JPH0140823B2 - - Google Patents
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Description
本発明は制がん性物質として有用な新規化合物
であるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―
ヒドロキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエ
タンアミドまたはその３―０―アシル誘導体に関
し、またそれらの化合物を合成する製造法に関す
る。 本発明者らは一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドまたはその３―０―アシル誘導
体と、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸存在下で加熱縮合するこ
とによつて生成する一般式（） （式中Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ―〔４
―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―２―
〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミド（以下
GHA―GSと略す）またはその３―０―アシル誘
導体が、各種の動物移植がんに対していずれも優
れた制がん効果を有することを発見して本発明を
完成した。なお、本発明によつて得られた新規化
合物は、本発明者らがバチルス属の培養によつて
取得した抗生物質BMG162―aF2（特願昭55―
123585号＝特開昭57―48957号）と構造的に関連
する。 第１の本発明は、新規化合物である次の一般式
（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはベンゾイル基の如きアリールカルボ
ニル基を示す）で表わされるＮ―〔４―（３―ア
ミノプロピル）アミノブチル〕―２―〔（Ｓ）―
７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタンアミ
ド〕―２―ヒドロキシエタンアミド（GHA―
GS）またはその３―０―アシル誘導体またはそ
れらの酸付加塩にある。 一般式（）のＲにおけるC1〜C14のアルカノ
イル基としては例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル
基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイ
ル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロ
イル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基
等があげられ、これらは分枝していてもよい。ま
たＲのアリールカルボニル基としては例えばベン
ゾイル基があげられる。 第１の発明の代表的化合物の理化学的性質およ
び生物学的性質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 (i) GHA―GS塩酸塩は無色吸湿性粉末で、明確
な融点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2、水）
を示した。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの
理論値（C39.81％、H7.86％、N19.12％、
Cl20.73％）に合致した。重水中で測定したプ
ロトンNMRでδ1.8―2.3（CH2×５）、2.57（6″−
CH2）、2.95（２−CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、
4.55（３−CH）、5.98（2′−CH）に特徴的なシグ
ナルを示した。なお、本物質の平面構造は
BMG162−aF2物質（特願昭55−123585号＝特
開昭57−48957号）と同一であるが、本物質は
その旋光性においてBMG162―aF2（旋光度：
〔α〕24 D−11゜）と明らかに異なるので、２位の
水酸基の立体化学が異なる新規化合物であると
結論される。 (ii) GHA GSの３―０―アセチル体（以下３―
０―アセチルGHA―GSと略す。）の塩酸塩は
無色吸湿性粉末で、明確な融点を測定できず、
〔α〕25 D＋2゜±2゜（C1、水）を示した。元素分折値
はC19H39N7O5・3HCl・３／2H2Oのの理論値
（C39.21％、H7.79％、N16.85％、Cl18.28％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ1.4−1.9（CH2×５）、2.03
（COCH3）、2.18（CH2）、2.59（CH2）、2.9―3.4
（NCH2×５）、5.22（CH）、5.51（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 (iii) GHA―GSの３―０―プロピオニル体（以下
３―０―プロピオニルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色吸湿性粉末で、明確な融点を測定
できず、〔α〕25 D＋2゜±2゜（C1、水）を示した。元
素分析値はC20H41N7O5・3HCl・H2Oの理論値
（C40.93％、H7.90％、N16.71％、Cl18.21％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ1.10（CH3）、1.4−1.9（CH2×５）、
2.21（CH2）、2.32（COCH2）、2.54（CH2）、2.9―
3.4（NCH2×５）、5.21（CH）、5.45（CH）に特
徴的なシグナルを示した。 (iv) GHA―GSの３―０―ブチル体（以下３―０
―ブチリルGHA―GSと略す。）の塩酸塩は無
色粉末で、明確な融点を測定できず、〔α〕25 D＋
3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分析値は
C21H43N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論値
（C41.35％、H8.10％、N16.07％、Cl17.44％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ0.99（CH3）、1.4−1.9（CH2×６）、
2.14（CH2）、2.29（CH2）、2.54（CH2）、2.9―3.4
（NCH2×５）、5.24（CH）、5.48（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 (v) GHA―GSの３―０―イソブチリル体（以下
３―０―イソブチリルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D＋3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC21H43N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C41.35％、H8.10％、N16.07％、Cl17.44
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ1.13（CH3×２）、1.4−1.9
（CH2×５）、2.15（CH2）、2.56（CH2）、2.59
（CH2）、2.60（CH）、2.9−3.4（NCH2×５）、
5.25（CH）、5.48（CH）に特徴的なシグナルを
示した。 (vi) GHA―GSの３―０―ペンタノイル体（以下
３―０―ペンタノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D＋1゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC22H45N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C42.34％、H8.24％、N15.71％、Cl17.04
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンンNMRで、δ0.91（CH3）、1.2−1.9（CH2
×７）、2.23（CH2）、2.30（CH2）、2.55（CH2）、
2.58（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.20（CH）、
5.25（CH）5.47（CH）に特徴的なシグナルを示
した。 (vii) GHA―GSの３―０―ヘキサノイル体（以下
３―０―ヘキサノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を測定でき
ず、〔α〕25 D＋4゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC23H47N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C43.29％、H8.37％、N15.37％、Cl16.67
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.91（CH3）、1.1−2.0（CH2×
８）、2.26（CH2）、2.33（CH2）、2.58（CH2）、
2.63（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.20（CH）、
5.30（CH）に特徴的なシグナルを示した。 (viii) GHA―GSの３―０―オクタノイル体（以下
３―０―オクタノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を測定でき
ず、〔α〕25 D＋3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
折値はC25H51N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C45.08％、H8.63％、N14.72％、Cl15.97
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.89（CH3）、1.1−2.0（CH2×
10）、2.22（CH2）、2.32（CH2）、2.66（CH2）、2.9
−3.4（NCH2×５）、5.23（CH）、5.49（CH）に
特徴的なシグナルを示した。 (ix) GHA―GSの３―０―デカノイル体（以下３
―０―デカノイルGHA―GSと略す。）の塩酸
塩は無色粉末で、明確な融点を示さず、元素分
析値はC27H55N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C46.72％、H8.86％、N14.12％、Cl15.32
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.89（CH3）、1.1−2.0（CH2×
12）、2.26（CH2）、2.31（CH2）、2.59（CH2）、2.9
−3.4（NCH2×５）、5.24（CH）、5.50（CH）に
特徴的なシグナルを示した。 (x) GHA―GSの３―０―テトラデカノイル体
（以下３―０―テトラデカノイルGHA―GSと
略す。）の塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を
示さず、元素分析値はC31H63N7O5・3HCl・
３／2H2Oの理論値（C49.63％、H9.27％、
N13.07％、Cl14.18％）に合致した。重メタノ
ール中で測定したプロトンNMRで、δ0.89
（CH3）、1.2−2.1（CH2×16）、2.1−2.4（CH2×
２）、2.56（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.25
（CH）、5.50（CH）に特徴的なシグナルを示し
た。 （） GHA―GSの３―０―ベンゾイル体
（以下３―０―ベンゾイルGHA―GSと略す。）
の塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D−5゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC24H41N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C44.76％、H7.36％、N15.22％、Cl16.51
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ1.4−1.9（CH2×５）、2.16
（CH2）、2.72（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、
5.37（CH）、5.52（CH）、７，３−8.2（COC6H5）
に特徴的なシグナルを示した。 (2) 生物学的性質 第１の本発明におけるGHA―GSおよびその３
―０―アシル誘導体（いずれも塩酸塩）のマウス
白血病L1210に対する制がん効果は次表に示すと
おりで、きわめて著明な延命作用を示した。一群
５匹の雄性BDF1系マウス（６週令）にL1210細
胞10.5個を腹腔内に接種し、その直後により生理
食塩水に溶解した試料を１日１回６日間連続で腹
腔内に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝処理群の平均生
存日数／無処理群の平均生存日数）を求めた。
であるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―
ヒドロキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエ
タンアミドまたはその３―０―アシル誘導体に関
し、またそれらの化合物を合成する製造法に関す
る。 本発明者らは一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドまたはその３―０―アシル誘導
体と、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸存在下で加熱縮合するこ
とによつて生成する一般式（） （式中Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ―〔４
―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―２―
〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミド（以下
GHA―GSと略す）またはその３―０―アシル誘
導体が、各種の動物移植がんに対していずれも優
れた制がん効果を有することを発見して本発明を
完成した。なお、本発明によつて得られた新規化
合物は、本発明者らがバチルス属の培養によつて
取得した抗生物質BMG162―aF2（特願昭55―
123585号＝特開昭57―48957号）と構造的に関連
する。 第１の本発明は、新規化合物である次の一般式
（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはベンゾイル基の如きアリールカルボ
ニル基を示す）で表わされるＮ―〔４―（３―ア
ミノプロピル）アミノブチル〕―２―〔（Ｓ）―
７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタンアミ
ド〕―２―ヒドロキシエタンアミド（GHA―
GS）またはその３―０―アシル誘導体またはそ
れらの酸付加塩にある。 一般式（）のＲにおけるC1〜C14のアルカノ
イル基としては例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル
基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイ
