JP2549724B2 - アルカンー１，ｎージカルボン酸モノー（２ースルファトエチル）アミド類のアミン塩類 - Google Patents
アルカンー１，ｎージカルボン酸モノー（２ースルファトエチル）アミド類のアミン塩類Info
- Publication number
- JP2549724B2 JP2549724B2 JP63506601A JP50660188A JP2549724B2 JP 2549724 B2 JP2549724 B2 JP 2549724B2 JP 63506601 A JP63506601 A JP 63506601A JP 50660188 A JP50660188 A JP 50660188A JP 2549724 B2 JP2549724 B2 JP 2549724B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アルカン−1,N−ジカルボン酸モノ−（２
−スルファトエチル）アミド類のアミン塩類Ｉ、その製
法、および式VIIのコルチコステロイド類の水溶性エス
テル類を製造するための中間体類としての使用に関す
る。コルチコステロイド類の水溶性エステル類は注射用
抗炎症剤として有用であることは公知である。
−スルファトエチル）アミド類のアミン塩類Ｉ、その製
法、および式VIIのコルチコステロイド類の水溶性エス
テル類を製造するための中間体類としての使用に関す
る。コルチコステロイド類の水溶性エステル類は注射用
抗炎症剤として有用であることは公知である。
情報の開示 Stがコルチコステロイドの21−ヒドロキシ基を介して
カルボニルに結合したコルチコステロイド部位を表す、
式VIを有するコルチコステロイド類のエステルプロドラ
ッグを含有するスルホネート含有プロドラッグ類は米国
特許第4472392号に開示されている。また、これらの化
合物類はアンダーソンら（Anderson et al）、ジャーナ
ル・オブ・ファルマシューティカル・サイエンス（J.Ph
arm.Sci.）、（1985）、74;365,375および382頁に開示
されている。
カルボニルに結合したコルチコステロイド部位を表す、
式VIを有するコルチコステロイド類のエステルプロドラ
ッグを含有するスルホネート含有プロドラッグ類は米国
特許第4472392号に開示されている。また、これらの化
合物類はアンダーソンら（Anderson et al）、ジャーナ
ル・オブ・ファルマシューティカル・サイエンス（J.Ph
arm.Sci.）、（1985）、74;365,375および382頁に開示
されている。
スベリン酸−モノ（２−スルファトエチル−Ｎ−メチ
ル）−アミド モノナトリウム塩（スレプタン酸（sule
ptanic acid）モノナトリウム塩）でのエステル化によ
って、メチルプレドニソロンのごときコルチコステロイ
ド類は医薬上有用な水溶性誘導体に変換できる。スレプ
タン酸の通常の製法は、均一な一相溶液中でジシクロヘ
キシルカルボジイミドのごときカップリング剤を用いる
スベリン酸およびＮ−メチルタウリンの処理を含む。均
一溶液においては、スベリン酸の２個のカルボキシル基
がＮ−メチルタウリンと反応する同等の確率を有するの
で、これらの製法によると、未反応スベリン酸、モノア
ミド、およびビスアミドの統計的にランダムな混合物が
得られる。また、これらの常法によると、吸湿性である
モノナトリウム塩形のスレプタン酸が得られる。かくし
て、コルチコステロイドとのエステル化に要する無水状
態での単離はかなりめんどうである。また、スレプタン
酸のモノナトリウム塩を用いるコルチコステロイド類の
エステル化の常法では、スレプタン酸モノナトリウム塩
が極性の低い有機溶媒に溶解しないので、ジメチルホル
ムアミド（DMF）のごとき非常に極性の有機溶媒を必要
とする。所望のコルチコステロイドのスレプタネートエ
ステルを溶媒DMFから分離するには、何回もの抽出を必
要とする。かくして、コルチコステロイド類のスレプタ
ネートエステル類の通常の製法は非経済的である。
ル）−アミド モノナトリウム塩（スレプタン酸（sule
ptanic acid）モノナトリウム塩）でのエステル化によ
って、メチルプレドニソロンのごときコルチコステロイ
ド類は医薬上有用な水溶性誘導体に変換できる。スレプ
タン酸の通常の製法は、均一な一相溶液中でジシクロヘ
キシルカルボジイミドのごときカップリング剤を用いる
スベリン酸およびＮ−メチルタウリンの処理を含む。均
一溶液においては、スベリン酸の２個のカルボキシル基
がＮ−メチルタウリンと反応する同等の確率を有するの
で、これらの製法によると、未反応スベリン酸、モノア
ミド、およびビスアミドの統計的にランダムな混合物が
得られる。また、これらの常法によると、吸湿性である
モノナトリウム塩形のスレプタン酸が得られる。かくし
て、コルチコステロイドとのエステル化に要する無水状
態での単離はかなりめんどうである。また、スレプタン
酸のモノナトリウム塩を用いるコルチコステロイド類の
エステル化の常法では、スレプタン酸モノナトリウム塩
が極性の低い有機溶媒に溶解しないので、ジメチルホル
ムアミド（DMF）のごとき非常に極性の有機溶媒を必要
とする。所望のコルチコステロイドのスレプタネートエ
ステルを溶媒DMFから分離するには、何回もの抽出を必
要とする。かくして、コルチコステロイド類のスレプタ
ネートエステル類の通常の製法は非経済的である。
発明の要約 本発明は、式I: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニル；
