JP6732071B2 - 熱ショック転写因子1の阻害剤としての縮合1,4−ジヒドロジオキシン誘導体 - Google Patents
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Description
する。本発明は、さらに、本明細書において定義される化合物を調製するためのプロセス
、それらを含む医薬組成物、およびHSF1が媒介する病状または疾患(がん、自己免疫
疾患およびウイルス疾患等)の処置におけるそれらの使用に関する。
および制御不能な様式で増殖させるものが何であるのかが、ここ数十年にわたる集中的な
研究の焦点であった。この研究は、悪性度に関連することが知られている重要な代謝経路
に関連したいくつかの分子標的の特定へとつながった。
ショック応答の主要制御因子であり、温度上昇および他のストレスに応答して複数の遺伝
子が誘導される。ヒトおよび他の脊椎動物における非ショック温度では、HSF1は構成
的に生成されるが、不活性であり、タンパク質HSP90が結合している。高い温度では
、HSF1はHSP90から遊離し、細胞質から核に移動し、三量体形成する。この活性
HSF1形態は、DNA内の熱ショック要素(HSE)と呼ばれる配列に結合し、RNA
ポリメラーゼIIにより熱ショック遺伝子の転写を活性化する。HSEは、NGAANの
3つの反復のコンセンサス配列を有し、HSP90、HSP70およびHSP27遺伝子
のプロモーター領域に存在する。熱ショック応答の停止中、HSF1は、マイトジェン活
性化タンパク質キナーゼ(MAPK)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3
)によりリン酸化され、不活性状態に戻る。HSFlの生化学は、中でも、Chuら、1
996 J.Biol.Chem.271:30847〜30857およびHuangら
、1997 J.Biol.Chem.272:26009〜26016においてより詳
細に説明されている。
与するDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)に結合する。HSF1はまた、
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの標的であり、その活性は、RASシグナル伝達
カスケードが活性である場合下方制御される。
F4を含む。HSF1、HSF2、およびHSF3は全て、熱ショック遺伝子発現の正の
制御因子であり、一方、HSF4は、負の制御因子である。HSF1、HSF2およびH
SF4は、他の熱ショックタンパク質の転写調節における役割を担う。様々なHSFタン
パク質が、約40%の配列同一性を共通して有する。
関与している。HSF1および他の熱ショックタンパク質(その発現はHSF1により増
加される)は、乳がん、子宮内膜がん、線維肉腫、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん
、リンパ腫、神経外胚葉腫瘍、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、前立腺がん、皮膚がん、
扁平上皮がん、および精巣がん、白血病(例えば前骨髄球性白血病)、ならびにホジキン
病において過剰発現している、または別様にそれらに関与している。
ような薬剤は、HSF1活性が媒介する疾患または病状の処置のための潜在的に有用な化
学療法薬剤である。
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1種または複数の薬学的に許容される賦
形剤を含む医薬組成物を提供する。
るような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書
において定義されるような医薬組成物を提供する。
己免疫疾患またはウイルス疾患)の処置における使用のための、本明細書において定義さ
れるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細
書において定義されるような医薬組成物を提供する。
いて定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ある
いは本明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。
義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本
明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、が
んは、ヒトのがんである。
書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
、あるいは本明細書において定義されるような医薬組成物を提供する。
己免疫疾患またはウイルス疾患)の処置における使用のための医薬の製造における、本明
細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物の使用を提供する。
ける、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物の使用を提供する。好適には、医薬は、ヒトのがんの処置における使用のためのも
のである。
造における、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
あって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
あって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
己免疫疾患またはウイルス疾患)の処置を必要とする患者においてそれを処置する方法で
あって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義されるような
医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義さ
れるような医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書において定義されるよ
うな医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法を提供する。
ることができる、または得られる、または直接的に得られる、本明細書において定義され
るような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
に好適である、本明細書において定義される新規中間体を提供する。
意の他の態様の好ましい、好適な、および任意選択の特徴でもある。
別段に指定されない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は
、以下に記載される次の意味を有する。
むことを理解されたい。したがって、状態、障害または病状を「処置する」またはその「
処置」は、(1)状態、障害または病状に罹患しているかまたは罹患しやすい可能性があ
るが、まだ状態、障害または病状の臨床的もしくは潜在的症状を経験したりまたは出現さ
せていないヒトにおいて発症する状態、障害または病状の臨床症状の出現の防止または遅
延、(2)状態、障害または病状の阻害、すなわち、疾患の発症もしくはその再発(維持
的処置の場合)またはその少なくとも1つの臨床的もしくは潜在的症状の停止、低減また
は遅延、あるいは(3)疾患の緩和または減衰、すなわち、状態、障害もしくは病状、ま
たはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも1つの退行をもたらすことを含む。
な処置を達成するために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、
疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して変動する
。
含む。「プロピル」等の個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定され、「イソプ
ロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみに特定される。例えば、
「(1〜6C)アルキル」は、(1〜4C)アルキル、(1〜3C)アルキル、プロピル
、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。他の基にも同様の慣例が適用され、例えば、「
フェニル(1〜6C)アルキル」は、フェニル(1〜4C)アルキル、ベンジル、1−フ
ェニルエチルおよび2−フェニルエチルを含む。
用語は、m個からn個の炭素原子を有する任意の基を指す。
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、またはビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシク
ロ[1.1.1]ペンタンおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。
される、アルキル鎖内に存在する1個、2個または3個のヘテロ原子をさらに含む、1〜
8個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。
れ、1個または複数の水素原子がハロゲン(例えばフッ素)原子により置き換えられてい
るアルキルまたはアルコキシ基を指すように使用される。ハロアルキルおよびハロアルコ
キシ基の例は、−CHF2、−CH2CF3等のフルオロアルキルおよびフルオロアルコ
キシ基、または−CF3、−CF2CF3もしくは−OCF3等のパーフルオロアルキル
/アルコキシ基を含む。
は部分飽和単環式、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式炭素環式環系を意味する。単
環式炭素環式環は、約3個から12個(好適には3個から7個)の環原子を含有する。二
環式炭素環は、環内に7個から17個の炭素原子、好適には環内に7個から12個の炭素
原子を含有する。二環式炭素環式環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。
または部分飽和単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系を意味する。単
環式ヘテロ環式環は、約3個から12個(好適には3個から7個)の環原子を含有し、環
内に、窒素、酸素または硫黄から選択される1個から5個(好適には1個、2個または3
個)のヘテロ原子を有する。二環式ヘテロ環は、環内に7個から17個の環員原子、好適
には7個から12個の環員原子を含有する。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、また
は架橋環系であってもよい。ヘテロ環式基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラ
ヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテル等の環式エーテルを含む。窒素
含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等を含む。典型的な硫黄含有ヘテロ
環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−1,3−ジチオール、テトラヒドロ−2H−チ
オピラン、およびヘキサヒドロチエピンを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオ
リル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジ
オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒ
ドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジ
オキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダソリル、および
オクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有ヘテロ環には、SOまたはSO2基を含
有する酸化硫黄ヘテロ環もまた含まれる。その例は、テトラヒドロチエン1,1−ジオキ
シドおよびチオモルホリニル1,1−ジオキシド等のテトラヒドロチエニルおよびチオオ
モルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。1個または2個のオキソ(=O
)またはチオキソ(=S)置換基を保持するヘテロシクリル基の好適な値は、例えば、2
−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−
チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、
2,5−ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6−ジオキソピペリジニルである。具体的
なヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個、2個または3個のヘ
テロ原子を含有する飽和単環式3〜7員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチ
エニル、テトラヒドロチエニル1,1−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニ
ル1,1−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペ
ラジニルである。当業者に理解されるように、任意の好適な原子を介して、例えば炭素ま
たは窒素原子を介して任意のヘテロ環が別の基に連結されていてもよい。しかしながら、
本明細書において、ピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結したピ
ペリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イル環を指す。好適には、「ヘテロシクリル
」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、上で定義されたように、4、5、
6または7員単環式環を指す。
Advanced Organic Chemistry、Jerry March著、
第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992を参照さ
れたい。架橋ヘテロシクリル環系の例は、アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−
オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ−ビシクロ[2.2.2]オク
タン、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンおよびキヌクリジンを含む。
すなわち、ヘテロ環式環が単一の共通スピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式またはヘ
テロ環式環に連結されていることを意味する。スピロ環系の例は、6−アザスピロ[3.
4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−アザスピロ[3.
3]ヘプタンおよび2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンを含む。
たヘテロシクリル基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。
選択される1個または複数(例えば1〜4個、特に1個、2個または3個)のヘテロ原子
を組み込んだ、芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリール基の例
は、5個から12個の環員、より通常では5個から10個の環員を含有する単環式および
二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5もしくは6員単環式環または9もしく
は10員二環式環、例えば、縮合した5および6員環または2つの縮合6員環から形成さ
れる二環式構造であってもよい。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択され
る最大約4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大3個の
ヘテロ原子、より通常では最大2個、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態に
おいて、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール
環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよく
、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよ
い。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素
原子の数は、5個未満である。好適には、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と
いう用語は、上で定義されたように、5または6員単環式ヘテロアリール環を指す。
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、
ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾ
リル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3−b]
フラニル、2H−フロ[3,2−b]ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]−o−オキ
サジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[4,5−d
]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリ
ル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」は
また、少なくとも1つの環が芳香環であり、他の環の1つまたは複数が非芳香族飽和また
は部分飽和環であるが、但し、少なくとも1つの環は、窒素、酸素または硫黄から選択さ
れる1個または複数のヘテロ原子を含有する、部分芳香族二環式または多環式環系も包含
する。部分芳香族ヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ
ベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキ
シニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベ
ンゾチエニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド
[2,3−b]ピラジニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,
4]オキサジニルを含む。
ニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含むが、こ
れらに限定されない。
よびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。
a)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したベンゼン
環;
b)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したピリジン
環;
c)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したピリミジン環;
d)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したピロール
環;
e)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したピラゾール環;
f)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したピラジン環;
g)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したイミダゾール環
;
h)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したオキサゾール環
;
i)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したイソオキサゾー
ル環;
j)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したチアゾール環;
k)1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したイソチアゾール
環;
l)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したチオフェ
ン環;
m)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合したフラン環
;
n)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香環に縮合し
たシクロヘキシル環;および
o)1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロ芳香環に縮合
したシクロペンチル環から選択される基であってもよい。
ル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、
イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば
、アデニニル、グアニニル)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、お
よびピラゾロピリジニル基を含むが、これらに限定されない。
ノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イ
ソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジ
ニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル
、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を含むが、これらに限定されない。
たヘテロアリール基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。ヘテ
ロアラルキル基の例は、ピリジン−3−イルメチル、3−(ベンゾフラン−2−イル)プ
ロピル等を含む。
環を意味する。アリールという用語は、1価種および2価種の両方を含む。アリール基の
例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル等を含むが、これらに限定されない。具体的な実
施形態において、アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
合したアリール基を意味し、それらは両方とも本明細書において定義されている。アリー
ル−(m〜nC)アルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル等を含む。
を使用する。そのような用語は、当業者に理解される。例えば、ヘテロシクリル(m〜n
C)アルキルは、ヘテロシクリルにより置換された(m〜nC)アルキルを含む。
換されていないそれらを指す。
置換基が指定された基の一つから選択されること、または置換基が指定された基の2つ以
上から選択されることを含むことを理解されたい。
いる化合物の両方を意味する。
一態様において、本発明は、以下に示される式I:
A1は、NまたはCR1から選択され、A2は、NまたはCR2から選択されるが、但し、A1またはA2の一方だけがNであってもよく;
R1およびR2は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択され;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、NO2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
Qは、式II:
A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、存在する各R9は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから独立して選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;R9置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRfRgまたは(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
A4cは、NまたはCR10であり;
R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1、2、3、または4から選択される整数であり、RhおよびRiは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−N(Rj)C(O)N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−N(Rj)C(O)N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
但し、A4aおよびA4bの少なくとも一方がNまたはCR9(式中、R9は、水素以外の上に定義されるような置換基である)である場合に限って、R10は、水素またはt−ブチルであり;
あるいは、Qは、式III:
A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRqRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され、R5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
環Aは、
縮合フェニル環;
縮合5もしくは6員炭素環式環;
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もしくは7員ヘテロ環式環であり;
A6は、N、O、S、S(O)、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択され、R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、R60は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、または−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R62は、水素または(1〜3C)アルキルから選択され;
A7は、N、O、CR7、S、S(O)、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択され、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R72は、水素または(1〜3C)アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり;
R7およびR11は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、3または4から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORz)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−N(Rz)C(O)N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORcc)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−N(Rcc)C(O)N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
但し、R7が水素である場合(すなわち、W2、X2、Y2、およびX3が存在せず、Z2が水素である場合)、環Aは、縮合ジオキサン環ではない)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
は、ピリド−4−イル、すなわち
6およびA7、ならびに、A7を縮合環に連結するいずれか1個、2個または3個の追加
の環原子(環Aがそれぞれ縮合5、6または7員環であるかに依存して)で構成される。
誤解を避けるために、mが1または2である場合、存在する各R11基は、環A内に存在
する1個、2個または3個の追加の環原子上にある(すなわち、それらは原子A6および
A7上には存在しない)。
もしくは溶媒和物を含み、別段に示されていない限り、A1、A2、R1、R2、R4、
Q、A4a、A4b、A4c、R10、A5、環A、A6、A7、R7、mおよびR11
はそれぞれ、上で、または以下の段落(1)から(42)のいずれか1つで定義された意
味のいずれかを有する。
(1)A1は、Nである;
(2)A1は、CR1である;
(3)R1は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、−CF3または−
OCF3から選択される;
(4)R1は、水素またはフルオロから選択される;
(5)R1は、水素である;
(6)A2は、Nである;
(7)A2は、CR2である;
(8)R2は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、−CF3または−
OCF3から選択される;
(9)R2は、水素またはフルオロから選択される;
(10)R2は、水素である;
(11)R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、NO
2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(
1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される;
(12)R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、NO
2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(
1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される;
(13)R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、(1
〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから
独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、Rbお
よびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される;
(14)R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3、OCF3、シアノ、(1〜2C)
アルキル、(1〜2C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、またはメチレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、またはメチレンであり;
Zは、水素または(1〜6C)アルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NR
bRcまたは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される;
(15)R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、(1〜2C)アルキル、
または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、またはメチレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在せず;
Zは、水素または(1〜6C)アルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NR
bRcまたは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される;
(16)R4は、フルオロ、クロロまたは(1〜2C)アルキルから選択される;
(17)R4は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される;
(18)R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ
、NO2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(
1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される;
(19)R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ
、NO2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(
1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選
択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選
択される;
(20)R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ
、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜2C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、
ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから
独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、Rbお
よびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される;
(21)R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3、OCF3、シアノ、(1〜
2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、またはメチレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在しないか、またはメチレンであり;
Zは、水素または(1〜6C)アルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NR
bRcまたは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される;
(22)R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、(1〜2C)アル
キル、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、またはメチレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルか
ら選択され;
Yは、存在せず;
Zは、水素または(1〜6C)アルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NR
bRcまたは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基に
より任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから
独立して選択される;
(23)Qは、式II:
A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、R9は、水素
、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C
)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルか
ら選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立し
て選択され;
R9置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もし
くは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、NRfRgまたは(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置
換基により任意選択的に置換され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1〜2C
)アルキルから独立して選択され;
A4cは、NまたはCR10であり;
R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1
または2から選択される整数であり、RhおよびRiは、それぞれ、水素またはメチルか
ら独立して選択され;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C
(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2
N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選
択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1
、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素または
(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C
(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2
N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選
択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜2C)ア
ルコキシ、(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロア
ルキル−(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスル
ホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシ
クリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ル−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)
2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基によ
り任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素もしくは(1〜4C
)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素
原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または
(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素また
は(1〜2C)アルキルから選択され;
あるいは、Qは、式III:
A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR
qRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリー
ル、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、それぞれ、
水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
R5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もし
くは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまた
は複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または
(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
環Aは、
縮合フェニル環;
縮合5もしくは6員炭素環式環;
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは
6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もし
くは7員ヘテロ環式環であり;
A6は、N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択され、R6
は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ
、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、R60は
、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、ま
たは−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R62は、水素または(1
〜2C)アルキルから選択され;
A7は、N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択され、R7
0は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O−R71
、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)アルキル
、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R72は、水素または
(1〜2C)アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり;
R7およびR11は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1
、2、3または4から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または
(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C
H(ORz)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)
O−、−C(O)−N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R
z)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは
、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C
H(ORcc)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−
C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O
)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチル
から選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C
)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(
1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜2
C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NR
ddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddRe
eから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;
RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキルもしくは(3〜6C)シ
クロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく
;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜
2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;R
ffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(24)Qは、本明細書において定義されるような式IIの基である;
(25)A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、R9
は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C
)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルか
ら選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立し
て選択され;
R9置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もし
くは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、NRfRgまたは(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置
換基により任意選択的に置換され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1〜2C
)アルキルから独立して選択される;
(26)A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、R9
は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C
)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルか
ら選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立し
て選択される;
(27)A4cは、Nである;
(28)A4cは、CR10である;
(29)R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1
または2から選択される整数であり、RhおよびRiは、水素であり;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしく
は−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1
、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素または
メチルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしく
は−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜2C)ア
ルコキシ、(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜2C)アルカノ
イル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NR
mC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択さ
れる1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、そ
れぞれ、水素もしくは(1〜4C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびR
nは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するよ
うに連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または
(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素また
は(1〜2C)アルキルから選択される;
(30)R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在せず;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしく
は−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1
、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、水素であり;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−
、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしく
は−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRmRn、(1〜2C)アルコキシ、(
1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜
2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)R
n、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまた
は複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素
もしくは(1〜4C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それら
が結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結され
ていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または
(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素また
は(1〜2C)アルキルから選択される;
(31)A4aおよびA4bはCR9であり、A4cはCR10であるか、またはA4a
、A4bおよびA4cの1つもしくは2つはNであり、その他はCR9(A4aおよびA
4bの場合)もしくはCR10(A4cの場合)である;
(32)A4aおよびA4bはCR9であり、A4cはCR10であるか、またはA4a
、A4bおよびA4cの1つはNであり、その他はCR9(A4aおよびA4bの場合)
もしくはCR10(A4cの場合)である;
(33)A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、NRqRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテ
ロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、そ
れぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され、R5置換基内に存在す
る任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリー
ル、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRvRw
、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択
的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立
して選択される;
(34)A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、NRqRu、(1〜3C)アルキルまたは(1〜3C)アルコキシから選択され;R
qおよびRuは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され、R
5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキルまたは(1〜3C)アルコキシ基は、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜2C)アルコキシから選択される
1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択される;
(35)環Aは、
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは
6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もし
くは7員ヘテロ環式環である;
(36)A6は、N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択さ
れ、R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ア
ルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、
R60は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R
61、または−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アル
キル、アリール、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルか
ら選択され、R62は、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(37)A6は、N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択さ
れ、R6は、水素、オキソ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2
C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、R60は、水素、O
−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、または−C(
O)N(R62)R61であり、R61は、水素または(1〜6C)アルキルから選択さ
れ、R62は、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(38)A7は、N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択さ
れ、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O
−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)
アルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリ
ルから選択され、R72は、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(39)A7は、N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択さ
れ、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O
−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)
アルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリ
ルから選択され、R72は、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(40)R7は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1
、2または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1
〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N
(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(
Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは
、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、ま
たは−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C
)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C
)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキ
ルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Re
eおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アル
キルもしくは(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびR
eeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜
2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;R
ffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(41)R7は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1
、2または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1
〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N
(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(
Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは
、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、ま
たは−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、フェニル、(3〜6C
)シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリ
ルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C
)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキ
ルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Re
eおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アル
キルもしくは(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびR
eeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよい;
(42)mは、0または1である;
(43)mは、0である;
(44)mは、1である;
(45)mは、2である;
(46)R11は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1
、2または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1
〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N
(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(
Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは
、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、ま
たは−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C
)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C
)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキ
ルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Re
eおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アル
キルもしくは(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびR
eeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロア
リール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜
2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;R
ffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される;
(47)R11は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1
、2または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1
〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N
(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(
Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは
、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水
素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N
(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O
)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、ま
たは−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、フェニル、(3〜6C
)シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリ
ルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C
)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキ
ルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Re
eおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任
意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アル
キルもしくは(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびR
eeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成する
ように連結されていてもよい;
(48)Qは、本明細書において定義されるような式IIIの基である;
(49)Qは、本明細書において定義されるような式IIIの基であり、環Aは、縮合5
もしくは6員ヘテロ環式または1個のN原子を含む環である;
(50)Qは、式:
ずれか1つを有する。
(51)Qは、式:
(52)Qは、式:
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1であり、Rxは、水素
であり、Ryは、水素またはメチルから選択され;
X2は、存在せず;
Y2は、存在せず;
X3は、存在せず;
Z2は、1個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む4、5、6または7員窒素連結ヘテ
ロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C
)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シク
ロアルキル(1〜2C)アルキル、(2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホ
ニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Reeおよび
SO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的
にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(
3〜6C)シクロアルキルから独立して選択される;
(53)Qは、式:
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1であり、Rxは、水素
であり、Ryは、水素またはメチルから選択され;
X2は、存在せず;
Y2は、存在せず;
X3は、存在せず;
Z2は、1個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む4、5、6または7員窒素連結ヘテ
ロシクリルであり、
Z2は、メチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピルメチルによりさらなる窒素原
子上で、および/またはメチル、フルオロもしくはクロロにより炭素原子上で任意選択的
にさらに置換されている。
1がNであり、A2がCR2である。
り好適には、R1およびR2は、水素またはフルオロから選択される。最も好適には、R
1およびR2は、水素である。
うな化合物は、以下に示される構造式IA:
R1、R2、R4およびQは、それぞれ、本明細書に記載される定義のいずれか1つを有
する。
される、またはR1およびR2の一方はハロ(特にフルオロ)であり、他方は水素である
。最も好適には、R1およびR2の両方が水素である。
下に示される構造式IB:
R4およびQは、それぞれ、本明細書に記載される定義のいずれか1つを有する。
22)に記載される定義のいずれか1つを有する。最も好適には、R4は、上記段落(1
4)、(15)、(16)または(17)のいずれか1つにおいて定義された通りである
。具体的な実施形態において、R4は、メチル、フルオロまたはクロロである。
3)のいずれか1つにおいて定義された通りである。具体的な実施形態において、Qは、
上記段落(50)、(51)、(52)または(53)のいずれか1つにおいて定義され
た通りである。
a、IIb、IIc、IId、IIe、IIIaおよびIIIb:
上述の定義のいずれか1つを有し;
環A1は、縮合5員炭素環式環、5員ヘテロ環式環または5員ヘテロアリール環であり;
環A2は、縮合6もしくは7員炭素環式環、6もしくは7員ヘテロ環式環または6員ヘテ
ロアリール環である。
択される1個または2個のヘテロ原子を含む、縮合5員ヘテロ環式環または5員ヘテロア
リール環である。
択される1個または2個のヘテロ原子を含む、縮合6員ヘテロ環式または6員ヘテロアリ
ールである。
IIIaまたはIIIbの基である。
うな構造式IIIbの基である。
ぞれ、本明細書における定義のいずれか1つを有する。
ける定義のいずれか1つを有する。
ける定義のいずれか1つを有する。
れか1つを有する。
1つにおいて定義された通りである。
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)イソキノリン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(4−メチル−3−(2−オキソ−2H−クロメン−6−カルボキサミド)フェニル
)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒ
ドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチルインドリン−5−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボ
キサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド;
N−(3−(クロマン−6−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒド
ロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)キナゾリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−メトキシキノリン−6−カルボキサミド;
2−クロロ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(チアゾール−4−イルメトキシ)ニコチンアミド;
N−(4−メチル−3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサ
ミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキ
サミド;
N−(3−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフ
ェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−(3−(ベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニル
)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−5−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
tert−ブチル(2−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−
イル)オキシ)エチル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6
−カルボキサミド;
6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン1−オキシド;
4−シアノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド;
N−(3−(4−メトキシ−3−メチルベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3−クロロ−4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メトキシキノリン−6−カルボキサミド;
tert−ブチル5−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−
6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)インドリン−1−カルボキ
シレート;
tert−ブチル6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−
6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキ
ノリン−2(1H)−カルボキシレート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノキノリン−6−カルボキサミド;
N5−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミ
ド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサ
ミド;
tert−ブチル(3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−
イル)オキシ)プロピル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−フェニルニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−((3−ヨードフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−ブロモ−3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアミド)−4−メチルフェニル)−
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミ
ド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)キノリン−6−
カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン
−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキ
シ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−6−カルボキ
サミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−6
−カルボキサミド;
2−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ
[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)キノリン−6−カ
ルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メチル(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミ
ノ)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)
エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエトキシ)キノリン−6−カルボキサ
ミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボ
キサミドホルメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キノリン−6−カル
ボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−6−カルボキ
サミド;
2−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフ
ェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル
)オキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−6−カ
ルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)キノリン−6−カ
ルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−エチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−プロピオンアミドエトキシ)キノリン−6−カル
ボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピ
ン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−プロピオンアミドエチル)アミノ)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)インドリン−5−カルボキサミド;
tert−ブチル((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン−2−イル)メチル)(メチル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((メチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキ
サミド;
2−(2−アミノエトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ
ール−6−カルボキサミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミ
ド;
N−(3−(4−ヒドロキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ
ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(フェニルアミノ)ニコチンアミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−カ
ルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)イソニ
コチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノイソニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カ
ルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
;
N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(エチルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−メチルフェニル
)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(6−メチル−2−ナフトアミド)フェニル)−2,3−ジヒド
ロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6
−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−メチル
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−2−メチ
ルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イ
ル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボ
キサミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルア
ミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−モルホリノエチルアミノ)キノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ
)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェ
ニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルア
ミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)
フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)
ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル
)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
;
N−(5−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−メチル
フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−エチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6
−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b
]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−メチルキノリン−6−カルボキサミド)フェニル)−2,
3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−フルオロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド;
N−(2−シアノ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(イソプロポキシメチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キ
ノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−(2−(ピロ
リジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(イソブトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド
;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(1−メトキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド
;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−3−カルボキサミ
ド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−3
−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミ
ド;
5−アリル−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ
)キノリン−6−カルボキサミド;
3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)(メチル)ア
ミノ)プロパン酸;
tert−ブチル(4−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−
イル)オキシ)ブチル)カルバメート;
N−(5−アミノ−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−アミノ−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン
−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール
−5−カルボキサミド2,2−ジオキシド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノ
リン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カル
ボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カル
ボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カル
ボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノ
リン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノリン−6−カル
ボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロ
フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,3−ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフ
ェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(((1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノ
リン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メ
チル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリ
ン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン
−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン
−6−カルボキサミド;
(rac)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−クロロ
−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フ
ェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボ
キサミド;
2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−クロロ−
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェ
ニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル
)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボ
キサミド
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベン
ゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボ
キサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボ
キサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)キノ
リン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボ
キサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−ビニルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(1−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)
キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベン
ゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボ
キサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジ
ン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジ
ン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
が1000を超えないように選択される。より通常では、化合物の分子量は、750未満
、例えば700未満、または650未満、または600未満、または550未満である。
より好ましくは、分子量は、525未満であり、例えば500以下である。
特徴となり得る。
の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸等による酸付加塩である。さら
に、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩
、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしく
はマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを生じる有機
塩基による塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンによる塩である。
成が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の構成が異なる異性体は
、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と
呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼
ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば4つの異なる基に結合している場合、鏡像異
性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることが
でき、CahnおよびPrelogのRおよびS配列規則により、または分子が偏光面を
回転させ、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)もしくは(−)異性
体として)指定される様式により説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体または
それらの混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセ
ミ混合物」と呼ばれる。
化合物は、個々の(R)もしくは(S)立体異性体として、またはそれらの混合物として
生成され得る。別段に指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲における具体的
な化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびそのラセミ混合物または別様の混
合物の両方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法
は、当該技術分野において周知であり(「Advanced Organic Chem
istry」、第4版、J.March、John Wiley and Sons、N
ew York、2001の第4章における考察を参照されたい)、例えば、光学活性出
発材料からの合成によるもの、またはラセミ体の分割によるものである。本発明の化合物
のいくつかは、幾何異性中心(EおよびZ異性体)を有してもよい。本発明は、HSF1
阻害活性を有する全ての光学的ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混
合物を包含することを理解されたい。
な本発明の化合物を包含する。例えば、Hは、1H、2H(D)および3H(T)を含む
任意の同位体形態であってもよく、Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同
位体形態であってもよく、Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であっても
よい、等である。
存在し得ることも理解されたい。本発明は、HSF1阻害活性を有する全てのそのような
溶媒和形態を包含することを理解されたい。
F1阻害活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されたい。
物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの
互変異性体形態の1つとして存在し得、1つのみが具体的に説明または示されている場合
であっても、他の全てが本発明の化合物により包含される。互変異性体形態の例は、例え
ばケト/エノール(以下に示される)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、
アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、およびニトロ/
aci−ニトロの互変異性体対の場合ように、ケト、エノール、およびエノラート形態を
含む。
おける、アミン機能を含有する式Iの化合物への言及は、N−オキシドもまた含む。化合
物がいくつかのアミン機能を含有する場合、1個または2個以上の窒素原子が酸化されて
N−オキシドを形成し得る。N−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ
環の窒素原子のN−オキシドである。N−オキシドは、過酸化水素または過酸(例えばペ
ルオキシカルボン酸)等の酸化剤を用いた対応するアミンの処理により形成することがで
き、例えば、Advanced Organic Chemistry、Jerry M
arch著、第4版、Wiley Interscience、頁を参照されたい。より
具体的には、N−オキシドは、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でアミン化合物を
m−クロロ過安息香酸(MCPBA)と反応させる、L.W.Deady(Syn.Co
mm.1977、7、509〜514)の手順により作製することができる。
ドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性およ
び/または薬物動態学的特性を改変するために使用され得る。プロドラッグは、本発明の
化合物が、特性改質基が結合し得る好適な基または置換基を含有する場合に形成され得る
。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形
成され得るインビボ開裂性エステル誘導体、および、本発明の化合物中のカルボキシ基ま
たはアミノ基において形成され得るインビボ開裂性アミド誘導体を含む。
グの開裂によりヒトまたは動物の体内で利用可能とされた場合の、上で定義されたような
式IまたはIAの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段により生成された
式Iの化合物、ならびに、前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内で生成された
そのような化合物を含み、すなわち、式Iの化合物は、合成的に生成された化合物、また
は代謝的に生成された化合物であってもよい。
理活性なしに、および過度の毒性なしにヒトまたは動物の体に投与するのに好適であると
いう、合理的な医学的判断に基づくものである。
a)Methods in Enzymology、Vol.42、p.309〜396
、K.Widderら編(Academic Press、1985);
b)Design of Pro−drugs、H.Bundgaard編、(Else
vier、1985);
c)A Textbook of Drug Design and Developm
ent、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、第5章
「Design and Application of Pro−drugs」、H.