ル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロ
イル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基
等があげられ、これらは分枝していてもよい。ま
たＲのアリールカルボニル基としては例えばベン
ゾイル基があげられる。 第１の発明の代表的化合物の理化学的性質およ
び生物学的性質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 (i) GHA―GS塩酸塩は無色吸湿性粉末で、明確
な融点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2、水）
を示した。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの
理論値（C39.81％、H7.86％、N19.12％、
Cl20.73％）に合致した。重水中で測定したプ
ロトンNMRでδ1.8―2.3（CH2×５）、2.57（6″−
CH2）、2.95（２−CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、
4.55（３−CH）、5.98（2′−CH）に特徴的なシグ
ナルを示した。なお、本物質の平面構造は
BMG162−aF2物質（特願昭55−123585号＝特
開昭57−48957号）と同一であるが、本物質は
その旋光性においてBMG162―aF2（旋光度：
〔α〕24 D−11゜）と明らかに異なるので、２位の
水酸基の立体化学が異なる新規化合物であると
結論される。 (ii) GHA GSの３―０―アセチル体（以下３―
０―アセチルGHA―GSと略す。）の塩酸塩は
無色吸湿性粉末で、明確な融点を測定できず、
〔α〕25 D＋2゜±2゜（C1、水）を示した。元素分折値
はC19H39N7O5・3HCl・３／2H2Oのの理論値
（C39.21％、H7.79％、N16.85％、Cl18.28％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ1.4−1.9（CH2×５）、2.03
（COCH3）、2.18（CH2）、2.59（CH2）、2.9―3.4
（NCH2×５）、5.22（CH）、5.51（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 (iii) GHA―GSの３―０―プロピオニル体（以下
３―０―プロピオニルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色吸湿性粉末で、明確な融点を測定
できず、〔α〕25 D＋2゜±2゜（C1、水）を示した。元
素分析値はC20H41N7O5・3HCl・H2Oの理論値
（C40.93％、H7.90％、N16.71％、Cl18.21％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ1.10（CH3）、1.4−1.9（CH2×５）、
2.21（CH2）、2.32（COCH2）、2.54（CH2）、2.9―
3.4（NCH2×５）、5.21（CH）、5.45（CH）に特
徴的なシグナルを示した。 (iv) GHA―GSの３―０―ブチル体（以下３―０
―ブチリルGHA―GSと略す。）の塩酸塩は無
色粉末で、明確な融点を測定できず、〔α〕25 D＋
3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分析値は
C21H43N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論値
（C41.35％、H8.10％、N16.07％、Cl17.44％）
に合致した。重メタノール中で測定したプロト
ンNMRで、δ0.99（CH3）、1.4−1.9（CH2×６）、
2.14（CH2）、2.29（CH2）、2.54（CH2）、2.9―3.4
（NCH2×５）、5.24（CH）、5.48（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 (v) GHA―GSの３―０―イソブチリル体（以下
３―０―イソブチリルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D＋3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC21H43N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C41.35％、H8.10％、N16.07％、Cl17.44
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ1.13（CH3×２）、1.4−1.9
（CH2×５）、2.15（CH2）、2.56（CH2）、2.59
（CH2）、2.60（CH）、2.9−3.4（NCH2×５）、
5.25（CH）、5.48（CH）に特徴的なシグナルを
示した。 (vi) GHA―GSの３―０―ペンタノイル体（以下
３―０―ペンタノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D＋1゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC22H45N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C42.34％、H8.24％、N15.71％、Cl17.04
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンンNMRで、δ0.91（CH3）、1.2−1.9（CH2
×７）、2.23（CH2）、2.30（CH2）、2.55（CH2）、
2.58（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.20（CH）、
5.25（CH）5.47（CH）に特徴的なシグナルを示
した。 (vii) GHA―GSの３―０―ヘキサノイル体（以下
３―０―ヘキサノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を測定でき
ず、〔α〕25 D＋4゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC23H47N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C43.29％、H8.37％、N15.37％、Cl16.67
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.91（CH3）、1.1−2.0（CH2×
８）、2.26（CH2）、2.33（CH2）、2.58（CH2）、
2.63（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.20（CH）、
5.30（CH）に特徴的なシグナルを示した。 (viii) GHA―GSの３―０―オクタノイル体（以下
３―０―オクタノイルGHA―GSと略す。）の
塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を測定でき
ず、〔α〕25 D＋3゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
折値はC25H51N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C45.08％、H8.63％、N14.72％、Cl15.97
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.89（CH3）、1.1−2.0（CH2×
10）、2.22（CH2）、2.32（CH2）、2.66（CH2）、2.9
−3.4（NCH2×５）、5.23（CH）、5.49（CH）に
特徴的なシグナルを示した。 (ix) GHA―GSの３―０―デカノイル体（以下３
―０―デカノイルGHA―GSと略す。）の塩酸
塩は無色粉末で、明確な融点を示さず、元素分
析値はC27H55N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C46.72％、H8.86％、N14.12％、Cl15.32
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ0.89（CH3）、1.1−2.0（CH2×
12）、2.26（CH2）、2.31（CH2）、2.59（CH2）、2.9
−3.4（NCH2×５）、5.24（CH）、5.50（CH）に
特徴的なシグナルを示した。 (x) GHA―GSの３―０―テトラデカノイル体
（以下３―０―テトラデカノイルGHA―GSと
略す。）の塩酸塩は無色粉末で、明確な融点を
示さず、元素分析値はC31H63N7O5・3HCl・
３／2H2Oの理論値（C49.63％、H9.27％、
N13.07％、Cl14.18％）に合致した。重メタノ
ール中で測定したプロトンNMRで、δ0.89
（CH3）、1.2−2.1（CH2×16）、2.1−2.4（CH2×
２）、2.56（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、5.25
（CH）、5.50（CH）に特徴的なシグナルを示し
た。 （） GHA―GSの３―０―ベンゾイル体
（以下３―０―ベンゾイルGHA―GSと略す。）
の塩酸塩は無色粉末で、明確な融点は測定でき
ず、〔α〕25 D−5゜±2゜（C1、水）を示した。元素分
析値はC24H41N7O5・3HCl・３／2H2Oの理論
値（C44.76％、H7.36％、N15.22％、Cl16.51
％）に合致した。重メタノール中で測定したプ
ロトンNMRで、δ1.4−1.9（CH2×５）、2.16
（CH2）、2.72（CH2）、2.9−3.4（NCH2×５）、
5.37（CH）、5.52（CH）、７，３−8.2（COC6H5）
に特徴的なシグナルを示した。 (2) 生物学的性質 第１の本発明におけるGHA―GSおよびその３
―０―アシル誘導体（いずれも塩酸塩）のマウス
白血病L1210に対する制がん効果は次表に示すと
おりで、きわめて著明な延命作用を示した。一群
５匹の雄性BDF1系マウス（６週令）にL1210細
胞10.5個を腹腔内に接種し、その直後により生理
食塩水に溶解した試料を１日１回６日間連続で腹
腔内に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝処理群の平均生
存日数／無処理群の平均生存日数）を求めた。
【表】
【表】
本発明におけるGHA―GSおよびその３―０―
アシル誘導体の毒性はいずれも比較的弱く、優れ
た制がん剤として使用されうるものである。 本発明によるGHA―GSおよびその３―０―ア
シル誘導体は遊離塩基の状態では不安定なため、
通常の方法により薬理学的に許容できる酸を加え
て任意の無毒性の酸付加塩とすることが好まし
い。付加すべき酸としては塩酸、硫酸、リン酸、
ホウ酸などの無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、
グルタル酸、などの有機酸が用いられる。 第２の本発明は、次の一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドまたはその３―０―アシル誘導
体と、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドを無機酸または有機酸等の酸触媒の存在下で
加熱縮合して、次の一般式（） （式中Ｒは前述に同じ）で表わされるGHA―
GSまたはその３―０―アシル誘導体を合成する
製造法にある。 本発明者らは、（）式の化合物と（）式の
化合物を縮合するに当つて、それらの有するグア
ニジン基、アミノ基、水酸基などの活性基を特定
の保護基で保護することなく反応せしめた。ま
た、本反応は脱水反応であるので通常は無水溶媒
中での反応が好ましいが、（）式の化合物と
（）式の化合物の溶解性から酸触媒のほかに微
量の水を添加して行つた。 酸触媒としては、無機酸として塩酸、硫酸、リ
ン酸、ホウ酸などが、また有機酸として酢酸、ク
エン酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸、アジピ
ン酸などが使用されるが、グルタル酸などのジカ
ルボン酸の使用が好ましい。使用される酸の量は
（）式の化合物１モルに対し0.5−10モルの割合
で、好ましくは0.5−４モルの割合である。添加
する水の量は、（）式の化合物と（）式の化
合物および上記の酸を溶解し、撹拌を可能とする
最少量でよく、（）式の化合物１モルに対し普
通４―40モルの範囲で使用される。 反応温度は30°―70℃、好ましくは40゜―60℃
で、反応時間は温度によつて異なるが、１―２日
間が収率上好ましい。 本発明における３―０―アシルGHA―GS合成
のための原料となる次の一般式（）′ （式中R′は炭素数１―14のアルカノイル基ま
たはアリールカルボニル基である場合）で表わさ
れる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―アシルオキシ
ヘプタンアミドは、（Ｓ）―７―グアニジノ―３
―ヒドロキシヘプタンアミド〔（）式でＲが水
素原子の場合〕の水酸基を直接アシル化すること
によつて得られる。アシル化の条件は、無水ピリ
ジンまたはそれと無水ジメチルホルムアミドとの
混液中、酸塩化物、酸無水物などを使用し、反応
温度は0゜―80℃の間である。 次に本発明の原料となる式（）″ で表わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミドは、Ｌ―リジンから出発し
てArndt―Eistert反応（ジヤーナル・オブ・オル
ガニツク・ケミストリー、17巻、347頁、1952年）
によつて、（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸
を生成し、続いてβアミノ基を亜硝酸塩で脱アミ
ノ化し、カルボキシル基をアミド基に、さらにア
ミノ基をグアニジン基を変換して合成できる。 次に本合成法を詳しく述べる。すなわち、次式
（） で表わされるＬ―リジンの２個のアミノ基をアミ
ノ保護基で保護して次式（） 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保
護基であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミ
ノ保護基であることを示す〕で表わされるアミノ
保護体とした。アミノ保護基としては従来ペプチ
ド合成で常用されているアミノ保護基を使用しう
るが、本法においては２価のアミノ保護基として
フタロイル基を使用することが好ましい。Ｌ―リ
ナジンの２個のアミノ基にフタロイル基を導入す
るには、常法により水溶液中過剰のＮ―エトキシ
カルボニルフタルイミドの反応によつて行われ
る。 次に上記のアミノ保護体のカルボキシル基を次
の一般式（） で表わされる酸塩化物（R1が―COClの場合）と
した。酸塩化物とするには塩化チオニルや塩化オ
キザリルによる常法によつて行われる。続いてエ
ーテル中ジアゾメタンで処理してジアゾメチル基
を導入し〔（）式でR1が―COCHN2の場合〕メ
タノール中安息香酸銀を触媒として室温で転移せ
しめるArndt―Eistert反応によつて炭素鎖を１個
伸長したカルボン酸のエステル〔（）式でR1が
―CH2COOCH3の場合〕とした。次に常法によ
つてアミノ保護基およびカルボキシル保護基を除
去して次式（） で表わされる（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン
酸を合成した。 次に、（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の
７位のアミノ基のみをアミノ保護基で保護し、次
の一般式（） （式中Ａは水素原子、Ｂが１価のアミノ保護基
であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ保
護基であることを示す）で表わされるアミノ保護
体とした。アミノ保護基としては前記同様ペプチ