およびｎは４ないし20の整数を意味する］ を有する化合物、 式VI: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はエチル;nは４ないし20の整
数；およびStはコルチコステロイドの残基であってｎは
４ないし20の整数；を意味する］ を有する化合物を提供する。
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニル；
およびｎは４ないし20の整数を意味する］ を有する化合物、 式VI: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はエチル;nは４ないし20の整
数；およびStはコルチコステロイドの残基であってｎは
４ないし20の整数；を意味する］ を有する化合物を提供する。
また、（ａ）ＲがC1−C8アルキル、フェニル、C1−C8
アルコキシ、および置換フェニルよりなる群から選択さ
れるものである式IIを有する化合物の水非混和性有機溶
媒中溶液を式IIIのアミンの水溶液と接触させて式IVの
化合物を得；（ｂ）式IVの化合物の水性溶液をトリアル
キルアミンヒドロハライドおよび水素化ハライドで処理
し、次いで（ｃ）（ｂ）で形成された反応混合物から式
Ｉの化合物を回収することを特徴とする式Ｉの化合物の
製法も提供する。
アルコキシ、および置換フェニルよりなる群から選択さ
れるものである式IIを有する化合物の水非混和性有機溶
媒中溶液を式IIIのアミンの水溶液と接触させて式IVの
化合物を得；（ｂ）式IVの化合物の水性溶液をトリアル
キルアミンヒドロハライドおよび水素化ハライドで処理
し、次いで（ｃ）（ｂ）で形成された反応混合物から式
Ｉの化合物を回収することを特徴とする式Ｉの化合物の
製法も提供する。
この製法によると、予期せぬほど高収率のモノアミド
類および予期せぬほど低収率のビスアミドが得られる。
従来法である常法によりｎ−メチルタウリンと1.25モル
等量のビスピバリン酸無水物IIとの縮合によると、統計
的にランダムな混合物の生成物（45％スベリン酸、60％
モノアミド、および20％ビスアミド）が生成すると予測
される。しかしながら、本明細書中に記載する製法で
は、80.7％収率のモノアミドおよび4.7％収率のビスア
ミドが得られる（実施例１）。
類および予期せぬほど低収率のビスアミドが得られる。
従来法である常法によりｎ−メチルタウリンと1.25モル
等量のビスピバリン酸無水物IIとの縮合によると、統計
的にランダムな混合物の生成物（45％スベリン酸、60％
モノアミド、および20％ビスアミド）が生成すると予測
される。しかしながら、本明細書中に記載する製法で
は、80.7％収率のモノアミドおよび4.7％収率のビスア
ミドが得られる（実施例１）。
さらに、本発明は、（ａ）式I: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あり、およびｎは４ないし20の整数を意味する］ で示される化合物の非極性溶媒中溶液を塩化ピバロイル
およびトリエチルアミン、続いて式Ｖの化合物および４
−ジメチルアミノピリジンで処理してStがコルチコステ
ロイドの残基である式VIの化合物を得、次いで（ｂ）式
VIの化合物をナトリウム塩と反応させることを特徴とす
る式VI: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あってｎは４ないし20の整数を意味する］ で示される新規化合物ならびに式VIIのコルチコステロ
イド類の水溶性エステル類および塩類を製造するための
式Ｉの化合物の利用法を提供する。メタン−1,N−ジカ
ルボン酸モノ−（２−スルファトエチル）アミドＩのト
リエチルアンモニウム塩の使用により、塩化メチレン、
アセトンおよびアセトニトリルのごとく所望のエステル
生成物から分離するのが容易な、比較的安価で、低沸点
の有機溶媒中でエステル化反応を行うことが可能とな
る。
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あり、およびｎは４ないし20の整数を意味する］ で示される化合物の非極性溶媒中溶液を塩化ピバロイル
およびトリエチルアミン、続いて式Ｖの化合物および４
−ジメチルアミノピリジンで処理してStがコルチコステ
ロイドの残基である式VIの化合物を得、次いで（ｂ）式
VIの化合物をナトリウム塩と反応させることを特徴とす
る式VI: ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あってｎは４ないし20の整数を意味する］ で示される新規化合物ならびに式VIIのコルチコステロ
イド類の水溶性エステル類および塩類を製造するための
式Ｉの化合物の利用法を提供する。メタン−1,N−ジカ
ルボン酸モノ−（２−スルファトエチル）アミドＩのト
リエチルアンモニウム塩の使用により、塩化メチレン、
アセトンおよびアセトニトリルのごとく所望のエステル
生成物から分離するのが容易な、比較的安価で、低沸点
の有機溶媒中でエステル化反応を行うことが可能とな
る。
明細書および請求の範囲中の各種化合物または分子フ
ラグメントを表す化学式は、はっきりと定義された構造
特徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの
変数置換基は、文字または添数字が後に続く文字、例え
ば「Z1」またはｉが整数である「Ri」によって同一性が
