RU2251419C2 - Производные бензотиазола - Google Patents

Производные бензотиазола Download PDF

Info

Publication number
RU2251419C2
RU2251419C2 RU2003100518/15A RU2003100518A RU2251419C2 RU 2251419 C2 RU2251419 C2 RU 2251419C2 RU 2003100518/15 A RU2003100518/15 A RU 2003100518/15A RU 2003100518 A RU2003100518 A RU 2003100518A RU 2251419 C2 RU2251419 C2 RU 2251419C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxy
ylbenzothiazol
morpholin
alkyl
benzamide
Prior art date
Application number
RU2003100518/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003100518A (ru
Inventor
Александер АЛАНЕН (FR)
Александер АЛАНЕН
Александер ФЛОР (CH)
Александер Флор
Обри Керн МИЛЛЕР (US)
Обри Керн МИЛЛЕР
Роже Давид НОРКРОСС (CH)
Роже Давид Норкросс
Клаус РИМЕР (DE)
Клаус Ример
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2003100518A publication Critical patent/RU2003100518A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2251419C2 publication Critical patent/RU2251419C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается новых производных бензотиазола и содержащего их лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных аденозиновым рецептором А2А. Изобретение обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным бензотиазола общей формулы I-A
Figure 00000001
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, циклоалкилокси, галоген, гидрокси или трифторметилокси,
R2 означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси,
R3 означает водород, галоген или (низш.)алкил,
R4 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, галоген, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)-галоген(низш.)алкил, -СН(ОН)-галоген(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкил, -NНС(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-ОН или
означает фенил, который необязательно присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m-(CH2)n- и необязательно замещен группой N(R5)(R6), галогеном или нитро, или
означает 2,3-дигидро-1Н-индолил, азепан-1-ил, [1,4]оксазепан-4-ил, или означает пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, который может быть присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m(СН2)n- или -N=С(СН3)- и необязательно замещен одной или двумя группами R7, где R7 имеет значения, указанные ниже;
R' означает
а) фенил, необязательно замещенный галоген(низш.)алкилом, -С(O)Н или следующими группами:
-(CH2)n-С(О)-N(R5)-(CH2)n(низш.)алкокси,
-(СН2)nО-галоген(низш.)алкил,
-(СН2)nО-(СН2)n+1O-(низш.)алкил,
-S(O2)-N(R5)-(СH2)nO-(низш.)алкил,
-(CH2)n-OR5,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-(низш.)aлкoкcи,
-(CH2)nN[(CH2)o-(низш.)алкокси]2,
-(CH2)nN[S(O)2CH3]2,
-(CH2)nN[R5][S(O)2CH3],
-(CH2)nN(R5)-(низш.)aлкeнил,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-циклoaлкил,
-(CH2)nN(R5)-C(O)O-(низш.)aлкил,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-(низш.)алкил,
-(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-фeнил,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH,
-(СH2)nN(R5)-(CH2)оСH(ОH)-СF3,
-(СH2)n(R5)-(СH2)о-СF3,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2,
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2,
-N(R5)-С(О)-морфолин,
-N(R5)-C(O)-N(R5)-фенил, замещенный алкокси,
-S(O)2-морфолин,
или означает фенил, который необязательно замещен
-(CR5R6)n-пяти-семичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси, -N(R5)(R6) или (низш.)алкилом, или замещен -CH2-N(R5)(СН2)о-пяти- или шестичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси, -N(R5)(R6) или (низш.)алкилом,
или означает -N(R5)-фенил, необязательно замещенный (низш.)алкокси,
или означает
б) -(СН2)n-пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, за исключением пиперазинильной и тиазолильной группы в том случае, если n=0, причем указанные циклы необязательно могут быть замещены группой
2-оксопирролидин, пиперидинил, фенил, -(СН2)nОН, галоген, СF3, =O, (низш.)алкил, циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -С(O)O-(низш.)алкил, -СН2-O-S(O)2СН3, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)-(СН2)n-(низш.)алкокси, -CH2-N(R6)C6H4F, -CH2-N(R6)C(O)O-(низш.)aлкил, -N(R6)-C(О)-N(R5)-(СH2)n-О-(низш.)алкил или замещены тетрагидрофураном, замещенным 4-Сl-фенилом, или замещены группой пиперазин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1-оксо, пирролидин-1-ил, или замещены пиперидин-1-илом, или означает бензопиперидин-1-ил или бензотиен-2-ил,
или означает
в) -N(R5)(CH2)n+1-фенил, необязательно замещенный группой (низш.)алкокси, или -N(R5)С(O)-фенил,
или означает
г) -N(R5)(CH2)n-5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, необязательно замещенный группой (низш.)алкил, -(СН2)n-5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл,
или означает
д) -O-(СН2)n-(низш.)алкокси, (низш.)алкил(низш.)алкокси, -N(R5)(CH2)nN(R5)(R6), -(СН2)nОН, -(НС=СН)1-4-С(O)O-(низш.)алкил, октагидрохинолин, 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин, 2,3-бензо-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан или 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан;
Х означает О или S,
R5 и R6 каждый независимо друг от друга означает водород или (низш.)алкил,
R7 означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-бензил, -С(O)O-(низш.)алкил, -(CH2)nNR5R6, пиридинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или означает -CH2N(R5)-С(O)O-(низш.)алкил, -NН-С(фенил)3, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 0 или 1,
о равно 0, 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемым солям за исключением их гидробромидных солей, а также за исключением N-(4-метоксибензотиазол-2-ил)бензамида и при условии, что R1-R4 одновременно не означают водород, если R' представляет собой необязательно замещенный фенил.
Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются лигандами аденозинового рецептора.
Аденозин модулирует широкий спектр физиологических функций благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами клеточной поверхности. Эффективность аденозиновых рецепторов в качестве мишеней лекарственных средств впервые описана в 1982 г. В структурном и метаболическом отношении аденозин близок биоактивным нуклеотидам, таким, как аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат (АМФ) и циклоаденозинмонофосфат (цАМФ), биохимический метилирующий агент S-аденозин-L-метионин (SAM), в структурном отношении близок к коферментам НАД, ФАД и коферменту А, а также РНК. Аденозин и перечисленные родственные соединения играют важную роль в регуляции многих сторон клеточного метаболизма и в модуляции разнообразных функций центральной нервной системы.
