JP2024517867A

JP2024517867A - Ｗｄｒ５阻害剤およびモジュレーター

Info

Publication number: JP2024517867A
Application number: JP2023568296A
Authority: JP
Inventors: リー，タエキュ; トイスチャー，ケヴィン，ビー．; チョードゥリー，ソムナート; ティアン，ジェンホァ; エム．メイヤーズ，ケネス; ダブリュ．フェジク，ステファン
Original assignee: ヴァンダービルトユニヴァーシティ
Priority date: 2021-05-06
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2024-04-23
Also published as: WO2022236101A1; EP4334305A1; US20240262822A1; AU2022269066A1; WO2022236101A8; CA3219232A1

Abstract

イソキノリノン化合物および誘導体は、ＷＤＲ５および関連するタンパク質－タンパク質相互作用を阻害し、本化合物およびその医薬組成物は、対象において、がん細胞の増殖などの障害および状態を処置するのに有用である。

Description

関連出願
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０２１年５月６日出願の米国仮出願第６３／１８４，９０４号への優先権を主張する。

政府の利益に関する説明
本発明は、契約番号ＨＨＳＮ２６１２００８００００１Ｅの下、米国国立衛生研究所によって助成された連邦政府の支援によりなされたものであった。連邦政府は、本発明において、一定の権利を有する。

技術分野
本発明は、概して、転写因子、調節因子およびクロマチンのＷＤＲ５への結合を阻害する化合物、およびその使用方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、白血病、固形がんおよびＷＤＲ５の活性に依存する他の疾患の処置のための、例えばヒストンメチルトランスフェラーゼＭＬＬ１を含めた、ＷＤＲ５とクロマチン、コグネート転写物および他の調節因子との相互作用を阻害するまたはモジュレートする、イミノ－アザ環－ベンズアミド化合物を含む組成物およびその使用方法を提供する。

混合系統白血病（ＭＬＬ）は、１種超の造血細胞系統の特徴を有する、急性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病の不均一な群を表す。ＭＬＬは、幼児の急性白血病の症例の約８０％（Tomizawa, D.; et. al. Leukemia, 2007, 21, 2258-63.）および全急性白血病の症例の１０％（Marschalek, R. Br. J. Haematol. 2011, 152, 141-54.）を占める。ＭＬＬ白血病患者は予後不良を有しており、全５年生存率は、約３５％である（Dimartino, J. F.; Cleary, M. L., Br. J. Haematol. 1999, 106, 614-626; Pui, C., et al. Leukemia, 2003, 4, 700-706.; Tomizawa, D.; et. al. Leukemia, 2007, 21, 2258-63.）。

ＭＬＬは、様々な分子生物学、細胞生物学および免疫学の特徴を有する、不均一な細胞系統から構成される。しかし、ＭＬＬは、混合系統白血病（ＭＬＬ）遺伝子の染色体再配列を含む、共通の特徴を共有している。ＭＬＬ遺伝子は、染色体１１ｑ２３に位置し、コードされたＭＬＬタンパク質は、ドロソフィラ・トリソラックス（Ｔｒｘ）のホモログである（Thachuk, D. C.; et al. Cell, 1992, 71, 691-700.）。野生型ＭＬＬは、アミノ末端断片を介して、ホメオボックス（homeox）（ＨＯＸ）遺伝子の調節領域に結合する（Milne, T. A.; et al. Cancer Res., 2005, 65, 11367-74.）一方、触媒的Ｃ末端ドメインは、ＷＤＲ５との相互作用により、ヒストン３リシン４（Ｈ３Ｋ４）メチル化を触媒して、標的遺伝子転写を上方調節する（Nakamura, T.; et al. Mol. Cell, 2002, 10, 1119-28; Yokoyama, A. et al. Mol. Cell Biol., 2004, 24, 5639-49.; Milne, T. A.; et al. Mol. Cell, 2002, 10, 1107-17）。ＷＤＲ５と共に野生型ＭＬＬは、ＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であり、胚発生の間だけではなく、骨髄およびリンパ球細胞を含めた成人組織においても広範囲に発現する（Yu, B. D.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95, 10632-10636.）。ＭＬＬ遺伝子の相互転座は、５’－末端ＭＬＬと別のパートナー遺伝子の３’－末端とのインフレーム融合をもたらす。白血病のＭＬＬ１異常の共通の特徴は、野生型ＭＬＬ１アレルの１つの保存である。最近、８０種を超えるパートナー遺伝子が特定され、ＭＬＬ－ＡＦ４、ＭＬＬ－ＡＦ９およびＭＬＬ－ＥＮＬが、３種の最も高い頻度で見出されている融合遺伝子である（その全体が参照により本明細書において組み込まれている、Pui, C., et al. Leukemia, 2003, 4, 700-706）。ＭＬＬ融合タンパク質の発現は、ＨＯＸＡ９およびＭＥＩＳ１などの標的遺伝子の過剰発現を促し、これによって、分化を遮断し、芽球増殖を高め、最終的には、白血病性形質転換をもたらす（Caslini, C.; et al. Cancer Res., 2007, 67, 7275-83.、Yokoyama, A.; et al. Cell, 2005, 123, 207-18.）。ＭＬＬ遺伝子およびパートナー遺伝子の多数の染色体転座が、ＭＬＬ白血病処置をさらに複雑にする。ＨＯＸ９およびＭＥＩＳ１過剰発現は、ＭＬＬ白血病患者間で共通して観察されるが、個々の再配列により、調節異常した標的遺伝子発現パターンと下流事象との区別がもたらされる（Slany, R. K., Haematologica, 2009, 94, 984-993）。臨床検討により、ＭＬＬの染色体転座の違いが予後の違いに関係しており、現在のプロトコル下では、処置は異なることが明らかになっている（Tamai, H., et al. J. Clin. Exp. Hematop., 2010, 50, 91-98、 Balgobind, B. V., et al. Leukemia, 2011, 8, 1239-1248、 Pigazzi, M.; et al. Leukemia, 2011, 25, 560-563）。

ＭＬＬ１の固有のヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）活性は著しく低く、効果的なＨ３Ｋ４トリメチル化に対するＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、ＡＳＨ２ＬおよびＤＰＹ３０タンパク質パートナーの複合体集合体、いわゆるＷＲＡＤ複合体を必要とする（Patel, A.; et al. J. Biol. Chem., 2009, 284, 24242-56）。ＭＬＬ１のWＤＲ５への結合（ＷＤ４０反復タンパク質５）は、ＨＭＴ活性にとって特に重要であり、「Ｗｉｎ」またはＷＤＲ５相互作用モチーフと呼ばれるＭＬＬ１の保存アルギニン含有モチーフを介して起こる。したがって、ＭＬＬ１メチルトランスフェラーゼ活性を遮断するための、ＷＩＮ部位におけるＭＬＬ１－ＷＤＲ５相互作用の標的阻害剤は、ＭＬＬ白血病患者を処置するための、有望な治療的戦略となる。ＭＬＬ部位においてＷＤＲ５に強く結合し、ＭＬＬ１メチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、細胞周期停止、アポトーシスおよび骨髄分化を誘導することによるＭＬＬ１細胞の増殖を遮断するペプチド模倣薬が発見された（Cao, F.; et al. Molecular Cell, 2014, 53, 247-61.、 Karatas, H.; et al. J. Med. Chem., 2017, 60, 4818-4839.）。さらに、ＭＬＬ１欠失に類似する、改変された遺伝子発現パターンが観察されており、ＭＬＬ１依存性白血病転写の調節において、ＭＬＬ１活性がある役割を担うことを支持している。したがって、ＷＤＲ５－ＭＬＬ１相互作用の遮断は、ＭＬＬ白血病を有する患者を処置する有用な戦略となり得る。高度に特徴付けられたＷＤＲ５－ＭＬＬ１相互作用に加え、他の転写因子／エピジェネティックなライターによるＷＤＲ５の破壊、またはクロマチン自体からの変位は、がん処置戦略として望ましい利益を有する。例えば、ＷＤＲ５は、ヒストンＨ３（Ｒ２残基による、例えば、Song, J.-J., et al. J. Biol. Chem. 2008, 283, 35258-64を参照されたい）、ＮＳＬ／ＭＯＦ（Li, X., et al. Molecular and Cellular Biology, 2010, 30, 5335-47.、 Dias, J., et al. Genes & Development, 2014, 28, 929-942.）、Ｃ／ＥＢＰα ｐ３０（Senisterra, G., et al. Biochem. J., 2013, 449, 151-159.）、ｃ－ＭＹＣ（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Thomas, L. R.; et al. Molecular Cell, 2015, 58, 440-52.）およびＮｕＲＤ複合体（Ee, L.-S., et al. Stem Cell Reports, 2017, 8, 1488-96.）を含めた、上記のクロマチン複合体／構造体との足場タンパク質として作用する。さらに、ＷＤＲ５発現レベルは、神経芽細胞腫（Sun, Y. et al. Cancer Research, 2015, 75, 5143-54.）、乳がん（Dai, X. et al. PLoSOne, 2015, 10, PMC4565643）、膀胱がん（Chen, X. et al. Scientific Reports, 2015, 5, 8293.）および大腸がん（Tan, X. et al. Cell Death & Disease, 2017, 8, PMC5386518）を含めたいくつかの他のがんのタイプにおいて、患者の予後に相関すること、および関係することが報告された。さらに、ヒト異種移植片での公平なｓｈＲＮＡスクリーニングにおいて、ＷＤＲ５は、膵臓がんにおいて、重要な標的として特定された（Carugo, A. et al. Cell Reports, 2016, 16, 133-147.）。腫瘍フィットネスおよび成長を維持するためにＷＤＲ５を利用する、特定された複合体の数が増えていることに基づくと、いくつかのがんのタイプにおけるＷＤＲ５の新たに出現する重要性は、予想外のものではない。ｃ－ＭＹＣ－ＷＤＲ５相互作用の場合、ＭＹＣ癌タンパク質は、ＷＤＲ５と分子的に明確にされている相互作用を利用して、クロマチン上のその標的遺伝子に結合する。ＭＹＣは、悪性腫瘍の大部分において過剰発現し、米国では、推定で年間７０，０００～１００，０００件のがんによる死亡の一因となっている。したがって、その標的遺伝子からＭＹＣを置き換える戦略として、クロマチンに由来するＷＤＲ５の破壊により、ＭＹＣ推進性腫瘍を処置する有益な戦略を実現することができる。

本明細書に記載されている分子は、例えばヒストンメチルトランスフェラーゼＭＬＬ１を含めた、ＷＤＲ５のクロマチン、コグネート転写物および他の調節因子との相互作用を阻害またはモジュレートすることができ、このような相互作用（例えば、ＭＬＬ１－ＷＤＲ５相互作用）に関連するがんを処置する治療的手法を提供することができる。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｇ^１は、

であり、
Ｒ^１０ａは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｂは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｃは、出現ごとに独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｄは、Ｘ^１、－Ｌ^１－Ｘ^１、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ａまたは－Ｌ^１－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１０ｅは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＧ^１ｃ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙ、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｆは、出現ごとに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^１０ｇは、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｌ^１は、Ｃ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＯＲ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｈまたは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_１～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｇ^１ａは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリールまたは４～８員のヘテロシクリルであり、Ｇ^１ａは、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－Ｌ^２－Ｘ^２および－Ｌ^２－Ｇ^１ｂからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｌ^２は、出現ごとに独立して、結合またはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^２は、出現ごとに独立して、－ＯＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＳＲ^１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＳＯＲ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄまたは－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２であり、
Ｒ^１ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｃはこのＲ^１ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^１ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、
Ｒ^１ｅは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｅはこのＲ^１ｅが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｇ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｙは、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキルまたは－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルであり、
Ｇ^１ｃは、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の単環式ヘテロシクリルまたはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｇ^２は、５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^４ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、代替として、２つのＲ^４ｃはこのＲ^４ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^４ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^８は、無置換のイミダゾリル、またはハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３つの置換基により置換されているイミダゾリルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている）
を提供し、ただし、該化合物は、以下：
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
または薬学的に許容されるそれらの塩ではないことを条件とする。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｇ^１は、

であり、
Ｒ^１０ｄは、Ｘ^１、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたはＧ^１ａであり、
Ｒ^１０ｆは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＯＲ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｈまたは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_１～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、
Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｇ^１ａは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリールまたは４～８員のヘテロシクリルであり、Ｇ^１ａは、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－Ｌ^２－Ｘ^２および－Ｌ^２－Ｇ^１ｂからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｌ^２は、出現ごとに独立して、結合またはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^２は、出現ごとに独立して、－ＯＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＳＲ^１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＳＯＲ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄまたは－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２であり、
Ｒ^１ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｃはこのＲ^１ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^１ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、
Ｒ^１ｅは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｅはこのＲ^１ｅが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｇ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｇ^２は、５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^４ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、代替として、２つのＲ^４ｃはこのＲ^４ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^４ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^８は、

である）
を提供し、ただし、該化合物は、
２－（６－メトキシ－８－メチルキノリン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンまたは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、ＭＬＬ１のＷＤＲ５への結合を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＭＬＬ１のＷＤＲ５への結合の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、ＭＬＬ１のＷＤＲ５への結合を阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、および使用説明書を含むキットを提供する。

詳細な説明
ＷＤＲ５相互作用部位またはＷＩＮ部位に結合するＷＤＲ５の阻害剤が、本明細書において開示されている。本阻害剤は、式（Ｉ）の化合物とすることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＭＬＬ１－ＷＤＲ５相互作用に関連するがんを処置するために使用することができる。一態様では、ＷＤＲ５－ＷＩＮ部位の阻害剤としての、式（Ｉ）の化合物が開示される。

１．定義
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合には、本明細書が、定義を含め、優先する。好ましい方法および物質が以下に記載されているが、本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および物質が、本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参照文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書において開示されている物質、方法および実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「することができる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」、およびこれらの変化形は、本明細書において使用する場合、追加的な行為または構成の可能性を排除しない、オープンエンドな移行句、用語または単語であることが意図されている。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の参照物を含む。本開示はまた、明示的に説明されているか否かにかかわらず、本明細書において提示されている実施形態または要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」他の実施形態も企図する。

量に関連して使用される修飾句「約」は、明記した値を含み、文脈により指示されている意味を有する（例えば、それには、少なくとも特定の量の測定に伴う誤差の程度が含まれる）。修飾句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲の開示と見なされるべきである。例えば、「約２～約４」という表現は、「２～４」の範囲も開示する。用語「約」は、表示数のプラスまたはマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は０．９～１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入するなどの文脈から明白となり得、こうして、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。

特定の官能基および化学用語の定義を、以下に一層詳細に記載する。本開示の目的として、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.の内表の元素周期表（ＣＡＳ版）に従って特定され、具体的な官能基は、本明細書に記載されている通りに一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、 Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、 Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。上述の各々の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。

用語「アルコキシ」とは、本明細書において使用する場合、酸素原子を介して、親分子部分に結合した、本明細書において定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。

用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。用語「低級アルキル」または「Ｃ_１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ_１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルが含まれる。

用語「アルケニル」は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。

用語「アルキレン」とは、本明細書において使用する場合、例えば、１～６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素から誘導される二価基を指す。アルキレンの代表例には、以下に限定されないが、－ＣＨ_２－、－ＣＤ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ_３）（Ｄ）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－が含まれる。

用語「アリール」とは、本明細書において使用する場合、フェニル、または親分子部分に結合しているフェニルであって、シクロアルカン基に縮合している（例えば、アリールは、インダン－４－イルとすることができる）、６員のアレーン基に縮合している（すなわち、アリールはナフチルである）、もしくは非芳香族複素環に縮合している（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルとすることができる）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を言及する場合に使用され、６員のアレーンという用語は、縮合環を指す場合に使用される。６員のアレーンとは、単環式（例えば、ベンゼンまたはベンゾ）のことである。アリールは、単環式（フェニル）または二環式（例えば、９～１２員の縮合二環式系）であってもよい。

用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、本明細書において使用する場合、環員として全部が炭素原子を含有し、かつ二重結合がない、飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」とは、置換基として存在する場合、シクロアルカンを言及するために本明細書において使用される。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、または環の２個の非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋シクロアルキル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であってもよい。シクロアルキルの代表例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニルが含まれる。

用語「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」とは、本明細書において使用する場合、環員として全部が炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、好ましくは、環あたり５～１０個の炭素原子を有する、非芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」とは、置換基として存在する場合、シクロアルケンを言及するために本明細書において使用される。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式シクロアルケニル（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、または環の２個の非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋シクロアルケニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であってもよい。例示的な単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。

用語「カルボシクリル」とは、「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」とは、「シクロアルカン」または「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」とは、置換基として存在する場合、「炭素環」を指す。

用語「フルオロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素原子がフルオロ基によって置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨＦ_２が含まれる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。

用語「ハロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書において使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）または少なくとも１つの単環式複素芳香族環を含有する二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」とは、置換基として存在する場合、ヘテロアレーンを言及するために本明細書において使用される。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）を含有する５員環または６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有しており、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、８～１２員の環系であり、６員のアレーンに縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式ヘテロアレーンに縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、および単環式ヘテロアレーンに縮合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）などの、縮合二環式複素芳香族環系（すなわち、１０π電子系）を含む。二環式ヘテロアリール基／ヘテロアレーン基は、４つの二重結合、および環の連結部に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）またはベンゾオキサジアゾリルなどの、完全な芳香族１０π電子系に不対電子を与える少なくとも１個のヘテロ原子を有する、９員の縮合二環式複素芳香族環系を含む。二環式ヘテロアリールはまた、単環式炭素環式環に縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）などの、１つの複素芳香族環および１つの非芳香族環から構成される縮合二環式環系を含む。二環式ヘテロアリールは、芳香族環原子において、親分子部分に結合している。ヘテロアリールの他の代表例には、以下に限定されないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル（例えば、ベンゾイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルおよびチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが含まれる。

用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書において使用する場合、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書では、置換基として存在する場合、複素環を言及するために使用される。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環である。３員環または４員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員環は、ゼロ、１つまたは２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。７員環および８員環は、ゼロ、１つ、２つまたは３つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロシクリルの代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれる。二環式複素環とは、６員のアレーンに縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルカンに縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルケンに縮合した単環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した単環式複素環、あるいは単環式ヘテロアレーンに縮合した単環式複素環、あるいはスピロ複素環基、あるいは環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系のことである。二環式ヘテロシクリルは、非芳香族環原子において、親分子部分に結合している（例えば、インドリン－１－イル）。二環式ヘテロシクリルの代表例には、以下に限定されないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプター２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。三環式複素環とは、６員のアレーンに縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルカンに縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルケンに縮合した二環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した二環式複素環、あるいは二環式環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例には、以下に限定されないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が含まれる。単環式、二環式および三環式複素環は、非芳香族環原子において、親分子部分に結合している。

用語「イミノ」とは、基「＝ＮＨ」を指す。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定の場合における基中に存在する原子の数を示す表示が前に付くことがある（例えば、「Ｃ_１～４アルキル」、「Ｃ_３～６シクロアルキル」、「Ｃ_１～４アルキレン」）。これらの表示は、一般に、当業者によって理解される通りに使用される。例えば、下付きの数が後に続く「Ｃ」という表示は、後に続く基中に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ_３アルキル」とは、３個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、ｎ－プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ_１～４」のような範囲が示されている場合、後に続く基のメンバーが、列挙されている範囲内に収まる炭素原子数のいずれかを有してもよい。例えば、「Ｃ_１～４アルキル」とは、１～４個の炭素原子を有するが、配置されている（すなわち、直鎖または分岐）アルキル基のことである。