Bundgaard、p.113〜191(1991);
d)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Rev
iews、8、1〜38(1992);
e)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical
Sciences、77、285(1988);
f)N.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32、692(1984
);
g)T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−Drugs as Nov
el Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Ser
ies、Volume 14;ならびに
h)E.Roche(編集者)、「Bioreversible Carriers i
n Drug Design」、Pergamon Press、1987。
ば、そのインビボ開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Iの化合物のインビ
ボ開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する薬学的に
許容されるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容されるエステルは、メチル
、エチルおよびtert−ブチル等のC1〜6アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル等のC1〜6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、3−フタ
リジルエステル等のC1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチルおよび1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のC3〜
8シクロアルキルカルボニルオキシ−C1〜6アルキルエステル、5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルエステル等の2−オキソ−1,3−ジオキソ
レニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび1−メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル等のC1〜6アルコキシカルボニルオキシ−C1〜6アル
キルエステルを含む。
ば、そのインビボ開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Iの
化合物のインビボ開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開
裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである
。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸エステル(ホスホ
ロアミド環式エステルを含む)等の無機エステルを含む。ヒドロキシ基のさらなる好適な
薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならび
に置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のC1〜10アルカノイル基、エトキシカ
ルボニル等のC1〜10アルコキシカルボニル基、N,N−(C1〜6)2カルバモイル
、2−ジアルキルアミノアセチル、ならびに2−カルボキシアセチル基を含む。フェニル
アセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、N−アルキルアミノメ
チル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチ
ルおよび4−(C1〜4アルキル)ピペラジン−1−イルメチルを含む。ヒドロキシ基の
好適な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシ
メチル基等のα−アシルオキシアルキル基を含む。
ば、そのインビボ開裂性アミド、例えば、アンモニア、メチルアミン等のC1〜4アルキ
ルアミン、ジメチルアミン、N−エチル−N−メチルアミンまたはジエチルアミン等の(
C1〜4アルキル)2アミン、2−メトキシエチルアミン等のC1〜4アルコキシ−C2
〜4アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル−C1〜4アルキルアミン、およびグ
リシンまたはそのエステル等のアミノ酸等のアミンで形成されたアミドである。
そのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミ
ドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび
フェニルアセチル基等のC1〜10アルカノイル基で形成されるアミドを含む。フェニル
アセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、N−アルキルアミノメ
チル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチ
ルおよび4−(C1〜4アルキル)ピペラジン−1−イルメチルを含む。
される1種または複数の代謝物により部分的に発揮されてもよい。上述のように、式Iの
化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝により発揮されても
よい。
固体担体に結合され得るようにする部分(例えばビオチン含有部分等)、および標的化リ
ガンド(例えば抗体または抗体断片)等に(任意の好適な位置で)共有結合的に連結され
ていてもよい。
本明細書に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験
期間および処理手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者により選択され得ること
を理解されたい。
び反応条件に適合しなければならないことが理解される。
料の調製は、以下の代表的プロセス変形例と併せて、および付随する実施例内で説明され
る。代替として、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技術の範囲内である例示された
ものと類似した手順により得ることができる。
料の合成中、ある特定の置換基の望ましくない反応を防止するためにそれを保護すること
が望ましくなり得る。熟練した化学者には、いつそのような保護が必要であるか、および
そのような保護基がどのようにして所定位置に導入され、後に除去され得るかが理解され
る。
heodora Green著「Protective Groups in Orga
nic Synthesis」(出版社:John Wiley&Sons)を参照され
たい。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして文献に記載されている、または
熟練した化学者に知られている任意の好都合な方法により除去され得るが、そのような方
法は、分子の別の場所の基への干渉を最小限としながら保護基の除去を達成するように選
択される。
合、本明細書において言及される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましくな
り得る。
ばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニルもしくはt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基
、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記
保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例えば、
アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基等のアシル基は、アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム等の好適な塩基による加水分解
等によって除去され得る。代替として、tert−ブトキシカルボニル基等のアシル基は
、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸としての好適な酸による処理等によ
って除去され得、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、パ
ラジウム炭素等の触媒上での水素化、またはルイス酸、例えばBF3.OEt2による処
理等によって除去され得る。一級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えば、アルキルア
ミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によっ
て除去され得るフタロイル基である。
ル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである
。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例
えば、アルカノイルまたはアロイル基等のアシル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニア等の好適な塩基による加水分解等に
よって除去され得る。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、パラジウム炭素
等の触媒上での水素化等によって除去され得る。
の塩基による加水分解等によって除去され得るメチルもしくはエチル基、または例えば、
酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理等によって除去され得るt−ブチル基
、または例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化等によって除去され得るベンジル
基である。
れている合成技術を使用して調製され得る。
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
a)式A:
つを有する)の化合物を、
式B:
Q−COOH
式B
(式中、Qは、本明細書において定義された通りである)の化合物と反応させるステップ
と;
b)任意選択的にその後に、および必要に応じて、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ;
ii)化合物式Iを、式Iの別の化合物に変換するステップ;および/または
iii)その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
意の好適な溶媒または溶媒混合物が、この反応に使用され得る。当業者には、これらの反
応において使用するための好適な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかが認
識される。好適な溶媒の例は、DMA、1,4−ジオキサン、DMFおよびトルエンを含
む。
。好適には、反応は、無水条件下で、およびアルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在
下で行われる。また、反応は、室温で、または高い温度で、好適な期間、例えば2時間か
ら7日間、またはより好適には2時間から10時間行われてもよい。所望により、反応混
合物は、従来の様式で、またはマイクロ波照射を使用することにより加熱されてもよい。
。好適なカップリング剤は当該技術分野において知られており、例えば、Chem.So
c.Rev.、2009、38、606〜631に記載されている。好適なカップリング
剤の例は、HATUである。
書において例を参照しながら説明されるプロセスにより調製され得る。
書において例を参照しながら説明されるプロセスにより調製され得る。
護条件が使用され得る。好適な保護基は、tert−ブトキシカーボネートおよびジメチ
ルアセタールを含む。典型的な条件は、DCMまたはTHF中のトリフルオロ酢酸等の好
適な溶媒中の好適な酸を含む。
グラフィーを使用して分離され得る。
くは溶媒和物を合成する方法であって、
a)式C:
)の化合物を、
式D:
と;
b)任意選択的にその後に、および必要に応じて、
i)存在する任意の保護基を除去するステップ;
ii)化合物式IIを、式IIの別の化合物に変換するステップ;および/または
iii)その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
化合物Bとの間のカップリングに関して上で定義された通りである。
ずれか1つにより得ることができる/得られる/または直接的に得られる式IIの化合物
が提供される。
以下の生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理効果を測定するために使用され得る
。
U2OS細胞(ウェル当たり1500)を、コスター384ウェルプレート内の40μ
LのDMEM培地(10%ウシ胎仔血清および2mMのGlutamax T−1を含有
する)内に播種し、37℃および5%CO2で一晩放置して接着させた。
〜30μM濃度の化合物を得た)を細胞に投薬し、37℃および5%CO2でインキュベ
ートした。化合物による1時間の処理後、DMSO中に希釈された17−AAG(各ウェ
ルに10nLを加え、250nMの最終濃度を得た)を最小ウェルを除く全てのウェルに
投薬し、プレートを37℃および5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、PBS中
の1:1700 Hoechstを含む12%ホルムアルデヒドの20μL/ウェルの添
加により、室温で10分間細胞を固定した。固定剤をデカンテーションし、ウェルを50
μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄した。その後、PBSを吸引し、PB
S 0.3%Triton X−100の20μL/ウェルの添加により、室温で20分
間細胞を透過処理した。次いで、ウェルを80μLのPBSで洗浄してから、PBS中に
希釈された一次および二次抗体の組み合わせ(Stressgenから購入した1:10
000マウス抗Hsp72 #SPA−810および1:3000 Alexa Flu
or 488ヤギ抗マウスIgG(H+L)#A−11001分子プローブ)20μLを
、室温で2時間添加した。次いで、ウェルを50μLのPBSで洗浄した。最後に、50
μLのPBSを各ウェルに添加し、プレートを封止して分析の準備を整えた。分析は、C
ellomics Arrayscan VTI機器およびHSP72の細胞レベルを測
定するためのCellomics Arrayscan Compartmental
Analysisアルゴリズムを使用して行った。結果は、HSP72レベルの阻害のた
めのIC50値として報告され、少なくとも2回の独立した測定の平均である。
U2OS細胞(5〜8×104細胞/mL)またはSK−OV−3細胞(5〜8×10
4細胞/mL)を、96ウェルプレート内に播種し、37℃で48時間インキュベートし
た。次いで、化合物をある範囲の濃度で添加し、1時間インキュベートしてから、17−
AAG(250nM)を添加した。次いで、細胞を18時間インキュベートした。培地を
除去し、PBSで2回洗浄し、次いで細胞を固定液(4%パラホルムアルデヒド、PBS
中0.3% TritonX−100)で、4℃で30分間固定した。次いで、プレート
をPBSで2回洗浄してから、5%ミルクで37℃で30分間ブロックした。プレートを
0.1%Tween−20/脱イオン水で4回洗浄した後、HSP72抗体(SPA−8
10、Enzo Life)を37℃で1.5時間添加した。4回の洗浄後、Delfi
aアッセイ緩衝液(Perkin Elmer)中のユーロピウム標識化抗マウス抗体(
0.6ug/ml)と共に、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートの
洗浄後、Delfia増強溶液を添加し、10分間振盪してから、Envisionプレ
ートリーダ(Perkin−Elmer)で340nmの励起および615nmの発光で
読み出した。プレートを再び洗浄してから、ビシンコニン酸アッセイ(BCAアッセイ、
Pierce Biotechnology)を使用してタンパク質定量を行った。ユー
ロピウムカウントは、各ウェル内のタンパク質の量に対して正規化された。次いで、化合
物の50%阻害濃度値を計算した。
cell titre blue生存率(Promega、USA)アッセイは、生存
細胞の数を推定するための均一な蛍光測定法を提供する。これは、細胞生存率の指標であ
る細胞の代謝能を測定するために、暗青色指示染料レザズリンを使用する。生存細胞は、
レザズリンを、極めて蛍光性であるレゾルフィン(ピンク)に還元することができる。簡
潔に説明すると、U2OSまたはSK−OV−3(6×103細胞/mL)を、384ウ
ェルプレート内に播種し、24時間インキュベートした。ECHO550液体分注機(L
abcyte、USA)を使用して(ある濃度範囲における)化合物を添加し、37℃で
96時間放置した。Titre blue試薬を各ウェルに添加し、37℃で3〜4時間
放置した。Envision機器(Perkin Elmer、UK)を使用して、蛍光
を測定した。
セイにおいて、15μM未満のIC50値により実証され得る。好適には、化合物は、こ
れらのアッセイにおいて10μM未満、より好適には5μM未満、さらにより好適には2
μM未満、最も好適には1μM未満のIC50値を有する。本発明の好ましい化合物は、
ArrayscanおよびCellulisaアッセイにおいて500nM未満のIC5
0値を有する。
れる。
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、上で
定義されたような本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
含む医薬組成物が提供される。
カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末もしくは顆粒、シロップ
またはエリキシル剤)、局所使用に好適な形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または
水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液)、吸入による投与に好適な形態(例えば、微細化
粉末または液体エアロゾル)、送気による投与に好適な形態(例えば、微細化粉末)、ま
たは非経口投与に好適な形態(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投
薬用の無菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投薬用の座剤として)であってもよ
い。
手順により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、1種
または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および/または保存剤を含有してもよい。
トにおいて感染の症状を兆候的に緩和する、感染の進行を抑制する、または感染の症状を
有する患者において悪化するリスクを低減するのに十分な量である。
に、処置される宿主、および特定の投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口
投与を意図した製剤は、一般に、全組成物の約5重量パーセントから約98重量パーセン
トまで変動し得る適切および好都合な量の賦形剤と配合された、例えば0.5mgから0
.5gの活性薬剤(より好適には0.5mgから100mg、例えば1mgから30mg
)を含有する。
に従って、病状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経
路により変動する。
じて分割投薬で与えられる、例えば0.1mg/kg体重から75mg/kg体重の範囲
内の1日用量を受けるように投与される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低
い用量が投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、例えば0.
1mg/kg体重から30mg/kg体重の範囲内の用量が一般に使用される。同様に、
吸入による投与の場合、例えば0.05mg/kg体重から25mg/kg体重の範囲内
の用量が使用される。特に錠剤形態の経口投与もまた好適となり得る。典型的には、単位
剤形は、約0.5mgから0.5gの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、HSF1活性の阻害剤として機能する。したがって、本発明の化合
物は、HSF1活性が関与する疾患または病状の処置に潜在的に有用な薬剤である。
ような式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは医薬
組成物を提供する。
記細胞に、本明細書において定義されるような式Iの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
法であって、細胞を、有効量の本明細書において定義されるような化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
おいてそれを阻害する方法であって、前記対象に、有効量の本明細書において定義される
ような式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステッ
プを含む方法を提供する。
使用のための、本明細書において定義されるような式Iの化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
使用のための医薬の製造における、本明細書において定義されるような式Iの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
る方法であって、前記対象に、治療上許容される量の本明細書において定義されるような
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含
む方法を提供する。
関与している。
考察されており、例えば、
Evans,C.G.;Chang,L.;Gestwicki,J.E.、Heat
Shock Protein 70(Hsp70)as an Emerging Dr
ug Target.J Med Chem 2010、53(12)、4585〜46
02;
Calderwood,S.K.;Khaleque,M.A.;Sawyer,D.B
.;Ciocca,D.R.、Heat shock proteins in can
cer:chaperones of tumorigenesis.Trends B
iochem Sci 2006、31(3)、164〜172;
Dai,C.;Whitesell,L.;Rogers,A.B.;Lindquis
t,S.、Heat shock factor 1 is a powerful m
ultifaceted modifier of carcinogenesis.C
ell 2007、130(6)、1005〜1018;
Whitesell,L.;Lindquist,S.、Inhibiting the
transcription factor HSF1 as an antican
cer strategy.Expert Opin Ther Tar 2009、1
3(4)、469〜478;および
Powers,M.V.;Workman,P.、Inhibitors of the
heat shock response:Biology and pharmac
ology.Febs Lett 2007、581(19)、3758〜3769
を参照されたく、これらの全内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。
、乳がん、子宮内膜がん、線維肉腫、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、
神経外胚葉腫瘍、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮がん
、および精巣がん、白血病(例えば前骨髄球性白血病)、頭頸部がん、ならびにホジキン
病において過剰発現している、または別様にそれらに関与している。
書において定義されるような式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物を提供する。
造における、本明細書において定義されるような式Iの化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
インビボに関わらず、新生物または肥厚成長等の望ましくない過剰または異常な細胞の不
要な、または調節不能な細胞増殖に関する。増殖性病状の例は、悪性新生物および腫瘍、
がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば結合組織の)、ならびにアテロー
ム性動脈硬化を含むがこれらに限定されない、前がんおよび悪性細胞増殖を含むが、これ
らに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、および皮膚を含む
がこれらに限定されない、任意の種類の細胞が処置され得る。
における用途を有する。
その源からの広がり)の阻害、浸潤(腫瘍細胞の隣接正常構造内への広がり)の阻害、ま
たはアポトーシス(プログラム細胞死)の促進を含むがこれらに限定されない、1つまた
は複数の機序を介して生じ得る。
書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
、あるいは医薬組成物を提供する。
ける、本明細書において定義されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。
する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書において定義されるような化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは医薬組成物を投与するス
テップを含む方法を提供する。
、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む方
法を提供する。
本発明の化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢または局所的に関
わらず(すなわち所望の作用の部位で)、任意の好都合な投与経路により対象に投与され
得る。
膏等によるものを含む);経粘膜(例えばパッチ、硬膏等によるものを含む);鼻腔内(
例えば鼻腔用スプレーによるもの);経眼(例えば点眼薬によるもの);経肺(例えば、
口または鼻等を通したエアロゾル等を使用した吸入または送気療法によるもの);経直腸
(例えば座剤またはかん腸剤によるもの);経膣(例えばペッサリーによるもの);非経
口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜
下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射によ
るもの;例えば皮下または筋肉内のデポーまたは貯蔵部の移植によるものを含むが、これ
らに限定されない。
上で定義された抗増殖処置は、単独療法として適用されてもよく、あるいは、本発明の
化合物に加えて、従来の手術、放射線療法、または化学療法薬剤もしくは分子標的化薬剤
を用いた療法を含んでもよい。そのような追加的な療法は、
(i)腫瘍内科学において使用されるような他の抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合
せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シ
クロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テ
モゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えばゲムシタビンおよび抗葉酸剤
、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチト
レキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ならびにヒドロキシウレア);抗
腫瘍性抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン
、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C
、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えばビンカアルカロイド
、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタ
キソイド、例えばタキソールおよびタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害剤);およ
びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテ
ニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬(例えばタモキシフェン、フルベスト
ラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、
抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロ
ン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロ
レリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマター
ゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)
および5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)抗浸潤薬剤(例えばc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば4−(6−
クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1
−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD05
30;国際特許出願WO01/94341)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)
−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリ
ミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−35
4825;J.Med.Chem.、2004、47、6658〜6661)およびボス
チニブ(SKI−606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタッ
ト、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに
対する抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤(例えばそのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因
子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(Herceptin(商標)
)、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ(Erbitux、C
225)およびSternら、Critical reviews in oncolo
gy/haematology、2005、Vol.54、pp11〜29により開示さ
れている任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含み;そのような阻害剤はまた、
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファ
ミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7
−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ
、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキ
シ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミ
ド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−
キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例え
ばラパチニブ);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの
阻害剤;血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブおよび/またはニロ
チニブ(AMN107);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えばRas/Raf
シグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニ
ブ(BAY 43−9006)、チピファルニブ(R115777)およびロナファルニ
ブ(SCH66336))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル
伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Pl
t3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因
子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH73935
8、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528
およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK2および
/またはCDK4阻害剤を含む);
(v)抗血管新生薬剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内
皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、および例えばVEGF受
容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PT
K787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パ
ゾパニブ(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−
イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン
(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、国際特許出願WO97/
22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354
において開示されているもの等の化合物、ならびに他の機序により作用する化合物(例え
ば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン));
(vi)血管損傷薬剤、例えばコンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/
02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、W
O02/04434およびWO02/08213において開示されている化合物;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)ま
たはアトラセンタン;
(viii)HSP90阻害剤(例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコールまたは17
−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG));
(ix)アンチセンス療法、例えば上で列挙された標的に対するもの、例えばISIS2
503、抗rasアンチセンス薬;
(x)例えば、異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2
を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、
例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を
使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増強するアプロー
チ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む遺伝子療法アプローチ;ならびに、
(xi)例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボア
プローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、T細胞アネルギ
ーを低下させるアプローチ、トランスフェクションされた免疫細胞、例えばサイトカイン
トランスフェクションされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェク
ションされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプ
ローチを含む免疫療法アプローチの、抗腫瘍薬剤のカテゴリーの1つまたは複数を含んで
もよい。
または17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG))を
阻害する抗腫瘍薬剤との組合せ療法に特に好適であることが予想される。
り達成され得る。そのような組み合わされた生成物は、上で説明された用量範囲内の本発
明の化合物、およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
に許容される塩もしくは溶媒和物、および別の抗腫瘍薬剤を含む、がん(例えば固形腫瘍
を含むがん)の処置における使用に好適な組合せが提供される。
に許容される塩もしくは溶媒和物、および上記(i)〜(xi)に列挙された抗腫瘍薬剤
のいずれか1つを含む、がん(例えば固形腫瘍を含むがん)の処置における使用に好適な
組合せが提供される。
る抗腫瘍薬剤と組み合わされた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物が提供される。
、または逐次的投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様において、「組合せ」は
、同時の投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は、別個の投与を指す。本
発明のさらなる態様において、「組合せ」は、逐次的投与を指す。投与が逐次的または別
個である場合、第2の成分の投与における遅延は、組合せの有益な効果を失うようなもの
であるべきではない。
(i)〜(xi)に列挙されたものから選択される抗腫瘍薬剤と組み合わされた、本発明
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供され
る。
が媒介する疾患または病状の処置のために使用され得る。自己免疫疾患の場合、本発明の
化合物は、自己免疫病状の処置のための他の薬剤、例えばステロイドおよび他の免疫抑制
剤と組み合わされてもよい。ウイルス疾患の場合、本発明の化合物は、1種または複数の
追加的な抗ウイルス剤と共に投与されてもよい。
1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(1.40mL、16.6mmol)を、1,4−ベンゾジオキサン−
6−カルボン酸(2.486g、13.80mmol)およびDMF(0.027mL、
0.34mmol)の乾燥DCM(34mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温
で3.5時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDCMに溶解し、再度濃縮した。この残
留物を乾燥DCM(12mL)に溶解し、4−メチル−3−ニトロアニリン(2.100
g、13.80mmol)およびピリジン(2.23mL、27.6mmol)の乾燥D
CM(25mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮
した。得られた固体をMeOHに懸濁させ、水で希釈し、次いで濾過により単離し、水で
洗浄して、標題化合物(4.24g、98%)を淡黄褐色の固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.3
Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =
8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 4H), 2.49 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C16H15N2O5(M + H)+の計算値, 315.0976; 実測値315.0982.
1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
パラジウム(活性炭担持10%、0.567g)を、化合物1(4.237g、13.
48mmol)のエタノール(90mL)および酢酸エチル(90mL)中懸濁液に加え
た。反応混合物を水素(1atm)下28℃で終夜撹拌し、EtOAcを用いてセライト
に通して濾過し、濃縮し、標題化合物(3.803g、99%)を淡黄色非晶性固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (
dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.
83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 - 4.2
6 (m, 4H), 2.01 (s, 3H). HRMS (ESI+): C16H17N2O3(M + H)+の計算値, 285.1234; 実測
値285.1233.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、3.34g、8.79mmol
)を、6−キノリンカルボン酸(1.34g、7.74mmol)およびN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン(DIEA、2.76mL、15.8mmol)の乾燥DMF(4
0mL)中溶液に加えた。反応混合物を6分間撹拌した後、化合物2(2.00g、7.
03mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物
を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(3.09g、100%)を灰
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.
02 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.9 H
z, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2
.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H22N3
O4(M + H)+の計算値, 440.1605; 実測値440.1598.
6−キノリンカルボン酸の代わりに適切なカルボン酸を用いることにより、実施例1で
の手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例2、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)イソキノリン−7−カルボキサミド
実施例3、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カ
ルボキサミド
実施例4、N−(4−メチル−3−(2−オキソ−2H−クロメン−6−カルボキサミド
)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド
実施例5、N−(3−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2
,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例6、N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メ
チルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサ
ミド
実施例7、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチルインドリン−5−カルボキサミド
実施例8、N−(4−メチル−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
−6−カルボキサミド
実施例9、N−(3−(クロマン−6−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例10、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キナゾリン−6−カルボキサミド
実施例11、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシキノリン−6−カルボキサミド
実施例12、2−クロロ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキ
シン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例13、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(チアゾール−4−イルメトキシ)ニコチ
ンアミド
実施例14、N−(4−メチル−3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5
−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−
6−カルボキサミド
実施例15、N−(3−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボキサミド)−
4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド
実施例16、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキ
サミド
実施例17、N−(3−(ベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)
−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例18、N−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド)−4−メチル
フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例19、N−(4−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミ
ド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサ
ミド
実施例20、N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−5−イルメトキシ)ベンズア
ミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキ
サミド
実施例21、tert−ブチル(2−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キ
ノリン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート
実施例22、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)
キノリン−6−カルボキサミド
実施例23、6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン1−オキシド
実施例24、4−シアノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキ
シン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例25、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチン
アミド
実施例26、N−(3−(4−メトキシ−3−メチルベンズアミド)−4−メチルフェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例27、N−(3−(4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例28、N−(3−(3−クロロ−4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例29、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メトキシキノリン−6−カルボキサミド
実施例30、tert−ブチル5−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]
ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)インドリン−
1−カルボキシレート
実施例31、tert−ブチル6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]
ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−3,4−ジ
ヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
実施例32、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノキノリン−6−カルボキサミド
実施例33、N5−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキ
サミド
実施例34、N−(4−メチル−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−
カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6
−カルボキサミド
実施例35、tert−ブチル(3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キ
ノリン−2−イル)オキシ)プロピル)カルバメート
実施例36、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド
実施例37、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−フェニルニコチンアミド
実施例38、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−((3−ヨードフェニル)アミノ)ニコチ
ンアミド
実施例39、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
実施例40、N−(3−(3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例41、N−(3−(4−ブロモ−3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例42、N−(3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアミド)−4−メチル
フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例43、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
実施例44、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド
実施例45、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
実施例46、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド
実施例47、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例48、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−
カルボキサミド
ノリンの調製
NaH(鉱油中60%、0.049g、1.24mmol)を、(R)−(−)−1−
メチル−3−ヒドロキシピロリジン(0.125g、1.24mmol)の乾燥THF(
3.5mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温に加
温し、35分間撹拌した後、6−ブロモ−2−クロロキノリン(0.250g、1.03
mmol)を加えた。次いで反応混合物を5時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮してほ
とんどのTHFを除去し、水および飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、DCM(3回
)で抽出した。合わせた有機相を水(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した
。粗製物をDCM中2から5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物(206mg、65%)を淡黄色の油状物として得
た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.68
-7.64 (m,, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H)
, 2.83 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 2.08-2.01 (m, 1H). HRMS
(ESI+): C14H15 79BrN2O (M + H)+の計算値, 307.0440; 実測値307.0447.
カルボン酸塩酸塩の調製
nBuLi(ヘキサン中2.28M、0.437mL、0.996mmol)を、化合
物3(0.204g、0.664mmol)の乾燥THF(2.2mL)中溶液に−78
℃で滴下添加した。沈殿物が生成し、これにより効率的な撹拌が阻害され、それゆえ更に
THF(1.0mL)を加えた。反応混合物を−78℃で40〜45分間撹拌した後、固
体のCO2を加えた。反応混合物を数分間撹拌した後、室温に加温した。水を加え、反応
混合物を濃縮してTHFを除去した。得られた水溶液をEtOAc(1回)で洗浄し、次
いで2M HClでpH2〜3に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題化合物(266m
g、LiBrを含む)を灰白色の固体として得、更には精製せずに引き続く反応に使用し
た。注意:1H NMRは、正のNOE相関を示す各プロトンの2組のピークを示し、こ
れらは2つの相互変換する種であることを示している。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.1
1 (v br s, 1H), 11.46 (br s, 0.5H), 11.15 (br s, 0.5H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.50-
8.46 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.7-7.814 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.81 - 5.
76 (m, 0.5H), 5.73 - 5.69 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 0.5H), 3.80-3.74 (m, 0.5H),
3.73-3.61 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 0.5H), 3.32 - 3.10 (m, 1.5H), 2.89-2.83 (m, 3H
), 2.74 - 2.62 (m, 0.5H), 2.50 - 2.40 (m, 0.5H), 2.38 - 2.28 (m, 0.5H), 2.26 - 2
.15 (m, 0.5H). HRMS (ESI+): C15H17N2O3(M + H)+の計算値, 273.1234; 実測値273.1234
.
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ
)キノリン−6−カルボキサミド
2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.111g、0.293mm
ol)を、化合物4(0.086g、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピル
エチルアミン(0.17mL、1.0mmol)の乾燥DMF(1.7mL)中溶液に加
えた。反応混合物を4分間撹拌した後、化合物2(0.050g、0.18mmol)を
加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離
し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をDCM中5から12%MeOHの濃度勾配を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(73mg、77%)
を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H),
8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1
H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz
, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.99-2.
94 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
1.98 - 1.87 (m, 1H). HRMS (ESI+): C31H31N4O5 (M + H)+の計算値, 539.2289; 実測値5
39.2285.
化合物4の代わりに適切なカルボン酸化合物を用いることにより、実施例49において
と同様に、以下の化合物を調製した。
実施例50、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オ
キシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例51、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)キ
ノリン−6−カルボキサミド
実施例52、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキ
シ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例53、(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−2−
イル)メトキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例54、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ
)キノリン−6−カルボキサミド
実施例55、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−
6−カルボキサミド
実施例56、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキ
シ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例57、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イ
ル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例58、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メ
チル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例59、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)
キノリン−6−カルボキサミド
実施例60、2−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(2,3−ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル
)キノリン−6−カルボキサミド
実施例61、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル
)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例62、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)キノ
リン−6−カルボキサミド
実施例63、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ
)キノリン−6−カルボキサミド
実施例64、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(メチル(2−(ピロリジン−1−イル)
エチル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例65、(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピロリジン
−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例66、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエトキシ)キノリン−6
−カルボキサミド
実施例67、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン
−6−カルボキサミドホルメート
実施例68、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)プロポキ
シ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例69、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例70、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メ
チル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例71、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−
6−カルボキサミド
実施例72、2−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)−N−
(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−
2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例73、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−(ピロリジン−1−イル)プロパ
ン−2−イル)オキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例74、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノ
リン−6−カルボキサミド
nBuLi(ヘキサン中1.84M、7.54mL、13.9mmol)を、ジイソプ
ロピルアミン(2.02mL、14.3mmol)の乾燥ジエチルエーテル(15mL)
中溶液に−78℃で滴下添加した。反応混合物を−78℃で35分間撹拌した後、6−ブ
ロモ−2−メチルキノリン(1.00g、4.50mmol)の乾燥エーテル(15mL
)中溶液を滴下添加した。この溶液を−78℃で35分間撹拌した後、乾燥エーテル(3
.75mL)中のエチルクロロホルメート(0.495mL、5.18mmol)を滴下
添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した後、水(4mL)でクエンチした。
次いで反応混合物を室温に加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(
2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、数mL
の容量にした。このスラリー液を等容量のヘプタンで希釈し、混合物を冷蔵庫中で2日間
置いた。次いで固体を濾過により単離し、冷ヘプタン:EtOAc(2:1)で洗浄した
。この濾液から更に固体を単離した。これにより標題化合物(1.014g、77%)を
薄オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H
), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz
, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.27 (t
, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C13H13 79BrNO2 (M + H)+の計算値, 294.0124; 実測値
294.0126.
エタノール(1.97mL、33.8mmol)を、化合物5(0.993g、3.3
8mmol)および水素化ホウ素リチウム(0.147g、6.75mmol)の乾燥T
HF(37.5mL)中溶液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、
次いでMeOH(3.5mL)をゆっくり加えることによりクエンチし、濃縮し、EtO
Acで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)、水(1回)、ブライン(1回)で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中50から60%E
tOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物(663mg、78%)を薄黄褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
7.76 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.15
(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C11H11 79BrNO (M + H
)+の計算値, 252.0018; 実測値252.0019.
ル)キノリンの調製
イミダゾール(0.122g、1.78mmol)の乾燥DCM(7mL)中溶液に、
化合物6(0.300g、1.19mmol)を、続いてtert−ブチルジメチルシリ
ルクロリド(0.206g、1.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で70分間
撹拌し、水(1回)、0.25M HCl(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(
MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(440mg、100%)を灰白色の固
体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.49 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (
br d, J = 9.1 Hz 1H), 7.96 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.74 (s, 9H), -0.10 (s, 6H).
HRMS (ESI+): C17H25 79BrNOSi (M + H)+の計算値, 366.0883; 実測値366.0883.
−6−カルボン酸の調製
化合物7(0.424g、1.16mmol)の乾燥THF(8mL)中懸濁液に、−
78℃でnBuLi(ヘキサン中1.84M、0.755mL、1.39mmol)を滴
下添加した。反応混合物を−78℃で40分間撹拌した後、固体のCO2を加えた。反応
混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで室温に加温し、濃縮し、水で希釈し、DCM
(2回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、次いでDCM(2回)で
抽出した。次いで最初のDCM洗液を水相に加え、振盪後水相のpHを3に再度調節した
。層を分離し、水相をDCMで更に1回抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)
し、濾過し、濃縮し、得られた粗製物をPE中25から33%EtOAcプラス0.5%
酢酸の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物(66mg、17%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8
.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.2
4 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). HRMS (ESI+): C18H26NO3Si (M
+ H)+の計算値, 322.1676; 実測値322.1676.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド
HATU(0.079g、0.21mmol)を、化合物8(0.060mg、0.1
8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.36m
mol)の乾燥DMF(1.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を4分間撹拌した後、
化合物2(0.047g、0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し
、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。乾燥THF
(4mL)中のこの中間体93mg(0.16mmol)に、テトラブチルアンモニウム
フルオリド(THF中1M、0.233mL、0.233mmol)を滴下添加し、反応
混合物を室温で5時間撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗
浄し、乾燥して、標題化合物(58mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J
= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t
, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7
Hz, 2H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26N3O5(M + H)+の計算値, 484.1867; 実測
値484.1868.
ル)(メチル)カルバメートの調製
ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.749g、3.43mmol)を、3−メ
チルアミノ−1−プロパノール(0.327mL、3.37mmol)の乾燥DCM(1
2mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでブライン(1回)で
洗浄した。水相をDCM(1回)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾
過し、濃縮して、中間体化合物(640mg、100%)を無色の油状物として得、これ
を更には精製せずに使用した。NaH(鉱油中60%、0.073g、1.82mmol
)を、この中間体(0.300g、1.58mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液に
0℃で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次いで室温に加温し、30分間撹拌した後、
6−ブロモ−2−クロロキノリン(0.384g、1.58mmol)を加えた。反応混
合物を4時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、水および飽和NaHCO3(水溶液)で希釈
し、DCM(2回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。未
反応の6−ブロモ−2−クロロキノリン(約70mg)を、加熱エタノールからこれを結
晶化することにより除去した。濾液を濃縮し、次いでPE中10から12.5%EtOA
cの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
(348mg、56%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H),
1.43 (s, 9H). HRMS (ESI+): C18H24 79BrN2O3(M + H)+の計算値, 395.0965; 実測値395.
0963.
キシ)キノリン−6−カルボン酸の調製
nBuLi(ヘキサン中2.2M、0.13mL、0.29mmol)を、化合物9(
0.105g、0.266mmol)の乾燥THF(1mL)中溶液に−78℃で滴下添
加した。反応混合物をこの温度で35分間撹拌した後、固体のCO2を加えた。5分間撹
拌した後、反応混合物を室温に加温し、水でクエンチし、次いで濃縮してTHFを除去し
、水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH2〜3に酸性
化し、次いでDCM(2回)で抽出した。DCM相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃
縮して、標題化合物(68mg、71%)を無色の油状物として得、これは時間が経つと
固化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz,
1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1
H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H),
1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): C19H25N2O5 (M + H)+の計算値, 361.1758; 実測値361.1761
.
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キ
ノリン−2−イル)オキシ)プロピル)(メチル)カルバメートの調製
6−キノリンカルボン酸の代わりに化合物10を用い、実施例1においてと同様にこれ
を調製した。粗製物をDCM中1から3%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率71%で白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8
.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H
), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, カップリングが溶媒ピークにより
不明確, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.
3 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2
.12-2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). HRMS (ESI+): C35H49N5O7(M + H)+の計算値, 627.281
3; 実測値627.2815.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)キノリン−6−カ
ルボキサミド
トリフルオロ酢酸(2.50mL)を、化合物11(0.080g、0.13mmol
)の乾燥DCM(3mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し、DCM
で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2回)で洗浄した−注意:沈殿物が生成し、こ
れはガラス容器に付着した−これをMeOHに溶解し、DCMで希釈し、水(1回)で洗
浄し、この水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、
濾過し、濃縮した。粗製の固体をエーテル中で摩砕し、溶媒をデカント除去(2回)して
、標題化合物(46mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 10.07 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,
J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.3
3-4.28 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (p, J
= 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C30H31N4O5(M + H)+の計算値, 527.2289; 実測値527.228
8.
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−ビニルキノリン−6−カルボキサミドの調
製
実施例39(0.034g、0.075mmol)、ジベンジル(クロロメチル)ホス
フェート(0.037g、0.11mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2
.4mg、7.6μmol)および炭酸カリウム(0.026g、0.19mmol)の
乾燥DMF(0.7mL)中混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。次い
で反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗
浄し、乾燥した。粗製物をPE中50から67%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(25mg、71%)を灰白色
の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.62 (
d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.
09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59
(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.0, 0.8 Hz, 1H), 4.
34-4.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H24N3O4(M + H)+の計算値, 466.1761
; 実測値466.1299.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−エチルキノリン−6−カルボキサミド
化合物12(0.018g、0.039mmol)の酢酸エチル(5mL)およびメタ
ノール(3mL)中懸濁液を、固体を溶解するために穏やかに加熱した。溶液を脱気し、
これに10%Pd/C(0.002g、0.04mmol)を加え、反応混合物を1at
mの水素下室温で3時間撹拌し、1:1MeOH:EtOAcを用いてセライトに通して
濾過し、濃縮した。残留物をDCM中25から33%EtOAcの濃度勾配を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(10mg、56%)を白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1
H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 H
z, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2
.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C2
8H26N3O4(M + H)+の計算値, 468.1918; 実測値468.1886.
メチル2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(1.00g、4.97mmol)
を、二酸化セレン(0.689g、6.21mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(7.
1mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を80℃に終夜加熱し、冷却し、DCMで希釈し
、DCMを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をPE中20から4
0%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物(737mg、69%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1
H), 8.40 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 4.03 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H10NO3(M + H)+の計算値, 216.0655; 実測値21
6.0658.
ル)キノリン−6−カルボキシレートの調製
メチルアミン(THF中2M、2.79mL、5.58mmol)を化合物13(0.
400g、1.86mmol)の乾燥DCM(15mL)中溶液に加えた。反応混合物を
密封し、室温で4時間撹拌した。Na(OAc)3BH(0.591g、2.79mmo
l)を加え、反応混合物を4時間撹拌し、この後更にメチルアミン溶液(THF中2M、
0.93mL、1.86mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、DCMで希
釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。水相をDCM(1回)で抽出した。合わ
せた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して2級アミン中間体を得、これを更
なる精製をまったくせずに使用した。この中間体(0.483g、2.10mmol)を
乾燥DCM(10mL)に溶解し、これにジ−tert−ブチルジカルボネート(0.5
04g、2.31mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し
、ブライン(1回)で洗浄した。水相をDCM(1回)で抽出した。合わせた有機相を乾
燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をPE中12.5から20%EtOAc
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(
478mg、69%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58
(br s, 1H), 8.29 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.43 (br dd, J = 27.5, 8.2 Hz, 1H), 4.74 (見かけd, 2H), 2.95 (見かけd, 3H),
1.48 (見かけd, 9H).このNMRは、アミド結合回転体が約1:1比で存在していること
を示していることに注意。HRMS(ESI+):C18H23N2O4(M+H)+の
計算値、331.1652;実測値331.1650。
ノリン−6−カルボン酸の調製
NaOH(水溶液)(1.988M、3.09mL、6.14mmol)を、化合物1
4(0.406g、1.23mmol)のTHF(6mL)中溶液に加えた。MeOH(
2.5mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で
希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、得ら
れた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(344mg、88%
)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (見かけd, 1H), 8.38-8.
32 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 4.
77 (見かけd, 2H), 2.97 (見かけd, 3H), 1.48 (見かけd, 9H).このスペクトルは、アミ
ド結合回転体が約1:1比で存在していることを示していることに注意。HRMS(ES
I+):C17H21N2O4(M+H)+の計算値、317.1496;実測値317
.1499。
4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン
−2−イル)メチル)(メチル)カルバメートの調製
6−キノリンカルボン酸の代わりに化合物15を用い、実施例1においてと同様に標題
化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H),
8.19-8.14 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (br d, J = 8.1 Hz
, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76
(見かけd, 2H), 2.97 (見かけd, 3H), 1.48 (見かけd, 9H).このスペクトルは、アミド結
合回転体の約1:1比での混合物であることを示していることに注意。見かけの結合定数
ではなく、実際の結合定数のみをリスト化している。HRMS(ESI+):C33H3
5N4O6(M+H)+の計算値、583.2554;実測値583.2546。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)キノリン−
6−カルボキサミド
TFA(1.0mL)を、化合物16(0.056g、0.096mmol)の乾燥D
CM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌し、DCMで希釈
し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄し、これにより粘着性固体が生成した。
これをDCMおよびMeOHの混合物を用いて溶解し、この有機相を飽和NaHCO3(
水溶液)(1回)で洗浄した。この水相をDCM(1回)で抽出し、次いで水およびブラ
インで希釈し、次いでCHCl3(1回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1回
)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の中間体(44mg)を灰
白色の固体として得、プロピオニルクロリド(3.0μL、0.034mmol)を中間
体(0.015g、0.031mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(
8.1μL、0.047mmol)の乾燥DCM(0.5mL)中溶液に加えた。反応混
合物を室温で3.5時間撹拌し、濃縮し、得られた白色の固体を水中で摩砕し、固体を濾
過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(12.5mg、2ステップかけて
70%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (
s, 1H), 8.65 (見かけdd, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (見かけdd, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31-8
.25 (m, 1H), 8.08 (見かけdd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2
.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (見かけ
d, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 3.02 (見かけd, 3H), 2.43 (見かけdq, J = 7.3 Hz, 2H)
, 2.25 (s, 3H), 1.02 (見かけdt, J = 7.3 Hz, 5H).このスペクトルは、アミド結合回転
体の約1.8:1比での混合物であることを示していることに注意。見かけの結合定数で
はなく、実際の結合定数のみをリスト化している。HRMS(ESI+):C31H31
N4O5(M+H)+の計算値、539.2289;実測値539.2283。
3−クロロ過安息香酸(75%、1.675g、7.280mmol)を、エチルキノ
リン−6−カルボキシレート(1.127g、5.601mmol)の乾燥DCM(16
mL)中溶液に0℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混
合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(1回)、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)、
ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、N−オキシド中
間体(1.22g、100%)を淡茶褐色の固体として得た。N−オキシド中間体を乾燥
DCM(14mL)に溶解し、これにオキシ塩化リン(6.94mL、74.5mmol
)を加え、反応混合物を50℃に終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、DCMで希釈し、
飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄した。乳濁液の存在のため、有機相(および
大部分の混合乳濁液)を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2
回)で洗浄した。水相をEtOAc(1回)で抽出し、合わせた有機相をブライン(1回
)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物を最初にPE中6.7か
ら25%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、この未だ不純物を含む物質をトルエン中0から1.5%EtOAcの濃度勾配を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物(270mg、
20%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz
, 3H). HRMS (ESI+): C12H11 35ClNO2(M + H)+の計算値, 236.0473; 実測値236.0473.
化合物17(0.100g、0.424mmol)のHCl(32%、2mL)中懸濁
液を、95℃に75分間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物を1:1PE:E
tOAc+0.5%酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物(28mg、32%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
13.37 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (dd,
J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H). HRMS (
ESI+): C10H7 35ClNO2(M + H)+の計算値, 208.0160; 実測値208.0162.
シン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミドの調
製
6−キノリンカルボン酸の代わりに化合物18を用い、実施例1においてと同様に標題
化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.72 (
d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.
