DE2364105A1

DE2364105A1 - 1,4-disubstituierte piperazinderivate, deren salze, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2364105A1
Application number: DE2364105A
Authority: DE
Inventors: Prag Dr; Frantisek Dr Hradil; Jan Metys; Miroslav Dr Protiva; Zdenek Vejdelek
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-21
Publication date: 1974-07-11
Also published as: CS164487B1; AT332410B; US3910916A; FR2211254A1; NL7317636A; JPS4994687A; BE808971A; GB1437829A; FR2211254B1; ATA1059873A

Description

1,4-Disubstituierte Piperazinderiyate, deren Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1,4-disubstituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I

COCH₂-N ' <NR² (I)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eine sekundäre aliphatisch^, araliphatische oder eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen im Kern mit einem Halogenatom oder mit einer Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere l-(4-Methansulfonylphenacyl)-4-phenylpiperazin, besitzen eine intensive zentraldämpfende Aktivität, ohne daß diese von einer kataleptischen Wirksamkeit begleitet wird, so daß sie als selektive. Sedativa bezeichnet werden können. Sie haben eine außerordentlich geringe Toxizität und praktisch keine Nebenwirkungen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in erster Linie Phenacylhalogenide der allgemeinen Formel II

COCH₂HaI (II)

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III

Γ~\ ₂

HN . NR^ (III)

2
worin R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, zur Reaktion bringt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Piperazinderivates der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Wenn man einen 100 £igen Überschuß des Piperazinderivates der allgemeinen Formel III verwendet, dient dieses zugleich als Kondensationsmittel, das den entstandenen Halogenwasserstoff bindet. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches läßt sich der Überschuß an Piperazinderivat regenerieren. Als Lösungsmittel eignet sich besonders gut Benzol, vor allem wenn man bei dessen Siedetemperatur arbeitet. Bei Verwendung von Chloroform verläuft die Reaktion bereits bei Zimmertemperatur genügend rasch, was besonders vorteilhaft ist, da bei höheren Temperaturen sekundäre Reaktionen auftreten. Von den Phenacylhalogeniden der allgemeinen Formel II werden die Bromide (Hal = Br) bevorzugt, welche zum Teil in der Literatur beschrieben sind, in der Mehrzahl aber neu sind. Die Herstellung der neuen Aus-

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gangsprodukte ist in den Beispielen beschrieben. Nach einer anderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch so herstellen, daß man Bis-(2-Halogenäthyl)-amine der allgemeinen Formel IV

CH₂CH₂HaI

COCH₂N (IV)

CH₂CH₂HaI

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Hai die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzt, mit primären Aminen der allgemeinen Formel V

R²NH₂ (V)

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist, umsetzt. Diese Reaktion wird durch Erwärmen äquivalenter Mengen beider Reaktionskomponenten entweder ohne Reaktionsmedium oder in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise arbeitet man in niederen aliphatischen Alkoholen (Methanol bis 1-Butanol), Benzol und dessen Homologe, Chloroform u.ähnl. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 60 bis 100 C. Wenn die primären Amine der allgemeinen Formel V flüchtige aliphatische Amine, wie beispielsweise Methylamin oder Äthylamin, sind, führt man die Reaktion in einem Einschmelzrohr oder in einem Autoklaven durch. Die Amine der allgemeinen Formel V sind bekannte Verbindungen. Hingegen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV neu und bisher nicht beschrieben. Ihre Herstellung wird daher in den Beispielen beschrieben.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise gewinnen, daß man 2-Aminoketone der allgemeinen Formel VI

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, mit Bis-(2-halogenäthyl)-aminen der allgemeinen Formel VII

CH₃CH₂HaI
R²N . (VII)

CH₂CH₂HaI

ρ
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Hai die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzt, umsetzt. Auch in diesem Falle bewirkt man die Reaktion durch Erwärmen beider Reaktionskomponenten auf Temperaturen von 60 bis 100 C, und zwar entweder ohne Reaktionsmedium oder in geeigneten Lösungsmitteln, insbesondere in niederen aliphatischen Alkoholen, in Benzol und dessen Homologen, Chloroform, Dimethylformamid usw. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen basischen Charakter. Dies ist einerseits ein für ihre Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch wichtiger Faktor und andererseits die Voraussetzung für die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen mit pharmakodynamisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren. Die zur Herstellung der Salze erforderliche Neutralisationsstufe wird ebenfalls von.der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die erhaltenen Salze sind ähnlich wie die Basen, kristalline Stoffe, die eine bessere Löslichkeit in Wasser als die Basen zeigen. Die Salze sind daher für pharmako-

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logische Untersuchungen besser geeignet und sie können auch zur Zubereitung von Arzneimittelformulierungen Anwendung finden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, stellen jedoch keine Einschränkung dar.