Рецепторы аденозина подразделяются на A1, A2A, А2B и А3 рецепторы, принадлежащие к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Активация аденозиновых рецепторов аденозином инициирует механизм передачи сигнала. Эти механизмы опосредованы G-белком, ассоциированным с рецептором. Установлено, что каждый подтип аденозинового рецептора характеризуется аденилатциклазной эффекторной системой, которая в качестве вторичного мессенджера использует цАМФ. A1 и A3 рецепторы в сочетании с Gi-белками ингибируют аденилатциклазу, что приводит к снижению уровня клеточного цАМФ, в то время как A2A и А2B рецепторы сопряжены с Gs-белками и активируют аденилатциклазу, вызывая повышение уровня клеточного цАМФ. Известно, что система рецептора A1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию ионных каналов калия и кальция. Подтип рецептора А3 кроме ассоциации с аденилатциклазой также стимулирует фосфолипазу С и тем самым активирует кальциевые каналы.
Клонирован рецептор A1 (326-328 аминокислот) различных видов (псовых, человека, крысы, собаки, цыпленка, КРС, морской свинки), при этом у всех млекопитающих наблюдается идентичность 90-95% последовательности. Клонирован рецептор A2A (409-412 аминокислот) псовых, крысы, человека, морской свинки и мыши. Клонирован рецептор А2B (332 аминокислоты) человека и мыши, при этом наблюдается гомологичность на 45% рецептора А2B с рецепторами человека A1 и A2A. Клонирован рецептор А3 (317-320 аминокислот) человека, крысы, собаки, кролика и овцы.
Предполагается, что подтипы рецептора A1 и A2A дополняют друг друга в регуляции аденозином обеспечения (клетки) энергией. Аденозин, который является продуктом метаболической трансформации АТФ, диффундирует из клетки и на местном уровне активирует аденозиновые рецепторы, снижая потребность в кислороде (A1) или увеличивая снабжение кислородом (А2A) и таким образом поддерживая равновесие между обеспечением энергией и ее потреблением в тканях. Функция обоих подтипов состоит в увеличении количества доступного для тканей кислорода и защите клеток от повреждения, вызванного кратковременным нарушением в поступлении кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения при травмах, таких, как гипоксия, ишемия, гипотензия и эпилептические припадки.
Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор А3 крысы, приводит к увеличению уровня инозиттрифосфата и концентрации внутриклеточного кальция, что инициирует антиген-индуцируемую секрецию медиаторов воспалительной реакции. Следовательно, рецептор А3 играет важную роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.
Аденозин является также нейромодулятором, выполняющим ключевые функции в модуляции молекулярных механизмов, лежащих в основе многих аспектов физиологической функции мозга, причем аденозин опосредует основные ингибиторные процессы. Увеличение скорости высвобождения нейромедиатора происходит при травме, такой, как гипоксия, ишемия и эпилептические припадки. Эти нейромедиаторы в конечном счете отвечают за дегенерацию и гибель нейронов, что влечет за собой повреждение мозга и смерть организма. Следовательно, агонисты аденозинового рецептора A1, имитирующие ингибиторные процессы в ЦНС, вызываемые аденозином, могут найти применение в качестве нейропротективных агентов. Аденозин предполагается использовать в качестве эндогенного противосудорожного агента, ингибирующего высвобождение глутамата из возбужденных нейронов и ингибирующего возбуждение нейронов. Следовательно, агонисты аденозина могут быть использованы в качестве противоэпилептических агентов. Антагонисты аденозина стимулируют активность ЦНС и оказались эффективными как стимуляторы познавательных способностей. Селективные антагонисты A2A обладают лечебным действием при терапии различных форм деменции, например болезни Альцгеймера, и используются как нейропротективные агенты. Антагонисты аденозинового рецептора A2A ингибируют высвобождение дофамина из нервных синаптических окончаний ЦНС, стимулируют двигательную активность и, соответственно, ослабляют симптомы болезни Паркинсона. Активность аденозина в ЦНС также проявляется в молекулярном механизме, лежащем в основе седативного эффекта, гипноза, шизофрении, тревоге, боли, дыхании, депрессии и наркомании. Следовательно, лекарственные средства, воздействующие на аденозиновые рецепторы, обладают терапевтическим действием в качестве седативных агентов, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, транквилизаторов, анальгетиков, стимуляторов дыхания и антидепрессантов и могут быть использованы для лечения ADHD (расстройство в форме повышенной активности при недостатке внимания).
В сердечно-сосудистой системе аденозин выполняет важную функцию в качестве кардиопротективного агента. Уровень эндогенного аденозина увеличивается в ответ на ишемию и гипоксию и защищает сердечные ткани при травме и после нее (профилактические меры). Таким образом, агонисты аденозина действуют в качестве кардиопротективных агентов.
Аденозин модулирует многие аспекты функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и кровоток в почках. Соединения, которые противодействуют воздействию аденозина на почки, являются почечными защитными агентами. Кроме того, антагонисты аденозиновых рецепторов А3 и/или А2B могут быть использованы при лечении астмы и других аллергических реакций, и/или при лечении сахарного диабета и ожирения.
Последние данные по аденозиновым рецепторам приведены в многочисленных работах, например, в следующих публикациях:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641 (1998),
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719 (1998),
J.Med.Chem., 41, 2835-2845 (1998),
J.Med.Chem., 41, 3186-3201 (1998),
J.Med.Chem., 41, 2126-2133 (1998),
J.Med.Chem., 42, 706-721 (1999),
J.Med.Chem., 39, 1164-1171 (1996),
Arch. Pharm. Med.Chem., 332, 39-41 (1999).
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I-A и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных аденозиновым рецептором А2, способы их получения, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их изготовление, а также применение соединений формулы I при лечении и профилактике заболеваний, основанных на модуляции аденозиновой системы, таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейропротекция, шизофрения, тревога, боль, нарушение дыхания, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, эпилептические припадки и наркомания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы как седативные агенты, мышечные релаксанты, противопсихотические средства, противоэпилептические агенты, противосудорожные агенты и кардиопротективные агенты. Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются те, которые основаны на антагонистической активности в отношении рецептора A2A и которые включают расстройства центральной нервной системы, например, терапия или профилактика некоторых депрессивных состояний, нейропротекция и болезнь Паркинсона, а также ADHD и сахарный диабет.
Термин (низш.)алкил, используемый в тексте заявки, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительны (низш.)алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода.
Термин (низш.)алкенил, используемый в тексте заявки, означает ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, например этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, 2-бутилен, трет-бутилен и т.п. Предпочтительны (низш.)алкенильные группы, содержащие 2-4 атома углерода.
Термин циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода.
Термин галоген означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин (низш.)алкокси означает группу, где алкил имеет значения, указанные выше, и присоединен через атом кислорода.