用語「置換されている」とは、１つまたは複数の非水素置換基によりさらに置換されていてもよい基を指す。置換基は、例えば、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメートおよびアシルを含んでもよい。

本明細書に記載されている化合物に関すると、その基および置換基は、原子および置換基の許容される価数に準拠して選択することができ、こうして、その選択および置換は、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変換を受けない、安定な化合物をもたらす。
２．化合物

一態様では、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、本明細書において定義されている、式（Ｉ）の化合物が開示される。式（Ｉ）の実施形態は、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８、ならびにそれらの任意の組合せの、以下の記載を含む。

本発明の化合物の実施形態および記載の全体を通じて、ハロアルキルの例はすべて、フルオロアルキルであってもよい（例えば、いずれのＣ_１～４ハロアルキルも、Ｃ_１～４フルオロアルキルであってもよい）。

ヒドロキシ保護基ＰＧは、その全体が参照により本明細書に組み込まれているPGM Wuts and TW Greene, in Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis (4^th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)に記載されている通り、当分野において周知である。好適なヒドロキシ保護基には、例えば、トリチル基（例えば、トリチル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチル）、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、シリル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、メチルおよびエトキシエチルが挙げられる。

アリール、ヘテロアリールなどの無置換環または置換環は、環系と環系の任意選択の置換基の両方から構成される。したがって、環系は、その置換基とは独立して定義されてもよく、こうして、環系だけを再定義すると、以前に存在した任意の置換基はそのままである。例えば、任意選択の置換基を有する５～１２員のヘテロアリールは、５～１２員のヘテロアリールの環系が５～６員のヘテロアリール（すなわち、５～６員のヘテロアリール環系）であることを指定することによってさらに定義することができ、この場合、５～１２員のヘテロアリールの任意選択の置換基は、特に明示的に示されない限り、５～６員のヘテロアリールに依然として存在する。

以下において、本発明の番号付き実施形態が開示される。番号付き実施形態では、複数の従属形式における前の実施形態の範囲の参照は、別の場合、列挙されている範囲で本明細書に順次、列挙されている各実施形態に対する参照である。

Ｅ１．式（Ｉ）の化合物

であり、
Ｒ^１０ａは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｂは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｃは、出現ごとに独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｄは、Ｘ^１、－Ｌ^１－Ｘ^１、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ａまたは－Ｌ^１－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１０ｅは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＧ^１ｃ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙ、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｆは、出現ごとに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^１０ｇは、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｌ^１は、Ｃ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＯＲ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｈまたは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_１～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｇ^１ａは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリールまたは４～８員のヘテロシクリルであり、Ｇ^１ａは、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－Ｌ^２－Ｘ^２および－Ｌ^２－Ｇ^１ｂからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｌ^２は、出現ごとに独立して、結合またはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^２は、出現ごとに独立して、－ＯＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＳＲ^１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＳＯＲ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄまたは－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２であり、
Ｒ^１ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｃはこのＲ^１ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^１ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、
Ｒ^１ｅは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｅはこのＲ^１ｅが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｇ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｙは、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキルまたは－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルであり、
Ｇ^１ｃは、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の単環式ヘテロシクリルまたはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｇ^２は、５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^４ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、代替として、２つのＲ^４ｃはこのＲ^４ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^４ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^８は、無置換のイミダゾリル、またはハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３つの置換基により置換されているイミダゾリルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている）
であって、ただし、該化合物は
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
または薬学的に許容されるその塩ではない、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．１．Ｇ^１が、

であり、
Ｒ^１０ｂが、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｄが、Ｘ^１、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたはＧ^１ａであり、
Ｒ^１０ｅが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＧ^１ｃ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃまたは－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙであり、
Ｇ^２が、５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルがそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、
Ｅ１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．２．ｍが０である、Ｅ１もしくはＥ１．１の化合物、またはそれらの互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．３．ｍが１である、Ｅ１もしくはＥ１．１の化合物、またはそれらの互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．４．ｎが０である、Ｅ１～Ｅ１．３のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．５．ｎが１である、Ｅ１～Ｅ１．３のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１．６．ｎが２である、Ｅ１～Ｅ１．３のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２．Ｒ^８が、

であり、
Ｒ^２０ａが、水素、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＣ_３～８シクロアルキルであり、
Ｒ^２０ｂ、Ｒ^２０ｃ、Ｒ^２０ｄ、Ｒ^２０ｅ、Ｒ^２０ｆ、Ｒ^２０ｇ、Ｒ^２０ｈおよびＲ^２０ｉが、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～８シクロアルキルである、
Ｅ１～Ｅ１．６のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ３．Ｒ^８が、

である、Ｅ２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ３．１．Ｒ^８が、

である、Ｅ３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ３．２．Ｒ^８が、

Ｅ４．Ｇ^１が、

である、Ｅ１～Ｅ３．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２．Ｇ^１が、

Ｅ４．３．Ｒ^１０ｂが水素である、Ｅ４～Ｅ４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．４．Ｒ^１０ｂが、Ｃ_１～３アルキルである、Ｅ４～Ｅ４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．５ａ．Ｒ^１０ｂが、メチルである、Ｅ４．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．５ｂ．Ｒ^１０ｂが、エチルである、Ｅ４．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．６．Ｒ^１０ｂが、Ｃ_３～６シクロアルキルである、Ｅ４～Ｅ４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．７．Ｒ^１０ｂが、シクロプロピルである、Ｅ４．６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．８．Ｒ^１０ｂが、－ＮＨＣ_１～４アルキル（例えば、－ＮＨＣＨ_３）または－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）である、Ｅ４～Ｅ４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．９．Ｒ^１０ｂが、場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルである、Ｅ４～Ｅ４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１０．場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルの環系が、少なくとも１個の環窒素原子を含んでおり、少なくとも１個の環窒素原子において親分子部分に結合している（例えば、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリノ、１，４－オキサゼパン４－イル、チオモルホリノ、ピペラジン－１－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル）、Ｅ４～Ｅ４．２もしくはＥ４．９のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１１．Ｒ^１０ｂが、

である、Ｅ４．１０の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１２．場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルが、環炭素原子において親分子部分に結合している、Ｅ４～Ｅ４．２またはＥ４．９のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１３．場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルの環系が、酸素である環ヘテロ原子を１個含有する（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル）、Ｅ４．１２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１４．Ｒ^１０ｂが、

である、Ｅ４．１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１５．Ｇ^１が、

である、Ｅ４もしくはＥ４．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１６．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．１５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１７．Ｇ^１が、

である、Ｅ４、Ｅ４．１もしくはＥ４．１５のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．１８．Ｇ^１が、

Ｅ４．１９．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．１５もしくはＥ４．１８の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２０．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．１９の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２１．Ｇ^１が、

Ｅ４．２２．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２３．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．２２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２４．Ｇ^１が、

Ｅ４．２５．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．２４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２６．Ｇ^１が、

Ｅ４．２７．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．２６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．２８．Ｇ^１が、

Ｅ４．２９．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．２８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３０．Ｇ^１が、

Ｅ４．３１．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．３０の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３２．Ｇ^１が、

Ｅ４．３３．Ｇ^１が、

である、Ｅ４．３２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３４．Ｇ^１が、

である、Ｅ４もしくはＥ４．２の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３５．Ｇ^１が、

である、Ｅ４、Ｅ４．２もしくはＥ４．３４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３６．Ｇ^１が、

Ｅ４．３７．Ｇ^１が、

である、Ｅ４、Ｅ４．２もしくはＥ４．３６のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ４．３８．Ｇ^１が、

Ｅ４．３９．Ｇ^１が、

である、Ｅ４、Ｅ４．２もしくはＥ４．３８のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ５．Ｇ^１が、

Ｒ５．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ５．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ５もしくはＥ５．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ５．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ５～Ｅ５．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ５．４．Ｇ^１が、

Ｅ５．５．Ｇ^１が、

である、Ｅ５．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ５．６．Ｇ^１が、

である、Ｅ５．５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ６．Ｇ^１が、

Ｅ６．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ６．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ６もしくはＥ６．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ６．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ６～Ｅ６．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ７．Ｇ^１が、

Ｅ７．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ７．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ７もしくはＥ７．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ７．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ７～Ｅ７．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．Ｇ^１が、

Ｅ８．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ８もしくはＥ８．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ８～Ｅ８．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．４．Ｇ^１が、

Ｅ８．５．Ｇ^１が、

である、Ｅ８．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．６．Ｇ^１が、

Ｅ８．７．Ｇ^１が、

である、Ｅ８．６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ８．８．Ｇ^１が、

である、Ｅ８．７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ９．Ｇ^１が、

Ｅ９．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ９の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ９．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ９もしくはＥ９．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ９．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ９～Ｅ９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．Ｇ^１が、

Ｅ１０．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．２．Ｇ^１が、

Ｅ１０．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０～Ｅ１０．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．４．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０もしくはＥ１０．２の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．５．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０～Ｅ１０．４のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．６．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０、Ｅ１０．２もしくはＥ１０．４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１０．７．Ｇ^１が、

である、Ｅ１０～Ｅ１０．６のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１１．Ｇ^１が、

Ｅ１１．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１１．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ１１もしくはＥ１１．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１１．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ１１～Ｅ１１．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１２．Ｇ^１が、

Ｅ１２．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１２．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ１２もしくはＥ１２．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１２．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ１２～Ｅ１２．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１３．Ｇ^１が、

Ｅ１３．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１３．２．Ｇ^１が、

である、Ｅ１３もしくはＥ１３．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１３．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ１３～Ｅ１３．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．Ｇ^１が、

である、Ｅ１もしくはＥ１．２～Ｅ３．２のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．２．Ｇ^１が、

Ｅ１４．３．Ｇ^１が、

である、Ｅ１４～Ｅ１４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．４．Ｇ^１が、

である、Ｅ１４もしくはＥ１４．２の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．５．Ｇ^１が、

である、Ｅ１４．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１４．６．Ｇ^１が、

Ｅ１４．７．Ｇ^１が、

である、Ｅ１４．６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１５．Ｇ^１が、

Ｅ１６．Ｒ^１０ｄが、Ｘ^１、－Ｌ^１－Ｘ^１、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルまたはＧ^１ａである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６もしくはＥ１５のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１．Ｒ^１０ｄが、Ｘ^１、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルまたはＧ^１ａである、Ｅ１６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２．Ｒ^１０ｄがＸ^１である、Ｅ１６もしくはＥ１６．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３．Ｒ^１０ｄが－Ｌ^１－Ｘ^１である、Ｅ１６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．４．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．５．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ａである、Ｅ１６．４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．６．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である、Ｅ１６．５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．７．Ｘ^１が、

である、Ｅ１６．４もしくはＥ１６．５の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．８．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．９．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、Ｅ１６．８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１０．Ｘ^１が－ＯＲ^１ａである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１１．Ｘ^１が－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１２．Ｘ^１が－ＮＨＲ^１ａである、Ｅ１６．１１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１３．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＣ_１～４アルキルである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５、Ｅ１６～Ｅ１６．５、Ｅ１６．８もしくはＥ１６．１０～Ｅ１６．１２のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１４．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、水素である、Ｅ１６．１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１５．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである、Ｅ１６．１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１６．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、Ｅ１６．１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１７．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＣ_１～４アルキル、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣＨ_３などの－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣ_１～４アルキルである、Ｅ１６．１３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１８．Ｒ^１０ｄが、ハロゲンである、Ｅ１６．１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．１９．Ｒ^１０ｄにおけるハロゲンがクロロである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１６．１もしくはＥ１６．３～Ｅ１６．１８のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２０．Ｒ^１０ｄが、Ｃ_１～４アルキル、例えばエチルである、Ｅ１６．１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２１．Ｒ^１０ｄがＧ^１ａである、Ｅ１６．１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２２．Ｇ^１ａが、４～８員のヘテロシクリルである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．２１のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２３．Ｇ^１ａにおける４～８員のヘテロシクリルの環系が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．２２のいずれかの化合物、またはそれらの互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２４．Ｇ^１ａにおける４～８員のヘテロシクリルの環系が、ピロリジン－１－イル、ピペラジン－１－イルまたはモルホリノである、Ｅ１６．２３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２５．Ｇ^１ａが、５～６員のヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．２１のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２６．Ｇ^１ａにおける５～６員のヘテロアリールの環系が、１～２個の窒素原子を含む、Ｅ１６．２５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２７．Ｇ^１ａにおける５～６員のヘテロアリールの環系が、ピリジニルまたはピロリルである、Ｅ１６．２６の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２８．Ｇ^１ａにおける５～６員のヘテロアリールの環系が、ピリジン－４－イルまたはピロール－１－イルである、Ｅ１６．２７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．２９．Ｇ^１ａが、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＣ_１～４アルキル、Ｇ^１ｂおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂからなる群から独立して選択される１～２つの置換基により場合により置換されており、Ｇ^１ｂが、Ｃ_３～６シクロアルキルまたはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリルである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５またはＥ１６～Ｅ１６．２８のいずれかの化合物。

Ｅ１６．３０．Ｇ^１ａが、

である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．２９のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３１．Ｇ^１ａが、

である、Ｅ１６．３０の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３２．Ｇ^１ａが、

Ｅ１６．３３．Ｇ^１ａが、Ｃ_３～８シクロアルキルである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５、Ｅ１６～Ｅ１６．２１もしくはＥ１６．２９のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３４．Ｇ^１ａにおけるＣ_３～８シクロアルキルが無置換である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５、Ｅ１６～Ｅ１６．２１またはＥ１６．３３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３５．Ｇ^１ａにおけるＣ_３～８シクロアルキルの環系が、シクロプロピルである、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ１５、Ｅ１６～Ｅ１６．２１、Ｅ１６．３３もしくはＥ１６．３４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１６．３６．Ｌ^１がＣＨ_２である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ８、Ｅ８．１、Ｅ８．６もしくはＥ１５～Ｅ１６．３５のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．Ｒ^１０ｅが、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃまたは－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙである、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１もしくはＥ１５～Ｅ１６．３６のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１．Ｒ^１０ｅが、ハロゲンである、Ｅ１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．２．Ｒ^１０ｅにおけるハロゲンがフルオロである、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１もしくはＥ１５～Ｅ１７．１のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．３．Ｒ^１０ｅが、ＯＨである、Ｅ１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．４．Ｒ^１０ｅが、－ＯＣ_１～４アルキルである、Ｅ１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．５．Ｒ^１０ｅにおける－ＯＣ_１～４アルキルが、－ＯＣＨ_３または－ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．４．４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．６．Ｒ^１０ｅにおける－ＯＣ_１～４アルキルが、－ＯＣＨ_３である、Ｅ１７．５の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．７．Ｒ^１０ｅが、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃである、Ｅ１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．８．Ｒ^１０ｅにおける－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃが、－ＯＣＨ_２－Ｇ^１ｃである、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．７のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．９．Ｇ^１ｃが、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．８のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１０．Ｇ^１ｃにおける５～６員のヘテロアリールの環系がピラゾリルである、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．９のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１１．Ｇ^１ｃにおける５～６員のヘテロアリールの環系が、ピラゾール－５－イルである、Ｅ１７．１０の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１２．Ｇ^１ｃが、メチルまたはエチルなどの１～３つのＣ_１～４アルキルにより場合により独立して置換されている、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１もしくはＥ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．１１のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１３．Ｇ^１ｃが、

例えば、

である、Ｅ１７．１２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１４．Ｒ^１０ｅが－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙである、Ｅ１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１５．Ｒ^１０ｅにおける－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙが、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｙである、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１もしくはＥ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．１４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１６．Ｙが、－ＯＣ_１～４アルキル、例えば－ＯＣＨ_３である、Ｅ１～Ｅ４．５、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１もしくはＥ１５～Ｅ１７、Ｅ１７．２もしくはＥ１７．５～Ｅ１７．１５のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１７．Ｒ^１０ｅが、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５もしくはＥ１６～Ｅ１６．３６のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１８．Ｒ^１０ｅが、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２である、Ｅ１７．１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．１９．Ｒ^１０ｅが、－ＮＨＣＨ_３である、Ｅ１７．１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．２０．Ｒ^１０ｅが、場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルである、Ｅ１７．１７の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．２１．Ｒ^１０ｅにおける場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルが、少なくとも１個の環窒素原子を含有しており、少なくとも１個の環窒素原子において親分子部分に結合している（例えば、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリノ、１，４－オキサゼパン４－イル、チオモルホリノ、ピペラジン－１－イル、１，４－ジアゼパン－１－イル）、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ－５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ１５、Ｅ１６～Ｅ１６．３５、Ｅ１７．１７もしくはＥ１７．２０のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１７．２２．Ｒ^１０ｅが、

である、Ｅ１７．２１の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３である、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ７～Ｅ７．１、Ｅ８～Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ９～Ｅ９．１、Ｅ１０～Ｅ１０．３、Ｅ１１～Ｅ１１．１、Ｅ１２～Ｅ１２．１、Ｅ１３～Ｅ１３．１、Ｅ１４～Ｅ１４．３もしくはＥ１５～Ｅ１７．２２のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．１．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキルである、Ｅ１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．２．Ｒ^１０ｆにおけるＣ_１～４アルキルが、出現ごとに独立して、エチルである、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ７～Ｅ７．１、Ｅ８～Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ９～Ｅ９．１、Ｅ１０～Ｅ１０．３、Ｅ１１～Ｅ１１．１、Ｅ１２～Ｅ１２．１、Ｅ１３～Ｅ１３．１、Ｅ１４～Ｅ１４．３もしくはＥ１５～Ｅ１８．１のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．３．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、ＯＨである、Ｅ１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．４．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、－ＯＣ_１～４アルキルである、Ｅ１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．５．Ｒ^１０ｆにおける－ＯＣ_１～４アルキルが、出現ごとに独立して、－ＯＣＨ_３または－ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ７～Ｅ７．１、Ｅ８～Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ９～Ｅ９．１、Ｅ１０～Ｅ１０．３、Ｅ１１～Ｅ１１．１、Ｅ１２～Ｅ１２．１、Ｅ１３～Ｅ１３．１、Ｅ１４～Ｅ１４．３、Ｅ１５～Ｅ１８、Ｅ１８．２もしくはＥ１８．４のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．６．Ｒ^１０ｆにおける－ＯＣ_１～４アルキルが、出現ごとに独立して、－ＯＣＨ_３である、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ７～Ｅ７．１、Ｅ８～Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ９～Ｅ９．１、Ｅ１０～Ｅ１０．３、Ｅ１１～Ｅ１１．１、Ｅ１２～Ｅ１２．１、Ｅ１３～Ｅ１３．１、Ｅ１４～Ｅ１４．３、Ｅ１５～Ｅ１８、Ｅ１８．２もしくはＥ１８．４～Ｅ１８．５のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．７．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、－ＯＰＧである、Ｅ１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．８．ＰＧがベンジルである、Ｅ１～Ｅ４．１４、Ｅ５～Ｅ５．１、Ｅ５．４、Ｅ６～Ｅ６．１、Ｅ７～Ｅ７．１、Ｅ８～Ｅ８．１、Ｅ８．６、Ｅ９～Ｅ９．１、Ｅ１０～Ｅ１０．３、Ｅ１１～Ｅ１１．１、Ｅ１２～Ｅ１２．１、Ｅ１３～Ｅ１３．１、Ｅ１４～Ｅ１４．３、Ｅ１５～Ｅ１８、Ｅ１８．２もしくはＥ１８．５～Ｅ１８．７のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１８．９．Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、－ＯＳＯ_２ＣＦ_３である、Ｅ１８の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１９．Ｇ^１が、

である、Ｅ１～Ｅ３．２、Ｅ１５もしくはＥ１８．８のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ１９．１．Ｇ^１が、

である、Ｅ１９の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２０．式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｇ^１は、