Beispiel 1

1- (4-Methansulf onylphenacyl) -4-pheny lpiperazin [Formel I₅ R¹ = CH,, R² = C,H_C]

Zu einer Lösung von 200 g 1-Phenylpiperazin (hergestellt nach CiB. Pollard und L.G. McDowell, J. Am. Chem. Soc. 5_6, 2199, 1954) in 600 ml Chloroform gibt man unter Rühren im Verlaufe von 5 Minuten eine auf 30 bis 35 °C erwärmte Lösung von l68 g 4-Methansulfonylphenacylbromid (hergestellt nach CM. Suter u.Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 75, 4330, 1953) in 2500 ml Chloroform hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur, erwärmt dann auf 30 ⁰C und filtriert das ausgeschiedene Phenylpiperazinhydrobromid ab. Durch Zersetzen desselben mit Alkalimetallhydroxiden kann man einen erheblichen Anteil des Phenylpiperazins zurückgewinnen. Man dampft das Chloroform aus dem Piltrat unter vermindertem Druck ab, verrührt die zurückbleibende feste Base mit"500 ml Äthanol unter Zusatz von 15 ml wässerigem Ammoniak, filtriert, wäscht mit 200 ml Äthanol und trocknet die Base an der Luft. Man erhält 206 g (95 %) eines hellgelben Produkts mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166 ⁰C. Das völlig reine Produkt erhält man durch Umkristallisieren der Rohbase aus einem Gemisch von Äthanol-Benzol. Es schmilzt dann bei 177 bis -178 ⁰G;' die Analyse entspricht der der Summenformel C^H^NgOJS.

Zu einer Lösung von 26 g der obigen. Base in 320 ml warmem Chloroform fügt man eine in der Wärme hergestellte Lösung von 8,5 g Maleinsäure in 20 ml Äthanol hinzu. Nach Stehen über Nacht scheidet sich das kristalline Maleinat aus, das abge-

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säugt und mit dem durch Einengen der Mutterlauge erhaltenen Produkt vereinigt wird. Man erhält insgesamt 30,0 g rohes Maleinat mit einem Schmelzpunkt von I67 Isis I69 ⁰C. Das reine Produkt erhält man entweder durch Umkristallisieren aus einem großen Volumen Äthanol oder aus einem Dimethylformamid-Äthanol-Wassergemisch; es schmilzt dann bei I69 bis I70 ⁰C; Bruttoformel C₂₅H₂^N₂O₇S.

Zu einer Lösung von 10 g der eingangs erhaltenen Base in 150 ml Chloroform setzt man eine Lösung von 2,7 g Methansulfonsäure in 40 ml Äthanol hinzu. Zu der erhaltenen Lösung gibt man weitere 300 ml Äthanol und 100 ml Äther und filtriert nach Stehen über Nacht das in einer Ausbeute von 10,3 g ausgefallene kristalline Methansulfonat ab. Durch Umkristallisieren aus einem größeren Volumen eines Äthanol-Äthergemisches erhält man das Reinprod

Bruttoformel

das Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 217 ⁰C;

Beispiel 2

Ein Gemisch von 33,8 g N_aN-Bis(2-chloräthyl)-ⁱi-methansulfonylphenacylamin (Rohbase), 9₂3 g Anilin und 250 ml 1-Butanol erwärmt man unter Rühren 8 Stunden lang auf 100 C. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit 200 ml wässerigem Ammoniak, filtriert nach guter Durchmischung das feste basische Rohprodukt ab, wäscht es mit wenig Äthanol und trocknet an. der Luft. Durch Umkristallisieren der rohen Base aus 100 ml Dimethylformamid (durch Lösen der Base unter Erwärmen auf höchstens 85 ⁰C) erhält man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 ⁰C, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial dienende, in der Literatur noch nicht beschriebene N_sN-Bis(2-chloräthyl)-4-methansulfonylphenacylamin, stellt man auf folgende Weise her:

