JPS60174772A - 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に関する。

さらに詳しくは本発明は一般式（１ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
基、シアノ基、アルコキシル基、フェノキシ基、フェニ
ル基または水素原子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
す。

Ｒ，はイミダゾ−Ｉレーｌ−イｌし基またはｌ。

２　、４−）リアゾール−１−イル基を表わす。Ｒ１２
はｔ−ブチル基を表わすか、またはアルキル基、アルコ
キシル基、フェニル基あるいはハロゲン原子で１ｔｆｆ
　（Ｉされていてもよいフェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、ルイス酸、有機酸または鉱
酸の存在下に、一般式用 〔式中、ｋは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
はアラルキル基を表わし、＊印は不斉炭素を意味する。

〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾された水素
化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元することによる、一
般式（Ｉｌｌ 〔式中、ｘＳｎ、Ｒ１、Ｒ２および＊印は前記と同じ意
味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に関する
ものである。

上記一般式＠）で示されるアルコール誘導体、即ちアゾ
ール系α、β−不飽和アルコール誘導体は例えば、１−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペン
テ７−８−１−ルやｌ　−（４−クロロフェニル）−２
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−
ジメチル−１−ペンテン−８−オールに代表されるよう
に、殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分と
して有用であることが知られている。そしてその活性に
おいては、異性体の間で顕著な差違があり、殺菌剤とし
ては←）体が、植物生長調節剤および除草剤としては出
体が強い効力を有することも知られている（特開昭５７
−９９５７５号および特開昭５７−１０６６６９号公報
）。

このようなことから、その使用目的により（−）体また
は（ト）体の何れか一方の光学異性体を、１君的に効率
よく製造する方法の開発が望まれている。

従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元してアルコー
ル化合物に導くための還元剤としては、水素化アルミニ
ウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムに代表される種
々の試薬が知られているが、これらの試薬を用いた場合
にはその還元生成物は光芋不活性即ちラセミ体であり、
また、用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα、β−共役不飽和ケ
トンの還元に用いた場合には、カルボニル基に加え二重
結合部位の還元も起こり易く、さらには、二重結合に関
する立体配置の異性化の可能性も生じてくる。

これまでに、アゾール系α、β−不飽和ケトンの不斉還
元法としては、一般式（ＩＶＩｌ 〔式中、Ｙは水素原子または塩素原子を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アルミニウ
ムリチウム化合物で還元し、一般式ｆｆ） 〔式中、Ｙおよび＊は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法が知ら
れている（特開昭５７−９９６７５号および同５７−１
０６６６９号）。

しかしながら該方法は、＋１１水素化アルミニウムリチ
ウムを用いることから、水分との接触による発火などの
危険性や（２）より光学純度の高いアルコール化合物を
得るためには、Ｎ−置換アニリンのような添加物を多く
必要とするなどの点で、工業的には必ずしも充分な方法
とは言い難い。

このような状況の下に、本発明者らは、前記一般式（Ｉ
）で示されるα、β−不飽和ケトン化合物を不斉還元し
て一般式（Ｉｌｌで示される光学活性α、β−不飽和ア
ルコール誘導体を得る方法につき鋭意検討を市ねた結果
、一般式（■）で示される光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤を用い、ルイス
酸、有機酸または鉱酸の存在下に、一般式（Ｉｌで示さ
れるケトン化合物を不斉還元することにより、カルボニ
ル基のみが選択的に還元され、二重結合に関する立体配
置の異性化も抑制でき、しかもより安全に効率よく目的
の一般弐佃）で示される光学活性アルコール化合物が得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。

以下に、本発明方法につき説明する。

本発明方法で使用される前記一般式（Ｉｌｌで示される
光学活性アミノアルコールで修ｆＷ１ｉされた水素化ホ
ウ素化合物系還元剤において、還元反応の水素源となる
水素化ホウ素化合物としては一般式（Ｖｌ） Ｍ（ＢＨ，）ｎ　（■） 〔式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはア
ンモニウム基を表わし、ｎはそのイオン価数を表わす。