確認される。これらの変数置換基は一価または二価いず
れかであり、すなわち、１個または２個の化学結合によ
って式に結合した基を表す。例えば、基Z1は、もし式CH
3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合するならば、二価の変数を表
す。基RiおよびRjは、もし式CH3−CH2−C(Ri)(Rj)H2に
結合するならば、一価の変数置換基を表す。化学式が前
記のごとく直線状で描かれる場合、括弧に入れた変数置
換基は、括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に結合
する。２個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧
に入れられている場合は連続する変数置換基の各々は括
弧に入れられていない左の直前の原子に結合する。
ラグメントを表す化学式は、はっきりと定義された構造
特徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの
変数置換基は、文字または添数字が後に続く文字、例え
ば「Z1」またはｉが整数である「Ri」によって同一性が
確認される。これらの変数置換基は一価または二価いず
れかであり、すなわち、１個または２個の化学結合によ
って式に結合した基を表す。例えば、基Z1は、もし式CH
3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合するならば、二価の変数を表
す。基RiおよびRjは、もし式CH3−CH2−C(Ri)(Rj)H2に
結合するならば、一価の変数置換基を表す。化学式が前
記のごとく直線状で描かれる場合、括弧に入れた変数置
換基は、括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に結合
する。２個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧
に入れられている場合は連続する変数置換基の各々は括
弧に入れられていない左の直前の原子に結合する。
直線状に描かれた化学式またはその部分は直鎖状の原
子群を表す。記号「−」は、一般に、該鎖中の２個の原
子間の結合を表す。かくして、CH3−Ｏ−CH2−C(Ri)H−
CH3は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。
カルボニル基は−Ｃ（Ｏ）−によって表す。
子群を表す。記号「−」は、一般に、該鎖中の２個の原
子間の結合を表す。かくして、CH3−Ｏ−CH2−C(Ri)H−
CH3は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。
カルボニル基は−Ｃ（Ｏ）−によって表す。
コルチコステロイドの残基なる語は、親コルチコステ
ロイドから、式Ｖの新規エステル類および式VIIの公知
エステル類を形成するのに必要な該ステロイドの21−ヒ
ドロキシ基を除いたものを意味する。該親コルチコステ
ロイドは、米国特許第4472392号に記載されているごと
く、OHが21−位に位置するStOHと表される。本明細書中
で用いるコルチコステロイドなる語は、副腎皮質で生産
されるステロイド類のみならず合成による同等物をも意
味し、米国特許第4472392号に記載されているコルチコ
ステロイド類で例示され、該コルチコステロイド類を記
載する該特許の関連部分をここに参照のために挙げる。
ロイドから、式Ｖの新規エステル類および式VIIの公知
エステル類を形成するのに必要な該ステロイドの21−ヒ
ドロキシ基を除いたものを意味する。該親コルチコステ
ロイドは、米国特許第4472392号に記載されているごと
く、OHが21−位に位置するStOHと表される。本明細書中
で用いるコルチコステロイドなる語は、副腎皮質で生産
されるステロイド類のみならず合成による同等物をも意
味し、米国特許第4472392号に記載されているコルチコ
ステロイド類で例示され、該コルチコステロイド類を記
載する該特許の関連部分をここに参照のために挙げる。
各種炭化水素含有部位の炭素原子含量は、該部位にお
ける炭素原子の最大および最小数を表す接頭辞によって
表す。すなわち、接頭辞（Ci−Cj）は、包括的に、整数
「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を示す。かく
して、（C1−C8）アルキルとは、包括的に、１ないし８
個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、およびその異性体形をいう。
ける炭素原子の最大および最小数を表す接頭辞によって
表す。すなわち、接頭辞（Ci−Cj）は、包括的に、整数
「ｉ」ないし整数「ｊ」の炭素原子の部位を示す。かく
して、（C1−C8）アルキルとは、包括的に、１ないし８
個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、およびその異性体形をいう。
本明細書中で用いるごとく、置換フェニルなる語は１
個ないし３個のC1−C8アルキル、ハロゲン、C1−C8アル
コキシまたはニトロ基によって置換されたフェニルを意
味する。置換フェニルの例は2,4,6−トリクロロフェニ
ル;2,4,6−トリブロモフェニル;2,6−ジクロロフェニ
ル、2,6−ジブロモフェニル;2,6−ジニトロフェニル、
2,6−ジメトキシフェニル;2,4,6−トリメチルフェニル
を包含する。