ド合成で常用されている保護基を使用しうるが、
こゝでは保護基の除去方法が簡単なベンジルオキ
シカルボニル基や第三ブトキシカルボニル基など
が用いられる。７位の一級アミノ基は３位の二級
アミノ基よりも反応性が強いのでアミノ基の保護
に使用するアシル化剤の使用量を１当量に制限す
ることにより通常７位のアミノ保護体が優先して
生成する。アシル化剤としては公知の酸アジド、
活性エステルなどを使用するのが好ましい。 次に、３位のアミノ基を脱アミノ化し、次の一
般式（） （式中、Ａ，Ｂは前述に同じ、ＲがOHを示
す）で表わされる３―ヒドロキシ体を合成した。
脱アミノ化反応は常法によつて酢酸水溶液中亜硝
酸塩によつて処理し、立体配置の同じ３―ヒドロ
キシ体を得た。この３―ヒドロキシ体をエーテル
中ジアゾメタンで処理してメチルエステルとし
〔（）式でＲがOCH3の場合〕、常法によりメタ
ノール中アンモニアを反応せしめてアミドとし
〔（）式でＲがNH2の場合〕、アミノ保護基を除
去して次式（） で表わされる（Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキ
シヘプタン酸アミドを合成した。 続いて、７位のアミノ基をグアニジン基に変換
して次式（）″ で表わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミドを合成した。７位のアミノ
基をグアニジン基に変換するには、アルカリ性水
溶液中１当量の２―メチル―１―ニトロイソ尿
素、Ｓ―メチルチオ尿素などを反応せしめてグア
ニジン基とすることができる。例えば前者を使用
した場合、グアニジン基の保護基であるニトロ基
は、パラジウム、白金などを触媒とする通常の加
水素分解によつて容易に脱離することができる。 次に、同じく本発明の原料となる次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドは、次式（XI） （式中R2はアミノ保護基を示す）で表わされ
る化合物から出発してその遊離のアミノ基を、次
式（XII） （式中R3は炭素数１―５のアルキル基を示す）
で表わされるグリオキシ酸のアルデヒド基の保護
体であるジアルキルアセタールまたはこれの酸反
応誘導体でアシル化し、続いてアミノ保護基とア
ルデヒド保護基を脱離して合成した。 次に本合成法を詳しく述べる。すなわち、出発
原料となる次式（XI） （式中R2はアミノ保護基を示す）で表わされ
る化合物は、スペルミジンの選択的アミノ保護基
の導入によつて収率よく生成することは難かし
い。従つて次式（） R4HN（CH2）4NH2 （） （式中R4は前記R2と異なるアミノ保護基を示
す）で表わされる１，４―ブタンジアミンのモノ
―アミノ保護体に、次式（） Ｘ（CH2）3NHR2 （） （式中R2は前記と同じアミノ保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表わされる３―ハロゲン化
プロパナミンのアミノ保護体を常法により縮合し
て次式（） R4HN（CH2）4NH（CH2）3NHR2 （） （式中R2とR4はそれぞれ異なるアミノ保護基
を示す）で表わされる化合物とし、さらに残るイ
ミノ基をR2と同じアミノ保護基で保護し、続い
てR4で示した別のアミノ保護基を選択的に脱離
して次式（XI） （式中R2は前述と同じ）で表わされる化合物
を得た。また、同様に次式（） R2HN（CH2）3NH2 （） （式中R2は前述に同じ）で表わされる１，３
―プロパンジアミンのモノアミノ保護体に、次式
（） Ｘ（CH2）4NHR4 （） （式中R4，Ｘは前述に同じ）で表わされる４
―ハロゲン化ブタナミンのアミノ保護体を縮合し
て、次式（） R4HN（CH2）4NH（CH2）3NHR2 （） （式中R2，R4は前述に同じ）で表わされる化
合物を合成することができる。 アミノ保護基としては従来ペプチド合成で常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、R4に
用いられるアミノ保護基はR2に用いられるアミ
ノ保護基を残して選択的に除去できるものでなけ
ればならない。すなわち、加水素分解によつて除
去できるベンジルオキシカルボニル基と弱酸処理
によつて除去できる第三ブトキシカルボニル基の
組合わせなどは、その最も好ましい例である。な
おこの組合わせはどちらがR2またはR4であつて
もよい。 （）式の化合物と（）式の化合物、ま
たは（）式の化合物と（）式の化合物を
縮合せしめるには、ジメチルホルムアミドの如き
無水の有機溶媒中でトリエチルアミンの存在下室
温で反応させることにより容易に行なわれる。ハ
ロゲン原子としては臭素原子が最も好ましい。次
式（XII） で示されるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルは、常法によつてグリオキシル酸を酸触媒を使
用してアルカノールと反応せしめて容易にジアル
キルアセタールとすることができる。また、市販
の２，２―ジエトキシ酢酸のエチルエステルを常
法によりアルカリ水解して得るのが簡便である。 （XI）式の化合物のアミノ基を（XII）式の化合
物でアシル化するには、ペプチド合成における通
常のアミド結合をつくる方法が用いられる。例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物法などを利用できる。この縮合体のアミノ保護
基とアルデヒド保護基の脱離は通常弱い酸水解に
よつて行われる。例えばアミノ保護基が第三ブト
キシカルボニル基で、アルデヒド保護基がジエチ
ルアセタールの場合、ジオキサン水溶液中２―３
当量の稀塩酸を加え、100℃で２―５時間加熱水
解することによつて、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの塩酸塩が生成する。アミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には常法により
パラジウム、酸化白金などを使用する加水素分解
によることが好ましい。 次に参考例および実施例を示して本発明を説明
する。 参考例１ （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロ
キシヘペタンアミドの合成 ａ （Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の合成 Ｌ―リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を水
150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ（82.15ミ
リモル）とＮ―エトキシカルボニルフタルイミド
43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室温で20時間撹
拌した。反応液を50mlの酢酸エチルで洗浄したの
ち、水層を6N塩酸でPH3.0とし、トルエン100ml
で３回抽出した。抽出液をPH2.0に調整した水100
mlで２回洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮乾固してジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ
―リジンの白色粉末27.95ｇを得た。収率84％、
分解点71−72℃、〔α〕22 D−32゜（C1、メタノール）
。 ジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジン27.0ｇ（66.4
ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え90℃の油
浴で加温したのち、１，２―ジメトキシエタン40
mlを加え２時間加温還流した。反応液を濃縮乾固
したのち再び１，２―ジメトキシエタン20mlにと
かし、氷冷下ジアゾメタン（330ミリモル）のエ
ーテル溶液500ml中に滴下し、続いて１時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、無水メタノール250
mlにとかし、安息香酸銀3.4ｇ（14.8ミリモル）
をトリエチルアミン50mlにとかした溶液を加え室
温で15時間撹拌した。沈澱を取し、クロロホル
ム100mlにとかし、不溶物を去したのち、濃縮
乾固して、（Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノ
ヘペタン酸メチルエステル15.3ｇを得た。収率53
％、分解点118―119℃、〔α〕22 D−3゜（C2、クロロ
ホルム）。 （Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘペタン
酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に1M
エタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エタノ
ール100mlを加え１時間加熱還流した（油浴温度
90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸250mlにと
かし、80℃で１時間加温したのち、17％アンモニ
ア水でPH7.1とし、アンバーライトCG―50（70％
NH4型）300mlをつめた塔（内径27mm）にかけ、
続いてそれぞれ900mlの水と0.2Mアンモニア水で
洗浄し、0.5Mアンモニア水で溶出し、ニンヒド
リン陽性の分画を集めて濃縮乾固し、無色アメ状
の（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸
（C7H16N2O2・１／4H2CO3）3.15ｇを得た。収率
57％、〔α〕21 D＋29゜（C1、水）。 ｂ （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項ａ）で得られた（Ｓ）―３，７―ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン―
水―トリエチルアミン（10：10：１容）の混液30
mlにとかし、Ｎ―ベンジルオキシカルボニルオキ
シコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモル）を徐々
に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮乾
固し、水30mlにとかし、6N塩酸でPH6.4とし、ア
ンバーライトCG―50（80％NH4型）100mlの塔
（内径16mm）にかけ、300mlの水で展開した。流出
液を集めてさらにダウエツクス50W―X4（Ｈ型）
100mlの塔（内径16mm）にかけ、それぞれ300mlの
水および0.2Mアンモニア水で洗浄したのち、
0.5Mアンモニア水で溶出し（10ml分画）、分画16
〜33を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―３―アミノ―
７―ベンジルオキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得た。
収率48％、分解点143―147℃、〔α〕22 D＋14゜（C1、
メタノール）。なお、アンバーライトCG―50の塔
を0.5Mアンモニア水で溶出して（Ｓ）―３，７
―ジアミノヘプタン酸746mgを回収した。回収率
24％。 （Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモル）
を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム1.9ｇ
（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶液を氷冷
下１時間かけて加え、さらに１時間撹拌したの
ち、５℃24時間放置した。反応液に水50mlを加
え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶媒層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して2.16ｇの
粗粉末を得た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ
―200）200ｇのカラムクロマトグラフイー（内径
28mm）でクロロホルム―メタノール―濃アンモニ
ア水（30：10：１容）の混液によつて展開し（20
ml分画）、分画51―60を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
―３―ベンジルオキシカルボニルアミノ―３―ヒ
ドロキシヘプタン酸の白色粉末460mgを得た。収
率17％、分解点115―117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2、メ
タノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミリモ
ル）を１，２―ジメトキシエタンにとかし、ジア
ゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミリモル）を
氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応液を濃縮乾固
して、（Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルア
ミノ―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
461mgを得た。収率98％、〔α〕21 D＋1゜。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル450
mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50mlにとか
し、−10℃冷却し、アンモニアガスを飽和せしめ
たのち、封管中で室温３日間放置した。反応液を
濃縮乾固したのち、シリカゲル（ワコーゲルＣ―
200）50ｇのカラム（内径20mm）で、クロロホル
ム―メタノール（100：１容）で展開するクロマ
トグラフイーを行ない、10mlずつ分画し、分画82
―106を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ベンジル
オキシカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミドの白色粉末371mgを得た。収率87％、分
解点126―127℃、〔α〕22 D−3゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタンアミド350mg（1.19ミ
リモル）を90％メタノール水10mlと酢酸0.01mlの
混液にとかし、５％パラジウム―炭素50mgを加
え、水素気流中室温で３時間撹拌した。触媒を
去し、液を濃縮乾固し、再び少量の水にとかし
てダウエツクス50W―X4（Ｈ型）30mlの塔（内径
12mm）にかけ、90mlの水で洗浄後、0.5Mアンモ
ニア水で溶出した（３ml分画）。分画28―34を合
して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―アミノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミド201mgを得た。収率96％、
〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 （Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタン
アミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水にとか
し、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２―メチル
―１―ニトロソウレア129mg（1.08ミリモル）を
含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分間で滴加