09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59
(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.2
4 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H21 35ClN3O4 (M + H)+の計算値, 474.1215; 実測値474.118
1.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6−カルボキサミド
化合物19(0.025g、0.053mmol)のメチルアミン(EtOH中33%
、0.75mL)中懸濁液を、マイクロ波中100℃で75分間加熱し、水で希釈してコ
ロイド状の懸濁液を得、これは濾過できなかった。この混合物をほとんど濃縮乾固し、次
いで水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題
化合物(17mg、68%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10
.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.
4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3
H), 2.22 (s, 3H). HRMS (ESI+): C27H25N4O4(M + H)+の計算値, 469.1870; 実測値469.1
875.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミ
ドの調製
実施例39(0.097g、0.22mmol)およびPd/C(10%、0.025
g)のMeOH(8mL)中懸濁液、酢酸エチル(6mL)ならびに10滴の氷酢酸を、
1atmの水素下40℃で終夜撹拌し、EtOAcを用いてセライトに通して濾過し、濃
縮した。残留物をDCM中10から22%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(72mg、74%)を白色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4
.34-4.27 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1
.85 - 1.76 (m, 2H).
HRMS (ESI+): C26H26N3O4 (M+H)+の計算値, 444.1718; 実測値444.1812.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−プロピオンアミドエトキシ)キノリン−6−カル
ボキサミドの調製
プロピオニルクロリド(2.5μL、0.029mmol)を、実施例89(0.01
3g、0.026mmol)の乾燥DCM(0.75mL)およびDMF(0.15mL
)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、濃縮してDMFを除去し、次
いで水で希釈し、DCM(3回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘ
プタンを加え、濃縮(2回)して残ったDMFを除去した。粗製物をDCM中2から3.
5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物(10mg、71%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
10.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
, 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H)
, 7.58 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2
.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.51 (q, J = 5.7 Hz, 2H
), 2.23 (s, 3H), 2.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C31H31N4O6(M + H)+の計算値, 555.2238; 実測値555.2228.
6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オン(0.500g、3
.10mmol)の25%HBr(水溶液)8mLおよび50%HBr(水溶液)1mL
中溶液を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.263g、3.82mmol)の水
(1.25mL)中溶液を滴下添加した。次いでこの反応混合物を臭化銅(I)(0.4
58g、3.19mmol)の50%HBr(水溶液)(2.38mL)中冷却溶液に滴
下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、少量の水で希釈し
、4:1Et2O:EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO
4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を12:1PE:EtOAcを用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(444mg、64%)を淡オレンジ
色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46
- 7.42 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H). HRM
S (ESI+): C10H10 79BrO (M + H)+の計算値, 224.9910; 実測値224.9910.
シムの調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.204g、2.93mmol)の乾燥EtOH(2.
5mL)中懸濁液に、酢酸カリウム(0.288g、2.93mmol)を、続いて化合
物20(0.440g、1.96mmol)の乾燥EtOH(2.5mL)中溶液を加え
た。反応混合物を75分間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物に水を加え、得られた
沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(429mg、91%)
を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7
.51 (br s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2
H), 1.92 - 1.82 (m, 2H). HRMS (ESI+): C10H11 79BrNO (M + H)+の計算値, 240.0018;
実測値240-0018.
ゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレートの調製
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサン中1M)(9.86mL、9.86mm
ol)を、化合物21(0.263g、1.10mmol)の乾燥DCM(10mL)中
溶液に10分かけて0℃で滴下添加した。数分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し
、3日間撹拌し、0℃に冷却し、次いでフッ化ナトリウム(1.84g、43.8mmo
l)を、続いて水(0.75mL)を滴下添加した。0℃で1時間撹拌し、次いでEtO
Acを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、中間体7−ブロモ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを淡黄色の油状物として得た。この物
質を別途反応からの粗製物45mgと合わせ、乾燥DCM(4mL)に溶解し、これにジ
−tert−ブチルジカルボネート(0.411g、1.88mmol)を加え、次いで
反応混合物を室温で終夜撹拌した。
混合物を4時間加熱還流し、冷却し、DCMで希釈し、0.5M HCl(1回)、水(
1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をPE中5%
から8%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物(258mg、63%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93 -
1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LRMS (ESI+): 270.01, 272.01 (1:1, dp-tBu), および22
6.02, 228.02 (1:1, dp- Boc )
ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレートの調製
nBuLi(ヘキサン中1.84M、0.313mL、0.577mmol)を、化合
物22(0.171g、0.524mmol)の乾燥THF(2.5mL)中溶液に−7
8℃で滴下添加した。反応混合物をこの温度で35分間撹拌し、次いで固体のCO2を加
えた。反応混合物を−78℃で数分間撹拌し、次いで室温に加温し、20分間撹拌し、次
いで水でクエンチし、濃縮乾固して、中間体1−(tert−ブトキシカルボニル)−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボン酸リチウムを
淡茶褐色の固体として得た。この中間体の一部(0.060g、0.20mmol)およ
びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.50mmol)を乾燥D
MF(1.5mL)に溶解した。これに2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1
−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HA
TU、0.104g、0.272mmol)を、続いて化合物2(0.043g、0.1
51mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を
濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をDCM中10から14%EtOAc
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(
22mg、26%)を淡茶褐色非晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.0
9 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (dd, J =
8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.2
3 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 2.85-2.80
(m, 2H), 2.33 (br s, 3H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.52 (br s, 2H), 1.39 (br s, 9H). H
RMS (ESI+): C32H36N3O6(M + H)+の計算値, 558.2599; 実測値558.2582.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピ
ン−7−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5mmol)を、化合物23(0.016g、
0.029mmol)の乾燥DCM(0.75mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温
で1時間撹拌し、次いで濃縮した。少量のMeOHを加えて残留物を溶解し、続いて少量
の水および最後に飽和NaHCO3(水溶液)を加えた。得られた沈殿物を濾過により単
離し、水で洗浄し、乾燥した。残留物をDCM中14から20%EtOAcの濃度勾配を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(7mg、53
%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 9.53 (s,
1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.2
Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.27(m, 4H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.17
(s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4(M + H)+の
計算値, 458.2074; 実測値458.2081.
アミノ)キノリン−6−カルボキシレートの調製
N−Boc−エチレンジアミン(0.082mL、0.52mmol)を、化合物17
(0.081g、0.34mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.
120mL、0.687mmol)の乾燥THF(1.5mL)中溶液に加えた。反応混
合物を24時間加熱還流した。次いで物質をマイクロ波バイアルに移し、100℃で2時
間、110℃で8時間、次いで120℃で3時間加熱した。更に追加のN−Boc−エチ
レンジアミン(0.054mL、0.34mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中
120℃で2時間加熱し、次いで室温で5日間置き、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で
洗浄した。水相を数滴の2M HClで酸性化し、次いでこれを用いて有機相を洗浄した
。得られた水相を再度酸性化し、これを用いて有機相を洗浄した。得られた水相を1M
NaOHでpH3〜4に調節し、次いでこれを用いて有機相を洗浄した。有機相をブライ
ン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をPE中
28%から50%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物(39mg、32%)を灰白色非晶性固体として得た。HRM
S(ESI+):C19H26N3O4(M+H)+の計算値、360.1918;実測
値360.1924。
)キノリン−6−カルボン酸の調製
NaOH(0.95M、0.343mL、0.33mmol)を、化合物24(0.0
39g、0.11mmol)のTHF(1mL)中溶液に加え、続いてMeOH(0.2
5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで更にNaOH(0.95M、
0.343mL、0.33mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。更
に追加のNaOH(0.95M、0.200mL、0.19mmol)を加え、反応混合
物を室温で4時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、EtOAc(1回)
で洗浄した。水相を2M HClでpH4(沈殿物が生成した)に酸性化し、混合物をD
CM(1回)、CHCl3(1回)、次いでEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有
機相をブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合
物(23mg、64%)を無色ガラス状物として得た。HRMS(ESI+):C17H
22N3O4(M+H)+の計算値、332.1605;実測値332.1602。
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キ
ノリン−2−イル)アミノ)エチル)カルバメートの調製
6−キノリンカルボン酸の代わりに化合物8を用い、実施例1においてと同様にこれを
調製した。粗製物をDCM中1から5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率26%で灰白色の固体として得た。
HRMS(ESI+):C33H36N5O6(M+H)+の計算値、598.2660
;実測値598.2660。
ゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン
−6−カルボキサミドの調製
TFA(0.5mL)を、化合物26(0.010g、0.018mmol)の乾燥D
CM(0.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で80分間撹拌し、濃縮し、DCM
で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄した。水相をDCM(1回)、E
tOAc(1回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1回)で洗浄した。分離漏斗
の壁上の粘着性残留物をMeOHに溶解し、有機相に加えた後、MgSO4で脱水し、濾
過し、濃縮して、標題化合物(7.5mg、86%)を灰白色の固体として得た。HRM
S(ESI+):C28H28N5O4(M+H)+の計算値、498.2136;実測
値498.2124。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−プロピオンアミドエチル)アミノ)キノリン−
6−カルボキサミド
プロピオニルクロリド(1.4μL、0.017mmol)を、化合物27(0.00
75g、0.015mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.0μL
、0.023mmol)の乾燥DCM(0.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温
で4.5時間撹拌し、濃縮し、残留物を水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾過により単
離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(3.5mg、42%)を白色の固体として得
た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d
, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m
, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1
H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8.8 Hz,
1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C31H32N5O5(M + H)+
の計算値, 554.2398; 実測値554.2386.
メチルインドール−5−カルボキシレート(0.500g、2.85mmol)のAc
OH(5mL)中混合物を加温して、全ての固体を溶解した。次いで溶液を氷浴中で冷却
し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.538g、8.56mmol)を10分かけて
少しずつ加えた。注意:添加すると溶液は凍結するので、撹拌できるように若干加温し、
添加の間時折冷却した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。水(
1.5mL)を加え、反応混合物を濃縮して、粘稠性油状物を得た。EtOAcを加え、
飽和NaHCO3(水溶液)(2回)で洗浄した。水相をEtOAc(2回)で抽出した
。合わせた有機相をブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し
た。粗製物を1:1PEを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物(344mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 7.77-7.74 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3
.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C10H12NO2 (M + H
)+の計算値, 178.0863; 実測値178.0865.
の調製
ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.489g、2.24mmol)を、続いて
トリエチルアミン(0.315mL、2.24mmol)を、化合物28(0.328g
、1.85mmol)の乾燥DCM(5.8mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で2
6時間撹拌し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水(1回)、ブライン(1回)
で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を加熱EtOHから再結晶
して、標題化合物(373mg、73%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, C
DCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 1.57 (br s, 9H).芳香族性CHが失われていると
考えられる、7.85および7.50ppmに中心がある2つの極めて幅広で弱いシング
レットであるとも思われることに注意。LRMS(ESI+):178.09(Bocの
消失)および極めて弱い278.15
LiOH・H2O(0.086g、2.05mmol)の水(5mL)中溶液を、化合
物29(0.284g、1.02mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、反応混合
物を室温で3日間撹拌し、その後少量のMeOHを加えて反応混合物の曇りを透明にした
。次いでNaOH(1.98M、1.03mL、2.05mmol)を加え、反応混合物
を室温で23.5時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、次いで2M HClでpH3
に酸性化し、得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(2
57mg、95%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (br s,
1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (v br s, 1H
), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H). LRMS (ESI+)
: 164.07 (Bocの消失).
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)インドリン−5−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(1.56mL、20.2mmol)を、実施例30(0.074g
、0.14mmol)の乾燥DCM(2mL)中懸濁液に加え、反応混合物を室温で1.
5時間撹拌し、濃縮し、DCMを加え、再度濃縮した。水、続いて飽和NaHCO3(水
溶液)を残留物に加え、次いで混合物を摩砕し、超音波処理し、得られた固体を濾過によ
り単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をDCM中2%MeOHを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(47mg、78%)を白色の固体
として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.78 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H),
7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.52 (td, J =
8.7, 1.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). HRMS (ESI+): C25H24N3O
4(M + H)+の計算値, 430.1761; 実測値430.1747.
tert−ブチル((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン−2−イル)メチル)(メチル)カルバメートの調製
化合物16(0.177g、0.304mmol)およびPd/C(10%、0.03
5g)のEtOAc(6mL)およびEtOH(6mL)中混合物全てを、1atmのH
2下40℃で22時間撹拌し、その後更にPd/C(10%、0.035mg)を加え、
反応混合物を1atmのH2下45℃で18時間、次いで50℃で8時間撹拌し、EtO
Acを用いてセライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を3:1DCM:EtOAcを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(151mg、8
5%)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz
, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.
50 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz,
1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.30 (v br s,
1H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.74-
1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). HRMS (ESI+): C33H39N4O6 (M + H)+の計算値, 587.2864;
実測値587.2897.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((メチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−6−カルボキサミドの調製
TFA(1.5mL)を、実施例85(0.144g、0.245mmol)の乾燥D
CM(2mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、DCMを加え
、再度濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄すると固
体が生成し、これは分離漏斗の側面に付着した。水相をDCM(1回)で抽出した。フラ
スコに付着した固体を少量のMeOHで溶解し、次いでDCMを加え、この混合物を水(
1回)で洗浄した。この水相をDCM(1回)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2
SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を数mLのMeOHに懸濁させ、次いで水で希釈
した。得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(92mg
、77%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.34
(s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 H
z, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.17 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H),
2.57 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),
1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H). HRMS (ESI+): C28H31N4O4(M + H)+の計算値
, 487.2340; 実測値487.2327.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−6−カルボキサミドの調製
MeIの溶液(CH3CN(2mL)中50uL)を調製し、この溶液113.2uL
を、実施例86(0.020g、0.041mmol)および炭酸カリウム(8.5mg
、0.062mmol)の乾燥アセトニトリル(1.5mL)中懸濁液に0℃でゆっくり
加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温に加温し、70分間撹拌し、この
時点でフラスコの上部の壁に付着している固体を、DMF(0.5mL)を用いて反応混
合物中に濯ぎ、反応物を室温で更に2.5時間撹拌した。更に追加のMeI溶液(0.0
20mmol)を加え、反応混合物を更に40分間撹拌し、水で希釈し、DCM(3回)
で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。ヘプタンを加え、混合
物を濃縮(2回)して残ったDMFを除去した。粗製物をDCM中2%から4%2M N
H3−MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物(14mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 10.01 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7
.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 1H
), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.21
(s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H). HRMS (ESI+): C
29H33N4O4(M + H)+の計算値, 501.2496; 実測値501.2496.
ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−3,4−ジ
ヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの調製
6−キノリンカルボン酸の代わりにN−Boc−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−6−カルボン酸を用い、実施例1においてと同様にこれを調製した。粗製物をP
E中44から67%EtOAc、次いでDCM中3〜5%MeOHの濃度勾配を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率95%で白色の固
体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.82 - 7.78
(m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LRMS (ESI+): 544.24
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキ
サミド
TFA(2mL)を、化合物31(0.104g、0.191mmol)の乾燥DCM
(3mL)中懸濁液に加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3(
水溶液)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化
合物(52mg、61%)を灰白色の固体として得た。更に物質(12mg)を濾液から
集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.03 (t, J
= 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): C26H26N3O4(M
+ H)+の計算値, 444.1918; 実測値444.1916.
メタンスルホン酸(0.144mL、2.22mmol)を、6−クロロニコチン酸(
0.350g、2.22mmol)および3−ヨードアニリン(0.487g、2.22
mmol)の乾燥ジオキサン(5.5mL)中溶液に加えた。濃厚な沈殿物が生成した。
反応混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、1M NaOHおよび水で希釈し
、DCM(2回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3〜4に酸性化し、得られた沈
殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(647mg、86%)を
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H),
8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1
H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H),
7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H). LRMS (ESI+): 340.97.
の調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに4−ヒドロキシ−
1−メチルピペリジンを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDC
M中4〜13%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d
, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (見かけt, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 6.89 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.40-4.32 (m, 2H), 2.34 (s
, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H). HRMS (ESI+): C15H18 79BrN2O (M + H)+
の計算値, 321.0597; 実測値321.0597.
ン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物33を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1 H),
11.07 (br s, 0.5H), 10.90 (br s, 0.5H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8
.17-8.12 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.57-5.53 (m, 0.5H), 5.4
6-5.38 (m, 0.5H), 3.36 - 3.13 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.3
0 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H).この1H NMRスペクトルは、異性体の約1
:1比での混合物であることを示していることに注意。ピークは395Kに一体化してい
る。LRMS(ESI+):287.14。
パン−1−アミンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに3−ジメチルアミ
ノ−1−プロパノールを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDC
M中3〜6%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を淡オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.8
7 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.0
0 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C14H18 79BrN2O (M + H)+の計算値, 309.0597; 実
測値309.0596.
塩の調製
化合物3の代わりに化合物35を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (v br s, 1H), 10
.84 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J
= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (t,
J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.27 - 2.18 (m,
2H). HRMS (ESI+): C15H19N2O3(M + H)+の計算値, 275.1390; 実測値275.1393.
調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに1−ピペリジンプ
ロパノールを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中2.5
〜6%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.
8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 4.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.04 (p, J = 6
.7 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.45 (br s, 2H). HRMS (ESI+): C17H22 79BrN2O (M +
H)+の計算値, 349.0910; 実測値349.0911.
酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物37を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.05 (v br s, 1H),
10.72 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (
t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.91-2.82 (
m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 6H). HRMS (ESI+): C18H23N2O3(M + H)+
の計算値, 315.1703; 実測値315.1699.
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに2−メトキシエタ
ノールを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。反応混合物を水で希釈すると
、標題化合物が灰白色の固体として沈殿し、更には精製せずに使用した。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m,
2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.46 (
s, 3H). HRMS (ESI+): C12H13 79BrN2O (M + H)+の計算値, 282.0124; 実測値282.0130.
化合物3の代わりに化合物39を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡ピンク色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.
9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H),
3.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): C13H14NO4(M + H)+の計算値, 248.0917; 実測値248.0918.
)キノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに(S)−(−)−
1−メチル−2−ピロリジンメタノールを用い、化合物3においてと同様にこれを調製し
た。粗製物をDCM中3〜7%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を淡オレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (
m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J =
11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 10H), 2.51 (s, 3H),
2.34-2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H). HRMS (ESI+): C15H18
79BrN2O (M + H)+の計算値, 321.0597; 実測値321.0585.
6−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物41を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (v br s, 1H),
11.37 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 19H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-
4.78 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (d
, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 3H). HRMS (ESI+): C16H19
N2O3(M + H)+の計算値, 287.1390; 実測値287.1390.
製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに4−(2−ヒドロ
キシエチル)ピペリジンを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をD
CM中4〜5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H
), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN2O (M + H)+の計
算値, 335.0754; 実測値335.0755.
塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物43を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (v br s, 1H),
10.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.89 -
4.82 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H). HRMS
(ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値, 301.1547; 実測値301.1535.
水(0.65mL)を62.5%H2SO4(3.05mL)に加え、続いて6−メチ
ルクマリン(0.500g、3.12mmol)およびクロロベンゼン(0.5mL)を
加えた。反応混合物を85℃に加熱し、次いで酸化マンガン(IV)(0.800g、9
.20mmol)を、続いて62.5%H2SO4(0.4mL)を少しずつ加えた。反
応混合物を85℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、水(2.9mL)を加え、続いてN
H3(水溶液)(25%、0.85mL)を滴下添加した。次にEtOAc(8mL)を
加え、水層を除去し、少量のEtOAcで抽出し、合わせた有機層を少量の水で洗浄した
。有機相にDMSO(0.3mL)を加え、続いて25%NH3(水溶液)(0.2mL
)を滴下添加した。反応混合物を30〜40℃に加熱し、次いで亜塩素酸ナトリウム(8
0%、水中25%溶液、1.125mL、3.12mmol)を滴下添加した。反応混合
物を40℃で1時間撹拌し、次いで25%NH3(水溶液)(0.27mL)を加え、相
を分離した。水層にMeOH(1.5mL)、HCl(0.1mL)を加え、次いで30
℃に加熱した後、亜硫酸ナトリウム(0.039g、3.1mmol)を加えた。反応混
合物を30℃で25分間撹拌し、次いで45℃に加熱した後、HCl(0.5mL)を滴
下添加した。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、
乾燥して、標題化合物(25mg、4%)を鈍いオレンジ色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, DMSO) δ 13.23 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.4 H
z, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9
.6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): C10H7O4 (M + H)+の計算値, 191.0339; 実測値191.0341.
リンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに4−(3−ヒドロ
キシプロピル)モルホリンを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物を
DCM中1.5〜3.5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H)
, 2.49 (br s, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN2O2 (M + H)+の計算
値, 351.0703; 実測値351.0712.
化合物3の代わりに化合物46を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (br s, 1H), 8.
57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H)
, 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
3.97-3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (
m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H). HRMS (ESI+): C17H21N2O4(M + H)+
の計算値, 317.1496; 実測値317.1501.
ピロリジン(1.00mL、12.0mmol)を、炭酸カリウム(1.29g、9.
35mmol)および3−ブロモプロパノール(0.65mL、7.2mmol)の乾燥
THF(3mL)中懸濁液に0℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌
し、EtOAcで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物(
645mg、69%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.54 (b
r s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 1.80 -
1.68 (m, 6H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 130.12
調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物48を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中3〜3.6%MeOHの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J =
6.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.83-1.
78 (m, 4H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.074
9.
酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物49を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (br s, 1H), 8.
57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H)
, 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
3.57-3.52 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H),
2.01-1.97 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): C17H21N2O4(M + H)+の計算値, 3
01.1547; 実測値301.1549.
ル)カルバメートの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりにtert−ブチル
N−(2−ヒドロキシエチル)カルバメートを用い、化合物3においてと同様にこれを調
製した。粗製物をPE中20〜25%ジエチルエーテルの濃度勾配を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (
t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (s,
9H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN2O3(M + H)+の計算値, 367.0652; 実測値367.0649.
ン−6−カルボン酸の調製
化合物3の代わりに化合物51を用い、2.2当量のnBuLiを用いて、化合物4に
おいてと同様にこれを調製した。後処理において、水溶液を酸性化すると沈殿物が生成し
なかったので、水層をDCM(3回)で抽出し、この有機相をMgSO4で脱水し、濾過
し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.06
(br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.
7, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
HRMS (ESI+): C17H21N2O5(M + H)+の計算値, 333.1445; 実測値333.1447.
2−ブロモエタノール(0.184mL、2.60mmol)を、3−フルオロピペリ
ジン塩酸塩(0.352g、2.52mmol)および炭酸カリウム(0.767g、5
.55mmol)の乾燥アセトニトリル(5.5mL)中懸濁液に加え、反応混合物を終
夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、1M HCl
(2回)で抽出した。水相を固体のNaOHで塩基性(pH>12)にし、次いでDCM
(3回)で抽出した。この有機相をK2CO3で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物
(201mg、54%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.8
3 - 4.69 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.57-
2.50 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H). HRMS (ESI+): C7H15FNO (M +
H)+の計算値, 148.1132; 実測値148.1138.
キノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物53を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中1から1.75%MeO
Hの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を極淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 7.87 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (v br s, 3H),
3.01 (v br s, 3 H), 2.68 (v br s, 3H), 1.92 (v br s, 2H), 1.67 (v br s, 2H). HR
MS (ESI+): C16H19 79BrFN2O (M + H)+の計算値, 353.0659; 実測値353.0654.
−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物54を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.11 (v br s, 1H),
11.75 (br s, 0.3H), 10.47 (br s, 0.7H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 8.
19-8.14 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.90-4
.81 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 6H), 2.06 - 1.59 (m, 4H). 注: これは約7:3の比の異性
体混合物である. HRMS (ESI+): C17H20FN2O3(M + H)+の計算値, 319.1452; 実測値319.14
54.
ル4−クロロキノリン−6−カルボキシレートの調製
3−クロロ過安息香酸(3.20g、13.9mmol)を、メチル6−キノリンカル
ボキシレート(2.000g、10.68mmol)の乾燥DCM(31mL)中溶液に
0℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応混合物をD
CMで希釈し、10%亜硫酸ナトリウム(水溶液)(1回)で洗浄した。水相をDCM(
1回)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3(水溶液)(1回)、ブライン(1
回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、6−(メトキシカルボニル)
キノリン1−オキシド中間体を黄褐色の固体として得た。N−オキシド中間体(2.07
g)を乾燥DCM(27mL)に溶解し、水浴中でフラスコを冷却しながら、これにオキ
シ塩化リン(13.25mL、142.0mmol)をゆっくり加えた。添加後水浴を除
去し、反応混合物を50℃に終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、
飽和NaHCO3(3回)で洗浄した。水相を1M NaOHで塩基性化し、次いでEt
OAc(1回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をトルエン中10から3%PEの濃度勾配を用い、
次いでトルエン中5から10%EtOAcの濃度勾配に変えるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。最初に化合物56(458mg、20%)を灰白色の固体と
して、続いて化合物57(1.146、51%)を淡黄色の固体として溶出した。
8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (見かけdt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H
), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). HRMS (ESI+): C11H9ClNO2(M + H)+の計算
値, 222.0316; 実測値222.0321.
, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H
), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
ン−6−カルボキシレートの調製
化合物56(0.084g、0.38mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレン
ジアミン(0.077g、0.76mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.13mL、0.76mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中溶液を、マイ
クロ波中150℃で3時間加熱し、冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、水(1回)、
ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をDC
M中5から16%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物(90mg、83%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d
, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s,
3H), 3.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s,
6H). HRMS (ESI+): C16H22N3O2(M + H)+の計算値, 288.1706; 実測値288.1710.
−カルボン酸塩酸塩の調製
NaOHの水溶液(0.95M、1.93mL、1.84mmol)を化合物58(0
.088g、0.31mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に加え、続いてMeOH
(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水
で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClで約pH3に酸性化し、
次いで濃縮乾固し、更には精製せずに使用した(NaClを含む)。1H NMR (500 MHz, D
MSO) δ 10.73 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H
), 7.43 (br s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.86 (s, 6H).他のシグナルは、大きな水のピー
クの下に隠されていることに注意。HRMS(ESI+):C15H20N3O2(M+
H)+の計算値、274.1550;実測値274.1549。
キシレートの調製
ピロリジン(0.082mL、0.99mmol)、塩酸(32%、0.097mL、
0.99mmol)およびホルムアルデヒド溶液(37%、0.074mL、0.99m
mol)の溶液を注意深く調製し、次いでメチル2−メチルキノリン−6−カルボキシレ
ート(0.400g、1.99mmol)のMeOH(0.5mL)中スラリー液に加え
た。次いで反応混合物を50℃に3時間20分加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、pH
を2M HClで3〜4に調節し、EtOAc(2回)で洗浄した。水相を2M NaO
Hで塩基性化し、次いでDCM(2回)で抽出した。この有機相を乾燥(Na2SO4)
し、濾過し、濃縮した。粗製物をDCM中5から11%MeOHの濃度勾配を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(166mg、59%)を
淡紫色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.2
8 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.35 (br m, 4H), 2.99 (br s, 4H),
2.03 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C17H21N2O2 (M + H)+の計算値, 285.1598; 実測値285.1
599.
キシレート塩酸塩の調製
LiOH(0.99M、0.245mL、0.24mmol)を、化合物60(0.0
34g、0.12mmol)のTHF(1.5mL)中溶液に加え、続いてMeOH(0
.3mL)を加えた。沈殿物が生成したので、更に水(0.20mL)を加え、反応混合
物を室温で23.5時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、EtOAc(
1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題
化合物を白色の固体(LiClを含む)として得、これを更には精製せずに使用した。H
RMS(ESI+):C16H19N2O2(M+H)+の計算値、271.1441;
実測値271.1442。
トリエチルアミン(0.271mL、1.93mmol)を、アゼチジン(0.118
mL、1.75mmol)の乾燥DCM(3.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を室
温で30分間撹拌した後、フラスコを水浴中で冷却しながらアセトキシアセチルクロリド
(0.188mL、1.75mmol)をゆっくり滴下添加した。添加の間に沈殿物が生
成した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、濾液を水(1回)で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)し、濾過し、濃縮して、中間体32−(アゼチジン−1−イル)−2−オキ
ソエチルアセテートを極淡黄色の油状物として得た。この中間体(0.275g、1.7
5mmol)の乾燥THF(2.9mL)中溶液を、0℃でLiAlH4(THF中1M
、1.925mL、1.925mmol)に5分かけて滴下添加した。次いで反応混合物
を室温に加温し、1時間40分撹拌し、その後反応フラスコを水浴中で冷却しながら水(
73uL)を、続いて10%NaOH(水溶液)(73uL)およびEt2O(4〜5m
L)を滴下添加し、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。次いで水(219uL)を加
え、混合物をEt2Oを用いてセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物(
135mg、76%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.32 (t,
J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.37 (t, J
= 6.3 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.9 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C5H12NO (M + H)+の計算値,
102.0913; 実測値102.0912.
製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物62を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中2から6%MeOHの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を極淡
黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.8
5 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.4
3 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.1
Hz, 2H). HRMS (ESI+): C14H16 79BrN2O (M + H)+の計算値, 307.0440; 実測値307.0438.
塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物63を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H),
11.20 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 -
4.62 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2
.22 (m, 1H). HRMS (ESI+): C15H17N2O3(M + H)+の計算値, 273.1234; 実測値273.1236.
2−ブロモエタノール(0.255mL、3.59mmol)を、2−メチルピロリジ
ン(0.360mL、3.52mmol)および炭酸カリウム(0.536g、3.88
mmol)の乾燥アセトニトリル(6.2mL)中懸濁液に加えた。次いで反応混合物を
終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。これにEt2
Oを加え、1M HCl(2回)で抽出した。水相を固体のNaOHで塩基性(pH>1
2)にし、次いでDCM(3回)で抽出した。この有機相をK2CO3で脱水し、濾過し
、濃縮して、標題化合物(351mg、77%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 3.64 (td, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15 (d
dd, J = 9.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 12.2, 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.81 (br s
, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.15 (q, J = 8.8 Hz
, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 12.4, 10.2, 8.3,
6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C7H16NO (M + H)+の計算値, 13
0.1226; 実測値130.1229.
ノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物65を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中3から8%MeOHの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を極淡
オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63-4
.58 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 2.57 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m,
1H), 2.30 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77-1
.68 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H20 79B
rN2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.0753.
カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物66を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.10 (br s, 1H), 10
.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J
= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.8
1 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.25-3.18 (m,
1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6
.5 Hz, 3H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 301.29.
の調製
N,N−ジメチルエタノールアミン(0.102mL、1.02mmol)を、NaH
(60%、0.041g、1.02mmol)の乾燥ジオキサン(1.75mL)中懸濁
液に加えた。反応混合物を室温で35分間撹拌した後、化合物17(0.060g、0.
26mmol)を加え、次いで反応混合物を60℃に1時間35分加熱し、この時点で更
にジオキサン(2.0mL)を加えて濃厚混合物が撹拌されるようにした。次いで反応混
合物を80℃に4時間、次いで室温で終夜加熱し、水で希釈し、EtOAc(1回)で洗
浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、次いで濃縮して、標題化合物を白色の
固体(NaClを含む)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.83 (
br s, 6H). HRMS (ESI+): C14H17N2O3(M + H)+の計算値, 261.1234; 実測値261.1235.
製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに4−(2−ヒドロ
キシエチル)ピロリジンを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をD
CM中3から6%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を極淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7
.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.96 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.5
9 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H18 79BrN2O (M + H)+の計算値, 321
.0597; 実測値321.0587.
塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物69を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H),
11.22 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83 -
4.76 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.96
- 1.84 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H19N2O3 (M + H)+の計算値, 287.1390; 実測値287.1
380.
リン−6−カルボキシレートの調製
化合物56(0.103g、0.464mmol)、メチル[2−(ピロリジン−1−
イル)エチル]アミン(0.119g、0.928mmol)およびN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.16mL、0.93mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)
中溶液をマイクロ波中150℃で2.5時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈し、水(
1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製
物をDCM中5から13%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物(130mg、89%)を淡黄茶褐色の固体として得た
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz
, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 4.20 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.08 (brs, 4H).残ったプロトンは、正確には結
合できなかった、およそ3.75〜2.75ppmの極めて幅広なコブ(hump)として見
られた。HRMS(ESI+):C18H24N3O2(M+H)+の計算値、314.
1863;実測値314.1864。
6−カルボン酸塩酸塩の調製
NaOH(0.99M、2.40mL、2.37mmol)を、化合物71(0.12
4g、0.396mmol)のTHF(4.0mL)中懸濁液に加え、続いてMeOH(
1.25mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、次いで濃縮乾
固して、標題化合物を灰白色の固体(NaClを含む)として得た。1H NMR (500 MHz, D
MSO) δ 13.09, (v br s, 1H), 11.15 (v br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H
), 8.13 (br s, 1H), 7.44 (v br s, 2hH), 4.20 (br s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.56 (
br s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 2.11 - 1.76 (br m, 4H). HRMS (ESI+)
: C17H22N3O2 (M + H)+の計算値, 300.1706; 実測値300.1705.
調製
2−ブロモエチルアセテート(1.535mL、13.54mmol)を、(R)−3
−ヒドロキシピロリジンHCl(1.568g、12.31mmol)および炭酸カリウ
ム(5.10g、36.9mmol)の乾燥アセトニトリル(35mL)中混合物に滴下
添加し、反応混合物を6.5時間加熱還流し、冷却し、濾過(EtOAcで良く洗浄した
)し、濾液を濃縮し、DCMで希釈し、水(1回)で洗浄した。水相をDCM(3回)で
抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1
.364g、64%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.
32 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.7
0 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 2.18
(dddd, J = 13.9, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H). HRMS
(ESI+): C8H16NO3(M + H)+の計算値, 174.1125; 実測値174.1128.
製
N,N−ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(2.58ml、19.5mmol)を、化合
物73(1.35g、7.81mmol)の乾燥DCM(35ml)中溶液に−78℃で
滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌し、次い
で−5から−10℃に冷却し、MeOHでクエンチし、飽和NaHCO3(水溶液)(2
回)で洗浄した。水相に1M NaOHを加えてpH>10にし、次いでDCM(3回)
で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をDC
M中1から4%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物(418mg、31%)を茶褐色の油状物として得た。1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 5.17 (dddt, J = 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 H
z, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 2.07 (3H,
s). HRMS (ESI+): C8H15FNO2 (M + H)+の計算値, 176.1081; 実測値176.1084.
触媒量のNaOMe(溶液を塩基性にするに充分)を、化合物74(0.416g、2
.37mmol)の乾燥MeOH(15mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜
撹拌し、濃縮し、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄
した。水相をDCM(3回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮
して、標題化合物(190mg、60%)を暗茶褐色の油状物として得た。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H
), 2.80 (ddd, J = 30.4, 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 2H), 2.55
- 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 2H). HRMS (ESI+): C6H13FNO (M + H)+の計算値, 134
.0976; 実測値134.0974.
トキシ)キノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物75を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中1から2%MeOHの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d
, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (dddt, J
= 55.6, 6.6, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 5H), 2.67 - 2.
60 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H). HRMS (ESI+): C15H17 79BrFN2O (M + H)+の計算値, 3
39.0503; 実測値339.0500.
リン−6−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物76を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (br s, 1H), 11
.79 (br s, 0.5H), 11.44 (br s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.18-8.14
(m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.56 - 5.36 (m, 1H), 4.88
- 4.74 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 2H), 2.
40 - 2.06 (m, 2H). HRMS (ESI+): C16H18FN2O3(M + H)+の計算値, 305.1296; 実測値305
.1296.
ンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに4−(2−ヒドロ
キシエチル)モルホリンを用い、化合物3においてと同様にこれを調製した。水を加えた
後生成物が淡ピンク色の固体として沈殿し、濾過により単離し、更には精製せずに次のス
テップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s,
1H), 7.68 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.
71 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H18 79
BrN2O2(M + H)+の計算値, 337.0546; 実測値337.0544.
化合物3の代わりに化合物78を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (br s, 1H), 8.
59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H)
, 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 3.99
- 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H). HRMS
(ESI+): C16H19N2O4(M + H)+の計算値, 303.1339; 実測値303.1340.
トの調製
ピロリジン(0.144mL、1.74mmol)を、化合物13(0.25g、1.
16mmol)の乾燥DCM(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で6時間
撹拌した後、NaBH(OAc)3(0.369g、1.74mmol)を加え、反応混
合物を室温で終夜撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄
した。水相をDCM(1回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮
した。粗製物をDCM中2から5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物(225mg、72%)を茶褐色の固体として
得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H),
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (v br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83
(v br s, 4H), 1.94 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C16H19N2O2(M + H)+の計算値, 271.144
1; 実測値271.1444.
製
NaOH(1.018M、2.29mL、2.33mmol)を、化合物80(0.2
10g、0.777mmol)のTHF(3.0mL)中溶液に加え、続いてMeOH(
1.0mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで35℃に23時間加熱し、
冷却し、濃縮してTHFおよびMeOHを除去した。残った水相をEtOAc(1回)で
洗浄し、2M HClでpH3に酸性化した。沈殿物が生成し、これを濾別し、廃棄した
。次いで濾液を濃縮乾固して、標題化合物を茶褐色の固体として得た。HRMS(ESI
+):C15H17N2O2(M+H)+の計算値、257.1284;実測値257.
