DE1545792A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxypiperdins - Google Patents

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG^1545792 LEVERKUSEN-Bayerwerk 26. 2. 1965 PATENT-ABTEILUNG Sl/Rb

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxyplperidins

Es wurde gefunden, daß man zu Derivaten des 4-Hydroxypiperidins der allgemeinen Formel (I)

worin R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, R¹ Wasserstoff, einen primär verknüpften Alkyl- oder Aralkylrest oder einen Arylrest, R" Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R"' Wasserstoff, einen /Ikyl- oder Aralkylrest bedeuten und wobei die Reste R, R¹, R" und R"' unter sich wahlweise gleich oder verschieden sein können, dadurch gelangen kann, daß man ß, -f -ungesättigte Nitrile der allgemeinen Formel (II) partiell zu γ,cf-ungesättigten

R R

R·-CH=C-GH₂-CN - R·-CH=C-CH₂-CH₂-NH-R"·

II III

Aminen der allgemeinen Formel (III) hydriert und die so erhaltenen Amine (III) in saurer Lösung mit Aldehyden R"-CHO kondensiert. R, R', R" und R"¹ haben hierbei die oben genannte Bedeutung.

Le A 9212

909850/1555

- 2 - Le A 9212

Eine derartige Kondensationsreaktion war bisher nur als Sonderfall der Pictet-Spengler'schen Synthese von Tetrahydro-isochinolinen, die in der Kondensation von ß-Phenyläthylaminen mit Aldehyden, besteht, bekanntgeworden, nämlich die Kondensation von Tetrahydrophenyläthylamin (Cyclohexenyl-äthylamin) mit Aldehyden zu 10-Hydroxy-dekahydro-isoch.inolinen. /"A.581, 85; 583, 110 (19535J^. Daß diese bekannte Variante der Pictet-Spengler-Synthese auch auf offenkettige y,cT-ungesättigte Amine allgemein übertragbar ist und somit nur einen Spezialfall einer nunmehr als allgemein anwendbar erkannten Synthese darstellt, wer bisher unbekannt.

Als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens benutzt man β,γ-ungesättigte Nitrile der allgemeinen Formel - II, wie sie beispielsweise durch Kondensation von Ketonen der allgemeinen Konstitution R'-CH_a-CO-R mit Oyanessigsäure im Gemisch mit den isomeren α,ß-ungesättigten Nitrilen (IV) erhalten werden und mit denen sie in einem säure-basen-katalysierten Tautomeriegleichgewicht stehen»

R R

R^CH₈-C=CH-CN R'-CH=C-CH₁-CN

IV II

E und E* haben hierbei die obengenannte Bedeutung.

In diesem Tautomeriegleichgewicht kann bei R = Alkyl oder •Aralkyl eine zweite ß,ψ-ungesättigte Form auftreten.

Abgesehen vom Solvatsystem ist die Lage dieses Gleichgewichtes zudem weitgehend von der Konstitution der Substituenten R und R» abhängig.

909850/1555

■ ■ - 3 - Le A 9212

Die α,β- bezw. β,γ-ungeeättigten Nitrile sind auch nach anderen, an sich bekannten Methoden, etwa durch Substitution des Halogens in entsprechenden oj-Halogenolefinen durch die Cyangruppe, zugänglich.

Es ist nun nicht notwendig, aus einem solchen Grleichgewichts-Gemisch der α,β- und β,γ-ungesattigten Nitrile die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial benötigten β,γ-ungesättigten Nitrile abzutrennen, da, wie gefunden wurde, nur diese partiell zu γ, cf-ungesättigten Aminen (III) katalytisch hydriert werden könnenj aus den beigemengten α,β-ungesättigten Nitrilen entstehen bei der Hydrierung nur gesättigte Amine, die den Verlauf der weiteren Umsetzung nicht stören·.

Die erste Stufe der erfindungsgemäßen Synthese besteht in der * . partiellen Reduktion der β,γ-ungesättigten Nitrile zu γ,<f-ungesättigten Aminen. Diese Reduktion wird vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff in alkoholischer Lösung unter Verwendung von Raney-Katalysatoren, insonderheit Raney-Nickel oder Raney-Cobalt durchgeführt. Da nur partiell die Cyangruppe unter Erhaltung der Doppelbindung hydriert werden soll, ist es zweckmäßig, bei Zimmertemperatur oder nur 1-eicht erhöhter Temperatur, etwa bei 50-70·, zu arbeiten. Die näheren Bedingungen der Hydrierung hängen im Wesentlichen von der Aktivität des Katalysators ab, wobei das erfindungsgemäße Ziel am beßten mit Katalysatoren mittlerer Aktivität erzielt wird. Es empfielilt sich daher, hochaktive Katalysatoren mit den üblichen Mitteln, etwa durch Zusatz von Perrosulfat, partiell zu desaktivieren. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig niedere Alkohole wie Methanol oder Aethanolj

909850/15SS

mit gleich gutem Erfolg kann man jedoch auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan,oder Aether wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan und dergl. benützen. Ist die Herstellung primärer Amine beabsichtigt, dann ist es außerdem zweckmäßig, mit den zur Vermeidung der Bildung sekundärer Amine üblichen Zusätzen, wie Ammoniak, Ammonacetat, Aetzkali, zu arbeiten.