し、さらに５時間撹拌した。反応液を6N塩酸で
PH6.0とし、濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）30ｇのカラム（内径15mm）
によりクロロホルム―メタノール―濃アンモニア
水（60：10：１容）の混液で展開するクロマトグ
ラフイーによつて精製した（６ml分画）。分画67
―90を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ニトログ
アニジノ―３―ヒドロキシヘプタンアミドの白色
粉末187mgを得た。収率70％、分解点148―149℃、
〔α〕22 D−2゜（C2、メタノール）。 （Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を水15
ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液にとかし、
５％パラジウム―炭素50mgを加え、水素気流中室
温で１時間撹拌した。触媒を去し、液を濃縮
乾固して165mgの粗粉末を得た。これを10mlの水
にとかし、CM―セフアデツクスＣ―25（Na型）
20mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、0.5M
NaClで溶出した（２ml分画）。分画18〜25を合し
て濃縮乾固した。これをメタノール10mlで３回抽
出し、このメタノール溶液を合してセフアデツク
スLH―20を100ml充填した塔（内径20mm）にか
け、メタノールで展開した（１ml分画）。分画28
〜46を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―グアニジ
ノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩
（C8H18N4O2・HCl）の白色粉末149mgを得た。収
率91％、〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 参考例２ Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）ア
ミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの合成 ａ モノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，
４―ブタンジアミンの合成 １，４―ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモル）
を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジルＳ―
４，６―ジメチルピリミド―２―イルチオカルボ
ネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミリモル）を
加え、３時間撹拌する。反応後、沈澱を去し、
（ジ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル体2.08ｇ、
29％を得た）、液を濃縮乾固した。残渣を250ml
のクロロホルムにとかし、水100mlで５回洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮乾固してモノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニ
ル―１，４―ブタンジアミンの無色アメ状物質
1.0ｇを得た。収率23％。 ｂ ０―トシル―３―第三ブトキシカルボニルア
ミノ―１―プロパノールの合成 ３―アミノ―１―プロパノール1.5ｇ（20ミリ
モル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチルＳ
―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチオカル
ボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミリモル）
を加え、６時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、
クロロホルム200mlにとかし、200mlの水で洗浄し
た。クロロホルム層を濃縮し、シリカゲル（ワコ
ーゲルＣ―200）300ｇによるカラムクロマトグラ
フイーでトルエン―酢酸エチル（１：１容）の混
液で展開し（15ml分画）、分画82―151を合して濃
縮乾固し、３―第三ブトキシカルボニルアミノ―
１―プロパノールの無色油状物質2.95ｇを得た。
収率84％。 ３―第三ブトキシカルボニルアミノ―１―プロ
パノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン50ml
にとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラトルエ
ンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を含むピリ
ジン溶液を40分間で滴加した。さらに７℃で一夜
放置したのち、少量の水を加え濃縮乾固した。残
渣をクロロホルム200mlにとかし、５％硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）120ｇによるカラムクロマ
トグラフイーでトルエン―酢酸エチル（８：１
容）の混液で展開し（15ml分画）、分画35―68を
合して濃縮乾固し、０―トシル―３―第三ブトキ
シカルボニルアミノ―１―プロパノールの無色油
状物質3.06ｇを得た。収率55％。 ｃ Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）―１，４―
ブタンジアミンの合成 ｂ）項で得られた０―トシル―３―第三ブトキ
シカルボニルアミノ―１―プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに
とかし、臭化リチウム（Li Br・H2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。こ
のブロム体の反応液にａ）項で得られたモノ―Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―１，４―ブタンジ
アミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチルアミ
ン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌した。この反
応液に第三ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミド
―２―イルチオカルボネート699mg（2.9ミリモ
ル）を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、残渣をクロロホルム100mlにとかし、
50mlの水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
脱水し濃縮乾固した。これをシリカゲル（ワコー
ゲルＣ―200）200ｇによるカラムクロマトグラフ
イーでトルエン―酢酸エチル（４：１容）の混液
で展開し（12ml分画）、分画134〜165を合して濃
縮乾固し、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―
N′―第三ブトキシカルボニル―N′―（第三ブト
キシカルボニルアミノプロピル）―１，４―ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質608mgを得た。収率
52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタノ
ール５mlにとかし、５％パラジウム―炭酸バリウ
ム100mgを加え、水素気流中室温で５時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固して、Ｎ―第
三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三ブトキシカル
ボニルアミノプロピル）―１，４―ブタンジアミ
ン103mgを得た。収率100％。 ｄ Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブ
チル〕―２，２―ジヒドロキシエタンアミドの
合成 ｃ）項で得たＮ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ
―（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）―
１，４―ブタンジアミン100mg（0.29ミリモル）
と２，２―ジエトキシ酢酸148mg（１ミリモル）
を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１―ヒドロキ
シベンツトリアゾール135mg（１ミリモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド206mg（１ミ
リモル）を加え室温で15時間撹拌した。沈澱を
去し、冷酢酸エチルで洗浄し、液と洗液を合
し、1Mアンモニア水および水で順次洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水して濃
縮乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―
200）20ｇのカラムクロマトグラフイーでトルエ
ン―酢酸エチル（１：２容）の混液で展開し（３
ml分画）、分画14―21を合して濃縮乾固し、Ｎ―
〔４―（３―第三ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル）―４―第三ブトキシカルボニルアミノブチ
ル〕―２，２―ジエトキシエタンアミドの無色ア
メ状物質109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオキ
サン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、100℃
の油浴中で４時間撹拌した。反応液を0.2N
NaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。残渣を
1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデツクスLH
―20 100mlのカラム（内径16.5mm）にかけメタノ
ールで展開した（２ml分画）。ニンヒドリン反応
陽性の分画22―25を合して、濃縮乾固し、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩の無
色アメ状物質13mgを得た。収率46％。 実施例１ GHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112
mg（0.385ミリモル）、グルタン酸70mg（0.53ミリ
モル）と水0.07ml（3.9ミリモル）を混合し、60
℃で43時間撹拌した。反応後0.4M NaCl20mlを
加え、10％アンモニア水でPH6.1とし、0.4M
NaClで平衡化したCMセフアデツクスＣ―25 20
mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、続いて各80ml
の0.4Mと1.0MのNaClによるグラジエント溶出を
行なつた（２ml分画）、分画41〜50を合し、濃縮
乾固後メタノール10mlで３回抽出した。メタノー
ル抽出液をセフアデツクスLH―20 1000mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけメタノールで展開した
（１ml分画）。分画30〜42を合して濃縮乾固し、Ｎ
―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕
―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミ
ド（GHA―GS）三塩酸塩の白色粉末38.4mgを得
た。収率35％。 実施例２ ３―０―アセチルGHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩813mgにピリジン７mlおよび無
水酢酸７mlを加え、室温で１夜撹拌した。反応後
氷水100mlを加え、減圧濃縮し、濃縮液をCM―
セフアデツクスＣ―25（Na型）の塔（450ml、径
2.5cm）にかけ、食塩濃度0.16〜0.2モルの溶出部
を集め、減圧濃縮乾固した。得られた残渣をメタ
ノール抽出し、この抽出液をメタノールで膨潤し
たセフアデツクスLH―20の塔（1.5、径5.6cm）
にかけ、メタノールで展開し、脱塩した。有効画
分を集め、減圧乾固して、白色粉末の（Ｓ）―７
―グアニジノ―３―アセトキシヘプタンアミドの
塩酸塩753mg（収率78.8％）を得た。このものの
重メタノール中で測定したプロトンNMR（TMS
をスタンダードにし、60MHz）（以下単にNMR
という。）で1.4〜1.9（CH2×３）、2.00（COCH3）、
2.49（CH2）、3.18（Ｎ CH2）5.19（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 この（Ｓ）―７―グアニジノ―３―アセトキシ
ヘプタンアミド塩酸塩354mg、Ｎ―〔４―（３―
アミノプロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒ
ドロキシエタンアミド塩酸塩429mgおよびグルタ
ル酸333mgを加え、これを水0.5mlに溶解した。60
℃、１夜加温した。反応液を水で稀釈し、CM―
セフアデツクス（食塩濃度0.52〜0.56モルの溶出
部を集めた。およびセフアデツクスLH―20を用
いて精製、脱塩し、146mg（収率21.6％）の３―
０―アセチルGHA―GS三塩酸塩を得た。 実施例３ ３―０―プロピオニルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩1.3ｇにピリジン５mlおよび
無水プロピオン酸５mlを加え、60℃、２時間撹拌
加温した。反応後、氷水を加え減圧濃縮し、0.5
モルの食塩水10mlに溶かし、あらかじめ0.5モル
の食塩水で平衡化したダイヤイオンHP―20の塔
にかけ、0.5モルの食塩水、次いで0.2モルの食塩
水で洗滌後水および30％メタノール水の溶出部を
集め減圧濃縮して油状の（Ｓ）―７―グアニジノ
―３―プロピオニルオキシヘプタンアミド塩酸塩
1.26ｇ（収率78.5％）を得た。 NMR：1.10（CH3）、1.4〜1.9（CH2×３）、2.32
（COCH2）、2.51（CH2）、3.21（NCH2）、5.22
（CH） これに、Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）ア
ミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキシエタンア
ミド塩酸塩2.24ｇ、グルタル酸1.4ｇおよび水1.5
mlを加え、60℃で１夜加温した。反応液を水で稀
釈して、CM―セフアデツクスＣ―25（Na型）の
塔にかけ、食塩濃度0.58〜0.65モルの溶出部を集
めた。ダイヤイオンHP―20（１モル食塩水で平
衡化したもの）の塔にかけ、１モル食塩水および
0.1モル食塩水で順次洗滌し、水および30％メタ
ノール水の溶出部を集めた。この溶出部を減圧乾
固し、これをメタノールで抽出し、抽出液を実施
例２と同様にセフアデツクスLH―20で処理し、
３―０―プロピオニルGHA―GS三塩酸塩658mg
を白色粉末として得た。 実施例４ ３―０―ブチリルGHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩676mgをジメチルホルムアミド
6.5mlに溶解し、ピリジン1.9mlおよび無水ノルマ
ル酪酸3.7mlを加え、50℃、１日加温した。反応
液に氷水20mlを加え、分離した油状層を除き、水