であり、
Ｒ^１０ｄは、Ｘ^１、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたはＧ^１ａであり、
Ｒ^１０ｆは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＯＲ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｂ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｈまたは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂであり、
Ｒ^１ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｒ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、－Ｃ_１～３アルキレン－ＯＲ^１ｅ、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）_２、－Ｃ_１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ^１ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｅ、Ｇ^１ａまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ａであり、
Ｇ^１ａは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル、５～６員のヘテロアリールまたは４～８員のヘテロシクリルであり、Ｇ^１ａは、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－Ｌ^２－Ｘ^２および－Ｌ^２－Ｇ^１ｂからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｌ^２は、出現ごとに独立して、結合またはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｘ^２は、出現ごとに独立して、－ＯＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＳＲ^１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＳＯＲ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^１ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２、－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄまたは－ＮＲ^１ｃＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）_２であり、
Ｒ^１ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｃはこのＲ^１ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^１ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、
Ｒ^１ｅは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｇ^１ｂまたは－Ｃ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｂであり、代替として、２つのＲ^１ｅはこのＲ^１ｅが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｇ^１ｂは、出現ごとに独立して、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^１ｂは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｇ^２は、５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^４ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、代替として、２つのＲ^４ｃはこのＲ^４ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^４ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^８は、

である）
であって、ただし、該化合物は
２－（６－メトキシ－８－メチルキノリン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンまたは薬学的に許容されるその塩ではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２１．Ｇ^１が、

である、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．Ｒ^１０ｄがＸ^１である、Ｅ２０もしくはＥ２１の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．１．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２である、Ｅ２０～Ｅ２２のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．２．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ａである、Ｅ２２．１の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．３．Ｘ^１が、

である、Ｅ２２．１の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．４．Ｘ^１が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａである、Ｅ２０～Ｅ２２のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．５．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－Ｃ_２～３アルキレン－ＯＣ_１～４アルキルである、Ｅ２０～Ｅ２２．４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．６．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、水素である、Ｅ２２．５の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２２．７．Ｒ^１ａが、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである、Ｅ２２．５の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２３．Ｒ^１０ｆが、Ｃ_１～４アルキルである、Ｅ２０～Ｅ２２．７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２３．１．Ｒ^１０ｆにおけるＣ_１～４アルキルが、エチルである、Ｅ２０～Ｅ２３のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２４．Ｇ^１が、

である、Ｅ２０の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２４．１．Ｇ^１における、

が、

である、Ｅ２０～Ｅ２４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２４．２．Ｒ^８が、

である、Ｅ２０～Ｅ２４．１のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２５．Ｇ^２が、場合により置換されている５～６員のヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ２４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２５．１．Ｇ^２における場合により置換されている５～６員のヘテロアリールの環系が、ピラゾリルである、Ｅ１～Ｅ２５のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２５．２．Ｇ^２が、場合により置換されているフェニルである、Ｅ１～Ｅ２４．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２５．３．Ｇ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_１～４フルオロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、Ｅ１～Ｅ２５．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２５．４．Ｇ^２が、Ｃ_１～２アルキルおよびＣ_１～２フルオロアルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基により場合により置換されている、Ｅ２５．３の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５～Ｅ２５．１もしくはＥ２５．３の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．４もしくはＥ２６の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．２．Ｇ^２が、

である、Ｅ２６もしくはＥ２６．１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．３．Ｇ^２が、

Ｅ２６．４．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５～Ｅ２５．１もしくはＥ２５．３のいずれかの化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．５．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．４もしくはＥ２６．４の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．６．Ｇ^２が、

Ｅ２６．７．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．４もしくはＥ２６．６の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．８．Ｇ^２が、

Ｅ２６．９．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．４もしくはＥ２６．８の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１０．Ｇ^２が、

である、Ｅ２６．９の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１１．Ｇ^２が、

Ｅ２６．１２．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．４もしくはＥ２６．１１の化合物またはその互変異性体、あるいは該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１３．Ｇ^２が、

である、Ｅ２６．１２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１４．Ｇ^２が、

である、Ｅ２５．２の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２６．１５．Ｇ^２が、

である、Ｅ２６．１４の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２７．Ｒ^５が水素である、Ｅ１～Ｅ２６．１５のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２８．Ｒ^６が水素である、Ｅ１～Ｅ２７のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

Ｅ２９．１．以下：
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－エチル－１，６－ナフチリジン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（３－メトキシ－７－メチルキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
エチル６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキシレート；
６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボン酸；
６－エチル－Ｎ－メチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキサミド；
６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキサミド；
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
２－（６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
エチル４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボキシレート；
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸；
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボキサミド；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エトキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジエトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシフタラジン－１－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（２－メトキシエトキシ）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（ピロリジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－エトキシ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジエチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－シクロプロピル－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（ピリジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ２９．２．以下：
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（メトキシメチル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－２－メチル－７－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－エチル－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。

Ｅ３０．Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

Ｅ３１．がんの処置において使用するための、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物。

Ｅ３２．がん細胞の増殖の阻害において使用するための、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物。

Ｅ３３．がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＥ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物を投与するステップを含む方法。

Ｅ３４．がん細胞の増殖を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物を、がん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与するステップを含む方法。

Ｅ３５．がんを処置するための医薬の製造における、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物の使用。

Ｅ３６．がん細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいはＥ３０の医薬組成物の使用。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１中の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。

化合物の名称は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの一部として、Ｓｔｒｕｃｔ＝名称命名アルゴリズムを使用することによって帰属することができる。

化合物は、非対称またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において使用される、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30における、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistryに定義されている立体配置である。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらは、本発明の範囲内に具体的に含まれている。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。式（Ｉ）の化合物において、具体的な立体配置が、ステレオジェニック中心（例えば、炭素）において表示されていない場合、この化合物は、すべての可能な立体異性体を含む。

化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発原料から合成により、またはラセミ混合物の調製とその後の当業者に周知の分割方法により調製することができる。分割のこのような方法は、（１）Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載されている通り、鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接分離、または（３）分別再結晶化法により例示される。

本化合物は、互変異性体の形態および幾何異性体を有することがあること、およびこれらの異性体もまた、本発明の態様を構成することを理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物および任意の部分式において、「水素」または「Ｈ」のいずれも、構造中に明示的に記載されているか、または暗示されているかにかかわらず、水素同位体^１Ｈ（プロチウム）および^２Ｈ（重水素）を包含する。

本開示はまた、同位体標識化合物（例えば、重水素標識されている）を含み、この場合、同位体標識化合物中の原子は、該原子の特定の同位体として指定される。本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、それぞれ、以下に限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素である。

式（Ｉ）の化合物または任意の部分式の同位体に富む形態は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または同位体に富まない試薬の代わりに適切な同位体に富む試薬を使用する、添付の実施例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。同位体富化の程度は、同位体標識されている原子における、特定の同位体の取り込み率として特徴付けることができる（例えば、重水素標識では、％重水素取り込み）。

開示化合物は、薬学的に許容される塩として存在してもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、本化合物の塩または双性イオンを指し、これらは、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしに、障害の処置に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合い、かつその所期の使用に有効な、水溶性または油溶性または分散性のものである。塩は、化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることによって、化合物の最終的な単離および精製の間に、またはそれとは別に調製されてもよい。例えば、ある化合物は、以下に限定されないが、メタノールおよび水などの好適な溶媒に溶解されて、塩酸のような少なくとも１当量の酸で処理されてもよい。得られた塩は、沈殿し、ろ過によって単離されて、減圧下で乾燥され得る。代替的に、溶媒および過剰の酸は、減圧下で除去すると、塩が得られることがある。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩（thrichloroacetate）、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが含まれる。本化合物のアミノ基はまた、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの、塩化アルキル、臭化アルキルおよびヨウ化アルキルにより四級化されていてもよい。

塩基付加塩は、開示化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボキシル基を、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、あるいは有機一級、二級もしくは三級アミンなどの、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるものなどの、四級アミン塩を調製することができる。

Ａ．ＷＤＲ５への結合
開示化合物は、ＷＤＲ５に結合して、ＭＬＬ１、またはＷＤＲ５に依存性の他の転写因子およびタンパク質の会合を阻止することができる。本化合物は、ＷＤＲ５に結合して、ＭＬＬ１、ｃ－ＭＹＣまたはＷＤＲ５に依存性の他の発癌性タンパク質に関係する発癌過程を阻止することができる。

式（Ｉ）の化合物は、ＷＤＲ５に結合し、約０．０１ｎＭ～約２５０μＭの範囲のＫ_ｉをもたらす。本化合物は、約２５０μＭ、約２００μＭ、約１５０μＭ、約１００μＭ、約９０μＭ、約８０μＭ、約７０μＭ、約６０μＭ、約５０μＭ、約４０μＭ、約３０μＭ、約２０μＭ、約１０μＭ、約９μＭ、約８μＭ、約７μＭ、約６μＭ、約５μＭ、約４μＭ、約３μＭ、約２μＭ、約１μＭ、約９５０ｎＭ、約９００ｎＭ、約８５０ｎＭ、約８００ｎＭ、約８５０ｎＭ、約８００ｎＭ、約７５０ｎＭ、約７００ｎＭ、約６５０ｎＭ、約６００ｎＭ、約５５０ｎＭ、約５００ｎＭ、約４５０ｎＭ、約４００ｎＭ、約３５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．１ｎＭ、約０．０３ｎＭまたは約０．０１ｎＭのＫ_ｉを有することができる。式（Ｉ）の化合物は、ＷＤＲ５に結合して、２５０μＭ未満、２００μＭ未満、１５０μＭ未満、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、９μＭ未満、８μＭ未満、７μＭ未満、６μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９５０ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８５０ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、８５０ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７５０ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６５０ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４５０ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３５０ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満または０．０３ｎＭ未満のＫ_ｉをもたらすことができる。

Ｂ．一般合成
式（Ｉ）の化合物は、合成過程によって、または代謝過程によって調製することができる。代謝過程による化合物の調製は、ヒトもしくは動物の身体内（インビボ）で起こる過程、またはインビトロで起こる過程を含む。

本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。本開示の化合物は、合成有機化学の分野において公知の合成方法、または当業者によって認識されているその変形と共に、以下に記載されている方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を含む。本明細書において引用されている参照文献のすべての全体が、本明細書において参照されている主題に関する参照によって本明細書に組み込まれている。式（Ｉ）の化合物は、代謝過程によってやはり調製されてもよい。代謝過程による化合物の調製は、ヒトもしくは動物の身体内（インビボ）で起こる過程、またはインビトロで起こる過程を含む。

本開示の化合物は、この項目に記載されている例示的な反応および技法を使用して調製されてもよい。反応は、使用される試薬および物質に適切な、および効率的な変換に好適な溶媒中で行われる。同様に、以下に記載されている合成法の記載において、すべての提案されている反応条件は、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理手順を含め、その反応にとって標準的な条件であると選択され、この条件は、当業者によって容易に認識されるはずであることが理解されたい。当業者は、本明細書に記載されている条件の１つまたは複数を調節してもよい。指示分子の様々な部分に存在している官能基は、提案されている試薬および反応と適合しなければならないことが有機合成の当業者は理解している。所与のクラスに収まる本開示の化合物のすべてが、記載されている方法の一部において必要とされる反応条件の一部と適合するとは限らないことがある。反応条件と適合可能な置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明白であり、代替方法が使用され得る。

一部の実施形態では、式１３の化合物は、スキーム１に例示されている手順によって合成することができる。以下に限定されないが、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＣＮＢＨ_３を含む還元剤を使用する還元アミノ化条件下で、へミアセタール１を（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン２とカップリングし、次いで、自発的に環化させると、中間体３を得ることができる。３のフェノール部分をトリフルオロメタンスルホン酸エステルとして活性化させた後、中間体４は、市販されているか、もしくは例えば、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリングプロトコル（Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. (1995), 2457）により調製することができる様々なボロン酸５またはホウ酸エステル６と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などのＰｄ触媒種、およびＰＰｈ_３、ＡｓＰｈ_３などの好適な配位子または他のこのようなＰｄ触媒、およびＮａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｂａ（ＯＨ）_２またはＥｔ_３Ｎなどの塩基の存在下でカップリングすると、ビアリール付加物７を得ることができる。７のジメトキシベンジル部分は、以下に限定されないが、ＴＦＡを使用して除去されて、ラクタム８を調製することができる。８のメチルエステル官能基は、有機合成の当業者にとって常套的な、様々な還元条件下でアルコールに変換することができる。式９のヒドロキシ基は、ヒドロキシ基を、有機合成の当業者にとって常套的ないくつかの条件によって、臭化物、塩化物、メシル酸エステルまたはトシル酸エステルの基に変換することによって活性化することができる。得られた中間体１０は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの適切な塩基の存在下、場合により置換されているイミダゾールなどの様々な求核剤と反応させて、中間体１１を得ることができる。１１のラクタムＮＨは、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３などのＰｄ触媒種、キサントホスまたはＢｒｅｔｔＰｈｏｓなどの好適な配位子、およびＮａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、様々な式１２のハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（式中、Ｘ’は、ＢｒまたはＩである）とクロスカップリング反応を受けて、式１３の化合物を生成することができる。代替的に、式１３の化合物は、トルエンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＣｕＩ、および（ｔｒａｎｓ）－１，２－Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノシクロヘキサンまたはＬ－プロリンなどの好適な配位子、およびＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＰＯ_４などの塩基の存在下、Ｕｌｌｍａｎカップリング条件を使用して生成することができる。

一部の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、スキーム２に示されている通り調製することができる。式１４の場合により置換されている部分不飽和な縮合二環式アミンは、上記の還元アミノ化条件下、ヘミアセタール１とカップリングさせて、中間体１５を得ることができる。次に、中間体１５に、スキーム１に例示されている中間体３から７までの反応順序を施すと、中間体１６が得られ、次いで、中間体８から１１の反応順序により、式１７の化合物を得ることができる。

式２２の光学的に純粋なアミン中間体は、スキーム３に例示されている手順によって調製することができる。好適には、置換されている二環式ケトン１８は、ルイス酸および水捕捉剤としてＴｉ（ＯＥｔ）_４を使用する光学的に純粋なｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド１９との縮合反応を受けることができる。得られた光学的に純粋なＮ－スルフィニルイミン中間体２０は、次に、ＮａＢＨ_４またはＬ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの適切なヒドリドを使用して還元すると、ジアステレオマーに富むスルフィンアミド２１を得ることができる。次に、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、適切な酸性条件下で除去して、式２２の光学的に純粋な二環式アミンを得ることができる。

一部の実施形態では、式３１の光学的に純粋な二環式アミンを試薬として使用することができる。さらに、式３１のアミンは、式２３の５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒドを使用して、スキーム４に例示されている手順によって合成することができ、式２３をルイス酸としてＣｕＳＯ_４を使用するスキーム３に記載されている縮合プロトコルを使用して、光学的に純粋なＮ－スルフィニルイミン中間体２５に変換することができる。臭化アリルマグネシウムを、立体選択的に中間体２５のイミン官能基と反応させて、ジアステレオマーに富むスルフィンアミド２６を得ることができる。その後のオゾン分解、次いで、ＮａＢＨ_４の存在下で中間体２６の還元的後処理を行うことができる。得られたアルコール２７は、以下に限定されないが、塩基としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用するＳＮ_Ａｒ反応により環化して、ジヒドロ－ピラノピリジン中間体２８を得ることができる。中間体２８のブロモ基は、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリングプロトコルにより、ビニルボロン酸とカップリングさせて、付加物２９を得ることができ、これは、有機合成の当業者にとって常套的な条件である水素化分解条件下で還元して、中間体３０を得ることができる。中間体３０のｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基は、酸性条件下で除去して、キラルアミン３１を得ることができる。

式３２の二環式ラクトンは、ヘミアセタール１から、還元剤として以下に限定されないがＮａＢＨ_４を使用する還元とその後の環化によって合成することができる。次に、ラクトン１２に、中間体３から７までのスキーム１に例示されている反応順序を施し、次いで、中間体８から１１までの反応手順によって、中間体３３を得ることができる。中間体３３のラクトン部分は、以下に限定されないが、ＥｔＯＨ中のＳＯＣｌ_２を使用して開環させると、中間体３４を得ることができる。塩基として塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムの存在下、式３５のアミンのその後のＳＮ_２置換とその後の環化によって、最終の式３６の化合物が得られる。

一部の実施形態では、４－ブロモ－ナフチリジン４２を試薬として使用し、スキーム６に例示されている手順によって調製することができる。好適に置換されている３－アミノ－ピリジン３７、メルドラム酸３８およびオルトギ酸トリエチル３９の混合物を加熱すると、中間体４０を生成することができ、この中間体は、続いて、熱的環化を受けて、ナフチリジン－４－オール４１を与えることができる。４－ブロモ－ナフチリジン４２は、以下に限定されないが、ＰＢｒ_３を使用して、４１から直接、調製されてもよい。代替的に、ブロモ－ナフチリジン４２は、ナフチリジン－４－オール４１のヒドロキシル基のトリフレート化と、その後の、以下に限定されないが、ＬｉＢｒを使用するブロモ化によって調製されてもよい。

式４４の中間体は、スキーム７に示されている反応によって調製されてもよい。好適に置換されているシンノリン－４－オン４３を、以下に限定されないが、オキシ臭化リンを使用してハロゲン化すると、４－ブロモシンノリン４４を得ることができる。

代替的に、式８の中間体は、スキーム１に記載されている条件下、式１２の様々なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング反応を受けて、中間体４５を与えることができる。４５のメチルエステル官能基は、有機合成の当業者にとって常套的な、様々な還元条件下でアルコールに変換することができる。中間体４６の一級アルコールは、当業者にとって常套的ないくつかの条件において、適切な試薬によって酸化させて、アルデヒド４７を得ることができる。以下に限定されないが、ヨウ化（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）マグネシウム、ヨウ化（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）マグネシウムまたはヨウ化（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）マグネシウムなどの、様々なＮ－置換イミダゾリルグリニャール試薬（例えば、４８～５０）をアルデヒド４７と反応させると、対応する二級アルコール５１～５３を生成することができる。式５４～５６の化合物は、１，２－ジクロロエタンなどの極性非プロトン性溶媒中、以下に限定されないが、トリエチルシランおよびＴＦＡを熱と共に使用し、対応するアルコール５１～５３の還元によって生成することができる。

一部の実施形態では、式５９の化合物は、スキーム９に例示されている手順によって合成することができる。スキーム６に図示されている反応順序によって生成した場合により置換されているエチル４－ブロモ－１，７－ナフチリジン－８－カルボキシレート５７は、ラクタム１１とカップリングさせると、式５８の化合物を得ることができる。５８のエステル官能基は、有機合成の当業者にとって常套的なけん化、次いでアミドカップリング反応順序によりアミドに変換して、式５９の生成物を得ることができる。代替的に、同じ反応順序をエステル５７に適用し、中間体６０を生成することができ、この中間体をラクタム１１とカップリングさせると、生成物５９を形成することができる。エチル４－ブロモ－キノリン－８－カルボキシレートから始めて、類似の順序を行い、Ｇ^１が、

であり、Ｒ^１０ｄが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａである化合物を得ることができる。４－ブロモ－キノリン－８－カルボン酸エチルは、３７の置換アニリンアナログから始め、スキーム６の過程を使用して調製されてもよい。

一部の実施形態では、式６３～６５の化合物は、スキーム１０に示されている手順を使用して調製することができる。化合物６０の８－ＯＭｅ基は、以下に限定されないが、ＰＢｒ_３またはＢＢｒ_３を使用して脱メチル化して、中間体６１ａおよび６１ｂの互変異性混合物を得ることができる。この混合物は、ＰＯＣｌ_３で処理されて、多用途の８－Ｃｌ中間体６２が生じ得る。式６３および６４の化合物は、有機合成の当業者に周知の条件を使用し、塩基の存在下、基質としてアルコールまたはアミンを使用するＳＮＡｒ反応により生成することができる。代替的に、中間体６２に、スキーム１に記載されているＢｕｃｈｗａｌｄ－ＨａｒｔｗｉｇカップリングまたはＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリングのプロトコルを施すと、式６４または６５の生成物が生成する。６３～６５のキノリン－４－イルアナログは、６２に類似した８－ブロモキノリン－４－イル中間体から同様の過程を使用して調製することができる。