Anstelle der katalytischen Hydrierung der Nitrile II (bezw.II + IV) zu den Aminen III kann auch jede andere,, an sich bekannte, der katalytischen Hydrierung äquivalente Reduktionsmethode angewandt werden, so etwa die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff wie Natrium, und Alkohol oder die Reduktion mit Alkali- oder Erdalkalialanalten oder - boranaten in den hierfür üblichen Lösungs- bezw'. Verdünnungsmitteln. Die hierbei aus den beigemengten α,ß-ungesattigten Nitrilen neben den gesättigten Aminen entstehenden β,γ-ungesättigten Amine stören den weiteren Verlauf der Umsetzung nicht.

Die Zusammensetzung der Amingemische entspricht nicht immer der Zusammensetzung der als Auegangsmaterial verwendeten Nitrilgemiache, da während der Reduktion sowohl unter dem alkalischen Einfluß von bereits entstandenem Amin, sals auch durch den Einfluß dee Reduktionsmittels (z.B. Lithiumalanat) eine Gleichgewichtsverechiebung im Nitrilgemisch erfolgen kann. So ist es z.B. möglich, durch Wahl geeigneter Reduktionsmittel die für die weitere Umsetzung benötigten *f,(Γ-ungesättigten Amine auch kuß reinen ÖL. ,ß-unge satt igt en Nitrilen über ihre intermediär entstehenden Δ ^ß»T-Tautomeren herzustellen.

909850/155 5

Le A 9212

Anateile .der primären Amine (III, R^H) sind auch, entsprechende sekundäre Amine (ill, R'¹¹ =Alkyl oder Aralkyl wie Methyl, Aethyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, substituiertes Allyl, Benzyl, ß-Pnenylathyl, γ-Phenyl-y-Ketopropyl, y-Phenyl-y-hydroxypropyl und dergl») der weiteren erfindungsgemäßen Umsetzung zugänglich. Man erhält diese.sekundären Amine (III) nach an sich üblichen Methoden entweder unmittelbar aus den Nitrilen (II) (bezw.II+IV), etwa durch Hydrierung bei Gegenwart primärer Amine R¹¹¹NH₃ oder durch Alkylierung der zunächst aus den Nitrilen erfindungsgemäß erhaltenen primären Aminen (III, R^m = H).

BAD ORIGINAL

909850/1555

- . Ie A 9212

Die erfindungsgemäße letzte Stufe der neuen Synthese, die Kondensation der Amine (III) mit .aldehyden R^M-CHO zu den 4-Hydroxypiperidin-Derivaten (I) wird in saurer wässriger Lösung bei ρ™= 2-4 durchgeführt. Die experimentellen Bedingungen dieser Kondensation können in weiten Grenzen variieren: man kann in konzentrierter, etwa 10-30 ->iger Lösung arbeiten oder, was sich in der Regel als vorteilhaft erwiesen hat, in etwa 0,1- 0,2-rnolarer Lösung, entsprechend einer Konzentration an Amin von etwa 1-5 ;<?.

Als Reaktionstemperatur wählt man normalerweise Wasserbad-Temperatur, d.h· etwa 80-90° C; mit besonders reaktiven Aldehyden, wie z.B. Formaldehyd, kann man die erfindungsgemäße Kondensation auch bei Zimmertemperatur oder nur leicht erhöhter Temperatur, etwa bei 30-50* C durchführen.

Die zur Kondensation eingesetzten .aldehyde werden im Allgemeinen in freier Form angewendet. Man kann aber auch als Aldehyd-Aequivalente solche Verbindungen benützen, die unter den Reaktionsbedingungen allmählich in die freien, zur Kondensation fähigen Aldehyde übergehen, so etwa Paraformaldehyd als Quelle für Formaldehyd, Paraldehyd für Acetaldehyd oder Phenylglycidester für Pheny!acetaldehyd; ebenso sind an Stelle der freien Aldehyde deren Bisulfitverbindungen verwendbar.