個ないし３個のC1−C8アルキル、ハロゲン、C1−C8アル
コキシまたはニトロ基によって置換されたフェニルを意
味する。置換フェニルの例は2,4,6−トリクロロフェニ
ル;2,4,6−トリブロモフェニル;2,6−ジクロロフェニ
ル、2,6−ジブロモフェニル;2,6−ジニトロフェニル、
2,6−ジメトキシフェニル;2,4,6−トリメチルフェニル
を包含する。
好ましい具体例の記載 式Ｉのアルカン−1,N−ジカルボン酸モノ−（２−ス
ルファトエチル）アミド類のアミン塩類の製法は模式的
にチャートＩに示す。工程（ａ）において、炭酸水素ナ
トリウムおよび第三級アミンの存在下、塩化メチレン、
酢酸エチルまたはソルベン（solvene）のごとき水非混
和性有機溶媒中の式IIの対称なアルカン−1,N−ジカル
ボン酸のビスピバリン酸無水物誘導体の溶液を水中の式
IIIの水溶性アミンの溶液で処理して式IVのモノ−アミ
ドを得る。用いることができるジカルボン酸類はスベリ
ン酸、セバシン酸、1,10−デカンジカルボン酸、1,12−
ドデカンジカルボン酸、および一般的ないずれの対称な
アルカン−1,N−ジカルボン酸も包含する。水溶性アミ
ンに対するビス−ピバリン酸無水物のモル比は約1:1な
いし約2:1、所望により1:15:1である。反応は室温ない
し約80℃の温度、好ましくは約40℃で行う。反応時間は
約12時間ないし約48時間である。塩化メチレン、および
酢酸エチルソルベンを包含するいずれの水非混和性有機
溶媒を用いることもできる。好ましい溶媒は塩化メチレ
ンである。
ルファトエチル）アミド類のアミン塩類の製法は模式的
にチャートＩに示す。工程（ａ）において、炭酸水素ナ
トリウムおよび第三級アミンの存在下、塩化メチレン、
酢酸エチルまたはソルベン（solvene）のごとき水非混
和性有機溶媒中の式IIの対称なアルカン−1,N−ジカル
ボン酸のビスピバリン酸無水物誘導体の溶液を水中の式
IIIの水溶性アミンの溶液で処理して式IVのモノ−アミ
ドを得る。用いることができるジカルボン酸類はスベリ
ン酸、セバシン酸、1,10−デカンジカルボン酸、1,12−
ドデカンジカルボン酸、および一般的ないずれの対称な
アルカン−1,N−ジカルボン酸も包含する。水溶性アミ
ンに対するビス−ピバリン酸無水物のモル比は約1:1な
いし約2:1、所望により1:15:1である。反応は室温ない
し約80℃の温度、好ましくは約40℃で行う。反応時間は
約12時間ないし約48時間である。塩化メチレン、および
酢酸エチルソルベンを包含するいずれの水非混和性有機
溶媒を用いることもできる。好ましい溶媒は塩化メチレ
ンである。
工程（ｂ）において、式IVのモノアミドの水性溶液を
第三級アミンヒドロハライドおよび塩酸で処理して式Ｉ
の化合物を得る。第三級アミン類を用いることができ、
該アミンがC1−C8直鎖状または分岐状鎖アルキル基いず
れかを含有するアミン類、すなわち、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンお
よびトリ−ｎ−オクチルアミンを包含する。用いること
ができる他の第三級アミン類はピリジン、ルチジン、コ
リジン、キノリン等を包含する。好ましい第三級アミン
ヒドロハライドはトリエチルアミン塩酸塩である。大過
剰の大三級アミンのアミンヒドロハライドは害にならな
いであろうが、トリエチルアミンヒドロハライドに対す
る式IIの化合物のモル比は約1:1である。室温で反応は
直ちに起こる。
第三級アミンヒドロハライドおよび塩酸で処理して式Ｉ
の化合物を得る。第三級アミン類を用いることができ、
該アミンがC1−C8直鎖状または分岐状鎖アルキル基いず
れかを含有するアミン類、すなわち、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンお
よびトリ−ｎ−オクチルアミンを包含する。用いること
ができる他の第三級アミン類はピリジン、ルチジン、コ
リジン、キノリン等を包含する。好ましい第三級アミン
ヒドロハライドはトリエチルアミン塩酸塩である。大過
剰の大三級アミンのアミンヒドロハライドは害にならな
いであろうが、トリエチルアミンヒドロハライドに対す
る式IIの化合物のモル比は約1:1である。室温で反応は
直ちに起こる。
工程（ｃ）において、抽出、蒸発、晶出およびそれら
の組合わせのごとき常法によって式Ｉのモノアミドを反
応混合物から回収する。好ましい回収方法はｔ−ブタノ
ールでの抽出、続いての真空蒸発を含む。
の組合わせのごとき常法によって式Ｉのモノアミドを反
応混合物から回収する。好ましい回収方法はｔ−ブタノ
ールでの抽出、続いての真空蒸発を含む。
種々の式のコルチコステロイドの水溶性エステル類を
製造するための式Ｉの化合物の利用法をチャートIIに示
す。
製造するための式Ｉの化合物の利用法をチャートIIに示
す。
工程（ａ）において、アルカン−1,N−ジカルボン酸
モノ（２−スルファトエチル）アミドのアミン塩を塩化
メチレン、アセトン、またはアセトニトリルのごとき非
極性溶媒に溶解し、次いで、順次、トリエラチアミン、
塩化ピバロイル、式Ｖのコルスコステロイド、および４
−ジメチルアミノ−ピリジンで処理する。反応は約０℃
ないし約45℃の温度、好ましくは約25℃で、約１時間な
いし約24時間、通常は５時間行う。トリアルキルアンモ
ニウム塩の使用により、所望の水溶性エステル生成物か
ら分離するのが容易である、塩化メチレン、アセトンお
よびアセトニトリルのごとき比較的安価で、低沸点の有
機溶媒中でエステル化反応が可能となる。これは、対応