中間体４は、以下に限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロン６６およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用し、ホウ酸エステル６７に変換されてもよく、これは、臭化銅（ＩＩ）媒介性ブロモ化を受けて、臭化物を含有する中間体６８を与えることができる。６８のメチルエステル官能基に、スキーム１に例示されている、中間体８から１１までの反応手順を施すと、中間体６９を得ることができる。中間体７１の置換ピラゾール－１－イル部分は、以下に限定されないが、スキーム１に記載されているＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件下で、ＢＯＣ－ヒドラジンを導入し、次いで、有機合成の当業者に周知の条件を使用するＢｏｃの脱保護、およびヘテロ環化によって構築して、中間体７１を得ることができる。最後に、式７３の化合物は、７１のジメトキシベンジル基を除去し、次いで、スキーム１に記載されているＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件下でＡｒ－基を導入することによって生成することができる。

一部の実施形態では、式７６の化合物は、中間体６９を使用して、ジメトキシベンジル基の除去、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング、次いで、スキーム１に記載されている反応条件下でのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより調製することができる。

一部の実施形態では、置換２－アルキル－４－クロロ－キナゾリン８０または８４を試薬として使用し、これをスキーム１３に図示されている手順によって調製することができる。置換２－アミノ－安息香酸７７およびエタンチオアミド７８を加熱して、２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン中間体７９ａおよび７９ｂの互変異性混合物を生成することができ、これらを、以下に限定されないが、ＰＯＣｌ_３を使用してクロロ化すると、置換４－クロロ－２－メチル－キナゾリン８０を得ることができる。代替として、アミノ－安息香酸メチル８１をアルキル－ニトリル８２と反応させると、２－アルキルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン中間体８３が得られ、これは、続いて上記の塩素化反応を受けて、２－アルキル－４－クロロ－キナゾリン８４を与えることができる。

一部の実施形態では、置換２－アミノ－４－クロロ－キナゾリン８７を試薬として使用し、スキーム１４に図示されている手順によって調製することができる。置換クロロ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン８５および置換アミン８６を反応させると、ＳＮＡｒ反応により、置換２－アミノ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン中間体８７を生成することができる。スキーム１３に示されている手順を使用するその後のクロロ化反応により、置換２－アミノ－４－クロロ－キナゾリン８８を得ることができる。

コアのアリールまたはフェニル構造のための前駆体試薬および中間体は、市販されているか、または文献において公知の方法を使用して調製した。重要中間体への手順は、指定した実施例または以下に詳述する。

化合物および中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって、単離および精製を行うことができる。化合物を単離および精製するための従来の方法の例には、以下に限定されないが、シリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカなどの固体支持体上でのクロマトグラフィー、例えば、"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載されている、活性炭による任意選択の事前処理を伴う高温または低温での再結晶化、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華およびトリチュレーションが含まれ得る。

開示化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有することができ、これによって、本化合物は、酸と処理されて、所望の塩を形成することができる。例えば、ある化合物は、室温または室温超で、酸と反応させて、所望の塩を生成することができ、これを堆積させて、冷却後、ろ過により採集される。この反応に好適な酸の例には、以下に限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクト酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などが挙げられる。

個々のステップのそれぞれに関する反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応剤、および使用される反応剤中に存在する置換基に応じて様々となり得る。具体的な手順は、実施例の項目に提示されている。反応は、例えば、残留物から溶媒を除去することによる従来的な方法で後処理を行うことができ、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーなどの一般に当分野において公知の方法論に従ってさらに精製することができる。特に記載しない限り、出発原料および試薬は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を使用して、市販の物質から当業者によって調製することができる。出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技法、公知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法、または上記のスキームまたは合成例の項目に記載されている手順に類似の技法から選択される手順によって調製することができる。

反応条件の適切な操作、試薬および合成経路の順序、反応条件と適合することができないいずれの官能基の保護、およびこの方法の反応順序における好適な時点での脱保護を含めた型通りの実験が、本発明の範囲に含まれている。このような好適な保護基を使用する、様々な置換基を保護および脱保護する好適な保護基および方法は、当業者に周知であり、その例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、PGM Wuts and TW Greene, in Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis (4^th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書の上に記載されている合成スキームおよび特定の実施例に記載されているものに類似した方法により実施することができる。

開示化合物の光学活性体が必要な場合、光学活性体は、光学活性な出発原料を使用して、本明細書に記載されている手順の１つを実施することにより（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導によって調製される）、または標準手順を使用する、化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割（クロマトグラフィー分離、再結晶化または酵素分割など）により得ることができる。

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、幾何異性体は、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上記の手順の１つを実施することにより、またはクロマトグラフィー分離などの標準手順を使用する、化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。

記載されている合成スキームおよび具体例は例示であり、添付の特許請求の範囲において定義されている通り、本発明の範囲を限定するものと一読されるべきではないことが理解され得る。合成方法および具体例のすべての代替物、修飾物および均等物が、特許請求の範囲内に含まれる。

Ｃ．実施例
略称
実施例および本明細書の他の場所において、以下の略称を使用する。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ．＝水性
ＢＩＮＡＰ＝２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
（Ｂｏｃ）_２Ｏ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ＝２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝塩化メチレン
ｃｏｎｃ．＝濃
Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム
ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ＝２６．５％のジフェニル＋７３．５％の酸化ジフェニルの共融混合物
ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ＝当量
エーテル＝ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム（potassiumm carbonate）
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ＝リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝化合物の遊離塩基がプロトン化された質量
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＯＮａ＝ナトリウムメトキシド
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分間
ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ_３＝アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２＝ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
ｐ－ＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ＲＴまたはｒ．ｔ．＝室温
Ｒｔ＝保持時間（分）
ｓａｔ＝飽和の
ＳＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラｎ－ブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｆ_２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
トリチル＝トリフェニルメチル
ｗｔ．＝重量
キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

マイクロ波支援反応は、シングルモード反応器：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波用反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡ．Ｂ．、現在のＢｉｏｔａｇｅ）で行う。

水素化反応は、大気圧のバルーンを使用して、またはＰａｒｒ水素化シェーカー装置を使用して行う。

ＩＳＣＯ製のＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィーシステムにおいて、非一様なシリカゲル（粒子サイズ１５～４０μｍ）上のＩＳＣＯ製のレディートゥーコネクト（ready-to-connect)カートリッジを使用し、順送のフラッシュシリカゲルをベースとするカラムクロマトグラフィーを行う。

低分解能質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ｓｅｒｉｅｓ６１３０質量分析計で得る。分析ＨＰＬＣは、ＥＬＳＤ検出（ＬＣ／ＭＳ（Ｊ－Ｓｐｈｅｒｅ８０－Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、４．１分間のグラジエント（５％［０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ］：９５％［０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ］から１００％［０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ］まで）と共に、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出を備えるＨＰ１１００で行う。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ精製は、質量検出によって作動する採取によって、またはアセトニトリル（非修飾）－水（０．１％ＴＦＡ）カスタムグラジエントによるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム（５０ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．５μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎＩｎｃ．の分取ＵＶベースシステムを使用して、カスタムＨＰ１１００自動化精製システムで行う。

本発明の化合物のＬＣ－ＭＳによる特徴付けに関しては、以下の方法を使用する。

方法１：ＨＰＬＣ測定は、脱ガス装置、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下の個々の方法において指定されているカラムを装備したバイナリーポンプを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１２００システムを使用して行う。カラムからの流れをＳＱ質量分析計およびＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓＥＬＳＤに分割する。ＭＳ検出器は、ＥＳイオン化源と共に構成される。窒素をネブライザーガスとして使用する。ソース温度は、３５０℃に維持する。データ取得は、ＡｇｉｌｅｎｔＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで行う。逆相ＨＰＬＣは、４５℃において、１．５ｍＬ／分の流量で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＫｉｎｅｔｅｘＣ１８カラム（２．６μｍ、２．１ｘ３０μｍ）で行う。使用されるグラジエント条件は、以下である：１．１分間で、９３％Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）、７％Ｂ（アセトニトリル）から９５％Ｂとし、１．１１分時に最初の条件に戻す。注入量１μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極ＭＳＤ検出器）は、０．２５秒、刻み幅０．１およびピーク幅０．０３分間で、１００～７００回、走査することによるエレクトロスプレーモードで取得する。キャピラリーニードル電圧は、３．０ｋＶとし、フラグメンター電圧は、１００Ｖとする。

方法２：方法１の機器およびカラム条件の使用。使用されるグラジエント条件は、以下である：２．０分間で、９５％Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）、５％Ｂ（アセトニトリル）から９５％Ｂまで、２．１１分時に最初の条件に戻す。注入量１μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極ＭＳＤ検出器）は、０．２５秒、刻み幅０．１およびピーク幅０．０３分間で、１００～７００回、走査することによるエレクトロスプレーモードで取得する。キャピラリーニードル電圧は、３．０ｋＶとし、フラグメンター電圧は、１００Ｖとする。

方法３：方法１の機器およびカラム条件の使用。使用されるグラジエント条件は、以下である：２．０分間で、５０％Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）、５０％Ｂ（アセトニトリル）から９５％Ｂまで、２．１１分時に最初の条件に戻す。注入量１μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極ＭＳＤ検出器）は、０．２５秒、刻み幅０．１およびピーク幅０．０３分間で、１００～７００回、走査することによるエレクトロスプレーモードで取得する。キャピラリーニードル電圧は、３．０ｋＶとし、フラグメンター電圧は、１００Ｖとする。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作する、標準パルスシークエンスで、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ－４００またはＢｒｕｋｅｒＡＶ－５００分光計のどちらかで記録する。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）で記録する。カップリング定数（Ｊ値）は、Ｈｚで報告する。

以下の実施例は、本発明の部分範囲および特定の実施形態として例示通りに提示されており、本発明の範囲の限定であると意図されているわけではない。略称および化学記号は、特に示さない限り、その通常かつ慣用的な意味を有する。特に示さない限り、本明細書において記載されている化合物は、本明細書において開示されているスキームおよび他の方法を使用して、調製、単離および特徴付けられるか、またはこれらを使用して調製されてもよい。

中間体１
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
標準還元アミノ化手順：２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４，６－二カルボン酸ジメチル（１５．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１当量）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１３．４ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、３０℃で３０分間、撹拌する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応物を３０℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、次に、１１０℃で一晩、加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（２２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.965分, m/z = 372.1 [M+H]⁺.

中間体２
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
標準トリフレート化手順：ＴＨＦ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５：１、３６０ｍＬ）中のメチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体１、３０．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍＬ、２０１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、２３℃でフェニルトリフルイミド（３４．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１４時間、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（２４．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、８２％収率）が油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法3: R_T = 2.546分, m/z = 504.0 [M+H]⁺.

中間体３
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
標準Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順：メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体２、１２．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（７．１ｍｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、封管中、Ａｒ雰囲気下、１，４－ジオキサン：水（４：１、５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を９０℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１１．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.072分, m/z = 504.4 [M+H]⁺.

中間体４
メチル５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
標準ＴＦＡ脱保護手順：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）中のメチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体３、２２．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アニソール（２４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％のグラジエント、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０～１０％のグラジエント）によって精製すると、表題化合物（１３．５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (td, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.363分, m/z = 354.1 [M+H]⁺.

中間体５
７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
メチルエステルの標準的な還元手順：メチル５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体４、４５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液に、０℃で水素化トリエチルホウ素リチウム（４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。この反応物を４０分間、撹拌し、次に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水して濃縮し、減圧下で乾燥すると、表題化合物（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法２：Ｒ_T＝１．１４５分、ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体６
７－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
標準ブロモ化手順：７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水して濃縮すると、表題化合物（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.5, 2.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z = 387.9 [M+H]⁺.

中間体７
７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
標準臭化物置換手順：７－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体６、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、２３℃で２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８４６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、７０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (td, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 0.973分, m/z = 390.0 [M+H]⁺.

中間体８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体６、１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、２３℃で１Ｈ－イミダゾール（０．９１ｇ、１３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.26 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 0.979分, m/z = 376.0 [M+H]⁺.

中間体９
４－ブロモ－６－メトキシシンノリン
６－メトキシシンノリン－４（１Ｈ）－オン（８４．０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３当量）およびオキシ臭化リン（４１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応物を６０℃に予め加熱した反応ブロックに置いた。氷および水を添加することによってこの反応物をクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて、この混合物のｐＨを７～９に調節した。次に、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.4 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.429分, m/z = 239.1 [M+H]⁺.

中間体１０
エチル６－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキシレート
ステップＡ．エチル５－ブロモ－２－（（（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチル）アミノ）ベンゾエートの調製。２－アミノ－５－ブロモ安息香酸エチル（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１．２当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１当量）を加えた。この反応物を、８０℃で一晩、撹拌した。この反応物を０℃まで冷却してろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄すると、表題化合物が得られた。

ステップＢ．エチル６－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキシレートの調製。ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（１０ｍＬ）に、２６０℃でエチル５－ブロモ－２－（（（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチル）アミノ）ベンゾエート（１６．６ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、３０分間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ヘキサンを加えた。得られた混合物をろ過し、固体をヘキサンにより洗浄すると、表題化合物（３．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２ステップで７９．９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 1.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.0 2H), 1.46 (t, J = 7.1 3H); LCMS (ESI): m/z = 295.9 [M+H]⁺.

中間体１１
６－エチル－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸エチル
封管中、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキシレート（中間体１０、１．４９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（２当量、１ＭＴＨＦ）、炭酸セシウム（２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５当量）の混合物を、Ａｒ下、６０℃で３時間、撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１０％水性ＮａＯＨおよび３０％水性Ｈ_２Ｏ_２によりクエンチした。得られた混合物を２３℃まで温めて、ブラインを加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％のグラジエント、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％のグラジエント）によって精製すると、表題化合物（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 3H), 1.35 (t, J = 7.6 3H); LCMS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]⁺.

中間体１２
４－ブロモ－６－エチルキノリン－８－カルボン酸エチル
６－エチル－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸エチル（中間体１１、６１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（２当量）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、この混合物のｐＨをＮａＨＣＯ_３により７に調節した。固体をろ過して水により洗浄し、乾燥すると、表題化合物（６３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８２．２％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.4 3H), 1.33 (t, J = 7.6 3H); LCMS (ESI): m/z = 309.1 [M+H]⁺.

中間体１３
５－ブロモ－３－メトキシ－７－メチルキノリン
ステップＡ．２，６－ジブロモ－４－メチルベンズアルデヒドの調製。１，３－ジブロモ－５－メチルベンゼン（２１．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、－７８℃で２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（５８．８ｍＬ、１．４当量）を滴下して加えた。この反応混合物を３０分間、撹拌し、次に、ＤＭＦ（７．８ｍＬ、１．２当量）を加えた。この反応物を－７８℃で１時間、撹拌し、次に、１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃによりクエンチした。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）により抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物（２３．０ｇ、９８％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.26 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

ステップＢ．２－（２，６－ジブロモ－４－メチルフェニル）－１，３－ジオキソランの調製。無水トルエン（２００ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（２３．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１１ｍＬ、２．３当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．９ｇ、０．５当量）の混合物を、ＴＬＣにより出発原料が示されなくなるまで、ディーンスタークトラップを使用して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水性１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～５％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１５．７ｇ、５９％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 2.29 (s, 3).

ステップＣ．Ｎ－（３－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチルフェニル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの調製。無水トルエン（２００ｍＬ）中の２－（２，６－ジブロモ－４－メチルフェニル）－１，３－ジオキソラン（１５．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８．２ｍＬ、１．０当量）、炭酸セシウム（３１．８ｇ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（３．０ｇ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５ｇ、０．０５当量）の混合物に、Ａｒをパージし、次に、８０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）でトリチュレーションした。固体をろ過すると、表題化合物が得られた。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、さらなる表題化合物（１７．１ｇ、８３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.34 (bs, 3H), 7.24 (bs, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).

ステップＤ．２－アミノ－６－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチルフェニル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１７．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水性１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却した。この混合物を水性６ＮＮａＯＨで中和した。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（６．３ｇ、７３％）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.23 (s, 3H); LCMS方法2: >95%純度 254 nm, R_T = 1.74分, MS (ESI) 214.0 [M+H]⁺.

ステップＥ．５－ブロモ－３－メトキシ－７－メチルキノリンの調製。２－アミノ－６－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、メトキシアセトアルデヒド（１．２当量）および１ＭＮａＯＨ水溶液（２．０当量）を加えた。この反応物をマイクロ波下、１１０℃で３０分間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに注ぎ入れて、ブラインにより洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１５％グラジエント）によって精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).

中間体１４
４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン
ステップＡ：６－エチル－２－メトキシピリジン－３－アミンの調製。丸底フラスコ中で、６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－アミン（１１００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温に置いた。ジエチル亜鉛（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、０．６５当量、１Ｍヘキサン）を滴下して加え、次に、この反応混合物を予め加熱した加熱ブロックに置いて、６５℃で４時間、撹拌した。２３℃で、この混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～７０％、グラジエント）による精製後に、表題化合物（６４５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、７８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.61 (brs, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.473分, m/z = 153.2 [M+H]⁺.

ステップＢ：５－（（（６－エチル－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの調製。丸底フラスコ中で、６－エチル－２－メトキシピリジン－３－アミン（１０．５ｇ、６９ｍｍｏｌ、１当量）および２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１１．９ｇ、８３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。次に、トリエトキシメタン（１１ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応物を８０℃で一晩、撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ろ過して冷ＥｔＯＨで洗浄すると、表題化合物（１８．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、８５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.33 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 14.6, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 2.070分, m/z = 307.0 [M+H]⁺.

ステップＣ：６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－オールの調製。激しく撹拌したＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（８０ｍＬ）に、２２８℃で微粉末状の５－（（（６－エチル－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．１３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１当量）を１５分間かけて小分けにして加え、次に、さらに１５分間、撹拌した。一定撹拌しながら、反応物を直ちに、室温の水浴中で冷却した。ヘキサンを加えて沈殿物を形成させて、沈殿物をろ過して、ヘキサンにより洗浄すると、表題化合物（２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、６１％収率）が得られた。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ_＝０～１０％、グラジエント）によってさらに精製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 1.099分, m/z = 205.2 [M+H]⁺.

ステップＤ：６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製。６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－オール（７．１７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１８．８３ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（diisoproplyethylamine）（１５ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、この反応物を５０℃で４時間、撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％、グラジエント）による精製後に、表題化合物（９．８９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.861分, m/z = 337.0 [M+H]⁺.

ステップＥ：４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジンの調製。６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（９．８９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。臭化リチウム（２５．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この反応物を８０℃で一晩、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％、グラジエント）による精製後に、表題化合物（６．５１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、８３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.628分, m/z = 267.0 [M+H]⁺.

中間体１５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、１．０当量）、４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン（中間体１４、２．０当量）、炭酸セシウム（２．０当量）、キサントホス（０．２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサンに溶解した。この反応混合物を１１０℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～８５％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (s, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS方法2: >95%, R_T= 1.40分, MS (ESI) 562.0 [M+H]⁺.