Die Dauer der Umsetzung hängt ab von der Kondensationsfähigkeit der yerwendeten Aldehyde bezw. der Geschwindigkeit, mit der die Aldehyde aus. der angewandten Aequivalenzform in Freiheit gesetzt werden, Arbeitet man bei 80-90·, so erzielt man vollkommene

909850/1 SSS BAD ORIGINAL

Le A 9212

Umsetzung bei reaktionsfähigen Aldehyden bereits nach etwa 1-stündigem, zumeist aber nach etwa 12 - 24-stündigem Erhitzen, . während bei langsam aufspaltenden Aldehyd-Aequivalenzformen oder bei sterisch gehinderten Aldehyden längeres, etwa 2 - 6-tägiges Erhitzen erforderlich sein kann. Bei Anwendung des reaktionsfähigen Formaldehyds gelingt die Kondensation auch durch mehrwöchiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.

Was die relative Menge des verwendeten Aldehyds anbelangt, wird .nan bei der Kondensation primärer γ, {/"-ungesättigter Amine die berechnete molare Menge zur Anwendung bringen. Arbeitet man jedoch mit Formaldehyd und beabsichtigt man, das erfindungsgemäß entstehende 4-Hydroxypiperidin-Derivat in die zugehörige N-Methylverbindung umzuwandeln, so kann man auch Formaldehyd im Ueberschuß verwenden, da das nunmehr entstehende N-Methylol-4-hydroxypiperidin-Derivat leicht zur N-Methylverbindung reduzierbar ist.

Wichtig ist die Einhaltung des Pjr-Optimums von p™= 2-4 zur Erzielung maximaler Ausbeuten an 4-Hydroxypiperidinen. Verwendet man einen größeren Ueberschuß an Säure (Pir^l), so findet leicht eine an «ich unerwünschte Dehydratisierung der 4-Hydroxypiperi-

5,4

dine zu 2\ -Tiper ideinen statt.

Sind die Ausgangsinaterialien durch Arylreste substituiert, so können diese Reste zusätzliche Substituenten wie niedere Alkylgruppen, Halogen, Alkoxy-, Hydroxy- oder substituierte Aminogruppen enthalten; außerdem können die Arylreste nicht nur Phenyl-, Naphthyl und dergl. sein, sondern auch Heteroaryl wie Pyridyl,·

9 09850/1555 BAD ORIGINAL

- >·- Le A 9212

!Eliiazolyl und dergl. Alkylsubstituenten der Ausgangsmaterialien können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Derivate des 4--Hydroxypiperidins · sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese pharmakodynamisch hochaktiver Stoffe wie "beispielsweise morphinähnlich wirksamer Analgetica,

BADORlGIMÄt

- ^- . ' Le A 9212

Beispiele.

Beispiel 1.. 2-p-Methoxybenzyl-3.4-dimethyl-4-hydrox;y-piperidin.

2j3

a) 285 g (3 Mol) eines G-emisoiies aus 3-MeUIyI-A -pentenonitril und 3-Methyl-Δ' -pentenonitril (erhalten durch Kondensation von MethylathyIketon mit Cyanessigsäurej Kp. 156-157°) werden in 1 Ltr. Methanol gelöst und nach Zugabe von 30 g Raney-Cobalt und 30 ml einer 0,1-molaren wässrigen Ferrosulfatlösung bei 50-70° und 50 atü H₃ bis zur Beendigung der H_a-Aufnahme hydriert| Aufnahme 139 ltr.H₈ in 1 Stde. Nach dem Erkalten wird vom Kontakt abgetrennt die lösung unter Kühlung mit 300 ml konz. Salzsäure angesäuert und aus dieser lösung das Methanol i.V. bei 50° verdampft. Aus der erhaltenen wässrigen Lösung wird unter guter Kühlung die Base mit konz. Natronlauge freigemacht, die Base mit Aether aufgenommen, die Aetherlösung über Aetzkali getrocknet und die Base nach Verdampfen des Aethers destilliert:
Kp. 125-128*1 Ausbeute 180 g (60# d.Ih.)

Diese Reduktion läßt sich auch mit lithiumalanat durchführen;

Zu 68,5 g (1,8 Mol) Lithiumalanat in 500 ml abs. Aether wird bei -10· bis -5· unter Rühren eine Lösung von 142,5 g (1,5 Mol) eines Gemisches aus 3-Methyl- Ζ?*-pentenonitril und 3-Methyl-Δ -pentonitril (s.o.) in 100 ml abs. Aether getropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen, rührt bei Raumtemperatur noch 12 Stunden und zersetzt danach durch Zutropfen 20 #iger Natronlauge. ' Die Aetherschicht wird abgetrennt, die entstandene Base mit

- ^w- Le A 9212

5 .'feiger Salzsäure ausgeschüttelt, aus der klaren sauren Lösung die Base mit konzentrierter Natronlauge freigesetzt und wie üblich mit Aether isoliert, Kp. 130-132°.

