CN101374826A - α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途 - Google Patents

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CN101374826A CNA2007800032388A CN200780003238A CN101374826A CN 101374826 A CN101374826 A CN 101374826A CN A2007800032388 A CNA2007800032388 A CN A2007800032388A CN 200780003238 A CN200780003238 A CN 200780003238A CN 101374826 A CN101374826 A CN 101374826A
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R·龙卡拉蒂
I·米科
A·南奇尼
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Abstract

本发明涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。

Description

α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
本发明涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。
发明背景
许多最近的观察都指向烟碱在各种动物和培养细胞的神经变性模型中潜在的神经保护作用，所述模型涉及兴奋性毒素损伤(1-5)、营养缺乏(6)、局部缺血(7)、创伤(8)、Aβ-介导的神经元死亡(9-11)和蛋白-聚集所介导的神经元变性(9；12)。在烟碱显示出神经保护作用的许多情况中，已经借助了包括α7亚型的受体的直接参与(7；11-15)，这表明包含α7亚型的烟碱型乙酰胆碱受体的活化可能在介导烟碱的神经保护作用中起作用。可获得的数据表明，对于开发作为神经保护分子的激动剂/正向调节剂而言，α7烟碱型乙酰胆碱受体代表了有效的分子靶点。实际上，已经确定了一些α7烟碱型受体激动剂，并将其作为开发神经保护药物的可能的先导化合物进行了评价(16-20)。最近，α7烟碱型乙酰胆碱受体参与炎症过程也得到描述(21)。因此，开发该受体的新调节剂将导致神经性疾病、精神疾病和炎性疾病的新疗法。
发明概述
本发明提供了作为α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)完全或部分激动剂的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗可以由于α7烟碱型乙酰胆碱受体活化而获益的疾病如神经性疾病和精神疾病、特别是阿尔茨海默病和精神分裂症中的用途。
现有技术
发现一些不同的杂环化合物具有碱性氮并且显示出对毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亲和性或被要求用于阿尔茨海默病，对这些化合物已有描述，例如对毒蕈碱型受体具有活性的化合物(US652852；WO2001005763；WO9950247)；取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基哌嗪衍生物(WO2004056799)；取代的4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-氮杂环庚烷衍生物的制备(WO2004056805)；新的非咪唑化合物(WO02072570)；P物质拮抗剂(WO0130348)。
在WO2004110451和WO2004110415中分别报道了1-(1，2-二取代的哌啶基)-4-取代的哌嗪和取代的1，4-二-哌啶-4-基-哌嗪衍生物。
发明详述
本发明一方面提供了式I的化合物
其中：
A是N或CH；
a是1到4的整数；
b是0、1或2；
j是0、1或2；
X是下式的基团：
Figure A200780003238D00072
其中：
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
p是0、1、2或3；
当p大于1时，T’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；氧代；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；(C5-C10)芳基-或杂芳基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基磺酰基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’取代基与它们所连接的原子可以形成5到8元螺环或稠环；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基-羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基，单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；
j是0、1或2；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、巯基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
在第一优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
A是N；
a是1到3的整数；
b是0、1或2；
X是下式的基团：
Figure A200780003238D00091
其中：
Z是CH2、N、O；
p是0或1；
当p大于1时，T’各自独立地代表直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’取代基形成5到8元螺环或稠环；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
