ES2339816T3 - Moduladores de receptores nicotinicos alfa 7 de acetilcolina y usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: A es N; a es un número entero de 1 a 3; b es 0, 1 ó 2; X es un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: Z es CH2, N, O; p es 0 ó 1; T'' representa, independientemente uno de otro cuando p es mayor de 1, alquilo (C1-C6) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino; alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) lineal, ramificado o cíclico; alquil (C1-C6) aminocarbonilo lineal, ramificado o cíclico; carbamoílo; o, cuando p es 2 ó 3, dos sustituyentes T'', con los átomos del anillo X a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros con unión espiro o condensada; q y q'' son, independientemente uno de otro, números enteros de 1 a 4; Q es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros; R representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halógeno; hidroxi; mercapto; ciano; nitro; amino; alquilo (C1-C6) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi o alquilcarbonilo; alquil (C1-C6) carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil (C1-C6) amino lineal, ramificado, o cíclico o alquilaminocarbonilo; carbamoílo; alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) lineal, ramificado o cíclico; j es 0, 1 ó 2; R'' representa, independientemente uno de otro cuando j = 2, halógeno; hidroxi; trihalometilo; trihalometoxi; alquilo (C1-C6) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo.
Description
Moduladores de receptores nicotínicos \alpha7
de acetilcolina y usos terapéuticos de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
con actividad agonista del receptor nicotínico \alpha7 de
acetilcolina (nAChR \alpha7), a procedimientos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que contiene los
contienen y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades
neurológicas y psiquiátricas.
Numerosas observaciones recientes señalan un
efecto neuroprotector potencial de la nicotina en diversos modelos
de neurodegeneración en animales y en células cultivadas, que
implican lesiones excitotóxicas (1-5), privación
trófica (6), isquemia (7), traumatismo (8), muerte neuronal mediada
por AB (9-11) y degeneración neuronal mediada por
agregación de proteínas (9;12). En muchos casos en los que la
nicotina presenta un efecto neuroprotector, se ha achacado a una
implicación directa de los receptores que comprenden el subtipo
\alpha7 (7; 11-15), lo que sugiere que la
activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina que
contienen el subtipo \alpha7 pueden contribuir decisivamente en
la mediación de los efectos neuroprotectores de la nicotina. Los
datos disponibles sugieren que el receptor nicotínico \alpha7 de
acetilcolina representa una diana molecular válida para el
desarrollo de agonistas/moduladores positivos activos como moléculas
neuroprotectoras. De hecho, los agonistas del receptor nicotínico
\alpha7 ya se han identificado y evaluado como posibles guías para
el desarrollo de fármacos neuroprotectores (16-20).
La implicación del receptor nicotínico \alpha7 de acetilcolina en
procedimientos inflamatorios se ha descrito también recientemente
(21). De esta manera, el desarrollo de nuevos moduladores de este
receptor debería conducir a nuevos tratamientos de enfermedades
neurológicas, psiquiátricas e inflamatorias.
La invención proporciona compuestos que actúan
como agonistas totales o parciales en el receptor nicotínico
\alpha7 de acetilcolina (nAChR \alpha7), composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y uso de los mismos
para el tratamiento de enfermedades que pueden beneficiarse de la
activación del receptor nicotínico alfa 7 de acetilcolina tales
como trastornos neurológicos y psiquiátricos, en particular
enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.
Se encontró que se describían diferentes
compuestos heterocíclicos que llevan un nitrógeno básico y que
presentan afinidad por el receptor muscarínico de acetilcolina o
reivindicados para su uso en la enfermedad de Alzheimer, por
ejemplo, compuestos con actividad sobre los receptores muscarínicos
(documentos US652852; WO2001005763; WO9950247); derivados de
1-piperidin-4-il-4-pirrolidin-3-il
piperazina sustituida (documento WO2004056799); preparación de
derivados de
4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepano
sustituido (documento WO2004056805); nuevos compuestos distintos de
imidazol (documento WO02072570); antagonistas de la sustancia P
(documento
WO0130348).
WO0130348).
Las 1-(piperidinil
1,2-disustituido)-4-sustituido
piperazinas y los derivados de 1,4-sustituido
di-piperidin-4-il-piperazina
se presentan en los documentos WO200411045 y WO2004110415,
respectivamente.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de fórmula I
en la
que:
A es N;
a es un número entero de 1 a 3;
b es 0, 1 ó 2;
\newpage
X es un grupo de fórmula:
en la
que:
Z es CH_{2}, N, O;
p es 0 ó 1;
T' representa, independientemente uno de otro
cuando p es mayor de 1, alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino;
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o cíclico;
alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo lineal,
ramificado o cíclico; carbamoilo; o, cuando p es 2 ó 3, dos
sustituyentes T' forman un anillo de 5 a 8 miembros con unión espiro
o condensada;
q y q' son, independientemente uno de otro,
números enteros de 1 a 4;
Q es un anillo aromático o heteroaromático de 5
a 10 miembros;
R representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre: halógeno; hidroxi; mercapto;
ciano; nitro; amino; alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi o
alquilcarbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})
carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o
di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino
lineal, ramificado, o cíclico o alquilaminocarbonilo; carbamoílo;
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o cíclico;
j es 0, 1 ó 2;
R' representa, independientemente uno de otro
cuando j = 2, halógeno; hidroxi; trihalometilo; trihalometoxi;
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o
cíclico, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente aquellos compuestos
de fórmula I en la que:
A es N;
a es un número entero de 1 a 2;
b es 0, 1 ó 2;
X es un grupo de fórmula:
en la
que:
Z es CH_{2};
p es 0;
q y q' son, independientemente uno de otro,
números enteros de 1 a 3;
Q es un anillo aromático de 5 a 10 miembros;
R representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre: halógeno; alquilo
(C_{1}-C_{3}) lineal, ramificado o cíclico,
alcoxi; alquil (C_{1}-C_{3}) carbonilamino
lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil
(C_{1}-C_{3}) aminocarbonilo lineal, ramificado,
o cíclico; carbamoílo;
j es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Son aún más preferidos aquellos compuestos en
los que ambos Q y R son fenilo.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por numerosas rutas sintéticas entre las cuales están las ilustradas
en los Esquemas 1, 2, y 3 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Esquema 1:
De acuerdo con el Esquema 1, ejemplificado aquí
por a = 2 y A = N, una amina 1 se hace reaccionar en condiciones de
alquilación reductora, tal como por ejemplo por tratamiento con
triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o borohidruro
sódico, en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como
por ejemplo ácido acético o ácido fórmico, en un disolvente
orgánico tal como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano, con
una cetona cíclica 2 que contiene una funcionalidad amina protegida,
ejemplificado aquí por terc-butoxicarbonilo. Otros grupos
protectores adecuados pueden representarse mediante
benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, y cualquier otro
grupo protector de amina como se describe en Greene, T. y Wuts, P.