k) 50 g (0,5 Mol) des'so erhaltenen primären Amins (Gemisch aus 3-Methylpentylamin und 3-Methyl-A -pentenylamin) werden in 535 ml η-Salzsäure gelöst, die Lösung mit 1965 ml Wasser verdünnt (ρμ und nach Zugabe von 104 g (0,5 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester 2-3 Tage unter kräftigem Rühren auf 80-90° erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von harzartigen Verunreinigungen, überschichtet die Lösung mit einer geringen Menge Aether und scheidet die ^entstandene Base durch Zugabe von 50 $iger Kaliumcarbonatlösung ab. Nach mehrstündigem Stehen hat sich an der Trennschicht das Kondensationsprodukt !crystallin abgeschieden. Man saugt ab und wäscht mit Wasser und wenig eiskaltem Aether. Auf diese Weise erhält man 26_r5 g 2-p-Methoxybenzyl-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin vom P.140-141*.
0« H_t8 NO₈ C249)

Ber. 0 72,27 H 9,30 N 5,62 OCH» 12,45 Gef. 0 72,22 H 9,52 N 5,45 0C% 12,59

Aus der aetherischen Mutterlauge der ersten Kristallisation erhält man nach Destillation des durch Abdampfen des Aethers erhaltenen Biicketandes (Kp_00j01 = 160-165°) ein schnell erstarrendes OeI; aus Aetker 3,5 g, #.134-136·, das wahrscheinlich ein Stereomeres der zuerst erhaltenen Form darstellt.

öl· H,. HO₁ (249) -■■■■■■"*

Ber. 0 72,27 H 9,30 N 5,6a ^Ä '

Gef. 0 72,50 H 9,25 N 5,69

Le A 9212

Ausbeute insgesamt 30 gj da das Ausgangsamin nur etwa 50 "jo 3-Methyl-Δ^-pentenylamin enthielt, beträgt die theoretische Ausbeute ca. 50 ",Ό d.'Ih.

Ersetzt man den p-Methoxyphenylglycidsäureinethylester durch die äquimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie unter

b) beschrieben, so erhält man das 2-Phenyl-3ι4-dimethyl-4-hydroxy piperidin vom I»165-167°.

C₁. H₁₉ NO (205)

Ber. C 76,04 Ή 9,33 N 6,82

Gef. C 76,18 H 9,22 IT 6,90

Durch Ersatz des Benzaldehyds durch die äquimolare Menge frisch destillierten Isobutyraldehyd erhält man analog das 2-Isopropyl- 3,4-*dimethyl-4"hydroxypiperidin vom P. 118-120°.

C₁₀ H₁₁ NO (171)

Ber. C 70,11 H 12,36 N 8,18

Gef. C 70,10 H 11,88 K 8,23

Beispiel 2.

3~Meth.yl-4~Phenyl-4rh.vdrox.v~piperidin»

a) 78,5 g (0,5 Mol) 3-Phenyl-Z^⁴-pentenonitril (hergestellt durch Kondens&tion von Propiophenon mit OyaneaBigsäurej Kp₇ « 115·} enthält ausschließlich das ß_fY-ungesättigte Hitril) werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 3.0 g Eaney-Oobalt m*ä 10 ml einer 0,1-molaren wässrigen ferrosulfatlösung bei 70· und 50 i^ bis zur Beendigung der H₁-Aufnehme hydriert·

.. Ie A 9212

Aufnahme 19,7 ltr# H_t in 1 Stde« Nach dem Erkalten wird vom abgesaugt, aus der !lösung das Methanol i.V. verdampft und der .Rück et and i»W destilliert, Kp₉ a 96-98⁰J 3«Phenyl-£^T-pentenylamin$ Ausbeute 58,7 g_t <Ui, 73 £ d.'l'h,

la) 80,5 g (0,5 MolJ 3-Eiienyl-Δ -pentenylamin werden in 545 ml n-SalBSäure gelöst, mit 2000 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 50 f 20 #iger FormalinlÖsung 40 Stunden bei.80-90· verrührt. P^ der Lösung * 3,0| Konzentration ca. 0,2-molar. Nach⁴dem Erkalten stellt man durch Zugabe von konz. Natronlauge, alkalisch, nimmt das sich abscheidende OeI in ca, 3 ltr. Aether auf, trennt ab und wäscht mit konss, NaCl-lösung. Nach dem Einengen der Aetherlöaung auf etwa 500 ml tritt !Crystallisation ein»

1, Kryet.t 23,8g, F.126-142·

Aue der Mutterlauge nach weiterem Einengen»

2, Kryst.i 13,0g, Ϊ·Χ1Θ·121·

Beetmutterlauge abgedampft, Eückstand destilliert! a) Kpt « 95-120·ι 8,1 g * Auegangearaini ^) KPt« * 135-140·ι 38,2 gj erstarrt zu weicher Krystallmasee» Auebeute insgeaamti 75 g, d.i, 87,5 1» d.Th. in Bezug auf umgeeetitee Amin·

Die Kryetallieate stellen Gemische der α- und ß-Stereoiaerem dee 3-Hethyl-4-pJae»yl-4-hydroxypii»eridin8 dar, die durch fraktionierte Kryetalliiation aus -Aether auftrennbar sind ι

f· 125-126*t p-Verbindungt !· 150-151·.

