JPH0791279B2 - 2−アミノメチル−5−メチルピラジン及びその製造方法 - Google Patents
2−アミノメチル−5−メチルピラジン及びその製造方法Info
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- JPH0791279B2 JPH0791279B2 JP16972888A JP16972888A JPH0791279B2 JP H0791279 B2 JPH0791279 B2 JP H0791279B2 JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP H0791279 B2 JPH0791279 B2 JP H0791279B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品の製造中間体として有用な新規な二置換
ピラジン誘導体に関するものである。
ピラジン誘導体に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は免疫グロブリンE(以下
IgEという)産生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、
例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な4H−キノ
リジン−4−オン誘導体の製造中間体として有用な、式 で表される2−アミノメチル−5−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
IgEという)産生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、
例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な4H−キノ
リジン−4−オン誘導体の製造中間体として有用な、式 で表される2−アミノメチル−5−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
従来の技術 本発明者らは先に一般式 (式中のRはフェニル基を置換基として有することもあ
る炭素数1〜6のアルキル基であり、Yは炭素数1〜6
の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Bは
単結合または−NH−であり、Hetは置換基を有すること
もある5〜6員環の芳香族異項環基である)で表される
4H−キノリジン−4−オン誘導体がIgE産生抑制作用を
有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用であるこ
とを見出しすでに特許出願している(特願昭62−294502
号(特開平1−135785号公報))。
る炭素数1〜6のアルキル基であり、Yは炭素数1〜6
の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Bは
単結合または−NH−であり、Hetは置換基を有すること
もある5〜6員環の芳香族異項環基である)で表される
4H−キノリジン−4−オン誘導体がIgE産生抑制作用を
有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用であるこ
とを見出しすでに特許出願している(特願昭62−294502
号(特開平1−135785号公報))。
また、この前記の一般式(II)の化合物の中で一般式 (式中のR1は炭素数1〜3のアルキル基であり、nは0
〜3の整数であり、R,Y及びBは前記と同じ意味をも
つ)で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。この
式(IV)で表される化合物は、式 で表される化合物と本発明の前記式(I)で表される化
合物とを反応させることにより容易に製造することがで
きる。
〜3の整数であり、R,Y及びBは前記と同じ意味をも
つ)で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。この
式(IV)で表される化合物は、式 で表される化合物と本発明の前記式(I)で表される化
合物とを反応させることにより容易に製造することがで
きる。
これまで二置換ピラジン誘導体としては種々の化合物が
報告されており、また2−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー(J.Med.Chem.)11巻、911〜912ペー
ジ、1986年〕 しかしながら、2−アミノメチル−5−メチルピラジン
はこれまで全く製造されていない。
報告されており、また2−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー(J.Med.Chem.)11巻、911〜912ペー
ジ、1986年〕 しかしながら、2−アミノメチル−5−メチルピラジン
はこれまで全く製造されていない。
発明が解決しようとしている問題点 本発明の目的は、IgE産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る疾患治療剤として有用な式(IV)の化合物の製造中間
体として重要な2−アミノメチル−5−メチルピラジン
(I)及びその製造方法を提供することである。
る疾患治療剤として有用な式(IV)の化合物の製造中間
体として重要な2−アミノメチル−5−メチルピラジン
(I)及びその製造方法を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明の式(I)の化合物は新規化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
例えば、式 で表される2−クロロメチル−5−メチルピラジンを不
活性有機溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式 で表される2−フタルイミドメチル−5−メチルピラジ
ンを得たのち、これを不活性溶媒中、例えばメタノール
中、ヒドラジン・1水和物で処理して製造することがで
きる。
活性有機溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式 で表される2−フタルイミドメチル−5−メチルピラジ
ンを得たのち、これを不活性溶媒中、例えばメタノール
中、ヒドラジン・1水和物で処理して製造することがで
きる。
また、式(VI)の化合物を不活性溶媒中、例えばアセト
ニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される2−アジドメチル−5−メチルピラジンを得
たのち、これを不活性溶媒中、例えばエタノール中適当
な触媒、例えば酸化白金の存在下、接触水添することに
よっても製造することができる。
ニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される2−アジドメチル−5−メチルピラジンを得
たのち、これを不活性溶媒中、例えばエタノール中適当
な触媒、例えば酸化白金の存在下、接触水添することに
よっても製造することができる。
また、本発明の製造方法で出発原料として用いられる式
(VI)の化合物を直接アンモニア水と反応させることに
よっても製造することができる。
(VI)の化合物を直接アンモニア水と反応させることに
よっても製造することができる。
さらに、式(VI)の化合物は2,5−ジメチルピラジンを
N−クロロスクシンイミドでクロル化することによって
製造することができる。
N−クロロスクシンイミドでクロル化することによって
製造することができる。
上述したように、本発明の式(I)で表される2−アミ
ノメチル−5−メチルピラジンは、式(V)で表される