G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,
1999. La amina 3 obtenida de esta manera se modifica adicionalmente
por retirada del grupo protector, por ejemplo en el caso del grupo
terc-butoxicarbonilo, por tratamiento con ácido
trifluoroacético en diclorometano o con ácido clorhídrico en metanol
o con cualquier otro procedimiento adecuado como se describe en la
Ref. 1, para obtener la amina 4. La amina 4 se hace reaccionar
después con un isocianato, ejemplificado aquí por un
fenilisocianato, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo
diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los
mismos, para producir las ureas I\alpha. En el caso de que R sea
un halógeno o un éster de ácido bórico, I\alpha puede procesarse
adicionalmente -por ejemplo mediante una reacción de acoplamiento
cruzado, por ejemplo en las condiciones descritas como condiciones
de acoplamiento de Suzuki (Suzuki, A. Pure and Appl. Chem. 1994 66
213-222), con un ácido bórico o un haluro de arilo o
heteroarilo- para producir compuestos I\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Esquema 2:
De acuerdo con el Esquema 2, ejemplificado aquí
por a = 2, b = 1, y A = N, una amina 1 se hace reaccionar con un
ácido activado 5 (GS = grupo saliente) que contiene una
funcionalidad amina protegida, ejemplificado aquí por
terc-butoxicarbonilo, para dar una amida 6 en un disolvente
tal como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano,
dimetilformamida o mezclas de los mismos. La activación adecuada
para ácidos puede representarse mediante cloruro de ácido, una acil
imidazolida como se obtiene por tratamiento de un ácido con una
cantidad estequiométrica de carbonildiimidazol, un éster activado
tal como, por ejemplo, un benzotriazolil éster o un pentafluorofenil
éster, un anhídrido mixto tal como por ejemplo el obtenido por
reacción de un ácido con un cloroformiato de
iso-butilo en presencia de una amina terciaria. La
amida 6 obtenida de esta manera se modifica adicionalmente mediante
la retirada del grupo protector, por ejemplo en el caso del grupo
terc-butoxicarbonilo por tratamiento con ácido
trifluoroacético en diclorometano o con ácido clorhídrico en metanol
o cualquier otro procedimiento adecuado como se ha mencionado
anteriormente, para obtener la amina 7. La amina 7 se hace
reaccionar después con un agente reductor, tal como hidruro de
litio y aluminio o borano en un disolvente adecuado tal como por
ejemplo tetrahidrofurano para dar la amina 8, que se hace reaccionar
adicionalmente con un isocianato, ejemplificado aquí por un
fenilisocianato, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo
diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los
mismos, para producir las ureas I\alpha. En el caso de que R sea
un halógeno o un éster de ácido bórico, I\alpha puede procesarse
adicionalmente -por ejemplo mediante una reacción de acoplamiento
cruzado, por ejemplo en las condiciones de acoplamiento de Suzuki,
con un ácido bórico o un haluro de arilo o heteroarilo- para
producir compuestos I\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Esquema 3:
De acuerdo con el Esquema 3, el grupo hidroxi de
una hidroxialquilciclamina adecuadamente protegida, ejemplificada
aquí, aunque sin limitación, por
4-(2-hidroxietil)piperidina
N-protegida en forma de su derivado
terc-butil-
carbamato, se activa mediante la transformación en un grupo saliente, ejemplificado aquí por, aunque sin limitación, un grupo para-toluenosulfonilo y desplazado posteriormente en la reacción con una amina primaria o secundaria. Después de la retirada del grupo protector de ciclamina, éste se hace reaccionar después con un isocianato de arilo o heteroarilo en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo diclorometano, o tetrahidrofurano para proporciona el producto I\alpha. En el caso de que X sea un halógeno o un éster de ácido bórico, I\alpha puede procesarse adicionalmente -por ejemplo mediante una reacción de acoplamiento cruzado, por ejemplo en las condiciones de acoplamiento de Suzuki, con un ácido bórico o un haluro de arilo o heteroarilo- para producir compuestos I\beta.
carbamato, se activa mediante la transformación en un grupo saliente, ejemplificado aquí por, aunque sin limitación, un grupo para-toluenosulfonilo y desplazado posteriormente en la reacción con una amina primaria o secundaria. Después de la retirada del grupo protector de ciclamina, éste se hace reaccionar después con un isocianato de arilo o heteroarilo en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo diclorometano, o tetrahidrofurano para proporciona el producto I\alpha. En el caso de que X sea un halógeno o un éster de ácido bórico, I\alpha puede procesarse adicionalmente -por ejemplo mediante una reacción de acoplamiento cruzado, por ejemplo en las condiciones de acoplamiento de Suzuki, con un ácido bórico o un haluro de arilo o heteroarilo- para producir compuestos I\beta.