0 75,40 H 8,90 Ϊ 7^4
ö 7M& » 8_r95 » 7_f29

ORIGINAL INSPECTED

■ Le A 9212

IJ-Me thy lderivat der α-Verbindung: P. 78-80« O₁₈ H₁₉ NG (205)

Ber. 0 76,05 H 9,33 < N 6,82 .

Gef. C 76,15 H 9,36 N 7,08

Arbeitet man in 1-molarer Lösung, indem man 16,1 g (0,1 MoI) 3-Plienyl—Δ -pentenylamin, 16,2 ml 6,5 n-Salzsäure, 78 ml Wässer und 11 g 30 $ige Formalinlösung ca. 50 Stdn, erhitzt, so isoliert man: ..'."■

a) 4,2 g, F.153·$ ß-3-Methyl-4-phenyl-4-hydro:>cypiperidin

b) 8,2 g, Kp₃^₈ = 135⁰I wird mit Aether fest; Gemisch, der Stereomeren neben 2,2 g Ausgangsamin.

Ausbeute 75 $. d.Th. in Bezug auf umgesetztes Amin.

Erhitzt man den gleichen Ansatz nur eine !Stunde, so erhält man

a) 2,8 g, F. 152-153° i ß-Verbindung

b) Kpng = 130°} 11,2 gj krystallisiert' beim Behandeln mit Aetherj daneben 2,3 g Ausgangsamin.

Ausbeute 82,4 ^ d.Th. in Bezug auf umgesetztes Amin. .

Läßt man einen analogen 0,1-Mol-Ansatz in 0,1 molarer Lösung (16,1 g 3-Phenyl-A**-pentenylamin, 105 ml n-HCl, 10 g Pormalinlösung, 9OQ ml Wasser) 39 V&ge,bei Zimmertemperatur stehen, so erhält man . .... -..-._ ..

a) 5,3 g, P. 122-125·! α-Verbindung ... , ,.

b) 7,0 g Kp₀₄ = 124*| wird mit Aether fest» daneben. 1,2 g Ausgangs-

Ausbeute» 70,3 # d.Th. in Bezug auf .,umgesetztes

Le A 9212

Beispiel 3.

3-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin a) 62 g (0,331 MoI) 3-(p~Methoxyphenyl)-A -pentenonitril (dargestellt aus 4-Methoxypropiophenon und Cyanessigsäure, Sdp._lt 168-175°) in 500 ml Methanol werden rait 10 g Raney-Gobalt und 10 ml 0,1 m-FeSO₄-Lösung versetzt und unter Druck bei 60-70° hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml 2 η-Salzsäure und Benzol verteilt, die wässrige Phase abgetrennt und unter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das freigesetzte Amin nimmt man in Aether auf, trocknet die Extrakte über Kaliumcarbonat und destilliert den Rückstand nach Entfernung des Aethers an der Wasserstrahlpumpe. Die zwischen 148 und 154^e/l2 Torr übergehende Fraktion besteht aus dem 3-(p-Methoxyphenyl)-A -pent enyl amin.

t») 59 g (0,309 Mol) 3-(p-Methoxyphenyl)-Δ -pentenylamin werden in 265 «1 1,27-η-Salzsäure + 2700 ml Wasser gelöst (p_H 3,0-3,5) . und mit 30,9 g (0,309 Mol) 30-proz. ^ormalinlösung versetzt. Man rÜ]irt 78 Stunden bei 80-90°, entfernt aus dem ,erkalteten Reaktionsgemiaeh die Neutralteile mit Benzol, klärt die wässrig-saure Lösung mit'Aktivkohle, über schicht et mit Aether und .stellt unter Kühlung.^ mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch,. Nach Abtreiini^g der organisbhen Phasi extrahiert man. noch. drei|aalr mit,.Aether, _{Λ f} .

