DE2315257A1 - Verfahren zur reinigung von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure - Google Patents
Verfahren zur reinigung von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeureInfo
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Priorität: 5. April 1972, U.S.A., Nr. 241 425
Verfahren zur Reinigung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure.
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, die häufig als 7-ADCA bezeichnet
wird, ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika. Für diesen Anwendungszweck von 7-ADCA ist es wünschenswert, die Substanz in reiner
I1 orm zu verwenden.
7-Arainodesacetoxycephalosporansäure kann durch zahlreiche in
der chemischen Literatur beschriebene Methoden hergestellt v/erden. 3o kann beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure in
309843/11S2 '
einem Lösungsmittel an Edelmetallkatalysatoren hydrierend gespalten
werden. Bei einer anderen Methode kann ein Ester von 7-ADCA durch geeignete Behandlung gespalten werden, "beispielsweise
bei "der Reaktion des β,β,'β-Trichloräthylesters von 7-ADCA mit Zink in einer niederen aliphatischen Säure oder
bei der Reaktion des p-Methoxybenzoylesters von 7-ADGA mit
Trifluoressigsäure.
Durch diese Reaktionen wird 7-ADCA zusammen mit variierenden ' Mengen an Verunreinigungen, nämlich nicht umgesetzten Zwischenprodukten
und Nebenprodukten der chemischen Reaktionen, gebildet. Häufig werden metallische Verunreinigungen, beispielsweise
Zink, Eisen und andere Schwermetalle in die rohe 7-ADCA eingeschleppt, wenn sie aus diesen Herstellungsverfahren
isoliert wird.
7-ADGA enthält eine ß-Lactamgruppe. Es ist bekannt, daß diese
Struktureinheit gegenüber dem Angriff durch nukleophile Substanzen
empfindlich ist, beispielsweise Hydroxy!ionen, Ammoniak
und organische Amine. Es wäre daher zu erwarten, daß die Behandlung von 7-ADCA mit nukleophilen Verbindungen zur Zersetzung
des Moleküls durch Umsetzung der ß-Lactamgruppe führen würde. Da 7-ADCA amphoter und in saurer Lösung stabil ist,
waren bisherige Versuches die Substanz zu reinigens auf die
Verwendung von sauren Lösungen gerichtet.
Es wurde nun gefunden, daß das Löslichmachen von 7-ADCA in
Wasser durch Behandlung mit nukleophilen Substanzen,, vorzugsweise Basen, als grundlegende Stufe eines Verfahrens zur Reinigung
von 7-ADCA verwendet-werden kann, bei dem ausgezeichnete
Ausbeuten des gereinigten Produkts erzielt werden..
Gegenstand der Erfindung ist ein. Verfahren zur Reinigung von
roher 7-Aminodesacetoxyc.ephalosporansäure, das die nachstehende
Folge von Verfahrensschritten umfaßt; (l.) Herstellen einer
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wäßrigen Aufschlämmung des rohen Materials, (2.) Einstellen des pH-Werts dieser Aufschlämmung auf einen
alkalischen pH-Wert, der nicht wesentlich über pH 7,5 liegt,,
bis die Feststoffe in Lösung oder Suspension gebracht sind, (3.) Entfernen der Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion,
Filtration oder Behandlung mit einem Absorptionsmittel oder Chelatbildner oder durch eine Kombination dieser
Behandlungen,
(4.) erneutes Einstellen des pH-Werts auf einen Wert im Bereich von 3 his 6 durch Ansäuern und
(5.) Isolieren der gereinigten kristallinen 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure.
Im einzelnen werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die folgenden Stufen durchgeführt:
Erhöhen des pH-Werts einer wäßrigen Aufschlämmung von 7-ADCA
soweit, daß die Lösung der Feststoffe eintritt,
Behandeln der erzielten wäßrigen Lösung von 7-ADCA zur Entfernung von Verunreinigungen, und
Gewinnen der reinen 7-ADCA aus der behandelten Lösung durch Erniedrigen des pH-Werts und Entnahme der. erhaltenen Kristalle,
Die vorstehend beschriebene Verfahrensfolge urafaßt zunächst
die Behandlung einer wäßrigen Aufschlämmung von roher 7-ADCA, die verschiedene aus dem Herstellungsverfahren stammende Verunreinigungen
enthält, mit einer Base, so daß die Feststoffe, ausgenommen einige Verunreinigungen, in Lösung gehen. Es kann
eine Aufschlämmung verwendet werden* die etwa 2 bis 2o Gew.-$
7-ADCA in Wasser enthält. Der pH-Wert einer 7-ADCA enthaltenden verunreinigten wäßrigen Aufschlämmung kann von etwa 2 bis
6 variieren. Diese wäßrige Aufschlämmung wird mit einer Base,
wie Ammoniak, einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise
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Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat,
beispielsweise Natriumcarbonat, mit basischen Phosphaten, beispielsweise Alkalimetallphosphaten, wie Trinatriumphosphat
oder einem organischen Amin, beispielsweise einem niederen Alkylamin, wie Butylamin, t-Octylamin, Diäthylamin, Trimethylamin,
Triäthylamin, einem niederen Alkanolamin, wie Äthanolamin,
stark basischen heterocyclischen Aminen, wie N-Methyimorpholin oder Piperiäin, behandelt. vAls Base bevorzugt wird
Ammoniak. ■
In dieser Stufe wird die Base der Aufschlämmung zugesetzt, bis eine Lösung oder Suspension der Feststoffe erzielt ist.