j是0、1或2；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基。
在该实施方案中，特别优选这类式I化合物，其中：
A是N；
a是1到2的整数；
b是0、1或2；
X是下式的基团：
其中：
Z是CH2；
p是0；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
Q是5到10元芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
j是0。
还更优选这类化合物，其中Q和R都是苯基。
式I化合物可以通过许多合成路线来制备，其中一些路线如下面的流程1、2、3和4所示。
a)流程1：
Figure A200780003238D00111
根据流程1，此处以a＝2且A＝N为例，将胺1在还原烷基化的条件下，例如用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠处理，在催化量的酸如乙酸或甲酸存在下，在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，与包含被保护的胺官能团(此处的保护基以叔丁氧基羰基为例)的环酮2反应。其他适宜的保护基可以是例如苄氧羰基、芴基甲氧基羰基以及任何在Greene，T.和Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1999中描述的其他胺保护基。由此获得的胺3通过脱去保护基而进一步修饰，例如在叔丁氧基羰基的情况下，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的盐酸进行处理，或者使用任何其他如参考文献1所述的合适方法进行处理，得到胺4。接着将胺4与异氰酸酯(此处以异氰酸苯酯为例)在适宜溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中进行反应，得到脲Iα。在R为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应所述条件下(Suzuki，A.Pure and Appl.Chem.1994 66 213-222)与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
b)流程2：
Figure A200780003238D00121
根据流程2，此处以a＝2、b＝1且A＝CH为例，将胺1与活化的酸5(LG为离去基团)在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或它们的混合物中反应得到酰胺6，所述的酸包含被保护的胺官能团(此处的保护基以叔丁氧基羰基为例)。对于所述的酸而言，适宜的活化形式可以是例如酰氯；通过用化学量的羰基二咪唑处理酸而得到的酰基咪唑(acylimidazolide)；活化的酯，如苯并三唑基酯或五氟苯基酯；混合酸酐，如通过将酸与氯甲酸异丁酯在叔胺存在下反应得到的酸酐。由此获得的酰胺6通过脱去保护基而进一步修饰，例如在叔丁氧基羰基的情况下，用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的盐酸进行处理，或者使用任何其它上述的适宜方法进行处理，得到胺7。接着将胺7与还原剂如氢化铝锂或硼烷在适宜溶剂如四氢呋喃中反应，得到胺8，其进一步与异氰酸酯(此处以异氰酸苯酯为例)在适宜溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行反应，得到脲Iα。在R为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
c)流程3：
Figure A200780003238D00131
根据流程3，此处以n＝2且A＝CH为例，将活化的酸9(LG为离去基团)与芳香族胺或杂芳胺(此处以取代的苯胺为例)反应，得到芳香族或杂芳族的酰胺10。所述酸的适宜的活化形式可以是例如酰氯；通过用化学量的羰基二咪唑处理酸而得到的酰基咪唑；活化的酯，如苯并三唑基酯或五氟苯基酯；混合酸酐，如通过将酸与氯甲酸异丁酯在叔胺存在下反应得到的酸酐。接着将所得的酰胺与胺X在还原烷基化条件下反应，例如在催化量的酸如乙酸或甲酸存在下、在有机溶剂如二氯乙烷或四氢呋喃中，用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠处理。在R为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
d)流程4
Figure A200780003238D00132
根据流程4，将得到合适保护的羟基烷基环胺(此处以N-保护的4-(2-羟基乙基)哌啶的氨基甲酸叔丁酯形式为例，但不限于此)通过转化为离去基团(此处以对-甲苯磺酰基基团为例，但不限于此)而活化，随后在与伯胺或仲胺的反应中被取代。在除去环胺的保护基后，接着将其与芳基或杂芳基异氰酸酯在适宜的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到产物Iα。在X为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
式I化合物、其旋光异构体或非对映异构体可以按照众所周知的方法进行纯化或分离，包括但不限于使用手性基质的色谱法和分步结晶法。
在利用稳定转染α7烟碱型乙酰胆碱受体的细胞进行的体外试验中，证明了代表性的式I化合物组的药理学活性，在所述试验中以表达α1和α3烟碱型乙酰胆碱受体以及5HT3受体的细胞作为对照来证明其选择性。因此，根据另一方面，本发明涉及治疗神经性疾病和精神疾病的方法，该方法包括给需要其的个体、优选人类个体施用有效量的式I化合物。可以从本发明化合物进行的治疗中获益的神经性疾病和精神疾病包括但不限于老年性痴呆、注意力不足症、阿尔茨海默病和精神分裂症。一般而言，式I化合物可以用于治疗任何可从α7烟碱型乙酰胆碱受体活化中获益的疾病状况、病症或功能障碍，包括但不限于帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫、记忆或学习能力缺失、惊恐障碍、认知障碍、抑郁、脓毒症和关节炎。