中間体１６
（Ｓ）－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン二塩酸塩

ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３６時間、撹拌し、次に、水により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％、グラジエント）によって精製すると、表題化合物（５．１ｇ、１７ｍｍｏｌ、８５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、－７８℃で、１Ｍ臭化アリル亜鉛（７．５７ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。得られた混合物を４５分間、撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～５０％、グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９６％収率、ｄｒ＝９３：７）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 主異性体: δ 8.19 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 4.71 (m , 1H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.23 (s, 9H); 副異性体: δ 8.19 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.57 (m , 1H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.23 (s, 9H).

ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．７６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、Ｏ_３を通気し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。出発原料が消費すると、ＫＦ（３５１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、アセトン／ドライアイス浴を氷浴に置き換えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、ＮａＢＨ_４（３８１．３ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、撹拌をさらに１時間、継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン／水により洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～８０％、グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).

ステップＤ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（５０１．４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、２．０５当量）を加えた。得られた混合物を５３℃で１時間、撹拌し、次に、ブライン／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（６９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、９６％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－６－ビニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２７．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ、０．０５当量）およびＥｔ_３Ｎ（２３７μＬ、１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を封管中、８０℃で１６時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン／水により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１１３．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.40 (m 2H), 3.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).

ステップＦ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－６－ビニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、１０％炭素担持Ｐｄ（４２ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物をＨ_２雰囲気下、１６時間、撹拌し、次に、セライトプラグに通してろ過した。合わせたろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (t, J = 76 Hz, 3H).

ステップＧ：（Ｓ）－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン塩酸塩の調製。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に、０℃で、１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（２．７４ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、固体を真空下で乾燥すると、表題化合物（１３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１７
５－ヒドロキシ－１－オキソイソクロマン－７－カルボン酸メチル
２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４，６－二カルボン酸ジメチル（１１０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、次に、２５℃で、ＮａＢＨ_４（２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして加えた。完了後、この反応物を減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物（１０５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、定量的）をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.460分, m/z = 223.0 [M+H]⁺.

中間体１８
１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イソクロマン－７－カルボン酸メチル
ＴＨＦ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５：１、４．８ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－１－オキソイソクロマン－７－カルボン酸メチル（中間体１７、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、２３℃でフェニルトリフルイミド（２０９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、１４時間、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.724分, m/z = 355.0 [M+H]⁺.

中間体１９
メチル５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソイソクロマン－７－カルボキシレート
１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イソクロマン－７－カルボン酸メチル（中間体１８、１８．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１当量）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１５．２ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．９１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、封管中、アルゴン雰囲気下、１，４－ジオキサン：水（４：１、１５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１時間、撹拌し、次に、２３℃まで冷却した。この混合物にブラインを加え、次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、８６％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 1.588分, m/z = 355.0 [M+H]⁺.

中間体２０
７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン
ステップＡ：５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソイソクロマン－７－カルボン酸の調製。メチル５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソイソクロマン－７－カルボキシレート（中間体１９、１．０２７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）を室温で、ＴＨＦ：水（３：１、２６．７ｍＬ）に溶解した。次に、水酸化リチウム（１３９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応物を一晩、撹拌した。ＬＣＭＳによりラクトンの加水分解が検出され、ｐＨ＜２になるまで、２ＭＨＣｌを加えて、ラクトンがＬＣＭＳによって検出されるまで、２時間、撹拌した。混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ４～５に調節し、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．９７２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.354分, m/z = 341.0 [M+H]⁺.

ステップＢ：７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オンの調製。５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソイソクロマン－７－カルボン酸（８５５．３ｍｇ、１当量、２．５１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＣＤＩ（４８９．１ｍｇ、１．２当量、３．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーはほとんど直ちに溶解し、反応物を３時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、次に、ＴＨＦ（８ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_４（１９０．２ｍｇ、２当量、５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２ｍＬ）を滴下して加えた。この反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（５８０．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、７１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.374分, m/z = 327.1 [M+H]⁺.

中間体２１
７－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン
７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン（中間体２０、９．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（５．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７．５７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、７１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 1.983分, m/z = 388.9 [M+H]⁺.

中間体２２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン
７－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン（中間体２１、７．５７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、２３℃でイミダゾール（３．９７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却し、ろ過して濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。次に、合わせた有機層を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（５．８３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、８０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.167分, m/z = 377.0 [M+H]⁺.

中間体２３
エチル５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－クロロエチル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソクロマン－１－オン（中間体２２、２５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、室温でＳＯＣｌ_２（７９０μＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１６当量）を加えた。得られた混合物を封管中、室温で２４時間、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（２９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、９８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

中間体２４
４－ブロモ－６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン
ステップＡ．５－（（（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの調製。表題化合物（８．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、８５％収率）は、２，６－ジメトキシピリジン－３－アミン（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１５のステップＢに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).

ステップＢ．６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン－４－オールの調製。表題化合物（４１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、４％収率）は、５－（（（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１５のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法２：Ｒ_Ｔ＝１．０６２分、ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ．４－ブロモ－６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジンの調製。６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン－４－オール（２１１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（０．１９ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応物を氷によりクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７～９にした。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１５２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、５５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.682分, m/z = 269.0 [M+H]⁺.

中間体２５
４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシシンノリン
ステップＡ．１－（２－アミノ－５－エチル－３－メトキシフェニル）エタン－１－オンの調製。封管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシフェニル）エタン－１－オン（５２７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルボラン（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、２当量、１ＭＴＨＦ）、炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７９ｍｇ、１０８μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ａｒ下、６０℃で３時間、撹拌した。この反応物を２３℃まで冷却し、１：１（ｖ／ｖ）ＡｃＯＨ：水の溶液を添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３６６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 0.643分, m/z = 194.2 [M+H]⁺.

ステップＢ．６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－オールの調製。１－（２－アミノ－５－エチル－３－メトキシフェニル）エタン－１－オン（３５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１８８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。この反応物を０℃で１時間、撹拌し、室温まで温めた。固体のＮａＨＣＯ_３を添加することにより、ｐＨをｐＨ７～９に調節した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（２７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.135分, m/z = 205.2 [M+H]⁺.

ステップＣ．４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシシンノリンの調製。オキシ臭化リン（１．１４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、３当量）および６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－オール（２７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を完了するまで、６０℃で撹拌した。この反応物を氷によりクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７～９にした。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１１９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、３４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.44 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.696分, m/z = 267.0 [M+H]⁺.

中間体２６
４－ブロモ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル
ステップＡ．３－アミノ－６－エチルピコリン酸エチルの調製。表題化合物（２ｇ、定量的）は、３－アミノ－６－ブロモピコリン酸エチル（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体２５のステップＡに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (brs, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

ステップＢ．エチル３－（（（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチル）アミノ）－６－エチルピコリネートの調製。表題化合物（２．４４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、６２％収率）は、３－アミノ－６－エチルピコリン酸エチル（２．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１５のステップＢに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T = 1.833分, m/z = 349.0 [M+H]⁺.

ステップＣ．６－エチル－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸エチルの調製。表題化合物（６４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３７％収率）は、エチル３－（（（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチル）アミノ）－６－エチルピコリネート（２．４４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１５のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法２：Ｒ_T＝１．１２９分、ｍ／ｚ＝２４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ．４－ブロモ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸エチルの調製。表題化合物（１０１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１３％収率）は、６－エチル－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（６４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体２４のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.86 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 1.609分, m/z = 309.0 [M+H]⁺.

中間体２７
３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－アミン二塩酸塩
ステップＡ．７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］の調製。７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（４．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、１当量）およびエタン－１，２－ジオール（１１２ｍｍｏｌ、４当量）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ｐ－ＴＳＡ（６．５９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。得られた混合物を、ディーンスタークトラップを用いて２４時間、還流した。トルエンを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＮａＯＨにより洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～５０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ、９１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 4.17 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

ステップＢ．７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オールの調製。７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］（３．７６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７．９９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．６当量）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０９４当量）および（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．０４７当量）を加えた。得られた混合物を封管中、７８℃で２０時間、撹拌し、次に、０℃まで冷却した。この反応物をＭｅＯＨによりクエンチして濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、３０％過酸化水素（１２．９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、６．４当量）を加えた。この混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。この反応物を飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（cmpound）（３．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、７４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16 (m 4H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).

ステップＣ．２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オールの調製。水（４９ｍＬ）中の７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オール（６９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（７０６ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温において３０分間、撹拌すると、均一溶液が形成された。均一溶液が一旦得られると、ヨウ素（８４５．２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、４ＭＨＣｌによりクエンチした。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３によって塩基性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（９８５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (s, 1H), 4.14 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H).

ステップＤ．２－ヨード－３－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］の調製。２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オール（４０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で１ＭＮａＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で５０分間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（８５μＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、ブライン／水により洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H).

ステップＥ．３－メトキシ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］の調製。２－ヨード－３－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］（１４５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、－７８℃で１．７Ｍｔ－ＢｕＬｉ（５１９μＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、ヨードメタン（５３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物（mixtire）を０℃まで温めて、４５分間、撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～５０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).

ステップＦ．３－メトキシ－２－メチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オンの調製。３－メトキシ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－スピロ［キノリン－５，２’－［１，３］ジオキソラン］（１３５ｍｇ、５７４μｍｏｌ、１当量）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液に、２ＭＨＣｌ（１．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物を４５℃で１６時間、撹拌し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和し、クロロホルムにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１０４．６ｍｇ、５４７μｍｏｌ、９５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ．３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの調製。３－メトキシ－２－メチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で１ＭＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（９７３μＬ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌した。この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（６０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ．５－アジド－３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリンの調製。３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール（６０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（７１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１０２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温一晩、撹拌し、次に水で、クエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～６０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ．ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）カルバメートの調製。５－アジド－３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）および水（０．３５ｍＬ）を加えた。この混合物を封管中、５０℃で一晩、撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．５ｍＬ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８９．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～５０％グラジエント）によって精製すると、所望の生成物（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ．３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－アミン二塩酸塩の調製。ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃で１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．７１ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、２５当量）を加えた。この混合物を室温まで温め、４８時間、撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏにより洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２８
３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン二塩酸塩
ステップＡ．３－エチル－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オンの調製。２Ｈ－ピラン－３，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、２－エチルアクロレイン（３４３μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＮＨ_４ＯＡｃ（４１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）、４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）および酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封管中、１１５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ろ過した。このろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

ステップＢ．３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オールの調製。３－エチル－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間、撹拌した。溶媒（ＥｔＯＨ）を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～６０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（６６ｍｇ、３６８μｍｏｌ、３８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ．５－アジド－３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジンの調製。３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール（６６ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（８６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１３０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～６０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（７０ｍｇ、３４０μｍｏｌ、９３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ．３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン二塩酸塩の調製。表題化合物（１０１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１３％収率）は、５－アジド－３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン（６４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体２７のステップＩおよびＪに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.86 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI):方法2: R_T= 1.609分, m/z = 309.0 [M+H]⁺.

中間体２９
４－クロロ－６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン
トリフェニルホスフィン（ポリマー結合体、３ｍｍｏｌ／ｇ）（５６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）および２－メトキシエタン－１－オール（０．０６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ／ｇの樹脂（３．５ｍＬ））の撹拌懸濁液に、０℃でＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、４－クロロ－６－メトキシキナゾリン－７－オール（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を撹拌して、室温まで温めた。この反応混合物をろ過して、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１６１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、８３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 2H) 3.48 (s, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.262分, m/z = 269.1 [M+H]⁺.

中間体３０
４－クロロ－６－メトキシ－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン
表題化合物（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２３％収率）は、エチル（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体２９に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.89 (s, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.304分, m/z = 305.1 [M+H]⁺.

中間体３１
４－クロロ－６－エチル－８－メトキシキナゾリン
ステップＡ．６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オールの調製。２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸（２．０００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアミジン酢酸塩（８．４６２ｇ、８１．２８ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を１５０℃で撹拌した。冷却した混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過によって採集して水により洗浄し、乾燥すると、表題化合物（１．８３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．０６３分、ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ．６－エチル－８－メトキシキナゾリン－４－オールの調製。表題化合物（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、定量的）は、６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オール（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１４のステップＡに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．０２５分、ｍ／ｚ＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ．４－クロロ－６－エチル－８－メトキシキナゾリンの調製。アニソール（４ｍＬ）中の６－エチル－８－メトキシキナゾリン－４－オール（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、温度を氷水浴中で０～１０℃の間に維持しながら、ＰＯＣｌ_３（０．０６４ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、９５℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加することにより、ｐＨを７～９に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

中間体３２
４－クロロ－６－エトキシ－７－メトキシキナゾリン
表題化合物（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７％収率）は、４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－オール（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびエタノール（０．０４２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体２９に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.383分, m/z = 239.1 [M+H]⁺.

中間体３３
４－クロロ－７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン
表題化合物は、エタノール（０．０８３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）に置き換えて、中間体２９に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.367分, m/z = 239.1 [M+H]⁺.

中間体３４
５－クロロ－３－エチル－１，６－ナフチリジン
ステップＡ．３－エチル－１，６－ナフチリジン－５－オールの調製。表題化合物（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９７％収率）は、３－ブロモ－１，６－ナフチリジン－５－オール（２００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体１４のステップＡに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝０．８４４分、ｍ／ｚ＝１７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ．５－クロロ－３－エチル－１，６－ナフチリジンの調製。３－エチル－１，６－ナフチリジン－５－オール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）にＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を９０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加することにより、ｐＨを７～９に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T= 1.615分, m/z = 193.1 [M+H]⁺.

中間体３５
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体２、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２当量）、ＫＯＡｃ（２．９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下に置いた。この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。この冷混合物にブラインを加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～５０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（４８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、定量的）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 2.200分, m/z = 482.1 [M+H]⁺.

中間体３６
メチル５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート
メチル２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体３５、４７９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、臭化銅（ＩＩ）（６６５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３当量）およびＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃で還流した。この混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～５０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: R_T= 2.075分, m/z = 433.9 [M+H]⁺.

中間体３７
５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２．７９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、６６％収率）は、メチル５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（中間体３６、４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: R_T= 1.832分, m/z = 406.0 [M+H]⁺.

中間体３８
５－ブロモ－７－（クロロメチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体３７、２．７９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水して濃縮すると、表題化合物（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、８６％収率）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: R_T= 2.125分, m/z = 423.9 [M+H]⁺.

中間体３９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（１．８３ｇ、４．０ｍｍｏｌ、６８％収率）は、５－ブロモ－７－（クロロメチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体３８、２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ－イミダゾール（１．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、４当量）および炭酸セシウム（３．８４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、中間体７に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.439分, m/z = 456.0 [M+H]⁺.

中間体４０
ｔｅｒｔ－ブチル１－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート
表題化合物（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２５％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体３９、６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.400分, m/z = 508.1 [M+H]⁺.

中間体４１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル１－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（中間体４０、１６４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、室温で１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液（１．６ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下して加え、１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、室温でＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃に冷却し、（Ｚ）－１，１，１－トリフルオロ－４－メトキシペンタ－３－エン－２－オン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、次に、８０℃で一晩、還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．５５５分、ｍ／ｚ＝５２６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７１％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４１、１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体４に関して記載されているＴＦＡ脱保護手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．１６５分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４３
４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン
ステップＡ：５－（１－（（６－エチル－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）エチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの調製。乾燥フラスコ中で、メルドラム酸（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）、次いでピリジン（３０ｍＬ）およびオルト酢酸トリエチル（６０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２０分間、加熱した。この反応混合物を迅速に室温まで冷却し、溶媒を４２℃未満の浴温度で回転式蒸発器によって除去した。粘度の高い物質を８０℃で５分間、リグロインと共に加熱し、リグロインをデカンテーションした。この過程をさらに２回、繰り返した。５－（１－エトキシエチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンを、さらに精製することなく使用した（４５ｇ、０．２１ｍｏｌ、定量的）。リグロインのフラクションを濃縮して、追加の純粋な物質を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z = 214.3 [M+H]⁺.乾燥フラスコ中で、６－エチル－２－メトキシピリジン－３－アミン（中間体１４のステップＡ、１５ｇ、０．０９９ｍｏｌ、１当量）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解した。５－（１－エトキシエチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４５ｇ、０．２１ｍｏｌ、２．１当量）を加え、この反応混合物を１１０℃で４時間、加熱した。室温まで冷却した後、固体が形成され、この固体をろ過して冷エタノールで洗浄して単離すると、表題化合物（１３．８５ｇ、０．０４３ｍｏｌ、４４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.906分, m/z = 321.1 [M+H]⁺.

ステップＢ：６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－オールの調製。激しく撹拌したジフェニルエーテル（４０ｍＬ）に、２３０℃において微粉末状の５－（１－（（６－エチル－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）エチリデン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）を１５分間で小分けにして加え、次に、さらに１５分間、撹拌した。次に、一定撹拌しながら、反応物を直ちに室温の水浴中で冷却した。２分後に、水を冷水に置き換えた。次に、ヘキサンを加え、沈殿物をろ過して、ヘキサンにより洗浄すると、表題化合物（２．１６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、８３％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．３８６分、ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製。６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－オール（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（１１．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、この反応物を５０℃で４時間、撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～２０％、グラジエント）による精製後に、表題化合物（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、定量的）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 2.106分, m/z = 351.0 [M+H]⁺.

ステップＤ：４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジンの調製。６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。臭化リチウム（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この反応物を３時間後に完了するまで、８０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～５０％、グラジエント）による精製後に、表題化合物（１．１２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.598分, m/z = 281.1 [M+H]⁺.

中間体４４
４－クロロ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン
ステップＡ：６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、エタンチオアミド（３７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で７時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水中で懸濁させて、ろ過して乾燥した。表題化合物（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４２％収率）をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．３８４分、ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよび６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの調製。丸底フラスコ中で、６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で置いた。ジエチル亜鉛（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１当量、１Ｍヘキサン）を滴下して加え、次に、この反応混合物を予め加熱した加熱ブロックに置いて、６５℃で３０分間、撹拌した。２３℃で、この混合物をろ過して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁し、次に、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過すると、表題化合物（１４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 0.5H), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 1.5H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 0.263分, m/z = 219.1 [M+H]⁺.

ステップＣ：４－クロロ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリンの調製。反応バイアル中の６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよび６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を完了するまで、９０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水、減圧下で濃縮した。表題化合物（３６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、定量的）をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.639分, m/z = 237.1 [M+H]⁺.

中間体４５
４－（４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）モルホリン
ステップＡ：６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１．７当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、完了するまで、８０℃で撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ろ過して冷ＥｔＯＨで洗浄すると、６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９２％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.056分, m/z = 292.1 [M+H]⁺.

ステップＢ：４－（４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）モルホリンの調製。反応バイアル中で、６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）にＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を完了するまで、９０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水、減圧下で濃縮した。表題化合物（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、定量的）をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (brs, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.529分, m/z = 310.0 [M+H]⁺.

中間体４６
４－クロロ－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミン
ステップＡ：６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびメチルアミン塩酸塩（４２１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、５当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、完了するまで８０℃で撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ろ過して冷ＥｔＯＨで洗浄すると、６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２６５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．０２４分、ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－クロロ－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミンの調製。表題化合物（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、定量的）は、６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体４４のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (d, J = 4.8 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.256分, m/z = 254.1 [M+H]⁺.

中間体４７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８６％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体３９、４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体４に関して記載されているＴＦＡ脱保護手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.37 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.102分, m/z = 306.0 [M+H]⁺.

中間体４８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７５％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４７、２４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．２８２分、ｍ／ｚ＝５０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４９
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップＡ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン（methylproprane）－２－スルフィンアミドの調製。無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．６０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を室温で１０分間、撹拌し、次いで、５－ブロモ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を反応の完了まで、４２℃で撹拌した。この反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～２０％グラジエント）によって精製すると、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．４９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、５１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 1.30 (s, 10H); LCMS (ESI): m/z = 323.2 [M+H]⁺.

ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。磁気撹拌子を装備した、オーブン乾燥した２ドラムのバイアル中で、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．２８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、５当量）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４５５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を７５℃まで加熱し、反応の完了まで撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～３０％グラジエント）によって粗製物質を精製すると、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、５４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 17.4, 0.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 11.1, 0.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 10H); LCMS (ESI): m/z = 271.2 [M+H]⁺.

ステップＣ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。ＴＨＦ（２５．５ｍＬ）中の粒状亜鉛（１．９７ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、臭化アリル（２．２１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。得られた懸濁液を亜鉛の大部分が消費されるまで、４０℃で撹拌した。磁気撹拌子を装備した、別のオーブン乾燥した２００ｍＬ丸底フラスコ内で、新しく調製した１Ｍ臭化アリル亜鉛溶液（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－７８℃の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．６６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間、撹拌し、次に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この混合物を室温まで温めて、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～５０％グラジエント）によって残留物を精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．６８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.59 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.15 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.60 (dt, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 1.25 (s, 10H); LCMS (ESI): m/z = 313.3 [M+H]⁺.

ステップＤ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－クロロ－５－ビニルピリジン－４－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に、ベンジリデン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒、２２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。通気ニードルを付けて、得られた溶液を４０℃まで加熱し、反応の完了まで撹拌した（これは、通常１時間であった）。この反応物を室温まで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～１００％グラジエント）によって残留物を精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、９４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.15 (dt, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 16.9, 5.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.42 (m, 1H), 1.26 (s, 10H); LCMS (ESI): m/z = 285.2 [M+H]⁺.

ステップＥ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。このフラスコを排気し、Ｈ_２（３ｘ）を逆充填した。この溶液を反応の完了まで撹拌した。この反応混合物をセライト上でろ過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（１．３９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９９％収率）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.39 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.33 (m, 1H), 1.97 (qd, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z = 287.2 [M+H]⁺.

中間体５０
（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン
ステップＡ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体４９、１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液に、０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を６０℃まで加熱し、反応の完了まで撹拌した。反応混合物を冷却し、次に、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、所望の生成物（９８０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、定量的）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.77 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 14H); LCMS (ESI): m/z = 281.3 [M+H]⁺.

ステップＢ：（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－アミンの調製。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応物を真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水してろ過して、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６５％収率）が得られた：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.91 - 2.61 (m, 5H), 2.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 6.4 Hz, 0H), 1.89 - 1.57 (m, 8H), 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z = 177.4 [M+H]⁺.

中間体５１
メチル（Ｓ）－３’－エチル－５－ヒドロキシ－１－オキソ－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレート
表題化合物（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４０％収率）は、２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４，６－二カルボン酸ジメチル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－３－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン（中間体５０、３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用し、中間体１に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 5H), 3.40 (ddd, J = 12.4, 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 16.7, 5.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 6H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.25 (q, J = 7.3 Hz, 4H); LCMS (ESI): m/z = 381.4 [M+H]⁺.

中間体５２
（Ｓ）－７－（クロロメチル）－３’－エチル－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オン
ステップＡ：メチル（Ｓ）－３’－エチル－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレートの調製。表題化合物（３１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、４０％収率）は、メチル（Ｓ）－３’－エチル－５－ヒドロキシ－１－オキソ－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレート（中間体５１、２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体２に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.42 (ddd, J = 12.6, 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.76 (td, J = 16.0, 6.9 Hz, 5H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.25 (dt, J = 9.6, 7.4 Hz, 8H); LCMS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]⁺.

ステップＢ：メチル（Ｓ）－３’－エチル－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソ－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレートの調製。表題化合物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４８％収率）は、メチル（Ｓ）－３’－エチル－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体３に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.10 (dt, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 7H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z = 513.4 [M+H]⁺.

ステップＣ：（Ｓ）－３’－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オンの調製。表題化合物（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７７％収率）は、メチル（Ｓ）－３’－エチル－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソ－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－７－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.04 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (ddd, J = 12.4, 8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.56 (m, 7H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z = 485.4 [M+H]⁺.

ステップＤ：（Ｓ）－７－（クロロメチル）－３’－エチル－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オンの調製。表題化合物（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９６％収率）は、（Ｓ）－３’－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オン（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）および塩化チオニル（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１５当量）を使用して、中間体３８に関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５３
４－クロロ－Ｎ－エチル－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミン
ステップＡ：２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチルエタンアミン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１．７当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、完了するまで８０℃で撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、ろ過して冷ＥｔＯＨで洗浄すると、２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.096分, m/z = 264.1 [M+H]⁺.

ステップＢ：４－クロロ－Ｎ－エチル－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミンの調製。表題化合物（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７８％収率）は、２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体４４のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．４２５分、ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５４
４－クロロ－２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン
ステップＡ：２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。反応バイアルに、２－アミノ－４，５－ジメトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、プロピオニトリル（propiononitrile）（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）および１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、得られた不均一（heterogenous）混合物を完了するまで１１５℃で撹拌した。この反応混合物を冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物をろ過して水により洗浄し、空気乾燥すると、２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られ、これを精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 0.331分, m/z = 235.2 [M+H]⁺.

ステップＢ：４－クロロ－２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリンの調製。反応バイアル中で、２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）にＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を完了するまで、９０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水、減圧下で濃縮した。表題化合物（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５９％収率）をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．５２４分、ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５５
４－クロロ－２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン
ステップＡ：２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。表題化合物（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２３％収率）は、２－アミノ－４，５－ジメトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロパンカルボニトリル（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）を使用して、中間体５４のステップＡに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝０．２４５分、ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－クロロ－２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリンの調製。表題化合物（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６３％収率）は、２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、中間体４４のステップＣに関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．６０９分、ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５６
４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン
ステップＡ：６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。反応バイアルに、２－アミノ－４，５－ジメトキシ安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（２．１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、３当量）および１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、得られた不均一混合物を完了するまで１００℃で撹拌した。この反応混合物を冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物をろ過して水により洗浄し、空気乾燥すると、６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５４６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、９９％収率）が得られ、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：Ｒ_T＝１．１３９分、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリンの調製。反応バイアル中で、６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）にＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を完了するまで、９０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物（２９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９０％収率）をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.11 (ddd, J = 11.4, 4.3, 2.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (ddd, J = 12.1, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.19 (tt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (tt, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H); LCMS (ESI)方法2: R_T= 1.571分, m/z = 309.1 [M+H]⁺.

実施例１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－エチル－１，６－ナフチリジン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８０％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および５－クロロ－３－エチル－１，６－ナフチリジン（中間体３４、４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 3.06 (brs, 2H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.326分, m/z = 532.0 [M+H]⁺.

実施例２
２－（３－メトキシ－７－メチルキノリン－５－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（５７．９ｍｇ、１０３μｍｏｌ、６７％収率）は、７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体７、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および５－ブロモ－３－メトキシ－７－メチルキノリン（中間体１３、７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (td, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ-60.16; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.437分, m/z = 561.0 [M+H]⁺.

実施例３
エチル６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキシレート
表題化合物（１５５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、９８％収率）は、７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体７、１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチルキノリン－８－カルボン酸エチル（中間体１２、１５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１．９当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 16.5, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.374分, m/z = 617.1 [M+H]⁺.

実施例４
６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボン酸
エチル６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。水（０．７ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１０．９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を一晩、撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％、グラジエント）によって精製すると、表題化合物（１２９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、９７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.15 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (dt, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: R_T = 1.385分, m/z = 589.0 [M + H]⁺.

実施例５
６－エチル－Ｎ－メチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキサミド
６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボン酸（実施例４、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１０分間、撹拌した後、反応物を０℃まで冷却した。メチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に、０℃でさらに２時間、撹拌し、室温まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌにより希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～８０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（１６．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (td, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.99 (dt, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.10; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.372分, m/z = 602.1 [M+H]⁺.

実施例６
６－エチル－４－（７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）キノリン－８－カルボキサミド
表題化合物（２２．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３８％収率）は、塩化アンモニウム（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）に置き換えて、実施例５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.82 (dt, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 16.4, 4.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.10; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.361分, m/z = 588.1 [M+H]⁺.

実施例７
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンおよび７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの混合物
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体１４、１．００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、２５℃でＰＢｒ_３（０．２５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を一晩、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～２０％グラジエント）によって精製すると、分離不能な表題化合物（６６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６８％収率）の混合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.24 - 10.78 (m, 1H), 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J =7.5 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.11; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.228分, m/z = 548.1 [M+H]⁺.

実施例８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンおよび７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例７、１５０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、過剰のＰＯＣｌ_３（１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で２時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷を加えて反応をクエンチした。このクエンチした混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３によって中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、７０．９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 11.8 Hz, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.650分, m/z = 566.0 [M+H]⁺.

実施例９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。次に、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１０当量）およびメチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この反応物を完了するまで撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌにより希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～８０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（１５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３１％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.95 (dt, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.10; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.332分, m/z = 561.1 [M+H]⁺.

実施例１０
２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（４４ｍｇ、７６μｍｏｌ、７４％収率）は、７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体７、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン（中間体１４、４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.09; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.555分, m/z = 576.0 [M+H]⁺.

実施例１１
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン二塩酸塩（中間体１６、５６ｍｇ、２２２μｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、－７８℃で、１Ｍ塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム（６６６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。アセトン／ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を０℃まで温め、２０分間、撹拌した。エチル５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－クロロエチル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（中間体２３、４５ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温まで温めて、１６時間、撹拌し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、３０～９０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ、５０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.53 (m , 2H), 2.16 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI): >95%, m/z = 537.4 [M + H]⁺.

実施例１２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（１８９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、９７％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、１３０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６，８－ジメトキシ－１，７－ナフチリジン（中間体２４、１４９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．６当量）を使用し、実施例１に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 3.80 (dt, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.08; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.867分, m/z = 564.0 [M+H]⁺.

実施例１３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６１％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシシンノリン（中間体２５、５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ-60.06; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.740分, m/z = 562.0 [M+H]⁺.

実施例１４
２－（６－エチル－８－メトキシシンノリン－４－イル）－７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６２．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、７７％収率）は、７－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体７、５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシシンノリン（中間体２５、５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.98 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 16.8, 4.9 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.06; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.753分, m/z = 576.1 [M+H]⁺.

実施例１５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（６１．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６６％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -58.24; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.663分, m/z = 578.1 [M+H]⁺.

実施例１６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６１．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、６８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６，７－ジメトキシキノリン（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）に置き換えて、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.16; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.615分, m/z = 563.1 [M+H]⁺.

実施例１７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６７．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、６８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１当量）および８－ブロモ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）に置き換えて、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.28; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.421分, m/z = 534.0 [M+H]⁺.

実施例１８
エチル４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボキシレート
表題化合物（１３０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、９０％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸エチル（中間体２６、１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (qd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.362分, m/z = 604.0 [M+H]⁺.

実施例１９
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸
表題化合物（１２２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、定量的）は、エチル４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボキシレート（実施例１８、１２８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１当量）を使用し、実施例４に関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法２：＞９５％、Ｒ_T＝１．６３７分、ｍ／ｚ＝５７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボキサミド
表題化合物（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３３％収率）は、４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－８－カルボン酸（実施例１９、１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１当量）に置き換えて、実施例５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.07 (td, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (dt, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (dt, J = 16.4, 4.6 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.08; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.411分, m/z = 589.0 [M+H]⁺.

実施例２１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（１６ｍｇ、３０μｍｏｌ、２８％収率）は、エチル５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－クロロエチル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（中間体２３、４５ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１当量）および３－エチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン二塩酸塩（中間体２８、５４ｍｇ、２１５μｍｏｌ、２．０当量）を使用し、実施例１１に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI): >95%, m/z = 537.4 [M+H]⁺.

実施例２２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ステップＡ．メチル５－ヒドロキシ－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレートの調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－アミン二塩酸塩（中間体２７、２０ｍｇ、７５μｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、３０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、２１μｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４，６－二カルボン酸ジメチル（１９ｍｇ、７５μｍｏｌ、１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．５当量）を逐次、加えた。この反応物を３０℃で２時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間、加熱した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

ステップＢ．メチル２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレートの調製。表題化合物（２８．３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、２ステップで７１％収率）は、メチル５－ヒドロキシ－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、７５μｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体２に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).

ステップＣ．メチル２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレートの調製。表題化合物（３３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、１００％収率）は、メチル２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１－オキソ－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（２８．３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体３に関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ．７－（ヒドロキシメチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製。表題化合物（２５．８ｍｇ、５１．５μｍｏｌ、９６％収率）は、メチル２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（２８．３ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、１当量）を使用して、中間体５に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).

ステップＥ．７－（クロロメチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製。表題化合物（２６．８ｍｇ、５１．５μｍｏｌ、１００％収率）は７－（ヒドロキシメチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５．８ｍｇ、５１．５μｍｏｌ、１当量）および塩化チオニル（２．０当量）を使用し、中間体６に関して記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ．７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製。表題化合物（２３．５ｍｇ、４２．７μｍｏｌ、８２％収率）は、７－（クロロメチル）－２－（３－メトキシ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２６．７ｍｇ、５１．５μｍｏｌ、１当量）および１Ｈ－イミダゾール（２０６μｍｏｌ、４当量）を使用して、中間体７に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H); LCMS (ESI): >95%, m/z = 551.5 [M+H]⁺.

実施例２３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６－メトキシキナゾリン－７－オール（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (brs, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (brs, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ-58.21; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.125分, m/z = 550.0 [M+H]⁺.

実施例２４
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.09; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.212分, m/z = 564.0 [M+H]⁺.

実施例２５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン（中間体２９、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.225分, m/z = 608.1 [M+H]⁺.

実施例２６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６１％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６－メトキシ－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン（中間体３０、４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 4H), 4.16 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.249分, m/z = 644.1 [M+H]⁺.

実施例２７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、５６％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６－エチル－８－メトキシキナゾリン（中間体３１、２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.333分, m/z = 562.0 [M+H]⁺.

実施例２８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エトキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２７％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６－エトキシ－７－メトキシキナゾリン（中間体３２、５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.490分, m/z = 578.1 [M+H]⁺.

実施例２９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４０％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン（中間体３３、７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14 (brs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.283分, m/z = 578.1 [M+H]⁺.

実施例３０
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジエトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７２％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，７－ジエトキシキナゾリン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.00 (brs, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.502分, m/z = 592.0 [M+H]⁺.

実施例３１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシフタラジン－１－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７２％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および１－クロロ－６，７－ジメトキシフタラジン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.16 (brs, 1H), 2.95 (brs, 1H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.108分, m/z = 564.0 [M+H]⁺.

実施例３２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３２％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.17 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ-60.08, -120.25; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.314分, m/z = 552.0 [M+H]⁺.

実施例３３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（２－メトキシエトキシ）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
２－メトキシエタノール（１ｍＬ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９．４ｍｇ、９０％ｗ／ｗ、０．３５ｍｍｏｌ、４当量）を加え、１５分間、撹拌した。７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温まで温めて、一晩、撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）および逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～８０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.06; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.500分, m/z = 606.1 [M+H]⁺.

実施例３４
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（ピロリジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２２ｍｇ、３７μｍｏｌ、４９％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（８．００ｍｇ、１１μＬ、１１３μｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.33 (d, J = 38.6 Hz, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.07 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.40分, m/z = 601.1 [M+H]⁺.

実施例３５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２４ｍｇ、４０μｍｏｌ、５４％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ－ピロール（７．５ｍｇ、７．８μＬ、１１２．５μｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.74分, m/z = 597.0 [M+H]⁺.

実施例３６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－エトキシ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３９％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）およびエタノール（１ｍＬ）を使用し、実施例３３に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ-60.08; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.573分, m/z = 576.0 [M+H]⁺.

実施例３７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジエチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８．００ｍｇ、５０．０４μｍｏｌ、６７％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびジエチル亜鉛（７５．０μＬ、１．０Ｍ、７５．０μｍｏｌ、１当量）を使用し、中間体１４のステップＡに関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.00 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.377分, m/z = 560.1 [M+H]⁺.

実施例３８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－シクロプロピル－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２５ｍｇ、４４μｍｏｌ、５８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルボロン酸（７．１ｍｇ、８３μｍｏｌ、１．１当量）を使用し、中間体３に関して記載されているＳｕｚｕｋｉ反応に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 5H), 1.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.588分, m/z = 572.1 [M+H]⁺.

実施例３９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５０％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）および２，２－ジフルオロエタン－１－オール（１ｍＬ）を使用し、実施例３３に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.37 (tt, J = 55.8, 4.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.81 (dt, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.08, -124.98 (d, J = 30.5 Hz); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.569分, m/z = 612.0 [M+H]⁺.

実施例４０
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（７３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９４％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）および６－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－７－メトキシキナゾリン（５５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.00 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 4.43 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 8H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.545分, m/z = 640.0 [M+H]⁺.

実施例４１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例４０、７０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、１９７μｍｏｌ、０．１８当量）を加えた。反応物を脱気して、水素雰囲気下に置いた。この反応物を５０℃まで加熱して、完了するまで撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（５１０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 8H), 2.98 (brs, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.392分, m/z = 550.0 [M+H]⁺.

実施例４２
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例４１、３００ｍｇ、５４６μｍｏｌ、１当量）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、４当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴｆ_２Ｏ（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、３当量、１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈＲｆ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝０～１０％グラジエント）によって精製すると、表題化合物（３７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、９９％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.17 (s, 1H), 8.34 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.636分, m/z = 681.9 [M+H]⁺.

実施例４３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６３％収率）は、４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例４２、６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルボラン（０．１８ｍｍｏｌ、２当量、１ＭＴＨＦ）および酢酸セシウム（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を使用して、中間体１１に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31, (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.14 (brs, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.487分, m/z = 562.0 [M+H]⁺.

実施例４４
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２７．０ｍｇ、４４μｍｏｌ、５８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（９．８ｍｇ、９．７μＬ、１１３μｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.81 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.05 (s, 4H), 3.97 (m, 6H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.9 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.387分, m/z = 617.1 [M+H]⁺.

実施例４５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（ピリジン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８ｍｇ、４６μｍｏｌ、６１％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン－４－イルボロン酸（１４ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体３に関して記載されているＳｕｚｕｋｉ反応に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (q, J = 3.7 Hz, 3H), 7.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.315分, m/z = 609.0 [M+H]⁺.

実施例４６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８ｍｇ、４４μｍｏｌ、５９％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、４２．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペラジン（１１ｍｇ、１３μＬ、１１３μｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.97 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.50 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.267分, m/z = 630.1 [M+H]⁺.

実施例４７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４２、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン（中間体１４、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.04 (td, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -58.57; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.472分, m/z = 562.0 [M+H]⁺.

実施例４８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチル－１，７－ナフチリジン（中間体４３、４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサンに溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H) 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 4H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.87 (dt, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.21; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.256分, m/z = 576.0 [M+H]⁺.

実施例４９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシシンノリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、６３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，７－ジメトキシシンノリン（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H);¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.07; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.123分, m/z = 564.0 [M+H]⁺.

実施例５０
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、７３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，８－ジメトキシキナゾリン（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (brs, 2H);¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.22; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.327分, m/z = 564.0 [M+H]⁺.

実施例５１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン（中間体４４、３２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、炭酸セシウム（６９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（２１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.99 (brs, 8H), 3.00 (brs, 2H), 2.720 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.719 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.25; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.391分, m/z = 576.1 [M+H]⁺.

実施例５２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－（メトキシメチル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
封管中で、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（８－クロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例８、３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（メトキシメチル）スタンナン（０．０３ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。次に、この反応混合物を事前加熱した加熱ブロックに置き、１１５℃で撹拌した。２３℃で、この混合物にブラインを加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１５～７０％グラジエント、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５２％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 60.0, 12.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.19 (ddd, J = 16.2, 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.05; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.226分, m/z = 576.0 [M+H]⁺.