trbckneii'die vereinl^iien Extrakte überr

,den Aethiwr ä& ^aküuiä äb^;. Der- Hübkictand" :w&ä?d. ausif ^ß&i^.ßß%B_M^

krystallieiert. ■-. -■;>- ■ m'^m'Sx-is-H* j*-_vm.h-> ^js^

iii QF»Q1NALIKSPECTEO

9098&0/15S5

Schmelzpunkt dee 3-

Le A 9212

°i· H*i NO» (221,5) Ber. N- 6,3

Gef_t N- 6,42

Eintngi» 4sr issigeiiter^MutteFlauge und Destillation des

ltüolce-tfiadt* erMlt mm 10 g eines vem Kp«ο,ο* 12Q-126·, a&» eift Stereomeren-Gemiseö

i (O₉537 Mol) Ave nitsh Beispiel 2a «rft&l1;ea«n ^-PfeenylÄ

in H5 ml a-Salsaliwa gelöst, ait IQSO al fat-■ti¹ Vii?ÄUnnt wiä ateli JSuseit· το» 560 g (S₁6 Mol) 50 #Lg«r fomalinam· 18 Stwiätn auf iO«9O· emivmt| p^ ■ 3-4· Haoa dt»

wird nit 50 f&gts* Kalii«ncarbonatltjaung allcalieoh gemacht uad die sich abaoheidendt oelige Base mit Aether auigenommen. Dtr EücicBtmnd der Aetherlöeung wird %n 200 ml Methanol gelöet, di· Lömp« Ttraetzt jnit 56,2 § Porm&linlöeung und 3,1 ml Eieeaeig und n»oh Zugabe von IQ g RÄney-5iclctl bei 50-60* imd 50* atü H, hydritrt, Fach beendeter %«4Ufnabmi wird von Kontakt abgetrennt, M« thin öl i,y« abgezogen, der RUcketand mit luitr und etwas KaliUBowbonatlöeung vereetet, die Bas· mit Mthtr auigenoaaen *«■' itMiüfia.4rt .litt«·;

ORIGINAL INSPECTED fOMtO^if ||

Le A 9212

Ausbeute 40 g, d.i. 58 fi a,Th. Nach Umkrystallisieren aus Methylcyelohexani I¹. 116-118° j (ß-Verbindung). O₁₈ H₁, NO (205)

Ber. N 6,82$ Gef. N 6,87

Beispiel 5« 2-(p-Methoxybenzyl)-4-isopropyl-4-hydroxypiperiain

a) 177 g (1,62 Mol) ß-Isopropyl-allylcyanid (erhalten durch Kondensation von Methylisopropylketon mit Oyanessigsäuref Kp₁₄ = 62-64^e) werden in 700 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 20 g Raney-Cobalt und 20 ml 0,1 m-FeSO₄-Lösung 2 Stunden bei 70° hydriert. Man saugt kalt vom Katalysator ab, klärt das Piltrat mit Kohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel bei Normaldruck ab. Der Rückstand wird über eine Kolonne destilliert, wobei das entstandene Gemisch aus 3-Isopropyl- Δ -butenylamin, 3»4-Dimethyl-Δ -pentenylamin und 3,4-Dimethylpentylamin als farblose Flüssigkeit bei 142-146V760 Torr übergeht.

b) 100 g (0,885 Mol) des nach a) erhaltenen Gemisches werden in 840 ml 1,15-n-Salzsäure + 4 Ltr.Wasser gelöst (p_H 3-4). Naoh Zugabe von 184 g (0,885 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester verrührt man.das Gemisch 64 Stunden bei 80·, Man läßt erkalten, dekantiert die wässrig-saure Lösung von an der Kolbenwand haftenden Schmieren, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und stellt mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Nach mehrfachem Ausschütteln mit Aether werden die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei krystallisiert das 2-(p-Methoxybenzyl)-

909850/15S5 : ■ ■

_ - Le A 9212

4-isopropyl-4-hydroxypiperidin aus. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkrystallisieren aus Aceton bei 140-142°. C₁₆ H₈₈ N0_t (263,4) Ber. Έ 5,32 0 12,15

Gef. N 5,31 0 12,16

Ersetzt man den p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester durch die äauimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie unter b) beschrieben, so erhält man das 2-Phenyl-4-isopropyl-4-hydroxypiperidin vom F. 138-140°.

C₁₄ H₈₁ RO (219)

Ber. C 76,6? H 9,65 N 6,38

Gef. C 76,75 H 9,52 N 6,35

Beispiel 6. 2-(p-IJethOxybenzyl)-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin.

