DE1493515B1

DE1493515B1 - Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeureestern von 7-Oxycumarinderivaten

Info

Publication number: DE1493515B1
Application number: DE19631493515D
Authority: DE
Inventors: Brown Norman Cooper; Hollingshead Donald Thomas
Original assignee: Cooper Mcdougall and Robertson Ltd
Current assignee: Cooper Mcdougall and Robertson Ltd
Priority date: 1962-04-18
Filing date: 1963-04-18
Publication date: 1970-06-18
Also published as: DK106382C; GB1030621A; NL130775C; ES287128A2; NL291603A; BR6348515D0

Description

Gegenstand des Patents 1 291 746 sind Phosphor-oder Thiophosphorsäureester von 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel 1 in der R die Gruppe Hai - -, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, X ein Sauerstoff-oder Schwefelaton und Y1 und Y2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet, sowie Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wobei man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel II in der Y1 und Y2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel III in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogen- oder Wasserstoffaton darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt und wobei im Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxydationsmittel verwendet wird.
In weiterer Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 1 291 746 wurde nun gefunden, daß man Phosphorsäureester von 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel in der ein Y entweder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxymethyl- oder Carbalkoxyäthylgruppe bedeutet, wobei der Carbalkoxyrest jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, die ebenfalls eine sehr gute Wirkung gegen Nematoden aufweisen und hierin bekannten Verbindungen überlegen sind, dadurch erhält, daß man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel in der Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei in dem Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, als orgatisches Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.
Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. ein Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder eine organische Base, beispielsweise Triäthylamin. Als Lösungsmittel ist beispielsweise Aceton, Athylmethylketon, Methylpropylketon, Toluol oder Benzol geeignet. Es kann auch in Gegenwart eines Katalysators wie feinverteiltem Kupfer gearbeitet werden.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel sind in hohem Maße gegen Nematoden, wie Aspi- culuris tetraptera, Nematospiroides dubius und Syphacia obvelate im Magen- und Darmtrakt von Mäusen, Ccoperia spp., Haemonchus spp., Oesophagostomum spp., Strongyloides spp., Trichostrongylus spp. und Nematodirus im Magen- und Darmtrakt von Schafen und Rindern, Ancylostoma spp. und Toxascaris spp. im Magen- und Darmtrakt von Hunden, und Capillaris obsignata in Küken wirksam; (spp. bedeutet gleich spezies).
In Vergleichsversuchen wurden einige Verfahrensprodukte gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.
Hierbei wurde die anthelminthische Aktivität gegen nematodische Würmer an einer Anzahl natürlich infizierter, 9 Monate alter Cheviot-Schafe ermittelt.
Die zu prüfenden Substanzen wurden oral an die Schafe verabreicht und die ausgetriebenen Würmer gezählt. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere getötet und die in ihnen noch vorhandenen Würmer gezählt. Als Gesamtzahl der vor der Gabe vorhandenen Würmer wurde die Gesamtsumme der ausgeschiedenen und der noch vorhandenen Würmer zugrunde gelegt.
Ferner wurden die Toxizitätswerte der Substanzen an weiblichen Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht zwischen 80 und 120 g ermittelt. Dabei wurden die Tiere in Vierergruppen eingeteilt und 24 Stunden vor der Verabreichung der Substanzen nicht gefüttert.
Jeder Ratte wurde die in Polyäthylenglykol aufgelöste Organophosphorverbindung mit Hilfe einer gebogenen Rattennadel in den Magen des Tieres verabreicht.
Die Ratten wurden sowohl vor der Dosierung als auch 3 Tage später gewogen.
Auf Grund der Unterschiede zwischen den Toxizitäten der geprüften Verfahrensprodukte und der bekannten Organophosphorverbindung war es nicht möglich, die Toxizität und die anthelminthischen Aktivitäten bei gleicher Grunddosis zu bestimmen.

