21, 2.24 Hz, 1H), 7.20 (app t, J = 9.70 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.59 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 4H), 3.86 (d, J = 13.59 Hz, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.29 (d, J = 5.82 Hz, 3H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 556.2343 C31H31FN5O4 requires 556.2355. 건조 DCM (2 mL) 중 (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (150 mg, 0.270 mmol) 용액에 프로판-2-온 (0.059 mL, 0.810 mmol) 및 아세틱 에시드 (0.015 mL, 0.270 mmol)를 적가하여 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반되도록 두고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (172 mg, 0.810 mmol)를 한 번에 첨가하고 그 결과의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 NaHCO3 포화 수성 용액으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH 9/1로 추출하였다. 농도 구배 0 내지 10%의 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 하얀색 고체의 원하는 산물을 수득하였다 (165 mg, 67%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.17, 2.04 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.80, 2.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.17, 2.04 Hz, 1H), 7.29 (app t, J = 8.85 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 4.24 (bd, J = 12.95 Hz, 1H), 3.57 (bs, 1H), 2.95-1.97 (m, 8H), 1.12 (bs, 3H), 1.01 (bs, 6H). HRMS (ESI+): found [M+H]+ 598.2794 C34H37FN5O4 requires 598.2824.
생물학적 활성
상기 예시된 화합물들을, 상기 생물학적 어세이 부분에 기재된 어세이로 검사하였다 (Arrayscan, Cellisa 및 Titre Blue 어세이). 하기의 데이터를 얻었다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
1실시예 1-168은 U2OS 세포를 이용하여 검사하였고, 실시예 169-218은 SK-OV-3 세포를 이용하여 검사하였다.
참조문헌
1. Altenbach, R. J.; Black, L. A.; Chang, S.-j.; Cowart, M. D.; Faghih, R.; Gfesser, G. A.; Ku, Y.-y.; Liu, H.; Lukin, K. A.; Nersesian, D. L.; Pu, Y.-m.; Sharma, P. N.; Bennani, Y. L. Preparation of pyrrolidine derivatives as histamine-3 receptor ligands. US20040092521A1, 2004.
2. Sagi, K.; Fujita, K.; Sugiki, M.; Takahashi, M.; Takehana, S.; Tashiro, K.; Kayahara, T.; Yamanashi, M.; Fukuda, Y.; Oono, S.; Okajima, A.; Iwata, S.; Shoji, M.; Sakurai, K., Optimization of a coagulation factor VIIa inhibitor found in factor Xa inhibitor library. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13 (5), 1487-1496.
3. Giardina, G.; Clarke, G. D.; Dondio, G.; Petrone, G.; Sbacchi, M.; Vecchietti, V., Selective .kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Piperidines Incorporating an Oxo-Containing Acyl Group. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37 (21), 3482-3491.
4. Wishka, D. G.; Walker, D. P.; Yates, K. M.; Reitz, S. C.; Jia, S.; Myers, J. K.; Olson, K. L.; Jacobsen, E. J.; Wolfe, M. L.; Groppi, V. E.; Hanchar, A. J.; Thornburgh, B. A.; Cortes-Burgos, L. A.; Wong, E. H. F.; Staton, B. A.; Raub, T. J.; Higdon, N. R.; Wall, T. M.; Hurst, R. S.; Walters, R. R.; Hoffmann, W. E.; Hajos, M.; Franklin, S.; Carey, G.; Gold, L. H.; Cook, K. K.; Sands, S. B.; Zhao, S. X.; Soglia, J. R.; Kalgutkar, A. S.; Arneric, S. P.; Rogers, B. N., Discovery of N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide, an Agonist of the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, for the Potential Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia: Synthesis and Structure-Activity Relationship. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (14), 4425-4436.
5. Nagase, T.; Mizutani, T.; Ishikawa, S.; Sekino, E.; Sasaki, T.; Fujimura, T.; Ito, S.; Mitobe, Y.; Miyamoto, Y.; Yoshimoto, R.; Tanaka, T.; Ishihara, A.; Takenaga, N.; Tokita, S.; Fukami, T.; Sato, N., Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (15), 4780-4789.