〕 で示される化合物、即ち水素化ホウ素アルカリ金属、水
素化ホウ素アルカリ土類金属または水素化ホウ素アンモ
ニウムが用いられる。

水素化ホウ素アルカリ金１ｆｉとしては水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウ
ムなどが挙げられ、水素化アルカリ土類金属としては水
素化ホウ素亜鉛などが・挙げられるが、入手の容易さか
ら水素化ホウ累ナトリウムが好ましい。

また、前記一般式（山で示される光学活性アミノアルコ
ールとしては、例えば光学活性なノルエフェドリン、）
２レプソイドエフエドリンなどが挙げられる。

このような光学活性アミノアルコールで修飾された水素
化ホウ素化合物系】Ｖ１元剤を調製するには、通常、光
学活性アミノアルコ−／しの塩、例えば塩酸、硫酸など
の鉱酸の塩、酢酸などのカルボン酸の塩またはｐ−トノ
レニンスルホン峻などのスルホン酸の塩と、水素化ホウ
素アルカリ金属、水素化ホウ素アルカリ土類金属または
水素化ホウ素アンモニウムをジメチルスルホキシド、ジ
グライム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の溶液とし
て反応させることにより、目的の不斉還元剤を得ること
ができる、その際、光学活性アミノアルコールの塩はあ
らかじめ調製されたものを用いるか、あるいは光学活性
アミノアルコールと当鼠の上記酸から調製することがで
きる。

不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合物と光学
活性アミノアルコールのモル比は基質に応じて種々とる
ことができるが、通常水素化ホウ素アルカリ金属と水素
化ホウ素アンモニウムの場合は約ｌ：ｌ〜２：１であり
、水素化ホウ素アルカリ土類金属の場合は約０．５：１
−１：ｌである。

上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴンなどの
不活性がスの゛雰囲気ド、溶媒中で行なわれ、そのよう
な溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限
定されるものではないが、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化メ
チレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム、四基
化炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテ
ル類あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が用いられる
。また、該反応の反応温度は特に制限はなく、−７８〜
１００℃の範囲、好ましくは一４０〜ｉｏｏ℃の範囲で
ある。

このようにして得られる不斉」襞元剤は目的により反応
液より車間［シてＩｌｌいてもよいか、通常は里？ＥＡ
することなくその溶成のまま）な元反応に使用する。な
お、該不斉還元剤の構造は必すしも確定されたものでは
ないが光学活性アミノアルコールの水！’ｉ（２Ｍおよ
びアミノ八が水素化ホウ素化合物のホウ素に結合もしく
は配位しているものと推定される。

上述のようにして得られる光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤を用いて、ルイ
ス酸、有機酸または鉱酸の存在下に；前記一般式（Ｉｌ
で示されるケトン化合物を不斉還元することにより、前
記一般式Ｑ［Ｉｌで示される光学活性アルコール誘導体
が得られる。

上記のルイス酸としては、例えば四塩化チタン、三フッ
化ホウ素エーテラートまたは塩化アルミニウムが挙げら
れ、有機酸としては、例えば酢酸が挙げられ、鉱酸とし
ては、例えば硫酸、塩酸またはリン酸が挙げられる。

この不斉還元反応において使用される還元剤の量は前記
一般式（Ｉｌで示されるケトン化合物１モルに対し０．
５モル以上、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルで
ある。また、ルイス酸、カルボン酸または鉱酸の該ケト
ン化合物に対するモル比は、通常０．０１〜０．５　（
７）範囲である。

不斉還元反応の反応溶媒としては、不活性溶媒であれば
特に制限されるものではなく、前述の不斉還元剤の調製
の際の溶媒が用いられ、好適には、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、塩ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類あるいはこれらの２種以上の混
合溶媒が用いられる。

還元反応の温度は通常−７８〜１００℃の範囲であるが
、１聚的に実施容易な一２０〜５０℃の範囲でも高い不
斉収率を達成することかり能である。さらに、製造の効
率を上けるために反応系を濃曜にして容Ｆｉ１率を大き
くした場合においても、本発明製造法は、カルボニル基
の還元のみでなく二＝Ｒ結合が水素化された飽和アルコ
ール体の生成物を抑制することができ、これらの点から
も本発明製造法は優れた方法と言うことができる。