Los compuestos de fórmula I, sus isómeros
ópticos o diastereómeros pueden purificarse o separarse de acuerdo
con procedimientos bien conocidos que incluyen, aunque sin
limitación, cromatografía con una matriz quiral y cristalización
fraccionada.
La actividad farmacológica de un grupo de
compuestos representativo de fórmula I se demostró en un ensayo
in vitro utilizando células transfectadas de forma estable
con el receptor de acetilcolina alfa 7 nicotínico y las células que
expresan los receptores de acetilcolina alfa 1 y alfa 3 nicotínicos
y el receptor 5HT3 como controles para la selectividad. De acuerdo
con otro aspecto, la invención se refiere por lo tanto a un
procedimiento para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos,
que comprende administrar a un sujeto, preferiblemente un sujeto
humano en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos que
pueden beneficiarse del tratamiento con los compuestos de la
invención incluyen, aunque sin limitación, demencia senil,
trastornos de déficit de atención, enfermedad de Alzheimer y
esquizofrenia. En general, los compuestos de fórmula I pueden
usarse para tratar cualquier patología, trastorno o disfunción que
pueda beneficiarse de la activación del receptor de acetilcolina
alfa 7 nicotínico incluyendo, aunque sin limitación, enfermedad de
Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, epilepsia, déficit de memoria o de
aprendizaje, trastornos de pánico, trastornos cognitivos, depresión,
sepsis y artritis.
La dosificación de los compuestos para uso en
terapia puede variar dependiendo, por ejemplo, de la vía de
administración, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad. En
general, puede obtenerse un efecto farmacológico aceptable en seres
humanos con dosificaciones diarias que varían de 0,01 a 200
mg/kg.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de
fórmula I, en asociación con vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas
pueden estar en forma de preparaciones sólidas,
semi-sólidas o líquidas, preferiblemente en forma de
soluciones, suspensiones, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas,
jarabes, supositorios, aerosoles o sistemas de suministro
controlado. Las composiciones pueden administrarse por diversas
vías, incluyendo oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, rectal e intranasal, y se formulan preferiblemente en
forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de 1 a
600 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la invención
pueden estar en forma de bases libres o como sales de adición de
ácidos, preferiblemente sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables. La invención también incluye isómeros y diastereómeros
separados de los compuestos I, o mezclas de los mismos (por ejemplo,
mezclas racémicas). Los principios y procedimientos para la
preparación de composiciones farmacéuticas se describen, por
ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing
Company, Easton (PA).
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se especifique otra cosa todos los
espectros de resonancia magnética nuclear se registraron usando un
espectrómetro Varian Mercury Plus de 400 MHz equipado con una sonda
de banda ancha PFG ATB.
Los análisis de HPLC-EM se
realizaron con un módulo de separación Waters 2795 equipado con un
Waters Micromass ZQ (EN ionización) y un Waters PDA 2996, usando una
columna Waters XTerra MS C18 de 3,5 \mum y 2,1 x 50 mm.
La HLPC preparativa se ejecutó usando un sistema
Waters 2767 con una bomba binaria Gradient Module Waters 2525 y se
acopló a un Waters Micromass ZQ (EN) o Waters 2487 DAD, usando una
columna Supelco Discovery HS C18 de 5,0 \mum y 10 x 21,2 mm.
Los gradientes se ejecutaron usando ácido
fórmico al 0,1%/agua y ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo con un
gradiente 5/95 a 95/5 en el tiempo de ejecución indicado.
Toda la cromatografía en columna se realizó
siguiendo el procedimiento de Still, C; J. Org Chem 43, 2923 (1978).
Todos los análisis por TLC se realizaron sobre gel de sílice (Merck
60 F254) y las manchas se revelaron por visualización UV a 254 nm y
KmnO4 o tinción con ninhidrina.
Cuando se especifica para síntesis matricial, el
calentamiento se realizó en un sistema Buchi Syncore®.
Todas las reacciones de microondas se realizaron
en un horno CEM Discover.
\vskip1.000000\baselineskip
- DCM
- diclorometano
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- DMEA
- N,N-dimetiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO, dmso
- dimetilsulfóxido
- SCX
- intercambiador de cationes fuerte
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- CL-EM
- cromatografía líquida - espectrometría de masas
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
La amina secundaria (1,0 equiv.) se disolvió en
DCM y se añadió N-boc-piperidona
(1,0 equiv.). La reacción se agitó durante 1 hora y después se
añadió NaBH(OAc)_{3} y la reacción se agitó durante
otras 18 horas.
La mezcla se extrajo después en una solución de
HCl a pH 2 y las impurezas no básicas se retiraron lavando con DCM.
La fase acuosa se llevó después a pH 12 con hidróxido sódico y se
extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró a presión reducida
dando el producto de alquilación reductora suficientemente puro para
la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido de la etapa de alquilación
reductora anterior (1 equiv.) se disolvió en DCM y se añadió
lentamente un exceso de TFA (80 equiv.).