用于治疗的化合物剂量可以根据例如施用途径、疾病的性质和严重程度而变化。一般而言，采用0.01-200mg/kg的日剂量可以在人中获得可接受的药理学作用。
另一方面，本发明还涉及包含一种或多种式I化合物以及可药用载体和赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可以为固体、半固体或液体制剂的形式，优选为溶液剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、气雾剂或可控的递送系统的形式。这些组合物可以通过各种途径施用，包括口服、经皮、皮下、静脉内、肌内、直肠和鼻内，并优选地被配制成单位剂量形式，每个剂量含有约1至约1000mg、优选1至600mg的活性成分。本发明的化合物可以为游离碱或酸加成盐的形式，优选与可药用酸形成的盐。本发明还包括化合物I的分离的异构体和非对映异构体或其混合物(例如外消旋混合物)。制备药物组合物的原则和方法描述在例如Remington＇s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中。
实验方法-化合物的合成
一般说明
除非另有说明，否则所有的核磁共振谱都使用装配有PFG ATB宽频探头的Varian Mercury Plus 400 Mhz波谱仪进行记录。
HPLC-MS分析使用装配有Waters Micromass ZQ(ES电离)和Waters PDA 2996的Waters 2795分离模块来进行，使用Waters XTerraMS C18 3.5μm 2.1×50mm柱。
制备型HLPC使用具有二元的Gradient Module Waters 2525泵并与Waters Micromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD偶联的Waters 2767系统进行，使用Supelco Discovery HS C18 5.0μm 10×21.2mm柱。
梯度洗脱使用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈进行，在所示运行时间中使用5/95至95/5的梯度。
所有柱色谱法都按照Still，C；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法来进行。所有TLC分析都在硅胶(Merck 60 F254)上进行，并通过在254nm下UV显像和KmnO4或茚三酮染色使斑点显现出来。
对阵列法合成进行详细说明时，加热是在Buchi 
Figure A200780003238D00151
系统上进行。
所有微波反应都在CEM Discover炉中进行。
实验方法中所用的缩写词
DCM               二氯甲烷
DCE               1，2-二氯乙烷
DMEA              N，N-二甲基乙胺
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO，dmso        二甲基亚砜
SCX               强阳离子交换柱
TEA            三乙胺
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱
LC-MS          液相色谱-质谱联用法
HPLC           高效液相色谱
N-Boc-哌啶酮的还原烷基化的通用方法
将仲胺(1.0当量)溶于DCM并加入N-boc-哌啶酮(1.0当量)。将反应搅拌1小时，接着加入NaBH(OAc)3并将反应再搅拌18小时。
接着将混合物萃取到pH2的HCl溶液中，通过DCM洗涤除去非碱性的杂质。继而将水相用氢氧化钠调至pH12，并用DCM萃取。减压浓缩有机相，得到还原烷基化的产物，其纯度足够用于下一步骤。
除去Boc保护基的通用方法
将上述还原烷基化步骤所得的产物(1当量)溶于DCM并缓慢加入过量的TFA(80当量)。
将反应搅拌1小时，接着减压浓缩。用10％ NaOH中和混合物，用DCM萃取，得到哌啶产物，其纯度足够用于下一步骤。
4-(烷基)氨基甲基哌啶合成的通用方法
向N-Boc-异哌啶酸(1当量)和TBTU(1当量)在CH3CN中的混悬液中加入适宜的胺(2当量)。所得溶液在85℃下搅拌6小时。
减压浓缩反应混合物，接着将其溶于DCM，并用饱和的Na2CO3水溶液洗涤两次。
除去溶剂，得到产物4-(烷基)氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通常其纯度足够用于下一步骤。
将由此获得的酰胺在0℃下溶于6N HCl溶液。10分钟后，TLC分析通常显示原料消失，用NaOH(小片)将混合物碱化至pH12，并用AcOEt萃取。
减压浓缩有机相，得到哌啶-4-甲酸酰胺产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
将所述哌啶-酰胺(在0℃下)加入LiAlH4在无水THF的混悬液中。搅拌30分钟后，将反应加热回流1小时，此时TLC分析通常显示起始的酰胺完全转化。将反应冷却到0℃，用H2O和NaOH(10％水溶液)猝灭LiAlH4。过滤有机盐，减压浓缩溶液，得到哌啶-4-基甲基胺产物，通常其纯度足够用于下一步骤。
4-(2-(N-烷基氨基)乙基哌啶合成的通用方法
a)4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在DCM的溶液(0.65mmol/mL)中加入对-甲苯磺酰氯(1.5当量)和二甲基氨基吡啶(1当量)。反应置于室温下18小时，随后TLC显示原料完全转化。
将混合物用2N NaOH和2N HCl先后洗涤，有机相经Na2SO4干燥，接着减压浓缩。将所得油状物通过SiO2柱纯化，用DCM洗脱，以定量产率得到纯化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.01-1.15(m，2H)，1.44(s，9H)，1.47-1.57(m，2H)，1.62-1.72(m，3H)，2.44(s，3H)，2.54-2.65(m，2H)，3.95-4.1(m，4H)，7.36(d，2H，J＝7.3)，7.78(d，2H，J＝7.3).