層を実施例２と同様にCM―セフアデツクスＣ―
25さらにセフアデツクスLH―20のクロマトグラ
フイーを行い、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ブ
チリルオキシヘプタンアミド塩酸塩603mgを得た。 NMR：0.92（CH3）、1.2〜2.0（CH2×４）、2.28
（COCH2）、2.50（CH2）、3.18（CH2）、5.24
（CH） この化合物513mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩592mgおよびグルタル酸220
mgを水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加温した。
反応液を水で稀釈し、実施例２と同様にCM―セ
フアデツクスＣ―25、ダイヤイオンHP―20、セ
フアデツクスLH―20のクロマトグラフイーによ
り３―０―ブチリルGHA―GS三塩酸塩314mgを
白色粉末として得た。 実施例５ ３―０―イソブチリルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩645mgをジメチルホルムアミド
4.5mlに溶解し、ピリジン0.9mlおよび無水イソ酪
酸3.6mlを加え、50℃、１日加温した。反応後氷
水20mlを加え分離した油状層を除き水層をCM―
セフアデツクスＣ―25およびセフアデツクスLH
―20を用い、実施例２と同様の操作で油状の
（Ｓ）―７―グアニジノ―３―イソブチリルオキ
シヘプタンアミド塩酸塩729mgを得た。 NMR：1.13（CH3×２）、1.4〜1.9（CH2×３）、
2.50（CH2）、2.65（COCH）、3.18（CH2）、5.24
（CH） この油状物693mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロエタ
ンアミド821mg、グルタル酸297mgを加え、これに
水0.5ml加え溶解し、60℃、28時間加温した。こ
の反応液より、実施例２と同様にCMセフアデツ
クスＣ―25、ダイヤイオンHP―20、セフアデツ
クスLH―20に用い３―０―イソブチリルGHA
―GS三塩酸塩を白色粉末として389mgを得た。 実施例６ ３―０―ペンタノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩624mgをジメチルホルムアミ
ド4.5mlに溶解し、ピリジン0.9mlおよび無水ノル
マル吉草酸４mlを加え50℃、１日加温した。反応
後氷水20mlを加え、分離した油状層を除き水層を
CMセフアデツクスＣ―25、セフアデツクスLH
―20により実施例２と同様の操作により（Ｓ）―
７―グアニジノ―３―ペンタノイルオキシヘプタ
ンアミド塩酸塩を精製し、油状物として582mgを
得た。 NMR：0.91（CH3）、1.2〜1.9（CH2×５）、2.28
（COCH2）、2.47（CH2）、3.14（CH2）、5.21
（CH） この油状物551mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩602mg、グルタル酸226mg
を水0.5mlに溶解し、60℃、28時間加温した。こ
の反応液を水で稀釈し、実施例２と同様にCMセ
フアデツクスＣ―25、ダイヤイオンHP―20およ
びセフアデツクスLH―20を用いて精製し、３―
０―ペンタノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末
として282mgを得た。 実施例７ ３―０―ヘキサノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩596mgをジメチルホルムアミド
4.5mlに溶解し、ピリジン1.2mlおよび無水ノルマ
ルヘキサン酸3.9mlを加え、24時間加温撹拌した。
反応液に氷水20mlを加え、30分間放置後酢酸エチ
ル20mlを加えて分液した。酢酸エチル層を0.5規
定塩酸30mlで４回抽出し、水層を合せて、２規定
カセイソーダで中和し、減圧濃縮後、メタノール
処理により脱塩し、ついで実施例２と同様にCM
―セフアデツクスＣ―25およびセフアデツクス
LH―20を用いて精製し、油状の（Ｓ）―７―グ
アニジノ―３―ヘキサノイルヘプタンアミド塩酸
塩653mgを得た。 NMR：0.89（CH3）、1.1〜1.9（CH2×６）、2.36
（COCH2）、2.45（CH2）、3.14（CH2）、5.17
（CH） この油状物506mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩525mgおよびグルタル酸198
mgを加え、水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加温
した。反応液を水で稀釈し、実施例２と同様に
CMセフアデツクス、ダイヤイオンHP―20、セ
フアデツクスLH―20を用いて精製し、３―０―
ヘキサノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末とし
て197.4mgを得た。 実施例８ ３―０―オクタノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩610mgをジメチルホルムアミ
ド4.5mlに溶解し、ピリジン1.2ml、無水ノルマル
オクタン酸4.6mlを加え60℃、24時間加温撹拌し
た。反応後氷水20mlを加え、30分間放置後酢酸エ
チル20mlを加えて分液した。酢酸エチル層を0.5
規定塩酸30mlで４回抽出し、水層と合せて２規定
カセイソーダで中和後減圧濃縮し、実施例２と同
様してCMセフアデツクスおよびセフアデツクス
LH―20を用いて精製し、（Ｓ）―７―グアニジ
ノ―３―オクタノイルオキシヘプタンアミド塩酸
塩630mgを油状物としてを得た。 NMR：0.92（CH3）、1.1〜1.9（CH2×８）、2.30
（COCH2）、2.50（CH2）、3.20（CH2）、5.18
（CH） この油状物514mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩493mgおよびグルタル酸
186mgを加え、水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加
温した。反応液を水で稀釈して、実施例２と同様
に、CMセフアデツクス、ダイヤイオンHP―20、
セフアデツクスLH―20を用いて精製し、３―０
―オクタノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末と
して187.6mgを得た。 実施例９ ３―０―デカノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩603mgをジメチルホルムアミ
ド6.5mlに溶解し、ピリジンおよび無水ノルマル
デカン酸を加え、60℃、48時間加温撹拌した。反
応後氷水20mlを加え、30分間放置後実施例８と同
様にして（Ｓ）―７―グアニジノ―３―デカノイ
ルオキシヘプタンアミド塩酸塩312mgを油状物と
して得た。 NMR：6.88（CH3）、1.1〜1.9（CH2×10）、2.28
（COCH2）、2.46（CH2）、3.16（CH2）、5.22
（CH） この油状物275mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩244mgおよびグルタル酸
93mgを加え、これを水0.45mlに溶解し、60℃、24
時間加温した。反応液を水で稀釈し、CMセフア
デツクス、ダイヤイオンHP―20、セフアデツク
スLH―20を用い実施例２と同様に精製し、白色
粉末の３―０―オクタノイルGHA―GS三塩酸塩
87mgを得た。 実施例10 ３―０―テトラデカノイルGHA―GS
の合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩500mgをジメチルホルムアミ
ド７mlに溶解し、ピリジン0.85mlおよび無水ノル
マルテトラデカン酸4.6ｇを加え、80℃で20時間
撹拌した。反応液にメタノール50mlを加え析出す
る過剰の無水ノルマルテトラデカン酸を別し、
液を減圧濃縮して得た残渣を１規定カセイソー
ダ10mlに溶解し、ノルマルブタノール10mlで３回
抽出した。このブタノール層を１規定塩酸、１規
定カセイソーダおよび水で順次洗滌後、メタノー
ルで溶出し、溶出液を減圧濃縮して白色残渣242
mgを得た。さらにダイヤイオンHP―20カラムで
再精製し、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―テトラ
デカノイルオキシヘプタンアミド塩酸塩145mgを
得た。 NMR：0.89（CH3）、1.1〜1.9（CH2×14）、2.28
（COCH2）、2.48（CH2）、3.16（CH2）、5.20
（CH） この白色残渣に、Ｎ―〔４―（３―アミノプロ
ピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキシ
エタンアミド塩酸塩141mgおよびグルタル酸42mg
を少量の水に溶解し、60℃、24時間加温した。反
応液をメタノール水に溶かし、ダイヤイオンHP
―20（0.5モル食塩水で平衡化）の塔にかけ、90％
メタノール水で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、白
色粉末の３―０―テトラデカノイルGHA―GS三
塩酸塩23.9mgを得た。 実施例11 ３―０―ベンゾイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩2.0ｇをジメチルホルムアミ
ド2.5mlに溶解し、ピリジン1.7mlを加え、氷冷下
塩化ベンゾイル2.6mlを徐々に滴下した。氷冷下
30分撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。反応
後氷水20mlを加え、生じた油状物を分離し、水層
部に食塩600mgを加えた。この水層部をダイヤイ
オンHP―20（0.5モル食塩水で平衡化したもの）
の塔にかけ0.5モル、0.2モル、0.1モル食塩水およ
び水で順次洗滌し、20〜40％メタノール水で溶出
される画分を集めた。この溶出液を減圧濃縮して
油状の（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ベンゾイル
オキシヘプタンアミド塩酸塩を820mg得た。 NMR：1.4〜2.0（CH2×３）、2.65（CH2）、3.17
（CH2）、5.50（CH）、7.2〜8.1（COC6H5） この誘導体384mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩460mg、グルタル酸148mgを
水0.6mlに溶解し、50℃、２日加温した。反応液
を水を加え、CM―セフアデツクスＣ―25（Na
型）の塔にかけ、食塩濃度0.52〜0.56モルの溶出
部を集めた。この溶出液を減圧濃縮し、ダイヤイ
オンHP―20（１モル食塩水で平衡化したもの）
の塔にかけ、、0.1モル食塩水で洗滌後、水および
30％メタノール溶出部を集め、減圧濃縮した。さ
らにこれをセフアデツクスLH―20のクロマトグ
ラフイーにより脱塩し、３―０―ベンゾイル
GHA―GS三塩酸塩40mgを白色粉末とし得た。
アシル誘導体の毒性はいずれも比較的弱く、優れ
た制がん剤として使用されうるものである。 本発明によるGHA―GSおよびその３―０―ア
シル誘導体は遊離塩基の状態では不安定なため、
通常の方法により薬理学的に許容できる酸を加え
て任意の無毒性の酸付加塩とすることが好まし
い。付加すべき酸としては塩酸、硫酸、リン酸、
ホウ酸などの無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、
グルタル酸、などの有機酸が用いられる。 第２の本発明は、次の一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドまたはその３―０―アシル誘導
体と、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドを無機酸または有機酸等の酸触媒の存在下で
加熱縮合して、次の一般式（） （式中Ｒは前述に同じ）で表わされるGHA―
GSまたはその３―０―アシル誘導体を合成する
製造法にある。 本発明者らは、（）式の化合物と（）式の
化合物を縮合するに当つて、それらの有するグア
ニジン基、アミノ基、水酸基などの活性基を特定
の保護基で保護することなく反応せしめた。ま
た、本反応は脱水反応であるので通常は無水溶媒
中での反応が好ましいが、（）式の化合物と
（）式の化合物の溶解性から酸触媒のほかに微
量の水を添加して行つた。 酸触媒としては、無機酸として塩酸、硫酸、リ
ン酸、ホウ酸などが、また有機酸として酢酸、ク
エン酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸、アジピ
ン酸などが使用されるが、グルタル酸などのジカ
ルボン酸の使用が好ましい。使用される酸の量は
（）式の化合物１モルに対し0.5−10モルの割合
で、好ましくは0.5−４モルの割合である。添加
する水の量は、（）式の化合物と（）式の化
合物および上記の酸を溶解し、撹拌を可能とする
最少量でよく、（）式の化合物１モルに対し普
通４―40モルの範囲で使用される。 反応温度は30°―70℃、好ましくは40゜―60℃
で、反応時間は温度によつて異なるが、１―２日
間が収率上好ましい。 本発明における３―０―アシルGHA―GS合成
のための原料となる次の一般式（）′ （式中R′は炭素数１―14のアルカノイル基ま
たはアリールカルボニル基である場合）で表わさ
れる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―アシルオキシ
ヘプタンアミドは、（Ｓ）―７―グアニジノ―３
―ヒドロキシヘプタンアミド〔（）式でＲが水
素原子の場合〕の水酸基を直接アシル化すること
によつて得られる。アシル化の条件は、無水ピリ
ジンまたはそれと無水ジメチルホルムアミドとの
混液中、酸塩化物、酸無水物などを使用し、反応
温度は0゜―80℃の間である。 次に本発明の原料となる式（）″ で表わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミドは、Ｌ―リジンから出発し
てArndt―Eistert反応（ジヤーナル・オブ・オル
ガニツク・ケミストリー、17巻、347頁、1952年）
によつて、（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸
を生成し、続いてβアミノ基を亜硝酸塩で脱アミ
ノ化し、カルボキシル基をアミド基に、さらにア
ミノ基をグアニジン基を変換して合成できる。 次に本合成法を詳しく述べる。すなわち、次式
（） で表わされるＬ―リジンの２個のアミノ基をアミ
ノ保護基で保護して次式（） 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保
護基であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミ
ノ保護基であることを示す〕で表わされるアミノ
保護体とした。アミノ保護基としては従来ペプチ
ド合成で常用されているアミノ保護基を使用しう
るが、本法においては２価のアミノ保護基として
フタロイル基を使用することが好ましい。Ｌ―リ
ナジンの２個のアミノ基にフタロイル基を導入す
るには、常法により水溶液中過剰のＮ―エトキシ
カルボニルフタルイミドの反応によつて行われ
る。 次に上記のアミノ保護体のカルボキシル基を次
の一般式（） で表わされる酸塩化物（R1が―COClの場合）と
した。酸塩化物とするには塩化チオニルや塩化オ
キザリルによる常法によつて行われる。続いてエ
ーテル中ジアゾメタンで処理してジアゾメチル基
を導入し〔（）式でR1が―COCHN2の場合〕メ
タノール中安息香酸銀を触媒として室温で転移せ
しめるArndt―Eistert反応によつて炭素鎖を１個
伸長したカルボン酸のエステル〔（）式でR1が
―CH2COOCH3の場合〕とした。次に常法によ