A⁸I³

a) 150 g (1,2 Mol) eines Gemisches aus 3,5-Dimethyl-ZA -hexenonitril, 3,5-Dimethyl-Δ -hexenonitril und ß-Isobutylallylcyanid (erhalten durch Kondensation von Methylisobutylketon mit Cyanessigsäurej Kp₁₄ = 73-75°) werden in 500 ml Methanol gelöst, mit 15 g Raney-Cobalt und 15 ml O₉I m-PeSO₄-Lösung versetzt und bei 70-80° hydriert. Man saugt kalt vom Kontakt ab, entfärbt mit Kohle, entfernt das Methanol bei Normaldruck und destilliert den Rückstand im Vakuum. Siedepunkt des Amin-Gemisches aus^,S-Dimethylhexylamin, 3,5 -Hirne thy 1-Δ -hexenylamin und 3~Isobutyl-A ' -butenylaiain 53-58^e/l5 Torr. '

BAD ORIGINAL '

909850/15$*

Le A 9212

V 15A5792

b) 80 g (0,625 MoI) des nach a) erhaltenen Amin- Gemische a, ' 52jO ml 1,3-n-Salzsäure, 3 Ltr.Wasser (p_H der Lösung 3-4) und 130 g (0,625 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäuremethylester werden 64 Stunden bei 80° verrührt. Man dekantiert die erkaltete Lösung ab, behandelt sie mit Aktivkohle, filtriert und stellt mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Die freigesetzte Base wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man. durch Vakuumdestillation das 2-(p-Iviethoxybenzyl)-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin. Sdp._O3 170-180°} Schmp.120-122°. 0_lT H_et. H0_t (277,4) Ber. C 73,6 H 9,73 N 5,05

Gef. C 73,9 H ' 9,62 N 5,04

Ersetzt man in obigem Beispiel den p-riethoxyphenylglycidsäuremethylester durch die äquimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie unter b) beschrieben, so erhält man d«.s 2-Phenyl-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin vom i¹.109-111° .

Q₁* H_M NO (233)

Ber. 0 77,20 H 9,94 N 6,01 ■■ ;

Gef. C 77,46 H 9,91 N 5,98

Beispiel 7.

2~(_iy>-»'Methoxybenzyl)-3-phenyl-4-meth.vl-4-hydroxypiperidin. a) 100 g (0,636 Mol) eines Gemisches aus 3-Methyl-4-phenyl-A' "butenonitril und 3-Methyl-4-phenyl-iia -butenonitril (erhalten durch. Kondensation von Phenylaceton mit Oyanessigsäure, Kp₁₄ = I43-I46⁰) in 500 ml Methanol werden nach Zugabe von 12 g Raney-Cobalt und 10 ml 0,1 m-PeSO₄-Lösung 2 Stunden bei 70· hydriert,

9098507 1 SSS BADORlGlNAt

Le A 9212

Nach Entfernung des Katalysators zieht man das Methanol im Vakuum ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das 3-Methyl-4-phenylbutenyl-amin siedet bei einem Druck von 15 Torr zwischen 126 und 136·.

b) Das Gemisch aus 84 g (0,4 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäuremethyl- QBtBV, 64,5 g (0,4 Mol) ^-Methyl^-phenyl-butenylamin, 360 ml 1,2-n-Salzsäure und 2 Ltr. Wasser (p™ der Lösung 3-4) wird 84 Std. bei 80° gerührt. Die wässrige Lösung wird dekantiert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Kaliumcarponatlösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt· Durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das 2-(p-Methoxybenzyl)-3-phenyl-4-methyl~4-hydroxypiperidin, Sdp.«_t 182-192°, Schmp. 137-139°.
C₁₀ H₁₁ N0_t (311,4) Ber. N 4,50 Gef. N 4,69

Beispiel 8.

2.3-Dime thyl-4~phen.vl-4-hydroxypiperidin.

80,5 g (0,5 Mol) des nach Beispiel 2a erhaltenen 3-Phenyl-A -pentenylamin werden in 525 ml η-Salzsäure gelöst, mit 2000 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 24»2 g frisch destilliertem Acetaldehyd (0,55 Mol) 40 Stunden bei 80-90· verrührt. p_H der Lösung = 3-4. Nach dem Erkalten stellt man durch Zugabe von konz. Natronlauge alkalisch, überschichtet die Lösung mit Aether, wobei sich nach Durchmischen an der Trennschicht das Reaktionsprodukt krystallin abscheidet. Man saugt nach Stehen ab, wäscht mit

BAD ORIGINAL 90 9 85 0/15 SS

- ' Le A 9212

Wasser und etwas Aether und erhält auf diese Weise eine 1. !Crystallisation von 22,3 g, ϊ¹. 170-171*. Man schüttelt die Eestlauge mehrere Male mit Aether aus und erhält aus den vereinigten Aetherauszügen zusätzlich 3,8 g. f. 169-171*« Nach Umkrystallisieren aus verd. Methanol zeigt das so erhaltene 2,3-Dimethy!- 4-phenyl-4-hydroxypiperidin den f.172-173*« O₁₈ H₁₈ HO (205)
Ber. 0 76,05 H 9,33 N 6,82

Gef. 0 76,00 H 9,36 N 6,78 .