La reacción se agitó durante 1 h y después se
concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó con NaOH al
10% y se extrajo con DCM, dando un producto de piperidina
suficientemente puro para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido
N-Boc-isonipecótico (1 equiv.) y
TBTU (1 equiv.) en CH_{3}CN, se le añadió la amina apropiada (2
equiv.). La solución resultante se agitó a 85ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y después se disolvió en DCM y se lavó dos veces con
solución acuosa sat. de Na_{2}CO_{3}.
La retirada del disolvente dio el producto éster
terc-butílico del ácido
4-(alquil)carbamoil-piperidin-1-carboxílico
normalmente suficientemente puro para la siguiente etapa.
La amida obtenida de esta manera se disolvió en
solución 6 N de HCl a 0ºC. Después de 10 minutos el análisis por TLC
mostró de forma general la desaparición del material de partida, y
la mezcla se basificó a pH 12 con NaOH (gránulos) y se extrajo con
AcOEt.
La fase orgánica concentrada a presión reducida
dio el producto amida del ácido
piperidin-4-carboxílico que se usó
sin purificación adicional para la siguiente etapa.
La piperidin-amida se añadió (a
0ºC) a una suspensión de LiAIH_{4} en THF anhidro. Después de
agitar durante 30 minutos la reacción se calentó a reflujo durante
1 hora y cuando el análisis por TLC mostró de forma general una
conversión completa de la amida de partida la reacción se enfrió a
0ºC y el LiAIH_{4} se inactivó con H_{2}O y NaOH (solución
acuosa al 10%). Las sales inorgánicas se filtraron y la solución se
concentró a presión reducida, produciendo el producto
piperidin-4-il metilamina
normalmente lo suficientemente puro para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-carboxílico
en DCM (0,65 mmol/ml) se le añadieron cloruro de
p-toluenosulfonilo (1,5 equiv.) y dimetilaminopiridina (1
equiv.). La reacción se dejó a ta durante 18 h y después TLC mostró
la conversión completa del material de partida.
La mezcla se lavó con NaOH 2 N y después con HCl
2 N, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
concentró a presión reducida. El aceite obtenido se purificó con una
columna de SiO_{2}, eluyendo con DCM, dando el producto puro con
rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
1,01-1,15 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H),
1,47-1,57 (m, 2 H), 1,62-1,72 (m, 3
H), 2,44 (s, 3 H), 2,54-2,65 (m, 2 H),
3,95-4,1 (m, 4 H), 7,36 (d, 2 H, J = 7,3), 7,78 (d,
2 H, J = 7,3).
\vskip1.000000\baselineskip
A la alquilamina elegida (2 equiv.) se le añadió
una solución de éster terc-butílico del ácido
4-[2-(tolueno-4-sulfoniloxi)-etil]-piperidin-1-carboxílico
en CH_{3}CN (0,65 mmol/ml, 1 equiv.) y la reacción se calentó a
80ºC durante aproximadamente 6 horas. Una vez completada la
conversión (según se controla por cromatografía de capa fina) la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con solución
acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y después se concentró a presión reducida. El
aceite obtenido se purificó mediante una columna de SiO_{2}
eluyendo con un gradiente partiendo de DCM al 100% a
DCM-NH_{3} (solución 2 N de MeOH) 9:1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de HCl 6 N (30 equiv.) se le
añadió el éster terc-butílico del ácido
4-(2-(N-alquilamino)-etil)-piperidin-1-carboxílico
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
La mezcla se basificó a pH 12 y el producto se extrajo con DCM. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró
a presión reducida dando el producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de amina (1 equiv.) en
diclorometano se le añadió una cantidad equimolar de un isocianato
de arilo o heteroarilo. En el caso de que la amina estuviera en
forma de una sal clorhidrato o bis-clorhidrato, se
añadieron cantidades equimolares de TEA para hacer a la amina una
base libre.
La mezcla se dejó agitar a 0ºC durante
1-4 horas. Las p-bromofenil ureas
que precipitaron generalmente en la solución en forma de sólidos
blancos, se recuperaron por filtración y, si fuera necesario, se
purificaron adicionalmente por lavado con Et_{2}O o por
cromatografía ultrarrápida. Las m-bromofenilureas se aislaron
mediante retirada del disolvente a presión reducida y se
purificaron por cristalización en una mezcla de AcOEt:
Et_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de bromuro de arilo
o heteroarilo preparada siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de urea descrito anteriormente (1 equiv.), se le añadió el
ácido bórico apropiado (1,3 equiv.) disuelto en 40 volúmenes
(peso/vol) de acetonitrilo/Na_{2}CO_{3} acuoso 0,4 N (1/1),
Pd[(PPh_{3})]_{4} (10% en moles). La solución se calentó a
reflujo durante una noche en atmósfera de nitrógeno en un matraz de
fondo redondo o en un tubo de ensayo de vidrio en un aparato Buchi
SynCore®.
La fase de acetonitrilo se separó y los
productos deseados se purificaron en una columna SCX o de sílice.
Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se
secaron a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de bromuro
preparada siguiendo el procedimiento general para la síntesis de
urea (1 equiv.), se añadieron el ácido bórico apropiado (1 equiv.)
y Na_{2}CO_{3} (3 equiv.) en 20 volúmenes (peso/vol) de
acetonitrilo/agua (1/1), Pd[(PPh_{3})]_{4} (10% en moles).
La solución se irradió con microondas usando los
siguientes parámetros: potencia 200 vatios; tiempo de rampa 1 min;
tiempo de mantenimiento 20 min; temperatura 90ºC; presión 1,38 MPa
(200 psi).