Термин пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл означает следующую группу: ароматические гетероциклические группы, например пиррол-1-ил, тетразолил, имидазол-1- или 2-ил, пиразол-1-ил, пиридин-1,2,3- или 4-ил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, тиенил или фурил; неароматические гетероциклические группы, например пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.
Термин фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли означает соли неорганических и органических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Прежде всего предпочтительны соединения формулы IA, где R1 означает метокси, Х означает кислород, а R2/R3 означает водород.
Примерами предпочтительных соединений формулы IA, где R' означает незамещенный или замещенный пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, являются следующие соединения:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
(4-метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
[7-(3-аминофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
N-(4-мeтoкcи-7-тиoфeн-2-илбeнзoтиaзoл-2-ил)-2-мeтилизoникoтинaмид,
N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
N-[4-метокси-7-(2-пирролидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
N-{4-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид и
N-[4-мeтoкcи-7-(5-мeтилтиoфeн-2-ил)бeнзoтиaзoл-2-ил]-2-метилизоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, где R означает незамещенный или замещенный пяти- или шестичленный неароматический гетероцикл, например следующие соединения:
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид тиоморфолин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ 4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты,
{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
{4-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-пиперидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ 4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты.
Предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, где R' означает фенил, необязательно замещенный -СН2ОН, -СН2NНСН2СН2ОСН3, -CH2NHCH2CH2OH, -СН2NНСН2-пиридинил, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3,-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -СН2N(СН2СН3)СН2СН2OСН3, -СН2OСН3, -СН2OСН2СН2OСН3 или -СН2N(СН3)С(O)ОСН3, например следующие соединения:
4-гидроксиметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-мeтoкcи-7-фeнилбeнзoтиaзoл-2-ил)-4-{[(пиpидин-4-илмeтил)aминo]метил}бензамид,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензамид,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(2-метилсульфанилэтиламино)метил]бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-[7-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-4-мeтoкcибeнзoтиaзoл-2-ил]-4-фтopбeнзaмид,
4-фтop-N-{4-мeтoкcи-7-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)тиaзoл-4-ил]бeнзoтиaзoл-2-ил}бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-трифторметилбензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-хлор-3-{[этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-хлор-3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-хлор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
3-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламинометилбензамид,
4-{[(2-этоксиэтил)этиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-{[(2-этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(2-метоксиэтоксиметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-мeтoкcи-7-тиoмopфoлин-4-илбeнзoтиaзoл-2-ил)бeнзaмид и
метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]метилкарбаминовой кислоты.
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы IA являются соединения, где R' означает фенил, замещенный необязательно замещенным -(CR5R6)n-пяти-семичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, например следующие соединения:
4-имидазол-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[1,4]-диазепан-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(3(S)-диметиламинопирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-{4-мeтoкcи-7-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)тиaзoл-4-ил]бeнзoтиaзoл-2-ил}-4-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-мeтoкcи-7-тиoфeн-2-илбeнзoтиaзoл-2-ил)-4-пиppoлидин-1-илметилбензамид,
N-[4-мeтoкcи-7-(2-пиpидин-2-илтиaзoл-4-ил)бeнзoтиaзoл-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид,
4-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(2-метилимидазол-1-илметил)бензамид и
N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлин-4-илбeнзoтиaзoл-2-ил)-4-(4-мeтилпипepaзин-1-илметил)бензамид.
Прежде всего предпочтительны соединения формулы IA, где R4 означает необязательно замещенный пяти-семичленный ароматический или неароматический гетероцикл, который означает, например, морфолин или пиперазин.
Соединения по настоящему изобретению формулы I-A и их фармацвтически приемлемые соли могут быть получены по известным в данной области методам, например по способам, описанным ниже, причем способ включает
а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000002
с соединением формулы
Figure 00000003
и с соответствующим циклическим амином с образованием соединения формулы I-1
Figure 00000004
в которых группа -NR5R6 представляет собой циклический амин, где R1-R6 и Х имеют значения, указанные выше, или
б) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000005
с соединением формулы
Figure 00000006
с образованием соединения формулы I-A, где R1-R4, R' и Х имеют значения, указанные выше, или
в) модификацию одного или более заместителей R1-R6 в соответствии со значениями, указанными выше, и,
если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Все стадии реакций, описанные выше, проводятся обычными способами и более подробно описаны в примерах.
По варианту способа а) соединение формулы II, например 2-амино-7-фенил-4-метоксибензотиазол, в пиридине растворяют в тетрагидрофуране, а затем обрабатывают фосгеном в толуоле. Реакционную смесь концентрируют вдвое при пониженном давлении и добавляют соответствующий амин, например циклический амин, такой, как морфолин или тиоморфолин. Полученный продукт выделяют экспресс-хроматографией.
В варианте способа б) описан способ получения соединения формулы I, где соединение формулы II взаимодействует с соединением формулы IV. Реакцию проводят в течение приблизительно 10 мин обычным способом. Полученный продукт выделяют экспресс-хроматографией.
Получение соли проводят при комнатной температуре известными способами, в том числе специалисту в данной области техники. Имеются ввиду не только соли неорганических кислот, но и соли органических кислот. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, пара-толуолсульфонаты и т.п.
Получение соединений формулы I-A более подробно описано в примерах 1-292 и показано на следующих схемах 1 и 2.
Исходные соединения известны или могут быть получены известными в данной области техники способами.
Схема 1
Figure 00000007
где 1-6 имеют следующие значения:
1 - МеО(СО)Сl, основание,
2 - ICl,
3 - R4-B(OR5)2 или R4-Sn(CH3)3, Pd-катализатор,
4 - КОН,
5 - C(X)Cl2, R5R6NH или R5CX,
6 - RC(X)Cl, основание.
Заместители имеют значения, указанные выше.
Схема 2
Figure 00000008
где 1-6 имеют следующие значения:
1 - R4-B(OR5)2 или R4-Sn(CH3)3, Pd-катализатор,
2 - H2, Pd-C,
3 - Ph(CO)NCS,
4 - NaOMe,
5 - Вr2,
6 - RC(X)Cl, основание.
Заместители R1-R4, R5, X и R имеют значения, указанные выше.
Схема 3
Figure 00000009
Заместители R1-R5 имеют значения, указанные выше, a NBS означает N-бромсукцинимид.
Схема 4
Figure 00000010
Заместители R1-R5 и R7 имеют значения, указанные выше.
Схема 5
Figure 00000011
Заместители R1 -R6 имеют значения, указанные выше.
Схема 6
Figure 00000012
Заместители R1-R5 имеют значения, указанные выше.