6. Boys, M. L.; Bradley, M.; Delisle, R. K.; Hennings, D. D.; Kennedy, A. L.; Marmsater, F. P.; Medina, M.; Munson, M. C.; Rast, B.; Rizzi, J. P.; Rodriguez, M. E.; Topalov, G. T.; Zhao, Q. Preparation of substituted N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides as cFMS inhibitors. WO2011079076A1, 2011.
7. Kahraman, M.; Govek, S. P.; Nagasawa, J. Y.; Smith, N. D. Preparation of chromen-6-ol derivatives as modulators of estrogen receptor. WO2011156518A2, 2011.
8. Radford, P.; Attygalle, A. B.; Meinwald, J.; Smedley, S. R.; Eisner, T., Pyrrolidinooxazolidine Alkaloids from Two Species of Ladybird Beetles1. Journal of Natural Products 1997, 60 (8), 755-759.
9. Azizi, N.; Saidi, M. R., Highly Chemoselective Addition of Amines to Epoxides in Water. Organic Letters 2005, 7 (17), 3649-3651.
10. Bai, H.; Bailey, S.; Bhumralkar, D. R.; Bi, F.; Guo, F.; He, M.; Humphries, P. S.; Ling, A. L.; Lou, J.; Nukui, S.; Zhou, R. Preparation of fused phenyl amido heterocycles for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases. WO2007122482A1, 2007.

Claims (28)

  1. 하기 나타낸 식 I의 화합물로서:
    Figure pct00056

    식 중:
    A1 또는 A2 중 하나만 N일 수 있는 것을 조건으로, A1은 N 또는 CR1로부터 선택되고, A2는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
    W-X-Y-Z
    식 중
    W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
    X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Y는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이며;
    Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
    R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Q는 하기 식 Ⅱ의 기로부터 선택되는 것으로:
    Figure pct00057

    식 중
    A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 존재하는 각 R9는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg 는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    A4c는 N 또는 CR10이며;
    R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
    W1-X1-Y1-X4-Z1
    여기서
    W1는 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기(linker group)이고, p는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X1는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z1은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
    Z1은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-3C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn 은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬 또는 (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn 은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    A4a 및 A4b 중 하나 이상이 N 또는 CR9이고 R9가 수소 이외의 상기 정의된 치환기일 경우 R10은 오로지 수소, 할로 또는 t-부틸인 것을 조건으로 하며;
    또는 Q는 하기 식 Ⅲ의 기로서:
    Figure pct00058

    식 중
    A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw 는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    환 A는:
    융합된 페닐 환;
    융합된 5 또는 6 원 카르보시클릭 환;
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환이며;
    A6은 N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60로부터 선택되고, R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며 R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되고;
    A7은 N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R7 및 R11은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기이고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-,-N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2 이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며, Z2는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-3C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    R7이 수소일 경우 (즉, W2, X2, Y2, 및 X3이 결여되고 Z2는 수소일 경우) 환 A는 융합된 디옥산 환이 아니고; A1 및 A2가 CH이고 R4가 H일 경우, Q가 피리드-4-일이 아닌 것을 조건으로 하는 화합물,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  2. 청구항 1에 있어서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이며 R1 및 R2는 수소이거나 R1 및 R2 중 하나가 플루오로이고 나머지 하나가 수소인 것인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, R1 및 R2는 수소인 것인 화합물.