するナトリウム塩の使用の改良を示す。というのは、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはピリ
ジンのごとき非常に極性の溶媒の使用が不要だからであ
る。
モノ（２−スルファトエチル）アミドのアミン塩を塩化
メチレン、アセトン、またはアセトニトリルのごとき非
極性溶媒に溶解し、次いで、順次、トリエラチアミン、
塩化ピバロイル、式Ｖのコルスコステロイド、および４
−ジメチルアミノ−ピリジンで処理する。反応は約０℃
ないし約45℃の温度、好ましくは約25℃で、約１時間な
いし約24時間、通常は５時間行う。トリアルキルアンモ
ニウム塩の使用により、所望の水溶性エステル生成物か
ら分離するのが容易である、塩化メチレン、アセトンお
よびアセトニトリルのごとき比較的安価で、低沸点の有
機溶媒中でエステル化反応が可能となる。これは、対応
するナトリウム塩の使用の改良を示す。というのは、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはピリ
ジンのごとき非常に極性の溶媒の使用が不要だからであ
る。
工程（ｂ）において、式VIのトリアルキルアンモニウ
ム塩の水性溶液を硫酸水素ナトリウムまたは他の適当な
ナトリウム塩で処理して式VIIの対応するナトリウム塩
を得る。１モル等量で十分であるが、大モル過剰のナト
リウム塩（10等量）を用いる。該ナトリウム塩Ｖは晶
出、蒸発、濾過、クロマトグラフィーおよびそれらの組
合わせのごとき常法によって反応混合物から回収でき
る。
ム塩の水性溶液を硫酸水素ナトリウムまたは他の適当な
ナトリウム塩で処理して式VIIの対応するナトリウム塩
を得る。１モル等量で十分であるが、大モル過剰のナト
リウム塩（10等量）を用いる。該ナトリウム塩Ｖは晶
出、蒸発、濾過、クロマトグラフィーおよびそれらの組
合わせのごとき常法によって反応混合物から回収でき
る。
アルカン−1,N−ジカルボン酸モノ（２−スルファトエ
チル）アミド類 実施例１ ８−オキソ−８［（２−スルファトエチル）メチルアミ
ノ］オクタン酸、二ナトリウム塩（スレプタン酸二ナト
リウム塩） スベリン酸1.707gの塩化メチレン10.0ml中懸濁液をト
リエチルアミン2.73mlで処理し、均一な溶液を得た。こ
の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化ピバロイル2.41ml
の塩化メチレン2ml中溶液で処理した。直ちに、白色沈
澱が生成し；スラリーを室温で20分間撹拌し、次いで窒
素圧下で濾過した。ケーキを塩化メチレン5mlで洗浄
し、合した濾液をＮ−メチルタウリンナトリウム塩1.66
0g（76.1％水性スラリー）および炭酸水素ナトリウム.8
23gの水15ml中氷冷溶液に添加した。この反応混合物
を、二相を混合するが65時間の還流時点で区別できるよ
うな速度で撹拌した。次いで、水性層、pH5.64を10％塩
酸でpH3.00まで酸性化し、酢酸エチル（2x10ml）で抽出
した。水性層（pH3.35）を50％水性水酸化ナトリウムで
pH8.99に調整し、次いで、蒸発させた。白色残渣をイソ
プロパノール40ml中にスラリー化し、溶液を減圧下で蒸
発させて、８−オキソ−８−［（２−スルファトエチ
ル）メチルアミノ］オクタン酸、二ナトリウム塩（スレ
プタン酸）2.1462（ｎ−メチルタウリンから収率80.7
％）および.177％（.372ミリモル、4.7％）（LCによ
る）ビスアミドを含有する白色粉末3.180g、6.323ミリ
モルを得た。
チル）アミド類 実施例１ ８−オキソ−８［（２−スルファトエチル）メチルアミ
ノ］オクタン酸、二ナトリウム塩（スレプタン酸二ナト
リウム塩） スベリン酸1.707gの塩化メチレン10.0ml中懸濁液をト
リエチルアミン2.73mlで処理し、均一な溶液を得た。こ
の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化ピバロイル2.41ml
の塩化メチレン2ml中溶液で処理した。直ちに、白色沈
澱が生成し；スラリーを室温で20分間撹拌し、次いで窒
素圧下で濾過した。ケーキを塩化メチレン5mlで洗浄
し、合した濾液をＮ−メチルタウリンナトリウム塩1.66
0g（76.1％水性スラリー）および炭酸水素ナトリウム.8
23gの水15ml中氷冷溶液に添加した。この反応混合物
を、二相を混合するが65時間の還流時点で区別できるよ
うな速度で撹拌した。次いで、水性層、pH5.64を10％塩
酸でpH3.00まで酸性化し、酢酸エチル（2x10ml）で抽出
した。水性層（pH3.35）を50％水性水酸化ナトリウムで
pH8.99に調整し、次いで、蒸発させた。白色残渣をイソ
プロパノール40ml中にスラリー化し、溶液を減圧下で蒸
発させて、８−オキソ−８−［（２−スルファトエチ
ル）メチルアミノ］オクタン酸、二ナトリウム塩（スレ
プタン酸）2.1462（ｎ−メチルタウリンから収率80.7
％）および.177％（.372ミリモル、4.7％）（LCによ
る）ビスアミドを含有する白色粉末3.180g、6.323ミリ
モルを得た。
アルカン−1,N−ジカルボン酸モノ（２−スルファトエ
チル）−アミド類のアミン塩類 実施例２ ８−オキソ−８−［（２−スルファトエチル）メチルア
ミノ］オクタン酸、トリエチルアミン塩（スレプタン
酸、トリエチルアンモニウム塩） 粗製スレプタン酸反応混合物（208ml;スレプタン酸2
9.895g［94.20ミリモル］およびビスアミド2.9195g［6.