Реакции, показанные на схемах 1-6, проводят в обычных условиях.
Соединения формулы I-A и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего, установлено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами аденозинового рецептора и обладают высоким сродством к аденозиновому рецептору A2A.
Соединения анализировали по следующей методике.
Аденозиновый рецептор A2A человека
Аденозиновый рецептор A2A человека рекомбинантно экспрессировали в клетках яичника китайского хомячка (СНО) с использованием системы экспрессии вируса леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали центрифугированием, гомогенизировали и снова промывали центрифугированием. Промытый осадок мембранной фракции суспендировали в трис-буферном растворе (50 мМ, рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ КСl, 2 мМ СаСl2 и 10 мМ MgCl2 (буфер А). Анализ по связыванию [3H]-SCH-58261 (1 нМ) (см. статью Dionisotti и др., Br. J.Pharmacol., 121, 353 (1997)) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 2,5 мкг мембранного белка, 0,5 мг гранул Ysi-поли-L-лизин-SРА и 0,1 ед. аденозиндиаминазы в конечном объеме 200 мкл буфера А. Неспецифическое связывание определяли с использованием близкого ему ксантинамина (ХАС, 2 мкМ). Соединения анализировали при 10 концентрациях в интервале 10 мкМ - 0,3 нМ. Все анализы проводили дважды и повторяли по меньшей мере два раза. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч, центрифугировали и определяли связывание лиганда на сцинтилляционном счетчике Packard Topcount. Значения IC50 рассчитывали с использованием аппроксимации нелинейной кривой, и величины Кi рассчитывали по уравнению Cheng-Prussoff.
Установлено, что соединения формулы I по изобретению обладают высоким сродством к рецептору A2A. Наиболее предпочтительные соединения обладают сродством к рецептору A2A человека в интервале значений pKi 8,5-9,3.
Примеры таких соединений включены в таблицу
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может быть проведено ректальным способом, например, в форме суппозиториев и парентеральным способом, например, в форме растворов для инъекции.
При получении лекарственных препаратов соединения формулы I могут быть переработаны в смеси с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. При получении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул в качестве таких носителей могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от свойств активного вещества в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей. Пригодными носителями для растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отврежденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, являются объектом настоящего изобретения также, как и способ их получения, который включает переработку одного или более соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, если необходимо, с одним или более терапевтически ценными веществами в галеновую готовую форму в смеси с одним или более терапевтически инертными носителями.
По настоящему изобретению соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут найти приенение для лечения или профилактики заболеваний, вызванных антагонистической активностью в отношении аденозинового рецептора, таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейропротекция, шизофрения, тревога, боль, нарушение дыхания, депрессия, астма, аллергические рекции, гипоксия, ишемия, эпилептические припадки и наркомания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве седативных агентов, мышечных релаксантов, противопсихотических средств, противоэпилептических агентов, противосудорожных агентов, кардиопротективных агентов и для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например терапия или профилактика некоторых депрессивных состояний, нейропротекция и болезнь Паркинсона.
Дозировки могут варьировать в широком интервале и должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. При пероральном введении взрослым дозы соединения формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли могут варьировать в интервале от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или по частям и, кроме того, верхний предел может быть также превышен в соответствии с показаниями.
Пример 1
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
К раствору 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (100 мг, 0,4 ммоля) в пиридине (2 мл) добавляли бензоилхлорид (55 мг, 0,4 ммоля) и смесь перемешивали при 20° С в течение ночи. Затем к смеси добавляли 2 н. НСl (20 мл) до рН 1 и дважды экстрагировали EtOAc (20 мл), экстракт промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4 и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании СН2Сl2/МеОН (98:2). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (97 мг, выход 69%), МС: m/е 360 (М+).
Соединения, описанные в примерах 2-49, получали по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 2
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 41%), МС: m/е 251,3 (М+Н+), с использованием хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты.
Пример 3
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 36%), МС: m/е 381,3 (М+Н+), с использованием хлорангидрида 5-метилтиофенкарбоновой кислоты.
Пример 4
(4,6-Дифторбензотиазол-2-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества серого цвета (выход 81%), МС: m/е 280 (М+), из 2-амино-4,6-дифторбензотиазола и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты.
Пример 5
(4,6-Дифторбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 74%), МС: m/е 310 (М+), из 2-амино-4,6-дифторбензотиазола и хлорангидрида 5-метилтиофенкарбоновой кислоты.
Пример 6
N-(4,6-Дифторбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 82%), МС: m/е 290 (М+), из 2-амино-4,6-дифторбензотиазола и бензоилхлорида.
Пример 7
(4-Метоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 95%), МС: m/е 304,1 (М+), при взаимодействии 2-амино-4-метоксибензотиазола и хлорангидрида 5-метилтиофенкарбоновой кислоты в пиридине.
Пример 8
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты
Неочищенный продукт получали из 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола и свежеприготовленного хлорангидрида 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты. Полученный продукт очищали хроматографией SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании н-гексаном/ЕtOАс (4:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 67%), МС: m/е 364,0 (М+).
Пример 9
(4-Метоксибензотиазол-2-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 100%), МС: m/е 274,1 (М+), при взаимодействии 2-амино-4-метоксибензотиазола и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 10
Бензотиазол-2-иламид бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 86%), МС: m/е 311,1 (М+Н+), при взаимодействии 2-аминобензотиазола и хлорангидрида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 11
Бензотиазол-2-иламид 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 69%), МС: m/е 275,1 (М+Н+), при взаимодействии 2-аминобензотиазола и хлорангидрида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 12
Бензотиазол-2-иламид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 87%), МС: m/е 275,1 (М+Н+), при взаимодействии 2-аминобензотиазола и хлорангидрида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 13
N-Бензотиазол-2-ил-6-хлорникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 97%), МС: m/е 290,1 (М+Н+), при взаимодействии 2-аминобензотиазола и хлорангидрида 2-хлорпиридин-5-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 14
4-Гидроксиметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
К раствору 4-формил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (194 мг, 0,5 ммоля) в ТГФ (40 мл) добавляли борогидрид натрия (19 мг, 0,5 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли воду (30 мл), 1 н. HCl (4 мл) и смесь встряхивали. Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc (30 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток суспендировали в эфире и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (150 мг, выход 77%), МС: m/е 390,0 (М+).
Пример 15
4-Формил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 73%), МС: m/е 388,1 (М+Н+), при использовании 4-формилбензойной кислоты.