  4. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, CF3, OCF3, 시아노, NO2, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
    W-X-Y-Z
    식 중
    W는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이고;
    X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Y는 결여되거나 (1-3C)알킬렌이며;
    Z는 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
    R4 치환기 중 존재하는 알킬렌, 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬 또는 (1-2C)할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 시아노, (1-2C)알킬, 또는 하기 식의 기로부터 선택되며:
    W-X-Y-Z
    식 중
    W는 결여되거나 메틸렌이고;
    X는 -O- 또는 -N(Ra)-이며, Ra는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Y는 결여되며;
    Z는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    R4 치환기 중 존재하는 알킬렌 또는 알킬 기는 할로, 히드록시, NRbRc 또는 (1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며, Rb 및 Rc는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  6. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오로, 클로로 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 식 Ⅱ의 기로부터 선택되는 것으로:
    Figure pct00059

    식 중
    A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각 R9는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRfRg 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rf 및 Rg 는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    A4c는 N 또는 CR10이며;
    R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
    W1-X1-Y1-X4-Z1
    여기서
    W1는 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기이고, p는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X1은 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
    Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬-(1-2C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    또는 Q는 하기 식 Ⅲ의 기로서:
    Figure pct00060

    식 중
    A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    환 A는:
    융합된 페닐 환;
    융합된 5 또는 6 원 카르보시클릭 환;
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환이며;
    A6은 N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60으로부터 선택되고, R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며 R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, - C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    A7은 N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R7 및 R11은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기이고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y2는 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
    Z2는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 나타낸 구조식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc, Ⅱd, Ⅱe, Ⅲa 및 Ⅲb 중 하나를 갖는 것으로서:
    Figure pct00061

    식 중 R9, R10, A5, A6, A7, R11 및 m은 각각 전술된 정의 중 하나를 갖고;
    환 A1은 융합된 5-원 카르보시클릭 환, 5-원 헤테로시클릭 환 또는 5-원 헤테로아릴 환이며;
    환 A2는 융합된 6 또는 7-원 카르보시클릭 환, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환 또는 6-원 헤테로아릴 환인 것인 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, Q는 식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc, Ⅱd 또는 Ⅱe의 기인 것인 화합물.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A4a 및 A4b는 N 또는 CR9로부터 각각 독립적으로 선택되고, R9는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRdRe, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rd 및 Re는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, A4c는 N 또는 CR10이며,
    R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
    W1-X1-Y1-X4-Z1
    여기서
    W1는 결여되거나 식 -[CRhRi]p-의 연결기이고, p는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며, Rh 및 Ri는 수소이고;
    X1는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl 는 수소 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
    Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 수소, 할로, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 하기 기로부터 선택되고
    W1-X1-Y1-X4-Z1
    여기서
    W1는 결여되고;
    X1는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 결여되거나 식 -[CRkRl]q-의 연결기이고, q는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Rk 및 Rl는 수소이고;
    X4는 결여되거나 -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, 또는 -N(Rj)SO2-이며 Rj는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z1은 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
    Z1은 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, NRmRn, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(1-2C)알킬, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn 및 S(O)2NRmRn로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rm 및 Rn은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rm 및 Rn은 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z1 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRoRp, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Ro 및 Rp는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A4a 및 A4b는 CR9이고 A4c는 CR10이거나, A4a, A4b 및 A4c 중 하나 또는 두 개가 N이고 나머지가 CR9 (A4a 및 A4b의 경우) 또는 CR10 (A4c의 경우)인 것인 화합물.
  13. 청구항 8에 있어서, Q는 식 Ⅲa 또는 Ⅲb인 것인 화합물.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 N 또는 CR5로부터 선택되고, R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, NRqRu, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며; Rq 및 Ru는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5 치환기 중 존재하는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기는 할로, 시아노, 히드록시, NRvRw, 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것이며, Rv 및 Rw는 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  15. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는:
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 또는 6 원 헤테로아릴 환; 또는
    N, S 또는 O로부터 독립적으로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭 환인 것인 화합물.
  16. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A6은 N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60으로부터 선택되고,
    R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되며;
    R60은 수소, O-, (1-6C)알킬, - C(O)-R61, -C(O)O-R61, 또는 -C(O)N(R62)R61이고, R61은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되며 R62는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A7은 N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70으로부터 선택되고, R70은 수소, O-, (1-6C)알킬, -C(O)-R71, -C(O)O-R71, 또는 -C(O)N(R72)R71이며, R71은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴로부터 선택되고 R72는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
    R7은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y2은 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2 이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
    Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y2은 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2 이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 페닐, (3-6C)시클로알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴이며,
    Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  19. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인 것인 화합물.