つてアミノ保護基およびカルボキシル保護基を除
去して次式（） で表わされる（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン
酸を合成した。 次に、（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の
７位のアミノ基のみをアミノ保護基で保護し、次
の一般式（） （式中Ａは水素原子、Ｂが１価のアミノ保護基
であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ保
護基であることを示す）で表わされるアミノ保護
体とした。アミノ保護基としては前記同様ペプチ
ド合成で常用されている保護基を使用しうるが、
こゝでは保護基の除去方法が簡単なベンジルオキ
シカルボニル基や第三ブトキシカルボニル基など
が用いられる。７位の一級アミノ基は３位の二級
アミノ基よりも反応性が強いのでアミノ基の保護
に使用するアシル化剤の使用量を１当量に制限す
ることにより通常７位のアミノ保護体が優先して
生成する。アシル化剤としては公知の酸アジド、
活性エステルなどを使用するのが好ましい。 次に、３位のアミノ基を脱アミノ化し、次の一
般式（） （式中、Ａ，Ｂは前述に同じ、ＲがOHを示
す）で表わされる３―ヒドロキシ体を合成した。
脱アミノ化反応は常法によつて酢酸水溶液中亜硝
酸塩によつて処理し、立体配置の同じ３―ヒドロ
キシ体を得た。この３―ヒドロキシ体をエーテル
中ジアゾメタンで処理してメチルエステルとし
〔（）式でＲがOCH3の場合〕、常法によりメタ
ノール中アンモニアを反応せしめてアミドとし
〔（）式でＲがNH2の場合〕、アミノ保護基を除
去して次式（） で表わされる（Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキ
シヘプタン酸アミドを合成した。 続いて、７位のアミノ基をグアニジン基に変換
して次式（）″ で表わされる（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミドを合成した。７位のアミノ
基をグアニジン基に変換するには、アルカリ性水
溶液中１当量の２―メチル―１―ニトロイソ尿
素、Ｓ―メチルチオ尿素などを反応せしめてグア
ニジン基とすることができる。例えば前者を使用
した場合、グアニジン基の保護基であるニトロ基
は、パラジウム、白金などを触媒とする通常の加
水素分解によつて容易に脱離することができる。 次に、同じく本発明の原料となる次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドは、次式（XI） （式中R2はアミノ保護基を示す）で表わされ
る化合物から出発してその遊離のアミノ基を、次
式（XII） （式中R3は炭素数１―５のアルキル基を示す）
で表わされるグリオキシ酸のアルデヒド基の保護
体であるジアルキルアセタールまたはこれの酸反
応誘導体でアシル化し、続いてアミノ保護基とア
ルデヒド保護基を脱離して合成した。 次に本合成法を詳しく述べる。すなわち、出発
原料となる次式（XI） （式中R2はアミノ保護基を示す）で表わされ
る化合物は、スペルミジンの選択的アミノ保護基
の導入によつて収率よく生成することは難かし
い。従つて次式（） R4HN（CH2）4NH2 （） （式中R4は前記R2と異なるアミノ保護基を示
す）で表わされる１，４―ブタンジアミンのモノ
―アミノ保護体に、次式（） Ｘ（CH2）3NHR2 （） （式中R2は前記と同じアミノ保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表わされる３―ハロゲン化
プロパナミンのアミノ保護体を常法により縮合し
て次式（） R4HN（CH2）4NH（CH2）3NHR2 （） （式中R2とR4はそれぞれ異なるアミノ保護基
を示す）で表わされる化合物とし、さらに残るイ
ミノ基をR2と同じアミノ保護基で保護し、続い
てR4で示した別のアミノ保護基を選択的に脱離
して次式（XI） （式中R2は前述と同じ）で表わされる化合物
を得た。また、同様に次式（） R2HN（CH2）3NH2 （） （式中R2は前述に同じ）で表わされる１，３
―プロパンジアミンのモノアミノ保護体に、次式
（） Ｘ（CH2）4NHR4 （） （式中R4，Ｘは前述に同じ）で表わされる４
―ハロゲン化ブタナミンのアミノ保護体を縮合し
て、次式（） R4HN（CH2）4NH（CH2）3NHR2 （） （式中R2，R4は前述に同じ）で表わされる化
合物を合成することができる。 アミノ保護基としては従来ペプチド合成で常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、R4に
用いられるアミノ保護基はR2に用いられるアミ
ノ保護基を残して選択的に除去できるものでなけ
ればならない。すなわち、加水素分解によつて除
去できるベンジルオキシカルボニル基と弱酸処理
によつて除去できる第三ブトキシカルボニル基の
組合わせなどは、その最も好ましい例である。な
おこの組合わせはどちらがR2またはR4であつて
もよい。 （）式の化合物と（）式の化合物、ま
たは（）式の化合物と（）式の化合物を
縮合せしめるには、ジメチルホルムアミドの如き
無水の有機溶媒中でトリエチルアミンの存在下室
温で反応させることにより容易に行なわれる。ハ
ロゲン原子としては臭素原子が最も好ましい。次
式（XII） で示されるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルは、常法によつてグリオキシル酸を酸触媒を使
用してアルカノールと反応せしめて容易にジアル
キルアセタールとすることができる。また、市販
の２，２―ジエトキシ酢酸のエチルエステルを常
法によりアルカリ水解して得るのが簡便である。 （XI）式の化合物のアミノ基を（XII）式の化合
物でアシル化するには、ペプチド合成における通
常のアミド結合をつくる方法が用いられる。例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物法などを利用できる。この縮合体のアミノ保護
基とアルデヒド保護基の脱離は通常弱い酸水解に
よつて行われる。例えばアミノ保護基が第三ブト
キシカルボニル基で、アルデヒド保護基がジエチ
ルアセタールの場合、ジオキサン水溶液中２―３
当量の稀塩酸を加え、100℃で２―５時間加熱水
解することによつて、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの塩酸塩が生成する。アミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には常法により
パラジウム、酸化白金などを使用する加水素分解
によることが好ましい。 次に参考例および実施例を示して本発明を説明
する。 参考例１ （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロ
キシヘペタンアミドの合成 ａ （Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の合成 Ｌ―リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を水
150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ（82.15ミ
リモル）とＮ―エトキシカルボニルフタルイミド
43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室温で20時間撹
拌した。反応液を50mlの酢酸エチルで洗浄したの
ち、水層を6N塩酸でPH3.0とし、トルエン100ml
で３回抽出した。抽出液をPH2.0に調整した水100
mlで２回洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮乾固してジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ
―リジンの白色粉末27.95ｇを得た。収率84％、
分解点71−72℃、〔α〕22 D−32゜（C1、メタノール）
。 ジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジン27.0ｇ（66.4
ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え90℃の油
浴で加温したのち、１，２―ジメトキシエタン40
mlを加え２時間加温還流した。反応液を濃縮乾固
したのち再び１，２―ジメトキシエタン20mlにと
かし、氷冷下ジアゾメタン（330ミリモル）のエ
ーテル溶液500ml中に滴下し、続いて１時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、無水メタノール250
mlにとかし、安息香酸銀3.4ｇ（14.8ミリモル）
をトリエチルアミン50mlにとかした溶液を加え室
温で15時間撹拌した。沈澱を取し、クロロホル
ム100mlにとかし、不溶物を去したのち、濃縮
乾固して、（Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノ
ヘペタン酸メチルエステル15.3ｇを得た。収率53
％、分解点118―119℃、〔α〕22 D−3゜（C2、クロロ
ホルム）。 （Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘペタン
酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に1M
エタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エタノ
ール100mlを加え１時間加熱還流した（油浴温度
90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸250mlにと
かし、80℃で１時間加温したのち、17％アンモニ
ア水でPH7.1とし、アンバーライトCG―50（70％
NH4型）300mlをつめた塔（内径27mm）にかけ、
続いてそれぞれ900mlの水と0.2Mアンモニア水で
洗浄し、0.5Mアンモニア水で溶出し、ニンヒド
リン陽性の分画を集めて濃縮乾固し、無色アメ状
の（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸
（C7H16N2O2・１／4H2CO3）3.15ｇを得た。収率
57％、〔α〕21 D＋29゜（C1、水）。 ｂ （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項ａ）で得られた（Ｓ）―３，７―ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン―
水―トリエチルアミン（10：10：１容）の混液30
mlにとかし、Ｎ―ベンジルオキシカルボニルオキ
シコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモル）を徐々
に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮乾
固し、水30mlにとかし、6N塩酸でPH6.4とし、ア
ンバーライトCG―50（80％NH4型）100mlの塔
（内径16mm）にかけ、300mlの水で展開した。流出
液を集めてさらにダウエツクス50W―X4（Ｈ型）
100mlの塔（内径16mm）にかけ、それぞれ300mlの
水および0.2Mアンモニア水で洗浄したのち、
0.5Mアンモニア水で溶出し（10ml分画）、分画16
〜33を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―３―アミノ―
７―ベンジルオキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得た。
収率48％、分解点143―147℃、〔α〕22 D＋14゜（C1、
メタノール）。なお、アンバーライトCG―50の塔
を0.5Mアンモニア水で溶出して（Ｓ）―３，７
―ジアミノヘプタン酸746mgを回収した。回収率
24％。 （Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモル）
を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム1.9ｇ
（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶液を氷冷
下１時間かけて加え、さらに１時間撹拌したの
ち、５℃24時間放置した。反応液に水50mlを加
え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶媒層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して2.16ｇの
粗粉末を得た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ
―200）200ｇのカラムクロマトグラフイー（内径
28mm）でクロロホルム―メタノール―濃アンモニ
ア水（30：10：１容）の混液によつて展開し（20
ml分画）、分画51―60を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
―３―ベンジルオキシカルボニルアミノ―３―ヒ
ドロキシヘプタン酸の白色粉末460mgを得た。収
率17％、分解点115―117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2、メ
タノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミリモ
ル）を１，２―ジメトキシエタンにとかし、ジア
ゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミリモル）を
氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応液を濃縮乾固
して、（Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルア
ミノ―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
461mgを得た。収率98％、〔α〕21 D＋1゜。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル450
mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50mlにとか
し、−10℃冷却し、アンモニアガスを飽和せしめ
たのち、封管中で室温３日間放置した。反応液を
濃縮乾固したのち、シリカゲル（ワコーゲルＣ―
200）50ｇのカラム（内径20mm）で、クロロホル
ム―メタノール（100：１容）で展開するクロマ
トグラフイーを行ない、10mlずつ分画し、分画82
―106を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ベンジル
オキシカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミドの白色粉末371mgを得た。収率87％、分
解点126―127℃、〔α〕22 D−3゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミノ
―３―ヒドロキシヘプタンアミド350mg（1.19ミ
リモル）を90％メタノール水10mlと酢酸0.01mlの
混液にとかし、５％パラジウム―炭素50mgを加
え、水素気流中室温で３時間撹拌した。触媒を
去し、液を濃縮乾固し、再び少量の水にとかし
てダウエツクス50W―X4（Ｈ型）30mlの塔（内径
12mm）にかけ、90mlの水で洗浄後、0.5Mアンモ
ニア水で溶出した（３ml分画）。分画28―34を合
して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―アミノ―３―ヒド
ロキシヘプタンアミド201mgを得た。収率96％、
〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 （Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタン
アミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水にとか
し、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２―メチル
―１―ニトロソウレア129mg（1.08ミリモル）を
含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分間で滴加
し、さらに５時間撹拌した。反応液を6N塩酸で
PH6.0とし、濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）30ｇのカラム（内径15mm）
によりクロロホルム―メタノール―濃アンモニア
水（60：10：１容）の混液で展開するクロマトグ
ラフイーによつて精製した（６ml分画）。分画67
―90を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ニトログ
アニジノ―３―ヒドロキシヘプタンアミドの白色
粉末187mgを得た。収率70％、分解点148―149℃、
〔α〕22 D−2゜（C2、メタノール）。 （Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を水15
ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液にとかし、
５％パラジウム―炭素50mgを加え、水素気流中室
温で１時間撹拌した。触媒を去し、液を濃縮
乾固して165mgの粗粉末を得た。これを10mlの水
にとかし、CM―セフアデツクスＣ―25（Na型）
20mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、0.5M
NaClで溶出した（２ml分画）。分画18〜25を合し
て濃縮乾固した。これをメタノール10mlで３回抽
出し、このメタノール溶液を合してセフアデツク
スLH―20を100ml充填した塔（内径20mm）にか
け、メタノールで展開した（１ml分画）。分画28
〜46を合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―グアニジ
ノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩
（C8H18N4O2・HCl）の白色粉末149mgを得た。収
率91％、〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 参考例２ Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）ア
ミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの合成 ａ モノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，
４―ブタンジアミンの合成 １，４―ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモル）
を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジルＳ―
４，６―ジメチルピリミド―２―イルチオカルボ
ネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミリモル）を
加え、３時間撹拌する。反応後、沈澱を去し、
（ジ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル体2.08ｇ、
29％を得た）、液を濃縮乾固した。残渣を250ml
のクロロホルムにとかし、水100mlで５回洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮乾固してモノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニ
ル―１，４―ブタンジアミンの無色アメ状物質
1.0ｇを得た。収率23％。 ｂ ０―トシル―３―第三ブトキシカルボニルア
ミノ―１―プロパノールの合成 ３―アミノ―１―プロパノール1.5ｇ（20ミリ
モル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチルＳ
―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチオカル
ボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミリモル）
を加え、６時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、
クロロホルム200mlにとかし、200mlの水で洗浄し
た。クロロホルム層を濃縮し、シリカゲル（ワコ
ーゲルＣ―200）300ｇによるカラムクロマトグラ
フイーでトルエン―酢酸エチル（１：１容）の混
液で展開し（15ml分画）、分画82―151を合して濃
縮乾固し、３―第三ブトキシカルボニルアミノ―
１―プロパノールの無色油状物質2.95ｇを得た。
収率84％。 ３―第三ブトキシカルボニルアミノ―１―プロ
パノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン50ml
にとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラトルエ
ンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を含むピリ
ジン溶液を40分間で滴加した。さらに７℃で一夜
放置したのち、少量の水を加え濃縮乾固した。残
渣をクロロホルム200mlにとかし、５％硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）120ｇによるカラムクロマ
トグラフイーでトルエン―酢酸エチル（８：１
容）の混液で展開し（15ml分画）、分画35―68を
合して濃縮乾固し、０―トシル―３―第三ブトキ
シカルボニルアミノ―１―プロパノールの無色油
状物質3.06ｇを得た。収率55％。 ｃ Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）―１，４―
ブタンジアミンの合成 ｂ）項で得られた０―トシル―３―第三ブトキ
シカルボニルアミノ―１―プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに
とかし、臭化リチウム（Li Br・H2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。こ
のブロム体の反応液にａ）項で得られたモノ―Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―１，４―ブタンジ
アミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチルアミ
ン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌した。この反
応液に第三ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミド
―２―イルチオカルボネート699mg（2.9ミリモ
ル）を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、残渣をクロロホルム100mlにとかし、
50mlの水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
脱水し濃縮乾固した。これをシリカゲル（ワコー
ゲルＣ―200）200ｇによるカラムクロマトグラフ
イーでトルエン―酢酸エチル（４：１容）の混液
で展開し（12ml分画）、分画134〜165を合して濃
縮乾固し、Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―
N′―第三ブトキシカルボニル―N′―（第三ブト
キシカルボニルアミノプロピル）―１，４―ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質608mgを得た。収率
52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタノ
ール５mlにとかし、５％パラジウム―炭酸バリウ
ム100mgを加え、水素気流中室温で５時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固して、Ｎ―第
三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三ブトキシカル
ボニルアミノプロピル）―１，４―ブタンジアミ
ン103mgを得た。収率100％。 ｄ Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブ
チル〕―２，２―ジヒドロキシエタンアミドの
合成 ｃ）項で得たＮ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ
―（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）―
１，４―ブタンジアミン100mg（0.29ミリモル）
と２，２―ジエトキシ酢酸148mg（１ミリモル）
を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１―ヒドロキ
シベンツトリアゾール135mg（１ミリモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド206mg（１ミ
リモル）を加え室温で15時間撹拌した。沈澱を
去し、冷酢酸エチルで洗浄し、液と洗液を合
し、1Mアンモニア水および水で順次洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水して濃
縮乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―
200）20ｇのカラムクロマトグラフイーでトルエ
ン―酢酸エチル（１：２容）の混液で展開し（３
ml分画）、分画14―21を合して濃縮乾固し、Ｎ―
〔４―（３―第三ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル）―４―第三ブトキシカルボニルアミノブチ
ル〕―２，２―ジエトキシエタンアミドの無色ア
メ状物質109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオキ
サン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、100℃
の油浴中で４時間撹拌した。反応液を0.2N
NaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。残渣を
1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデツクスLH
―20 100mlのカラム（内径16.5mm）にかけメタノ
ールで展開した（２ml分画）。ニンヒドリン反応
陽性の分画22―25を合して、濃縮乾固し、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩の無
色アメ状物質13mgを得た。収率46％。 実施例１ GHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112
mg（0.385ミリモル）、グルタン酸70mg（0.53ミリ
モル）と水0.07ml（3.9ミリモル）を混合し、60
℃で43時間撹拌した。反応後0.4M NaCl20mlを
加え、10％アンモニア水でPH6.1とし、0.4M
NaClで平衡化したCMセフアデツクスＣ―25 20
mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、続いて各80ml
の0.4Mと1.0MのNaClによるグラジエント溶出を
行なつた（２ml分画）、分画41〜50を合し、濃縮
乾固後メタノール10mlで３回抽出した。メタノー
ル抽出液をセフアデツクスLH―20 1000mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけメタノールで展開した
（１ml分画）。分画30〜42を合して濃縮乾固し、Ｎ
―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕
―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミ
ド（GHA―GS）三塩酸塩の白色粉末38.4mgを得
た。収率35％。 実施例２ ３―０―アセチルGHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩813mgにピリジン７mlおよび無
水酢酸７mlを加え、室温で１夜撹拌した。反応後
氷水100mlを加え、減圧濃縮し、濃縮液をCM―
セフアデツクスＣ―25（Na型）の塔（450ml、径
2.5cm）にかけ、食塩濃度0.16〜0.2モルの溶出部
を集め、減圧濃縮乾固した。得られた残渣をメタ
ノール抽出し、この抽出液をメタノールで膨潤し
たセフアデツクスLH―20の塔（1.5、径5.6cm）
にかけ、メタノールで展開し、脱塩した。有効画
分を集め、減圧乾固して、白色粉末の（Ｓ）―７
―グアニジノ―３―アセトキシヘプタンアミドの
塩酸塩753mg（収率78.8％）を得た。このものの
重メタノール中で測定したプロトンNMR（TMS
をスタンダードにし、60MHz）（以下単にNMR
という。）で1.4〜1.9（CH2×３）、2.00（COCH3）、
2.49（CH2）、3.18（Ｎ CH2）5.19（CH）に特徴的
なシグナルを示した。 この（Ｓ）―７―グアニジノ―３―アセトキシ
ヘプタンアミド塩酸塩354mg、Ｎ―〔４―（３―
アミノプロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒ
ドロキシエタンアミド塩酸塩429mgおよびグルタ
ル酸333mgを加え、これを水0.5mlに溶解した。60
℃、１夜加温した。反応液を水で稀釈し、CM―
セフアデツクス（食塩濃度0.52〜0.56モルの溶出
部を集めた。およびセフアデツクスLH―20を用
いて精製、脱塩し、146mg（収率21.6％）の３―
０―アセチルGHA―GS三塩酸塩を得た。 実施例３ ３―０―プロピオニルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩1.3ｇにピリジン５mlおよび
無水プロピオン酸５mlを加え、60℃、２時間撹拌
加温した。反応後、氷水を加え減圧濃縮し、0.5
モルの食塩水10mlに溶かし、あらかじめ0.5モル
の食塩水で平衡化したダイヤイオンHP―20の塔
にかけ、0.5モルの食塩水、次いで0.2モルの食塩
水で洗滌後水および30％メタノール水の溶出部を
集め減圧濃縮して油状の（Ｓ）―７―グアニジノ
―３―プロピオニルオキシヘプタンアミド塩酸塩
1.26ｇ（収率78.5％）を得た。 NMR：1.10（CH3）、1.4〜1.9（CH2×３）、2.32
（COCH2）、2.51（CH2）、3.21（NCH2）、5.22
（CH） これに、Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）ア
ミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキシエタンア
ミド塩酸塩2.24ｇ、グルタル酸1.4ｇおよび水1.5
mlを加え、60℃で１夜加温した。反応液を水で稀
釈して、CM―セフアデツクスＣ―25（Na型）の
塔にかけ、食塩濃度0.58〜0.65モルの溶出部を集
めた。ダイヤイオンHP―20（１モル食塩水で平
衡化したもの）の塔にかけ、１モル食塩水および
0.1モル食塩水で順次洗滌し、水および30％メタ