340ミリモル］（LCによる）を含有）をトリエチルアミ
ン塩酸塩［12.969g、94.22ミリモル］で処理し、濃塩酸
でpHを6.97から3.00まで低下させた。次いで、得られた
薄い白色スラリーを酢酸エチル（3x110ml）で洗浄し
た。次いで、水性層をNaCl18gで処理し、濃塩酸でpHを
3.27から2.03まで低下させた。次いで、この溶液をｔ−
ブタノールで抽出した（4x240ml;各抽出の後、pHをほぼ
2.5から2.0まで再度調整した）。次いで、抽出物を真空
中で濃縮して白色半固体残渣を得、これをアセトン100m
l中にとり、室温で１時間撹拌した。次いで、いくらか
の無機物質（21.678g）を濾去し、真空中で濾液を濃縮
して８−オキソ−８−［（２−スルファトエチル）メチ
トルアミノ］オクタン酸 トリエチルアミン塩（スレプ
タン酸トリエチルアンモニウム塩）34.595g（87.24ミリ
モル、92.6％回収）を含有する粘性油（重量:39.91g）
を得た。13 C−NMR（CD2Cl2）;175.74（Ｓ）;173.56（Ｓ）;49.89
（ｔ）および48.92（ｔ）；46.58(t);46.35（ｔ）およ
び44.78（ｔ）;36.24（ｑ）および33.31（ｑ）;34.22
（ｔ）;33.48（ｔ）および32.80（ｔ）;29.08（ｔ）;2
8.93（ｔ）;25.01（ｔ）;24.94（ｔ）；8.75(q)。46.58
および8.75ppmにおける吸収はトリエチルアンモニウム
カチオンの存在を示す。
チル）−アミド類のアミン塩類 実施例２ ８−オキソ−８−［（２−スルファトエチル）メチルア
ミノ］オクタン酸、トリエチルアミン塩（スレプタン
酸、トリエチルアンモニウム塩） 粗製スレプタン酸反応混合物（208ml;スレプタン酸2
9.895g［94.20ミリモル］およびビスアミド2.9195g［6.
340ミリモル］（LCによる）を含有）をトリエチルアミ
ン塩酸塩［12.969g、94.22ミリモル］で処理し、濃塩酸
でpHを6.97から3.00まで低下させた。次いで、得られた
薄い白色スラリーを酢酸エチル（3x110ml）で洗浄し
た。次いで、水性層をNaCl18gで処理し、濃塩酸でpHを
3.27から2.03まで低下させた。次いで、この溶液をｔ−
ブタノールで抽出した（4x240ml;各抽出の後、pHをほぼ
2.5から2.0まで再度調整した）。次いで、抽出物を真空
中で濃縮して白色半固体残渣を得、これをアセトン100m
l中にとり、室温で１時間撹拌した。次いで、いくらか
の無機物質（21.678g）を濾去し、真空中で濾液を濃縮
して８−オキソ−８−［（２−スルファトエチル）メチ
トルアミノ］オクタン酸 トリエチルアミン塩（スレプ
タン酸トリエチルアンモニウム塩）34.595g（87.24ミリ
モル、92.6％回収）を含有する粘性油（重量:39.91g）
を得た。13 C−NMR（CD2Cl2）;175.74（Ｓ）;173.56（Ｓ）;49.89
（ｔ）および48.92（ｔ）；46.58(t);46.35（ｔ）およ
び44.78（ｔ）;36.24（ｑ）および33.31（ｑ）;34.22
（ｔ）;33.48（ｔ）および32.80（ｔ）;29.08（ｔ）;2
8.93（ｔ）;25.01（ｔ）;24.94（ｔ）；8.75(q)。46.58
および8.75ppmにおける吸収はトリエチルアンモニウム
カチオンの存在を示す。
コルチコステロイド類の水溶性エステル類の調製 実施例３ メチルプレドニソロンスレプタネート トリエチルアン
モニウム塩 塩化メチレン10ml中のトリエチルアンモニウムスレプ
タネート（2.34g、5.38ミリモル）をトリエチルアミン
（1.10g、10.84ミリモル）で処理し；得られた無色溶液
を塩化メチレン5ml中の塩化トリメチルアセチル603.8mg
で滴下処理し、薄い白色スラリーを室温で45分間撹拌し
た。次いで、メチルプレドニソロン（1.01g、2.70ミリ
モル）の塩化メチレン10ml中懸濁液を添加し、続いて、
ジメチルアミノピリジン26.1mg（0.21ミリモル）を添加
し；得られた白色スラリーを室温で５時間撹拌し、LCに
よるとその時点でメチルプレドニソロン スレプタネー
ト、トリエチルアミン塩への変換は完了した。
モニウム塩 塩化メチレン10ml中のトリエチルアンモニウムスレプ
タネート（2.34g、5.38ミリモル）をトリエチルアミン
（1.10g、10.84ミリモル）で処理し；得られた無色溶液
を塩化メチレン5ml中の塩化トリメチルアセチル603.8mg
で滴下処理し、薄い白色スラリーを室温で45分間撹拌し
た。次いで、メチルプレドニソロン（1.01g、2.70ミリ
モル）の塩化メチレン10ml中懸濁液を添加し、続いて、
ジメチルアミノピリジン26.1mg（0.21ミリモル）を添加
し；得られた白色スラリーを室温で５時間撹拌し、LCに
よるとその時点でメチルプレドニソロン スレプタネー
ト、トリエチルアミン塩への変換は完了した。
実施例４ メチルプレドニソロンナトリウムスレプタネート 実施例３で得られた反応混合物を蒸発させて無色油と
し、これを水20ml中にとった。得られた清澄な溶液を硫
酸水素ナトリウム１水和物3.59g（26ミリモル）で処理
し、酢酸エチル20mlずつで３回抽出した。水性層をsec
−ブタノール20mlで３回抽出し、合したsec−ブタノー
ル抽出物を、新たに調製した５％炭酸水素ナトリウム−
８％硫酸ナトリウム30ml2回分、次いで10％水性硫酸ナ
トリウム30ml2回分で洗浄した。合したsec−ブタノール
層を蒸発させ、残渣をメタノール20ml中にとった。減圧
下での蒸発の後、得られた白色フォームをメタノール3m
l中にとり、濾過した（ケーキをメタノール2.0mlで洗浄
した）。濾液を蒸発させ、次いで、メタノール2mlに溶
解した。得られた淡黄色溶液を氷冷アセトニトリル60ml
に滴加し、得られた白色スラリーを０°で1.5時間撹拌
した。沈澱物を濾過し、氷冷アセトニトリル10mlで洗浄
し、乾燥してメチルプレドニソロン ナトリウテ スレ
プタネート1.46g（80.4％）を自由流動性白色粉末（LC
分析で純度99％）を得た。
し、これを水20ml中にとった。得られた清澄な溶液を硫
酸水素ナトリウム１水和物3.59g（26ミリモル）で処理
し、酢酸エチル20mlずつで３回抽出した。水性層をsec
−ブタノール20mlで３回抽出し、合したsec−ブタノー
ル抽出物を、新たに調製した５％炭酸水素ナトリウム−
８％硫酸ナトリウム30ml2回分、次いで10％水性硫酸ナ
トリウム30ml2回分で洗浄した。合したsec−ブタノール
層を蒸発させ、残渣をメタノール20ml中にとった。減圧
下での蒸発の後、得られた白色フォームをメタノール3m
l中にとり、濾過した（ケーキをメタノール2.0mlで洗浄
した）。濾液を蒸発させ、次いで、メタノール2mlに溶
解した。得られた淡黄色溶液を氷冷アセトニトリル60ml
に滴加し、得られた白色スラリーを０°で1.5時間撹拌
した。沈澱物を濾過し、氷冷アセトニトリル10mlで洗浄
し、乾燥してメチルプレドニソロン ナトリウテ スレ
プタネート1.46g（80.4％）を自由流動性白色粉末（LC
分析で純度99％）を得た。
化合物類、８−オキソ−８−［（２−スルファトエチ
ル）メチルアミノ］オクタン酸、トリエチルアミン塩お
よびメチルプレドニソロンスプタネート トリエチルア
ミン塩、ならびにそれらの製法およびメチルプレドニソ
ロンの水溶性エステル類および塩類を調製するためのそ
れらの使用法は、現時点で知れている発明を実施する最
良の態様である。
ル）メチルアミノ］オクタン酸、トリエチルアミン塩お
よびメチルプレドニソロンスプタネート トリエチルア