  20. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로, 시아노, 옥소, 또는 하기 기로부터 선택되고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 결여되거나 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이며, Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X2는 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, 또는 -N(Rz)SO2이며, Rz는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    Y2은 결여되거나 식 -[CRaaRbb]s-의 연결기이고 s 는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며, Raa 및 Rbb는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X3은 결여되거나, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, 또는 -N(Rcc)SO2 이며, Rcc는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 및
    Z2는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며,
    Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (1-2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; Rdd 및 Ree는 연결되어, 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-6 원 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
    Z2 상의 치환기 중 존재하는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카복시, NRffRgg, (1-2C)알콕시, 또는 (1-2C)알킬에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rff 및 Rgg는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 식의 기이고:
    Figure pct00062

    식 중 R7은 하기 기이고
    W2-X2-Y2-X3-Z2
    여기서
    W2는 식 -[CRxRy]r-의 연결기이고 r은 1이며, Rx는 수소이고 Ry는 수소 또는 메틸로부터 선택되며;
    X2는 결여되고;
    Y2은 결여되며;
    X3은 결여되고; 및
    Z2는 선택적으로 한 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7-원 질소-연결 헤테로시클릴이며,
    Z2는 옥소, 할로, 시아노, 히드록시, 카복시, NRddRee, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알킬(1-2C)알킬, (2C)알카노일, (1-2C)알킬술포닐, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree 및 SO2NRddRee로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; Rdd 및 Ree는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  22. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나로부터 선택되는 것인 화합물:
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(2-옥소-2H-크로멘-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸인돌린-5-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(크로만-6-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴나졸린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-클로로-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(티아졸-4-일메톡시)니코틴아미드;
    N-(4-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복사미드;
    N-(3-(벤조푸란-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(벤조[b]티오펜-5-카르복사미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-5-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    터트-부틸 (2-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)에틸)카르바메이트;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린 1-옥시드;
    4-시아노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴아미드;
    N-(3-(4-메톡시-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(3-클로로-4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드;
    터트-부틸 5-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)인돌린-1-카르복실레이트;
    터트-부틸 6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노퀴놀린-6-카르복사미드;
    N5-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    터트-부틸 (3-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)프로필)카르바메이트;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴녹살린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-페닐니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-((3-이오도페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(3-(3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-브로모-3-메톡시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-메톡시-3,5-디메틸벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 포르메이트;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(3-(메틸아미노)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-에틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((N-메틸프로피온아미도)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-프로피온아미도에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-프로피온아미도에틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)인돌린-5-카르복사미드;
    터트-부틸 ((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(2-아미노에톡시)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사미드;
    2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-히드록시벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(페닐아미노)니코틴아미드;
    2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-인다졸-5-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노이소니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(4-(티아졸-4-일메톡시)벤즈아미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(에틸아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    6-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
    2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)이소니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미도)-4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(6-메틸-2-나프타미도)페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-카르복사미드;
    2-아미노-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)벤조[d]티아졸-7-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-모르폴리노에틸아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)니코틴아미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-6-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아미노)니코틴아미드;
    N-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-에틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복사미드;
    N-(4-메틸-3-(2-메틸퀴놀린-6-카르복사미도)페닐)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-시아노-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1-히드록시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(이소프로폭시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(이소부톡시메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(1-메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-(2-히드록시에틸)퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    5-알릴-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-8-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    3-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노익 에시드;