b)4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯合成的通用方法
向所选择的烷基胺(2当量)中加入4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在CH3CN(0.65mmol/mL，1当量)中的溶液，并在80℃下加热反应物约6小时。转化完成后(通过薄层色谱监测)，将混合物冷却到室温，用饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，接着减压浓缩。所得油状物通过SiO2柱纯化，以从100％DCM到DCM-NH3(2N的MeOH溶液)9:1的梯度洗脱。
c)4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-哌啶合成的通用方法
向6N HCl(30当量)溶液中加入4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，并在室温下搅拌反应10分钟。将混合物碱化至pH12，用DCM萃取产物。有机层用Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到纯的产物。
脲合成的通用方法
向冷却的胺(1当量)的二氯甲烷溶液中加入等摩尔量的芳基或杂芳基异氰酸酯。当胺是盐酸盐或二盐酸盐的形式时，将等摩尔量的TEA加入，以使所述的胺转化为游离碱。
将混合物置于0℃搅拌1-4小时。通常对-溴苯基脲以白色固体从溶液中沉淀出来，将其过滤回收，如果必要的话，通过Et2O洗涤或通过快速色谱进行进一步的纯化。减压蒸发除去溶剂，分离间-溴苯基脲，并通过从AcOEt/Et2O中结晶来纯化。
交叉偶联反应的通用方法-加热条件
向按上述脲合成的通用方法制备的芳基或杂芳基溴化物的除气溶液(1当量)中，加入溶解在40体积(w/v)的乙腈/0.4N Na2CO3水溶液(1/1)中的适宜的硼酸(1.3当量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。将溶液在圆底烧瓶中或Buchi
Figure A200780003238D0018135003QIETU
装置的玻璃试管中、于氮气下回流过夜。
分离乙腈相，并用SCX柱或硅胶柱纯化所需产物。将包含所需产物的流分合并，减压干燥。
交叉偶联反应的通用方法-微波条件-Pd[(PPh 3 )] 4
向按脲合成的通用方法制备的溴化物的除气溶液(1当量)中，加入溶解在20体积(w/v)的乙腈/水(1/1)中的适宜的硼酸(1当量)和Na2CO3(3当量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。
使用以下参数：功率200W；升温时间1min；保持时间20min；温度90℃；压力200psi，用微波照射所述溶液。
分离乙腈相，减压蒸发除去溶剂，并通过SCX柱纯化粗产物(用DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH的梯度洗脱)。将包含所需产物的流分合并，减压干燥。
交叉偶联反应的通用方法-微波条件-三-邻-甲苯基膦
向按通用方法制备的芳基/杂芳基溴化物(1当量)在DME/H2O(1.8/0.3)的除气溶液中加入适宜的硼酸(1.5当量)、Na2CO3(2当量)、Pd(OAc)2(10％mol)和三-邻-甲苯基膦(40％mol)。将溶液在功率200W的微波条件下照射20分钟。
分离有机相，使用SCX柱和/或制备型HPLC纯化所需产物。将包含所需产物的流分合并，减压干燥。
实施例1
4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸(2＇-氯-联苯-4-基)-酰胺
a)4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将氮杂
Figure A200780003238D0019135028QIETU
(0.99g，10mmol)溶于20ml的DCM中，加入N-boc-哌啶酮(2.58g，13mmol)。搅拌反应1小时，接着加入NaBH(OAc)3(3.16g，15mmol)，并将混合物再搅拌18小时。
用pH2的HCl溶液萃取混合物，接着将水相碱化至pH12，用DCM萃取。减压浓缩有机相，得到标题产物(1.7g，60％产率)。