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Zu einer Lösung von 25,5 g 4-Methansulfonylphenacylbromid in 300 ml Chloroform fügt man eine Lösung von 13,5 g Diäthanolamin in 30 ml Chloroform hinzu, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und läßt es anschließend über- Nacht stehen. Der ausgefallene Peststoff wird durch Filtration entfernt, das Filtrat gründlich mit Wasser gewaschen und man erhält nach Einengen das N,N-Bis(2-hydroxyäthyl)-4-methansulfonylphenacylaniin', das als ungereinigte Verbindung bei 134 bis I36 C schmilzt.

Man erhitzt ein Gemisch von 1O₃O g der vorstehenden rohen Base und 30 ml Thionylchlorid 2,5 Stunden lang am Rückfluß. Anschließend wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 150 ml Wasser und 50 ml wässerigem Ammoniak zersetzt und das Produkt durch Extraktion mit einem größeren Volumen warmen Chloroforms isoliert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man die rohe amorphe Base des NjN-Bis(2-chloräthyl)-¹4-methansulfonylphenacylamins, die unbeständig ist und deshalb für die Weiterverarbeitung ohne irgendwelche weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 21,3 g 4-Methansulfonylphenacylamin (CM. Suter u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 75, 4330, 1953; USA-Patent Nr. 2 721 207, Chem.Abstr. 5.0, 10130h, 1956), 250 ml 1-Butanol und 21,8 g N,N-Bis(2-chloräthyl)-anilin (R.Robinson, J.S.Watt, J. Chem. Soc. 1934,.1536; V.V. Korsak, J.A. Strepichjejev, 2urn. Obsc. Chim. 14, 312, 1944; Chem.Abstr. 32, 3790, 1945) wird unter Rühren 8 Stunden lang auf 100 ⁰C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft der Rückstand mit 200 ml wässerigem Ammoniak versetzt und nach guter Durchmischung das feste basische Rohprodukt abfiltriert. Man wäscht mit wenig Äthanol und trocknet an der Luft. Die rohe Base wird in 100 ml Dimethylformamid bei 85 ⁰C gelöst,

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die Lösung filtriert und das Filtrat zur Kristallisation stehen gelassen. Man erhält die Base mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 °C; das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 und 2 erhaltenen Produkt identisch.

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Claims

Patentansprüche \χ/ 1,4-Di

■Disubstituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I

COCH₂-N NR² (I)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine sekundäre aliphatische, araliphatische oder eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und

ρ
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylrest oder einen im Kern mit einem Halogenatom oder mit einer Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salze..
2. l-(4~Methansulfonylphenacyl)~4-phenylpiperazdn und dessen Maleinat.
3. Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Phenacylhalogenide der allgemeinen Formel II

COCH₂HaI (II)

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom,bedeutet, mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III

HN IiR² (III)

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2
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, zur Reaktion bringt, und anschließend die erhaltenen basischen Pro dukte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt _s oder

b) Bis(2-halogenäthyl)-amine der allgemeinen Formel IV

.CH₂CH₃HaI
COCH₂N · (IV)

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I und· Hai die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen., mit primären Aminen der allgemeinen Formel V

R²NH_{2 %} (V)

ο
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, und anschließend die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt, oder

c) 2-Aminoketone der allgemeinen Formel VI

COCH₂NH₂ (VI)

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, mit Bis-(2-halogenäthyl)-aminen der allgemeinen Formel VII

^₂₂
R²N (VII)

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ρ
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I und Hai die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, zur Reaktion bringt, wonach man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze 'überführt.
4. Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Phenacylhalogenid der allgemeinen Formel II 4-(Methansulfonyl)-phenaeylbromid, als Piperazinderivat der allgemeinen Formel III 1-Phenylpiperazin verwendet und die entstandene Base durch Neutralisieren mit Maleinsäure in das kristalline Maleinat überführt.

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