このようにして還元反応を行９た後、反応液に塩酸およ
び硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有機層と水層に分
液し、有機層を、水洗、乾燥した後、有機溶媒を除去す
ることにより６易に目的とする前記一般式（２））で示
される光学活性α、β−不飽和アルコール誘導体が高収
率で得られる。

不斉収率は生成物の旋光度を測定することにより、ある
いは光学活性充填剤を用いた高速液体クロマトグラフィ
ーで直接エナンチオマー比を測定することによりめられ
る。

なお、使用した光学活性アミノアルコールは上記反応後
の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶媒で抽出するこ
とにより立体配置を保持したまま回収され、再使用する
ことができる。

以下、実施例および参考例により本発明製造法を詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 窒素雰囲気下、（−１−１−ノルエフェドリン塩酸塩０
．８８８ｆ（１，８ミリモル）を１．２−ジクロロエタ
ン５　ｙｔｌに懸濁させ、−８０℃で水素化ホウ素ナト
リウム０．０６８１？（１，８ミリモル）のジメチルホ
ルムアミドｌ　ｎｔ浴溶液加え、２時間を要して常温と
した。次にこの懸洞液に酢酸０．０１０８ｒ（０，１８
ミリモｌし）と（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４
−ジメチル−１−ペンテン−３−オン（Ｅ体／Ｚ体＝９
　９．８　１０．２　）　０４　５　ｆ　（１，２ミ　
リ　七　Ｉし　）の１，２−ジクロロエタン４ｓｙ／ｉ
ｇ液を常温で加え、２４時間攪拌した。次いで２Ｎ塩酸
６　ｍｌを加え２時間攪拌した。有機層を水洗後減圧濃
縮し、残留物をクロロホルム溶媒テシリカゲル２１のカ
ラムで精製したのち、減圧濃縮すると０．８５　ｆの（
−１−ｔＥ）　−１−（４−クロロフェニル）−２−（
１，２゜４−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメ
チル−１−ペンテン−３−オールノ粗結晶が得られた。

がスクロマトグラフイーでの分析により、反応率は７９
．４％であり、生成物の組成はアルコール８体９２．５
％、飽和アルコール体０．８％、アルコール２体　−（
ケトン化合物が２体に異性化したのち、カルボニル基の
みが還元されている。）７．２％であった。アルコール
８体のエナンチオマー比は光学活性カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィーにより（−）一体７６．１％、
山一体２３．９％であった。光学収率５２．２％。

実施例２〜１１ 実施例１において「１「酸に代えて四塩化チタン、三フ
ッ化ホウ素　エーテラート、塩化マグネシウム、塩化ア
ルミニウム、モノクロル酢酸、プロピオン酸または濃硫
酸を使用した以外は実施例１に準じて行なった。

結果を表−１にまとめて示す。

実施例１２−１４ 実施例１においてノルエフェドリン塩酸塩と水素化ホウ
素ナトリウムのモル比を変えた以外は実施例１に嘔じて
行なった。結果を表−２にまとめた。

＼、 実施例１５ 窒素雰囲気下、←）ノルエフェドリン塩酸塩８．１８　
ｆ　（０，０４８６モル）のクロロベンゼン６２．１７
　ｒ懸濁液に酢酸０．８９８９（０，００６５モル）を
加え、５〜ｌＯ℃−Ｃ水喀化ホウ素ナトリウム１．８１
５ｆ （０，０４８０モル）のジメチルホルムアミド９．３５
グ、合液を１．５時間でｆ西下したのち、濱温で１時間
接伴し、酢酸０．２６？ （０，００４８８モル）および（Ｅｌ−１−（４−クロ
ロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オン８
．４２ｆ（Ｅ／Ｚ＝９９．８１０．２．０．０２９１モ
ル）のクロロベンゼン４９．７　？　溶液を常温で加え
、１８時間保温攪拌した。反応液に１０％塩酸１７．５
０　ｆと水５ｆを加えて分解し、有機；噂を分液し、水
洗後、減圧（ｂＪ縮すると８、　ｌ　５　ｆの（＋１−
（Ｅｌ−ｔ　−（４−クロロフェニル）−２−（１，２
，４−）リアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−８−オールの結晶が得られた。反応率は
９９．８％であり、生成物の組成はアルコール６体９０
．８％、Ｎ１和アルコール体２．８％、アルコール２体
６．９％であった。