Пример 16
2-Метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
К раствору 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (200 мг, 0,67 ммоля) в ТГФ (10 мл) добавляли DMAP (10 мг, 0,08 ммоля), триэтиламин (163 мкл, 1,17 ммоля) и 2-метоксибензоилхлорид (136 мкл, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и распределяли между AcOEt/ТГФ (1:1, 70 мл) и 5%-ным водным раствором NаНСО3 (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в эфире (10 мл), отделяли фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (260 мг, выход 85%), МС: m/е 390,0 (М+).
Пример 17
3-Метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Неочищенный продукт получали при использовании 3-метоксибензоилхлорида. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде пены светло-желтого цвета (выход 75%), МС: m/е 390,0 (М+).
Пример 18
4-Метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Неочищенный продукт получали при использовании 4-метоксибензоилхлорида. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании СН2Сl2/ЕtOАс (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде пены белого цвета (выход 79%), МС: m/е 390,1 (М+).
Пример 19
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Неочищенный продукт получали при использовании хлорангидрида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании СН2Сl2/ЕtOАс (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 64%), МС: m/е 380,0 (М+).
Пример 20
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты
Неочищенный продукт получали при использовании хлорангидрида 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 73%), МС: m/е 378,1 (М+).
Пример 21
N-(4-Метокси-7-феноксибензотиазол-2-ил)бензамид
Неочищенный продукт получали из 4-метокси-7-феноксибензотиазол-2-иламина и бензоилхлорида. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 72%), МС: m/е 376,1 (М+).
Пример 22
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Неочищенный продукт получали из гидрохлорида хлорангидрида пиридин-4-карбоновой кислоты в пиридине. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок растирали с эфиром (10 мл), собирали на стеклянном пористом фильтре и промывали эфиром (10 мл). Затем осадок на фильтре последовательно промывали 10%-ным раствором Nа2СО3 (20 мл), водой (20 мл), эфиром (20 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С). Указанное в заголовке очищенное соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (188 мг, выход 67%), МС: m/е 361,0 (М+).
Пример 23
(4-Метокси-7-феноксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Неочищенный продукт получали из 4-метокси-7-феноксибензотиазол-2-иламина и хлорангидрида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Полученный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании СН2Сl2/ЕtOАс (1:1), при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 76%), МС: m/е 396,0 (М+).
Пример 24
(4-Метокси-7-морфолин-4-илметилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 53%), МС: m/е 404,4 (М+Н+), при взаимодействии 4-метокси-7-морфолин-4-илметилбензотиазол-2-иламина и хлорангидрида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 25
Бензотиазол-2-иламид фуран-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 83%), МС: m/е 244 (М+), при взаимодействии 2-аминобензотиазола и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в пиридине.
Пример 26
2-Хлор-N-(4-метил-2-бензотиазолил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 50%), МС: m/е 304 (М+Н+), из 4-метилбензотиазол-2-иламина и хлорангидрида 2-хлорникотиновой кислоты.
Пример 27
2-Хлор-N-(4-метокси-2-бензотиазолил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 50%), МС: m/е 320 (М+Н+), из 4-метоксибензотиазол-2-иламина и хлорангидрида 2-хлорникотиновой кислоты
Пример 28
Этиловый эфир 3-(4-метоксибензотиазол-2-илкарбамоил)акриловой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 50%), МС: m/е 307 (М+), из 4-метоксибензотиазол-2-иламина и метилового эфира 3-хлоркарбонилакриловой кислоты.
Пример 29
4-Диметиламино-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Неочищенный продукт получали из гидрохлорида хлорангидрида пиридин-2-карбоновой кислоты в пиридине. Полученный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на колонке (2× 5 см) с сорбентом Nucleosil N при элюировании в градиенте MeCN/вода (0,1% ТФУ). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали, распределяли между EtOAc (30 мл) и 10%-ным раствором Nа2СО3 (30 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и упаривали, при этом получали указанное в заголовке очищенное соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (110 мг, выход 39%), МС: m/е 361,1 (М+).
Пример 30
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-(морфолин-4-сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого аморфного вещества белого цвета (выход 32%), МС: m/е 510,3 (М+Н+), при использовании 4-(морфолин-4-сульфонил)бензойной кислоты.
Пример 31
(7-Иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Иодирование (4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (5,17 г, 17 ммолей) монохлоридом иода (2,26 мл, 44 ммоля) в уксусной кислоте (200 мл) в присутствии ацетата натрия (3,63 г, 44 ммоля) проводили аналогично тому, как описано при получении метилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты. Продукт получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 93%), МС: m/е 430 (М+).
Эфир (7-арил-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты, (7-арил-4-метоксибензотиазол-2-ил)амиды арилкарбоновой кислоты и замещенные (4-метокси-7-арилбензотиазол-2-ил)мочевины получали по нижеописанным методикам.
Общая методика А
Эфир (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты или соответствующий (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амид арилкарбоновой кислоты или соответствующую (4-метокси-7-арилбензотиазол-2-ил)мочевину (1 часть), соответствующую бороновую кислоту (или ее эфир) (1,5 экв.), ацетат палладия(II) (0,05 экв.), фосфат калия (2,5 экв.) и 2-бифенилдициклогексилфосфин (0,1 экв.) помещали в толуол (20 частей) и нагревали в атмосфере аргона при 65° С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и продукт выделяли экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/циклогексаном (2:1).
Общая методика Б
Эфир (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты или соответствующий (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амид арилкарбоновой кислоты или соответствующую (4-метокси-7-арилбензотиазол-2-ил)мочевину (1 часть), соответствующий арилтриметилстаннан (1,5 экв.), трифениларсин (0,5 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,8 экв.) и иодид меди(I) (0,8 экв.) помещали в диметилформамид (25 частей) и нагревали при 80° С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и продукт выделяли экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом.
Соединения, описанные в примерах 32-39, получали по общему методу, описанному в примере 31.
Пример 32
[7-(2-Хлорфенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
[7-(2-Хлорфенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 80%), МС: m/е 415 (М+Н+), из (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоля) и 2-хлорфенилбороновой кислоты (54 мг, 0,35 ммоля) по общей методике А.
Пример 33
[4-Метокси-7-(3-нитрофенил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
[4-Метокси-7-(3-нитрофенил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 42%), МС: m/е 425 (М+), из (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (155 мг, 0,36 ммоля) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (135 мг, 0,81 ммоля) по общей методике А.
Пример 34
[7-(3-Диметиламинофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
[7-(3-Диметиламинофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 71%), МС: m/е 424 (М+Н+), из (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоля) и 3-диметиламинофенилбороновой кислоты (58 мг, 0,35 ммоля) по общей методике А.
