DE2315257A1 - Verfahren zur reinigung von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure - Google Patents

Description

Priorität: 5. April 1972, U.S.A., Nr. 241 425

Verfahren zur Reinigung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure.

7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, die häufig als 7-ADCA bezeichnet wird, ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika. Für diesen Anwendungszweck von 7-ADCA ist es wünschenswert, die Substanz in reiner I¹ orm zu verwenden.

7-Arainodesacetoxycephalosporansäure kann durch zahlreiche in der chemischen Literatur beschriebene Methoden hergestellt v/erden. 3o kann beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure in

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einem Lösungsmittel an Edelmetallkatalysatoren hydrierend gespalten werden. Bei einer anderen Methode kann ein Ester von 7-ADCA durch geeignete Behandlung gespalten werden, "beispielsweise bei "der Reaktion des β,β,'β-Trichloräthylesters von 7-ADCA mit Zink in einer niederen aliphatischen Säure oder bei der Reaktion des p-Methoxybenzoylesters von 7-ADGA mit Trifluoressigsäure.

Durch diese Reaktionen wird 7-ADCA zusammen mit variierenden ' Mengen an Verunreinigungen, nämlich nicht umgesetzten Zwischenprodukten und Nebenprodukten der chemischen Reaktionen, gebildet. Häufig werden metallische Verunreinigungen, beispielsweise Zink, Eisen und andere Schwermetalle in die rohe 7-ADCA eingeschleppt, wenn sie aus diesen Herstellungsverfahren isoliert wird.

7-ADGA enthält eine ß-Lactamgruppe. Es ist bekannt, daß diese Struktureinheit gegenüber dem Angriff durch nukleophile Substanzen empfindlich ist, beispielsweise Hydroxy!ionen, Ammoniak und organische Amine. Es wäre daher zu erwarten, daß die Behandlung von 7-ADCA mit nukleophilen Verbindungen zur Zersetzung des Moleküls durch Umsetzung der ß-Lactamgruppe führen würde. Da 7-ADCA amphoter und in saurer Lösung stabil ist, waren bisherige Versuche_s die Substanz zu reinigen_s auf die Verwendung von sauren Lösungen gerichtet.

Es wurde nun gefunden, daß das Löslichmachen von 7-ADCA in Wasser durch Behandlung mit nukleophilen Substanzen,, vorzugsweise Basen, als grundlegende Stufe eines Verfahrens zur Reinigung von 7-ADCA verwendet-werden kann, bei dem ausgezeichnete Ausbeuten des gereinigten Produkts erzielt werden..

Gegenstand der Erfindung ist ein. Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminodesacetoxyc.ephalosporansäure, das die nachstehende Folge von Verfahrensschritten umfaßt; (l.) Herstellen einer

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wäßrigen Aufschlämmung des rohen Materials, (2.) Einstellen des pH-Werts dieser Aufschlämmung auf einen alkalischen pH-Wert, der nicht wesentlich über pH 7,5 liegt,, bis die Feststoffe in Lösung oder Suspension gebracht sind, (3.) Entfernen der Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion, Filtration oder Behandlung mit einem Absorptionsmittel oder Chelatbildner oder durch eine Kombination dieser Behandlungen,

(4.) erneutes Einstellen des pH-Werts auf einen Wert im Bereich von 3 his 6 durch Ansäuern und

(5.) Isolieren der gereinigten kristallinen 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure.

Im einzelnen werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die folgenden Stufen durchgeführt:

Erhöhen des pH-Werts einer wäßrigen Aufschlämmung von 7-ADCA soweit, daß die Lösung der Feststoffe eintritt,

Behandeln der erzielten wäßrigen Lösung von 7-ADCA zur Entfernung von Verunreinigungen, und

Gewinnen der reinen 7-ADCA aus der behandelten Lösung durch Erniedrigen des pH-Werts und Entnahme der. erhaltenen Kristalle,

Die vorstehend beschriebene Verfahrensfolge urafaßt zunächst die Behandlung einer wäßrigen Aufschlämmung von roher 7-ADCA, die verschiedene aus dem Herstellungsverfahren stammende Verunreinigungen enthält, mit einer Base, so daß die Feststoffe, ausgenommen einige Verunreinigungen, in Lösung gehen. Es kann eine Aufschlämmung verwendet werden* die etwa 2 bis 2o Gew.-$ 7-ADCA in Wasser enthält. Der pH-Wert einer 7-ADCA enthaltenden verunreinigten wäßrigen Aufschlämmung kann von etwa 2 bis 6 variieren. Diese wäßrige Aufschlämmung wird mit einer Base, wie Ammoniak, einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise

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Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, mit basischen Phosphaten, beispielsweise Alkalimetallphosphaten, wie Trinatriumphosphat oder einem organischen Amin, beispielsweise einem niederen Alkylamin, wie Butylamin, t-Octylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, einem niederen Alkanolamin, wie Äthanolamin, stark basischen heterocyclischen Aminen, wie N-Methyimorpholin oder Piperiäin, behandelt. ^vAls Base bevorzugt wird Ammoniak. ■

In dieser Stufe wird die Base der Aufschlämmung zugesetzt, bis eine Lösung oder Suspension der Feststoffe erzielt ist. Dies tritt im allgemeinen dann ein, wenn die Lösung leicht alkalisch wird, beispielsweise bis zu einem pH-Wert von etwa 7,5. Der pH-Wert kann in gewissen Fällen bis zu 7,8, sogar bis zu 8,o ansteigen, es ist jedoch wünschenswert, den pH-Wert von etwa 7,5 nicht wesentlich zu überschreiten. Vorzugsweise werden möglichst konzentrierte Lösungen der Base verwendet. Organische Basen können als solche eingesetzt werden. Die anorganischen Basen können in Form von konzentrierten wäßrigen Lösungen verwendet werden, die bis etwa 6o $>. der Base enthalten. Ammoniak kann in Form von Ammonium— hydroxid eingesetzt werden, beispielsweise mit einem Gehalt von etwa Io bis J>o °/> Ammoniak, vorzugsweise etwa 2o bis 3o fo Ammoniak.

Die leicht basische Lösung, welche die Verunreinigungen in Lösung oder in Suspension enthält, ist besonders gut geeignet für die Entfernung der Verunreinigungen" du.rch Lösungsmittelextraktion, Adsorption oder Behandlung mit einem Chelatbildner. Das zum Entfernen der Verunreinigungen verwendete Mittel hängt in hohem Maß von der Art der Verunreinigungen ab und es ist möglich, eine oder mehrere Arten dieser Mittel zum Entfernen der Verunreinigungen einzusetzen.

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Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln mit begrenzter Wasserlöslichkeit gehören Ester, beispielsweise Alkylester, wie Isobutylacetat, Äther, beispielsweise Dialkylather, wie Isopropyläther, Ketone, beispielsweise Dialkylketone, wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und chlorierte Lösungsmittel, z.B. Chloroform. Zu geeignetenChelatbildnern gehören Zitronensäure, Nitrilotriessigsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Für die Zwecke der Erfindung verwendbare Adsorptionsmittel umfassen Aktivkohle, Diatomeenerde und adsorp- tive Harze, Harze des Styrol-Divinylbenzol-Typs wie XAD-Harze von Rohm und Haas.

Von besonderem Wert ist die Behandlung der wäßrigen Lösung von 7-ADCA mit Aktivkohle. Dieses Verfahren ist besonders günstig, weil es Eisen und andere Schwermetalle praktisch quantitativ entfernt.

In der Endstufe wird der pH-Wert der behandelten Lösung auf einen Wert innerhalb des Bereiches von 6 bis 3» vorzugsweise auf-etwa pH 4, vermindert. Das Produkt kristallisiert dann in Form leicht filtrierbarer Teilchen. Die Wiedergewinnung der reinen 7-ADCA nach' dieser Methode ist ausgezeichnet; es werden Aktivitätsausbeuten von mehr als 95 $> erreicht.

Die Verminderung des pH-Werts erfolgt durch Behandeln der Lösung mit einer wäßrigen Lösung einer Saure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure. Die organischen Säuren können als solche eingesetzt werden. Anorganische Säuren werden in einer möglichst hohen geeigneten Konzentration verwendet. Die Säure wird vorzugsweise langsam zugesetzt.

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Das gesamte "Verfahren kann bei Raumtemperatur oder unter mäßigem Kühlen oder Erwärmen durchgeführt, werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel

loo .g rohe 7-ADCA, die sich aufgrund der Analyse durch Lichtabsorption und durch nicht-wäßrige Titration als etwa 9o $ reine Substanz erweist, die etwa 15o. ppm Eisen enthält, werden zu 2 Liter destilliertem Wasser gegeben. Die Aufschlämmung wird gerührt und konzentriertes wäßriges Ammoniak wird langsam zugesetzt, ohne daß pH 7,5 überschritten wird. Es wird eine trübe Lösung erhalten. 5o g Aktivkohle (Darco G6ö) wird f.iigesetzt und das Gemisch wird 2o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 5o g eines Filterhilfsmittels (Hyflo Super-Cel) wird zugesetzt und das Gemisch wird durch einen Asbest-Bausch (Sieitζ K5) filtriert. Der Filterkuchen wird mit loo ml destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtratund die Waschflüssigkeit werden kombiniert und leicht gerührt, während konzentrierte Ghlorwasserstoffsäure tropfenweise zugesetzt wird. Die Zugabe wird während etwa 3o Minuten unterbrochen, nachdem ein pH-Wert von 6,ο bis 6,-2 erreicht ist, um ein langsames anfängliches Kristallwachstum zu ermöglichen. Anschließend wird eine größere Menge an Säure langsam bis zu einem endgültigen pH-Wert von 4,ο zugesetzt. Die erzielte •Kristallaufschlämmung wird eine weitere Stunde gerührt und bei Raumtemperatur filtriert.. Die Kristalle werden auf dem Filter mit 1,5 Liter destilliertem Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum zur Entfernung des anhaftenden Wassers getrocknet. Die-Ausbeute an reiner 7-ADCA beträgt 87 g.