1284。
ナトリウムメトキシド(0.195g、3.61mmol)を、化合物57(0.20
0g、0.902mmol)の乾燥MeOH(5.0mL)中懸濁液に加えた。反応混合
物を19時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでジオキサン中4M HCl(2.26m
L、9.02mmol)を加え、反応混合物を70℃に6時間加熱し、冷却し、濃縮し、
EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(1回)で洗浄した。水相をEtOA
c(1回)で抽出した。有機相をブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾
過し、濃縮して、標題化合物(186mg、95%)を灰白色の固体として得た。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28
(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H12NO3(M + H)+の計算値, 218.0812; 実
測値218.0818.
LiOH(0.97M、1.424mL、1.381mmol)を、化合物82(0.
050g、0.23mmol)のTHF(2.0mL)およびMeOH(0.40mL)
中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し
、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClで約pH2に酸性化し、次いで濃
縮乾固して、標題化合物を淡茶褐色吸湿性固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
9.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1
H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H). HRMS (ESI+
): C11H10NO3 (M + H)+の計算値, 204.0655; 実測値204.0658.
DL−アラニノール(0.500g、6.66mmol)、1,4−ジブロモブタン(
1.51g、6.99mmol)、重炭酸ナトリウム(1.23g、14.6mmol)
および3Åモレキュラーシーブス(粉体化した)の乾燥トルエン(5.4mL)中混合物
を、22.5時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、
DCMに再度溶解し、1M NaOH(1回)で洗浄した。水相をDCM(2回)で抽出
した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。この不純物を含む物
質を0.5M HClに溶解し、DCM(1回)で洗浄した。水相を1M NaOHで塩
基性(pH>12)にし、次いでDCM(6回)で抽出した。この後者の有機相を乾燥(
MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(417mg、48%)を淡黄色の油状
物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.60 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (
dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 4H)
, 1.81-1.72 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C7H16NO (M + H)+の計
算値, 130.1226; 実測値130.1228.
調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物84を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中3から15%MeOHの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡
黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J
= 11.0, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 1.84-
1.79 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN2O (M + H)+の計
算値, 335.0754; 実測値335.0750.
酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物85を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.12 (v br s, 1H),
11.32 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,
J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.79 -
4.67 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.04 -
1.83 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値
, 301.1547; 実測値301.1546.
ートの調製
Me2NH・HCl(0.190g)およびホルムアルデヒド溶液(37%、0.17
5mL)の溶液を調製した。これ68uLをエチル2−メチルキノリン−6−カルボキシ
レート(0.200g、0.929mmol)に加え、続いて最少量のMeOH(<0.
1mL)を混合物を撹拌させるために加えた。次いで反応混合物を50℃に110分間、
次いで室温で2時間加熱し、水で希釈し、ジエチルエーテル(2回)で洗浄した。水相を
1M NaOHで塩基性化し、次いでEtOAc(2回)で抽出した。この有機相をブラ
イン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeOH
中1%2M NH3を含むDCM中1から4.5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(39mg、31%)を極淡黄
色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28
(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7
.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2
.80 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C16H21N2O2(M +
H)+の計算値, 273.1598; 実測値273.1597.
調製
LiOH(1.984M、0.108mL、0.215mmol)を、化合物87(0
.039g、0.14mmol)のTHF(2.0mL)およびMeOH(1.0mL)
中溶液に加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。更にLiOH(1.984M、0
.108mL、0.215mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、次い
で水(1mL)を加え、反応混合物を更に24時間撹拌した。NaOH(3.0M、0.
048mL)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した後、更にNaOH(3.0M
、0.010mL)を加え、反応混合物を室温で5.5時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を
除去し、水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸
性化し、次いで濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体(LiClおよびNaClを含む)
として得、更には精製せずに使用した。HRMS(ESI+):C14H17N2O2(
M+H)+の計算値、245.1284;実測値245.1282。
3−クロロ過安息香酸(0.695g、3.02mmol)を、エチル2−メチルキノ
リン−6−カルボキシレート(0.500g、2.323mmol)の乾燥DCM(7m
L)中溶液に0℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、10%亜硫
酸ナトリウム(1回)、飽和NaHCO3(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(
MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中80から100%EtOAc、次い
でEtOAc中0から10%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物(463mg、86%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8
.33 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H
), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C13H14NO3 (M + H)+の計算値, 232.0976; 実測値232.0976.
調製
化合物89(0.274g、1.18mmol)の乾燥アセトニトリル(10mL)中
溶液に、0℃でK2CO3(0.246g、1.78mmol)を、続いてp−トルエン
スルホニルクロリド(0.271g、1.42mmol)を加えた。反応混合物を0℃で
5時間45分撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。有機
相を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した
。粗製物をPE中14から28%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物(186mg、41%)をオレンジ色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2
H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
, 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
, 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C21H20NO5S (M + H)+の計算値, 386.1057;
実測値386.1071.
カルボキシレートの調製
1−メチルピペラジン(0.058mL、0.52mmol)を、化合物90(0.0
80g、0.21mmol)の乾燥THF(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を
還流状態で1時間45分間、次いで室温で2時間加熱し、濃縮し、EtOAcを加え、水
(1回)、NaHCO3(1回)で洗浄した。水相をEtOAc(1回)で抽出し、合わ
せた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(64mg、98%
)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (br
s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C1
8H24N3O2(M + H)+の計算値, 314.1863; 実測値314.1871.
ン酸二塩酸塩の調製
NaOH(0.82M、0.735mL、0.60mmol)を、化合物91(0.0
63g、0.20mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に加えた。次いでMeOH(
0.25mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水
で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH2〜3に酸性化し
、次いで濃縮乾固して、標題化合物(NaClを含む)を薄茶褐色の固体として得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.33 (v br s, 1H), 11.77 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 H
z, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8
.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.83 - 3.45 (br m, 8H), 2
.80 (s, 3H). HRMS (ESI+): C16H20N3O2(M + H)+の計算値, 286.1550; 実測値286.1553.
4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール(0.187mL、2.17mmol
)を、NaH(60%、0.054g、2.3mmol)の乾燥THF(6mL)中懸濁
液に0℃で加えた。数分後、反応混合物を室温に加温し、20分間撹拌した後、メチル6
−クロロピリジン−3−カルボキシレート(0.339g、1.97mmol)を加え、
反応混合物を4.5時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、水および飽和NaHCO3を加え
た。混合物をDCM(3回)で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃
縮した。粗製物をPE中20から25%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(106mg、22%)を白色の固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.84 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.4 H
z, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.64 (d,
J = 0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). HRMS (ESI+): C11H11N2O3S (M + H)+の計算値, 251.0
485; 実測値251.0487.
LiOH(1.42M、0.580mL、0.823mmol)を、化合物93(0.
103g、0.412mmol)のTHF(2.5mL)中溶液に加え、続いてMeOH
(0.8mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpHを2〜3に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標題化合物(85mg、87
%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.08 (br s, 1H), 9.12 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81
- 7.77 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H). HRMS (ESI+): C10H
9N2O3S (M + H)+の計算値, 237.0328; 実測値237.0329.
の調製
化合物90(0.062g、0.16mmol)のジメチルアミン(THF中2.0M
、1mL、2.0mmol)中溶液を、マイクロ波中60℃で1時間加熱し、冷却し、濃
縮し、EtOAcで希釈し、水(1回)、NaHCO3(1回)で洗浄した。水相をEt
OAc(1回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し
て、標題化合物(42mg、100%)をオレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
NaOH(1.04M、0.304mL、0.317mmol)を、化合物95(0.
041g、0.16mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(0.3mL)中溶液
に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(0.5mL)およびNaOH(1
.15M、0.276mL、0.317mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間
撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相
を2MでpH3に酸性化し、次いで濃縮乾固して、標題化合物(NaClを含む)を淡黄
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 2.70 (s, 6H).
2−ブロモエタノール(0.164mL、2.31mmol)を、4,4−ジフルオロ
ピペリジン塩酸塩(0.354g、2.25mmol)および炭酸カリウム(0.683
g、4.94mmol)の乾燥アセトニトリル(5mL)中懸濁液に加え、反応混合物を
終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。ジエチルエーテルを加え、1
M HCl(2回)で抽出した。水相を固体のNaOHで塩基性(pH>12)にし、次
いでDCM(3回)で抽出した。この有機相をK2CO3で脱水し、濾過し、濃縮して、
標題化合物(216mg、58%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 3.79 (br t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.23 (br s,
4H). HRMS (ESI+): C7H14F2NO (M + H)+の計算値, 166.1038; 実測値166.1041.
キシ)キノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物97を用い
、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中5から9%MeOHの濃
度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s
, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 2.91 (br s,
2H), 2.73 (br s, 4H), 2.04 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C16H18 79BrF2N2O (M + H)+の
計算値, 371.0565; 実測値371.0563.
ン−6−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物98を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、標
題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.09 (br s, 1H), 11.9
3, (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J =
8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (br
s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.10 (br s, 4H). HRMS (ESI+): C17H19F2
N2O3(M + H)+の計算値, 337.1358; 実測値337.1356.
ピロリジン(0.517mL、6.20mmol)をプロピレンオキシド(0.361
mL、5.17mmol)の水(2.0mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物をこの
温度で2〜3分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、少量の水で希釈し、EtO
Ac(2回)で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化
合物(478mg、72%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3
.83-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.48-2.42
(m, 2H), 2.24 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 H
z, 3H).
)オキシ)キノリンの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物100を用
い、化合物3においてと同様にこれを調製した。粗製物をDCM中3から13%MeOH
の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7
.85-7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m,
1H), 2.85 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.65-2.5
7 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C16H20 79BrN
2O (M + H)+の計算値, 335.0754; 実測値335.0752.
ノリン−6−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物3の代わりに化合物101を用い、化合物4においてと同様にこれを調製して、
標題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.5
8 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H),
7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 3.60-3.4
8 (m, 4H), 3.15 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (d, J = 6.2 H
z, 3H). HRMS (ESI+): C17H21N2O3(M + H)+の計算値, 301.1547; 実測値301.1543.
2−(2−アミノエトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
の調製
トリフルオロ酢酸(0.75mL)を、実施例21(0.039g、0.065mmo
l)の乾燥DCM(0.75mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で75分間撹拌し、
濃縮し、DCMを加え、再度濃縮した。少量のMeOHで希釈し、次いで半飽和NaHC
O3をゆっくり加えた。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。粗製物をD
CM中10%MeOH、次いで5から9%2M NH3/MeOHの濃度勾配を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(22mg、68%)を
灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.
0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.84
(m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J
= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33-4.28 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.9
Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). LRMS (ESI+): 499.26
メチル4−ヒドロキシベンゾエート(0.200g、1.315mmol)、2−(ブ
ロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(0.366g、1.45mmol)および炭酸カリ
ウム(0.545g、3.94mmol)の乾燥DMF(5.0mL)中混合物を、60
℃に2.5時間徐々に加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により
単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(299mg、94%)を灰白色の固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d
, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2
8-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). HRMS (ESI+
): C14H13NO3(M + H)+の計算値, 244.0968; 実測値244.0965.
LiOH(1.345M、1.803mL、2.425mmol)を、化合物103(
0.295g、1.21mmol)のTHF(6.0mL)中溶液に加え、続いてMeO
H(3.0mL)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し
、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、得られた沈
殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(244mg、88%)を
白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.66 (br s, 1H), 8.59 (ddd, J =
4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H)
, 7.52 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H). HRMS (ESI+): C13H12NO3 (M + H)+の計算値, 230.0812;
実測値230.0811.
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.531mL、2.56mmol)を、メ
チル4−ヒドロキシベンゾエート(0.300g、1.97mmol)、5−(ヒドロキ
シメチル)−1,3−チアゾール(0.172mL、1.97mmol)およびトリフェ
ニルホスフィン(0.672g、2.56mmol)の乾燥THF(5.5mL)中溶液
に0℃で滴下添加した。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、濃縮し、EtO
Acで希釈し、1M NaOH(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO
4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中28から40%EtOAcの濃度勾配を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(436mg、89
%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 1.1 H
z, 2H), 3.89 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H12NO3S (M + H)+の計算値, 250.0532; 実測値
250.0533.
LiOH(1.345M、2.51mL、3.38mmol)を、化合物105(0.
421g、1.69mmol)のTHF(8.0mL)中溶液に加え、続いてMeOH(
2.5mL)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、
少量の水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH2に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(335
mg、84%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 9
.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5
.48 (s, 2H). HRMS (ESI+): C11H10NO3S (M + H)+の計算値, 236.0376; 実測値236.0375.
mCPBA(0.185g、0.802mmol)を、化合物82(0.134g、0
.617mmol)の乾燥DCM(2.0mL)中溶液に0℃で加えた。次いで反応混合
物を室温に加温し、20時間撹拌し、DCMで希釈し、10%亜硫酸ナトリウム(1回)
で洗浄した。水相をDCM(1回)で抽出した。有機相をNaHCO3(1回)、ブライ
ン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、4−メトキシ−6−(
メトキシカルボニル)キノリン1−オキシド中間体を黄色の固体として得た。N−オキシ
ド中間体を乾燥DCM(2.0mL)に溶解し、水浴中でフラスコを冷却しながら、これ
にオキシ塩化リン(0.765mL、8.20mmol)をゆっくり加えた(発熱)。次
いで反応混合物を50℃に17時間、次いで55℃で6時間加熱した後、更にPOCl3
(0.29mL、3.1mmol)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱し、室温
に冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3(3回)で洗浄した。水相を1M NaO
Hで塩基性化し、次いでEtOAc(1回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1
回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中11から17
%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物(99mg、64%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 0.
6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H11 35ClNO3
(M + H)+の計算値, 252.0422; 実測値252.0428.
の調製
NaH(鉱油中60%、0.014g、0.60mmol)を2−メトキシエタノール
(0.75ml、9.5mmol)に0℃で加えた。反応混合物を0℃で数分間、次いで
室温で20〜25分間撹拌した後、化合物107(0.050g、0.20mmol)を
加えた。次いで得られた懸濁液を70℃に24時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、
2M HClでpH3に酸性化した。得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾
燥した。粗製物をDCM中2から5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物(16mg、29%)を白色の固体として得
た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.1
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.02 (s, 3
H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI+): C14H16NO5(M + H)+の計算値, 2
78.1023; 実測値278.1024.
NaOH(0.92M、1.605mL、1.48mmol)を、6−(メトキシカル
ボニル)キノリン1−オキシド(0.1g、0.492mmol、化合物56および57
にて記載した通りに合成した)のTHF(3mL)中溶液に加え、続いてMeOH(0.
5mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈
し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH2〜3に酸性化し、得ら
れた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(79mg、85%)
を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.53 (br s, 1H), 8.75 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (
dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1
H). HRMS (ESI+): C10H8NO3(M + H)+の計算値, 190.0499; 実測値190.0506.
化合物57(0.200g、0.902mmol)、Zn(CN)2(0.212g、
1.80mmol)およびPd(PPh3)4(0.104g、0.0900mmol)
の乾燥DMF(2.3mL)中混合物を、マイクロ波反応器中160℃に30分間加熱し
、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、トルエンで更に希釈し
、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。
ヘプタンを加え、濃縮(2回)して残ったDMFを除去した。粗製物を別途の反応(0.
23mmolスケール)からの粗製物と合わせ、PE中22から25%EtOAcの濃度
勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(213
mg、89%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J =
4.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). HRMS (ESI+): C12H9N2O2(
M + H)+の計算値, 213.0658; 実測値213.0663.
LiOHの溶液(0.93M、2.05ml、1.91mmol)を、化合物110(
0.207g、0.975mmol)のTHF(7mL)中溶液に加え、続いてMeOH
(3mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更にLiOH(0.769M、2
.7ml、2.1mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して有機溶
媒を除去し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpHを2〜3に酸性
化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物を加熱MeO
Hに懸濁させ、冷却し、固体を濾過により単離し、MeOHで洗浄し、乾燥して、標題化
合物をニトリル加水分解からのアミドとの混合物として得た。この混合物を更には精製せ
ずに以下のステップに使用した。HRMS(ESI+):C11H7N2O2(M+H)
+の計算値、199.0502;実測値199.0502。
2−(ヒドロキシメチル)ピリジン(0.169mL、1.75mmol)を、NaH
(鉱油中60%、0.044g、1.8mmol)の乾燥THF(4.5mL)中懸濁液
に0℃で加えた。数分後、反応混合物を室温に加温し、20分間撹拌した後、メチル6−
クロロピリジン−3−カルボキシレート(0.250g、1.46mmol)を加え、反
応混合物を4時間加熱還流した(加熱後直ぐに、更にTHF(3mL)を加えて濃厚な反
応混合物が効率的に撹拌されるようにした)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水お
よび飽和NaHCO3を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。有機相を乾燥(Na
2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中25から50%EtOAcの濃度勾配
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(104mg
、29%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 2.5,
0.8 Hz, 1H), 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H
), 7.70 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.6,
4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). H
RMS (ESI+): C13H13N2O3(M + H)+の計算値, 245.0921; 実測値245.0922.
LiOH(1.345M、0.615mL、0.827mmol)を、化合物112(
0.101g、0.414mmol)のTHF(2mL)中溶液に加え、続いてMeOH
(0.6mL)を加え、反応混合物を室温で26時間撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し
、水で希釈し、EtOAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpHを2〜3に酸
性化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(79
mg、83%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 8
.71 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J
= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s,
2H). HRMS (ESI+): C12H11N2O3(M + H)+の計算値, 231.0764; 実測値231.0760.
6−ブロモ−2−クロロキノリン(0.200g、0.825mmol)および1−メ
チルピペラジン(0.459mL、4.12mmol)の乾燥ジオキサン(4mL)中溶
液を19時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、水(1回)、ブ
ライン(1回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をDCM
中2から4%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物(236mg、93%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8
.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.73
(m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). HRMS (ESI+): C14H17 79BrN3(M + H)+の
計算値, 306.0600; 実測値306.0587.
塩の調製
化合物3の代わりに化合物114を用い、化合物4においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これを最初に水で、次いで1M HClで溶出するフラッシュ−N
H2カラム上に装填した。HClフラクションを濃縮して、標題化合物(13mg、9%
)を黄茶褐色フィルムとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (br s, 1H), 8.43
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.68 (br
s, 1H), 7.42 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (br d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)
, 3.14-3.05 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H17N3O2(M + H)+の計算値,
272.1394; 実測値272.1393.
6−ブロモ−2−クロロキノリン(0.200g、0.825mmol)およびモルホ
リン(0.719mL、8.25mmol)の乾燥ジオキサン(3.5mL)中溶液を終
夜加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、水(2回)、ブライン(1
回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をPE中25から3
3%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物(231mg、96%)を淡オレンジ色の固体として得た。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8
.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.82
(m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 4H). HRMS (ESI+): C13H14 79BrN2O (M + H)+の計算値, 293.
0284; 実測値293.0283.
化合物3の代わりに化合物116を用い、化合物4においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これをDCM(3回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し
、濾過し、濃縮した。粗製物を1:1PE:EtOAc+0.5%AcOHを用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た
。LRMS(ESI+):259.21
ジメチル−2,5−ピリジンジカルボキシレート(0.500g、2.56mmol)
およびMgCl2(0.122g、1.28mmol)の乾燥THF(10mL)中懸濁
液を室温で5分間撹拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M、2.56mL、5.
1mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、その
後水(5mL)、次いで1M HCl(2.6mL)を加えた。pHを1M NaOHで
6に調節し、混合物をEtOAc(3回)で抽出した。有機相をブライン(1回)で洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(485mg、97%)を白
色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8
.44 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H),
3.98 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LRMS (ESI+): 195.09
LiOH(1.984M、3.13mL、6.22mmol)を、化合物118(0.
483g、2.49mmol)のTHF(13mL)およびMeOH(3mL)中溶液に
加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、Et
OAc(1回)で洗浄した。水相を2M HClでpH3に酸性化し、得られた沈殿物を
濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(321mg、72%)を白色の
固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 9.07 (dd, J = 2.1, 0
.7 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1
, 0.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C8H9N2O3(M + H)+の計算値,
181.0608; 実測値181.0608.
ロピル)カルバメートの調製
(R)−(−)−1−メチル−3−ヒドロキシピロリジンの代わりにtert−ブチル
N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用い、化合物3においてと同様にこれを
調製した。粗製物をDCM中15から25%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56
(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.01 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). HR
MS (ESI+): C17H22 79BrN2O3(M + H)+の計算値, 381.0808; 実測値381.0786.
ノリン−6−カルボン酸の調製
化合物3の代わりに化合物120を用い、化合物4においてと同様にこれを調製した。
水相を酸性化した後、これをDCM(3回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、
濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s,
1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 6.
96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J
= 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): C18H23N2O5(M + H)+の計算値, 347.1602;
実測値347.1607.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ
ール−6−カルボキサミドの調製
HATU(122mg、0.32mmol)のDMA(1mL)中溶液を、周囲温度で
化合物2(70mg、0.25mmol)、2−(トリフルオロメチル)−3H−ベンゾ
イミダゾール−5−カルボン酸(0.49mmol)およびDIPEA(0.172mL
、0.98mmol)のDMA(1mL)中撹拌混合物に加えた。得られた混合物を周囲
温度で1時間、次いで60℃で2時間撹拌した後、冷却した。粗生成物を分取HPLCに
より精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体とし
て得た(67mg、55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 (s, 1H), 10.02 (m, 2
H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 - 7.67 (m, 4H), 7
.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.2 - 4.42 (m, 4H), 2.24 (s,
3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 497.37.
2−(トリフルオロメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の代わりに
適切なカルボン酸を用いることにより、実施例90での手順に従って以下の化合物を合成
した。
実施例91、2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキ
シン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カル
ボキサミド
実施例92、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−
カルボキサミド
実施例93、N−(3−(4−ヒドロキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,
3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例94、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(フェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例95、2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキ
シン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾ
ール−6−カルボキサミド
実施例96、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)イソニコチンアミド
実施例97、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド
実施例98、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
実施例99、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−5−カルボキサミド
実施例100、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−
カルボキサミド
N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
HATU(0.321g、0.840mmol)およびDIPEA(0.368mL、
2.11mmol)を、不活性雰囲気下4−(チアゾール−4−イルメトキシ)安息香酸
(0.199g、0.840mmol)のDMA(3mL)中溶液に加え、反応物を15
分間撹拌した。化合物2(0.200g、0.700mmol)を加え、反応混合物を周
囲温度で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固体をDMFに溶解し、
分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の
物質を白色の固体として得た(0.184g、52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10
.02 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.82 (d
d, J = 2.1, 11.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ =
502.
4−(チアゾール−4−イルメトキシ)安息香酸の代わりに適切なカルボン酸を用いる
ことにより、実施例101での手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例102、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(エチルアミノ)ニコチンアミド
実施例103、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−6−カルボキサミド
実施例104、6−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
実施例105、2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソニコチンアミド
実施例106、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチ
ンアミド
実施例107、N−(3−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−
メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキ
サミド
実施例108、N−(4−メチル−3−(6−メチル−2−ナフトアミド)フェニル)−
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
実施例109、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ
キナゾリン−6−カルボキサミド
実施例110、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ
)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
実施例111、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミ
ノ)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
実施例112、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(メチル(1−メチルピロ
リジン−3−イル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド
シン−7−カルボキサミドの調製
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(3.13g、
17.38mmol)をDMA(25mL)に溶解し、(7.57mL、43.44mm
ol)およびHATU(6.61g、17.38mmol)を不活性雰囲気下に加えた。
反応物を15分間撹拌し、次いで3−ニトロアニリン(2.0g、14.48mmol)
を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を40℃で更に16時間加熱し、次い
で真空で濃縮し、水を加えた。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾
燥した。固体をEtOAc中で1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発濃縮し、固体
をDCMで摩砕し、次いで濾過した。集めた固体を合わせて、所望の物質をクリーム色の
固体として得た(3.44g、79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4.33 (4H, t
q), 7.03 (1H, d), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.95 (1H, ddd), 8.20 (1H, d
dd), 8.78 - 8.82 (1H, m), 10.48 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 301.
シン−7−カルボキサミドの調製
化合物122(2.75g、9.15mmol)、パラジウム(木炭担持10%、0.
487g)のエタノール(25mL)/EtOAc(25mL)/THF(25mL)中
混合物を、水素の雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過
し、セライトをTHFで洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、蒸発させて、所望の物質を薄
茶褐色泡状物として得た(2.62g、106%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 4
.28 - 4.35 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.30 (1H, ddd), 6.85 (1H, ddd), 6.96 (2H, dt),
7.09 (1H, t), 7.49 (2H, qd), 9.72 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 271.
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(0.291g、1.55mmol)をDMA(
3mL)に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。DIPEA(0.677mL、3.88m
mol)およびHATU(0.591g、1.55mmol)を加え、反応物を15分間
撹拌した。化合物123(0.350g、1.29mmol)を加え、反応物を周囲温度
で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、固体を濾過した。固体をDMFに溶解し
、分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望
の物質を固体として得た(0.117g、21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51
(s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38
- 8.30 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62
- 7.41 (m, 5H), 7.32 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 -
4.22 (m, 4H), 2.70 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 440.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミドの調製
HATU(695mg、1.83mmol)を、DMA(15mL)中の化合物2(4
00mg、1.41mmol)、ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(290mg
、1.62mmol)およびDIPEA(0.737mL、4.22mmol)に加え、
得られた混合物を不活性雰囲気下周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc
(300mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱
水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラ
フィー、溶出濃度勾配イソヘキサン中20から100%EtOAcにより精製した。純粋
なフラクションを蒸発させて黄色の固体を得、これをDCMで摩砕し、濾過して、所望の
物質を白色の固体として得た(287mg、46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.0
5 (s, 2H), 9.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.1
5 (dd, J = 1.74, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.4
7 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 4.32 (m,
4H), 2.24 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 446.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボ
キサミドの調製
化合物2(98mg、0.34mmol)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,
5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウム(173mg、0.6
20mmol)を、2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(6
5mg、0.31mmol)のDMF(4mL)中溶液に加え、得られた溶液を周囲温度
で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固体をDMFに溶解し、分取H
PLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を
白色の固体として得た(19mg、13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H
), 9.78 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J
= 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7
.51 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). m
/z (ES+), (M+H)+ = 475.
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド
HATU(0.201g、0.53mmol)およびDIPEA(0.230mL、1
.32mmol)を、不活性雰囲気下2−アミノベンゾ[d]チアゾール−7−カルボン
酸(102mg、0.53mmol)のDMA(3mL)中溶液に加え、反応物を15分
間撹拌した。化合物2(0.125g、0.440mmol)を加え、反応物を周囲温度
で約24時間、次いで40℃で終夜撹拌した。生成物は観測されなかった。更に2−アミ
ノベンゾ[d]チアゾール−7−カルボン酸(102mg、0.53mmol)を、DC
M中塩化オキサリル(約1.2当量)およびDMF(数滴)で処理することにより酸塩化
物に変換し、酸塩化物を反応混合物に加えた。反応物を水で希釈し、固体を濾過した。固
体をDMFに溶解し、分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを
蒸発乾固して、所望の物質を白色の固体として得た(0.043g、21%)。1H NMR (
400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (
d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (s
, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 461.
6−カルボキシレートの調製
エチル4−クロロ−2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(0.355g、1.
42mmol)、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.783mL、7.1
1mmol)およびDIPEA(2.476mL、14.22mmol)をNMP(8m
L)中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を200℃で1時間加熱した。粗生
成物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質をゴム状物として得た(0.163g、38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3,
30℃) d 1.38 (3H, t), 2.27 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.59 - 2.68 (2H, t), 3.26 (2H,
q), 4.37 (2H, q), 6.06 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.55
(1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 302.
ルボン酸の調製
水酸化ナトリウム(2.00M、5.13mL、10.3mmol)を、化合物124
(0.163g、0.54mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に加え、40℃で終
夜撹拌した。反応物を2M塩酸でpH7に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質を
固体として得(0.148g)、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, D
MSO, 30℃) d 2.60 (9H, bd), 3.06 (2H, bt), 3.71 (2H, bs), 6.75 (1H, s), 7.89 (1H
, d), 8.12 - 8.20 (1H, m), 8.61 (1H, bs), 9.02 (1H, s), 13.21 (1H, bs). m/z (ES+
) (M+H)+ = 274.
−6−カルボキシレートの調製
エチル4−クロロ−2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(0.352g、1.
41mmol)、N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.719mL、7.
04mmol)およびDIPEA(2.452mL、14.08mmol)をNMP(8
mL)中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を200℃で1時間加熱した。粗
生成物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して
、所望の物質をゴム状物として得た(0.205g、46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3
, 30℃) d 1.31 (3H, t), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.44 - 2.48 (2H, m),
2.49 (3H, s), 3.20 - 3.27 (2H, m), 4.28 - 4.35 (2H, q), 6.09 (1H, s), 7.74 - 7.7
9 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.45 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 316.
カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム(2.00M、6.16mL、12.3mmol)を、化合物126
(0.205g、0.650mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に加え、40℃で
終夜撹拌した。反応物を2M塩酸でpH7に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質
を固体として得(0.186g)、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz,
DMSO, 30℃) d 2.06 (2H, q), 2.62 (9H, bd), 3.00 (2H, t), 3.54 (2H, d), 6.69 (1H
, s), 7.92 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.86 (1H, bs), 9.11 (1H, s), 12.39 - 13.53 (1H
, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 288.
アミノ]キノリン−6−カルボキシレートの調製
エチル4−クロロ−2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(0.270g、1.
08mmol)、N,1−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.702mL、5.41
mmol)およびDIPEA(1.883mL、10.81mmol)をNMP(8mL
)中で合わせ、マイクロ波管中で密封した。反応物を200℃で1時間加熱した。粗生成
物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所
望の物質をゴム状物として得た(0.066g、19%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30
℃) d 1.43 (3H, t), 2.06 (1H, tt), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.35 (3H, d), 2.40 - 2.4
9 (1H, m), 2.63 - 2.67 (3H, m), 2.67 - 2.87 (4H, m), 2.98 (3H, d), 4.42 (2H, q),
6.67 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.16 (1H, dt), 8.76 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 32
8.
]キノリン−6−カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム(1.924mL、3.85mmol)を、化合物128(0.06
6g、0.20mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に加え、40℃で終夜撹拌した
。反応物を2M塩酸でpH7に中和し、溶媒を真空で除去して、所望の物質を固体として
得(0.061g)、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃)
d 2.09 - 2.21 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.62 (6H, d), 2.97 (3H, s), 3.22 (4H, m),
4.41 - 4.52 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.65 (1H, d), 12
.27 - 12.75 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 277.
化合物57(0.500g、2.12mmol)のHCl(37%、9.5mL)中混
合物を95℃に1時間加熱し、次いで濃縮して、標題化合物(519mg、95%)を淡
紫色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (
dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.75 (s, 3H).
HRMS (ESI+): C11H9NO2(M + H)+の計算値, 222.0322; 実測値222.0312.
ニルアミノ)−2−メチルフェニル]−2−メチル−4−(トリアゾロ[5,4−b]ピ
リジン−3−イルオキシ)キノリン−6−カルボキサミドの調製
HATU(1.384g、3.64mmol)を、化合物130(783mg、3.0
3mmol)およびDIPEA(1.585mL、9.10mmol)のDMF(8mL
)中撹拌溶液に加えた。2〜3分後、濃厚な懸濁液が生成し、化合物2(863mg、3
.03mmol)を、続いてDMF(8mL)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終
夜撹拌し、次いで反応物を水(50mL)でクエンチし、沈殿物を濾取した。固体を水(
10mL)で洗浄し、真空下に乾燥して、粗製の所望物を茶褐色の固体として得(2.1
4g)、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO, 20
℃) 2.25 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.21 - 4.38 (4H, m), 6.85 (1H, s), 6.98 (1H, d),
7.25 (1H, d), 7.5 - 7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7
.95 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.81 - 8.89 (1H, m), 9.10 (1H, d), 10.
09 (1H, s), 10.42 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 588.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルア
ミノ)キノリン−6−カルボキサミド
化合物131(160mg、0.27mmol)および2−ピロリジン−1−イルエタ
ンアミン(0.82mmol)をDMA(2mL)中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封
した。反応物をマイクロ波反応器中120℃に30分間加熱し、室温に冷却した。反応混
合物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質を固体として得た(9mg、6%)。1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s,
1H), 9.87 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.9
0 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5
- 7.54 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.28 - 4.35 (m, 4H), 3.42 - 3.46 (m, 3H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.
60 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.75 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ =
566.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−モルホリノエチルアミノ)キノリン
−6−カルボキサミドの調製
2−ピロリジン−1−イルエタンアミンの代わりに2−モルホリノエタンアミンを用い
、実施例117においてと同様にこれを調製した。1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.05 (s
, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7
.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H
), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 4H)
, 3.6 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (
s, 3H), 2.49 - 2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 582.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ
)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
2−ピロリジン−1−イルエタンアミンの代わりにN1,N1,N2−トリメチルエタ
ン−1,2−ジアミンを用い、実施例117においてと同様にこれを調製した。1H NMR (
700 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.
7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1
, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 4H),
3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 554.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ
)キノリン−6−カルボキサミドの調製
2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(0.090mL、0.77mmol)を、
不活性雰囲気下水素化ナトリウム(鉱油中60%、30.6mg、0.77mmol)の
DMA(2mL)中撹拌懸濁液に加え、得られた溶液を周囲温度で5分間撹拌した。化合
物131(150mg、0.26mmol)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。
反応物を水(2mL)でクエンチし、所望の生成物を7M NH3/MeOHを用いるカ
ラムから溶出するSCXカラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を精
製した。純粋なフラクションを蒸発乾固して茶褐色ゴム状物を得、これを更に分取HPL
Cにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を白色
の固体として得た(20mg、14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 1
0.04 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.48
- 7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58
- 2.67 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.76 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 567.
−7−カルボニルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−3−カルボキサミドの調製
6−クロロニコチノイルクロリド(201mg、1.14mmol)を、不活性雰囲気
下DCM(20mL)中の化合物2(295mg、1.04mmol)およびピリジン(
0.126mL、1.56mmol)に加え、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した
。反応混合物を水(2×20mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)で順
次洗浄し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。固体をジエチルエーテル
で摩砕し、濾過して、所望の物質を固体として得た(348mg、79%)。1H NMR (40
0 MHz, DMSO, 30℃) d 2.21 (3H, s), 4.31 (4H, q), 6.98 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.4
2 - 7.64 (3H, m), 7.72 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.98 (1H, d), 10.05
(1H, s), 10.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 424.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェ
ニルアミノ)ニコチンアミドの調製
化合物132(50mg、0.12mmol)、3−(1−メチルピペリジン−4−イ
ルオキシ)アニリン(36.5mg、0.18mmol)、(9,9−ジメチル−9H−
キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(4.10mg、0.00
71mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.24mg
、0.0035mmol)、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート(17mg、
0.18mmol)のトルエン(2mL)およびイソプロピルアルコール(0.5mL)
中混合物を、窒素で脱気し、18時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc(100m
L)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸
発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度
勾配EtOAc中0から30%MeOH/7M NH3により精製して粗製物を得、これ
を分取HPLCにより更に精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、
所望の物質をクリーム色の固体として得た(23mg、33%)。1H NMR (400 MHz, DMS
O) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10
(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 -
7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =
2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.58 - 2.71 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s
, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 594.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルア
ミノ)ニコチンアミド
化合物132(50mg、0.12mmol)、3−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)プロパン−1−アミン(27.8mg、0.18mmol)、(9,9−ジメチル−
9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(4.10mg、0
.0071mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.2
4mg、0.0035mmol)、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート(17
mg、0.18mmol)のトルエン(2mL)およびイソプロピルアルコール(0.5
mL)中混合物を、窒素で脱気し、18時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc(1
00mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過
し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製した。所望の化合
物を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を無色ゴム状物として得た(2mg、
3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.32 Hz, 2H), 7.92
(d, J = 6.46 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.
43 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.20, 8.44 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.32 Hz,
1H), 6.94 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.50 - 4.13 (m, 4H),
3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 6H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.
31 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 0.96 - 0.71 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 545.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)
フェニルアミノ)ニコチンアミド
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンの代わりに3−((4
−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンを用い、実施例122においてと同様
にこれを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.44 (s
, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.6 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23
- 4.42 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). m/z (ES
+) (M+H)+ = 593.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)
ニコチンアミド
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンの代わりに3−((ジ
メチルアミノ)メチル)アニリンを用い、実施例122においてと同様にこれを調製した
。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.82 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 6.9
7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 4H), 3.0 (s, 2H
), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 538.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−6−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル
)フェニルアミノ)ニコチンアミド
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンの代わりに1−(3−
アミノフェニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用い、実施例122にお
いてと同様にこれを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H
), 9.25 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.65 (m, 5H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2, 2.2, 6.9 Hz, 1H), 4.31 (m,
4H), 3.28 (m, 6H), 2.28-2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). m/z (ES+) (M+
H)+ = 593.
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(0.200g、1.23mm
ol)をDMA(3mL)に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。DIPEA(0.537
mL、3.09mmol)およびHATU(0.469g、1.23mmol)を加え、
反応物を15分間撹拌した。化合物2(0.278g、1.03mmol)を加え、反応
物を周囲温度で約24時間、次いで40℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し
、固体を濾過した。固体をDMFに溶解し、分取HPLCにより精製した。所望の化合物
を含むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体として得た(0.163g、38
%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.8
4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H),
7.71 - 7.38 (m, 5H), 7.30 (t, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.