実施例５３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、定量的）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン（３６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.71 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.22, -121.58; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.422分, m/z = 566.0 [M+H]⁺.

実施例５４
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例５３、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。次に、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）およびアゼチジン（０．０４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、５．６当量）を加え、この反応物を完了するまで３５℃で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌにより希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１５～８０％のグラジエント、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、７０％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (brs, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (p, J = 7.4 Hz, 3H);¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.27; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.338分, m/z = 603.0 [M+H]⁺.

実施例５５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－２－メチル－７－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５５％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例５３、６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、５当量）およびメチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、実施例５４に関して記載されている手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (brs, 2H), 2.86 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.26; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.256分, m/z = 577.0 [M+H]⁺.

実施例５６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、４－（４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－２－イル）モルホリン（中間体４５、５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、７７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 - 3.72 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 2.98 (brs, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.23; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.343分, m/z = 649.0 [M+H]⁺.

実施例５７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミン（中間体４６、６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．８当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (brs, 2H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.27; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.292分, m/z = 593.1 [M+H]⁺.

実施例５８
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、１－エチル－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１４時間、８０℃まで加熱し、次に、室温まで冷却した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１５～７０％グラジエント、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、６６％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.218分, m/z = 538.0 [M+H]⁺.

実施例５９
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５４％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）および（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、実施例５８に関して記載されているカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.01 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.02 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.245分, m/z = 524.1 [M+H]⁺.

実施例６０
（Ｓ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－エチル－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オン

表題化合物（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８０％収率）は、（Ｓ）－７－（クロロメチル）－３’－エチル－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，５’，６’，７’，８’－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［２，５’－ビイソキノリン］－１－オン（中間体５２、８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ－イミダゾール（２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）を使用して、中間体７に関して記載されているカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 5H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.29 (ddd, J = 12.4, 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.51 (m, 5H), 2.26 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -60.19; LCMS (ESI): m/z = 535.4 [M+H]⁺.

実施例６１
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６９％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）および（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、実施例５８に関して記載されているカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.04 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -60.32; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T= 1.409分, m/z = 578.0 [M+H]⁺.

実施例６２
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５３％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－Ｎ－エチル－６，７－ジメトキシ－Ｎ－メチルキナゾリン－２－アミン（中間体５３、２４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．３当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.98 (brs, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.20; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.359分, m/z = 621.0 [M+H]⁺.

実施例６３
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４－クロロ－２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン（中間体５４、６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.395分, m/z = 592.0 [M+H]⁺.

実施例６４
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４８％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン（中間体５５、１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．３当量）を使用し、中間体１５に関して記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (brs, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (brs, 2H), 2.23 (tt, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 7.7, 3.9, 2.4 Hz, 4H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.418分, m/z = 604.0 [M+H]⁺.

実施例６５
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、定量的）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）および１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、実施例５８に関して記載されているカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.203分, m/z = 524.1 [M+H]⁺.

実施例６６
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
表題化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５６％収率）は、７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ブロモ－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）および（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２当量）を使用し、実施例５８に関して記載されているカップリング手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (brs, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.483分, m/z = 538.0 [M+H]⁺.

実施例６７
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（中間体８、２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン（中間体５６、２７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）、炭酸セシウム（４５１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ａｒ下、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１１５℃で１４時間、撹拌し、次に、２３℃に冷却した。この混合物にブラインを加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮのグラジエント、１５～７０％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により中和すると、表題化合物（３９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03 (brs, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.95 (dt, J = 11.4, 2.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.12 (tt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (brs, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -58.22; LCMS (ESI)方法2: >95%, R_T = 1.402分, m/z = 648.0 [M+H]⁺.

３．医薬組成物
開示化合物は、対象（ヒトまたは非ヒトであってもよい患者など）への投与に好適な医薬組成物に配合されてもよい。

本医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の薬剤を含んでもよい。「治療有効量」は、所望の治療結果を実現するために必要な投与量および期間における有効な量を指す。組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において本組成物が所望の応答を引き起こす能力などの因子に応じて様々になり得る。治療有効量はまた、本発明の化合物［例えば、式（Ｉ）の化合物］のいかなる毒性作用または有害作用のよりも、治療的に有益な効果が勝るものでもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を実現するために必要な投与量および期間における有効な量を指す。通常、予防用量は、疾患の前または早期段階に対象に使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満となろう。

例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、および約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇとすることができる。

本医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、非毒性の不活性固体、半固体または液状の充填剤、希釈剤、封入物質、または任意のタイプの製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例は、以下に限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；以下に限定されないが、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；以下に限定されないが、カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；以下に限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどグリコール；以下に限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；以下に限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤であり、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、調剤者の判断に従って、本組成物中に存在することができる。

したがって、本化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物は、例えば、固形物投与、点眼、局所用の油ベースの製剤で、注射、吸入（口または鼻のどちらかを経由）、インプラント、または経口、口内、非経口、または直腸投与によって投与するよう製剤化され得る。技術および製剤化は、一般に、"Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)に見出すことができる。治療組成物は、通常、製造および保管の条件下で滅菌されており、かつ安定でなければならない。

開示化合物が投与される経路および組成物の形態は、使用される担体のタイプを決定づける。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口内、インプラントまたは非経口）または局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻腔、耳、眼、リポソーム送達系またはイオントフォレーシス）に好適な、様々な形態にあってもよい。

全身投与のための担体は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、甘味剤、抗酸化剤、保存剤、流動促進剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組合せなどのうちの少なくとも１種を、通常、含む。担体はすべて、本組成物中では、任意選択である。

好適な希釈剤には、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール；マンニトール；およびソルビトールが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の希釈剤の量は、通常、約５０～約９０％である。

好適な滑沢剤には、シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウム；ならびにポリエチレングリコールなどの液状滑沢剤、ならびにピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油などの植物油が挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の滑沢剤の量は、通常、約５～約１０％である。

好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；ゼラチン；トラガカント；ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体が挙げられる。全身用組成物中の結合剤の量は、通常、約５～約５０％である。

好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカロメロース、クロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイおよびイオン交換樹脂が挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の崩壊剤の量は、通常、約０．１～約１０％である。

好適な着色剤には、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤が挙げられる。使用される場合、全身用組成物または局所用組成物中の着色剤の量は、通常、約０．００５～約０．１％である。

好適な風味剤には、メントール、ペパーミントおよび果実風味剤が挙げられる。使用される場合、全身用組成物または局所用組成物中の風味剤の量は、通常、約０．１～約１．０％である。

好適な甘味剤には、アスパルテームおよびサッカリンが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の甘味剤の量は、通常、約０．００１～約１％である。

好適な抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）およびビタミンＥが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の抗酸化剤の量は、通常、約０．１～約５％である。

好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の保存剤の量は、通常、約０．０１～約５％である。

好適な流動促進剤には、二酸化ケイ素が含まれる。全身用組成物または局所用組成物中の流動促進剤の量は、通常、約１～約５％である。

好適な溶媒には、水、等張性生理食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、エタノールなどのアルコールおよびリン酸緩衝溶液が挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の溶媒の量は、通常、約０～約１００％である。

好適な懸濁化剤には、ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５９１（フィラデルフィアのＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＰＡ）製）およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の懸濁化剤の量は、通常、約１～約８％である。

好適な界面活性剤には、レシチン、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムおよびＴＷＥＥＮＳ（ＡｔｌａｓＰｏｗｄｅｒＣｏｍｐａｎｙｏｆＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ（Ｄｅｌａｗａｒｅ）製）が挙げられる。好適な界面活性剤には、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337;およびMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。全身用組成物または局所用組成物中の界面活性剤の量は、通常、約０．１％～約５％である。

全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物のタイプに応じて様々になり得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性剤［例えば、式（Ｉ）の化合物］および５０％～９９．９９％の１種または複数の担体を含む。非経口投与のための組成物は、通常、０．１％～１０％の活性剤および９０％～９９．９％の担体（希釈剤および溶媒を含む）を含む。

経口投与向け組成物は、様々な剤形を有することができる。例えば、固形形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク散剤を含む。これらの経口剤形には、活性剤を、安全かつ有効な量、通常、少なくとも約５％、より詳細には約２５％～約５０％含む。経口投与組成物は、約５０％～約９５％、より詳細には、約５０％～約７５％の担体を含む。

錠剤は、圧縮された粉薬錠剤とすることができ、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティングまたは多重圧縮され得る。錠剤は、活性構成成分、ならびに希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、甘味剤、流動促進剤およびそれらの組合せから選択される成分を含む担体を通常、含む。具体的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。具体的な結合剤には、デンプン、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤には、アルギン酸およびクロスカロメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、外観のために添加され得る、ＦＤ＆Ｃ色素である。チュアブル錠剤は、アスパルテームおよびサッカリン、または風味剤（メントール、ペパーミント、果実風味剤など）またはそれらの組合せなどの甘味剤を好ましくは含有する。

カプセル剤（インプラント、時間放出製剤および徐放性製剤を含む）には、ゼラチンを含むカプセル中に活性化合物［例えば、式（Ｉ）の化合物］、および上で開示されている１種または複数の希釈剤を含む担体を通常、含む。顆粒剤は、開示化合物、および好ましくは、流動特徴を改善する二酸化ケイ素などの流動促進剤を通常、含む。インプラントは、生分解性タイプまたは非生分解性タイプとすることができる。

経口用組成物向けの担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない、味感、費用および棚安定性のような二次的考慮事項に依存する。

固体組成物は、従来の方法によって、通常、ｐＨまたは時間依存性コーティング剤によってコーティングされてもよく、こうして、開示化合物は、所望の用途の近傍の胃腸管内で、または所望の作用を延長するため様々な点および時間に放出される。コーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴコーティング剤（Ｒｏｈｍ＆ＨａａｓＧ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．から入手可能（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ））、ワックスおよびシェラックからなる群から選択される１種または複数の構成成分を通常、含む。

経口投与向け組成物は、液状形態を有することができる。例えば、好適な液状形態には、水溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒剤から復元された溶液剤、非発泡性顆粒剤から復元された懸濁液剤、発泡性顆粒剤から復元された発泡性調製物、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが挙げられる。経口投与される液状組成物は、開示化合物および担体、すなわち希釈剤、着色剤、風味剤、甘味剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤および界面活性剤から選択される担体を通常、含む。経口液体組成物は、着色剤、風味剤および甘味剤から選択される、１種または複数の成分を好ましくは含む。

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下、口内および鼻腔用剤形を含む。このような組成物は、通常、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールを含む希釈剤などの可溶性充填剤物質；ならびにアカシア、マイクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど結合剤のうちの１つまたは複数を含む。このような組成物は、滑沢剤、着色剤、風味剤、甘味剤、抗酸化剤および流動促進剤をさらに含んでもよい。

開示化合物は、局所投与され得る。皮膚に局所施用することができる局所用組成物は、固体剤、溶液剤、油剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー、リーブオンおよびウオッシュアウトヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチ剤などを含む、任意の形態であってもよい。局所用組成物は、開示化合物［例えば、式（Ｉ）の化合物］および担体を含む。局所用組成物の担体は、化合物が皮膚に浸透するのを好ましくは補助する。担体は、１種または複数の任意選択の構成成分をさらに含んでもよい。

開示化合物と連携して使用される担体の量は、本医薬の単位用量あたりの投与のための組成物の実際の量をもたらすのに十分である。本発明の方法に有用な剤形を作製する技法および組成物は、以下の参照文献：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)、 Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)、および Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)に記載されている。

担体は、単一成分、または２種以上の成分の組合せ物を含んでもよい。局所用組成物では、担体は、局所用担体を含む。好適な局所用担体には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一官能性アルコール、非対称アルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱物油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、イソソルビドジメチル、ヒマシ油、それらの組合せなどから選択される、１種または複数の成分が挙げられる。より詳細には、皮膚施用向け担体には、プロピレングリコール、イソソルビドジメチルおよび水、ならびにさらにより詳細には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一官能性アルコールおよび対称アルコールが挙げられる。

局所用組成物の担体は、エモリエント剤、噴射剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、散剤、フレグランス、顔料および保存剤から選択される、１種または複数の成分をさらに含んでもよく、これらの全部が任意選択である。

好適なエモリエント剤には、ステアリルアルコール、リシノレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組合せが挙げられる。皮膚用の具体的なエモリエント剤には、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚ベースの局所用組成物中のエモリエント剤の量は、通常、約５％～約９５％である。

好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、一酸化二窒素およびそれらの組合せが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、通常、約０％～約９５％である。

好適な溶媒には、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの組合せが挙げられる。具体的な溶媒には、エチルアルコールおよびホモトピックアルコール（homotopic alcohol）が挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、通常、約０％～約９５％である。

好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組合せが挙げられる。具体的な保湿剤には、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の保湿剤の量は、通常、０％～９５％である。

局所用組成物中の増粘剤の量は、通常、約０％～約９５％である。

好適な散剤には、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイトクレイ、含水ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組合せが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、通常、０％～９５％である。

局所用組成物中のフレグランスの量は、通常、約０％～約０．５％、特に、約０．００１％～約０．１％である。

好適なｐＨ調節添加物には、局所用医薬組成物のｐＨを調節するのに十分な量のＨＣｌまたはＮａＯＨが挙げられる。

４．処置方法
混合系統白血病（ＭＬＬ）は、１種超の造血細胞系統の特徴を有する、急性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病の不均一な群を表す。ＭＬＬは、幼児の急性白血病の症例の約８０％（Tomizawa, 2007）および全急性白血病の症例の１０％（Marschalek, 2011）を占める。ＭＬＬ白血病患者は予後不良を有しており、全５年生存率は、約３５％である（Dimartino, 1999、 Pui, 2003、 Tomizawa, 2007）。

ＭＬＬは、様々な分子生物学、細胞生物学および免疫学の特徴を有する、不均一な細胞系統から構成される。しかし、ＭＬＬは、混合系統白血病（ＭＬＬ）遺伝子の染色体再配列を含む、共通の特徴を共有している。ＭＬＬ遺伝子は、染色体１１ｑ２３に位置し、コードされたＭＬＬタンパク質は、ドロソフィラ・トリソラックス（Ｔｒｘ）のホモログである（Thachuk, 1992）。野生型ＭＬＬは、アミノ末端断片を介して、ホメオボックス（ＨＯＸ）遺伝子の調節領域に結合する（Milne, 2005）一方、触媒的Ｃ末端ドメインは、ＷＤＲ５との相互作用により、ヒストン３リシン４（Ｈ３Ｋ４）メチル化を触媒して、標的遺伝子転写を上方調節する（Nakamura, 2002、 Yokoyama, 2004、 Milne, 2002）。ＷＤＲ５と共に野生型ＭＬＬは、ＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であり、胚発生の間だけではなく、骨髄およびリンパ球細胞を含めた成人組織においても広範囲に発現する（Butler, 1997、Yu, 1998）。
ＭＬＬ遺伝子の相互転座は、５’－末端ＭＬＬと別のパートナー遺伝子の３’－末端とのインフレーム融合をもたらす。白血病のＭＬＬ１異常の共通の特徴は、野生型ＭＬＬ１アレルの１つの保存である。最近、８０種を超えるパートナー遺伝子が特定され、ＭＬＬ－ＡＦ４、ＭＬＬ－ＡＦ９およびＭＬＬ－ＥＮＬは、３種の最も高い頻度で見出されている融合遺伝子である（Pui, 2003；その全体が参照により本明細書において組み込まれている）。ＭＬＬ融合タンパク質の発現は、ＨＯＸＡ９およびＭＥＩＳ１などの標的遺伝子の過剰発現を促し、これによって、分化を遮断し、芽球増殖を高め、最終的には、白血病性形質転換をもたらす（Caslini, 2007、Yokoyama, 2005）。ＭＬＬ遺伝子の多数の染色体転座およびパートナー遺伝子の多様性のために、ＭＬＬ白血病処置をさらに複雑にするが、ＨＯＸ９およびＭＥＩＳ１過剰発現は、ＭＬＬ白血病患者間で共通して観察され、個々の再配列により、調節異常した標的遺伝子発現パターンおよび下流事象の区別がもたらされる（Slany, 2009）。臨床検討により、ＭＬＬの染色体転座の違いが予後の違いに関係しており、現在のプロトコル下では、処置は異なることが明らかになっている（Tamai, 2010、 Balgobind, 2011、 Pigazzi, 2011）。

ＭＬＬ１の固有のＨＭＴ活性は著しく低く、効果的なＨ３Ｋ４トリメチル化に対するＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、ＡＳＨ２ＬおよびＤＰＹ３０タンパク質パートナーの複合体集合体、いわゆるＷＲＡD複合体を必要とする。ＭＬＬ１のWＤＲ５への結合（ＷＤ４０反復タンパク質５）は、ＨＭＴ活性にとって特に重要であり、「Ｗｉｎ」またはＷＤＲ５相互作用モチーフと呼ばれるＭＬＬ１の保存アルギニン含有モチーフを介して起こる。したがって、ＭＬＬ１メチルトランスフェラーゼ活性を遮断するための、ＷＩＮ部位におけるＭＬＬ１－ＷＤＲ５相互作用の標的阻害剤は、ＭＬＬ白血病患者を処置するための、有望な治療的戦略となる。ＭＬＬ部位においてＷＤＲ５に強く結合し、ＭＬＬ１メチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、細胞周期停止、アポトーシスおよび骨髄分化を誘導することによるＭＬＬ１細胞の増殖を遮断するペプチド模倣薬が発見された（Cao, et al. Molecular Cell, 2014, 53, 247-261.）。さらに、ＭＬＬ１欠失に類似する、改変された遺伝子発現パターンが観察されており、ＭＬＬ１依存性白血病転写の調節において、ＭＬＬ１活性がある役割を担うことを支持している。したがって、ＷＤＲ５－ＭＬＬ１相互作用の遮断は、ＭＬＬ白血病を有する患者を処置する有用な戦略となり得る。本明細書に記載されている分子は、この相互作用を標的し、ＭＬＬ遺伝子の転座を伴う白血病、および標的遺伝子の上方調節を伴う他の白血病に対する新規な薬物を開発する魅力的な治療的手法をもたらすことができる。ＷＤＲ５は、他のがんタイプに関与しており、ＷＲＡＤ複合体の外側および／または重複する他のクロマチン調節複合体のＷＩＮ部位を利用している可能性があることも認識されている。したがって、本明細書に記載されているＷＩＮ部位阻害剤は、直接的な競合的ＷＩＮ部位拮抗作用の両方を含む作用機序を介して、またはＷＤＲ５がその増殖活性および腫瘍形成に依存する高次複合体のアロステリック阻害を介して、複数のがんタイプにおいて利用することができる。例には、乳がん（Dai, X. et al. PLoS One, 2015）、ＭＹＣ推進性腫瘍タイプ（Thomas, et al. Molecular Cell, 2015）、膀胱がん（Chen, X. et al. Nature, Scientific Reports, 2015）、神経芽細胞腫（Sun, Y. et al. Cancer Research, 2015）および膵臓がん（Carugo, A. et al. Cell Reports, 2016）が挙げられる。

開示化合物および組成物は、ＭＬＬ関連がんを処置する方法に使用することができる。処置の方法は、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含むことができる。

一態様では、がんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が開示されている。

ある特定の実施形態では、処置されるがんは、ＭＬＬの機能不全を伴う。

ある特定の実施形態では、がんは、白血病、卵巣がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、胃（gastric）がん、胃（stomach）がん、肺がん、子宮頚がん、子宮がん、血液のがんおよびリンパ系のがんのうちの少なくとも１つである。

別の態様では、ＷＤＲ５とＭＬＬ１との間のタンパク質－タンパク質相互作用を破壊する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が開示されている。