Dies tritt im allgemeinen dann ein, wenn die Lösung leicht alkalisch wird, beispielsweise bis zu einem pH-Wert von etwa
7,5. Der pH-Wert kann in gewissen Fällen bis zu 7,8, sogar bis zu 8,o ansteigen, es ist jedoch wünschenswert, den pH-Wert
von etwa 7,5 nicht wesentlich zu überschreiten. Vorzugsweise werden möglichst konzentrierte Lösungen der Base
verwendet. Organische Basen können als solche eingesetzt werden. Die anorganischen Basen können in Form von konzentrierten wäßrigen Lösungen verwendet werden, die bis etwa
6o $>. der Base enthalten. Ammoniak kann in Form von Ammonium—
hydroxid eingesetzt werden, beispielsweise mit einem Gehalt von etwa Io bis J>o °/>
Ammoniak, vorzugsweise etwa 2o bis 3o fo
Ammoniak.
Die leicht basische Lösung, welche die Verunreinigungen in
Lösung oder in Suspension enthält, ist besonders gut geeignet
für die Entfernung der Verunreinigungen" du.rch Lösungsmittelextraktion,
Adsorption oder Behandlung mit einem Chelatbildner. Das zum Entfernen der Verunreinigungen verwendete Mittel hängt
in hohem Maß von der Art der Verunreinigungen ab und es ist
möglich, eine oder mehrere Arten dieser Mittel zum Entfernen der Verunreinigungen einzusetzen.
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-5 - · 2311217
Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln mit begrenzter Wasserlöslichkeit gehören Ester, beispielsweise Alkylester,
wie Isobutylacetat, Äther, beispielsweise Dialkylather, wie
Isopropyläther, Ketone, beispielsweise Dialkylketone, wie
Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe, beispielsweise aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und chlorierte Lösungsmittel, z.B. Chloroform. Zu geeignetenChelatbildnern gehören
Zitronensäure, Nitrilotriessigsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Für die Zwecke der Erfindung verwendbare Adsorptionsmittel umfassen Aktivkohle, Diatomeenerde und adsorp- tive
Harze, Harze des Styrol-Divinylbenzol-Typs wie XAD-Harze
von Rohm und Haas.
Von besonderem Wert ist die Behandlung der wäßrigen Lösung von 7-ADCA mit Aktivkohle. Dieses Verfahren ist besonders
günstig, weil es Eisen und andere Schwermetalle praktisch quantitativ entfernt.
In der Endstufe wird der pH-Wert der behandelten Lösung auf einen Wert innerhalb des Bereiches von 6 bis 3» vorzugsweise
auf-etwa pH 4, vermindert. Das Produkt kristallisiert dann in Form leicht filtrierbarer Teilchen. Die Wiedergewinnung
der reinen 7-ADCA nach' dieser Methode ist ausgezeichnet; es
werden Aktivitätsausbeuten von mehr als 95 $> erreicht.
Die Verminderung des pH-Werts erfolgt durch Behandeln der Lösung mit einer wäßrigen Lösung einer Saure, beispielsweise
einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure
oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure. Die organischen Säuren können
als solche eingesetzt werden. Anorganische Säuren werden in einer möglichst hohen geeigneten Konzentration verwendet.
Die Säure wird vorzugsweise langsam zugesetzt.
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Das gesamte "Verfahren kann bei Raumtemperatur oder unter
mäßigem Kühlen oder Erwärmen durchgeführt, werden.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
loo .g rohe 7-ADCA, die sich aufgrund der Analyse durch Lichtabsorption
und durch nicht-wäßrige Titration als etwa 9o $ reine Substanz erweist, die etwa 15o. ppm Eisen enthält, werden
zu 2 Liter destilliertem Wasser gegeben. Die Aufschlämmung wird gerührt und konzentriertes wäßriges Ammoniak wird
langsam zugesetzt, ohne daß pH 7,5 überschritten wird. Es wird eine trübe Lösung erhalten. 5o g Aktivkohle (Darco G6ö)
wird f.iigesetzt und das Gemisch wird 2o Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. 5o g eines Filterhilfsmittels (Hyflo Super-Cel) wird zugesetzt und das Gemisch wird durch einen
Asbest-Bausch (Sieitζ K5) filtriert. Der Filterkuchen wird
mit loo ml destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtratund
die Waschflüssigkeit werden kombiniert und leicht gerührt, während konzentrierte Ghlorwasserstoffsäure tropfenweise zugesetzt
wird. Die Zugabe wird während etwa 3o Minuten unterbrochen, nachdem ein pH-Wert von 6,ο bis 6,-2 erreicht ist,
um ein langsames anfängliches Kristallwachstum zu ermöglichen. Anschließend wird eine größere Menge an Säure langsam bis zu
einem endgültigen pH-Wert von 4,ο zugesetzt. Die erzielte •Kristallaufschlämmung wird eine weitere Stunde gerührt und
bei Raumtemperatur filtriert.. Die Kristalle werden auf dem Filter mit 1,5 Liter destilliertem Wasser gewaschen und bei
Raumtemperatur unter Vakuum zur Entfernung des anhaftenden Wassers getrocknet. Die-Ausbeute an reiner 7-ADCA beträgt 87 g.