61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 415.
−ベンゾジオキシン−7−カルボキサミドの調製
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(2.77g、
15.37mmol)をDMA(25mL)に溶解し、DIPEA(6.69mL、38
.43mmol)およびHATU(5.85g、15.37mmol)を不活性雰囲気下
に加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで4−フルオロ−3−ニトロアニリン(2.0
00g、12.81mmol)を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を40
℃で更に16時間加熱し、次いで真空で濃縮し、水を加えた。固体を濾過により単離し、
水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。固体をEtOAc中で1時間撹拌し、次いで濾過
した。濾液を蒸発濃縮し、固体をDCMで摩砕し、次いで濾過した。集めた固体を合わせ
て、所望の物質をクリーム色の固体として得た(3.50g、86%)。1H NMR (400 MH
z, DMSO, 30℃) d 4.29 - 4.36 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.50 - 7.63 (3H, m), 8.15 (1
H, ddd), 8.69 (1H, dd), 10.46 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 319.
−ベンゾジオキシン−7−カルボキサミドの調製
化合物133(2.96g、9.31mmol)およびパラジウム(木炭担持10%、
0.495g)のエタノール(25mL)/EtOAc(25mL)/THF(25mL
)中混合物を、水素の雰囲気下周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して
濾過し、セライトをTHFで洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、蒸発させて、所望の物質
を灰白色の固体として得た(2.70g、101%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d
4.27 - 4.35 (4H, m), 5.10 (2H, d), 6.84 (1H, ddd), 6.92 (1H, dd), 6.95 - 6.98 (
1H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.48 (2H, dt), 9.80 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 289
.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミ
ド
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(0.200g、1.23mm
ol)をDMA(3mL)に溶解し、窒素下に置いた。DIPEA(0.537mL、3
.09mmol)およびHATU(0.469g、1.23mmol)を加え、反応物を
15分間撹拌した。化合物134(0.296g、1.03mmol)を加え、反応物を
周囲温度で約24時間、次いで40℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、固
体を濾過した。固体をDMFに溶解し、分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含
むフラクションを蒸発乾固して、所望の物質を固体として得た(0.074g、17%)
。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H
), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H),
4.23 - 4.37 (m, 4H).(2つの交換可能なプロトンは観察されなかった)m/z(ES
+)(M+H)+=433。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミドの調製
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸の代わりに2−メチルキノリン
−6−カルボン酸を用い、実施例127においてと同様にこれを調製した。1H NMR (400
MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 8.41 (d,
J = 8.52 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.04, 8.77 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d
, J = 8.79 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 1H
), 6.99 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)
+ = 458.
ル]カルバメートの調製
エタノール(7mL)中のtert−ブチル3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)
フェニルカルバメート(680mg、2.22mmol)およびパラジウム(59.1m
g、0.56mmol)を、水素の雰囲気下周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を
セライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、所望の物質を黄色の油状物として得
、これは静置すると結晶化した(613mg、100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30
℃) 1.47 (9H, s), 5.42 (2H, s), 6.63 (1H, d), 7.06 - 7.25 (2H, m), 9.36 (1H, s).
アミノ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメートの調製
オキシ塩化リン(0.454mL、4.87mmol)を、化合物135(0.612
g、2.22mmol)、6−カルボキシ−2−メチルキノリニウムクロリド(0.49
5g、2.22mmol)およびDIPEA(1.929mL、11.08mmol)の
DCM(5mL)中撹拌懸濁液に0℃で滴下添加した。次いで反応混合物を周囲温度に加
温し、30分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)を30分かけて注意
深く加え、次いで混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライ
ンで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物
をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配DCM中0から4%MeOHによ
り精製して、所望の物質を白色の固体として得た(0.431g、44%)。1H NMR (40
0 MHz, DMSO, 30℃) 1.50 (9H, s), 3.29 (3H, s), 7.49 - 7.60 (2H, m), 7.65 - 7.78
(2H, m), 8.04 (1H, d), 8.20 (1H, dt), 8.41 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s),
10.27 (1H, s).
キノリン−6−カルボキサミドの調製
TFA(2.5mL)を、化合物136(426mg、0.96mmol)のDCM(
5mL)中撹拌溶液に加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。粗生成物をSCXカラ
ムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を7M NH3/
MeOHを用いるカラムから溶出した。純粋なフラクションを蒸発乾固して、所望の物質
を黄色の固体として得た(330mg、100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) 2.7
0 (3H, d), 5.89 (2H, s), 6.60 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.44 - 7.58
(1H, m), 7.96 - 8.04 (1H, m), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.39 (1H, t), 8.53 (1H, dd),
9.98 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 346.21.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
オキシ塩化リン(0.196mL、2.10mmol)を、2,3−ジヒドロベンゾ[
b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(172mg、0.96mmol)、化合物
137(330mg、0.96mmol)およびDIPEA(0.832mL、4.78
mmol)のDCM(5mL)中撹拌懸濁液に0℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温
度にし、4日間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)を30分かけて注
意深く加え、次いで混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラ
インで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成
物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、所
望の物質を白色の固体として得た(26mg、5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.4
2 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.
21 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.7
8 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.2
4 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 508.4.
の調製
THF(50mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(25.9g、118.
90mmol)を、空気下65℃でテトラヒドロフラン(70mL)中の4−メチル−3
−ニトロアニリン(18.09g、118.90mmol)に20分間かけて滴下添加し
た。得られた溶液を65℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去して茶褐色の油状物を
得、これを20%酢酸エチル/イソヘキサン200mLに溶解し、シリカゲル80gを加
えた。混合物を15分間撹拌し、次いでシリカを濾別し、20%酢酸エチル/イソヘキサ
ン500mLで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマト
グラフィー、溶出濃度勾配イソヘキサン中0から20%EtOAcにより精製して、所望
の物質を黄色の固体として得た(26.7g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30℃
) d 1.52 (9H, s), 2.52 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.48 (1H, dt), 8.03
(1H, d). m/z (ES+) (M-H)- = 251.47.
の調製
MeOH(300mL)中の化合物138(30.5g、120.90mmol)およ
び炭素担持パラジウム(5%JM Type87L、6.1g)を、水素の雰囲気下5b
arおよび25℃で3時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾別し、メタノー
ルで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュ
シリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配DCM中0から2%MeOHにより精製して、
所望の物質を白色の固体として得た(22.60g、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO,
30℃) d 1.45 (9H, s), 1.96 (3H, s), 6.49 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.82 (1H, d),
8.85 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 223.5.
カルボニル)アミノ]フェニル]カルバメートの調製
HATU(20.12g、52.91mmol)を、不活性雰囲気下周囲温度でDMA
(197mL)中の化合物139(9.80g、44.09mmol)、2−メチルキノ
リン−6−カルボン酸(8.67g、46.29mmol)およびDIPEA(23.0
4mL、132.26mmol)に少しずつ加え、得られた溶液を終夜撹拌した。反応混
合物を濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)
、飽和ブライン(50mL)および水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSO4
で脱水し、濾過し、蒸発させて、暗色の固体を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマ
トグラフィー、溶出濃度勾配DCM中0から5%MeOHにより精製して、所望の物質を
灰白色の固体として得た(8.25g、48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30℃) d 1.3
7 (9H, d), 2.18 (3H, s), 2.61 - 2.85 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.52
(1H, d), 7.56 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.39 (1H, d), 8.58 (1H, d),
9.28 (1H, s), 10.04 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 392.56.
ルボキサミドの調製
TFA(80mL)を周囲温度でDCM(2mL)中の化合物140(8.25g、2
1.07mmol)に加え、反応物を1時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いる
イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を7M NH3/MeOHを
用いるカラムから溶出した。純粋なフラクションを蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテ
ル中で摩砕し、濾過し、乾燥して、所望の物質を固体として得た(5.42g、88%)
。1H NMR (400 MHz, DMSO, 21℃) d 2.09 (3H, s), 2.65 - 2.74 (3H, m), 4.94 (2H, s)
, 6.41 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.21 (1
H, dd), 8.39 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.86 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 292.51.
N−(5−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.065mL、0.76mmol)を、周囲温度でDCM(10m
L)中の6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−カルボン酸
(100mg、0.50mmol)およびDMF(2,3滴)に4時間滴下添加した。反
応混合物を蒸発させて、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
7−カルボニルクロリドを無色ゴム状物として得(110mg)、これを更には精製せず
に使用した。6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−カルボ
ニルクロリド(108mg、0.5mmol)のDCM(10mL)中溶液を、化合物1
41(146mg、0.50mmol)およびピリジン(0.040mL、0.50mm
ol)のDCM(30mL)中撹拌懸濁液に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で3
時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、DMSO/MeCN/H2Oの混合物(7:2
:1.4mL)に再度溶解し、分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラク
ションを蒸発乾固して、所望の物質を黄色の固体として得た(50.0mg、21%)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.15 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=1.9 Hz),
8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.
83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 - 7.57 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.17 (1H, d,
J=7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.31 - 4.36 (2H, m), 4.21 - 4.3 (2H, m), 2.7
2 (3H, s), 2.25 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 472.
N−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−メチル
フェニル)キノリン−6−カルボキサミドの調製
HATU(891mg、2.34mmol)を、DMA(15mL)中の1,3−ベン
ゾジオキソール−5−カルボン酸(344mg、2.07mmol)、N−(5−アミノ
−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド(500mg、1.80mmol
)およびDIPEA(0.945mL、5.41mmol)に加え、混合物を不活性雰囲
気下周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(
2×150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗
生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出濃度勾配イソヘキ
サン中20から100%EtOAcにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固し、
DCM中で摩砕し、固体を濾過して、所望の物質を白色の固体として得た(290mg、
38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.03 (dd, J =
1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.6 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 2.
0, 8.8 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.5 - 7.7 (m, 4H), 7.26 (
d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). m/z
(ES+) (M+H)+ = 426.
10の調製
メチル2−アミノ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキシレート
(2g)を臭化水素(酢酸中48%、50mL)に加え、混合物を1時間撹拌した。水(
約5mL)を滴下添加して物質を溶液にし、物質を周囲温度で16時間撹拌し、次いで5
時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体を濾別して、所望の物質(2.37g)を得、
これを更には精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.07 (1H, s), 7.48 (1H
, s), 3.93 (3H, s).
レートの調製
4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(0.875g、4.60
mmol)および炭酸カリウム(3.18g、23.01mmol)を乾燥アセトン(4
0mL)に懸濁させ、硫酸ジメチル(0.873mL、9.20mmol)を加えた。反
応物を還流状態で数時間撹拌し、次いで冷却し、懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して
、所望の生成物を固体として得た(0.823g、82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO)
δ 8.72 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.78 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.53 (
3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 219.
の調製
化合物143(0.550g、2.52mmol)および水酸化リチウム(0.302
g、12.60mmol)をTHF(8mL)および水(2.0mL)に溶解し、次いで
50℃に1時間加熱した。反応物を冷却し、水を加え、pHを約3に調節した。DCMを
加え、得られた沈殿物を濾別した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し
て、HPLCデータをベースに純度約65%である所望の物質を固体として得(0.30
g、58%)、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMS
O) δ 12.84 - 11.95 (1H, m), 8.71 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.28 (1H, dt), 7.76 (1H
, dd), 3.52 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 205.
N−(5−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
HATU(0.082g、0.22mmol)を、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−
ベンゾジオキセピン−7−カルボン酸およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.
075mL、0.43mmol)の乾燥DMF(1.2mL)中溶液に加えた。反応混合
物を4分間撹拌した後、化合物141(0.050g、0.17mmol)を加えた。反
応混合物を室温で23時間撹拌し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水
で洗浄し、乾燥した。粗製物をDCM中1から5%MeOHの濃度勾配を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(55mg、68%)を白色の
固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.61 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7
.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (p, J = 5.6 Hz, 2
H). HRMS (ESI+): C28H26N3O4 (M + H)+の計算値, 468.1918; 実測値468.1918.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−エチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
B(Et)3(60μL、0.18mmol、3.0当量)の乾燥1,4−ジオキサン
(0.12ml)中溶液を、実施例138(30mg、0.060mmol、1.0当量
)、Cs2CO3(20mg、0.060mmol、1.0当量)およびPd(dppf
)Cl2(0.3mg、0.0004mmol)の混合物に加えた。混合物をアルゴン下
70℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水中に滴下し、DCMで抽出した
。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を分取TLC(DCM/MeOH9
7:3)により精製して、標題化合物(8mg)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10
.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04-9.00 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz
, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.
63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.7 Hz
, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HRMS:C27H24N3O4(M+H)+の計算値、454.1761;実測値4
54.1755。
−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(10.7g、84.3mmol)を、化合物70(2.26g、7.
00mmol)のDCM(12mL)およびDMF(0.014mL)中懸濁液に加え、
反応混合物を室温で3日間撹拌し、濃縮し、DCM(15mL)に溶解し、2−メチル−
5−ニトロアニリン(1.07g、7.03mmol)およびピリジン(2.3mL)の
DCM(10mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで濃
縮した。残留物をMeOHに懸濁させ、固体を濾過により単離した。粗製物をDCM中4
%MeOH、次いでDCM中6%2M NH3/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.20g、41%)を白色の固体として
得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 -
8.37 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.
88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57
(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1
.72-1.67 (m, 4H). HRMS : C23H25N4O4 (M + H)+の計算値, 421.1870; 実測値421.1864.
−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミドの調製
化合物145(85mg、2.0mmol)および10%Pd/C(84mg)のEt
OAc(12ml)、EtOH(12ml)およびDCM(4ml)中懸濁液を、水素ガ
スの雰囲気下室温で3.5時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮し
て、標題化合物を黄色の固体として得、これを更なる精製をまったくせずに使用した。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0
4 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 - 7.53
(m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.1,
2.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H
), 2.76 (br s, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H). HRMS : C23H26N4O2(M + H)+の計算値, 391.21
29; 実測値391.2122.
N−(4−メチル−3−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6
−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b
]ピリジン−7−カルボキサミド
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボン酸(
0.015g、0.085mmol)およびDIEA(0.030mL、0.17mmo
l)の乾燥DMF(0.4mL)中溶液に、HATU(0.037g、0.096mmo
l)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した後、化合物146(0.030g、0.
077mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、得られた固体
を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をDCM中5から15%MeOHの
濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0
.013g、30%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s,
1H), 10.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.84 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.29
(m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.77 (br s, 4H). HRMS :
C31H32N5O5(M + H)+の計算値, 554.2398; 実測値554.2380.
N−(4−メチル−3−(2−メチルキノリン−6−カルボキサミド)フェニル)−2,
3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド
化合物146の代わりに化合物141を用い、実施例134においてと同様にこれを調
製した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7,
2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2
.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (s,
3H). HRMS : C31H33N5O5(M + H)+の計算値, 455.1714; 実測値455.1713.
二酸化セレン(359mg、3.23mmol)の1,4−ジオキサン(4.5mL)
中撹拌懸濁液に、アルゴン下エチル2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(633
mg、2.94mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、23時間撹拌した。
更に二酸化セレン(80mg、0.72mmol、0.24当量)を加え、反応物を3時
間加熱し、反応混合物を冷却し、セライト(DCMで溶出)に通して濾過した。濾液を真
空で濃縮して、粗製の標題化合物をオレンジ色の固体として得た(674mg、定量的)
。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 10.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H
), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 4H), 1.51-1
.46 (m, 3H).
化合物147(213mg、0.929mmol)のエタノール(6.5mL)および
水(3.25mL)中撹拌懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(176mg、4.
65mmol)を加え、反応物を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水(30ml
)で希釈し、EtOAc(2×30ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。
粗製物をDCM中5から40%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(132mg、61%)。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 1
.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.1
Hz, 3H). HRMS (ESI+): C13H14NO3(M + H)+の計算値, 232.0974; 実測値232.0972.
ノリン−6−カルボキシレートの調製
化合物148(75mg、0.324mmol)の無水DCM(3.0mL)中溶液に
、アルゴン下イミダゾール(33.1mg、0.486mmol)を、続いてtert−
ブチルジメチルシリルクロリド(56.2mg、0.373mmol)を加えた。反応物
を室温で4日間撹拌し、次いでDCM(10ml)で希釈し、水(1×10ml)、0.
25M HCl水溶液(1×10ml)、ブライン(1×10ml)で洗浄し、乾燥(N
a2SO4)し、濃縮し、真空で乾燥して、標題化合物を黄色の油状物として得た(10
3mg、92%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
8.31 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1
H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9
H), 0.17 (s, 6H). HRMS (ESI+): C19H27NO3Si (M + H)+の計算値, 347.1859; 実測値347
.1853.
−6−カルボン酸の調製
化合物149(39mg、0.113mmol)のTHF(0.9mL)およびメタノ
ール(0.3mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.113mL、0.226
mmol)を加えた。反応物を室温で2日間撹拌した。更に2M NaOH水溶液(0.
113mL、0.226mmol)を加え、反応物を50℃に5時間加熱した。更に2M
NaOH水溶液(0.113mL、0.226mmol)を加え、反応物を室温で18
.5時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、水層を1M HCl水溶液を
加えることにより(約pH3に)酸性化した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出
し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。LCMS(ESI+)は、2−(ヒドロ
キシメチル)キノリン−6−カルボン酸(−TBDMS)および標題化合物の2.7:1
混合物であることを示した。この混合物を更には精製せずに次の反応に直接使用した。H
RMS(ESI+):C17H23NO3Si(M+H)+の計算値、318.1525
;実測値318.1518。
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2
−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミドの調製
粗製の化合物150(36mg、0.113mmol、理論的収率を使用)のDMF(
1.2mL)中撹拌溶液に、アルゴン下室温でDIEA(0.043mL、0.249m
mol)を、続いてHATU(56.1mg、0.147mmol)を加えた。反応混合
物を5分間撹拌した後、化合物2(38.7mg、0.136mmol)を加えた。混合
物を室温で16時間撹拌し、次いでこれを水(10ml)で希釈し、EtOAc(2×2
5ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(25ml
)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製の残留物をDCM中10か
ら80%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た(9.5mg、粗製混合物中の出発物の百分率を
ベースにして44%)。
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−カ
ルボキサミドの調製
化合物151(9.5mg、0.016mmol)のTHF(0.5mL)中撹拌溶液
に、アルゴン下室温でTBAF(THF中1M、0.024mL、0.024mmol)
をゆっくり加えた。反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し
、水層をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10ml
)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物をクリーム色の固体として
得た。この物質を20から33%EtOAc/DCM、次いで10%MeOH/DCMの
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体
として得た(4.4mg、58%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10
.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8
.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d
d, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.7
8 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 10H), 2.26 (s, 3H). HRMS (ESI+): C27H24NO3O5(M + H)+
の計算値, 470.1710; 実測値470.1691.
6−ブロモ−8−フルオロキノリン(72mg、0.319mmol)、ハーマンパラ
ダサイクル(14.9mg、0.016mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウム
テトラフルオロボレート(18.5mg、0.064mmol)のブタノール(1.0m
L)中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル(168mg、0.637mmol)
を、続いてTHF中1.0M DBU(0.96ml、0.956mmol)を加えた。
反応物をマイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に乾燥装填し、10から20%Et
OAc/石油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物を黄色の固体として得た(60mg、70%)。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz
, 1H), 8.01 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 (t,
J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t,
J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H15FNO2(M + H)+の計算値, 248.1081; 実測値248.1
080.
化合物153(53mg、0.214mmol)のTHF(1.5mL)およびMeO
H(0.5mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.536mL、1.072m
mol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し
、1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)酸性化した。水層をDCM(3×15ml
)で抽出し、合わせた有機層を(Na2SO4)で乾燥し、次いで真空で濃縮して、標題
化合物をオレンジ色の固体として得た(34mg、83%)。この物質を更には精製せず
に次の反応に直接使用した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 4.2,
1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz,
1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C10H7FNO2(M + H)+の計算値, 19
2.0461; 実測値192.0462.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−フルオロキノリン−6−カルボキサミド
化合物154(30mg、0.157mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.087mL、0.502mmol)を、続いてHAT
U(78mg、0.204mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した後、化合物
2(53.5mg、0.188mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し
た。反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラ
インを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO
4乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物を5から25%EtOAc/DCMの濃度勾
配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体(25mg)を得た
。しかしながらこの物質は更なる精製が必要であった。それゆえ、この物質15mgをM
eOH、続いてMeOH中5、次いで10%2M NH3/MeOHで溶出するSCXク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(10.8mg
、15%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.08 (dd,
J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11
(dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz,
1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C26H21FN3O2 (M + H)+の計算値, 458.1511; 実測値458.1505.
二酸化セレン(412mg、3.71mmol)の1,4−ジオキサン(5.5mL)
中撹拌懸濁液に、アルゴン下6−ブロモ−2−メチルキノリン(750mg、3.38m
mol)を加えた。反応物を80℃に加熱し、23時間撹拌した。次いで反応混合物をセ
ライトに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を5から15%EtOAc/石
油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
淡黄色の固体として得た(551mg、69%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)
δ 10.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H). HRMS (
ESI+): C10H7 79BrNO (M + H)+の計算値, 235.9711; 実測値235.9704.
化合物155(1.36g、5.76mmol)のエタノール(41mL)および水(
20.5mL)中撹拌懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.090g、28.
8mmol)を加え、反応物を0℃で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた
残留物を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、標題生
成物を黄色の固体として得た(1.27g、93%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4
) δ 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H
), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 0.5H, OH),
4.07 (s, 2H). HRMS (ESI+): C10H9 79BrNO (M + H)+の計算値, 237.9868; 実測値237.98
65.
水素化ナトリウム(101mg、2.52mmol)のDMF(20mL)中撹拌懸濁
液に、アルゴン下0℃で化合物156(500mg、2.100mmol)を少しずつゆ
っくり加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.314m
L、5.04mmol)を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、19時間撹拌した。次
いで反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出し
、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(75ml)で洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、真空で濃縮(最後の痕跡量のDMFをヘプタンと共沸することにより
除去した)して、黄色の固体を得た。粗製物を5から80%EtOAc/DCMの濃度勾
配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体
として得た(451mg、85%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J
= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). HRMS (
ESI+): C11H11 79BrNO (M + H)+の計算値, 252.0024; 実測値252.0016.
カルボキシレートの調製
化合物157(173mg、0.686mmol)、ハーマンパラダサイクル(32.
2mg、0.034mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ
ート(39.8mg、0.137mmol)の2−(トリメチルシリル)−エタノール(
3.0mL)中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル(362mg、1.372m
mol)を、続いてDBU(THF中1.0M、2.06ml、2.06mmol)を加
えた。反応混合物をマイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物をセライトに通
して濾過し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に乾燥装填し、10から
20%EtOAc/石油エーテルの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を黄色の固体として得た(60mg、70%)。1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8
.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 3.55 (s
, 3H), 1.59 (s, 0H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 0.13 (s, 9H). HRMS (ESI+): C17H24NO3Si
(M + H)+の計算値, 318.1520; 実測値318.1530.
化合物158(213mg、0.671mmol)のTHF(5.0mL)中撹拌溶液
に、アルゴン下室温でTHF中1.0M TBAF(1.006mL、1.006mmo
l)をゆっくり加え、反応混合物を5時間撹拌した。水(10ml)を加え、反応混合物
を濃縮してTHFを除去した。次いで水層を1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)
酸性化し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせ
た有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、
粗生成物を淡黄色の固体として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用し
た。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(メトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド
粗製の化合物159(148mg、0.477mmol)およびDIEA(0.249
mL、1.431mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、アルゴン下HATU(2
18mg、0.572mmol)を加えた。反応物を3分間撹拌した後、化合物2(12
9mg、0.453mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物
を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。得られた淡緑色沈殿
物を12から100%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物をクリーム色の固体として得た(114mg、49%
)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8
.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 4H)
, 3.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26NO5(M + H)+の計算値, 484.1867;
実測値484.1861.
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(0.282mL、3.33mmol)を、1,4−ベンゾジオキサン
−6−カルボン酸(500mg、2.78mmol)およびDMF(5.37μL、0.
069mmol)の乾燥DCM(7mL)中溶液に滴下添加した。反応物を室温で2時間
撹拌した後、反応混合物を濃縮し、無水DCM(7mL)を加え、再度濃縮した。得られ
た残留物を無水DCM(3+3+1mL)に再度溶解し、4−ブロモ−3−ニトロアニリ
ン(602mg、2.78mmol)およびピリジン(0.449mL、5.55mmo
l)の乾燥DCM(7mL)中溶液に滴下添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた固体をMeOHに懸濁させ、水で希釈し、次いで濾過によ
り単離した。固体を水で洗浄して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(1.01g、
96%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1
H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H
). HRMS (ESI+): C15H12 79BrN2O5 (M + H)+の計算値, 378.9930; 実測値378.9920.
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
化合物160(750mg、1.978mmol)のエタノール(12mL)および水
(4.0mL)中撹拌溶液に、鉄粉(773mg、13.85mmol)を、続いて塩化
アンモニウム(741mg、13.85mmol)を加えた。反応混合物を23時間加熱
還流し、次いでセライト(EtOH/EtOAcで溶出)に通して濾過し、溶媒を真空で
除去した。得られた残留物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した
。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(30mL
)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮して、粗生成物をベージュ色の
固体として得た(575mg、83%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H),
7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.30 (td, J =
5.2, 3.7 Hz, 4H). HRMS (ESI+): C15H14 79BrN2O3(M + H)+の計算値, 349.0188; 実測値3
49.0187.
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.116mL、1.375mmol)を、6−キノリンカルボン酸
(198mg、1.146mmol)およびDMF(2.217μL、0.029mmo
l)の乾燥DCM(7mL)中懸濁液に滴下添加した。無水ジオキサン(3mL)を加え
て全ての試薬が完全に溶解するよう試みたが、これは完全には成功しなかった。反応混合
物を室温で2時間撹拌した。ピリジン(0.278mL、3.44mmol)を反応物に
加え、続いて無水ジオキサン(7ml)中の化合物161(400mg、1.146mm
ol)を加えた。生成した固体を溶解させるためにDMF(3ml)を加えた。反応物を
48時間撹拌し、次いで真空で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を水で希釈し、
EtOAc(3×20ml)で抽出した。固体の沈殿物が水層中に生成していることが観
察された。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより水層を塩基性化し、ベージュ色沈
殿物を集めた。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、次いで乾燥(Na2S
O4)して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た。LCMSは、沈殿物と油状物の両方
に生成物が含まれることを示したので、両方を合わせ、0から10%MeOH/DCMの
濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の
固体として得た(236mg、41%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H)
, 10.27 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56
(dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1
H),7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 6H). HRMS (ESI
+): C25H19 79BrN3O4(M + H)+の計算値, 504.0559; 実測値504.0554.
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.029mL、0.344mmol)を、アルゴン下化合物70(
118mg、0.315mmol)およびDMF(0.554μL、7.16μmol)
の乾燥DCM(3mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した
。次いで化合物161(100mg、0.286mmol)を、続いてピリジン(0.0
46mL、0.573mmol)を加えた。反応混合物は完全には均一ではなかったので
、無水ジオキサン(2mL)を、続いて無水DMF(2mL)を加えた。反応物を室温で
18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、水層をEtOAc(1×20ml)で
洗浄した。水層を飽和NaHCO3水溶液で(約pH8/9に)塩基性化し、次いでEt
OAc(3×15ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。1から10%MeOH/DCMの濃度勾配を用
いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色の固体と
して得た(44mg、25%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 10.22
(s, 1H) 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2
.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 -7.67 (m, 2H), 7.59 - 7
.47 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.62 - 4.56 (br
m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.05 - 2.85 (br m, 2H), 2.80 - 2.50 (br m, 4H), 1.
80-1.65 (br m, 4H). HRMS (ESI+): C31H30 79BrN4O5 (M + H)+の計算値, 617.1394; 実測
値617.1399.
N−(2−シアノ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例138(150mg、0.297mmol)の無水NMP(2mL)中溶液に、
シアン化銅(I)(53.1mg、0.593mmol)を加え、反応混合物をマイクロ
波中140℃に2時間加熱した。
れた残留物を水中に注ぎ入れた。緑色沈殿物が生成した。この沈殿物を濾取し、水で洗浄
した。沈殿物の半量を取り、分取HPLCにより精製して、生成物をベージュ色の固体と
して得た(4mg、3%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.53 (s,
1H), 9.13 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 H
z, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.84 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 -
7.48 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 4H). HRMS (ESI+): C26H1
9N4O4(M + H)+の計算値, 451.1401; 実測値451.1397.
3−キノリンカルボン酸(500mg、2.89mmol)のトリフルオロ酢酸(5.
80mL)中撹拌溶液に、アダムス触媒(58mg、0.255mmol)を加えた。反
応混合物を水素(3回の真空/水素サイクル)でパージし、24時間撹拌した。更にアダ
ムス触媒(58mg、0.255mmol)を加え、反応物を22.5時間撹拌した。反
応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをDCMで洗浄した。有機溶媒を真
空で除去して、暗黄色の油状物を得た。油状物をジエチルエーテルで摩砕して沈殿物を得
、これを濾取し、真空下に乾燥して、標題化合物を灰白色の固体として得た(323mg
、63%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H),
2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.81 -
1.70 (m, 3H). HRMS (ESI+): C10H12NO2 (M + H)+の計算値, 178.0868; 実測値178.0874
.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボキサミ
ド
化合物162(37.4mg、0.211mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶
液に、アルゴン下室温でDIEA(0.098mL、0.563mmol)を、続いてH
ATU(87mg、0.229mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した後、化
合物2(50mg、0.176mmol)を加えた。反応混合物を16.5時間撹拌した
。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、粗生
成物をベージュ色の固体として得た。20%EtOAc/DCM、5%MeOH/DCM
、次いで10%MeOH/DCM+MeOH中2%2M NH3を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た(64mg、82%
)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 H
z, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2
.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s
, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). HRMS (ESI+): C26H26N3O4(M + H)+
の計算値, 444.1918; 実測値444.1907.
化合物155(200mg、0.847mmol)の乾燥THF(2.5mL)中撹拌
懸濁液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、0.36
7mL、1.101mmol)を滴下添加した。反応物を1.5時間かけて室温に徐々に
加温した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(30ml)とEtOAc(30ml)との間
で分配した。水層を更に追加のEtOAc(30ml)で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮した。6から80%Et
OAc/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物を茶褐色の油状物として得た(148mg、69%)。1H NMR (500 MH
z, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (
d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.
12 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+)
: C11H11 79BrNO (M + H)+の計算値, 252.0015; 実測値252.0019.
エチル)キノリンの調製
化合物163(64mg、0.254mmol)の無水DCM(3.0mL)中溶液に
、イミダゾール(25.9mg、0.381mmol)を、続いてtert−ブチルジメ
チルシリルクロリド(44.0mg、0.292mmol)を加えた。反応混合物を室温
で19.5時間撹拌した。反応は完結していなかった。更に追加のイミダゾール(25.
9mg、0.381mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(44.
0mg、0.292mmol)を48時間かけて(3回)加え、最後に反応物を35℃に
加温して反応を完結させるように試みた。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水
(1×10mL)、0.25M HCl(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(5%Et
OAc/石油エーテル)により精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た(64
mg、69%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.
99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 5.12 (q,
J = 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.02 (s,
3H). HRMS (ESI+): C17H25 79BrNOSi (M + H)+の計算値, 366.0889; 実測値366.0885.
リン−6−カルボン酸の調製
化合物164(62mg、0.169mmol)の乾燥THF(1.5mL)中撹拌溶
液に、−78℃で新たに滴定したn−BuLi(0.168mL、0.372mmol)
を滴下添加した。反応物を−78℃で40分間撹拌した後、固体のCO2を加えた。反応
物を−78℃で更に30分間撹拌した後、これを17時間かけて室温に加温した。反応混
合物を水(10ml)で希釈した。水層をDCM(15ml)で1回洗浄した(乳濁液が
生成し、これは徐々に分離した)。次いで水層を1M HCl水溶液を用いて(約pH2
/3に)酸性化し、DCM(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgS
O4)し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た(29mg、57%)。
この物質を更には精製せずに次の反応に使用した。
−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)
−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミドの調製
化合物165(28mg、0.084mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.032mL、0.186mmol)を、続いてHAT
U(41.8mg、0.110mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(28.8mg、0.101mmol)を加え、反応物を16.5時間撹拌した。反応
混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加
えて透明にした。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4
)し、真空で濃縮した。残った痕跡量のDMFをヘプタンと共に共沸させることにより除
去して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た。10から100%EtOAc/シクロヘ
キサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を白色の固体として得た(14mg、28%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ
8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 7.
87 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (
d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.
96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 2.38 (s,
3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.05 (s
, 3H). HRMS (ESI+): C34H36N3O5Si (M + H)+の計算値, 598.2732; 実測値598.2724.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド
化合物166(14mg、0.023mmol)のTHF(0.5mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でTBAF(THF中1M、0.035mL、0.035mmol)を
ゆっくり加えた。反応混合物を3時間撹拌した。反応物を水(20ml)で希釈し、水層
をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(
Na2SO4)し、真空で濃縮した。100%DCM、次いでDCM中2.5%から5%
MeOHの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄
色の固体として得た(9.3mg、82%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.
43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 3H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H),
4.37 - 4.27 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C28H2
6N3O5(M + H)+の計算値, 484.1867; 実測値484.1853.
調製
250mLの2ッ口丸底フラスコに、メチル6−キノリンカルボキシレート(0.50
0g、2.67mmol)およびPt2O(0.030g、0.13mmol)を仕込み
、排気し、アルゴンで逆充填した。TFA(9mL)を加え、フラスコを排気し、水素で
逆充填し、次いで密封し、60℃に5時間加熱し、室温に冷却し、水浴中でフラスコを冷
却しながら飽和NaHCO3水溶液で注意深くクエンチした。混合物をDCM(3回)で
抽出し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を石油エーテル中1
4から20%EtOAcの濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を白色の固体として得た(232mg、45%)。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.8
3 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H). H
RMS (ESI+): C11H14NO2 (M + H)+の計算値, 192.1019; 実測値192.1027.
キシレートの調製
NaH(31.8mg、0.795mmol)の無水DMF(4mL)中撹拌懸濁液に
、アルゴン下0℃で化合物167(76mg、0.397mmol)を少しずつ加えた。
反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで0.5時間室温に加温した。フラスコを0℃に
冷却し、ヨードメタン(0.037mL、0.596mmol)を加えた。反応物を室温
に加温し、19.5時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ入れ、EtOA
c(2×25ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン
(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。1から10%EtO
Ac/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を淡ピンク色の固体として得た(54mg、66%)。1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ 7.68 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.56 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (t, J =
6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H). HRMS (ESI+): C12H16NO2 (M + H)+, 206.1176の計
算値; 実測値206.1186.
調製
化合物168(41mg、0.200mmol)のTHF(1.8mL)およびMeO
H(0.6mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.200mL、0.400m
mol)を加えた。反応物を20時間撹拌した。更に2M NaOH水溶液(0.400
mL、0.800mmol)を加え、反応物を6時間撹拌し、次いで50℃に加熱し、2
1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物を水(25ml)に溶解し、1
M HCl水溶液を用いて(約pH4に)酸性化した。水層をEtOAc(2×20ml
)で抽出した。有機層を1M NaOH水溶液(2×20ml)でおよび水(10ml)
で1回洗浄した。合わせた水層を酸性化(約pH2/3に)し、EtOAc(2×20m
l)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
して、標題化合物を灰白色の固体として得た(37mg、97%)。この物質を更には精
製せずに使用した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4/CDCl3 , 1.5:1) δ 7.70 (dd, J =
8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m
, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H). HRMS (ESI+):
C11H14NO2 (M + H)+の計算値, 192.1025; 実測値192.1019.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
カルボキサミド
化合物169(34mg、0.178mmol)のDMF(1.4mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.108mL、0.622mmol)を、続いてHAT
U(73.2mg、0.193mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(42.1mg、0.148mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌した。更にH
ATU(73.2mg、0.193mmol)およびDIEA(0.108mL、0.6
22mmol)を加え、更に28.5時間撹拌した。反応物を水(50ml)中に注ぎ入
れ、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。有機層を更に
追加のブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、暗ピ
ンク色半固体を得た。DCM中5%から40%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオター
ジクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(6mg、
9%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2
.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 4
H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1
.95 - 1.85 (m, 2H). HRMS (ESI+): C27H27N3O4(M + H)+の計算値, 458.2080; 実測値458
.2069.
ネートの調製
化合物6(400mg、1.587mmol)およびDABCO(356mg、3.1
7mmol)のDCM(2.0mL)中撹拌溶液に、アルゴン下0℃でトルエンスルホニ
ルクロリド(454mg、2.380mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、18
.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(25ml)と5
%NaHCO3水溶液(30ml)との間で分配した。水層を更に追加のEtOAc(2
5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(25ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、
真空で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。この固体を少量のEtOAc(3m
l)に懸濁させ、次いでヘプタン(15ml)を加え、固体を2時間摩砕した。反応混合
物を冷蔵庫中で終夜置いた。
白色の固体として得た(363mg、56%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ
7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6
.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
化合物170(100mg、0.246mg)の無水アセトニトリル(2.5mL)中
撹拌溶液に、K2CO3(112mg、0.812mmol)を、続いてモルホリン(0
.033mL、0.369mmol)を加えた。反応物を60℃に加熱し、14時間撹拌
した。反応物を真空で濃縮し、次いでEtOAc(25ml)と5%NaHCO3水溶液
(25ml)との間で分配した。有機層をブライン(25ml)で洗浄した。しかしなが
ら、いくらかの生成物が水層中に取り込まれたことが確認された。それゆえ更にNaHC
O3水溶液を加えることにより水層を塩基性にした。この層をEtOAc(25ml)で
再度抽出し、固体のNaClを水層に加え、続いてEtOAc(25ml)で再度抽出し
た。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。MeOH中1から5%
2M NH3/EtOAcの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た(40mg、51%)。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.