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Die, Substanz erweist sich aufgrund chemischer und physikalischer Analysenmethoden als 99 Ί» rein und enthält weniger als 5 ppm Eisen. Die Ausbeute der Gewinnung der reinen 7-ADCA beträgt mehr als 95 fi der Theorie.

Beispiel

loo g rohe 7-ADCA, deren durch chemische und physikalische Analysen festgestellte Reinheit etwa 88 fS betrug und die einen wesentlichen Anteil an 7-ADCA-Estern als Verunreinigungen enthält, wird mit o,5 Liter Wasser aufgeschlämmt. 92 ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (2o $ Gew./Vol.) wird sehr langsam zugesetzt, bis die festen Teilchen praktisch gelöst sind. Die sehr trübe Mischung, die einen pH-Wert von 7,8 hat, wird zweimal mit o,5 Liter Isobutylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und durch eine Schicht von Hyflo-Filterhilfsmittel filtriert. Das klare Piltrat wird leicht gerührt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird tropfenweise zugesetzt. Die Kristallisation beginnt sofort und wird fortgesetzt, bis 33,5 ml der Säure verbraucht sind und der'pH-Wert 4,3 beträgt. Die wäßrige Aufschlämmung wird' filtriert und der Kristallkuchen wird mit 15o ml destilliertem Wasser gewaschen, bis das Piltrat sic-h bei der Prüfung frei von Chloridionen erweist. Das Produkt wird bei Raumtemperatur in einem Fluidbett-Trockner getrocknet. 84,5 g reine 7-ADCA werden erhalten, die aufgrund der chemischen und physikalischen Analyse eine Reinheit von mehr als 99 $ zeigt. Die Gewinnungsausbeute der 7-ADCA beträgt 95 # der Theorie.

Beispiel 3

Ein rohes Gemisch aus der Herstellung von 7-ADCA, das aufpcruni

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der chroma.tographischen Analyse etwa 18,5 g 7-ADCA enthält und mit großen Mengen an Ameisensäure und Essigsäure, Zinksalzen und einer- gewissen Menge 7-ADCA-Estern verunreinigt ist, wird mit 35o ml Wasser gerührt. Die saure Aufschlämmung wird mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 7_f5 eingestellt, wenn der Hauptanteil der Feststoffe sich gelöst hat. Das trübe Gemisch wird durch eine Schicht, von Hyflo-Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat wird zweimal mit je 175 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 5 g Aktivkohle gerührt. Die Aufschlämmung wird mit Hyflo-' Filterhilfsmittel behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wird langsam mit wäßriger Salpetersäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Während dieses Vorgangs scheiden sich farblose Kristalle ab. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und mit loo ml Wasser gewaschen. Durch Vakuumtrocknen des Filterkuchens werden 17 g reine 7-ADCA erhalten.

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Claims (8)

1. P a t e η t a nspriiche

   Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet , daß man eine wäßrige Aufschlämmung der rohen Säure herstellt, den pH-Wert der Aufschlämmung auf einen Wert im alkalischen Bereich einstellt, der 7,5 nicht wesentlich überschreitet, bis die Feststoffe in Lösung oder Suspension gebracht sind, die Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion, Filtration oder Behandlung mit Adsorptionsmitteln oder Chelatbildern oder eine Kombination solcher Behandlungen entfernt, den pH- · Wert durch Ansäuern wieder auf einen Wert im Bereich von pH $ bis 6 einstellt und die erhaltene gereinigte kristalline 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure gewinnt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Einstellen des pH-Werts im alkalischen Bereich mit Ammoniak durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verunreinigungen durch Behandeln der alkalischen Lösung mit einem Adsorptionsmittel entfernt.

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4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als Adsorptionsmittel Aktivkohle verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet., daß die Verunreinigungen durch Lösungsmittelextraktion entfernt werden.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Isobutylacetat verwendet wird.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Ansäuern mit Hilfe einer Mineralsäure durchgeführt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird. ■ \

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