C16H30N2O2质谱(计算值)[282.43]；(实测值)[M+H+]＝283。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.29-1.52(11H，m)；1.53-1.67(8H，m)；1.67-1.81(2H，m)；2.48-2.80(7H，m)；3.98-4.28(2H，m)。
b)1-哌啶-4-基-氮杂环庚烷
将4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.7g，6.1mmol)溶于10mlDCM，并缓慢加入10ml TFA。
搅拌反应1小时，接着减压浓缩。用10％ NaOH中和混合物，用DCM萃取，得到标题化合物(800mg，72％产率)。
C11H22N2质谱(计算值)[182.31]；(实测值)[M+H+]＝183。
LcRt(5分钟方法)＝0.37。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.30-1.46(2H，m)，1.49-1.67(9H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.44-2.61(3H，m)，2.63-2.67(4H，m)，3.04-3.17(2H，m)。
c)4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺
向冷却的1-哌啶-4-基-氮杂环庚烷(0.80g，4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-溴苯基异氰酸酯(0.88g，4.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌，直到2小时后观察到白色固体沉淀。
过滤白色固体并用Et2O洗涤，得到1.49g标题产物(90％产率)。
C18H26BrN3O质谱(计算值)[380.33]；(实测值)[M+H+]＝380/382(Br)。
Lc Rt(5分钟方法)＝1.63，92％。
NMR(400MHz，DMSO)：1.19-1.39(2H，m)；1.43-1.58(8H，m)；1.61-1.63(2H，m)；2.52-2.65(4H，m)；2.65-2.82(2H，m)；4.03-4.19(2H，m)；7.36(2H，d，J＝8Hz)；7.42(2H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，s)。
d)4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸(2＇-氯-联苯-4-基)-酰胺
将4-氮杂环庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺称重(0.1g，0.26mmol)，置于玻璃试管中，并溶解在4ml的乙腈/0.4N Na2CO3水溶液(1/1)的脱气溶液中。向该溶液加入2-氯苯基硼酸(0.066g，0.42mmol)和Pd[P(Ph)3]4(10％mol)。将混合物在80℃加热，并在Buchi 
Figure A200780003238D0020135112QIETU
中振荡18小时。
将溶液用AcOEt稀释，分离有机相，减压干燥；粗产物用SiO2柱纯化(洗脱液：从DCM到DCM/MeOH 9/1的梯度)。收集包含产物的流分，减压干燥(14％产率)。
C24H30ClN3O质谱(计算值)[411.98]；(实测值)[M+H+]＝412。
Lc Rt：2.89，100％。
实施例2
[1，4＇]联哌啶基-1＇-甲酸(2＇-氯-联苯-4-基)-酰胺
将[1，4＇]联哌啶基-1＇-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺称重(0.1g，0.28mmol)，置于玻璃试管中，并溶解在4ml的乙腈/0.4N Na2CO3水溶液(1/1)的预脱气的溶液中。向该溶液加入2-氯苯基硼酸(0.066g，0.42mmol)和Pd[P(Ph)3]4(10％摩尔当量)。将混合物在80℃加热，并在Buchi 
Figure A200780003238D0020135136QIETU
中振荡18小时。
将溶液用AcOEt稀释，分离有机相，减压干燥；粗产物用SiO2柱纯化(洗脱液：从DCM到DCM/MeOH 9/1的梯度)。收集包含产物的流分，减压干燥，得到标题化合物(13％产率)。
C23H28ClN3O质谱(计算值)[397.95]；(实测值)[M+H+]＝398.