Пример 35
(4-Метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
(4-Метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 6%), МС: m/е 381 (М+), из (7-бром-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (192 мг, 0,50 ммоля) и 4-пиридилбороновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоля) по общей методике А.
Пример 36
(4-Метокси-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
(4-Метокси-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 8%), МС: m/е 381 (М+), из (7-бром-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (192 мг, 0,50 ммоля) и 4-пиридилбороновой кислоты (123 мг, 1,0 ммоль) по общей методике А.
Пример 37
(4-Метокси-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
(4-Метокси-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 23%), МС: m/е 382 (М+Н+), из (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоля) и 2-три-н-бутилстаннана (130 мг, 0,35 ммоля) по общей методике Б.
Пример 38
[4-Метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
[4-Метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 50%), МС: m/е 396 (М+Н+), из (4-метокси-7-иодбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (260 мг, 0,60 ммоля) и 2-метил-4-триметилстаннилпиридина (384 мг, 0,90 ммоля) по общей методике Б.
Пример 39
[7-(3-Аминофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
[7-(3-Аминофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 56%), МС: m/е 396 (М+Н+), из (4-метокси-7-иодбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,70 ммоля) и 3-триметилстаннилфениламина (291 мг, 1,14 ммоля) по общей методике Б.
Пример 40
(4-Гидрокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Раствор (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (630 мг, 1,7 ммоля) при 0° С медленно обрабатывали трибромидом бора (16 мл, 1,0 М раствор в дихлометане). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 72 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом, дважды экстрагировали водой и однократно солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/гексаном (1:1). После перекристаллизации из тетрагидрофурана/гексана получали 118 мг (выход 19%) продукта в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/е 367 (М+Н+).
Пример 41
Бензиловый эфир 4-{4-метокси-2-[(5-метилтиофен-2-карбонил)амино]бензотиазол-7-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (общий выход 12%), МС: m/е 523 (М+Н+), из N-бензилоксикарбонилпиперазина и 4-бромнитроанизола, как описано при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
Пример 42
[7-(3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (общий выход 10%), МС: m/е 417 (М+Н+), из 3-(диметиламино)пирролидина и 4-бромнитроанизола, как описано при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
Пример 43
(5-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-5-метокси-7-фенилбензотиазол (45 мг, 0,18 ммоля) растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно обрабатывали триэтиламином (0,073 мл, 0,53 ммоля) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлоридом (56 мг, 0,35 ммоля). Через 6 ч добавляли вторую порцию триэтиламина (0,073 мл, 0,53 ммоля) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлорида (56 мг, 0,35 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Затем добавляли 0,1 М раствор гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение еще 16 ч. Органический слой отделяли, сушили и упаривали досуха. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/циклогексаном (1:1, +0,5% 25%-ного водного раствора аммиака), при этом получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, выход 5%), МС: m/е 380 (М+).
Пример 44
(4,5-Диметоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-4,5-диметоксибензотиазол (1,1 г, 5,3 ммоля) и N,N-диметиламинопиридин (47 мг, 0,37 ммоля) растворяли в пиридине (17 мл), медленно добавляли 5-метилтиофен-2-карбонилхлорид (1,5 г, 9,0 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего упаривали досуха. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании диэтиловым эфиром/циклогексаном (2:1) получали продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (618 мг, выход 35%).
Пример 45
(4-Хлорбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-4-хлорбензотиазол (92 мг, 0,50 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали пиридином (0,060 мл, 0,75 ммоля) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлоридом (97 мг, 0,60 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и воде, фазы разделяли, органическую фазу экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/циклогексаном (1:4) получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (88 мг, выход 57%), МС: m/е 308 (М+).
Пример 46
(7-Бром-4-метоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-7-бром-4-метоксибензотиазол (2,33 г, 9 ммолей) растворяли в дихлорметане (100 мл) и при 0° С обрабатывали пиридином (2,2 мл, 27 ммолей) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлоридом (2,2 г, 13,5 ммолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение еще 18 ч и реакцию останавливали добавлением воды (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и упаривали досуха. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/циклогексаном (от 1:1 до 4:1) и перекристаллизации из этилацетата получали продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (34 мг, выход 69%), МС: m/е 384 (М+).
Пример 47
(4-Фторбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-4-фторбензотиазол (84 мг, 0,5 ммоля) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (1 мг) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлорид (161 мг, 1,0 ммоля), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь упаривали досуха. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании диэтиловым эфиром/циклогексаном (1:1, +0,5% 25%-ного водного раствора аммиака) и перекристаллизации из этилацетата получали продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (34 мг, выход 69%), МС: m/е 292 (М+).
Пример 48
(4-Трифторметоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
2-Амино-4-трифторметоксибензотиазол (70 мг, 0,30 ммоля) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли 4-диметиламинопиридин (1 мг) и 5-метилтиофен-2-карбонилхлорид (96 мг, 0,60 ммоля), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакционную смесь упаривали досуха. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом/циклогексаном (1:2) получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (42 мг, выход 39%), МС: m/е 358 (М+).
Соединения, описанные в примерах 49-52 получали по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 49
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 97%), МС: m/е 390 (М+Н+), из 5-метилтиофен-2-карбонилхлорида и 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола.
Пример 50
(4-Метоксибензотиазол-2-ил)амид 6-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка бежевого цвета (выход 5%), МС: m/е 301 (М+), из 2-амино-4-метоксибензотиазола (450 мг, 2,5 ммоля) и хлорангидрида 6-гидроксипиколиновой кислоты (1,5 г, 10 ммолей).
Пример 51
(7-Бензилокси-4-метоксибензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 51%), tпл. 228-230° C, при использовании хлорангидрида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
Пример 52
6-Хлор-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (выход 79%), МС: m/е 395,1 (М+), при использовании 6-хлорникотинилхлорида.
Пример 53
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-6-пирролидин-1-илникотинамид
К раствору 6-хлор-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)никотинамида (297 мг, 0,75 ммоля) в диоксане (10 мл) добавляли пирролидин (266 мг, 3,7 ммоля, 5 экв.) и смесь перемешивали при 100° С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, остаток суспендировали в метаноле (20 мл) при КТ, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали метанолом и высушивали в вакууме (0,05 мм рт. ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (230 мг, выход 71%), МС: m/е 431,4 (М+Н+).
Соединения, описанные в примерах 54-57, получали по общему методу, описанному в примере 53.
Пример 54
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 59%), МС: m/е 445,3 (М+Н+), при использовании пиперидина,
Пример 55
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-6-форфолин-4-илникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 82%), МС: m/е 447,2 (М+Н+), при использовании морфолина.