化合物と反応させることにより容易に式(IV)で表され
る1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−(5−メチル
ピラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリジン−4−オ
ンに導くことができる。
ノメチル−5−メチルピラジンは、式(V)で表される
化合物と反応させることにより容易に式(IV)で表され
る1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−(5−メチル
ピラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリジン−4−オ
ンに導くことができる。
この式(IV)で表される化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリス蛋白に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス(adoptive secondaryresponse)を示してい
るBALB/c系マウスの脾臓細胞を用いたIg産生量測定試験
で顕著なIgE産生抑制作用を示し、IgEに起因する疾患、
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、過敏症の治療剤としてきわめて有用な化合物であ
る。
たアスカリス蛋白に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス(adoptive secondaryresponse)を示してい
るBALB/c系マウスの脾臓細胞を用いたIg産生量測定試験
で顕著なIgE産生抑制作用を示し、IgEに起因する疾患、
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、過敏症の治療剤としてきわめて有用な化合物であ
る。
実施例 本発明の内容を以下の参考例及び実施例により更に詳細
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
参考例 1 2−クロロメチル−5−メチルピラジン 2,5−ジメチルピラジン(400ml)、N−クロロスクシン
イミド(490g)、2,2′−アゾビス(イソブチロニトリ
ル)(6.4g)、四塩化炭素(2.16)、クロロホルム
(0.24)の混合物を50分間加熱還流する。反応液を氷
冷し、ヘキサン(1.60)、ジエチルエーテル(0.32
)を加え析出する不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留
去し2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物640g
を無色油状物質として得る。このものの一部を取り30cm
ウイドマー分留管を用いて分留し、沸点30〜50℃(1mmH
g)の留分を集め、純粋な2−クロロメチル−5−メチ
ルピラジンを得る。1 H NMR(CDCl3) δ:2.50(s,3H),4.76(s,2H),8.44(s,1H),8.60(s,
1H) 実施例 1 2−アミノメチル−5−メチルピラジン 2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物(参考例
1、645g)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1.0)
溶液に、フタルイミド カリウム(576g)を加え50℃で
1時間攪拌する。反応液を水10にあけ析出結晶をろ取
する。この結晶を乾燥し、酢酸エチル(4.0)および
メタノール(0.4)を加えてよく攪拌した後不溶物を
ろ去する。ろ液を約500mlにまで濃縮し析出結晶をろ取
することにより、2−フタルイミドメチル−5−メチル
ピラジン(330g)を無色結晶として得る。
イミド(490g)、2,2′−アゾビス(イソブチロニトリ
ル)(6.4g)、四塩化炭素(2.16)、クロロホルム
(0.24)の混合物を50分間加熱還流する。反応液を氷
冷し、ヘキサン(1.60)、ジエチルエーテル(0.32
)を加え析出する不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留
去し2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物640g
を無色油状物質として得る。このものの一部を取り30cm
ウイドマー分留管を用いて分留し、沸点30〜50℃(1mmH
g)の留分を集め、純粋な2−クロロメチル−5−メチ
ルピラジンを得る。1 H NMR(CDCl3) δ:2.50(s,3H),4.76(s,2H),8.44(s,1H),8.60(s,
1H) 実施例 1 2−アミノメチル−5−メチルピラジン 2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物(参考例
1、645g)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1.0)
溶液に、フタルイミド カリウム(576g)を加え50℃で
1時間攪拌する。反応液を水10にあけ析出結晶をろ取
する。この結晶を乾燥し、酢酸エチル(4.0)および
メタノール(0.4)を加えてよく攪拌した後不溶物を
ろ去する。ろ液を約500mlにまで濃縮し析出結晶をろ取
することにより、2−フタルイミドメチル−5−メチル
ピラジン(330g)を無色結晶として得る。
融 点:148〜150℃1 H NMR(CDCl3) δ:2.53(s,3H),5.01(s,2H),7.75(m,2H),7.88(m,
2H),9.36(S,1H),9.54(s,1H) 2−フタルイミドメチル−5−メチルピラジン(1030
g)のメタノール(4.2)溶液にヒドラジン一水和物
(236g)を加えて2時間加熱還流する。この水溶液に氷
冷下5規定カセイソーダ液(1250ml)を加えpH13とした
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の油状物を減圧蒸留
し、沸点80〜90℃(2mmHg)の留分を集め、無色油状の
2−アミノメチル−5−メチルピラジン436gを得る。
2H),9.36(S,1H),9.54(s,1H) 2−フタルイミドメチル−5−メチルピラジン(1030
g)のメタノール(4.2)溶液にヒドラジン一水和物
(236g)を加えて2時間加熱還流する。この水溶液に氷
冷下5規定カセイソーダ液(1250ml)を加えpH13とした
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の油状物を減圧蒸留
し、沸点80〜90℃(2mmHg)の留分を集め、無色油状の
2−アミノメチル−5−メチルピラジン436gを得る。
IR(neat):3600,1480,1030cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ:1.77(br,2H),2.54(s,3H),3.99(S,2H),8.40
(s,1H),8.47(s,1H) 元素分析値:(C6H9N3として) C% H% N% 理論値 58.52 7.37 34.12 測定値 58.45 7.29 33.87 実施例 2 2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物(参考例
1、10.0g)にアセトニトリル(65ml)および水(15m
l)を加えて溶かし、室温でアジ化ナトリウム(5.6g)
を加え、3時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣にエタノール(100ml)を加えて水溶物をろ去