Lc Rt(10分钟方法)：2.83，97％。
实施例3
4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3＇-氨甲酰基-联苯-4-基)-酰胺
将4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺称重(0.1g，0.30mmol)，置于玻璃试管中，并溶解在4ml的乙腈/0.4N Na2CO3水溶液(1/1)的脱气溶液中。向该溶液加入3-苯甲酰胺-苯基硼酸(0.069g，0.42mmol)和Pd[P(Ph)3]4(10％mol)。将混合物在80℃加热，并在Buchi 中振荡18小时。
将溶液用AcOEt稀释，分离有机相，减压干燥；粗产物用SiO2柱纯化(洗脱液：从DCM到DCM/MeOH 9/1的梯度)。收集包含产物的流分，减压干燥(28％产率)。
C23H28N4O2质谱(计算值)[392.51]；(实测值)[M+H+]＝393。
Lc Rt(10分钟方法)：0.33-1.78(双峰)，>90％。
1H-NMR(CD3OD)：1.30-1.48(2H，m)，1.65-1.79(4H，m)，1.85-2.01(1H，m)，2.49-2.66(4H，m)，2.76-2.92(2H，m)，4.06-4.21(2H，m)，7.36-7.47(3H，m)，7.49-7.56(2H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.03(1H，s)。
实施例4
4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-甲酸(2＇-氟-联苯-4-基)-酰胺
a)4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向N-Boc-异哌啶酸(3.0g，13.1mmol)和TBTU(4.2g，13.1mmol)在60mlCH3CN的混悬液中加入哌啶(1.67g，19.6mmol)。将所得溶液在85℃搅拌6小时。
将反应混合物减压浓缩，接着溶解在DCM中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤两次。
除去溶剂，得到3.2g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
b)哌啶-4-基-哌啶-1-基-甲酮
在0℃下将3.2g(10.8mmol)的4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶解在25ml的6N HCl溶液中。
10分钟后，TLC显示原料完全转化，将混合物在0℃冷却，用NaOH(小片)碱化到pH10，并用AcOEt萃取。减压浓缩有机相，得到1.9g标题化合物(91％产率)。
NMR(400MHz，DMSO)：1.43-1.59(4H，m)，1.60-1.75(8H，m)，2.53-2.71(3H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.36-3.47(2H，m)，3.50-3.61(2H，m)。
c)4-哌啶-1-基甲基-哌啶
将1.9g(9.8mmol)的哌啶-4-基-哌啶-1-基-甲酮(在0℃下)加入到0.74g(17.7mmol)的LiAlH4在无水THF的混悬液中。搅拌30分钟后，反应加热回流1小时，直到TLC分析显示起始的酰胺完全转化。
将反应冷却到0℃，并用0.7ml的H2O和2.8ml的NaOH(10％水溶液)猝灭LiAlH4。过滤无机盐，减压浓缩溶液，得到1.2g标题化合物，其NMR纯度约80％，用于下一步骤。
NMR(400MHz，CDCl3)：0.99-1.23(2H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.46-1.67(4H，m)，1.67-1.77(2H，m)，2.15-2.37(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)。
d)4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺
向冷却的4-哌啶-1-基甲基-哌啶(1.2g，80％纯度，6.3mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入对-溴苯基异氰酸酯(1.24g，6.3mmol)，并在0℃下搅拌混合物，直到2小时后溶液中沉淀出白色固体。滤出该白色固体，用Et2O洗涤，得到1.2g纯的标题化合物(50％产率)。
分子式：C18H26BrN3O。
质谱(计算值)[380.33]；(实测值)[M+H+]＝380-382。
Lc Rt(10分钟方法)＝2.11，99％。
NMR(400MHz，DMSO)：0.81-1.07(2H，m)，1.29-1.39(2H，m)，1.40-1.50(4H，m)，1.57-1.73(3H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.66-2.77(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，8.54(1H，s)。
向4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺(100mg，0.26mmol)在DME/H2O(1.8ml/0.3ml)的除气溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0.39mmol)、Na2CO3(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10％mol)和三-邻-甲苯基膦(34mg，20％mol)。将溶液在微波条件下以功率200W照射20分钟。接着用1ml AcOEt稀释，分离并上样于SCX柱，用10ml MeOH洗脱以除去三苯基氧化膦，接着用NH3(2N在MeOH中的溶液)洗脱，回收纯的产物(55mg，56％产率)。
分子式：C24H30FN3O。
质谱(计算值)[395]；(实测值)[M+H+]＝396。