Пример 56
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 52%), МС: m/е 460,4 (М+Н+), при использовании N-метилпиперазина.
Пример 57
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в форме свободного основания при использовании тиоморфолина, а затем при добавлении 5 н. НСl/ЕtOН, получали его гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета (выход 78%), MC: m/e 463,1 (М+Н+).
Пример 58
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фeнилбeнзотиазол-2-ил)-6-(1-оксо-1,4-тиоморфолин-4-ил)никотинамида (1:1)
К раствору гидрохлорида N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида (250 мг, 0,54 ммоля) в хлороформе (12 мл) добавляли 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридин (211 мг, 0,81 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток суспендировали в СН2Сl2, обрабатывали ультразвуком, осадок отделяли фильтрованием, промывали CH2Cl2, эфиром и упаривали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (240 мг, выход 86%), МС: m/e 479,2 (М+Н+).
Пример 59
4-Бромметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
К раствору 4-бромметилбензойной кислоты (5,45 г, 25,3 ммоля) в толуоле (60 мл) добавляли тионилхлорид (18,25 мл, 25,3 ммоля) и смесь перемешивали при 80° С в течение 16 ч. Толуол и избыток тионилхлорида выпаривали в вакууме и добавляли ТГФ (100 мл). К полученному раствору добавляли 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазол (5 г, 19,5 ммоля), триэтиламин (4,1 мл, 29,2 ммоля) и DMAP (238 мг, 2 ммоля) в качестве катализатора, затем смесь перемешивали при 65° С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между 10% водным раствором Na2CO3 (200 мл) и EtOAc (100 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc/ТГФ (1:1) (150 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Затем остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании в градиенте от 100% CH2Cl2 до CH2Cl2/EtOAc, 1:1, фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (4,9 г, выход 55%), МС: m/e 452,0 (М+).
Пример 60
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-пирролидин-1-илметилбензамида (1:1)
К раствору 4-формил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (300 мг, 0,77 ммоля) в ТГФ (60 мл) добавляли пирролидин (82 мг, 1,16 ммоля), уксусную кислоту (70 мг, 1,16 ммоля) и NaBH(OAc)3 (246 мг, 1,16 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем при интенсивном перемешивании добавляли 5%-ный раствор NаНСО3 (30 мл) и смесь дважды экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и упаривали, при этом получали неочищенный продукт, который превращали в гидрохлорид и очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на колонке (2× 5 см) сорбентом Nucleosil-N (фирма Machery-Nagel) при элюировании в градиенте MeCN/вода (0,1% ТФУ). После объединения фракций, содержащих продукт, и упаривания получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (217 мг, выход 59%), МС: m/е 444,4 (М+Н+).
Соединения, описанные в примерах 61-64, получали по общему методу, описанному в примере 60.
Пример 61
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-пиперидин-1-илметилбензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 78%), МС: m/е 458,4 (М+Н+), при использовании пиперидина.
Пример 62
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-морфолин-4-илметилбензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 23%), МС: m/е 460,5 (М+Н+), при использовании морфолина.
Пример 63
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(метилпиридин-3-илметиламино)метил]бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 15%), МС: m/е 495,2 (М+Н+), при использовании 3-(метиламинометил)пиридина.
Пример 64
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 21%), МС: m/е 473,3 (М+Н+), при использовании N-метилпиперазина.
Пример 65
Гидрохлорид 4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 66%), МС: m/е 448,3 (М+Н+), при использовании 2-метоксиэтиламина в диоксане при 90° С.
Пример 66
Гидрохлорид 4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 68%), МС: m/е 434,4 (М+Н+), при использовании этаноламина в диоксане при 90° С.
Пример 67
Гидрохлорид 4-(бензиламинометил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 50%), МС: m/е 480,3 (М+Н+), при использовании бензиламина в диоксане при 90° С.
Пример 68
Гидрохлорид 4-[(бензилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 74%), МС: m/е 494,3 (М+Н+), при использовании N-метилбензиламина в диоксане при 90° С.
Пример 69
Гидрохлорид 4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 58%), МС: m/е 498,2 (М+Н+), при использовании 1-(3-аминопропил)имидазола в диоксане при 90° С.
Пример 70
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 33%), МС: m/е 481,2 (М+Н+), при использовании 4-(аминометил)пиридина в диоксане при 90° С.
Пример 71
Гидрохлорид 4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 73%), МС: m/е 462,3 (М+Н+), при использовании N-(2-метоксиэтил)метиламина в диоксане при 90° С.
Пример 72
Гидрохлорид 4-(1,1-диоксо-4-тиоморфолин-4-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
К раствору N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-тиоморфолин-4-илметилбензамида (350 мг, 0,73 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридин (288 мг, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха, остаток суспендировали в эфире, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром и ацетоном. Затем твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали 5 н. НСl/МеОН при КТ в течение 1 ч, полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали метанолом и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (270 мг, выход 68%), МС: m/е 508,3 (М+Н+).
Пример 73
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-тиоморфолин-4-илметилбензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 68%), МС: m/е 476,1 (М+Н+), при использовании тиоморфолина в диоксане при 90° С.
Пример 74
Гидрохлорид 4-имидазол-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 92%), МС: m/е 441,3 (М+Н+), при использовании имидазола в ДМФ при 90° С.
Пример 75
4-(2-Гидроксиметилимидазол-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 16%), МС: m/е 471,1 (М+Н+), при использовании 2-гидроксиметилимидазола в ДМФ при 90° С.
Пример 76
N-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)- 4-(2-метилимидазол-1 -илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 79%), МС: m/е 455,5 (М+Н+), при использовании 2-метилимидазола в ДМФ при 90° С.
Пример 77
4-(4,5-Диметилимидазол-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 67%), МС: m/е 469,2 (М+Н+), при использовании 4,5-диметилимидазола в ДМФ при 90° С.
Пример 78
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-пиперазин-1-илметилбензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 80%), МС: m/е 459,5 (М+Н+), при использовании 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина в диоксане при 90° С.
Пример 79
Гидрохлорид 4-аллиламинометил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 65%), МС: m/е 430,5 (М+Н+), при использовании аллиламина в диоксане при 90° С.
Пример 80
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 28%), МС: m/е 481,3 (М+Н+), при использовании 3-(аминометил)пиридина в ТГФ при 65° С.
Пример 81
Гидрохлорид 4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 61%), МС: m/е 474,3 (М+Н+), при использовании 4-гидроксипиперидина в ТГФ при 65° С.
