Verfahren zur Herstellung von Butantetrolderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der verschiedenen stereoisomeren Formen, nämlich des Racemates und der optischen Antipoden sowie der Mesoform des Butan1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methansulfonats).
Entsprechend der üblicherweise angewandten Nomenklatur werden die oben angeführten Verbindungen im folgenden als DL-Threit-1, 4-di- (methansulfonat), D-Threit-1, 4-di- (methansulfonat), IrThreit-1, 4-di- (methansulfonat) und
Erythrit-1, 4-di- (methansulfonat) bezeichnet.
Diese Verbindungen leiten sich also vom Threit bzw. Erythrit, das heisst vom Zuckeralkohol der 4 Kohlen, stoffatome aufweisenden Threose bzw. Erythrose ab.
Bekanntlich sind diese Verbindungen gegen gewisse Formen von Leukämie mehr oder weniger aktiv. So hemmt beispielsweise L-Threit-1, 4-di (methansulfonat) den Walker 256-Rattentumor vollständig in einer Dosis, die keine offensichtlichen Anzeichen von Toxizität hervorruft.
Nach früher beschriebenen Verfahren können die genannten Verbindungen durch Umsetzung des entsprechenden Isomers von
1, 4-Dichlorbutan-2, 3-diol, 1, 4-Dibrombutan-2, 3-diol oder 1, 4-Dijodbutan-2, 3-diol mit einem geeigneten Salz von Methansulfonsäure, wie dem Silbersalz, oder durch Umsetzung des entsprechenden Isomers von 1, 2, 3, 4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, dass Butan-1, 2, 3, 4-di (methansulfonat) auf eine weit vorteilhaftere Weise dadurch erhalten werden kann, dass die ; Methansulfonsäuregruppen zum vorhinein in ein cyclisches 2, 3-O-Acetal oder in ein cyclisches 2, 3-O-Ketal von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol eingeführt werden, in welcher Verbindung die Hydroxylgruppen in den 2-und 3 Stellungen vorübergehend geschützt sind, wodurch eine selektive Methansulfonierung ihrer endständigen Hydroxylgruppen möglich ist, und dass hierauf das erhaltene Produkt durch eine einfache Solvolyse in Butan-l, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) überge- führt wird.
Cyclische 2, 3-0-Acetale und cyclische 2, 3-O- Ketale von Butan-l, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methansulfo- nat) sind bisher unbekannte Verbindungen, deren Herstellung im Patent Nr. 417 630 beschrieben ist.
Nach dem in diesem Patent beschriebenen Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2, 3-O-Aceta- len und cyclischen 2, 3-O-Ketalen von Butan-1, 2, 3, 4 tetrol-l, 4-di- (methansulfonat) der Formel
EMI1.1
wobei Ri, R2 Wasserstoffatome, unsubstituierte und substituierte aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppen sind oder Ri und R2 zusammen einen substituierten oder nicht substituier- ten alicyclischen Ring bilden, wird ein entsprechen- des cyclisches 2, 3-O-Acetal oder cyclisches 2, 3-O- Ketal von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol mit einem reaktionsfähigen Derivat der Methansulfonsäure umgesetzt und dann das erhaltene 1,
4-Disulfonat isoliert.
Demnach umfasst das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung die Verfahrensstufe, die darin besteht, dal3 ein bestimmtes cyclisches 2, 3-O-Acetal oder cyclisches 2, 3-O-Ketal von Butan-1, 2, 3, 4 tetrol-1, 4-di- (methansulfonat) solvolytischen Reak tionbedingungen unterworfen wird, und ist insofern vorteilhaft, als es hohe Ausbeuten an den gewünsch- ten Verbindungen, bezogen auf die Basis der genannten Ausgangsmaterialien, die billig und leicht verfüg- bar sind, ergibt.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird ein cyclisches 2, 3-O-Acetal oder cyclisches 2, 3-O-Ketal von Butan-l, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methansulfonat) der Formel
EMI2.1
in welcher Ri und Ro Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Cl-Atom ein unsubstituiertes oder substituiertes 3-7gliedriges alicyclisches Ringsystem bilden, mit Wasser oder einer organischen Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält, die zur Bildung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt, worauf Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4-di (methansulfonat) gewonnen wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, für welchen Zweck Methansulfonsäure geeignet ist ; es können jedoch auch andere Säuren und vorzugsweise auch starke Säuren als Katalysatoren verwendet werden.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird im allgemeinen das als Ausgangsmaterial verwendete cyclische Acetal oder cyclische Ketal in einem geeigneten Medium, das ferner Wasser oder die alkoho- lische Komponente enthält, mit der das Acetal oder Ketal umgesetzt werden soll, gelöst oder suspendiert, oder das Wasser oder die alkoholische Komponente können selbst als Reaktionsmedium dienen, in welchem Falle sie vorzugsweise in Mengen verwendet werden, welche die äquivalenten Mengen bei weitem übersteigen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird das verwendete Acetal oder Ketal beispielsweise in Wasser suspendiert, das eine geringe Menge einer starken Säure enthält, und hierauf wird die Suspension zum Sieden erhitzt und der Aldehyd oder das Keton, die bei dieser Umsetzung freigesetzt werden, werden aus der Reaktionsmischung durch Abdestil- lieren eines Teils des Wassers während der Umsetzung entfernt, worauf dann 1, 2, 3, 4-Butantetrol- 1, 4-di-(methansulfonat)gewonnen wird.