In der nachstehenden Tabelle sind die in den Versuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

O, O-Diäthyl-

O,O-Bis-(2-chloräthyl)- O,O-Bis2-iloräthyl)- 4-tetramethylen-

O-4-äthoxycarbonyl- #O-(3-äthoxycarbonylmethyl-# cumarinyl-(7)-thio-

Orale Toxizität auf Ratten cu marinyl-(7)-phosphor- 4-methylcumarinyl- phosphorsäureester

säureester (7)-phosphorsäureester (bekannt aus der Phenothiazin

(Beispiele 1 und 11) (Beispiel 2) britischen Patent-

schrift 811644)

Aktivität gegenüber Nematoden Bei 1000 mg kg : I Bei 500 mg'kg: 2 Bei 100 mg/kg : 3 von

ausgedrückt als Verhältnis der von vier Ratten verendet von vier Ratten verendet vier Ratten verendet

ausgetriebenen Würmer/

insgesamt anwesenden Würmer Dosierung:

vor der Dosierung

50 mg kg 50 mgkg 50 mg/kg 50 mg/kg - 10 mg/kg 10 mg'kg 400 mg'kg 400 mg'kg

Ostertagia species ....... 50/117 350/750 50/50 250/250 0/1500 0/333 0/500 0/233

Trichostrongylus species 1550/3100 1110/1600 1650/2100 1600/1600 0/300 50/900 50/800 0/367

Cooperia species ......... 200/200 100/100 0/0 400/400 0/0 0/0 0/433 0/133

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen eine annähernd zumindest fünffache orale LD50 bei Ratten besitzen. Zur Bestimmung der anthelminthischen Aktivität wurden daher die betreffenden Organophosphorverbindungen in Gaben verabreicht, die annähernd proportional ihrer Toxizität bei Ratten waren, und Phenothiazin in einer Menge, die der achtfachen Dosis der höchsten verabreichten Dosis an der Organophosphorverbindung entsprach. Unter diesen Bedingungen ergibt sich, daß die geprüften Verfahrensprodukte eine v;esentlich größere Wirkung auf Ostergia species und Trichostrongylus species besitzen als die bekannten Verbindungen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Temperaturen bedeuten Celsiusgrade und die Prozentzahlen Gewichtsprozente.
Beispiel 1 Zu einem Gemisch von 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin (11,7 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (14,0 g) und Methyläthylketon (250 ccm), das 1 Stunde erwärmt und gerührt worden war, wurden 12 g O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurechlorid im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform (100 ccm) gelöst und die Lösung zweimal mit 100 ccm einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und dann mit 50 ccm Wasser gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver- dampft. Das verbleibende gelbe Ul wurde in Äthanol gelöst. Durch Zugabe von Diisopropyläther wurde der O, O-Bis-(2-chloräthyl)-O- [4-äthoxycarbonylcumarinyl-(7)]-phosphorsäureester in kristalliner Form vom F. = 68 bis 70° erhalten. Die Ausbeute betrug 84% der Theorie.
Beispiel 2 Zu einem Gemisch von 3-Athoxycarbonylmethyl-4-methyl-7-oxycumarin (26,2 g) und O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureester (20,7 g) in Tetrachlorkohlenstoff(200 ccm) wurden 13,5 g Triäthylamin langsam unter Rühren in der Weise zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches unterhalb 35° blieb. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden zur Auflösung der ausgefällten festen Anteile 100 ccm Chloroform und 100 ccm Wasser hinzugegeben. Die untere Chloroformschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst.
Durch Zugabe von Diisopropyläther wurde der O, O-Bis-(2-chloräthyl)-O- [3-äthoxycarbonylmethyl-4-methylcumarinyl-(7)]-phosphorsäureester alskristalline Substanz vom F.68 bis 69° erhalten. Die Ausbeute betrug 610/o der Theorie.
Ferner wurden die folgenden, in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen gemäß dem angegebenen, betreffenden Beispiel hergestellt.