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Die, Substanz erweist sich aufgrund chemischer und physikalischer
Analysenmethoden als 99 Ί» rein und enthält weniger als
5 ppm Eisen. Die Ausbeute der Gewinnung der reinen 7-ADCA beträgt
mehr als 95 fi der Theorie.
loo g rohe 7-ADCA, deren durch chemische und physikalische
Analysen festgestellte Reinheit etwa 88 fS betrug und die
einen wesentlichen Anteil an 7-ADCA-Estern als Verunreinigungen enthält, wird mit o,5 Liter Wasser aufgeschlämmt. 92 ml
einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (2o $ Gew./Vol.) wird sehr langsam zugesetzt, bis die festen Teilchen praktisch
gelöst sind. Die sehr trübe Mischung, die einen pH-Wert von 7,8 hat, wird zweimal mit o,5 Liter Isobutylacetat extrahiert.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und durch eine Schicht von
Hyflo-Filterhilfsmittel filtriert. Das klare Piltrat wird
leicht gerührt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird tropfenweise zugesetzt. Die Kristallisation beginnt sofort
und wird fortgesetzt, bis 33,5 ml der Säure verbraucht sind und der'pH-Wert 4,3 beträgt. Die wäßrige Aufschlämmung wird'
filtriert und der Kristallkuchen wird mit 15o ml destilliertem Wasser gewaschen, bis das Piltrat sic-h bei der Prüfung
frei von Chloridionen erweist. Das Produkt wird bei Raumtemperatur in einem Fluidbett-Trockner getrocknet. 84,5 g
reine 7-ADCA werden erhalten, die aufgrund der chemischen und physikalischen Analyse eine Reinheit von mehr als 99 $
zeigt. Die Gewinnungsausbeute der 7-ADCA beträgt 95 # der Theorie.
Ein rohes Gemisch aus der Herstellung von 7-ADCA, das aufpcruni
" ' . 309843/1152
der chroma.tographischen Analyse etwa 18,5 g 7-ADCA enthält
und mit großen Mengen an Ameisensäure und Essigsäure, Zinksalzen und einer- gewissen Menge 7-ADCA-Estern verunreinigt
ist, wird mit 35o ml Wasser gerührt. Die saure Aufschlämmung wird mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 7f5 eingestellt,
wenn der Hauptanteil der Feststoffe sich gelöst hat. Das trübe Gemisch wird durch eine Schicht, von Hyflo-Filterhilfsmittel
filtriert und das Filtrat wird zweimal mit je 175 ml
Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 5 g Aktivkohle gerührt. Die Aufschlämmung wird mit Hyflo-'
Filterhilfsmittel behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wird langsam mit wäßriger Salpetersäure auf einen pH-Wert von
4 eingestellt. Während dieses Vorgangs scheiden sich farblose Kristalle ab. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und
mit loo ml Wasser gewaschen. Durch Vakuumtrocknen des Filterkuchens
werden 17 g reine 7-ADCA erhalten.
30984,3/1 162
Claims (8)
- P a t e η t a nspriicheVerfahren zur Reinigung von roher 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet , daß man eine wäßrige Aufschlämmung der rohen Säure herstellt, den pH-Wert der Aufschlämmung auf einen Wert im alkalischen Bereich einstellt, der 7,5 nicht wesentlich überschreitet, bis die Feststoffe in Lösung oder Suspension gebracht sind, die Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion, Filtration oder Behandlung mit Adsorptionsmitteln oder Chelatbildern oder eine Kombination solcher Behandlungen entfernt, den pH- · Wert durch Ansäuern wieder auf einen Wert im Bereich von pH $ bis 6 einstellt und die erhaltene gereinigte kristalline 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure gewinnt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Einstellen des pH-Werts im alkalischen Bereich mit Ammoniak durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verunreinigungen durch Behandeln der alkalischen Lösung mit einem Adsorptionsmittel entfernt.309843/1 1 52
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als Adsorptionsmittel Aktivkohle verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet., daß die Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion entfernt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Isobutylacetat verwendet wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Ansäuern mit Hilfe einer Mineralsäure durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird. ■ \309843/1152
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