Gemäss einer besonders günstigen Ausführungs- form der Erfindung wird die Umsetzung in einem wässrigen organischen Medium durchgeführt, in welchem das als Ausgangsmaterial verwendete Acetal' oder Ketal löslich ist und das eine Menge an Wasser enthält, die ausreichend ist, das gewünschte Ausmass der Uberführung zu erwirken ; insbesondere wird die Reaktion in wässrigen Medien durchgeführt, in welchen als organische Komponente ein Alkohol vorliegt.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird jedoch vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und zweckmässig beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Die Reaktion wird über einen Zeitraum ausgeführt, der ausreicht, den gewünschten Umsetzungsgrad herbeizuführen. thblicherweise ist die Umsetzung, wenn die Temperatur in dem Bereich zwischen 25 und 100 C liegt, im Verlauf von 2 bis 8 Stunden beendet, doch kann sie in bestimmten Fällen, beispielsweise wenn die Mischung kein Wasser enthält, langsam vor sich gehen, so dal3 eine erhöhte Reaktionszeit erforderlich ist, um den gewünschten Umsetzungsgrad herbeizuführen.
Beispiel 1
L-Threit-1, 4-di- (methansulfonat)
10 g 2, 3-O-Isopropyliden-L-threit-1, 4-di (methansulfonat) wurden unter Rückfluss 6 Stunden lang in 50 ml Athanol, der 0, 5 ml Methansulfon- säure enthielt, zum Sieden erhitzt, und hierauf wurde die Mischung abgekühlt. Dabei kristallisierte L-Threit-1, 4-di-(methansulfonat) aus. Die auskristallisierte Verbindung wurde abfiltriert und aus Athanol umkristallisiert. Der dann isolierte Stoff hatte einen Fp. von 102 bis 103 C und ein M=-5,3 (c = 2, Aceton).
Bei Ersatz von 2, 3-O-Isopropyliden-L-threit-1, 4 di-(methansulfonat) von Beispiel 1 durch 2, 3-O-Iso- propyliden-DL-threit-1, 4-di- (methansulfonat wird die Verbindung DL-Threit-l, 4-di-(methansu] fonat) mit einem Fp. von 99, 5 bis 101, 0 C erhalten.
Beispiel 2 Erythrit-1, 4-di- (methansulfonat)
10 g 2, 3-O-Benzyliden-erythrit-1, 4-di-(methan- sulfonat) wurden in 100 ml Wasser suspendiert und der Suspension 0, 5 ml Methansulfonsäure zugesetzt.
Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, und aus der Reaktionsmischung wurden im Verlaufe von 11/2 Stunden 5 ml Wasser abdestilliert, wodurch der bei der Umsetzung freigesetzte Benzaldehyd gleich zeitig entfernt wurde. Anschliessend wurde die Reak tionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und hierauf der Rückstand aus Athanol umkristallisiert. Die auf diese Weise isolierten Kristalle von Erythrit-l, 4-di- (methansulfonat) hatten einen Fp. von 121, 5 bis 123, 5 C.
Bei Ersatz von dem gemäss Beispiel 2 verwendeten 2, 3-O-Benzyliden-erythrit-1, 4-di- (methansulfonat) durch 2, 3-O-Cyclohexyliden-D-threit-1, 4-di- (methan- sulfonat) wurde die Verbindung D-Threit 1, 4-di-me -thansulfonat) mit einem Fp. von 102 bis 103 C und [a] D = + 5, 40 (c = 2, Aceton) erhalten.
Beispiel 3 L-Threit-1, 4-di- (methansulfonat)
8 g 2, 3-O-Phenyläthyliden-L-threit-1, 4-di- (me- thansulfonat) wurden unter Rückfluss 60 Stunden lang in 40 ml abs. Athanol mit einem Gehalt von ; 0, 4 g konz. Schwefelsäure erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte L-Threit-l, 4-di- (methansulfonat) aus.
Nach Umkristallisieren aus Athanol wies die isolierte Verbindung einen Fp. von 102-103 C und [a] D =-5, 3 (c = 2, Aceton) auf.
Beispiel 4 L-Threit-1, 4-di- (methansulfonat)
10 g 2, 3-0-Cyclohexyliden-L-threit-1, 4-di- (me- thansulfonat) wurden in 10 ml von n/2 H2S04 sus- pendiert, und die Mischung wurde unter Rückfluss 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der bei der Umsetzung freigesetzte Aldehyd aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit Äther entfernt und hierauf die wässrige Phase im Vakuum auf ein Volumen von 25 bis 30 ml eingeengt. Beim Abkühlen fiel L-Threit-1, 4di- (methansulfonat) in Form von Kristallen mit einem Fp. von 102 bis 103 C und [a] D =-5, 3 C (c = 2, Aceton) aus.