    터트-부틸 (4-((6-((5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)카르바모일)퀴놀린-2-일)옥시)부틸)카르바메이트;
    N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-(히드록시메틸)페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-카르복사미드 2,2-디옥시드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-((4-(터트-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드l
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (rac)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-((4-(터트-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피페라진-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-((4-(sec-부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
    2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-비닐페닐)-2-메틸퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
    N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-(1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)-2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-브로모-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)페닐)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드
    (R)-N-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복사미도)-2-플루오로페닐)-2-((4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-6-카르복사미드;
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  23. 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 청구항 1 내지 22의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  25. HSF-1 매개 상태 또는 질환 (예: 암, 자가면역 질환 또는 바이러스 질환)의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 암의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. HSF-1 매개 상태 또는 질환 (예: 암, 자가면역 질환 또는 바이러스 질환)의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 상태 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 청구항 1 내지 22의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 상태가 암인 것인 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201317609D0 (en) * 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) * 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) * 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10450263B2 (en) 2017-02-10 2019-10-22 Southern Research Institute Benzo annulenes as antiviral agents
WO2018162312A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Basf Se Spirocyclic derivatives
CN111278816B (zh) * 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
WO2019133574A2 (en) * 2017-12-26 2019-07-04 Southern Research Institute Benzoannulene derivatives as antiviral agents
US20240150357A1 (en) * 2019-10-17 2024-05-09 Bayer Aktiengesellschaft Photochemical process for producing (4r,4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamide
WO2023057819A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Institute Of Cancer Research Methods of treating cancer using hsf1 pathway inhibitors
WO2023111005A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Wmt Ag Carboxamide substituted heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023194458A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Wmt Ag N-(3-(benzo[b]thiophene-2-carboxamido)-phenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carboxamide derivatives and related compounds as lactate/atp production inhibitors for the treatment of cancer
WO2024206776A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Nuvectis Pharma, Inc. Methods of treating cancer using hsf1 pathway inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0995745A1 (en) * 1997-06-27 2000-04-26 Kaneka Corporation Heat shock factor activity inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137805A (en) 1988-03-18 1992-08-11 The General Hospital Corporation Method of diagnosing stress condition by specific binding of human heat shock factor
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
AU656350B2 (en) 1990-11-26 1995-02-02 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Cell stress transcriptional factors
DE19531321A1 (de) 1995-08-25 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinone
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US7053052B2 (en) 1997-01-21 2006-05-30 Voellmy Richard W Therapies involving mutated heat shock transcription factor
EP1042276B1 (en) 1997-12-23 2004-11-17 Warner-Lambert Company Llc Thiourea compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
BR9910474A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
EP1102750A1 (en) 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
ES2211172T3 (es) 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
WO2000056341A1 (en) 1999-03-22 2000-09-28 Charterhouse Therapeutics Ltd. Chemical compounds and their uses
US6867036B1 (en) 1999-11-23 2005-03-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Gene expression by positive feedback activation of a cell type-specific promoter
US7405080B2 (en) 2000-03-23 2008-07-29 Voellmy Richard W Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia
AU9578901A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
ATE367806T1 (de) 2001-09-03 2007-08-15 Richard Voellmy Mittel und verfahren zur vorbeugung von durch chemotherapie ausgelöster alopezie
WO2004004703A1 (ja) 2002-07-04 2004-01-15 Mitsui Chemicals, Inc. メタフェニレンジアミン誘導体
NZ537858A (en) 2002-07-15 2008-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds, compositions, and methods employing same
GB0218260D0 (en) 2002-08-06 2002-09-11 Charterhouse Therapeutics Ltd Improvements in pharmaceutically useful compounds
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
WO2004021988A2 (en) 2002-09-05 2004-03-18 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
WO2004024083A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Methods of bone healing
GB0223696D0 (en) 2002-10-14 2002-11-20 Ml Lab Plc Improved immunotherapy
AU2003299797A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
EP2327796A1 (en) 2003-06-10 2011-06-01 The Trustees Of Boston University Detection methods for disorders of the lung
AU2004257528A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Medicament for treatment of dermal pigmentation.