アルコール６体のエナンチオマー比は…一体８１．０％
、（＝）一体１９．０％であった。光学収率６２．０％
。

実施例１６ 窒素雰囲気下、…ノルエフェドリン塩酸塩１８．０７Ｆ
（０，０６９６モル）の１．２−ジクロロエタン５２．
２６　ｔ　！Ｖ！瀾７＆中へ一２０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム２．６４ｆ（０，０６９８モｌし）のジメチル
ホルムアミド１４．９５ｆ溶液を滴下し、−２０℃より
２時間を要して常温とした。

次いで、リン酸０．８５ｒを加えたのち、（Ｅｌ−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペン
テンー３−オン（Ｅ／Ｚ＝９７．６　／２．４　）　１
６．１２ｒ（０，０４９７モル）Ｏ）１．２−ジクロロ
エタン４９．８７Ｆギ１液を２０〜２５℃で加え、２０
時間保温攪拌した。反応液に２０％硝酸２４．１７　Ｆ
、水４．６２を加えて分解し、何（幾ｒ’Ｊｔを分液し
、水洗後、減圧ａ縮すると１５．６Ｏｆの（−１−（Ｅ
ｌ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−３−オールの結晶カ得られた。反応率は
９９．８％−Ｃあり、生成、・り１の、組成はアルコー
ル８体９５．５．！ど、飽和の工六ンチオマー比は（−
）一体８５８％、（月一体１４．２％であった。尤を収
・す＝＜７１．６？ど。

参Ｉ！；例１ 沓ｉ素・３囲気下、（ト）−フルエフェドリン塩酸幅０
．３３８ｆ（１，８ミリモル）を１．２−ジクロロエタ
ン５肩ｌに懸（イｉｉｌさｔ＝、−ａＯＣで水素化ホウ
素ナトリウム０．０６８１Ｆ（１，８ミリモル）のジメ
チルホルムアミド１ｍ／ｆ’ｌｌ液を加え、２時間を要
して常温とした。次にこのｋ　Ｍ液１こ（Ｅｌ−１−（
４−クロロフェニル）−２−（１、２、４−）リアゾー
ル−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３
−オン（Ｅ体／Ｚ体＝９　９、　８　／　０．　２　）
　０．　８　５　ｒ　（、１，２ミ　リ　モ　ｌし　）
の１，２−ジクロロエタン４屑ｔｑ液を常温で加え２４
時間纜押した。以下、実施例１と同様に行なった。反応
率は９７．５％であった。生成物の組成はアルコール８
体８３．７％ｓ　飽和７　ル：Ｉ−ル体０．４　ｑ６、
アルコール２体１５．９％であった。アルコール８体の
エナンチオマー比は（−）一体８１．１％、山一体１８
．９％であった。光学収率６２．２％０診考例２および
３ 参考例１においてノルエフェドリン塩酸塩と水素化ホウ
素ナトリウムのモル比を変れた以外は参考例１と同様に
行なった。結果を表−８にまとめた。

４考例４ 慴素雰囲気下、（ト）−ノルエフェドリン塩酸塩８．３
８ｆ（０，０１８モル）の１．２−　′ジクロロエタン
６２．８２懸＋蜀液中へ−２００で水素化ホウ素ナトリ
ウム０．６８１？（０，０１８モル）のジメチルホルム
アミド９、４４　を溶液を滴Ｆし、−２０℃より２時間
を要して常温とした。次いで（Ｅｌ　−１−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（１゜２　、４−１−リアゾ
ール−１−イル）−４゜４−ジメチル−１−ペンテン−
３−オン（Ｅ／Ｚ　＝　９７．６　／２．４　）　８．
８　９９　（０，０１２モル）の１．２−ジクロロエタ
ン５０２４２浴液を加え常温で２１時間、４０℃で３時
間ＩＡプ拌した。反応液に１０％塩酸７．２２７、水２
．ｌ？を加えて分１１′〆し、有機層を分液し、水洗後
、減圧ＬｒＡ　＠ｌ’ｆすると８．８９ｆＯ”）（−１
−（Ｅｌ−１−（２、４−ジクロロフェニル）−２−（
１、２、４−）リアゾール−１−イル）−４，４−ジメ
チル−１−ペンテン−８−オールの結晶が得られた。反
応率は９９．９％であり、生成物の組成はアルコール８
体９５．８％、飽和アルコール体０．２％、アルコール
１体３．５・％、その他０．５％であった。アルコール
８体のエナンチオマー比は（−）一体８５．２％、山一
体１４，８％であった。光学収率７０．４％。