Beim Einengen der Aetherlösungen erhält man ein OeI, das fraktioniert destilliert wird« neben 13,7 g Ausgangsbase erhält man 35 g eines zähen Oeles vom Kp₀₉ = 125-127*, das beim Verreiben mit wenig Aether krystallisiert. Ausbeute* 71,8 "je d.ih. in Bezug auf umgesetztes Ausgangsamin.

Beispiel 9 N,3-Dimethyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidin.

34,9 g (0,2 LIoI) N-Methyl-3-phenyl-Δ' -pentenylamin (hergestellt durch N-Monomethylierung des nach Beispiel 2a erhaltenen 3-Phenyl-A -pentenylaminj Kp₁₆ = 108-110°) werden in 214 ml n-HCl gelöst, mit 780 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 21,9 g 30 $iger Pormaliniösung 40 Stdn. bei 80-90° verrührt;. p„ der Lösung^3,0. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die sich abscheidende Base mit Aether aufgenommen, abgetrennt und der Aether verdampft. Der,erhaltene feste Rückstand wird aus Methylcyclohexan umkrystallisiert, wodurch 17,4 g der ß-JPorm des N,3-Dimethyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidin vom F.117-118· erhalten werden. (Vergl. a.Beispiel 4).

909850/ 1555'

BAD ORIGINAL

Ie A 9212

Aus der Methylcyclohexan-Mutterlauge erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels ein Gel, aus dem durch Destillation neben 2g Ausgangsmaterial 10,4 g eines Stereomeren-G-emisches von Kp₁* 119-121° erhalten wird. Hieraus lassen sich beim Behandeln mit Petroläther nochmals 1,9 g der ß-Verbindung vom F. 1Γ7-118^β abscheiden. Ausbeute 27,4- g, d.i. 71 yO d. ¹Ih. Gehalt des Stereomeren-Gemisches an ß-Derivati 70 fo.

Beispiel 10

2-Isopropyl-3~methyl-4-phenyl--4-hydroxypiperidin. 60,4 g (0,375 Mol) 3-Phenyl- Δ -pentenylamin, hergestellt nach Beispiel 2a, werden in 1800 ml Wasser durch Zusatz von 60,7 ml (0,395 Mol) 6,5 η-Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 33 g (0,458 Mol) frisch destilliertem Isobutyraldehyd 144 Stdn. auf 80-90° erhitzt, p^· der Lösung = 3,0. Nach dem Erkalten stellt man die erhaltene klare Lösung nach Versetzen mit etwas Aether durch Zu-,gabe von Natronlauge alkalisch, wobei sich das Heaktionsprodukt krystallin abscheidet. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und etwas Aether erhält man eine erste Krystallisation von 10,2 g, P. 156-157° Durch Ausschütteln der alkalischen Lauge mit Aether erhält man beim Einengen der Aetherlösung eine zweite Krystallisation von 2 g, P. 157°. Durch Destillation des !Rückstandes der Aetherlösung erhält man neben 27,2 g nicht umgesetzter Ausgangsbase ein bei Kp₀₄ = 124-129* siedendes Stereomerengemisch (15,2 g), aus dem sich durch Behandeln mit Aether nochmals 2,0 g des Stereomeren von P.157* abtrennen läßt. Ausbeute an 2-Isopropyl-3-methyl-4-phenyl-4-hydr oxy piperidin 27,4 g, d.i. 56,8 ⁰Jo d.Th. in Bezug auf

909850/USS

Le A 9212

umgesetzte Base. Das Heaktionsprodukt besteht zu mindestens. 51 f aus dem Stereomeren vom P. 157°·

C₁₅ H₂₃ NO (233)

N "ber. 6,01 gef. ,6,18

N-Methylderivat: F. 103-104°

Oiβ H₁₅ NO (247) ·■"-■-

Ber. C 77,68 H 10,18 N 5,67
Gef. C 78,00 H 10,02 N 5,69

909850/1SSS

Claims (1)

1. Le A 9212

   Jß

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxypiperidinds dadurch gekennzeichnet, daß man B₁ *f-ungesättigte Nitrile der allgemeinen Formel

   H .
   R'-CH=C-CH₂-CN

   partiell zu ip,ζ-ungesättigten Aminen der allgemeinen Formel

   ■I

   Rt-CH=C-CH₂-CH₂-RH-R"¹

   hydriert, und die so erhaltenen Amine in saurer Lösung bei pH 2 bis 4 mit Aldehyden R"-CHO kondensiert, und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der Formel

   isoliert, wobei Ii einen Alkyl-, Aryl- oder· Aralkylrest bedeutet,

   ■ft 0-

   R¹ Y/.'isserstoff, einen primär verknüpften \lkyl- oder Aralkylrest oder einen Arylrest, H" Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R"¹ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten und wobei die Reste R, R^!, R" und R"¹ unter sich wahlweise gleich oder verschieden sein können.

   BAD ORIGINAL

   90 985 0/1555