GB0321805D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Univ Wales Medicine Human tumour growth patterns
WO2005042496A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-benzyl-amine derivatives and methods for inhibiting heparanase activity
US7427390B2 (en) 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0518126A (pt) 2004-10-15 2008-10-28 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito inibitório de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença ou condição
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20090062222A1 (en) 2005-09-29 2009-03-05 Trustees Of Boston University Methods for Sensitizing Cancer Cells to Inhibitors
ES2604539T3 (es) 2005-11-14 2017-03-07 Genentech, Inc. Inhibidores de tipo bisamida de la señalización hedgehog
EP1830289A1 (en) 2005-11-30 2007-09-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods for hepatocellular carninoma classification and prognosis
US7919603B2 (en) 2005-12-19 2011-04-05 New York University Heat shock RNA
EP2069287A1 (en) 2006-09-11 2009-06-17 Syngeta Participations AG Insecticidal compounds
RU2473555C2 (ru) 2006-12-19 2013-01-27 ДжинГоу, Инк. Новые способы функционального анализа большого количества экспериментальных данных и групп генов, идентифицированных из указанных данных
AT504702A1 (de) 2006-12-22 2008-07-15 Arc Austrian Res Centers Gmbh Set von tumormarkern
WO2008097840A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to the regulation of muc1 by hsf1 and stat3
US8518649B2 (en) 2007-04-04 2013-08-27 {hacek over (S)}árka O. Southern Systems and methods for analyzing persistent homeostatic perturbations
WO2008152013A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
JP2011506445A (ja) 2007-12-13 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2009137796A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Northwestern University Method of regulating the heat shock response
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
CA2725963A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Cytrx Corporation Screening methods for heat-shock response modulators
BRPI0914734A2 (pt) 2008-06-26 2015-10-20 Dana Farber Cancer Inst Inc assinaturas e determinantes associados com metástase e métodos de uso dos mesmos
UA38601U (en) * 2008-07-17 2009-01-12 Львовский Национальный Медицинский Университет Имени Данилы Галицкого 2,2'-dithioxo-4,4'-dioxo-[5,5']-bithiazolidinyl-idene-diyl-3,3'-dibutanoic acid diarylamides having antitumor activity
WO2010040097A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Gaia Medical Institute Health test for a broad spectrum of health problems
WO2010043631A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Universite Libre De Bruxelles Di-vanilloyl and tri-vanilloyl derivatives for use in anti-cancer therapy
WO2010053655A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 University Of Kansas Therapeutic methods with withaferin a and analogs
JP2012511048A (ja) 2008-12-08 2012-05-17 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｈｓｆ−１の改変方法
AU2010214095B2 (en) 2009-02-11 2015-12-24 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides
KR101630432B1 (ko) 2009-08-28 2016-06-15 한국생명공학연구원 2, 6-위치가 치환된 3-니트로피리딘 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101605932B1 (ko) 2009-12-18 2016-03-24 노파르티스 아게 Ｈｓｆ1-관련 질환을 치료하기 위한 유기 조성물
WO2012027609A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Extracts from pirin+ and pirin- plants and uses thereof
EP2707714B1 (en) 2011-05-09 2019-10-09 Whitehead Institute For Biomedical Research Chaperone interaction assays and uses thereof
WO2013006495A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting prognosis in cancer
EP2751272A2 (en) 2011-09-02 2014-07-09 Novartis AG Organic compositions to treat hsf1-related diseases
WO2013052888A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Hsf 1 as a marker in tumor prognosis and treatment
EP2877859A4 (en) 2012-05-03 2016-08-03 Whitehead Biomedical Inst HSF1 AND HSF1 CSS GENES AND USES THEREOF
WO2013172640A1 (ko) 2012-05-14 2013-11-21 이화여자대학교 산학협력단 두충으로부터 분리된 화합물을 포함하는 열충격단백질 유도 활성을 갖는 조성물
EP2806274A1 (en) 2013-05-24 2014-11-26 AIT Austrian Institute of Technology GmbH Lung cancer diagnostic method and means
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0995745A1 (en) * 1997-06-27 2000-04-26 Kaneka Corporation Heat shock factor activity inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) pp. 3269-3273* *
CHEMICAL ABSTRACTS, 10 April 2011, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1278223-70-3 *

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