65 (m, 4H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H).
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.01M、0.139mL、0.280mmol)
を、アルゴン下化合物171(75mg、0.233mmol)の乾燥THF(2.0m
L)中溶液に−78℃で滴下添加した。
ら反応物を室温に徐々に加温し、その後反応混合物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空
で除去して、中間体2−(2−モルホリノエチル)キノリン−6−カルボン酸を得た。H
ATU(116mg、0.304mmol)を、粗製の2−(2−モルホリノエチル)キ
ノリン−6−カルボン酸(67mg、0.234mmol)およびDIEA(0.090
mL、0.515mmol)の乾燥DMF(2.0mL)中溶液に加えた。反応物を5分
間撹拌し、次いで化合物2(73.2mg、0.257mmol)を加え、反応物を室温
で17時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×30
ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(30ml)
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。MeOH、次いでMeOH中10
%2M NH3/MeOHで溶出するSCXカラムを用いて、最初の精製を行った。物質
をDCM中0から2%MeOHの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーによ
り更に精製して、標題化合物を黄色半固体として得た(12mg、9.5%)。1H NMR (
500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.4
2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.
86 - 2.76 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): C32H33N4O5(M +
H)+の計算値, 553.2451; 実測値553.2444.
化合物13(256mg、1.190mmol)のエタノール(8mL)および水(4
mL)中撹拌懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(225mg、5.95mmol
)を加え、反応物を0℃で40分間撹拌した。反応物を水(30ml)で希釈し、EtO
Ac(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た(248mg
、96%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (
dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.
38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (br s, 1H, OH), 4.02 (s, 3H). HRMS (E
SI+): C12H13NO4 (M + H)+の計算値, 218.0817; 実測値218.0823.
ルボキシレートの調製
化合物172(145mg、0.668mmol)およびDMAP(8.15mg、0
.067mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン下0℃でトリエチルア
ミン(0.279mL、2.003mmol)を、続いてメタンスルホン酸無水物(17
4mg、1.001mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間撹拌し、反応物をDCM
(20ml)で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)(2×10ml)、飽和NaHCO3
水溶液(1×10ml)、水(1×10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、標
題化合物をクリーム色の固体として得た(169mg、86%)。1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). HR
MS (ESI+): C13H14NO5S (M + H)+の計算値, 296.0586; 実測値296.0589.
調製
化合物173(40mg、0.135mmol)をイソプロパノール(3mL)に溶解
し、密封管中80℃に15時間加熱した。反応物を水(20ml)で希釈し、EtOAc
(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(
Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物を黄/茶褐色の油状物として得た。DCM
中5から40%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を黄色の固体として得た(25mg、純度80%、収率60%)。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8
.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3
.87 - 3.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C15H18NO3 (M + H)+の
計算値, 260.1287; 実測値260.1285.
化合物174(25mg、0.096mmol)のTHF(0.6mL)およびMeO
H(0.2mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.096mL、0.193m
mol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。更に2M NaOH水溶液(0.
096mL、0.193mmol)を加え、反応物を50℃に48時間加熱した。最後に
、LiOH(11.55mg、0.482mmol)を反応混合物に加え、反応物を室温
で2.5時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)中に注ぎ入れた。水層を1M HC
l水溶液を用いて(約pH3に)酸性化し、EtOAc(3×15ml)で抽出した。合
わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を暗黄色の
固体として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直接使用した。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(イソプロポキシメチル)キノリン−6−カルボキサミ
ド
化合物175(24mg、0.098mmol)のDMF(1.2mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.037mL、0.215mmol)を、続いてHAT
U(48.4mg、0.127mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(33.4mg、0.117mmol)を加えた。反応物を21時間撹拌し、次いで水
(20ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出し、ブラインを加えて透明に
した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空
で濃縮して、粗生成物を黄色ゴム状物として得た。DCM中30%から50%EtOAc
の濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィー(充分純粋な物質を得るために2回
のバイオタージ精製を行うことが必要であった)により精製して、標題化合物を桃色の固
体として得た(10mg、20%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (d, J
= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d
, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7
.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4
.38 - 4.24 (m, 4H), 3.86 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.
1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C30H29N3O5 (M + H)+の計算値, 512.2180; 実測値512.2174.
ノリン−6−カルボキシレートの調製
化合物173(50mg)をテトラヒドロフフリルアルコール(3mL)に溶解し、8
0℃に3日間加熱した。反応物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
て、粗生成物を黄/茶褐色の油状物として得た。MeOH、次いでMeOH+MeOH中
2M NH3で溶出するSCXクロマトグラフィーにより最初の精製を行った。得られた
残留物をDCM中8%から100%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオタージクロマト
グラフィーにより更に精製して、標題化合物を黄/茶褐色の固体として得た(14mg、
27%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8
.26 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14
.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.01 (s,
3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m
, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H). HRMS (ESI+): C17H20NO4 (M + H)+の計算値, 302.1392;
実測値302.1387.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)メチ
ル)キノリン−6−カルボキサミド
化合物176(14mg、0.046mmol)のTHF(0.3mL)およびメタノ
ール(0.1mL)中撹拌溶液に、LiOH(11.13mg、0.465mmol)の
水(0.1mL)中溶液を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(20m
l)で希釈し、水層を1M HCl水溶液を加えることにより(約pH3に)酸性化した
。水層をEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4
)し、真空で濃縮して、2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)メチル)
キノリン−6−カルボン酸を茶褐色の油状物として得た。2−(((テトラヒドロフラン
−2−イル)メトキシ)メチル)キノリン−6−カルボン酸(14mg、0.049mm
ol)のDMF(0.75mL)中撹拌溶液に、アルゴン下室温でDIEA(0.019
mL、0.107mmol)を、続いてHATU(24.09mg、0.063mmol
)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物2(16.62mg、0.058mmo
l)を加えた。反応物を21時間撹拌し、次いで水(20ml)で希釈し、EtOAc(
3×10ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(1
0mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物を黄/オレンジ
色ゴム状物として得た。DCM中25%から75%EtOAcの濃度勾配を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(10.5mg
、39%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.8
6 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 4.
21 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3
.60 (m, 2H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 3H),
1.78 - 1.70 (m, 1H). HRMS (ESI+): C32H32N3O6 (M + H)+の計算値, 554.2286; 実測値5
54.2279.
キシレートの調製
化合物173(200mg、0.677mmol)のエチレングリコール(4.5mL
、82mmol)中溶液を、80℃に24時間加温した。反応物を室温に冷却し、次いで
水(40ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明
にした。合わせた有機層を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na
2SO4)し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を茶褐色の油状物として得た(123m
g)。DCM中8%から100%EtOAcの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た(72mg、41%)。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 1
.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.5
Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H),
3.54 (br s, 1H, OH). HRMS (ESI+): C14H16NO4 (M + H)+の計算値, 262.1079; 実測値26
2.1074.
ン−6−カルボキシレートの調製
化合物177(68mg、0.260mmol)のDCM(2.5mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下0℃でDMAP(3.18mg、0.026mmol)を、続いてトリエチ
ルアミン(0.109mL、0.781mmol)およびメタンスルホン酸無水物(68
.0mg、0.390mmol)を加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。反応物をD
CM(20ml)で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)(2×10mL)、NaHCO3
水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮して、メチル2−((2−((メチルスルホニ
ル)オキシ)エトキシ)メチル)キノリン−6−カルボキシレートを茶褐色の油状物とし
て得た。メチル2−((2−((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)メチル)キノリ
ン−6−カルボキシレート(88mg、0.259mmol)の乾燥DCM(2.5mL
)中撹拌溶液に、アルゴン下0℃でピロリジン(0.216mL、2.59mmol)を
加えた。次いで反応物を室温に徐々に加温し、22時間撹拌した。反応物を飽和NaHC
O3水溶液(20ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物
を緑色の油状物として得た。KP−NHカラムを用い、シクロヘキサン中8%から100
%EtOAcの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を蝋状黄/茶褐色の固体として得た(41mg、50%)。1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9
Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 1.84 -1.78 (m, 4H). HR
MS (ESI+): C18H23N2O3 (M + H)+の計算値, 315.1709; 実測値315.1702.
−カルボン酸の調製
化合物178(36mg、0.115mmol)のTHF(1.5mL)およびMeO
H(0.5mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.286mL、0.573m
mol)を加え、反応物を室温で19時間撹拌した。更に2M NaOH水溶液(0.2
86mL、0.573mmol)を加え、反応物を50℃に4時間加熱した。反応混合物
を水(20ml)で希釈し、1Mマレイン酸水溶液で(約pH3に)酸性化した。水層を
EtOAc(2×15mL)で2回洗浄し、真空で濃縮して、粗生成物を淡茶褐色の固体
として得た。MeOH中0から10%2M NH3/MeOHの濃度勾配で溶出するSC
Xクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、標題化合物を茶褐色の油状物として得
た(27mg、79%)。HRMS(ESI+):C17H21N2O3(M+H)+の
計算値、301.1552;実測値301.1548。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド
化合物179(27mg、0.090mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.050mL、0.288mmol)を、続いてHAT
U(44.4mg、0.117mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(30.7mg、0.108mmol)を加えた。反応物を15時間撹拌し、次いで反
応物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加え
て透明にした。多少の固体が分離フラスコの側面に付着し、これらを少量のMeOHに溶
解し、有機層に加えた。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2
SO4)し、真空で濃縮した。最初に50%EtOAc/DCMを用い、続いて2%から
10%MeOH/DCM+MeOH中1%2M NH3の濃度勾配を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡灰色の固体を得、これは1H NMRにより残念ながら充
分には純品ではなかった。SCXクロマトグラフィーによりこの物質を更に精製しようと
試みたが失敗した。最後に物質を分取TLC(2×10%MeOH/DCMで溶出)によ
り精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(3.2mg、6%)。1H NMR (500
MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (dd,
J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (dd, J
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H)
, 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 4H). HRMS (ESI+): C33H34N4O
5 (M + H)+の計算値, 567.2602; 実測値567.2594.
−3−カルボキシレートの調製
エチル5−クロロキノリン−3−カルボキシレート(50mg、0.212mmol)
、BrettPhos(22.8mg、0.042mmol)、Pd(OAc)2(4.
7mg、0.021mmol)、K2CO3(58.6mg、0.424mmol)およ
び1−(2−アミノエチル)−ピロリジン(0.022mL、0.170mmol)を無
水t−ブタノール(2.0mL)中で合わせ、3回の真空/アルゴンサイクルにより脱気
し、80℃に18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(25ml)
とEtOAc(25ml)との間で分配した。水層を1M HCl水溶液を用いて(約p
H4.0に)酸性化した。水層および有機層を分離し、水層を更に追加のEtOAc(2
5ml)で洗浄した。次いで水層を真空で濃縮して、粗生成物を赤色の固体として得た。
0から60%EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配を使用するKP−NHカラムを用い
るバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物として得
た(20mg、30%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.95 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H, NH), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H
), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 1.91 - 1.78 (m
, 4H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C18H23N3O2 (M + H)+の計算値, 314.1
869; 実測値314.1847.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キ
ノリン−3−カルボキサミド
化合物180(20mg、0.064mmol)のTHF(1.5mL)およびMeO
H(0.5mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.22mL、0.447mm
ol)を加えた。反応物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られ
た残留物を水(20ml)で希釈し、水層を1M HCl水溶液で(約pH2/3に)酸
性化した。水層をEtOAc(20ml)で洗浄し、次いで真空で濃縮して、5−((2
−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キノリン−3−カルボン酸を赤色の固体と
して得た。5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キノリン−3−カル
ボン酸(21mg、0.065mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、アルゴ
ン下室温でDIEA(0.040mL、0.228mmol)を、続いてHATU(26
.9mg、0.071mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物2(15
.46mg、0.054mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、次いで水で希釈
し、得られた沈殿物を濾取し、水で良く洗浄し、空気乾燥し、真空下に更に乾燥して、粗
生成物を黄色の固体として得た。DCM中5%から10%MeOH+MeOH中2%2M
NH3の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を鮮
黄色の固体として得た(5mg、17%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.33
(br s, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m,
4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H
) 4.47 - 4.13 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.
17 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.06- 2.01 (m, 4H). HRMS (ESI+): C32H33N5O4 (M + H)+
の計算値, 552.2605; 実測値552.2591.
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(0.141mL、1.665mmol)を、1,4−ベンゾジオキサ
ン−6−カルボン酸(250mg、1.388mmol)およびDMF(2.69μL、
0.035mmol)の乾燥DCM(7mL)中溶液に滴下添加した。反応物を室温で2
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、更に追加の乾燥DCM(7ml)を加え、再度濃縮
した。この残留物を乾燥DCM(3+3+1mL)に再度溶解し、4−クロロ−3−ニト
ロアニリン(239mg、1.388mmol)およびピリジン(0.224mL、2.
78mmol)の乾燥DCM(7mL)中溶液に滴下添加した。反応物を室温で3時間撹
拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をMeOHに懸濁させ、水を加えることに
より固体が沈殿した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで高真空下に乾燥し
て、標題化合物を暗黄色の固体として得た(417mg、90%)。1H NMR (500 MHz, D
MSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1
H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.3
5 - 4.28 (m, 6H). HRMS (ESI+): C15H12ClN2O5 (M + H)+の計算値, 335.0435; 実測値3
35.0437.
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドの調製
化合物181(200mg、0.598mmol)のEtOH(3mL)および水(1
.0mL)中撹拌懸濁液に、Fe粉体(234mg、4.18mmol)およびNH4C
l(224mg、4.18mmol)を加えた。次いで反応混合物を15時間加熱還流し
た。反応物をセライト(EtOH/EtOAcで溶出)に通して濾過した。溶媒を真空で
除去し、得られた残留物を水(30ml)とEtOAc(30ml)との間で分配した。
有機層を飽和NaHCO3水溶液(30ml)、水(30ml)、ブライン(30ml)
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮して、粗生成物を暗オレンジ色の
固体として得た(143mg、79%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H),
7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H, NH2), 4.31 - 4.
27 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H14ClN2O3 (M + H)+の計算値, 305.0693; 実測値305.0705
.
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.025mL、0.295mmol)を、6−キノリンカルボン酸
(46.9mg、0.271mmol)およびDMF(0.476μL、6.15μmo
l)の乾燥DCM(2.5mL)中溶液に滴下添加した。ジオキサン(3ml)を加えて
物質を更に溶解させようと試みたが効果は無かった。反応物を室温で3時間撹拌した。反
応物を真空で濃縮し、更に追加の無水DCM(2.5mL)を加え、再度濃縮した。この
残留物を無水DCM(2.0mL)に再度懸濁させた。化合物182(75mg、0.2
46mmol)およびピリジン(0.060mL、0.738mmol)の乾燥DCM(
2mL)およびジオキサン(1mL)中溶液を調製し、酸塩化物懸濁液にゆっくり加えた
。反応物を18時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物をMeOHに
懸濁させ、水で希釈した。生成した沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下に
乾燥して、粗生成物を黄色の固体として得た。分取HPLCにより精製して、標題化合物
を白色の固体として得た(10mg、9%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1H
,s), 10.28 (1H, s), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.
56 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H),
7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m,
2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H). HRMS (ESI+): C25H19ClN3O4 (M
+ H)+の計算値, 460.1056; 実測値460.1056.
6−ブロモ−2−クロロキノリン(1g、4.12mmol)の乾燥THF(35ml
)中撹拌懸濁液に、−78℃でLDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、
2.062mL、4.12mmol)を滴下添加した。反応物を−78℃で2時間撹拌し
た後、THF(5ml)中のヨウ素(1.047g、4.12mmol)を加えた。反応
物を−78℃で更に2.5時間撹拌した後、20%水/THF(10ml)を加えて反応
をクエンチした。反応物を更に水(20ml)で−10℃にて希釈した。THFを真空で
除去し、得られた水層をEtOAc(1×10)およびエーテル(2×10)で抽出した
。分離漏斗の側面に生成した多少の固体を少量のDCMを用いて溶解し、有機層に加えた
。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2×15ml)、水(20ml)、ブラ
イン(20ml)で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。ショートカラムクロマトグ
ラフィー(19:1シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色
の固体として得た(627mg、41%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60
(s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0,
2.1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): C9H5BrClIN (M + H)+の計算値, 367.8333; 実測値367.8330
.
)キノリンの調製
NaH(37.5mg、0.936mmol)のTHF(3.0mL)中撹拌懸濁液に
、アルゴン下0℃で1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.114mL、0.9
77mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温に30
分間加温した。次いで化合物183(300mg、0.814mmol)を加え、反応物
を16時間加熱還流した。反応物を真空で濃縮し、得られた残留物を水(20ml)およ
び飽和NaHCO3水溶液(10ml)で希釈した。水層をDCM(3×15ml)で抽
出し、合わせた有機層を水(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。2%から1
0%MeOH/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を灰白色の固体として得た(323mg、89%)。1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H),
4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 4H), 1.89 -
1.83 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H16 79BrIN2O(M + H)+の計算値, 446.9563; 実測値446.
9559.
−イル)エトキシ)キノリン−3−アミンの調製
化合物184(201mg、0.450mmol)、炭酸セシウム(293mg、0.
899mmol)、2−メトキシエチルアミン(0.586mL、6.74mmol)お
よび2−イソブチリルシクロヘキサノン(15.13mg、0.090mmol)をマイ
クロ波バイアル中無水DMF(2.2mL)中で合わせ、3回の真空/アルゴンサイクル
により脱気した。ヨウ化銅(I)(4.28mg、0.022mmol)を加え、反応物
を同一の手順により再度脱気し、125℃に4時間加熱した。反応物を水(20ml)中
に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮した。残
った痕跡量のDMFをヘプタンと共沸することにより除去した。2%から10%MeOH
/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を対
応する脱ヨウ素化合物との2:1混合物として得た(97mg、標題化合物36%)。H
RMS(ESI+):C18H25 79BrN3O2(M+H)+の計算値、394.1
130;実測値394.1125。
−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキシレートの調製
粗製の化合物185(94mg、0.238mmol)の1−ブタノール(0.75m
l)中撹拌溶液に、ハーマン触媒(11.18mg、0.012mmol)およびトリ−
t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(13.83mg、0.048mmol
)を、続いてモリブデンヘキサカルボニル(126mg、0.477mmol)およびD
BU(THF中1.0M、0.715mL、0.715mmol)を加えた。反応物をマ
イクロ波中130℃に1時間加熱し、次いでセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去
した。2%から8%MeOH/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を暗黄色の油状物として前ステップからの脱ヨウ素化合物との2
:1混合物として得た(80mg、標題化合物53%)。HRMS(ESI+):C23
H33N3O4(M+H)+の計算値、416.2549;実測値416.2550。
イル)エトキシ)キノリン−6−カルボン酸の調製
粗製の化合物186(72mg、0.173mmol)のTHF(1.5mL)および
MeOH(0.5mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.433mL、0.8
66mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。更に2M NaOH水溶液(
0.433mL、0.866mmol)を加え、反応物を50℃に4時間加熱した。反応
物を水(20ml)で希釈し、1M HCl水溶液で(約pH3に)酸性化した。水層を
DCM(2×20ml)で洗浄し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を茶褐色半固体と
して未だ前ステップからの脱ヨウ素類似体との2:1混合物として得た。この物質を更に
は精製せずに次の反応に直接使用した。HRMS(ESI+):C19H26N3O4(
M+H)+の計算値、360.1923;実測値360.1922。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−(2−(ピロ
リジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド
粗製の化合物187(62mg、0.173mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌
溶液に、アルゴン下室温でDIEA(0.096mL、0.552mmol)を、続いて
HATU(85mg、0.224mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合
物2(58.9mg、0.207mmol)を加えた。反応物を2日間撹拌し、次いで水
(20ml)で希釈し、水層をEtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(2×10ml)で洗浄し、次いで真空で濃縮した。残った痕跡量のDMFを
ヘプタン(2回)と共沸することにより除去した。最初に4:1DCM/EtOAcを用
い、次いで2.5%から10%MeOH/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(16mg、15%)。1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (
br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40
(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6
.89 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H, NH), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 4H),
3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H
), 2.75- 2.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.89- 1.82 (m, 4H). HRMS (ESI+): C35H39N5O6
(M + H)+の計算値, 626.2973; 実測値626.2969.
製
化合物173(100mg、0.339mmol)を2−メトキシ−1−プロパノール
と合わせ、80℃に2日間加熱した。反応物を水(25ml)で希釈し、EtOAc(3
×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(Na
2SO4)し、真空で濃縮した。1%から10%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いる
バイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(
39mg、42%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84
(s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.00 (d, J
= 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C16H20NO3 (M + H)+の計算値, 274.1443; 実測値274.144
3.
化合物188(36mg、0.132mmol)のTHF(0.9mL)およびMeO
H(0.3mL)中撹拌溶液に、LiOH(31.5mg、1.317mmol)の水(
0.3mL)中溶液を加えた。反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水(2
0ml)で希釈し、1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)酸性化した。水層をEt
OAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で
濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の反
応に直接使用した。HRMS(ESI+):C15H18NO3(M+H)+の計算値、
260.1287;実測値260.1288。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(イソブトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド
化合物189(35mg、0.135mmol)のDMF(2.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.052mL、0.297mmol)を、続いてHAT
U(66.7mg、0.175mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(46.1mg、0.162mmol)を加えた。反応物を室温で23時間撹拌し、次
いで水(25ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブラインを加えて
透明にした。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
真空で濃縮した。ヘプタンと共沸させて、残った痕跡量のDMFを除去した。20%から
50%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を灰白色の固体として得た(41mg、58%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.
50 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.
35 - 4.27 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J =
6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): C31H31N3O5 (M + H)+の計算値, 526.2336; 実測値526.2327
.
調製
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(250mg、1.336mmol)のMeOH
(10mL)中撹拌溶液に、アルゴン下炭素担持パラジウム(10重量%、35mg)を
、続いてギ酸アンモニウム(842mg、13.36mmol)を加えた。反応物を加熱
還流し、2日間撹拌した(反応を完結させるために更に追加の炭素担持パラジウム(1回
)およびギ酸アンモニウム(2回)を加えた)。反応混合物をセライトに通して濾過し、
溶媒を真空で除去した。得られた残留物を水(30ml)に溶解し、1M HCl水溶液
を加えることにより(約pH3に)酸性化した。水層をDCM(3×15ml)で抽出し
、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、標題化合物を白色の固体
として得た(170mg、67%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.
47 - 7.43 (m, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H)
, 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボン酸の調製
Fmocクロリド(82mg、0.316mmol)を、化合物190(55mg、0
.288mmol)および0.5M NaOH水溶液(1.2ml、0.600mmol
)のジオキサン(1.2mL)中撹拌溶液に室温で加えた。反応物を室温で19時間撹拌
し、次いでDCM(20ml)と1M HCl水溶液(20ml)との間で分配した。水
層を更にDCM(20ml)で抽出し、合わせた有機層を水(20ml)、ブライン(2
0ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗製物を無色の油状物と
して得た(45mg、39%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 7.9
0 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (br
d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz
, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 2.73- 2.66 (m, 1H), 2.58 -
2.50 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.47- 1.39 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
. HRMS (ESI+): C26H23N3O4 (M + H)+の計算値, 414.1692; 実測値414.1687.
ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カル
バモイル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレートの
調製
化合物191(31mg、0.075mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.042mL、0.240mmol)を、続いてHAT
U(37.1mg、0.097mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(25.6mg、0.090mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次
いで水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出し、ブラインを加えて
透明にした。合わせた有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
真空で濃縮した。ヘプタンと共沸させて、残った痕跡量のDMFを除去した。10%から
80%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を淡黄色の固体として得た(32mg、63%)。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.74 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d
d, J = 11.6, 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d
d, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 5H), 2.83 - 2.75
(m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.62- 1.53 (m,
1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C42H37N3O6 (M + H)+の計算値, 680.276
1; 実測値680.2740.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−
カルボキサミド
化合物192(32mg、0.047mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に
、ピペリジン(0.05mL、0.505mmol)を加えた。反応物を室温で21時間
撹拌した。更にピペリジン(0.05mL、0.505mmol)を加え、反応物を26
時間撹拌した。反応物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(2×15ml)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で
濃縮した。8%から48%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマト
グラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(16mg、74.3%
)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d
, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81
- 2.66 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d,
J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C27H27N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2060; 実測値458.
2074.
化合物163(75mg、0.297mmol)の乾燥DMF(3mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下0℃で水素化ナトリウム(14.28mg、0.357mmol)を加えた
。反応物を40分かけて室温に徐々に加温し、次いで0℃に再度冷却し、ヨードメタン(
0.093mL、1.487mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、2日間
撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、更に追加の水素化ナトリウム(14.28mg、
0.357mmol)およびヨードメタン(0.093mL、1.487mmol)を前
述と同様の手順に従って加えた。フラスコを室温に加温し、5時間撹拌した。反応物を水
(25ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明に
した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空
で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た(45mg、57%)。1H NMR (500 MH
z, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (
d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.
61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C12
H13 79BrNO(M + H)+の計算値, 266.0181; 実測値266.0174.
化合物193(40mg、0.150mmol)の乾燥THF(1mL)中撹拌溶液に
、−78℃で滴定したてのn−BuLi(0.150mL、0.331mmol)を滴下
添加した。反応物を−78℃で40分間撹拌した後、固体のCO2を加えた。反応物を−
78℃で30分間撹拌した後、2時間かけて室温に加温した。反応混合物を水(15ml
)で希釈し、水層を1M HCl水溶液で(約pH2/3に)酸性化し、水層をDCM(
3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、
標題化合物をオレンジ色の油状物として得た。この物質を更には精製せずに次の反応に直
接使用した。HRMS(ESI+):C13H14NO3(M+H)+の計算値、232
.0974;実測値232.0975。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−(1−メトキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド
化合物194(35mg、0.151mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.058mL、0.333mmol)を、続いてHAT
U(74.8mg、0.197mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(51.6mg、0.182mmol)を加えた。反応物を室温で7時間撹拌した。更
にDIEA(0.058mL、0.333mmol)を、続いてHATU(74.8mg
、0.197mmol)および化合物2(51.6mg、0.182mmol)を加え、
18時間撹拌し、次いで反応混合物を40℃に23時間加熱した。反応物を水(15ml
)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わ
せた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した
。残った痕跡量のDMFをヘプタンと共沸することにより除去した。最初に0から20%
EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製しようとしたが失敗した。それゆえ物質を分取HPLCにより2回精製して、標題
化合物をギ酸塩(ギ酸をHPLC溶媒系に使用した)として得た。MeOH、次いでMe
OH中10%2M NH3で溶出するSCXクロマトグラフィーにより遊離アミンを得て
、標題化合物を淡黄色の固体として得た(7mg、9%)。1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H
), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.37 (s
, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C29H28N3O5 (M + H)+
の計算値, 498.2006; 実測値498.2023.
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例39(124mg、0.273mmol)のエタノール(9.6mL)および酢
酸エチル(7.2mL)中撹拌懸濁液に、10滴の氷AcOHを加えた。反応物をアルゴ
ンでフラッシュし、活性炭担持10%Pd(60mg、0.273mmol)を加えた。
反応フラスコをH2でフラッシュし、50℃に加熱し、1atmのH2下24時間撹拌し
た。更に氷AcOH(5滴)を加え、反応物を48時間撹拌した。反応混合物をセライト
に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を13から25%EtOAc/
DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体生成物を
灰白色の固体として得た(69mg)。次いでこの物質をキラルHPLCにより個々のエ
ナンチオマーに分離して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(11mg、9%)。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
, 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4
, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66
(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6
.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2074; 実測値458.2058.
キラルHPLCにより測定された通り、純度95.7%、>99%eeであった。絶対立
体化学は知られていない。
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例154に概説した手順と同様の手順に従い、反対のエナンチオマーもキラルHP
LCにより単離して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(11mg、9%)。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.
56 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.
2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m,
2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 H
z, 3H). HRMS (ESI+): C27H28N3O4 (M + H)+の計算値, 458.2074; 実測値458.2055.キラ
ルHPLCにより測定された通り、純度99%、97.4%eeであった。絶対立体化学
は知られていない。
ンの調製
水素化ナトリウム(142mg、3.56mmol)の無水THF(10mL)中撹拌
懸濁液に、アルゴン下0℃で1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.434mL
、3.71mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで30時間
かけて室温に加温した。6−ブロモ−3−クロロイソキノリン(750mg、3.09m
mol)を加え、反応物を70℃に18時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3水溶液
(30ml)で希釈し、THFを真空で除去した。水層をEtOAc(3×20ml)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、
真空で濃縮した。3から30%MeOH/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を蝋状茶褐色の固体として得た(300mg、
30%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz,
1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.
57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 1.89 - 1.
85 (m, 4H). HRMS (ESI+): C15H18 79BrN2O(M + H)+の計算値, 321.0603; 実測値321.0597
.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド
テトラエチルアンモニウムクロリド(25.8mg、0.156mmol)およびモリ
ブデンヘキサカルボニル(41.1mg、0.156mmol)を無水ジオキサン(0.
5mL)中で合わせた。反応物を140℃に2分間加熱して、活性触媒を形成させた。次
いで化合物2(89mg、0.311mmol)および実施例155(50mg、0.1
56mmol)を加え、反応物をマイクロ波中130℃に4時間加熱した。反応混合物を
EtOAcおよびMeOHの混合物に溶解し、溶媒を真空で除去して、黒色の固体を得た
。粗製物をDCM/MeOHに溶解し、シリカ上に乾燥装填した。2から10%MeOH
/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄
色の固体として得た(24mg、28%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1
H), 10.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d
d, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H
), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 4.35 -
4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 4H) (注: 1 CH2
が水のピークで隠れている). HRMS (ESI+): C32H33N4O5 (M + H)+の計算値, 553.2445;
実測値553.2435.
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1165mg、1.008
mmol)を、撹拌しながらエチル5−クロロキノリン−3−カルボキシレート(950
mg、4.03mmol)、アリルトリブチルスタンナン(3.75mL、12.09m
mol)および塩化リチウム(514mg、12.09mmol)のDMF(40mL)
中脱気(3回の真空/アルゴンサイクル)溶液に加え、反応物を110℃に23時間加熱
した。反応混合物を高真空下に濃縮して、ほとんどのDMFを除去した。次いで残留物を
水(100ml)中に注ぎ入れ、EtOAc(50ml)で抽出した。有機層を水(50
ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。0から40%Et
OAc/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物を黄色の油状物として得た(520mg、54%)。1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.06 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.1
1 (ddt, J = 16.5, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.18 (dq, J = 10.1, 1.4 Hz, 2H), 5.10 (dq,
J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.48
(t, J = 7.1 Hz, 3H).
レートの調製
化合物196(397mg、1.645mmol)および四酸化オスミウム(20.9
1mg、0.082mmol)のアセトン(14mL)および水(1.4mL)中撹拌溶
液に、NMO(N−メチルモルホリンN−オキシド)(289mg、2.468mmol
)を加えた。反応物を18時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を溶液(10ml)
に加え、反応物を1.5時間撹拌した。沈殿物が生成した。水層をEtOAc(3×30
ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4
)し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色半固体として得た(282mg、62%)。こ
の物質を粗製物のまま次の反応に直接使用した。HRMS(ESI+):C15H17N
O4(M+H)+の計算値、276.1236;実測値276.1248。
化合物197(277mg、1.006mmol)のMeOH(8.6mL)およびT
HF(3.5mL)中撹拌溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(323mg、1.50
9mmol)の水(8.60mL)中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、1.25時
間撹拌した。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、水(30ml)で洗浄し、ブラ
インを加えて透明にし、更に追加のEtOAc(30ml)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物
を黄色の油状物として得た(245mg、100%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-
d) δ 9.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.9, 0.8
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7
.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H14NO4 (M + H)+の計算値, 244.0794; 実測値244.0972.
の調製
化合物198(245mg、1.007mmol)のエタノール(6.5mL)および
水(3.25mL)中撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(191mg、5.0
4mmol)を加え、反応物を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)
で希釈し、EtOAc(2×25ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせ
た有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。
6から80%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物を淡オレンジ色の固体として得た(99mg、40%)。1H N
MR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 2.0, 0.8
Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.55 (br d,
J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H
, OH), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C14H16NO
3 (M + H)+の計算値, 246.1130; 実測値246.1142.
)キノリン−3−カルボキシレートの調製
化合物199(89mg、0.363mmol)の無水DCM(3.5mL)中溶液に
、イミダゾール(37.1mg、0.544mmol)を、続いてtert−ブチルジメ
チルシリルクロリド(62.9mg、0.417mmol)を加えた。反応物を室温で2
時間撹拌し、次いでDCM(10mL)で希釈し、水(1×10mL)、0.25M H
Cl(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真
空で濃縮した。2から20%EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオター
ジクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(33mg
、25%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (
dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1
H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
, 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.10 (s, 6H
). HRMS (ESI+): C20H30NO3Si (M + H)+の計算値, 360.1995; 実測値360.2009.
リン−3−カルボン酸の調製
化合物200(30mg、0.083mmol)のTHF(0.6mL)およびMeO
H(0.2mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.083mL、0.167m
mol)を加えた。反応物を15.5時間撹拌し、次いで水(15ml)で希釈し、1M
HCl水溶液を加えることにより(約pH3に)溶液を酸性化した。水層をEtOAc
(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を水(15ml)、ブライン(15ml)
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を白色の固体と
して得た(25.5mg、92%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1
H), 9.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.56
(d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.82 (
s, 9H), -0.08 (s, 6H). HRMS (ESI+): C18H25NO3Si (M + H)+の計算値, 332.1682; 実測
値332.1680.
−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)
−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミドの調製
化合物201(23mg、0.069mmol)のDMF(0.7mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.039mL、0.222mmol)を、続いてHAT
U(34.3mg、0.090mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(23.67mg、0.083mmol)を加えた。反応物を室温で15.5時間撹拌
し、次いで水(20ml)中に注ぎ入れ、EtOAc(20ml)で抽出し、ブラインを
加えて透明にした。有機層を更に追加のブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2S
O4)し、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。10から50%EtOAc/DCMの
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色泡状物
として得た(34mg、82%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.36 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 9.02 - 8.99 (br s, 1H), 8.13 - 8.11 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37
(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4
.35 - 4.26 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s,
3H), 0.77 (s, 9H), -0.14 (s, 6H). HRMS (ESI+): C34H40N3O5Si (M + H)+の計算値, 5
98.2737; 実測値598.2715.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−3−カルボキサミ
ド
化合物202(31mg、0.052mmol)のTHF(1.5mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でTBAF(THF中1M、0.078mL、0.078mmol)を
ゆっくり加えた。反応物を3.75時間撹拌した。反応物を水(20ml)で希釈し、得
られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、標題化合物を白色の固体として
得た(9mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.10 (s, 1H
), 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.79 (q, J = 6.
7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26N3O5 (M + H)+の計算値, 484.1867; 実
測値484.1851.
ボキシレートの調製
化合物198(45mg、0.185mmol)のCHCl3(2mL)中撹拌溶液に
、窒素下室温で酢酸(10.58μL、0.185mmol)を、続いてピロリジン(0
.020mL、0.240mmol)を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(43.1mg、0.203mmol)を加え、反応物を室温で16.5時間撹拌
した。反応物をCHCl3(30ml)で希釈し、ブライン(20ml)で洗浄した。水
層を更に追加のCHCl3(20ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4
)し、真空で濃縮した。2から10%MeOH/DCM+MeOH中2%2M NH3の
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物
として得た(10mg、18%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.46 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.08 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5,
7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m,
2H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (s, 4H), 2.04 - 2.00 (m, 4H), 1.49 (t, J
= 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C18H22N2O2 (M + H)+の計算値, 299.1760; 実測値299.175
7.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−3
−カルボキサミド
化合物203(10mg、0.034mmol)のTHF(0.3mL)およびMeO
H(0.1mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.034mL、0.067m
mol)を加えた。反応物を室温で17.5時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。
得られた残留物を水(15ml)に溶解し、1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)
酸性化した。有機層をEtOAc(10ml)で洗浄し、水層を真空で濃縮して、5−(
2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−3−カルボン酸を茶褐色の固体として
得た。5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−3−カルボン酸(11m
g、0.036mmol)のDMF(0.4mL)中撹拌溶液に、アルゴン下室温でDI
EA(0.026mL、0.151mmol)を、続いてHATU(17.72mg、0
.047mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物2(11.21mg、
0.039mmol)を加えた。反応物を24時間撹拌した。更にHATU(17.72
mg、0.047mmol)およびDIEA(0.026mL、0.151mmol)を
加え、反応物を5.5時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc
(2×20ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(
20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。0から10%MeOH
/DCM+MeOH中0.5%2M NH3の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た(8mg、42%)。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.12 (br s
, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J =
7.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz
, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, 3
H) 2.00 - 1.80 (4H, m). 注: 4H H2Oピークに隠れている。HRMS (ESI+): C32H32N4O4(M
+ H)+の計算値, 537.2502; 実測値537.2485.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−6−カルボキサミド
実施例39(125mg、0.276mmol)のMeOH(9.6mL)および酢酸
エチル(7.2mL)中撹拌懸濁液に、氷AcOH(10滴)を加えた。反応混合物を超
音波処理して全ての固体を溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、活性炭担持1
0%Pd(0.060g、0.276mmol)を加えた。次いでフラスコをH2でパー
ジし、反応物を1atmのH2下40℃に4日間加熱した。この時間をかけて、更に2回
追加の活性炭担持10%Pd(0.060g、0.276mmol)および氷AcOH(
5滴)を加えて反応を完結させた。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し
た。6から100%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(25mg、19%)。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.