Lc Rt(10分钟方法)＝2.73，99％。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：0.92-1.09(m，2H)，1.28-1.40(m，2H)，1.41-1.56(m，4H)，1.61-1.79(m，3H)，2.01-2.11(m，2H)，2.12-2.37(m，4H)，2.69-2.84(m，2H)，4.00-4.19(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.43-7.56(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，8.57(s，1H)。
实施例5
4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸(2＇-氟-联苯-4-基)-酰胺
a)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向2.5ml纯的哌啶(26mmol)中加入4.9g的4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在20ml CH3CN中的溶液，并将反应在80℃下加热6小时。当TLC显示完全转化时，将混合物冷却到室温，用20ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，接着减压浓缩。所得的油状物通过SiO2柱纯化，以从100％DCM到DCM-NH3(2N在MeOH中的溶液)9-1的梯度洗脱，得到1.8g纯产物(产率46％)。
分子式：C17H32N2O2。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.08-1.14(m，2H)，1.38-1.46(m，15H)，1.52-1.67(m，7H)，2.26-2.42(m，6H)，2.61-2.74(m，2H)，3.91-4.15(m，2H)。
b)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶
向44ml的6N HCl溶液中加入4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，并将反应物在室温下搅拌10分钟。将混合物碱化到pH12，用20ml的DCM萃取产物。有机相用Na2SO4干燥，接着减压浓缩，得到440mg的纯产物(产率37％)。
分子式：C12H24N2。
质谱(计算值)[196.34]；(实测值)[M+H+]＝197。
Lc Rt(10分钟方法)＝0.42，100％。
c)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺
向冷却的4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶(440mg，2.2mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入对-溴苯基异氰酸酯(442mg，2.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。减压浓缩混合物，将残余物用Et2O洗涤。过滤所得固体，得到750mg纯的产物(产率85％)。
分子式：C19H28BrN3O。
质谱(计算值)[394.36]；(实测值)[M+H+]＝394-396。
Lc Rt(10分钟方法)＝2.67，92％。
d)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸(2＇-氟-联苯-4-基)-酰胺
向4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺(100mg，0.25mmol)在DME/H2O(1.8ml/0.3ml)的除气溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0.39mmol)、Na2CO3(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10％mol)和三-邻-甲苯基膦(34mg，20％mol)。将溶液在微波条件下以功率200W照射20分钟。
有机相用1ml AcOEt稀释并分离。
将有机相上样于SCX柱，用10ml MeOH洗脱以除去三苯基氧化膦，接着用NH3(2N在MeOH中的溶液)洗脱，回收纯的产物(25mg，25％产率)。
分子式：C25H32FN3O。
质谱(计算值)[409.55]；(实测值)[M+H+]＝410。
Lc Rt(10分钟方法)＝3.01，100％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.97-1.10(m，2H)，1.27-1.32(m，3H)，1.43-1.49(m，4H)，1.58-1.70(m，2H)，2.18-2.37(m，4H)，2.67-2.78(m，2H)，4.03-4.11(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，8.55(s，1H)。
表1—实施例6-20
表1显示了所选择的合成的化合物，它们按照表中最后一栏所述的方法和在实验方法中通过实施例1-5的合成而详述的方法来制备。当化合物被说明为HCl盐时，该盐是通过将游离碱溶于甲醇并加入1当量的1M HCl的乙醚溶液，随后蒸发溶剂而形成的。当化合物被说明为HCOOH(甲酸)盐时，该化合物是通过制备型HPLC纯化的。
Figure A200780003238D00261
Figure A200780003238D00271
Figure A200780003238D00281
Figure A200780003238D00291
Figure A200780003238D00301
生物学活性
α7烟碱型乙酰胆碱受体的克隆与稳定表达重组α7nAChR的细胞系的 产生
采用标准的分子生物学技术，从大鼠脑cDNA文库克隆了编码α7烟碱型乙酰胆碱受体的全长cDNA。然后将该大鼠受体转染大鼠GH4C1细胞，克隆并利用测量细胞内钙浓度变化的FLIPR试验对其功能性的α7烟碱型受体表达进行分析。将应用激动剂(烟碱)后表现出最高的钙介导荧光信号的细胞克隆进一步亚克隆，随后用德克萨斯红-标记的α-银环蛇毒素(BgTX)进行染色，使用共聚焦显微镜对α7烟碱型乙酰胆碱受体表达的水平和均匀性进行分析。然后将三个细胞系进行扩增并对一个细胞系进行药理学特征鉴定(参见下面的表2)，随后将其用于化合物筛选。
表2-采用功能性FLIPR试验对GH4C1细胞中稳定表达的α7nAChR进行的药理学鉴定
 
化合物 EC50[μM]
乙酰胆碱 3.05±0.08(n＝4)
胆碱 24.22±8.30(n＝2)