Die Verbindung des Beispiels 8 stellte ein Ul dar, das durch den Brechungsindex charakterisiert wurde.

Unberichtigter Herstellung Analysenwerte in Gewichtsprozent Aus-

Beispiel Verbindung beute

Schmelzpunkt gemä# Beispiel

gefunden berechnet in %

3 O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-äth-

oxycarbonylcumarinyl-(7)]-

phosphorsäureestr ........... 58 bis 60° 2 7,00% P 7,06% P 68

4 O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-meth-

oxycarbonylmethyl-4-methyl-

cumarinyl-(7)]-phosphorsäure-

ester........ ........... 64 bis 65° 2 6,43% P P 6,84% P 66

5 O,O-Bis-(2-chloräthyl>-O-C3-but-

oxycarbonylmethylXmethyl-

cumarinyl-(7)]-phosphorsäure-

ester .......... 65 bis 67° 2 6, 60% P 6,3% P 53

6 O,O-Bis-(2£hloräthylO-E3-äth-

oxycarbonyläthyl-4-methyl-

cumarinyl7)j-phosphorsäure-

ester .......... 65 bis 66° 2 6, 2% P 6, 4% P 60

7 O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[ 3-äth-

oxycarbonylXmethylcumari-

nyl-(7)]-phosphorsäureester .... 69 bis 71° 1 65

8 O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-α-äth-

oxycarbonyläthylffimethyl-

cumarinyl-(7)]-phosphorsäure-

ester.............. . . . 7 = . n@ = 1,553 2 67

9 0, O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-iso-

propoxyearbonylmethyl

4-methylcumarinyl-(7)]-phos-

phorsäureester ....... 92 bis 93° 2 91

10 O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[4-iso-

propoxycarbonylcumarinyl-(7)]-

phosphorsäureester .. 70 bis 71° 2 62

Beispiel 11 Zu einem Gemisch aus 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin (135 g), O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureester (120 g) und 500 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden unter Rühren 73, 5 g Triäthylamin in der Weise zugegeben, daß die Temperatur ungefähr 39° betrug. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein festes Produkt bildete. Dieses wurde abgetrennt. mit 300 ccm Wasser behandelt, 10 Minuten gerührt und dann so viel Chloroform zugegeben, daß das ganze Produkt in Lösung ging. Die Lösung wurde dann nacheinander mit 2n-Salzsäure, einer Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand in einem gleichen Volumen methanolvergälltem Athanol gelöst. Die Lösung wurde dann unter Zusatz von Holzkohle filtriert und mit einem gleichen Volumen Diisopropyläther verdünnt. Das Produkt war ein farbloser kristallin er Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 71". Hierbei fiel der O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[4-äthoxycarbonylcumarinyl-(7)]-phosphorsäureester als farblose kristalline Substanz vom F. 70 bis 71° aus. Die Ausbeute betrug 40% der Theorie.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch aus Athylnatriuinoxalacetat (750 g), Resorcin (500 g) und Äthanol (1300 ccm) wurde unter Rückfluß und unter Rühren 45 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 45° abgekühlt, mit 3n-Schwefelsäure angesäuert und mit Eiswasser (1 1) verdünnt. Hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten stehengelassen und dann in einem dünnen Strahl in gut gerührtes Eiswasser (1,5 1) gegossen und 10 Minuten gerührt. Das gebildete feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ungefähr 110° getrocknet. Die Substanz stellte das 4-Athoxycarbonyl-7-oxycumarin vom F. 149 bis 151° dar.

Claims

Patentanspruch: Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von Phosphorsäureestern von 7-Oxycumarinderivaten gemäß Patent 1 291 746, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der ein Y entweder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxymethyl- oder Carbalkoxyäthylgruppe bedeutet, wobei der Carbalkoxyrest jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel in der Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei in dem Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, als organisches Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.