72 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.5
2 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H )
6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 4H), 3.58 -
3.52 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.18 (s,
3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): C28H30N3O4(M +
H)+の計算値, 472.2231; 実測値472.2210.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミ
ド
NaH(55.8mg、1.395mmol)のNMP(2.0mL)中撹拌懸濁液に
、マイクロ波バイアル中アルゴン下0℃で2−メトキシエタノール(0.114mL、1
.456mmol)をゆっくり加えた。反応物を1時間かけて室温にゆっくり加温した。
化合物153(100mg、0.404mmol)を加え、反応混合物を140℃に15
分間加熱した。反応物を水(30ml)で希釈し、1M HCl水溶液で(約pH3に)
酸性化した。水層をDCM(3×15ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×15m
l)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物とし
て得た。粗製物をSCXクロマトグラフィー(MeOH、次いでMeOH中10%2M
NH3で溶出)により精製して、8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボン
酸を淡黄色の固体として得た。HATU(200mg、0.525mmol)を、アルゴ
ン下8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボン酸(100mg、0.404
mmol)およびDIEA(0.225mL、1.293mmol)のDMF(4.0m
L)中撹拌溶液に室温で加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物2(115mg、0
.404mmol)を加えた。反応物を室温で22時間撹拌し、次いで水(30ml)で
希釈し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた
有機層をブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した
。20から50%EtOAc/DCM、次いで10%MeOH/DCMの濃度勾配を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(4
1mg、20%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz,
1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2
Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.48 (s, 3H),
2.32 (s, 3H). HRMS (ESI+): C29H28N3O6(M + H)+の計算値, 514.1973; 実測値514.1965.
化合物196(73mg、0.303mmol)のTHF(1.8mL)およびMeO
H(0.6mL)中撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(0.303mL、0.605m
mol)を加えた。反応物を室温で19時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得ら
れた残留物を水(25ml)に溶解し、1M HCl水溶液で(約pH2/3に)酸性化
した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を1M NaOH(2×20
ml)および水(10ml)で1回洗浄した。合わせた水層を(約pH2/3に)酸性化
し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、標題化合物を黄/茶褐色の油状物として得た(32
mg、50%)。この物質を更なる精製をまったくせずに使用した。HRMS(ESI+
):C13H12NO(M+H)+の計算値、214.0868;実測値214.086
6。
5−アリル−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド
化合物204(29mg、0.136mmol)のDMF(1.2mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でDIEA(0.047mL、0.272mmol)を、続いてHAT
U(61.1mg、0.161mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(35.2mg、0.124mmol)を加えた。反応物を18.5時間撹拌し、次い
で水で希釈し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。サンプルを1時間空気乾燥し、
次いで真空下に乾燥して、標題化合物をベージュ色の固体として得た(39mg、66%
)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (d
d, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 4H),
4.00 - 3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS (ESI+): C29H26N3O4(M + H)+の計算値, 480
.1918; 実測値480.1895.
リン−6−カルボキシレートの調製
化合物153(119mg、0.481mmol)の無水NMP(3.0mL)中撹拌
溶液に、N,N,N’−トリメチレンジアミン(0.320mL、2.406mmol)
を加えた。反応物をマイクロ波中140℃に10.75時間加熱した。反応混合物をEt
OAc(30ml)と飽和NaHCO3水溶液(30ml)との間で分配した。水層を更
にEtOAc(2×20ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×20ml)、ブライ
ン(20ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を黄/茶褐色
の油状物として得た。5から10%MeOH/DCM+MeOH中5%2M NH3の濃
度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油状物と
して得た(60mg、38%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 - 8.92 (m
, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.
7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67
(m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 2H),
1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 4H). HRMS (ESI+): C19H28N3O2(M + H)+
の計算値, 330.2183; 実測値330.2195.
6−カルボン酸塩酸塩の調製
化合物205(55mg、0.167mmol)の6M HCl水溶液(1.0mL、
0.167mmol)中溶液を、80℃に5時間加熱し、この後LCMSにより示される
ように出発物が消費されていた。それゆえ溶媒を真空で除去し、残った痕跡量の水をMe
CNと、次いでトルエンと共沸させることにより除去して、標題化合物を黄色の固体とし
て得た。この物質を更には精製せずに次の反応に使用した。1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 9.33 - 9.28 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.23 - 8.18 (m,
1H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.94 (s,
3H). HRMS (ESI+): C15H20N3O2(M + H)+の計算値, 274.1556; 実測値274.1555.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−8−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ
)キノリン−6−カルボキサミド
化合物206(51.7mg、0.167mmol)のDMF(2.0mL)中撹拌溶
液に、アルゴン下室温でDIEA(0.151mL、0.868mmol)を、続いてH
ATU(82mg、0.217mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌した後、化合物
2(47.4mg、0.167mmol)を加えた。反応物を15.5時間撹拌した。反
応混合物を水(20ml)とEtOAc(20ml)との間で分配した。ブライン(10
ml)を水層に加え、これをEtOAc(2×20ml)で更に抽出した。合わせた有機
層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮した。痕跡量のD
MFをヘプタンと共沸させることにより除去して、粗生成物を黄/茶褐色の油状物として
得た。3から10%MeOH/DCM、次いで10%MeOH/DCM+MeOH中2か
ら5%2M NH3の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を淡オレンジ色の固体として得た(56mg、62%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 10.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2.
1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78
(m, 2H), 2.33 (br s, 6H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+): C31H33N5O4(M + H)+の計算値
, 541.2636; 実測値541.2628.
トリルの調製
NMP(10mL)中の6−ブロモ−2−クロロキノリン(250mg、1.031m
mol)およびN−メチル−β−アラニンニトリル(0.482mL、5.15mmol
)を、マイクロ波中140℃に5時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(
50ml)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出し、水層を透明にするため
に更に水およびブラインを加えた。合わせた有機層を水(2×50ml)、ブライン(5
0ml)で洗浄し、真空で濃縮して、淡茶褐色半固体を得た。5から40%MeOH/D
CMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を
黄色の固体として得た(193mg、32%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ
7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1
H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
, 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): C13H13 79BrN3(M + H)+の計
算値, 290.0287; 実測値290.0283.
アミノ)キノリン−6−カルボキシレートの調製
化合物207(100mg、0.345mmol)、ハーマンパラダサイクル(16.
2mg、0.017mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ
ート(20mg、0.069mmol)の2−(トリメチルシリル)−エタノール(3.
0mL)中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル(182mg、0.689mmo
l)を、続いてDBU(THF中1.0M、1.03ml、1.03mmol)を加えた
。反応混合物をマイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈
し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗反応物をSCXカラム上に装填し、M
eOH、MeOH中1%2M NH3/MeOH、次いでMeOH中10%2M NH3
/MeOHで溶出して、茶褐色の油状物を得た。5から40%EtOAc/シクロヘキサ
ンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーによりこの油状物を精製して、標
題化合物を白色の固体として得た(84mg、69%)。1H NMR (500 MHz, クロロホル
ム-d) δ 8.40 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.
68 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H),
3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 0.12 (s, 9H). HRMS (ESI+
): C19H25N3NaO2Si (M + Na)+の計算値, 379.1632; 実測値379.1626.
酸の調製
化合物208(81mg、0.228mmol)のTHF(2.5mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でTBAF(THF中1.0M、0.342mL、0.342mmol
)をゆっくり加え、反応物を20.5時間撹拌した。水(10ml)を加え、反応混合物
を濃縮してTHFを除去した。水層を1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)酸性化
し、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機
層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、標題化
合物を白色の固体として得た(31mg、53%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.
77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.
7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J =
6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニ
ル)キノリン−6−カルボキサミドの調製
化合物209(27mg、0.091mmol)およびDIEA(0.048mL、0
.273mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン下HATU(41.5m
g、0.109mmol)を加えた。反応物を3分間撹拌した後、化合物2(31.0m
g、0.109mmol)を加えた。反応物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を水
(25ml)中に注ぎ入れ、水層をEtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加
えて透明にした。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4
)して、粗生成物をベージュ色の固体として得た。固体をDCM/MeOHを用いるシリ
カ上に乾燥装填し、0から10%EtOAc/DCM、次いで5から10%MeOH/D
CMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージ
ュ色の固体として得た(44mg、93%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s,
1H), 9.93 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (dd
, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58
(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz,
1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m,
4H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (s,
3H). HRMS (ESI+): C30H28N5O4(M + H)+の計算値, 522.2136; 実測値522.2140.
3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カル
ボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)(メチル)ア
ミノ)プロパン酸
化合物210(20mg、0.038mmol)のTHF(0.6mL)中撹拌溶液に
、過酸化水素(35%、0.3mL、0.038mmol)および1M NaOH水溶液
(0.3mL、0.038mmol)を加えた。反応物を室温で28.5時間撹拌した。
更に1M NaOH水溶液(0.3mL、0.038mmol)を加え、更に2日間撹拌
した。反応物を水(10ml)で希釈し、水層をEtOAc(5ml)で洗浄した。水層
を1M HCl水溶液を用いて(約pH2に)酸性化し、EtOAc(3×10ml)で
抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層をブライン(10ml)で洗浄し
、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、生成物をベージュ色の固体として得た。こ
の物質をエーテルで摩砕して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(1.6mg、8%
)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 H
z, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1
.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (
d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.91 (t, J =
7.2 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). HRMS (ESI+):
C30H29N4O6(M + H)+の計算値, 541.2082; 実測値541.2075.
チル)カルバメートの調製
NaH(60%)(0.095g、2.378mmol)を、4−(Boc−アミノ)
−1−ブタノール(0.432mL、2.378mmol)の乾燥THF(7mL)中溶
液に0℃で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次いで室温に加温し、30分間撹拌した
。6−ブロモ−2−クロロキノリン(0.481g、1.981mmol)を加え、反応
混合物を4.5時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮してTHFを除去し、水(10
mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。水層をDCM(3×10
mL)で抽出し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。3から30%Et
OAc/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物を灰白色の固体として得た(484mg、62%)。1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68
(br s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m,
2H), 1.70 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS (ESI+): C18H24 79BrN2O3 (M + H
)+の計算値, 395.0970; 実測値395.0695.
リン−6−カルボン酸の調製
n−BuLi(ヘキサン中2.1M、0.632mL、1.328mmol)を、化合
物211(250mg、0.632mmol)の乾燥THF(7.5mL)中溶液に−7
8℃で滴下添加した。反応物を−78℃で40分間撹拌した後、固体のCO2を加えた。
数分間撹拌した後、反応混合物をほぼ室温に加温した。反応混合物を水(5mL)でクエ
ンチし、次いで濃縮してTHFを除去し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(1×1
0mL)で洗浄し、ブラインを加えて透明にした。水相を2M HCl水溶液で(約pH
2〜3に)酸性化し、次いでDCM(2×10mL)およびEtOAc(2×10mL)
で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、標題化合物を
白色の固体として得た(90mg、40%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 ( b
r s, OH), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7,
2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5
.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.6
Hz, 2H), 1.55 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). HRMS (ESI+): C19H25N2O5 (M + H
)+の計算値, 361.1763; 実測値361.1767.
tert−ブチル(4−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−
イル)オキシ)ブチル)カルバメート
HATU(108mg、0.283mmol)を、化合物212(85mg、0.23
6mmol)およびDIEA(0.123mL、0.708mmol)の乾燥DMF(2
.0mL)中溶液に加えた。反応物を3分間撹拌した後、化合物2(79mg、0.23
6mmol)を加え、反応物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で
希釈し、水層をEtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合
わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮し、
残った痕跡量のDMFをヘプタンと共沸することにより除去した。5から40%EtOA
c/DCMの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、茶褐色
ゴム状物を得た。一方生成物はきれいなのだけれども、未だDMFを含んでいたので、サ
ンプルをEtOAc(15ml)に再度溶解し、水(1×15ml)およびブライン(2
×15ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。ヘプタンを
用いて多少残ったDMFを除去することを試み、真空下に乾燥して、標題化合物を茶褐色
粘着性固体として得た(60mg、41%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.4
8 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H),
7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz,
1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H
), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.0 H
z, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). HR
MS (ESI+): C35H38N4O7 (M + H)+の計算値, 627.2813; 実測値627.2800.
ンの調製
4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(228mg、0.991mmol)のジク
ロロメタン(10mL)中溶液に、室温でジメチルアミン(THF中2.0M、0.74
3mL、1.487mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した後、NaB
H(OAc)3(315mg、1.487mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹
拌した。更にジメチルアミン(THF中2.0M、0.743mL、1.487mmol
)を加えた。反応物を室温で2.0時間撹拌した後、更にNaBH(OAc)3(315
mg、1.487mmol)を加えた。反応物を終夜16時間撹拌し、次いでDCM(1
0mL)で希釈し、NaHCO3(1×10mL)で洗浄し、水相をDCM(1×10m
L)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、粗製物を黄色の油
状物として得た。0から40%EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタ
ージクロマトグラフィー(KP−NH2カラム)により精製して、所望の生成物を黄色の
油状物として得た(179mg、70%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03
(br s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.32 (s, 6H). HRMS (ESI+): C9H27
79BrN2O2 (M + H)+の計算値, 259.0077; 実測値259.0074.
化合物213(101mg、0.390mmol)およびSnCl2・2H2O(44
0mg、1.95mmol)のEtOAc(3.0mL)およびDCM(1.0mL)中
混合物を、室温で24時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(30ml)中に注意
深く注ぎ入れ、次いで濾過して固体を除去した。次いで水層をDCM(3×15ml)で
抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色
の油状物として得た。この物質をMeOH、次いで10%2M NH3/MeOHで溶出
するSCXクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(55mg、62%)を得た
。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 6.61 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.10 (s, 6H).
HRMS (ESI+): C9H13 81BrN2 (M + H)+の計算値, 231.0315; 実測値231.0318.
メチルキノリン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(0.032mL、0.378mmol)を、2−メチル−6−キノリ
ンカルボン酸(62.5mg、0.334mmol)およびDMF(0.431μL、5
.56μmol)の乾燥DCM(2mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を1.5時
間撹拌した。溶媒を真空で除去し、更に追加の無水DCM(2ml)を加え、次いで真空
で除去した。得られた残留物をDCM(1ml×2)に再度溶解し、化合物214(51
mg、0.223mmol)およびピリジン(0.090mL、1.113mmol)の
無水DCM(2ml)中溶液に加えた。反応物を19時間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3水溶液(20mL)中に注ぎ入れ、水層をDCM(3×15ml)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、
粗生成物を緑色の油状物として得た。0から100%EtOAc/シクロヘキサンの濃度
勾配を用いるKP−NHカラムを使用するバイオタージクロマトグラフィーにより精製し
て、所望の生成物を緑色の固体として得た(45mg、51%)。1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 3H),
7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (
s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (s, 6H). HRMS (ESI+): C20H20 79BrN3O (M + H)+の計算値,
398.0868; 実測値398.0858.
)アミノ)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミドの調製
酢酸パラジウム(2.42mg、0.011mmol)を、化合物215(43mg、
0.108mmol)、キサントホス(12.49mg、0.022mmol)、炭酸セ
シウム(70.4mg、0.216mmol)およびベンゾフェノンイミン(21.5m
g、0.119mmol)の無水ジオキサン(1.2ml)中懸濁液に加えた。反応物を
4回の真空/アルゴンサイクルにより脱気し、100℃に22時間加熱した。更に酢酸パ
ラジウム(II)(2.424mg、10.80μmol)およびキサントホス(12.
49mg、0.022mmol)を加え、反応物を100℃で24時間加熱した。反応物
をDCM(30ml)で希釈し、固体を濾別した。濾液を水(10ml)、ブライン(1
0ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥し、真空で濃縮した。8から100%EtOAc/
シクロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィー(KP−NH2カラ
ム)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(16.5mg、31%)。
HRMS(ESI+):C33H31N4O(M+H)+の計算値、499.2498;
実測値499.2492。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
化合物216(17mg、0.034mmol)のTHF(0.5mL)中撹拌溶液に、室温で2M HCl水溶液(0.043mL、0.085mmol)をゆっくり加えた。反応物を室温で2.25時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、痕跡量の水をトルエンと共沸することにより除去した。次いで得られた残留物をDCM/MeOHに溶解し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、再度濃縮して、N−(5−アミノ−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミドを得た。塩化オキサリル(4.73μL、0.056mmol)を、1,4−ベンゾジオキサンカルボン酸(8.89mg、0.049mmol)およびDMF(0.064μL、0.822μmol)の乾燥DCM(0.5mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。更にDMF(0.064μL、0.822μmol)および塩化オキサリル(4.73μL、0.056mmol)を加え、反応物を1.5時間撹拌した。次いでDCMを真空で除去した。更に追加の無水DCM(2ml)を加え、真空で除去した。得られた残留物をDCM(1ml×2)に再度溶解し、N−(5−アミノ−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(11mg、0.033mmol)およびピリジン(0.027mL、0.329mmol)の無水DCM(0.5ml)中溶液に加えた。ジオキサン(0.5mL)およびDMF(0.5mL)を加えて反応物中の全ての固体を溶解させようと試みた。反応物を17時間撹拌した。更に酸塩化物を調製した[前述と同様の手順および塩化オキサリル(14.0μL、0.165mmol)、ベンゾジオキサンカルボン酸(29.7mg、0.165mmol)およびDMF(0.32μL、4.11μmol)を用いて5当量を生成]。反応物を室温で22時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)と1M NaOH(10ml)との間で分配した。水層を更に追加のDCM(10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。次いで真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た(16mg)。0から6%MeOH/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(8.8mg、54%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). HRMS (ESI+): C29H29N4O4 (M + H)+の計算値, 497.2183; 実測値497.2171.
4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(550mg、2.391mmol)のエタ
ノール(14mL)および水(7mL)中撹拌懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム
(452mg、11.96mmol)を加え、反応物を0℃で17.5時間撹拌した。反
応物を水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×30ml)で抽出し、ブラインを加え
て透明にした。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し
、真空で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た(536mg、97%)。1H NMR
(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.0 H
z, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
化合物217(313mg、1.349mmol)のDCM(4.0mL)中撹拌溶液
に、水酸化ナトリウム(405mg、10.12mmol)の水(4.0mL)中溶液を
加えた。反応物を10分間撹拌した後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(458mg
、1.349mmol)を、続いて硫酸ジメチル(0.256mL、2.70mmol)
を加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、次いでDCM(20ml)で希釈し、水(2
0ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、
粗生成物を黄/茶褐色の油状物として得た。5から40%EtOAc/シクロヘキサンの
濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体
として得た(289mg、87%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (
s, 2H), 3.51 (s, 3H).
SnCl2・2H2O(702mg、3.11mmol)を、化合物218(153m
g、0.622mmol)の酢酸エチル(4.5mL)およびDCM(1.5mL)中撹
拌溶液に加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(
30ml)中に注意深く注ぎ入れ、次いで濾過した。水層をDCM(3×15ml)で抽
出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色の
油状物として得た(95mg、71%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (
d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.
44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
リン−6−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル(0.060mL、0.708mmol)を、2−メチル−6−キノリ
ンカルボン酸(117mg、0.625mmol)およびDMF(0.806μL、10
.41μmol)の無水DCM(4mL)中溶液に滴下添加した。反応物を1時間撹拌し
た。溶媒を真空で除去した。更に2回追加の無水DCM(2ml)を加え、真空で除去し
た。得られた残留物をDCM(1ml×2)に再度溶解し、化合物219(90mg、0
.417mmol)およびピリジン(0.168mL、2.083mmol)の無水DC
M(2ml)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3水溶液中に注ぎ入れ、水層をDCM(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成物を緑
色半固体として得、これをシリカ上に乾燥装填した。6から50%EtOAc/シクロヘ
キサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を灰白色の固体として得た(83mg、52%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)
δ 9.86 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.6
5 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). HRMS (ESI+): C19H18 79BrN2O2(M + H)+の計算
値, 385.0552; 実測値385.0541.
フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミドの調製
酢酸パラジウム(4.72mg、0.210mmol)を、化合物220(81mg、
0.210mmol)、キサントホス(24.33mg、0.231mmol)、炭酸セ
シウム(137mg、0.421mmol)およびベンゾフェノンイミン(0.039m
L、0.231mmol)の無水ジオキサン(2.0ml)中懸濁液に加えた。反応物を
4回の真空/アルゴンサイクルにより脱気し、100℃に23時間加熱した。更に酢酸パ
ラジウム(II)(4.72mg、0.210mmol)およびキサントホス(24.3
3mg、0.231mmol)を加え、反応物を100℃で3日間加熱した。反応物をD
CM(30ml)で希釈し、濾過した。濾液を水(10ml)、ブライン(10ml)で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。12から100%EtOAc/シク
ロヘキサンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化
合物を黄色の固体として得た(54mg、53%)。HRMS(ESI+):C32H2
8N3O2(M+H)+の計算値、486.2182;実測値:486.2192。
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
化合物221(49mg、0.101mmol)のTHF(1.0mL)中撹拌溶液に
、室温で2M HCl水溶液(0.126mL、0.252mmol)をゆっくり加えた
。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残った痕跡量の水をトルエンと
共沸することにより除去した。粗製のN−(5−アミノ−2−(メトキシメチル)フェニ
ル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミドを高真空下に更に乾燥した。
ンカルボン酸(27.2mg、0.151mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミ
ド(0.195μL、2.52μmol)の無水DCM(1.0mL)中溶液に滴下添加
した。反応物を1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、更に追加の無水DCM(2m
l)を加え、再度濃縮した。
−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(32.4
mg、0.101mmol)およびピリジン(0.082mL、1.008mmol)の
無水DCM(2.0ml)および無水DMF(0.5ml)中溶液に加えた。反応物を2
1時間撹拌し、次いでDCM(10ml)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10ml)
、水(2×10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、粗
生成物を黄色の油状物として得た。5から75%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いる
カラムクロマトグラフィーにより物質を精製して純粋な生成物を得ようと試みたが失敗し
た。それゆえこの物質を更に分取TLC(3:1DCM/EtOAc)により精製して、
標題化合物を白色の固体として得た(2mg、4%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1
0.20 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 - 8
.20 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H),
7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (
s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). HRMS (ESI+): C28H26N3O5
(M + H)+の計算値, 484.1872; 実測値: 484.1848.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
実施例166においてと同様の手順に従って、副生成物を分取TLC(1:1EtOA
c/DCM)により単離して、標題化合物を白色の固体として得た(1.2mg、2.5
%)。1H NMR (500 MHz, MeOD/CDCl3, 6:1) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2,
2.2 Hz ), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3
, 2.2 Hz ), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.
34 - 4.29 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). HRMS (ESI+): C27H24N3O5 (M + H)+の計算値, 470.1
710; 実測値: 470.1690.
2,2−ジオキシドの調製
ヨードメタン(0.045mL、0.726mmol)を、アルゴン下室温で5−ブロ
モ−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2−ジオキシド(150mg、0
.605mmol)および炭酸カリウム(125mg、0.907mmol)の無水DM
F(6mL)中撹拌懸濁液に加えた。反応物を17.5時間撹拌した。反応混合物をブラ
イン(20ml)中に注ぎ入れ、水層をDCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮し、高真空
を使用して、残った痕跡量のDMFを除去した。5から40%EtOAc/シクロヘキサ
ンの濃度勾配を用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰
白色の固体として得た(130mg、82%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ
7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H)
, 3.14 (s, 3H).
c]イソチアゾール−5−カルボキシレート2,2−ジオキシドの調製
化合物222(116mg、0.443mmol)、ハーマンパラダサイクル(20.
8mg、0.022mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ
ート(25.7mg、0.089mmol)の2−(トリメチルシリル)−エタノール(
3.5mL)中撹拌懸濁液に、モリブデンヘキサカルボニル(234mg、0.885m
mol)を、続いてDBU(0.20ml、1.328mmol)を加えた。反応混合物
をマイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を
高真空下に濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をDCM(20ml)に溶解し、
飽和NH4Cl水溶液(25ml)、水(25ml、透明にするためブラインを加えた)
およびブライン(5ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗生成
物を茶褐色の油状物として得た。5から40%EtOAc/シクロヘキサンの濃度勾配を
用いるバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の油状物と
して得た(25mg、17%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 - 8.05 (m
, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 4.40
(s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). HRMS (ESI+): C12H17NO4
SSi (M - 2 x Me)+の計算値, 300.0720; 実測値: 300.0722.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール
−5−カルボキサミド2,2−ジオキシド
化合物223(24mg、0.073mmol)のTHF(1.0mL)中撹拌溶液に
、アルゴン下室温でTBAF(THF中1.0M、0.110mL、0.110mmol
)をゆっくり加え、反応混合物を3時間撹拌した。水(10ml)を加え、反応混合物を
濃縮してTHFを除去した。水層を1M HCl水溶液を用いて(約pH3に)酸性化し
、EtOAc(3×15ml)で抽出し、ブラインを加えて透明にした。合わせた有機層
をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、1−メチ
ル−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール−5−カルボン酸2,2−ジオキシド
を白色半固体として得た(31mg)。HATU(29.4mg、0.077mmol)
を、アルゴン下1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール−5−カルボ
ン酸2,2−ジオキシド(17mg、0.064mmol)およびDIEA(0.034
mL、0.193mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に室温で加えた。反応物を3
分間撹拌した後、化合物2(18.29mg、0.064mmol)を加えた。反応物を
室温で18時間撹拌し、次いで水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×15ml)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、
真空で濃縮した。0から10%EtOAc/DCMの濃度勾配を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た(18mg、57%)。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.7 H
z, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H
), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz
, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.34 -
4.28 (m, 4H)), 3.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): C25H24N3O6S(M + H)+の計
算値, 494.1386; 実測値: 494.1364.
カルボキサミド
塩化オキサリル(3.25mL、38.4mmol)を、2−メチルキノリン−6−カ
ルボン酸(6.59g、35.2mmol)およびDMF(0.0062mL、0.08
0mmol)の乾燥DCM(80mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で3時
間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDCMに溶解し、再度濃縮した。この残留物をピリ
ジン(80mL)に溶解し、2−フルオロ−5−ニトロアニリン(5.00g、32.0
0mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水(100m
L)上に注ぎ入れた。緑色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最少量のDCMで
数回洗浄して、標題化合物(10.42g、100%)を、更なる精製を必要としない薄
緑色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 6.4
5, 2.93 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.23 (dd,
J = 8.48, 2.02 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.65 (見
かけt, J = 9.25 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+):
実測値[M+H]+ 326.0934 C17H13FN3O3計算値326.0935.
カルボキサミド
N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミ
ド(10.42g、32.00mmol)のエタノール(120mL)および水(40m
L)中溶液に、塩化アンモニウム(11.99g、224mmol)および鉄粉(12.
52g、224mmol)を加え、得られた懸濁液を90℃で1時間撹拌した。反応混合
物を室温に冷却し、MeOHおよびDCMで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した
。得られた濾液を真空下に濃縮して、薄茶褐色の固体を粗生成物として得、これを更なる
精製をまったくせずに次のステップに直接使用した(9.46g、100%)。1H-NMR (
500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.74 Hz
, 1H), 8.19 (dd, J = 8.74, 1.67 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.52 (d, J =
8.33 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.78, 8.28 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 6.58, 2.74 Hz, 1H
), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.05 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 296
.1191 C17H15FN3O 計算値296.1194.
b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(1.00g、6.41mmol)、2,3−ジヒ
ドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1.154g、6.41mm
ol)およびEDC(3.07g、16.01mmol)を乾燥DMF(45mL)に溶
解し、次いでピリジンを滴下添加し、得られたオレンジ/茶褐色の混合物を室温で72時
間撹拌した。次いで反応混合物を水(2×50mL)で洗浄し、DCM/MeOH9:1
の混合物(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し
て、オレンジ色の固体を粗生成物として得、これを濃度勾配(DCM中0から10%Me
OH)にてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化
合物を淡黄色の固体として得た(0.98g、48%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1
0.47 (s, 1H), 8.69 (dd, J 6.48, 2.88 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.12,
9.22 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.08, 2.42 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 319.0729 C15
H12FN2O5計算値319.0725.
b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4
]ジオキシン−6−カルボキサミド(10.19g、32.00mmol)のエタノール
(100mL)および水(33mL)中溶液に、塩化アンモニウム(11.99g、22
4mmol)および鉄粉(12.52g、224mmol)を加え、得られた懸濁液を9
0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHおよびDCMで希釈し、セ
ライトのパッドに通して濾過した。得られた濾液を真空下に濃縮して、薄茶褐色の固体を
粗生成物として得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用した(9
.23g、100%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H)
, 7.46 (dd, J = 8.51, 1.76 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.51, 2.27 Hz, 1H), 6.96 (d, J
= 8.35 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.60, 9.10 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.14 (bs,
2H), 4.33-4.26 (m, 4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 289.0990 C15H14FN2O3計算値289
.0983.
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
手順A:N−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][
1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.600g、2.081mmol)、2−
メチルキノリン−6−カルボン酸(0.468g、2.498mmol)およびEDC(
0.998g、5.20mmol)を乾燥DMF(12mL)に溶解し、次いでピリジン
(0.84mL、10.41mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で48時間
撹拌した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ入れ、沈殿物を水およびEt2Oで数回
洗浄して、粗生成物を淡緑色の固体として得、これを濃度勾配(DCM中0から10%M
eOH)にてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物を淡黄色の固体として得た(0.45g、47%)。
手順B:2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(12.
70g、70.5mmol)の乾燥DCM(100mL)中懸濁液に、DMF(6.16
μl、0.080mmol)および塩化オキサリル(6.51mL、77mmol)を滴
下添加し、得られた緑色溶液を20℃で3時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、
乾燥した淡緑色の固体を得た。固体をピリジン(100mL)に溶解し、N−(5−アミ
ノ−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(9.46g、
32.0mmol)を一度に加えた。得られた暗黄色懸濁液を2時間撹拌し、その後これ
を水(100mL)上に注ぎ入れた。黄色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最
少量のDCMで数回洗浄して、粗生成物を、更なる精製を必要としない淡黄色の固体とし
て得た(12.5g、85%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.37 (s, 1H), 10.18 (s
, 1H), 8.62 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.77,
2.19 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.01, 2.63 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.68
-7.63 (m, 1H), 7.55-7.53 ( m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.51, 2.09 Hz, 1H), 7.29 (dd, J
= 9.98, 8.69 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.71 (s, 3H
). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 458.1499 C26H21FN3O4計算値458.1511.
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミ
ド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(5.00g
、10.93mmol)および二酸化セレン(1.334g、12.02mmol)の乾
燥DMF(40.00mL)およびジオキサン(120.00mL)中溶液を、152℃
で1時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、セライトのパッド
に通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得、これを更
なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用した(5.15g、100%)。1H-N
MR (500 MHz, DMSO): δ 10.54 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.81-8.77 (m
, 1H), 8.39 (dd, J = 8.73, 1.95 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 8.17 (dd, J
= 6.93, 2.57 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.55 (d, J =
1.99 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.30, 1.99 Hz, 1H), 7.31 (見かけt, J = 9.97 Hz, 1H)
, 6.99 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 472.12
90 C26H19FN3O5計算値472.1303.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノ
リン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(1.19
g、2.52mmol)および1−エチルピペラジンの乾燥DCM(20mL)中溶液を
、20℃で6時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.605g
、7.57mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物
をNaHCO3飽和水溶液(20mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(
3×20mL)で抽出した。濃度勾配DCM/MeOH0から20%にてシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水中で洗浄し、Et2O中
で摩砕して、所望の生成物を白色の固体として得た(0.950g、66%)。1H-NMR (
500 MHz, DMSO): δ 10.41 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 8.49
(d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.67, 1.86 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.14, 2.5
5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1
H), 7.55 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.53, 1.83 Hz, 1H), 7.29 (見かけt,
J = 9.16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.
64-2.18 (m, 10H), 0.99 (t, J = 6.41 Hz, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 570.2532
C32H33FN5O4計算値570.2511.
手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例170、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノ
リン−6−カルボキサミド
実施例171、2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノ
リン−6−カルボキサミド
実施例172、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノ
リン−6−カルボキサミド
実施例173、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル
)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例174、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノ
リン−6−カルボキサミド
実施例175、(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−
1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例176、(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−
1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例177、2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N
−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)
−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例178、2−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5
−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−
フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例179、2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−
(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−
2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例180、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(((1S,4S)−5−エチル−2
,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)メチル)キノリン−6−カル
ボキサミド
実施例181、2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(5
−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−
フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例182、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル
)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例183、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例184、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−1,4−ジアゼパン
−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル
)キノリン−6−カルボキサミド
N−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4
]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.100g、0.347mmol)、2−((4
−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボン酸塩酸塩(0.
143g、0.763mmol)およびEDC(0.166g、0.867mmol)を
乾燥DMF(2.5mL)に溶解し、次いでピリジン(0.140mL、1.734mm
ol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を水(5m
L)上に注ぎ入れ、沈殿物を水およびEt2Oで数回洗浄して、粗生成物を淡黄色の固体
として得、これを濃度勾配(DCM中0から10%MeOH)にてシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオレンジ色の固体として
得た(0.050g、25%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.41 (bs, 1H), 10.21 (
bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.78, 1.88 Hz, 1
H), 8.14 (dd, J = 6.90, 2.51 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.
78 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.78, 1.
88 Hz, 1H), 7.29 (見かけt, J = 9.28 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.36-4.2
7 (m, 4H), 3.79 (bs, 2H), 3.15-2.34 (m, 9H), 0.99 (bs, 6H). HRMS (ESI+): 実測値[
M+H]+ 584.2636 C33H35N5O4計算値584.2668.
塩酸塩の代わりに適切なカルボン酸を用いることにより、実施例185での手順に従って
以下の化合物を合成した。
実施例186、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロ
ポキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例187、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロ
ポキシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例188、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エト
キシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例189、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポ
キシ)キノリン−6−カルボキサミド
実施例190、(rac)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジ
ン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(1.5g、8.01mmol)の乾燥メタノー
ル(18mL)中溶液に、アルゴン下室温でジオキサン中HCl(8.01mL、32.
1mmol)を滴下添加し、得られた混合物を85℃で7時間加熱した。次いでこれを冷
却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N NaOH(2×20mL)、水(1×20m
L)およびブライン(1×20mL)で洗浄した。Na2SO4で脱水し、濾過し、真空
下に濃縮して、粗生成物メチル−2−メチルキノリン−6−カルボキシレートをピンク色
の固体として得(1.44g、89%)、これを精製せずに次のステップに使用した。二
酸化セレン(0.873g、7.87mmol)の乾燥ジオキサン(11mL)中懸濁液
に、アルゴン下室温でメチル−2−メチルキノリン−6−カルボキシレート(1.44g
、7.16mmol)を一度に加え、得られた懸濁液を80℃で18時間撹拌した。反応
物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、真空下に濃縮して、オレンジ色の固体を粗
生成物として得、これを石油エーテル中10から20%酢酸エチルの濃度勾配にてシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフーにより精製して、きれいな生成物を淡黄色
の固体として得た(1.28g、83%)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ10.26 (d, J =
0.58 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.62 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 8.42 (dd, J
= 8.71, 1.62 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 4.
04 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+216.0658 C12H10NO3 計算値216.0660.
ン−6−カルボキシレート
メチル−2−ホルミルキノリン−6−カルボキシレート(0.20g、0.929mm
ol)の乾燥DCM中溶液に、1−イソプロピルピペラジン(0.399mL、2.79
mmol)を室温で滴下添加し、得られた混合物を不活性アルゴン雰囲気下2.5時間撹
拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.591g、2.79mmo
l)を一度に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(20m
L)で希釈し、NaHCO3(20mL)でクエンチした。水相をDCM(3×10mL
)で抽出し、合わせた有機層を乾燥して、黄オレンジ色の固体を粗生成物として得(32
2mg、106%)、これを精製せずに次のステップに使用した。1H-NMR (500 MHz, CDC
l3): δ8.55 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.87, 1.93 Hz, 1H), 8.20 (d, J =
8.87 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H
), 3.86 (s, 2H), 2.26 (七重線, J = 6.75 Hz, 1H), 2.67-2.52 (m, 8H), 1.05 (d, J =
6.75 Hz, 6H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 328.2031 C19H26N3O2計算値328.2020.
−カルボン酸
メチル2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノロン−6−カル
ボキシレート(0.32g、0.977mmol)のTHF(6mL)中溶液に、水酸化
ナトリウム水溶液(2.443mL、4.89mmol)を20℃で滴下添加し、メタノ
ール(2.4mL)を加えて2相の混和性を向上させた。得られた赤茶褐色溶液を室温で
2時間撹拌し、その後これを減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、水層を1N HClで
(pH3)酸性化し、次いで酢酸エチル(3×5mL)で洗浄した。水相を減圧下に濃縮
して、サーモン色の固体を粗生成物として得(0.306g、100%)、これを精製せ
ずに次のステップに使用した。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δH 11.99 (bs, 1H), 8.73 (d,
J = 1.47 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.84, 1.97 Hz, 1H),
8.18 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 2.79-2.46 (
m, 9H), 1.29 (d, J = 6.74 Hz, 6H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+314.1868 C18H24N3O2
計算値314.1863.