La fase de acetonitrilo se separó, el disolvente
se retiró a presión reducida y el material bruto se purificó usando
una columna SCX (eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH, MeOH,
NH_{3}/MeOH). Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y se secaron a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de bromuro de
arilo/heteroarilo preparada siguiendo el procedimiento general (1
equiv.), en DME/H_{2}O (1,8/0,3), se le añadieron el ácido bórico
apropiado (1,5 equiv.), Na_{2}CO_{3} (2 equiv.),
Pd(OAc)_{2} (10% en moles) y
tri-o-tolilfosfina (40% en moles).
La solución se irradió en condiciones de microondas durante 20
minutos a una potencia = 200 W.
La fase orgánica se separó y los productos
deseados se purificaron usando una columna SCX y/o
HPLC-prep. Las fracciones que contenían el producto
deseado se combinaron y se secaron a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió azepina (0,99 g, 10 mmol) en 20 ml
de DCM y se añadió N-boc-piperidona
(2,58 g, 13 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se
añadió NaBH(OAc)_{3} (3,16 g, 15 mmol) y la mezcla
se agitó durante 18 horas más.
\newpage
La mezcla se extrajo con solución de HCl a pH 2
y después la fase acuosa se basificó a pH 12 y se extrajo con DCM.
La fase orgánica se concentró a presión reducida dando el producto
del título (1,7 g, rendimiento del 60%).
Masa de C16H30N2O2 (calculada) [282,43];
(encontrada) [M+H^{+}] = 283.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
1,29-1,52 (11 H, m); 1,53-1,67 (8 H,
m); 1,67-1,81 (2 H, m); 2,48-2,80 (7
H, m); 3,98-4,28 (2 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
4-azepan-1-il-piperidin-1-carboxílico
(1,7 g, 6,1 mmol) en 10 ml de DCM y se añadieron lentamente 10 ml de
TFA.
La reacción se agitó durante 1 hora y después se
concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó con NaOH al
10% y se extrajo con DCM, dando el compuesto del título (800 mg,
rendimiento del 72%).
Masa de C11H22N2 (calculada) [182,31];
(encontrada) [M+H^{+}] = 183.
Tr de CL (procedimiento de 5 min) = 0,37.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
1,30-1,46 (2 H, m), 1,49-1,67 (9 H,
m), 1,70-1,82 (2 H, m), 2,44-2,61 (3
H, m), 2,63-2,67 (4 H, m), 3,04-3,17
(2 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de
1-piperidin-4-il-azepano
(0,80 g, 4,4 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió
4-bromofenilisocianato (0,88 g, 4,4 mmol). La mezcla
se agitó a 0ºC hasta que se observó la precipitación de un sólido
blanco después de 2 horas.
El sólido blanco se filtró y se lavó con
Et_{2}O dando 1,49 g del producto del título (rendimiento del
90%).
Masa de C18H26BrN3O (calculada) [380,33];
(encontrada) [M+H^{+}] = 380/382 (Br).
Tr de CL (procedimiento de 5 min) = 1,63,
92%.
RMN (400 MHz, DMSO): 1,19-1,39
(2 H, m); 1,43-1,58 (8 H, m);
1,61-1,63 (2 H, m); 2,52-2,65 (4 H,
m); 2,65-2,82 (2 H, m); 4,03-4,19 (2
H, m); 7,36 (2 H, d, J = 8 Hz); 7,42 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó
(4-bromo-fenil)-amida
del ácido
4-azepan-1-il-piperidin-1-carboxílico
(0,1 g, 0,26 mmol), se puso en un tubo de ensayo de vidrio y se
disolvió en 4 ml de una solución acuosa desgasificada de
acetonitrilo/Na_{2}CO_{3} 0,4 N (1/1). A esta solución, se le
añadieron ácido 2-clorofenilbórico (0,066 g, 0,42
mmol) y Pd[P(Ph)_{3}]_{4} (10% en
moles). La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó en un Buchi SynCore®
durante 18 horas.
La solución se diluyó con AcOEt y la fase
orgánica se separó, y se secó a presión reducida; el producto bruto
se purificó sobre una columna de SiO_{2} (eluyente: gradiente de
DCM a DCM/MeOH 9/1). Las fracciones que contienen el producto se
recogieron y se secaron a presión reducida (rendimiento del
14%).
Masa de C24H30ClN3O (calculada) [411,98];
(encontrada) [M+H^{+}] = 412.
Tr de CL: 2,89, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó
(4-bromo-fenil)-amida
del ácido
bipiperidinil-1'-carboxílico (0,1 g,
0,28 mmol), se puso en un tubo de ensayo de vidrio y se disolvió con
4 ml de una solución desgasificada previamente de
acetonitrilo/Na_{2}CO_{3} acuoso 0,4 N (1/1). A esta solución,
se le añadieron ácido 2-clorofenilbórico (0,066 g,
0,42 mmol) y Pd[P(Ph)_{3}]_{4} (10%
equivalentes molares). La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó en un
Buchi SynCore® durante 18 horas.
\newpage
La solución se diluyó con AcOEt y la fase
orgánica se separó, y se secó a presión reducida; el producto bruto
se purificó sobre una columna de SiO_{2} (eluyente: gradiente de
DCM a DCM/MeOH 9/1). Las fracciones que contienen el producto se
recogieron y se secaron a presión reducida dando el compuesto del
título (rendimiento del 13%).
Masa de C23H28ClN3O (calculada) [397,95];
(encontrada) [M+H^{+}] = 398.