ミン塩、ならびにそれらの製法およびメチルプレドニソ
ロンの水溶性エステル類および塩類を調製するためのそ
れらの使用法は、現時点で知れている発明を実施する最
良の態様である。
式 HOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 Ｉ RC（Ｏ）‐O-C（Ｏ）‐(CH2)n‐Ｃ（Ｏ）‐OC（Ｏ）ＲI
I R1N(H)-CH2CH2SO3Na III NaOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na IV StOH Ｖ StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 VI StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na VII
I R1N(H)-CH2CH2SO3Na III NaOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na IV StOH Ｖ StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 VI StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na VII
Claims (11)
- 【請求項１】式I: HOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 Ｉ ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あり；およびｎは４ないし20の整数を意味する］ を有する化合物。 - 【請求項２】R2がC1−C8アルキルであってｎが４ないし
８である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R1がメチル、R2がエチルであってｎが６で
ある請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】（ａ）式II: RC（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−(CH2)n−Ｃ（Ｏ）−OC（Ｏ）
Ｒ II ［式中、ＲはC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、およ
び置換フェニルよりなる群から選択される］ を有する化合物の水非混和性有機溶媒中溶液を式III: R1N(H)-CH2CH2SO3Na III のアミンの水溶液と接触させて式IV: NaOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na IV の化合物を得； （ｂ）式IVの化合物の水性溶液をトリアルキルアミンヒ
ドロハライドおよびハロゲン化水素で処理し、次いで （ｃ）（ｂ）で形成された反応混合物から式Ｉの化合物
を回収することを特徴とする式I: HOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 Ｉ ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルを
意味する］ を有する化合物の製法。 - 【請求項５】式Ｉの化合物の回収が、ｔ−ブタノールを
用いて工程（ｂ）で形成された混合物の抽出を行い、次
いで抽出物を蒸発させることよりなる請求の範囲第４項
記載の製法。 - 【請求項６】該アルカン−１−ジカルボン酸がスレプタ
ン酸であり、該水溶性アミンがＮ−メチルタウリンであ
って、形成される該化合物がスレプタン酸モノナトリウ
ム塩である請求の範囲第５項記載の製法。 - 【請求項７】式VI: StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 VI ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はエチル;nは４ないし20の整
数；およびStはコルチコステロイドの残基であってｎは
４ないし20の整数を意味する］ を有する化合物。 - 【請求項８】R1がC1−C8アルキルであってｎが６である
請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項９】R1がメチルであってStがメチルプレドニソ
ロンの残基である請求の範囲第８項記載の化合物（メチ
ルプレドニソロンスレプタネート トリエチルアンモニ
ウム塩）。 - 【請求項１０】（ａ）式I: HOC(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 Ｉ ［式中、R1は水素、C1−C8アルキルおよびフェニルより
なる群から選択され；R2はC1−C8アルキルであるかある
いは窒素原子と一緒になる場合の(R2)3はピリジニルで
あり、およびｎは４ないし20の整数を意味する］ を有する化合物の非極性有機溶媒中溶液を塩化ピバロイ
ルおよびトリエチルアミン、続いて式V: StOH Ｖ を有する化合物および４−ジメチルアミノピリジンで処
理して式VI: StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3 - +HN(R2)3 VI ［式中、Stはコルチコステロイドの残基を意味する］ の化合物を得、次いで （ｂ）式VIの化合物をナトリウム塩と反応させることを
特徴とする式VII: StO-C(O)-(CH2)n-C(O)-N(R1)-CH2CH2SO3Na VII を有する化合物の製法。 - 【請求項１１】式VIの該化合物がメチルプレドニソロン
のスレプタン酸トリエチルアンモニウム塩であって式VI
Iの該化合物がメチルプレドニソロンのスレプタン酸ナ
トリウム塩である請求の範囲第10項記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7438187A | 1987-07-16 | 1987-07-16 | |
| US074,381 | 1987-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02504276A JPH02504276A (ja) | 1990-12-06 |
| JP2549724B2 true JP2549724B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=22119253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63506601A Expired - Lifetime JP2549724B2 (ja) | 1987-07-16 | 1988-07-01 | アルカンー１，ｎージカルボン酸モノー（２ースルファトエチル）アミド類のアミン塩類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374166B1 (ja) |
| JP (1) | JP2549724B2 (ja) |
| KR (1) | KR890701552A (ja) |
| AT (1) | ATE84300T1 (ja) |
| AU (1) | AU2138988A (ja) |
| DE (1) | DE3877361T2 (ja) |
| HK (1) | HK36096A (ja) |