ルボキサミド
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(1.5g、8.01mmol)の乾燥DCM(
40mL)中懸濁液に、DMF(1.401μl、0.018mmol)および塩化オキ
サリル(0.740mL、8.74mmol)を滴下添加し、得られた緑色溶液を20℃
で3時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、乾燥淡緑色の固体を得た。固体をピリ
ジン(40.0mL)に溶解し、2−クロロ−5−ニトロアニリン(1.257g、7.
28mmol)を一度に加えた。得られた暗黄色懸濁液を2時間撹拌し、その後これを水
上に注ぎ入れ、黄色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最少量のDCMで数回洗
浄して、粗生成物を、更なる精製を必要としない黄色の固体として得た(2.20g、8
8%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.59 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 8.6
0 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.64, 1.99 Hz,
1H), 8.15 (dd, J = 8.64, 2.66 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.91 (d, J =
8.64 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+
342.0646 C17H13ClN3O3 計算値342.0640.
ルボキサミド
N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
の水(7.00mL)およびEtOH(21mL)中溶液に、塩化アンモニウム(2.4
10g、45.1mmol)および鉄粉(2.52g、45.1mmol)を加え、得ら
れた懸濁液を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、MeOHおよびDC
Mで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。得られた濾液を真空下に濃縮して、薄
茶褐色の固体を粗生成物として得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直
接使用した(2.00g、100%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 8.5
8 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.72, 2.18 Hz,
1H), 8.02 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.72 Hz
, 1H), 6.87 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.72, 2.18 Hz, 1H), 5.41 (bs, 2H
), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+312.0902 C17H15ClN3O 計算値312.0898.
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1.271g
、7.06mmol)の乾燥DCM(20mL)中懸濁液に、DMF(1.234μl、
0.016mmol)および塩化オキサリル(0.651mL、7.70mmol)を滴
下添加し、得られた緑色溶液を20℃で3時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、
乾燥淡緑色の固体を得た。固体をピリジン(20.00mL)に溶解し、N−(5−アミ
ノ−2−クロロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(2.00g、6
.42mmol)を一度に加えた。得られた暗黄色懸濁液を2時間撹拌し、その後これを
水上に注ぎ入れ、黄色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最少量のDCMで数回
洗浄して、粗生成物を、更なる精製を必要としない淡黄色の固体として得た(1.86g
、61%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.31 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.63 (d, J
= 1.47 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.81, 2.20 Hz, 1H), 8.1
4 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.81, 2.94 Hz,
1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 4H), 2.71 (s,
3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 474.1210 C26H21ClN3O4計算値474.1215.
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(0.500g
、1.055mmol)および二酸化セレン(0.129g、1.161mmol)の乾
燥DMF(12.00mL)およびジオキサン(12.00mL)中溶液を152℃で2
時間加熱し、その後更に追加の二酸化セレン(0.129g、1.161mmol)を加
え、反応混合物を152℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、これを
DCMで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して、粗生成
物を黄色の固体として得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用し
た(0.515g、100%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.45 (s, 1H), 10.40 (s
, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 8.42-8.34 (m, 2H), 8.19 (見かけt, J = 7
.47 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.99 Hz,
1H), 7.52 (dd, J = 8.13, 1.99 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m,
4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 488.1012 C26H19ClN3O5計算値488.1013.
2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−クロロ
−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フ
ェニル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)フェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.300
g、0.615mmol)および1−(tert−ブチル)ピペラジンの乾燥DCM(5
mL)中溶液を20℃で12時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(0.391g、1.845mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で2時間
撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチし、DCM/MeOH
9/1混合物(3×5mL)で抽出した。粗生成物(淡黄色の固体)を、濃度勾配DCM
中0から10%MeOHにてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、続いて水洗浄し、Et2Oで摩砕して、所望の生成物をベージュ色の固体とし
て得た(0.060g、16%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.34 (s, 1H), 10.29
(s, 1H), 8.66 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6
0, 2.35 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.77-7.72
(m, 2H), 7.56 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.
82, 2.35 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.
79-2.29 (m, 8H), 1.03 (bs, 9H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 614.2502 C34H37ClN5O4
計算値614.2529.
施例191での手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例192、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例193、2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−
(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例194、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−シクロプロピルピペラジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例195、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例196、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例197、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−
イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例198、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例199、2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−クロロ−5−(2,3
−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例200、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例201、N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオ
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1−
イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
ルボキサミド
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(1.5g、8.01mmol)の乾燥DCM(
20mL)中懸濁液に、DMF(1.114μl、0.014mmol)および塩化オキ
サリル(0.588mL、6.95mmol)を滴下添加し、得られた緑色溶液を20℃
で3時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、乾燥淡緑色の固体を得た。固体をピリ
ジン(20.0mL)に溶解し、2−ブロモ−5−ニトロアニリン(1.257g、5.
79mmol)を一度に加えた。得られた暗黄色懸濁液を2時間撹拌し、その後これを水
上に注ぎ入れ、黄色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最少量のDCMで数回洗
浄して、粗生成物を、更なる精製を必要としない黄色の固体として得た(2.47g、1
10%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.56 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 8
.52 (見かけt, J = 1.78 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.92, 1
.78 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). HRMS (E
SI+): 実測値[M+H]+ 386.0129 C17H13BrN3O3計算値386.0135.
ルボキサミド
N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
(2.00g、5.18mmol)の水(7.00mL)およびEtOH(21mL)中
溶液に、塩化アンモニウム(1.939g、36.3mmol)および鉄粉(2.025
g、36.3mmol)を加え、得られた懸濁液を90℃で1時間撹拌した。反応混合物
を室温に冷却し、MeOHおよびDCMで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。
得られた濾液を真空下に濃縮して、薄茶褐色の固体を粗生成物として得、これを更なる精
製をまったくせずに次のステップに直接使用した(1.80g、98%)。1H-NMR (500
MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.78 Hz, 1H
), 8.22 (dd, J = 8.78, 1.76 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.
78 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.45 (dd, J =
8.78, 1.76 Hz, 1H), 5.40 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+358.03
69 C17H15BrN3O 計算値358.0374.
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1.001g
、5.56mmol)の乾燥DCM(20mL)中懸濁液に、DMF(0.972μl、
0.013mmol)および塩化オキサリル(0.513mL、6.06mmol)を滴
下添加し、得られた緑色溶液を20℃で3時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、
乾燥淡緑色の固体を得た。固体をピリジン(20.00mL)に溶解し、N−(5−アミ
ノ−2−ブロモフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(1.80g、5
.05mmol)を一度に加えた。得られた暗黄色懸濁液を72時間撹拌し、その後これ
を水上に注ぎ入れた。黄色沈殿物を濾過し、水、Et2Oおよび最後に最少量のDCMで
数回洗浄して、粗生成物を、更なる精製を必要としない淡黄色の固体として得た(2.1
1g、81%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.63 (s
, 1H), 8.42 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.0
5 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.11 Hz,
1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 520.0723 C26H21B
rN3O4計算値520.0693.
キシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(1.00g、
1.929mmol)および二酸化セレン(0.235g、2.122mmol)の乾燥
DMF(4.00mL)およびジオキサン(12.00mL)中溶液を152℃で1時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、これをDCMで希釈し、セライトのパッドに通し
て濾過した。濾液を真空下に濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得、これを更なる精
製をまったくせずに次のステップに直接使用した(1.00g、97%)。1H-NMR (500
MHz, DMSO): δ 10.47 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.17 (d, J = 0.53 Hz, 1H), 8.81-8.
77 (m, 2H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.7
0 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.60, 2.15 Hz,
1H), 7.00 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 532
.0550 C26H19BrN3O5計算値532.0503.
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(0.165g
、0.364mmol)および二酸化セレン(0.444g、0.400mmol)の乾
燥ジオキサン(0.6mL)および乾燥DMF(0.6mL)中溶液を152℃で1時間
加熱し、その後反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、セライトのパッドに通して
濾過した。濾液を真空下に濃縮して、粗生成物を茶褐色の固体として得、これを更なる精
製をまったくせずに次のステップに直接使用した(0.17g、100%)。1H-NMR (50
0 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.81-8.77 (m, 1H),
8.41 (dd, J = 8.29, 1.66 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H),
8.08 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.29, 2.49
Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.29, 2.49 Hz, 1H), 7.25 (d, J
= 8.29 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−メチルフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)
キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−メチルフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.170
g、0.364mmol)の乾燥DCM(5mL)中溶液に、1−イソプロピルピペラジ
ン(0.156mL、1.091mmol)を滴下添加し、得られた混合物を20℃で2
.5時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.231g、1.0
91mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物をD
CM(5mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)でクエンチし、DCM/
MeOH9/1混合物(3×5mL)で抽出した。粗生成物(茶褐色の油状物)を濃度勾
配DCM中0から10%MeOHにてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、続いて水洗浄し、Et2Oで摩砕して、所望の生成物を淡黄色の固体
として得た(0.030g、14%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.15 (s, 1H), 10
.07 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.42 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.26 (dd, J =
9.22, 1.42 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.72
(d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.51, 2.13 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.42 Hz, 1H
), 7.51 (d, J = 8.51, 1.42 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.51
Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.61 (七重線, J = 5.87 Hz, 1H), 2.47
(bs, 8H), 2.24 (s, 3H), 0.96 (d, J = 5.87 Hz, 6H) . HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 58
0.2938 C34H38N5O4計算値580.2918.
2での手順に従って以下の化合物を合成した。
実施例203、2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
実施例204、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例205、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)
メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例206、(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−
1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例207、(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシ
ン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−
1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例208、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−メトキシピロリジン−1−イル
)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例209、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.37mL、4.23mmol)を、1,4−ベンゾジオキサン−
6−カルボン酸(0.635g、3.52mmol)およびDMF(6.82μL、0.
088mmol)の乾燥DCM(10mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を3
0分間撹拌し、次いで真空で濃縮し、DCM(10mL)に溶解し、真空で濃縮した。濃
出物をDCM(10mL)に溶解し、ピリジン(0.57mL、7.04mmol)およ
び4−ヨード−3−ニトロアニリン(0.93g、3.52mmol)のDCM(10m
L)中撹拌溶液に滴下添加した。16時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。濃
出物をMeOH(30mL)に懸濁させ、水(60mL)で希釈した。固体を濾過し、水
で洗浄し、高真空で乾燥して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(1.310g、
87%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.
07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.0
1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.18 (m, 4H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 426.9789 C
15H12IN2O5計算値426.9785.
][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(4−ヨード−3−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]
ジオキシン−6−カルボキサミド(400mg、0.939mmol)のエタノール(3
mL)および水(0.3mL)中溶液に、塩化アンモニウム(351mg、6.57mm
ol)および鉄粉(367mg、6.57mmol)を加え、得られた懸濁液を90℃で
16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をDCM(5mL)と炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)との間で分配した。層を分離し、水層をDCM(
3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で
濃縮して茶褐色の固体を得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用
した(0.934g、100%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1H), 7.56 -
7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.30 (tt, J = 6.3, 3.1 Hz, 4H). HRMS (ESI+): 実
測値[M+H]+ 397.0042 C15H14IN2O3計算値397.0044.
カルボキサミド)−2−ヨードフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.08mL、0.909mmol)を、2−メチルキノリン−6−
カルボン酸(170mg、0.909mmol)およびDMF(1.466μL、0.0
19mmol)の乾燥DCM(2.3mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を30分
間撹拌し、次いで真空で濃縮し、DCM(5mL)に溶解し、真空で濃縮した。濃出物を
DCM(5mL)に溶解し、ピリジン(0.122mL)およびN−(3−アミノ−4−
ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキ
サミド(300mg、0.757mmol)のDCM(2.3mL)中撹拌溶液に滴下添
加した。16時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。濃出物をMeOH(10m
L)に懸濁させ、水(60mL)で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥
して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(351mg、82%)。1H-NMR (500 MH
z, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 - 8.39
(m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 4.39 - 4.26 (m, 5H)
, 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+566.0533 C26H21IN3O4 計算値566.0571.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−ビニルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.3mg、10.6μ
mol)を、ビニルボロン酸ピナコールエステル(27.0μL、0.159μmol)
、N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−ヨードフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド(60mg、0
.106mmol)および水酸化カリウムの水溶液(3M、106μL、0.318mm
ol)のTHF(1.1mL)中撹拌溶液に加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を
真空で濃縮した。DCM中0〜5%MeOHを用いるBiotage10gスナップカラ
ムを用いて精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(12mg、24%)。1H
-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 6.99 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 17.5, 11.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.5, 1.4 Hz,
1H), 5.24 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 5.3, 3.7 Hz, 4H), 2.71 (s,
3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 466.1767 C28H24N3O4計算値466.1774.
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−
6−カルボキサミド
2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボン酸塩酸塩(7
5mg、0.23mmol)を塩化チオニル(2.0mL)に懸濁させ、アルゴン下60
℃に4時間加熱した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物を無水DCM(2.0mL)
に再度溶解し、溶媒を真空で(2回)除去した。酸塩化物を無水DCM(2.0mL)に
再度懸濁させ、無水ジオキサン(1.0mL)、次いでN−(3−アミノ−4−クロロフ
ェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(
78mg、0.26mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.16mL、118.0
mg、1.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後溶媒を
真空で除去した。粗製物をMeOH、続いてMeOH中10%2M NH3/MeOHで
溶出するSCXクロマトグラフィーにより精製した。0から10%MeOH/DCMの濃
度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、続いて分取TLC(2×5
%MeOH/DCMで溶出)を用いて精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0
.9mg、0.7%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64
(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35- 4.29 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.49- 3.41 (m, 2H)
, 2.15- 2.10 (s, 4H), 1.36- 1.30 (m, 4H). HRMS (ESI+): C31H30 35ClN4O5(M + H)+の
計算値, 573.1905; 実測値573.1880.
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.20
0g、0.424mmol)および(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1
−カルボキシレートの乾燥DCM(2.00mL)中溶液を20℃で12時間撹拌し、そ
の後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.270g、1.273mmol)を一
度に加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液
(5mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(3×5mL)で抽出した。有
機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物(R)−tert−ブチル4
−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)メチル)−3
−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、これを乾燥DCM(2.5mL)に溶
解し、TFA(0.162mL、2.120mmol)で処理した。得られた混合物を1
8時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、粗生成物(R)−N−(5−(2,3−
ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェ
ニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサ
ミドを得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用した。(R)−N
−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)
−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド(0.185g、0.333mmol)の乾燥メタノール(3m
L)中溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.02mg、0.366mm
ol)一度に加え、続いてアセトアルデヒド(0.013mL、0.233mmol)を
滴下添加し、得られた溶液を20℃に加温し、アルゴン下18時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、粗製物をDCM(5mL)に再度溶解し、NaOH水溶液(1M、5mL)
で洗浄した。濃度勾配:DCM/MeOH0から20%にてシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水洗浄し、Et2O中で摩砕して、標題
化合物を白色の固体として得た(27mg、14%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.
38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (d, J 2.20 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8
.24 (dd, J = 8.79, 2.20 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.55, 2.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J =
8.79 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.20 Hz
, 1H), 7.52 (d, J = 8.79, 2.20 Hz, 1H), 7.29 (見かけt, J = 10.28 Hz, 1H), 6.99 (
d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 4.23 (d, J = 14.21 Hz, 1H), 3.53 (d, J =
14.21 Hz, 1H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.
82 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.50 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.00 Hz, 3H). HRMS (ESI+):
実測値[M+H]+ 584.2665 C33H35FN5O4計算値584.2668.
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1
−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.20
0g、0.424mmol)および(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1
−カルボキシレートの乾燥DCM(2.00mL)中溶液を20℃で12時間撹拌し、そ
の後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.270g、1.273mmol)を一
度に加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液
(5mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(3×5mL)で抽出した。有
機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物(S)−tert−ブチル4
−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)メチル)−3
−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、これを乾燥DCM(2.5mL)に溶
解し、TFA(0.162mL、2.120mmol)で処理した。得られた混合物を1
8時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、粗生成物(S)−N−(5−(2,3−
ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェ
ニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサ
ミドを得、これを更なる精製をまったくせずに次のステップに直接使用した。(S)−N
−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)
−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド(0.185g、0.333mmol)の乾燥メタノール(3m
L)中溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.02mg、0.366mm
ol)を一度に加え、続いてアセトアルデヒド(0.013mL、0.233mmol)
を滴下添加し、得られた溶液を20℃に加温し、アルゴン下18時間撹拌した。溶媒を減
圧下に除去し、粗製物をDCM(5mL)に再度溶解し、NaOH水溶液(1M、5mL
)で洗浄した。濃度勾配:DCM/MeOH0から20%にてシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水洗浄し、Et2O中で摩砕して、標
題化合物を白色の固体として得た(60mg、29%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1
0.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.66 Hz, 1H
), 8.24 (dd, J = 8.66, 2.16 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.55, 2.16 Hz, 1H), 8.07 (d,
J = 8.66 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.1
6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.66, 2.16 Hz, 1H), 7.29 (見かけt, J = 10.28 Hz, 1H), 6.
99 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 5H), 3.61 (bs, 1H), 3.12-2.56 (m, 6H), 2.
49-1.87 (m, 3H), 1.13 (bs, 6H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 584.2665 C33H35FN5O4計
算値584.2668.
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
)−2−フルオロフェニル)−2−(1−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)
キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.30
0g、0.636mmol)の乾燥ジオキサン(8mL)およびTHF(4.00mL)
中溶液に、アルゴン下20℃でMeMgBr(0.409mL、0.573mmol)を
滴下添加して黄色懸濁液を得、これを1.5時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水
溶液(10mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(3×5mL)で抽出し
た。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ
[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(
1−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド(0.200g、0.410mm
ol)およびDMAP(5.01mg、0.041mmol)の乾燥DCM(4mL)中
溶液に、20℃でEt3N(0.243mL、4.10mmol)を滴下添加し、続いて
メタンスルホン酸無水物(429mg、2.462mmol)を一度に加えた。反応混合
物を20℃で2時間撹拌し、その後これを減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを精製せ
ずに次のステップに使用した。1−(6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)キノ
リン−2−イル)エチルメタンスルホネート(232mg、0.410mmol)の乾燥
アセトニトリル(4mL)中溶液に、20℃で1−エチルピペラジン(0.052mL、
0.410mmol)を滴下添加し、得られた混合物を20時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、Et2Oで洗浄して、粗生成物を暗黄色の固体として得た。シリカゲル
(DCM中0から15%MeOH)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて
分取TLC(DCM/MeOH9/1)により精製し、水中で洗浄し、Et2O中で摩砕
して、純品の生成物を淡黄色の固体として得た(22mg、9%)。1H-NMR (500 MHz, D
MSO): δ 10.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.56 Hz, 1H),
8.27 (dd, J = 9.27, 2.14 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.37, 2.14 Hz, 1H), 8.08 (d, J =
8.56 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.14
Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.56, 2.14 Hz, 1H,), 7.29 (見かけt, J = 9.60 Hz, 1H), 6.9
8 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.77-2.21 (m, 10H)
, 1.40 (d, J = 8.67 Hz, 3H), 1.00 (bs, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 584.2655 C
33H35FN5O4計算値584.2668.
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カ
ルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリ
ン−6−カルボキサミド
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)フェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.5g、
0.939mmol)および1−エチルピペラジンの乾燥DCM(8mL)中溶液を20
℃で12時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.597g、2
.82mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物をN
aHCO3飽和水溶液(10mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(3×
10mL)で抽出した。濃度勾配DCM/MeOH0から20%にてシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水中で洗浄し、Et2O中で摩
砕し、SCX−2カートリッジに通して素早くフラッシュして、所望の生成物を鮮黄色の
固体として得た(110mg、18%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.31 (s, 1H),
10.27 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.27 (dd, J
= 8.70, 2.18 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.70-7.68 (
m, 2H), 7.55 (d, J = 2.18 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.70, 2.18 Hz, 1H), 7.00 (d, J
= 8.70 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H), 3.81 (bs, 2H), 2.51 (bs, 10 H), 1.02 (bt, J =
6.68 Hz, 3H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 632.1662 C32H33BrN5O4計算値632.1696.
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベン
ゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボ
キサミド
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
カルボキサミド)フェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(0.5g、
0.939mmol)およびアゼチジンの乾燥DCM(8mL)中溶液を20℃で12時
間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.597g、2.82mm
ol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物をNaHCO3
飽和水溶液(10mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9/1(3×10mL)
で抽出した。濃度勾配DCM/MeOH0から20%にてシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水中で洗浄し、Et2O中で摩砕し、SC
X−2カートリッジに通して素早くフラッシュして、所望の生成物を鮮黄色の固体として
得た(54mg、10%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.33 (s, 1H), 10.27 (s, 1H
), 8.67 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.79, 1.5
2 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.79 Hz, 2
H), 7.55 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.99, 1.52 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.
99 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 4H) 4.19 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 2.18 (bs, 2H). HRMS
(ESI+): 実測値[M+H]+ 575.1088 C29H26BrN4O4計算値575.1116.
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジ
ン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(200m
g、0.424mmol)および(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−
カルボキシレート(255mg、1.273mmol)の乾燥DCM(2.000mL)
中溶液を20℃で12時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27
0mg、1.273mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した
。反応物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9
/1(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗
生成物(S)−tert−ブチル4−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)
キノリン−2−イル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、こ
れを乾燥DCM(4mL)に溶解し、TFA(0.162mL、2.120mmol)で
処理した。得られた混合物を18時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、粗生成物
をベージュ色の固体として得、これを濃度勾配DCM/MeOH0から10%にてシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体を純
品の生成物として得た(157mg、67%)。1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.61 (d,
J 1.47 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.83, 1.47 Hz, 1H), 8.2
2 (dd, J = 6.62, 2.21 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.83 Hz,
1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.09, 1.47 Hz, 1
H), 7.29 (見かけt, J = 9.56 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.
95 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.82 (d, J = 13.95 Hz, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.23-3
.16 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.17 Hz, 3H). HR
MS (ESI+): 実測値[M+H]+ 556.2341 C31H31FN5O4計算値556.2355.(S)−N−(5−(
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フル
オロフェニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カ
ルボキサミド(150mg、0.270mmol)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、プ
ロパン−2−オン(0.059mL、0.810mmol)および酢酸(0.015mL
、0.270mmol)を滴下添加し、得られた混合物を20℃で6時間撹拌し、その後
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(172mg、0.810mmol)を一度に加
え、得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液でク
エンチし、混合物DCM/MeOH9/1で抽出した。濃度勾配DCM/MeOH0から
15%にてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて
MeOHおよびNH3を用いるSCX−2カートリッジに通して素早くフラッシュして、
所望の生成物を極淡黄色の固体として得た(40mg、25%)。1H-NMR (500 MHz, DMS
O): δ 10.41 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.2
4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.82, 1.76 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.06, 1.76 Hz, 1H), 8
.09 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d,
J = 1.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82, 1.76 Hz, 1H), 7.29 (見かけt, J = 9.41 Hz,
1H), 6.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 5H), 3.61 (bs, 1H), 3.26-2.53 (m,
8H), 1.16 (bs, 9H). HRMS (ESI+): 実測値[M+H]+ 598.2805 C34H37FN5O4計算値598.2824
.
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボ
キサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジ
ン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミ
ド)−2−フルオロフェニル)−2−ホルミルキノリン−6−カルボキサミド(200m
g、0.424mmol)および(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−
カルボキシレート(255mg、1.273mmol)の乾燥DCM(2.000mL)
中溶液を20℃で12時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27
0mg、1.273mmol)を一度に加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した
。反応物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチし、混合物DCM/MeOH9
/1(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗
生成物(R)−tert−ブチル4−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)
キノリン−2−イル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、こ
れを乾燥DCM(4mL)に溶解し、TFA(0.162mL、2.120mmol)で
処理した。得られた混合物を18時間撹拌し、その後これを真空下に濃縮して、粗生成物
をベージュ色の固体として得、これを濃度勾配DCM/MeOH0から10%にてシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体を純
品の生成物として得た(220mg、93%)。1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.58 (d,
J 1.49 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.96, 1.49 Hz, 1H), 8.2
1 (dd, J = 6.72, 2.24 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.21 Hz,
1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.21, 2.24 Hz, 1
H), 7.20 (見かけt, J = 9.70 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.
59 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 4H), 3.86 (d, J = 13.59 Hz, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.26-3
.18 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.29 (d, J = 5.82 Hz, 3H). HR
MS (ESI+): 実測値[M+H]+ 556.2343 C31H31FN5O4計算値556.2355.(R)−N−(5−(
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フル
オロフェニル)−2−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カ
ルボキサミド(150mg、0.270mmol)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、プ
ロパン−2−オン(0.059mL、0.810mmol)および酢酸(0.015mL
、0.270mmol)を滴下添加し、得られた混合物を20℃で6時間撹拌し、その後
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(172mg、0.810mmol)を一度に加
え、得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液でク
エンチし、混合物DCM/MeOH9/1で抽出した。濃度勾配DCM/MeOH0から
10%にてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望
の生成物を白色の固体として得た(165mg、67%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ
10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.17 Hz,
1H), 8.25 (dd, J = 8.17, 2.04 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.80, 2.04 Hz, 1H), 8.08 (d
, J = 8.17 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2
.04 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.17, 2.04 Hz, 1H), 7.29 (見かけt, J = 8.85 Hz, 1H), 6
.99 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 4.24 (bd, J = 12.95 Hz, 1H), 3.57 (
bs, 1H), 2.95-1.97 (m, 8H), 1.12 (bs, 3H), 1.01 (bs, 6H). HRMS (ESI+): 実測値[M+
H]+598.2794 C34H37FN5O4 計算値598.2824.
上記の例示された化合物を、生物学的アッセイのセクションにおいて上述されたアッセ
イ(Arrayscan、CellisaおよびTitre Blueアッセイ)におい
て試験した。以下のデータが得られた。
Claims (27)
- 以下に示される式I:
A1は、NまたはCR1から選択され、A2は、NまたはCR2から選択されるが、但し、A1またはA2の一方だけがNであり;
R1およびR2は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択され;
R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、NO2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
Qは、式II:
A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、存在する各R9は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから独立して選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;R9置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRfRgまたは(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
A4cは、NまたはCR10であり;
R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1、2、3、または4から選択される整数であり、RhおよびRiは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−N(Rj)C(O)N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−N(Rj)C(O)N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
但し、A4aおよびA4bの少なくとも一方がNまたはCR9(式中、R9は、水素以外の上に定義されるような置換基である)である場合に限って、R10は、水素、ハロまたはt−ブチルであり;
あるいは、Qは、式III:
A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRqRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され、R5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
環Aは、
縮合フェニル環;
縮合5もしくは6員炭素環式環;
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もしくは7員ヘテロ環式環であり;
A6は、N、O、S、S(O)、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択され、R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、R60は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、または−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R62は、水素または(1〜3C)アルキルから選択され;
A7は、N、O、CR7、S、S(O)、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択され、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R72は、水素または(1〜3C)アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり;
R7およびR11は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、3または4から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORz)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−N(Rz)C(O)N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORcc)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−N(Rcc)C(O)N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル−(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルもしくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
但し、R7が水素である場合(すなわち、W2、X2、Y2、およびX3が存在せず、Z2が水素である場合)、環Aは、縮合ジオキサン環ではない)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、増殖性病状の処置のための医薬の製造における使用。 - A1がCR1であり、A2がCR2であり、R1およびR2が両方とも水素であるか、またはR1およびR2の一方がフルオロであり、他方が水素である、請求項1に記載の使用。
- R1およびR2が両方とも水素である、請求項2に記載の使用。
- R4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、OCF3、シアノ、NO2、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
Yは、存在しないか、または(1〜3C)アルキレンであり;
Zは、水素、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NRbRc、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルキルまたは(1〜2C)ハロアルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。 - R4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、(1〜2C)アルキル、または式:
W−X−Y−Z
の基から選択され、式中、
Wは、存在しないか、またはメチレンであり;
Xは、−O−または−N(Ra)−であり、Raは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
Yは、存在せず;
Zは、水素または(1〜6C)アルキルであり;
R4置換基内に存在する任意のアルキレンまたはアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NRbRcまたは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され、RbおよびRcは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。 - R4が、フルオロ、クロロまたは(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用。
- Qが、式II:
A4aおよびA4bは、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、R9は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
R9置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRfRgまたは(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
A4cは、NまたはCR10であり;
R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1または2から選択される整数であり、RhおよびRiは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択され;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORj)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル−(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素もしくは(1〜4C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
あるいは、Qは、式III:
A5は、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRqRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
R5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;
環Aは、
縮合フェニル環;
縮合5もしくは6員炭素環式環;
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もしくは7員ヘテロ環式環であり;
A6は、N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択され、R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され、R60は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、または−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R62は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
A7は、N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択され、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、R72は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
mは、0、1または2であり;
R7およびR11は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、3または4から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORz)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(ORcc)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の使用。 - Qが、以下に示される構造式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIIaおよびIIIb:
環A1は、縮合5員炭素環式環、5員ヘテロ環式環または5員ヘテロアリール環であり;
環A2は、縮合6もしくは7員炭素環式環、6もしくは7員ヘテロ環式環または6員ヘテロアリール環である、請求項1から7のいずれか1項に記載の使用。 - Qが、式IIa、IIb、IIc、IIdまたはIIeの基である、請求項8に記載の使用。
- A4aおよびA4bが、それぞれ、NまたはCR9から独立して選択され、R9は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRdRe、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RdおよびReは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され、A4cは、NまたはCR10であり、
R10は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在しないか、または式−[CRhRi]p−の連結基であり、式中、pは、1または2から選択される整数であり、RhおよびRiは、水素であり;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、それぞれ、水素またはメチルから独立して選択され;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRmRn、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素もしくは(1〜4C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素原子と一緒になって〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用。 - R10が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは基
W1−X1−Y1−X4−Z1
から選択され、式中、
W1は、存在せず;
X1は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Y1は、存在しないか、または式−[CRkRl]q−の連結基であり、式中、qは、1、2、3または4から選択される整数であり、RkおよびRlは、水素であり;
X4は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rj)−、−N(Rj)−C(O)−、−N(Rj)−C(O)O−、−C(O)−N(Rj)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rj)−、もしくは−N(Rj)SO2−であり、Rjは、水素またはメチルから選択され;
Z1は、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Z1は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRmRn、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1〜2C)アルキル、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2RnおよびS(O)2NRmRnから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RmおよびRnは、それぞれ、水素もしくは(1〜4C)アルキルから独立して選択され;またはRmおよびRnは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z1上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRoRp、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RoおよびRpは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用。 - A4aおよびA4bがCR9であり、A4cがCR10であるか、またはA4a、A4bおよびA4cの1つもしくは2つがNであり、その他がCR9(A4aおよびA4bの場合)もしくはCR10(A4cの場合)である、請求項1から11のいずれか1項に記載の使用。
- Qが、式IIIaまたはIIIbのものである、請求項8に記載の使用。
- A5が、NまたはCR5から選択され、R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRqRu、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され;RqおよびRuは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択され;R5置換基内に存在する任意の(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRvRw、または(1〜3C)アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1〜3C)アルキルから独立して選択される、請求項1から13のいずれか1項に記載の使用。
- 環Aが、
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環;または
独立してN、SもしくはOからの1つもしくは2つのヘテロ原子を含む、縮合5、6もしくは7員ヘテロ環式環である、請求項1から14のいずれか1項に記載の使用。 - A6が、N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60から選択され、
R6は、水素、オキソ、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され;
R60は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R61、−C(O)O−R61、または−C(O)N(R62)R61であり、R61は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され、R62は、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用。 - A7が、N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70から選択され、R70は、水素、O−、(1〜6C)アルキル、−C(O)−R71、−C(O)O−R71、または−C(O)N(R72)R71であり、R71は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択され、R72は、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;
R7は、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から16のいずれか1項に記載の使用。 - R7が、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、または5もしくは6員ヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよい、請求項1から17のいずれか1項に記載の使用。 - mが、0または1である、請求項1から18のいずれか1項に記載の使用。
- R11が、ハロ、シアノ、オキソ、または基
W2−X2−Y2−X3−Z2
から選択され、式中、
W2は、存在しないか、または式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1、2、または3から選択される整数であり、RxおよびRyは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rz)−、−N(Rz)−C(O)−、−N(Rz)−C(O)O−、−C(O)−N(Rz)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rz)−、または−N(Rz)SO2であり、Rzは、水素またはメチルから選択され;
Y2は、存在しないか、または式−[CRaaRbb]s−の連結基であり、式中、sは、1、2、3または4から選択される整数であり、RaaおよびRbbは、それぞれ、水素または(1〜2C)アルキルから独立して選択され;
X3は、存在しないか、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rcc)−、−N(Rcc)−C(O)−、−N(Rcc)−C(O)O−、−C(O)−N(Rcc)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(Rcc)−、または−N(Rcc)SO2であり、Rccは、水素またはメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択され;またはRddおよびReeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員ヘテロ環式環を形成するように連結されていてもよく;
Z2上の置換基内に存在する任意のアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRffRgg、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)アルキルにより任意選択的にさらに置換され;RffおよびRggは、水素または(1〜2C)アルキルから選択される、請求項1から19のいずれか1項に記載の使用。 - Qが、式:
W2−X2−Y2−X3−Z2
であり、式中、
W2は、式−[CRxRy]r−の連結基であり、式中、rは、1であり、Rxは、水素であり、Ryは、水素またはメチルから選択され;
X2は、存在せず;
Y2は、存在せず;
X3は、存在せず;
Z2は、1個のさらなる窒素原子を任意選択的に含む4、5、6または7員窒素連結ヘテロシクリルであり、
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRddRee、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、(2C)アルカノイル、(1〜2C)アルキルスルホニル、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2ReeおよびSO2NRddReeから独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的にさらに置換され;RddおよびReeは、それぞれ、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルから独立して選択される、請求項1から20のいずれか1項に記載の使用。 - 前記化合物が、
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソキノリン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−オキソ−2H−クロメン−6−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチルインドリン−5−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(クロマン−6−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キナゾリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシキノリン−6−カルボキサミド;
2−クロロ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(チアゾール−4−イルメトキシ)ニコチンアミド;
N−(4−メチル−3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−(3−(ベンゾフラン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−5−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
tert−ブチル(2−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン1−オキシド;
4−シアノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド;
N−(3−(4−メトキシ−3−メチルベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3−クロロ−4−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メトキシキノリン−6−カルボキサミド;
tert−ブチル5−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)インドリン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノキノリン−6−カルボキサミド;
N5−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
tert−ブチル(3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)オキシ)プロピル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノキサリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−フェニルニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−((3−ヨードフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(3−(3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−ブロモ−3−メトキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(メチル(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミドホルメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)オキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−エチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((N−メチルプロピオンアミド)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−プロピオンアミドエトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−プロピオンアミドエチル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)インドリン−5−カルボキサミド;
tert−ブチル((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)(メチル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((メチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド;
2−(2−アミノエトキシ)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(3−(4−ヒドロキシベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(フェニルアミノ)ニコチンアミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)イソニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノイソニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(4−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(エチルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
6−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)イソニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(6−メチル−2−ナフトアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
2−アミノ−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−モルホリノエチルアミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−6−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
N−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−エチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−メチルキノリン−6−カルボキサミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−8−フルオロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(メトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−シアノ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(2−モルホリノエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(イソプロポキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(イソブトキシメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−メトキシエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
5−アリル−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−3−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−8−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)キノリン−6−カルボキサミド;
3−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)(メチル)アミノ)プロパン酸;
tert−ブチル(4−((6−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)カルバモイル)キノリン−2−イル)オキシ)ブチル)カルバメート;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(メトキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール−5−カルボキサミド2,2−ジオキシド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(((1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
(rac)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−((4−(sec−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−ビニルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−エチル−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−(1−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)−2−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(2−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)フェニル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
(R)−N−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド)−2−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピル−2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボキサミド
のいずれか1つから選択される、請求項1から21のいずれか1項に記載の使用。 - N−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)キノリン−6−カルボキサミド;及び
N−(5−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−メチルキノリン−6−カルボキサミド
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、増殖性病状の処置のための医薬の製造における使用。 - 前記増殖性病状が、肺がん、結腸がん、乳房がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳がん、および皮膚がんから選択される、請求項1から23のいずれか1項に記載の使用。
- 前記増殖性病状が、乳房がんである、請求項24に記載の使用。
- 前記増殖性病状が、卵巣がんである、請求項24に記載の使用。
- 前記がんが、ヒトのがんである、請求項24または25に記載の使用。
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