Tr de CL (procedimiento de 10 min): 2,83,
97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó
(4-bromo-fenil)-amida
del ácido
4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-carboxílico
(0,1 g, 0,30 mmol), se puso en un tubo de ensayo de vidrio y se
disolvió en 4 ml de una solución desgasificada de
acetonitrilo/Na_{2}CO_{3} acuoso 0,4 N (1/1). A esta solución,
se le añadieron ácido
3-benzamida-fenilbórico (0,069 g,
0,42 mmol) y Pd[P(Ph)_{3}]_{4} (10%
en moles). La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó en un Buchi
SynCore® durante 18 horas.
La solución se diluyó con AcOEt y la fase
orgánica se separó, y se secó a presión reducida; el producto bruto
se purificó sobre una columna de SiO_{2} (eluyente: gradiente de
DCM a DCM/MeOH 9/1). Las fracciones que contienen el producto se
recogieron y se secaron a presión reducida (rendimiento del
28%).
Masa de C23H28N4O2 (calculada) [392,51];
(encontrada) [M+H^{+}] = 393,
Tr de CL (procedimiento de 10 min):
0,33-1,78 (pico doble), >90%.
RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD):1,30-1,48 (2 H, m),
1,65-1,79 (4 H, m), 1,85-2,01 (1 H,
m), 2,49-2,66 (4 H, m), 2,76-2,92 (2
H, m), 4,06-4,21 (2 H, m), 7,36-7,47
(3 H, m), 7,49-7,56 (2 H, m),
7,68-7,75 (1 H, m), 8,03 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido
N-Boc-isonipecótico (3,0 g, 13,1
mmol) y TBTU (4,2 g, 13,1 mmol) en 60 ml de CH_{3}CN, se le añadió
piperidina (1,67 g, 19,6 mmol). La solución resultante se agitó a
85ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y después se disolvió en DCM y se lavó dos veces con
solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}.
La retirada del disolvente dio 3,2 g del
compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,2 g (10,8 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-1-carboxílico
en 25 ml de solución 6 N de HCl a 0ºC.
Después de 10 minutos TLC mostró la conversión
completa del material de partida, la mezcla se enfrió a 0ºC, se
basificó a pH 10 con NaOH (gránulos) y se extrajo con AcOEt. La fase
orgánica concentrada a presión reducida dio 1,9 g del compuesto del
título (rendimiento del 91%).
RMN (400 MHz, DMSO): 1,43-1,59
(4 H, m), 1,60-1,75 (8 H, m),
2,53-2,71 (3 H, m), 3,06-3,20 (2 H,
m), 3,36-3,47 (2 H, m), 3,50-3,61 (2
H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,9 g (9,8 mmol) de
piperidin-4-il-piperidin-1-il-metanona
(a 0ºC) a una suspensión de 0,74 g (17,7 mmol) de LiAIH_{4} en THF
anhidro. Después de agitar durante 30 minutos la reacción se calentó
a reflujo durante 1 hora cuando el análisis por TLC mostró una
conversión completa de la amida de partida.
La reacción se enfrió a 0ºC y LiAIH_{4} se
inactivó con 0,7 ml de H_{2}O y 2,8 ml de NaOH (solución acuosa al
10%). Las sales inorgánicas se filtraron y la solución se concentró
a presión reducida, dando 1,2 g del compuesto del título, con una
pureza RMN de aproximadamente el 80%, que se usó para la siguiente
etapa.
RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
0,99-1,23 (2 H, m), 1,30-1,45 (2 H,
m), 1,46-1,67 (4 H, m), 1,67-1,77 (2
H, m), 2,15-2,37 (4 H, m), 2,52-2,63
(1 H, m), 3,02-3,11 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de
4-piperidin-1-ilmetil-piperidina
(1,2 g, pureza del 80%, 6,3 mmol) en diclorometano (20 ml) se le
añadió p-bromofenilisocianato (1,24 g, 6,3 mmol) y
la mezcla se agitó a 0ºC hasta que precipitó un sólido blanco de la
solución después de 2 horas. El sólido blanco se retiró por
filtración y se lavó con Et_{2}O dando 1,2 g del compuesto del
título puro (rendimiento del 50%).
Fórmula molecular: C18H26BrN3O.
Masa (calculada) [380,33]; (encontrada)
[M+H^{+}] = 380-382.
Tr de CL (procedimiento de 10 min) = 2,11,
99%.
RMN (400 MHz, DMSO): 0,81-1,07
(2 H, m), 1,29-1,39 (2 H, m),
1,40-1,50 (4 H, m), 1,57-1,73 (3 H,
m), 1,95-2,08 (2 H, m), 2,15-2,35 (4
H, m), 2,66-2,77 (2 H, m), 4,00-4,10
(2 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,54
(1 H, s).
A una solución desgasificada de
(4-bromo-fenil)-amida
del ácido
4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-carboxílico
(100 mg, 0,26 mmol) en DME/H_{2}O (1,8 ml/0,3 ml) se le añadieron
ácido 2-fluorofenilbórico (55 mg, 0,39 mmol),
Na_{2}CO_{3} (55 mg, 0,52 mmol), Pd(OAc)_{2} (6
mg, 10% en moles) y
tri-o-tolilfosfina (34 mg, 20% en
moles). La solución se irradió en condiciones de microondas durante
20 minutos con una potencia de 200 W. La fase orgánica se diluyó
después con 1 ml de AcOEt, se separó y se cargó en una columna SCX y
se eluyó con 10 ml de MeOH para retirar óxido de trifenilfosfina y
después con NH_{3} (solución 2 N en MeOH) recuperando el producto
puro (55 mg, rendimiento del 56%).