本組成物は、ＷＤＲ５に結合するためおよびＭＬＬをモジュレートするため、様々な多様ながんを処置するため、それを必要とする対象に投与することができる。本開示は、ＷＤＲ５と、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼＭＬＬ１を含む、クロマチン、コグネート転写および他の調節因子などのその結合パートナーとの間のタンパク質－タンパク質相互作用を阻害する組成物を投与するための方法を対象とする。

本組成物は、ヒトおよび動物における、ＭＬＬ機能不全に関連するある特定のがんを処置するのに有用となり得る。このようながんの処置は、単独で、または治療レジメンの一部としての別の活性剤と組み合わせて、対象におけるＭＬＬ１をモジュレートすることによって、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することによって行うことができる。

ＷＤＲ５とその結合パートナー（ＭＬＬ１など）との間の相互作用の破壊により、がんもしくは腫瘍成長の処置および縮小をもたらすことができる、ならびに／またはがん性細胞もしくは腫瘍細胞の転移を低減することができる。したがって、開示組成物は、本組成物の投与を受ける対象において、がんもしくは腫瘍を処置および／または予防する方法に使用することができる。本方法は、がんまたは腫瘍に基づく成長を処置することができ、以下に限定されないが、白血病（混合系統白血病）、卵巣がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、胃がん、胃がん、肺がん、子宮頚がん、子宮がん、血液のがんおよびリンパ系のがんなどの、任意のタイプのがんとすることができる。

一部の実施形態では、それを必要とする対象に投与される組成物は、ＭＬＬ１、別の転写因子またはクロマチンがＷＤＲ５と結合する能力を破壊することにより、腫瘍細胞のさらなる成長の低下、排除または予防を媒介し、これによって、腫瘍細胞の成長／増殖を低減することができるが、正常細胞には作用しない。

一部の実施形態では、投与される組成物は、対象における、無腫瘍生存期間を増大させることができる、腫瘍塊を縮小することができる、腫瘍成長を減速することができる、腫瘍生存を増大させることができる、またはそれらの組合せを行うことができる。投与される組成物は、それを必要とする対象における腫瘍体積を低下させることができる。投与される組成物は、本組成物の投与後、対象における無腫瘍生存期間を増大させることができる。

一部の実施形態では、本組成物は、組成物の投与を受けた対象において、損傷を与えることなく、または疾病もしくは死亡を引き起こすことなく、１種または複数の発がん遺伝子を発現するがんまたは腫瘍を排除するあるいはなくすために投与され得る。

Ａ．投与様式
処置の方法は、開示されている組成物を投与する任意の数の様式を含むことができる。投与様式は、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、硬質および軟質ゲルのカプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、水性剤、脂質、油性溶液剤または他の溶液剤、エマルション剤（水中油型エマルション剤、リポソーム剤、水性または油性懸濁液剤など）、シロップ剤、エリキシル剤、固体エマルション剤、固体分散剤または分散性散剤を含むことができる。経口投与のための医薬組成物の調製に関すると、作用剤は、例えば、アラビアガム、滑石、デンプン、糖（例えば、マンノース（mannitose）、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、着香剤（例えば、エーテル油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）または生体利用率増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））などの、一般に公知かつ使用されているアジュバントおよび賦形剤と混合されてもよい。本医薬組成物において、作用剤はまた、マイクロ粒子、例えば、ナノ微粒子組成物に分散されてもよい。

非経口投与の場合、作用剤は、例えば、水、緩衝液、油などの生理的に許容される希釈剤中に、可溶化剤、表面活性剤、分散剤または乳化剤と共に、またはこれらを使用しないで、溶解または懸濁させることができる。油として、例えばおよび非限定的に、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油およびゴマ油が使用されてもよい。非経口投与に関して一層一般に述べると、作用剤は、水性、脂質、油性、または他の種類の溶液または懸濁液の形態にあることができ、またはさらにはリポソームもしくはナノ懸濁液の形態で投与することもできる。

用語「非経口的に」とは、本明細書において使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射ならびに注入を含む投与様式を指す。

Ｂ．併用療法
追加的な治療剤は、開示化合物および組成物と同時にまたは逐次に投与されてもよい。逐次投与は、開示化合物および組成物の前またはその後での投与を含む。一部の実施形態では、追加的な治療剤（単数または複数）は、開示化合物と同じ組成物で投与されてもよい。他の実施形態では、追加的な治療剤と開示化合物との投与の間に、時間間隔があってもよい。一部の実施形態では、開示化合物と共に追加的な治療剤を投与することにより、他の治療剤を一層少ない用量にすることができる、および／またはより少ない頻度間隔での投与が可能となり得る。１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも少ない用量で使用することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組合せ物は、本発明の化合物と、他の活性化合物の１種とだけではなく、他の活性化合物の２種以上との組合せ物も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物は、化学治療剤、抗腫瘍剤および抗増殖剤などの様々な異なる抗がん薬と組み合わせることができる。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下に限定されないが、以下のアクチノマイシン、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗葉酸剤、抗エストロゲン剤、抗代謝産物、抗アンドロゲン薬、抗微小管剤、アロマターゼ阻害剤、ブレオマイシン、ブロモドメイン阻害剤、Ｃａ^２＋アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）アーゼ阻害剤、シトシンアナログ、デルトイド／レチノイド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）トポイソメラーゼ阻害剤、ドーパミン作動性神経毒、グルココルチコイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン療法、免疫療法剤、イノシンモノホスフェート（ＩＭＰ）デヒドロゲナーゼ阻害剤、イソプレニル化阻害剤、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍｔｏｒ）の阻害剤、多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤、マイトマイシン、光線力学的療法、プロテアソーム阻害剤、白金含有化合物、放射線照射、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、トロンボスポンジンミメティック、ウラシルアナログ、ビンカアルカロイド、ビタミンＤ３アナログ、γ－放射線照射、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、エピジェネティック機構標的剤またはさらなる化学治療剤（Ｎ－Ａｃ－Ｓａｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｄ－ａｌｌｏＩｌｅ－Ｔｈｒ－Ｎｖａ－Ｉｌｅ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはその塩など）、アクチノマイシンＤ、ＡＧ１３７３６、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、９－アミノカンプトテシン、Ｎ－（４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル｝－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ウレアまたはその塩、Ｎ－（４－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル｝－Ｎ’－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアまたはその塩、テモゾロミド、ネダプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、ミトゾロミド、アナストロゾール（anastozole）、ＡＰ－２３５７３、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ（bevacizurnab）、ビカルタミド、ブレオマイシンａ２、ブレオマイシンｂ２、ボルテゾミブ（bortezemib）、ブスルファン、カンプトテシン（campathecins）、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ＣＢ１０９３、セツキシマブ、ＣＨＯＰ（Ｃ：Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、クロラムブシル、ＣＨＩＲ２５８、シスプラチン、ＣＮＦ－１０１、ＣＮＦ－１００１、ＣＮＦ－２０２４、ＣＰ５４７６３２、クリスナトール、シタラビン、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デメトキシヒポクレリンＡ、デプシペプチド、デキサメタゾン、１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ＥＢ１０８９、エポチロンＤ、エピルビシン、５－エチニル－１－１３－Ｄ－リボフラノシルイミダゾール－４－カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、フルダラビン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゴセレリン、Ｎ－（２－（４－ヒドロキシアニリノ｝－３－ピリジニル｝－４－メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ（imatinab）、インターフェロン－ａ、インターフェロン－ｙ、ＩＰＩ－５０４、イリノテカン、ＫＨ１０６０、ラパチニブ（lapatanib）、ロイコボリンカルシウム、ＬＡＱ８２４、リュープロリド酢酸塩、レトロゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロバスタチン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、１－メチル－４－フェニルピリジニウム（phyenylpyridinium）、ＭＧ１３２、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ４９２４、ＭＳ－２７５、ミコフェノール酸、マイトマイシンＣ、ニトロソ尿素、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、ニラパリブ、オラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブおよびベリパリブ）、ＰＤ９８０５９、ペプロマイシン、光増感剤Ｐｃ４、フタロシアニン（phtalocyanine）、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ＰＴＫ７８７、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ３、ラジシコール、ラロキシフェン、ラパマイシン、ラチトレキセド、レチノイド（フュレチニデ（pheuretinide）など）、リバビリン、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ステロイド（デキサメタゾンおよびプレドニゾンなど）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、タモキシフェン、タキソール、テモゾロミド（temozolamide）、テニポシド、タプシガルギン、チオグアニン、トロンボスポンジン－１、チアゾフリン、トポテカン、トラポキシン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリコスタチンＡ、トリメトレキサート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、バルプロ酸、ＶＥＲ４９００９、ベラパミル、ベルテポルフィン（vertoporfin）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンビタミンＤ３、ＶＸ－６８０、ザクチマ、ＺＫ－ＥＰＯ、ゾルビシン、ベバシズマブ、エンザスタウリン、テムシロリムス、シレンギチド、ラパチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＪＱ１またはそれらの組合せ物と組み合わせることができる。

開示化合物は、化合物［例えば、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物］、上記の全身用組成物もしくは局所用組成物またはそれらの両方；およびキットの使用が哺乳動物（特に、ヒト）における医療状態の処置を実現するという情報、使用説明書またはそれらの両方を含むキット中に含まれ得る。情報および使用説明書は、言語、図またはそれらの両方などの形態にあってもよい。さらに、または代替として、本キットは、医薬、組成物またはそれらの両方；および好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）において、医療状態の処置または予防という利益を伴う、医薬または組成物の施用方法に関する情報、使用説明書またはそれらの両方を含むことができる。

５．生物活性
ＷＤＲ５タンパク質のインビトロでのモジュレートを以下の通りに決定した。
ＭＬＬペプチド結合アッセイ
一般
提供される本発明の化合物は、関連するＭＬＬタンパク質に由来する蛍光標識ペプチドとの結合に競合することが実証され得る。
時間分解蛍光エネルギー移動競合アッセイ

化合物による処置に応答した１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭプローブの変位を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイを化合物に対して行い、ここでは、１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭを使用するＦＰＡアッセイに由来するＩＣ_５０は、約１ｎＭというより低いアッセイＩＣ_５０限界値未満となった。過剰の１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭプローブを、テルビウム標識を含む市販の抗Ｈｉｓ抗体と併せて、Ｈｉｓタグ付きＷＤＲ５と共に利用した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＥｌｉｔｅＴｂ－抗ＨＩＳ抗体をこの目的に使用した。このＴｂ－抗ＨＩＳは、それぞれ、３４０ｎｍおよび４９０ｎｍに励起／発光を有する。１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭプローブは、ＷＤＲ５に結合すると、Ｔｂ－抗ＨＩＳとのＦＲＥＴ相互作用を受けて、５２０ｎｍの光を放つ。次に、５２０および４９５のシグナルの比を利用して、用量－応答曲線を生成して、ＩＣ_５０値を計算する。ＦＲＥＴのために、１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭプローブに起因するバックグラウンド蛍光干渉がほとんどないか、または全くないために、プローブを過剰に使用することが可能になり、これによって、Ｋ_ｉ＜＜１ｎＭを有する非常に強力な阻害剤を試験する場合、計算したＫ_ｉの下限値の向上が可能になる。ＷＤＲ５－Ｈｉｓタグ（Δ２３、残基２４～３３４）を発現させて、本発明者らの実験室において、スクリーニングするため十分な量で精製する。１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭペプチドは、１５０ｎＭで使用する。ＷＤＲ５－Ｈｉｓタグタンパク質は、２ｎＭで使用する。ソースプレートは、化合物をアッセイ用プレート（白色のフラットボトム；ＯｐｔｉＰｌａｔｅ）に１０点の５倍希釈スキームで、最高濃度５μＭ、最終体積２０μＬで分配する、Ｅｃｈｏリキッドハンドラーを使用して調製する。２ｎＭ／１ｎＭの濃度の最終標的（ＷＤＲ５）／Ｔｂ－Ａｂを、それぞれ、適切な保存溶液から分注する。アッセイ用プレートの各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％以下とする。プレートを覆って光から遮蔽し、振動させながら室温で６０分間、インキュベートする。次に、１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭおよび抗Ｈｉｓテルビウム抗体の蛍光を、３４０ｎｍの励起波長、ならびに４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの発光波長において、ＢｉｏｔｅｋＣｙｔａｔｉｏｎ３で測定する。作業緩衝条件は、ｐＨ７．２の１Ｘリン酸緩衝生理食塩水、３００ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＴＣＥＰ、０．１％ＣＨＡＰＳを含む。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルをプロットし、Wang Z. FEBS Lett (1996) 3, 245の式に準拠して、ＩＣ_５０およびＫ_ｉ値を計算する。
Ｋ_ｉ＝［Ｉ］_５０／（［Ｌ］_５０／Ｋ_ｄ＋［Ｐ］_０／Ｋ_ｄ＋１）
（式中、［Ｉ］_５０は、５０％阻害における遊離阻害剤の濃度であり、［Ｌ］_５０は、５０％阻害における、遊離標識リガンドの濃度であり、［Ｐ］_０は、０％阻害における遊離タンパク質の濃度であり、Ｋ_ｄは、ＷＤＲ５に対するＦＩＴＣ－ＭＬＬまたは１０マー－Ｔｈｒ－ＦＡＭプローブの解離定数を表す）。元来、蛍光性である化合物、またはこのアッセイにおいて消光剤として作用することができる化合物を除外するために、全蛍光も測定する。

ＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイ

とりわけ、これらのデータは、関連するＭＬＬドメインに起因するペプチドに結合するＷＤＲ５タンパク質の活性の選択的阻害剤としての代表的な化合物の利用を実証する。

さらなるＷＤＲ５阻害剤化合物、およびＴＲ－ＦＲＥＴアッセイにおけるＷＤＲ５の阻害に関するＫ_ｉを以下に示す。

ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイによる、ＷＤＲ５の阻害に関する、さらなるＷＤＲ５阻害剤化合物のＫ_ｉ。

ヒト腫瘍細胞系の細胞生存率
ＭＬＬ内包細胞系を使用する抗増殖活性。ＭＶ－４－１１およびＫ５６２細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＩＭＤＭ培地で成長させて、Ｍｏｌｍ－１３細胞は、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＲＰＭＩ－１６４０培地で培養する。生存率アッセイは、７２００個の細胞／ｍＬで２００種の細胞を不透明な３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、試料のすべてに対し、最終体積３２μＬおよびＤＭＳＯの最終濃度０．３％で、表示濃度の化合物を添加することによって行う。化合物濃度のある特定の範囲は、最高３０μＭから始め、２倍希釈シリーズにより合計で２２の希釈で作製する。設定インキュベート期間である５日間のプロトコルの後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して各ウェルにおける細胞生存率を評価し、９６マイクロプレーン照度計（Ｃｙｔａｔｉｏｎ３、ＢｉｏＴｅｋ）で読み取る。各細胞タイプの段階希釈をすべてのアッセイで行い、標準曲線を生成し、細胞の最終密度を機器のダイナミックレンジ内で決定する。ＧＩ_５０値は、Ｓ字用量－応答モデルを含むＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）に基づいて計算する。各化合物を、最低二連で試験する。データは平均値として表す。

ＭＶ４：１１ヒトがん細胞系の細胞増殖に対するさらなるＷＤＲ５阻害剤化合物のＧＩ_５０（ｎＭ）。

上記の詳細説明および添付の実施例は、単に例示に過ぎず、本発明の範囲に関する限定として見なされるべきではないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変更および修正が、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤または使用方法に関するものを非限定的に含めた、このような変更および修正は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims

式（Ｉ）の化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｇ^１は、

であり、
Ｒ^１０ｂは、Ｃ_１～３アルキル、４～８員の単環式ヘテロシクリル、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～３フルオロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２であり、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｅは、－ＯＣ_１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＧ^１ｃ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙ、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１０ｆは、出現ごとに独立して、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキル、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキル、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｙは、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＣ_３～４シクロアルキルまたは－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルであり、
Ｇ^１ｃは、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の単環式ヘテロシクリルまたはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～４シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｇ^２は、５～６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｇ^２は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^４ｃは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、代替として、２つのＲ^４ｃは前記Ｒ^４ｃが結合している共通の窒素原子と一緒になって、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、オキソ、－ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている４～８員の飽和または部分不飽和な複素環式環を形成し、
Ｒ^４ｄは、出現ごとに独立して、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルまたは－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^８は、無置換のイミダゾリル、またはハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３つの置換基により置換されているイミダゾリルであり、Ｃ_３～８シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨおよび－ＯＣ_１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている）
であって、ただし、前記化合物は、
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｂが、Ｃ_１～３アルキル、水素、フルオロ、クロロまたはＣ_１～３フルオロアルキルであり、
Ｒ^１０ｅは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_１～４フルオロアルキル、－ＯＧ^１ｃ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃまたは－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙであり、
Ｇ^２が、５～６員のヘテロアリールであり、Ｇ^２が、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^４ｄ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ｃ）_２、－ＮＲ^４ｃＣ（Ｏ）Ｒ^４ｃ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｃ_１～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されており、Ｃ_３～８シクロアルキルがそれぞれ、Ｃ_１～４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が、

であり、
Ｒ^２０ａが、水素、Ｃ_１～４アルキル、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＣ_３～８シクロアルキルであり、
Ｒ^２０ｂ、Ｒ^２０ｃ、Ｒ^２０ｄ、Ｒ^２０ｅ、Ｒ^２０ｆ、Ｒ^２０ｇ、Ｒ^２０ｈおよびＲ^２０ｉが、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～８シクロアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が、

である、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｂが、Ｃ_１～３アルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｂが、前記場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
前記場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルの環系が、少なくとも１個の環窒素原子を含み、前記少なくとも１個の環窒素原子において親分子部分に結合している、請求項１～６または８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｂが、

である、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
前記場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルが、環炭素原子において親分子部分に結合している、請求項１～６または８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
前記場合により置換されている４～８員の単環式ヘテロシクリルの環系が、酸素である環ヘテロ原子を１個含有する、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｂが、

である、請求項１２に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
（ａ）Ｒ^１０ｅが、－ＯＣ_１～４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキレン－Ｇ^１ｃもしくは－Ｏ－Ｃ_２～３アルキレン－Ｙである、または
（ｂ）Ｒ^１０ｅが、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～８員の単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４フルオロアルキル、ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキルおよび－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２からなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｅが、－ＯＣ_１～４アルキルである、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｆが、出現ごとに独立して、－ＯＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＧまたは－ＯＳＯ_２ＣＦ_３である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０ｆが、Ｃ_１～４アルキルまたは－ＯＣ_１～４アルキルである、請求項１６に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～４または６のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^１が、

である、請求項１～４または６のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^２が、前記場合により置換されている５～６員のヘテロアリールである、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^２における前記場合により置換されている５～６員のヘテロアリールの環系がピラゾリルである、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_１～４フルオロアルキルからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｇ^２が、

である、請求項２４に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が水素である、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ^６が水素である、請求項１～２６のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
以下：
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エトキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジエトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
４－（７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルトリフルオロメタンスルホネート；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－７－メトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，８－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－エチル－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－フルオロ－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（７－（アゼチジン－１－イル）－６－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６－メトキシ－２－メチル－７－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－モルホリノキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（メチルアミノ）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－（エチル（メチル）アミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－エチル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（２－シクロプロピル－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－メチルキナゾリン－４－イル）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
７－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（６，７－ジメトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
がんの処置に使用するための、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物。
がん細胞の増殖の阻害に使用するための、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物。
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物を、前記がん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与するステップを含む方法。
がんを処置するための医薬の製造における、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物の使用。
がん細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の医薬組成物の使用。