| WO (1) | WO1989000558A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU818489A3 (ru) * | 1978-10-04 | 1981-03-30 | Шеринг Аг (Фирма) | Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй |
| US4456602A (en) * | 1982-08-23 | 1984-06-26 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4472392A (en) * | 1983-01-21 | 1984-09-18 | The Upjohn Company | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4469689A (en) * | 1983-03-30 | 1984-09-04 | The Upjohn Company | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
| CA1310009C (en) * | 1984-03-28 | 1992-11-10 | John Mark Braughler | Ester prodrugs of steroids |
-
1988
- 1988-07-01 EP EP88906733A patent/EP0374166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 AT AT88906733T patent/ATE84300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 AU AU21389/88A patent/AU2138988A/en not_active Abandoned
- 1988-07-01 JP JP63506601A patent/JP2549724B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 WO PCT/US1988/002181 patent/WO1989000558A1/en active IP Right Grant
- 1988-07-01 KR KR1019890700468A patent/KR890701552A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 DE DE8888906733T patent/DE3877361T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-29 HK HK36096A patent/HK36096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE84300T1 (de) | 1993-01-15 |
| HK36096A (en) | 1996-03-08 |
| EP0374166B1 (en) | 1993-01-07 |
| EP0374166A1 (en) | 1990-06-27 |
| JPH02504276A (ja) | 1990-12-06 |
| WO1989000558A1 (en) | 1989-01-26 |
| AU2138988A (en) | 1989-02-13 |
| DE3877361D1 (de) | 1993-02-18 |
| DE3877361T2 (de) | 1993-05-13 |
| KR890701552A (ko) | 1989-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60119562T2 (de) | Verbesserte synthese von purin-blockierten nukleinsäure-analoga | |
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US5508453A (en) | Intermediate for use in the preparation of taurocholanic acids | |
| JP3983803B2 (ja) | アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 | |
| JPH06157584A (ja) | タウリン抱合胆汁酸の製造法 | |
| JP2549724B2 (ja) | アルカンー１，ｎージカルボン酸モノー（２ースルファトエチル）アミド類のアミン塩類 | |
| DE60316459T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftiofur | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
| JPH0140823B2 (ja) | ||
| DE2454619A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| US5250711A (en) | Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl) amides | |
| JPH03209393A (ja) | １‐（３‐アジド‐２，３‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐エリスロペントフラノシル）チミンおよびその関連化合物の合成方法 | |
| DE69913133T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aceclofenac | |
| JP2001515518A (ja) | カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法 | |
| US4609650A (en) | Double ester of 16β-ethylestran-17β-ol derivatives | |
| US5880294A (en) | D-pentofuranose derivatives and process for preparing the same | |
| US3737443A (en) | Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same | |
| DE69629815T2 (de) | Verfahren zur herstellung von penicilling-phenylester | |
| JP4076097B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（３―カルボキシ―３―オキソプロポキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 | |
| DE2754742C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Cephalosporansäureestern | |
| GB2023574A (en) | N-cyano-azomethine derivatives | |
| KR890001851B1 (ko) | 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법 | |
| JPH0318620B2 (ja) |