後溶媒を留去し、2−アジドメチル−5−メチルピラジ
ン粗製物を得る。このものをエタノール100mlに溶か
し、酸化白金200mgを加え、水素気流下3.5気圧室温で3
時間攪拌する。不溶物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油
状物を減圧蒸留(80〜90℃/2mmHg)し無色の油状の2−
アミノメチル−5−メチルピラジン(6.0g)を得る。
(s,1H),8.47(s,1H) 元素分析値:(C6H9N3として) C% H% N% 理論値 58.52 7.37 34.12 測定値 58.45 7.29 33.87 実施例 2 2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物(参考例
1、10.0g)にアセトニトリル(65ml)および水(15m
l)を加えて溶かし、室温でアジ化ナトリウム(5.6g)
を加え、3時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣にエタノール(100ml)を加えて水溶物をろ去
後溶媒を留去し、2−アジドメチル−5−メチルピラジ
ン粗製物を得る。このものをエタノール100mlに溶か
し、酸化白金200mgを加え、水素気流下3.5気圧室温で3
時間攪拌する。不溶物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油
状物を減圧蒸留(80〜90℃/2mmHg)し無色の油状の2−
アミノメチル−5−メチルピラジン(6.0g)を得る。
実施例 3 2−クロロメチル−5−メチルピラジン粗製物(参考例
1、1.35g)にアンモニア水(10ml)を加え50℃で1.5時
間加熱攪拌する。反応液にジエチルエーテル10mlを加え
て洗浄後、水層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノ
ール(1:1 v/v)で溶出することにより2−アミノメチ
ル−5−メチルピラジン580mgを無色油状物として得
る。
1、1.35g)にアンモニア水(10ml)を加え50℃で1.5時
間加熱攪拌する。反応液にジエチルエーテル10mlを加え
て洗浄後、水層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノ
ール(1:1 v/v)で溶出することにより2−アミノメチ
ル−5−メチルピラジン580mgを無色油状物として得
る。
参考例 2 1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−(5−メチルピ
ラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリジン−4−オン 1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−メチルチオ−4H
−キノリジン−4−オン(586g)に2−アミノメチル−
5−メチルピラジン(325g)を加え、80℃で2時間加熱
攪拌する。析出結晶をろ取し、メタノールから再結晶す
ることにより、1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−
(5−メチルピラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリ
ジン−4−オン(553g)を得る。
ラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリジン−4−オン 1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−メチルチオ−4H
−キノリジン−4−オン(586g)に2−アミノメチル−
5−メチルピラジン(325g)を加え、80℃で2時間加熱
攪拌する。析出結晶をろ取し、メタノールから再結晶す
ることにより、1−カルボエトキシ−3−シアノ−2−
(5−メチルピラジニイルメチルアミノ)−4H−キノリ
ジン−4−オン(553g)を得る。
融 点:183〜186℃ IR(KBr):2200,1690,1650,1625cm-1 NMR(CDCl3) δ:1.47(t,3H),2.60(br s,3H),4.49(q,2H),5.25
(d,2H),6.97(t,1H),7.58(dt,1H),8.29(d,1H),
8.50(br s,1H)8.59(br s,1H),9.10(d,1H),9.55
(br,1H) 元素分析値:(C19H17O3N5として) C% H% N% 理論値 62.80 4.72 19.27 測定値 62.91 4.69 19.44
(d,2H),6.97(t,1H),7.58(dt,1H),8.29(d,1H),
8.50(br s,1H)8.59(br s,1H),9.10(d,1H),9.55
(br,1H) 元素分析値:(C19H17O3N5として) C% H% N% 理論値 62.80 4.72 19.27 測定値 62.91 4.69 19.44
Claims (4)
- 【請求項1】式 で表される2−アミノメチル−5−メチルピラジン
- 【請求項2】式 で表される化合物とフタルイミド カリウムとを反応さ
せて、式 で表される化合物を製し、次いで常法により処理するこ
とを特徴とする2−アミノメチル−5−メチルピラジン
の製造方法 - 【請求項3】式 で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させて、
式 で表される化合物を製し、次いでこれを還元することを
特徴とする2−アミノメチル−5−メチルピラジンの製
造方法 - 【請求項4】式 で表される化合物をアンモニア水と反応させることを特
徴とする2−アミノメチル−5−メチルピラジンの製造
方法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 2−アミノメチル−5−メチルピラジン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 2−アミノメチル−5−メチルピラジン及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02209875A JPH02209875A (ja) | 1990-08-21 |
JPH0791279B2 true JPH0791279B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=15891751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16972888A Expired - Lifetime JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 2−アミノメチル−5−メチルピラジン及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0791279B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664804B (zh) * | 2013-11-12 | 2016-01-20 | 安徽中医药大学 | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP16972888A patent/JPH0791279B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02209875A (ja) | 1990-08-21 |
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