ノール水の溶出部を集めた。この溶出部を減圧乾
固し、これをメタノールで抽出し、抽出液を実施
例２と同様にセフアデツクスLH―20で処理し、
３―０―プロピオニルGHA―GS三塩酸塩658mg
を白色粉末として得た。 実施例４ ３―０―ブチリルGHA―GSの合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩676mgをジメチルホルムアミド
6.5mlに溶解し、ピリジン1.9mlおよび無水ノルマ
ル酪酸3.7mlを加え、50℃、１日加温した。反応
液に氷水20mlを加え、分離した油状層を除き、水
層を実施例２と同様にCM―セフアデツクスＣ―
25さらにセフアデツクスLH―20のクロマトグラ
フイーを行い、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ブ
チリルオキシヘプタンアミド塩酸塩603mgを得た。 NMR：0.92（CH3）、1.2〜2.0（CH2×４）、2.28
（COCH2）、2.50（CH2）、3.18（CH2）、5.24
（CH） この化合物513mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩592mgおよびグルタル酸220
mgを水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加温した。
反応液を水で稀釈し、実施例２と同様にCM―セ
フアデツクスＣ―25、ダイヤイオンHP―20、セ
フアデツクスLH―20のクロマトグラフイーによ
り３―０―ブチリルGHA―GS三塩酸塩314mgを
白色粉末として得た。 実施例５ ３―０―イソブチリルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩645mgをジメチルホルムアミド
4.5mlに溶解し、ピリジン0.9mlおよび無水イソ酪
酸3.6mlを加え、50℃、１日加温した。反応後氷
水20mlを加え分離した油状層を除き水層をCM―
セフアデツクスＣ―25およびセフアデツクスLH
―20を用い、実施例２と同様の操作で油状の
（Ｓ）―７―グアニジノ―３―イソブチリルオキ
シヘプタンアミド塩酸塩729mgを得た。 NMR：1.13（CH3×２）、1.4〜1.9（CH2×３）、
2.50（CH2）、2.65（COCH）、3.18（CH2）、5.24
（CH） この油状物693mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロエタ
ンアミド821mg、グルタル酸297mgを加え、これに
水0.5ml加え溶解し、60℃、28時間加温した。こ
の反応液より、実施例２と同様にCMセフアデツ
クスＣ―25、ダイヤイオンHP―20、セフアデツ
クスLH―20に用い３―０―イソブチリルGHA
―GS三塩酸塩を白色粉末として389mgを得た。 実施例６ ３―０―ペンタノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩624mgをジメチルホルムアミ
ド4.5mlに溶解し、ピリジン0.9mlおよび無水ノル
マル吉草酸４mlを加え50℃、１日加温した。反応
後氷水20mlを加え、分離した油状層を除き水層を
CMセフアデツクスＣ―25、セフアデツクスLH
―20により実施例２と同様の操作により（Ｓ）―
７―グアニジノ―３―ペンタノイルオキシヘプタ
ンアミド塩酸塩を精製し、油状物として582mgを
得た。 NMR：0.91（CH3）、1.2〜1.9（CH2×５）、2.28
（COCH2）、2.47（CH2）、3.14（CH2）、5.21
（CH） この油状物551mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩602mg、グルタル酸226mg
を水0.5mlに溶解し、60℃、28時間加温した。こ
の反応液を水で稀釈し、実施例２と同様にCMセ
フアデツクスＣ―25、ダイヤイオンHP―20およ
びセフアデツクスLH―20を用いて精製し、３―
０―ペンタノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末
として282mgを得た。 実施例７ ３―０―ヘキサノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩596mgをジメチルホルムアミド
4.5mlに溶解し、ピリジン1.2mlおよび無水ノルマ
ルヘキサン酸3.9mlを加え、24時間加温撹拌した。
反応液に氷水20mlを加え、30分間放置後酢酸エチ
ル20mlを加えて分液した。酢酸エチル層を0.5規
定塩酸30mlで４回抽出し、水層を合せて、２規定
カセイソーダで中和し、減圧濃縮後、メタノール
処理により脱塩し、ついで実施例２と同様にCM
―セフアデツクスＣ―25およびセフアデツクス
LH―20を用いて精製し、油状の（Ｓ）―７―グ
アニジノ―３―ヘキサノイルヘプタンアミド塩酸
塩653mgを得た。 NMR：0.89（CH3）、1.1〜1.9（CH2×６）、2.36
（COCH2）、2.45（CH2）、3.14（CH2）、5.17
（CH） この油状物506mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩525mgおよびグルタル酸198
mgを加え、水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加温
した。反応液を水で稀釈し、実施例２と同様に
CMセフアデツクス、ダイヤイオンHP―20、セ
フアデツクスLH―20を用いて精製し、３―０―
ヘキサノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末とし
て197.4mgを得た。 実施例８ ３―０―オクタノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩610mgをジメチルホルムアミ
ド4.5mlに溶解し、ピリジン1.2ml、無水ノルマル
オクタン酸4.6mlを加え60℃、24時間加温撹拌し
た。反応後氷水20mlを加え、30分間放置後酢酸エ
チル20mlを加えて分液した。酢酸エチル層を0.5
規定塩酸30mlで４回抽出し、水層と合せて２規定
カセイソーダで中和後減圧濃縮し、実施例２と同
様してCMセフアデツクスおよびセフアデツクス
LH―20を用いて精製し、（Ｓ）―７―グアニジ
ノ―３―オクタノイルオキシヘプタンアミド塩酸
塩630mgを油状物としてを得た。 NMR：0.92（CH3）、1.1〜1.9（CH2×８）、2.30
（COCH2）、2.50（CH2）、3.20（CH2）、5.18
（CH） この油状物514mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩493mgおよびグルタル酸
186mgを加え、水0.5mlに溶解し、60℃、24時間加
温した。反応液を水で稀釈して、実施例２と同様
に、CMセフアデツクス、ダイヤイオンHP―20、
セフアデツクスLH―20を用いて精製し、３―０
―オクタノイルGHA―GS三塩酸塩を白色粉末と
して187.6mgを得た。 実施例９ ３―０―デカノイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩603mgをジメチルホルムアミ
ド6.5mlに溶解し、ピリジンおよび無水ノルマル
デカン酸を加え、60℃、48時間加温撹拌した。反
応後氷水20mlを加え、30分間放置後実施例８と同
様にして（Ｓ）―７―グアニジノ―３―デカノイ
ルオキシヘプタンアミド塩酸塩312mgを油状物と
して得た。 NMR：6.88（CH3）、1.1〜1.9（CH2×10）、2.28
（COCH2）、2.46（CH2）、3.16（CH2）、5.22
（CH） この油状物275mgに、Ｎ―〔４―（３―アミノ
プロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオ
キシエタンアミド塩酸塩244mgおよびグルタル酸
93mgを加え、これを水0.45mlに溶解し、60℃、24
時間加温した。反応液を水で稀釈し、CMセフア
デツクス、ダイヤイオンHP―20、セフアデツク
スLH―20を用い実施例２と同様に精製し、白色
粉末の３―０―オクタノイルGHA―GS三塩酸塩
87mgを得た。 実施例10 ３―０―テトラデカノイルGHA―GS
の合成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩500mgをジメチルホルムアミ
ド７mlに溶解し、ピリジン0.85mlおよび無水ノル
マルテトラデカン酸4.6ｇを加え、80℃で20時間
撹拌した。反応液にメタノール50mlを加え析出す
る過剰の無水ノルマルテトラデカン酸を別し、
液を減圧濃縮して得た残渣を１規定カセイソー
ダ10mlに溶解し、ノルマルブタノール10mlで３回
抽出した。このブタノール層を１規定塩酸、１規
定カセイソーダおよび水で順次洗滌後、メタノー
ルで溶出し、溶出液を減圧濃縮して白色残渣242
mgを得た。さらにダイヤイオンHP―20カラムで
再精製し、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―テトラ
デカノイルオキシヘプタンアミド塩酸塩145mgを
得た。 NMR：0.89（CH3）、1.1〜1.9（CH2×14）、2.28
（COCH2）、2.48（CH2）、3.16（CH2）、5.20
（CH） この白色残渣に、Ｎ―〔４―（３―アミノプロ
ピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキシ
エタンアミド塩酸塩141mgおよびグルタル酸42mg
を少量の水に溶解し、60℃、24時間加温した。反
応液をメタノール水に溶かし、ダイヤイオンHP
―20（0.5モル食塩水で平衡化）の塔にかけ、90％
メタノール水で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、白
色粉末の３―０―テトラデカノイルGHA―GS三
塩酸塩23.9mgを得た。 実施例11 ３―０―ベンゾイルGHA―GSの合
成： （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロオキシヘ
プタンアミド塩酸塩2.0ｇをジメチルホルムアミ
ド2.5mlに溶解し、ピリジン1.7mlを加え、氷冷下
塩化ベンゾイル2.6mlを徐々に滴下した。氷冷下
30分撹拌後、さらに室温で２時間撹拌した。反応
後氷水20mlを加え、生じた油状物を分離し、水層
部に食塩600mgを加えた。この水層部をダイヤイ
オンHP―20（0.5モル食塩水で平衡化したもの）
の塔にかけ0.5モル、0.2モル、0.1モル食塩水およ
び水で順次洗滌し、20〜40％メタノール水で溶出
される画分を集めた。この溶出液を減圧濃縮して
油状の（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ベンゾイル
オキシヘプタンアミド塩酸塩を820mg得た。 NMR：1.4〜2.0（CH2×３）、2.65（CH2）、3.17
（CH2）、5.50（CH）、7.2〜8.1（COC6H5） この誘導体384mgにＮ―〔４―（３―アミノプ
ロピル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロオキ
シエタンアミド塩酸塩460mg、グルタル酸148mgを
水0.6mlに溶解し、50℃、２日加温した。反応液
を水を加え、CM―セフアデツクスＣ―25（Na
型）の塔にかけ、食塩濃度0.52〜0.56モルの溶出
部を集めた。この溶出液を減圧濃縮し、ダイヤイ
オンHP―20（１モル食塩水で平衡化したもの）
の塔にかけ、、0.1モル食塩水で洗滌後、水および
30％メタノール溶出部を集め、減圧濃縮した。さ
らにこれをセフアデツクスLH―20のクロマトグ
ラフイーにより脱塩し、３―０―ベンゾイル
GHA―GS三塩酸塩40mgを白色粉末とし得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）アミ
ノブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３
―ヒドロキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシ
エタンアミドまたはＮ―〔４―（３―アミノプロ
ピル）アミノブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グア
ニジノ―３―アシルオキシヘプタンアミド〕―２
―ヒドロキシエタンアミドおよびそれらの酸付加
塩。 ２ 次の一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１―14のアルカノ
イル基またはアリールカルボニル基を示す）で表
わされる化合物と次式（） で表わされる化合物を無機酸または有機酸の存在
下で加熱縮合することを特徴とする一般式（） （式中Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ―〔４
―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―２―
〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミドまたは
Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチ
ル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―アシ
ルオキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエタ
ンアミドの製造法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56069340A JPS57185254A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Novel carcinostatic substances and their preparation |
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| US06/375,950 US4430346A (en) | 1981-05-11 | 1982-05-07 | Novel carcinostatic substance and process for synthesis thereof |
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| IT48385/82A IT1148169B (it) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | Composti carcinostatici e procedimento per la loro sintesi |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP56069340A JPS57185254A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Novel carcinostatic substances and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57185254A JPS57185254A (en) | 1982-11-15 |
| JPH0140823B2 true JPH0140823B2 (ja) | 1989-08-31 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56069340A Granted JPS57185254A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Novel carcinostatic substances and their preparation |
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