野靛碱 1.21±0.13(n＝5)
DMPP 0.98±0.47(n＝6)
地棘蛙素 0.012±0.002(n＝7)
烟碱 1.03±0.26(n＝22)
用于初筛的功能性FLIPR试验的开发
使用稳定的重组GH4C1细胞系，建立稳定的功能性FLIPR试验(Z＇＝0.68)以筛选α7烟碱型乙酰胆碱受体。该FLIPR系统使得可以用Ca2+敏感的荧光染料(如Fluo 4)测量活细胞中的实时Ca2+-浓度变化。该手段可以筛选在GH4C1细胞中稳定表达的α7 nAChR通道的激动剂和拮抗剂。
细胞培养
使用大鼠-α7-nAChR稳定转染的GH4C1细胞(见上)。这些细胞粘着性差，因此用聚-D-赖氨酸对细胞培养瓶和板子进行预处理。使细胞在装有30mL培养基的150cm2T-培养瓶中在37℃和5％ CO2下进行生长。
数据分析
使用IDBS Xlfit 4.1软件包，利用S形浓度-效应(可变斜率)方程计算EC50和IC50值：
Y＝底+((顶-底)/(1+((EC50/X)^Hill斜率))
对试验的验证
用α7 nAChR激动剂烟碱、野靛碱、DMPP、地棘蛙素、胆碱和乙酰胆碱对功能性FLIPR试验进行验证。在0.001至30μM的浓度范围内获得了浓度-效应曲线。在表2中列出了所得的EC50值，所获得的激动剂的强弱次序与公开数据(Quik等人，1997)一致。
以1μM至0.01nM的浓度，使用特异性的α7　nAChR拮抗剂MLA(甲基牛扁碱)和10μM的竞争性烟碱浓度一起进一步对该试验进行了验证。在9个独立的实验中算出IC50值为1.31±0.43nM。
用于选择性检验的功能性FLIPR测定法的建立
建立功能性FLIPR测定法以检验化合物对α1(肌肉)和α3(神经节)nACh受体以及结构上相关的5-HT3受体的选择性。为了测定对源于横纹肌肉瘤的TE671细胞系中天然表达的α1受体的活性，使用一种利用膜电势敏感性染料的测定法，而对α3的选择性通过使用天然SH-SY5Y细胞系的监测钙的试验来测定。为了检验对5-HT3受体的选择性，在HEK293细胞中构建表达人5-HT3A受体的重组细胞系，并使用监测钙的FLIPR测定法。
化合物的筛选
利用表达α7 nAChR的稳定重组GH4C1细胞系，使用功能性FLIPR初筛试验对化合物进行试验。通过产生浓度-效应曲线进一步验证所确定的目标化合物(Hits)。发现在功能性FLIPR筛选试验中测得的实施例1-20的化合物效能为10nM至30μM，其中多数化合物表现出10nM至10μM的效能。
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Claims (10)

1.式I的化合物
其中:
A是N或CH；
a是1到4的整数；
b是0、1或2；
j是0、1或2；
X是下式的基团:
Figure A200780003238C00022
其中：
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
p是0、1、2或3；
当p大于1时，T’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；氧代；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；(C5-C10)芳基-或杂芳基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基磺酰基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’取代基与它们所连接的X环的原子形成5到8元螺环或稠环；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基-羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基，单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；
j是0、1或2；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、巯基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
A是N；
a是1到3的整数；
b是0、1或2；
X是下式的基团：
Figure A200780003238C00041
其中：
Z是CH2、N、O；
p是0或1；
当p大于1时，T’各自独立地代表直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’取代基与它们所连接的X环的原子形成5到8元螺环或稠环；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代:卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
j是0、1或2；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
A是N；
a是1到2的整数；
b是0、1或2；
X是下式的基团：
Figure A200780003238C00051
其中：
Z是CH2；
p是0；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
Q是5到10元芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
j是0。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Q和R都是苯基。
5.包含如权利要求1-4所述的化合物和可药用的载体或赋形剂的药物组合物。
6.如权利要求1-4所述的化合物在制备治疗神经性疾病、精神疾病、认知障碍、免疫性疾病和炎性疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其用于治疗神经变性疾病。
8.如权利要求6或7所述的用途，其用于治疗老年性痴呆、注意力不足症、阿尔茨海默病和精神分裂症。
9.治疗或预防涉及α7 nAChR的疾病、病症或功能障碍的方法，该方法包括向需要其的个体施用有效量的如权利要求1-4所述的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其用于预防或治疗神经变性疾病，特别是阿尔茨海默病和精神分裂症。
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