Fórmula molecular: C24H30FN3O.
Masa (calculada) [395]; (encontrada) [M+H^{+}]
= 396,
Tr de CL (procedimiento de 10 min)= 2,73,
99%.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d6-DMSO): 0,92-1,09 (m, 2 H),
1,28-1,40 (m, 2 H), 1,41-1,56 (m, 4
H), 1,61-1,79 (m, 3 H), 2,01-2,11
(m, 2 H), 2,12-2,37 (m, 4 H),
2,69-2,84 (m, 2 H), 4,00-4,19 (m, 2
H), 7,22-7,29 (m, 2 H), 7,31-7,36
(m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 2 H),
7,43-7,56 (m, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2
H), 8,57 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 2,5 ml de piperidina pura (26 mmol) se le
añadió una solución de 4,9 g de éster terc-butílico del ácido
4-[2-(tolueno-4-sulfoniloxi)-etil]-piperidin-1-carboxílico
en 20 ml de CH_{3}CN y la reacción se calentó a 80ºC durante
aproximadamente 6 horas. Cuando TLC mostró la conversión completa la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 20 ml de
solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y después se concentró a presión reducida. El
aceite obtenido se purificó por columna de SiO_{2} eluyendo con un
gradiente partiendo de DCM al 100% hasta
DCM-NH_{3} (solución 2 N en MeOH)
9-1, dando 1,8 g de producto puro (rendimiento del
46%).
Fórmula molecular: C17H32N2O2.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
1,08-1,14 (m, 2 H), 1,38-1,46 (m, 15
H), 1,52-1,67 (m, 7 H), 2,26-2,42
(m, 6 H), 2,61-2,74 (m, 2 H),
3,91-4,15 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 44 ml de una solución 6 N de HCl se le añadió
éster terc-butílico del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-1-carboxílico
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La
mezcla se basificó a pH 12 y el producto se extrajo con 20 ml de
DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
concentró a presión reducida dando 440 mg del producto puro
(rendimiento del 37%).
\newpage
Fórmula molecular: C12H24N2.
Masa (calculada) [196,34]; (encontrada)
[M+H^{+}] = 197.
Tr de CL (procedimiento de 10 min) = 0,42,
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de
4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidina
(440 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió
p-bromofenilisocianato (442 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión
reducida y el residuo se lavó con Et_{2}O. El sólido obtenido se
filtró dando 750 mg de producto puro (rendimiento del 85%).
Fórmula molecular: C19H28BrN3O.
Masa (calculada) [394,36]; (encontrada)
[M+H^{+}] = 394-396.
Tr de CL (procedimiento de 10 min) = 2,67,
92%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de
(4-bromo-fenil)-amida
del ácido
4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-1-carboxílico
(100 mg, 0,25 mmol) en DME/H_{2}O (1,8 ml/0,3 ml) se añadieron
ácido 2-fluorofenilbórico (55 mg, 0,39 mmol),
Na_{2}CO_{3} (55 mg, 0,52 mmol), Pd(OAc)_{2} (6
mg, 10% en moles) y
tri-o-tolilfosfina (34 mg, 20% en
moles). La solución se irradió en condiciones de microondas durante
20 minutos con una potencia de 200 W.
La fase orgánica se diluyó con 1 ml de AcOEt y
se separó.
La fase orgánica se cargó en una columna SCX y
se eluyó con 10 ml de MeOH para retirar el óxido de trifenilfosfina
y después con NH_{3} (solución 2 N en MeOH) recuperando el
producto puro (25 mg, rendimiento del 25%).
Fórmula molecular: C25H32FN3O.
Masa (calculada) [409,55]; (encontrada)
[M+H^{+}] = 410.
Tr de CL (procedimiento de 10 min) = 3,01,
100%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,97-1,10 (m, 2 H), 1,27-1,32 (m, 3
H), 1,43-1,49 (m, 4 H), 1,58-1,70
(m, 2 H), 2,18-2,37 (m, 4 H),
2,67-2,78 (m, 2 H), 4,03-4,11 (m, 2
H), 7,19-7,28 (m, 2 H), 7,29-7,36
(m,1 H), 7,36-7,41 (m, 2 H),
7,43-7,49 (m, 1 H), 7,51-7,56 (m, 2
H), 8,55 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 1 - Ejemplos
6-20
La Tabla 1 muestra una selección de los
compuestos sintetizados, que se prepararon de acuerdo con el
procedimiento indicado en la última columna de la tabla y que se
analiza en detalle en los Procedimientos Experimentales con la
síntesis de los Ejemplos 1-5. Cuando el compuesto se
indica como sal de HCl, la sal se formó por disolución de la base
libre en metanol y adición de 1 eq. de HCl 1 M en éter seguido de la
evaporación de los disolventes. Cuando el compuesto se indica como
sal de HCOOH (ácido fórmico), el compuesto se purificó por HPLC
preparativa.