参考例５ 窒素雰囲気ド、（＋−１−ノルエフェドリン塩酸塩８．
８８ｒ（０，０１８モル）の１，２−ジクロロエタンｌ
　３．５２　？’４４副液中へ一２０℃で水素化ホウ素
ナトリウムＯ，６８Ｍ’（０，０１８モル）のジメチル
ホルムアミド９．４４９溶液を滴下し、−２０℃より２
時間を要して常温とした。次いで（Ｅｌ−１−（２゜４
−ジクロロフェニル）−２−（１，２゜４−トリアゾー
ル−１−イル）−４，４−ジメチＩレー１−ペンテンー
３−オン（Ｅ／Ｚ＝９７．６　／２．４　）　８．８９
９　（０，０１２モル）の１．２−ジクロロエタン１２
．２ｙ；容、夜を加え常温で２０時間保温攪拌した。反
応液に１０％塩酸’１．２２ｆ、水２．１７を加えて分
解し、有機１崎を分液し、水洗後、減圧纏絡すると３．
８４９の（−１−ｆＥ］−ｔ　−（２、４＝ジクロロフ
エニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールの結
晶が得られた。反応率は９９．９％であり、生成物の組
成はアルコール８体８８．９％、飽和アルコール体０．
９％、アルコールｚ　体９．４％、その他０，８％であ
った。アルコール８体のエナンチオマー比は（−）一体
８４．１％、（ト）一体１５．９％であった。光学収率
６８．２％０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式ｔＩＩ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルギル
   基、シアノ基、アルコキシル基、フェノキシ基、フェニ
   ル基または水素原子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
   す。 Ｒ１はイミダゾール−１−イル基またはｌ。 ２．４−トリアゾール−１−イル基を表わす。Ｋ２はｔ
   −ブチル基を表わすか、またはアルキル基、アルコキシ
   ル基、フェニル基あるいはハロゲン原子で置換されてい
   てもよいフェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、ルイス酸、有機酸または鉱
   酸の存在下、に、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｐ−は水素原
   子、炭素数１〜６のアルキル基またはアラルキル基を表
   わし、＊印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾された水素
   化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元することを特徴とす
   る一般式傾） 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表
   わし、＊印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。 （２）光学活性アミノアルコールが光雲活性ノルエフェ
   ドリンである特許請求の範囲第１項に記載の製造法。 （８）光学活性アミノアルコールが光学活性ノルプソイ
   ドエフェドリンである特許請求の範囲第１項に記載の製
   造法。 （４）水素化ホウ素化合物系還元ハ１１が鉱酸、スルホ
   ン酸またはカルボン酸の存在下に、上記一般式用で示さ
   れる光学活性アミノアルコールと一般式ｍ Ｍ（ＢＨ４）ｎ　（Ｖ） 〔式中、Ｍはアルカリ金１萬、アルカリ土類金、嘱また
   はアンモニウムイオンを表わし、ｎはそのイオン価数を
   表わす。〕 で示される水素化ホウ素化合物とを反応させることによ
   り得られる不斉還元剤である特許請求の範囲第１項、第
   ２項または第８項に記載の製造法。 （５）上記一般式（ＩＩＩＣおいて、Ｘｎが２．４−ジ
   クロロ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項
   または第４項に記載の製造法。 （６）上記一般式（Ｉｌにおいて、Ｘｎ　が４−クロロ
   基である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または
   第４項に記載の製造法。