Se clonaron ADNc de longitud completa que
codificaban el receptor nicotínico alfa7 de acetilcolina a partir
de una biblioteca de ADNc de cerebro de rata usando técnicas de
biología molecular convencionales. Las células GH4Cl de rata se
transfectaron después con el receptor de rata, se clonaron y se
analizaron para la expresión funcional del receptor nicotínico
alfa7 empleando un ensayo FLIPR para medir los cambios en las
concentraciones de calcio intracelular. Los clones de células que
mostraban las mayores señales de fluorescencia mediadas por calcio
tras la aplicación de un agonista (nicotina) se subclonaron
adicionalmente y posteriormente se tiñeron con
\alpha-bungarotoxina (BgTX) marcada con rojo de
Texas para analizar el nivel y homogeneidad de la expresión del
receptor nicotínico alfa7 de acetilcolina usando microscopía
confocal. Después se expandieron tres líneas celulares y una se
caracterizó farmacológicamente (véase la Tabla 2 a continuación)
antes de su uso posterior para la selección de compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desarrolló un ensayo funcional FLIPR robusto
(Z' = 0,68) empleando la línea celular GH4Cl recombinante estable
para seleccionar el receptor nicotínico alfa7 de acetilcolina. El
sistema FLIPR permite la medición de los cambios de concentración
de Ca^{2+} en tiempo real en células vivas usando un colorante
fluorescente sensible a Ca^{2+} (tal como Fluo4). Este
instrumento permite la selección de agonistas y antagonistas para
canales de nAChR alfa7 expresados de forma estable en células
GH4Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron células GH4Cl transfectadas de forma
estable con nAChR-alfa7 de rata (véase lo anterior).
Estas células son poco adherentes y, por lo tanto, se realizó el
pretratamiento de matraces y placas con
poli-D-lisina. Las células se
cultivan en matraces T de 150 cm^{2}, cargados con 30 ml de medio
a 37ºC y 5% de CO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon los valores de CE_{50} y
CI_{50} usando el paquete de programas IDBS XLfit 4.1 empleando
una ecuación sigmoidea para concentración-respuesta
(pendiente variable):
Y = Inferior +
((Superior - Inferior) / (1 + ((CE_{50} /
X)^{\Lambda}Pendiente))
El ensayo funcional FLIPR se validó con los
agonistas nAChR alfa7 de nicotina, citisina, DMPP, epibatidina,
colina y acetilcolina. Las curvas de
concentración-respuesta se obtuvieron en el
intervalo de concentración de 0,001 a 30 microM. Los valores de
CE_{50} resultantes se muestran en la Tabla 2 y el orden gradual
obtenido de los agonistas está de acuerdo con los datos publicados
(Quik et al., 1997) (22).
El ensayo se validó adicionalmente con el
antagonista de nAChR alfa7 específico MLA (metillicaconitina), que
se usó en el intervalo de concentración entre 1 microM y 0,01 nM,
junto con una concentración de nicotina en competición de 10 microM.
El valor de CI_{50} se calculó como 1,31 \pm 0,43 nM en nueve
experimentos independientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desarrollaron ensayos funcionales FLIPR para
ensayar la selectividad de los compuestos contra los receptores de
nACh alfa1 (muscular) y alfa3 (gangliónico) y el receptor
5-HT3 estructuralmente relacionado. Para la
determinación de la actividad en los receptores alfa 1 expresados
de forma original en la línea celular TE 671 derivada de
rabdomiosarcoma se usó un ensayo que empleaba colorantes sensibles
al potencial de membrana, mientras que la selectividad de alfa3 se
determinó mediante un ensayo de control de calcio usando la línea
celular SH-SY5Y nativa. Para ensayar la
selectividad contra el receptor 5-HT3, se construyó
una línea celular recombinante que expresaba el receptor
5-HT3A humano en células HEK 293 y se empleó un
ensayo FLIPR de control de calcio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se ensayaron usando el ensayo
funcional de selección primaria FLIPR empleando la línea celular
GH4Cl recombinante estable que expresa el nAChR alfa7. Los elementos
identificados se validaron adicionalmente por generación de las
curvas de concentración-respuesta. Se encontró que
la potencia de los compuestos de los Ejemplos 1-20
como se midió en el ensayo de selección funcional FLIPR variaba
entre 10 nM y 30 microM, mostrando la mayoría una potencia que
variaba entre 10 nM y 10 microM.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A es N;
a es un número entero de 1 a 3;
b es 0, 1 ó 2;
X es un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z es CH_{2}, N, O;
p es 0 ó 1;
T' representa, independientemente uno de otro
cuando p es mayor de 1, alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino;
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o cíclico;
alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo lineal,
ramificado o cíclico; carbamoílo; o, cuando p es 2 ó 3, dos
sustituyentes T', con los átomos del anillo X a los que están
unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros con unión espiro o
condensada;
q y q' son, independientemente uno de otro,
números enteros de 1 a 4;
Q es un anillo aromático o heteroaromático de 5
a 10 miembros;
R representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre: halógeno; hidroxi; mercapto;
ciano; nitro; amino; alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi o
alquilcarbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})
carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil
(C_{1}-C_{6}) amino lineal, ramificado, o
cíclico o alquilaminocarbonilo; carbamoílo; alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o cíclico;
j es 0, 1 ó 2;
R' representa, independientemente uno de otro
cuando j = 2, halógeno; hidroxi; trihalometilo; trihalometoxi;
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal, ramificado o
cíclico, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la que:
A es N;
a es un número entero de 1 a 2;
b es 0, 1 ó 2;
X es un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z es CH_{2};
p es 0;
q y q' son, independientemente uno de otro,
números enteros de 1 a 3;
Q es un anillo aromático de 5 a 10 miembros;
R representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre: halógeno; alquilo
(C_{1}-C_{3}) lineal, ramificado o cíclico,
alcoxi; alquil (C_{1}-C_{3}) carbonilamino
lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil
(C_{1}-C_{3}) aminocarbonilo lineal, ramificado,
o cíclico; carbamoílo;
j es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que ambos Q y R son fenilo.
4. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 y
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos,
psiquiátricos, cognitivos, inmunológicos e inflamatorios.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 5
y 6, para el tratamiento de demencia senil, trastornos de déficit de
atención, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.
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