Пример 82
Гидрохлорид 4-(3(S)-гидроксипирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 74%), МС: m/е 460,3 (М+Н+), при использовании (S)-3-гидроксипирролидина в ТГФ при 65° С.
Пример 83
Гидрохлорид 4-[1,4]-диазепан-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 87%), МС: m/е 473,2 (М+Н+), при использовании трет-бутил-1-гомопиперазинкарбоксилата в ТГФ при 65° С.
Пример 84
Гидрохлорид 4-(3(R)-диметиламинопирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 51%), МС: m/е 487,3 (М+Н+), при использовании (3R)-(+)-3-диметиламинопирролидина в ТГФ при 65° С.
Пример 85
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 44%), МС: m/е 503,3 (М+Н+), при использовании 4-(2-аминоэтил)морфолина в ТГФ при 65° С.
Пример 86
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(2-пирролидин-1-илэтиламино)метил]бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 37%), МС: m/е 487,3 (М+Н+), при использовании N-(2-аминоэтил)пирролидина в ТГФ при 65° С.
Пример 87
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(2-пиперидин-1-илэтиламино)метил]бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 50%), МС: m/е 501,3 (М+Н+), при использовании N-(2-аминоэтил)пиперидина в ТГФ при 65° С.
Пример 88
Гидрохлорид 4-циклобутиламинометил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 68%), МС: m/е 444,3 (М+Н+), при использовании циклобутиламина в ТГФ при 65° С.
Пример 89
Гидрохлорид 4-циклопентиламинометил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 46%), МС: m/е 458,4 (М+Н+), при использовании циклопентиламина в ТГФ при 65° С.
Пример 90
Гидрохлорид 4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 57%), МС: m/е 470,2 (М+Н+), при использовании 2-(аминометил)фурана в ТГФ при 65° С.
Пример 91
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(тиофен-2-илметил)амино]метил}бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 60%), МС: m/е 486,3 (М+Н+), при использовании 2-(аминометил)тиофена в ТГФ при 65° С.
Пример 92
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]метил}бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 46%), МС: m/е 509,3 (М+Н+), при использовании 2-[(2-(метиламино)этил]пиридина в ТГФ при 65° С.
Пример 93
Гидрохлорид 4-[(циклопропилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 69%), МС: m/е 444,3 (М+Н+), при использовании аминометилциклопропана в диоксане при 90° С.
Пример 94
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[2-метилсульфанилэтиламино]метил}бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 74%), МС: m/е 464,2 (М+Н+), при использовании 2-(метилтио)этиламина в ТГФ при 65° С.
Пример 95
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-тиазолидин-3-илметилбензамида (1:1)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 48%), МС: m/е 462,2 (М+Н+), при использовании тиазолидина в ТГФ при 65° С.
Пример 96
Гидрохлорид 4-(3(S)-диметиламинопирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамида (1:2)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 56%), МС: m/е 487,3 (М+Н+), при использовании (3S)-(-)-3-(диметиламино)пирролидина в ТГФ при 65° С.
Пример 97
4-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид.
Проводили реакцию 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола (1,0 г, 3,8 ммоля), 4-(хлорметил)бензоилхлорида (810 мг, 4,2 ммоля) и пиридина (0,36 мл, 4,5 ммоля) в дихлорметане (20 мл) в течение 18 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (25 мл) и добавляли карбонат натрия до рН 8,0. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушили и упаривали досуха. После проведения экспресс-хроматографии на силикагеле (при элюировании дихлорметаном, содержащим 2,5% метанола) получали продукт в виде кристаллов белого цвета (выход 54%), МС: m/е 418 (М+Н+).
Соединения, описанные в примерах 98-102, получали по общему методу.
Пример 98
4-(4-Гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 73%), МС: m/е 483 (М+Н+), из 4-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида (84 мг, 0,20 ммоля) и 4-гидроксипиперазина (178 мг, 2,0 ммоля) по общей методике В.
Пример 99
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 55%), МС: m/е 471 (М+Н+), из 4-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида (84 мг, 0,20 ммоля) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (178 мг, 2,0 ммоля) по общей методике В.
Пример 100
4-{[(2-Гидроксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
2- {[4-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]метиламино} этиловый эфир 3,4-диметоксибензойной кислоты (63 мг, 0,10 ммоля) нагревали в водном растворе гидроксида натрия (1 М, 0,5 мл) и этанола (2 мл) при 100° С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали досуха. После проведения экспресс-хроматографии на силикагеле (при элюировании дихлорметаном, содержащим 5% метанола) получали продукт в виде кристаллов белого цвета (выход 48%), МС: m/е 457 (М+Н+).
Пример 101
2-{[4-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]метиламино} этиловый эфир 3,4-диметоксибензойной кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 57%), МС: m/е 621 (М+Н+), из 4-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида (84 мг, 0,20 ммоля), гидрохлорида 2-метиламиноэтилового эфира 3,4-диметоксибензойной кислоты (96 мг, 0,4 ммоля) и N-этилдиизопропиламина (0,14 мл, 0,80 ммоля) по общей методике В.
Пример 102
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-пиперазин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход 72%), МС: m/е 468 (М+Н+), при взаимодействии 4-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида (84 мг, 0,20 ммоля) с 1-ВОС-пиперазином (372 мг, 1,9 ммоля) по общей методике В с последующим расщеплением очищенного карбамата в трифторуксусной кислоте (1 мл) и нейтрализацией насыщенным водным раствором карбоната натрия.
Пример 103
N-(7-Бензилокси-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-хлорметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 70%), МС (EI): m/e 438 (М+), по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 104
Гидрохлорид N-(7-бензилокси-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 86%), tпл. 195° С (разл.), по общей методике В.
Получение 3-(7-арил-4-метоксибензотиазол-2-ил)-1-R3-1-R4-мочевины.
Общая методика Г
Соответствующий 2-амино-7-арил-4-метоксибензотиазол (1 часть) и пиридин (1,2 экв.) растворяли в 40 частях тетрагидрофурана и обрабатывали фосгеном (20% раствор в толуоле, 1 экв.) при комнатной температуре. Через 60 мин реакционную смесь концентрировали до половины объема при пониженном давлении, добавляли соответствующий амин (1,25 экв.) и пиридин (1,1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали досуха, продукт выделяли экспресс-хроматографией на силикагеле (при элюировании дихлорметаном, содержащим 2,5% метанола).
Соединения, описанные в примерах 135-137, получали по общему методу.
Пример 105
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 73%), МС: m/e 395 (М+Н+), при взаимодействии 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола (100 мг, 0,377 ммоля) с фосгеном (20% раствор в толуоле, 0,2 мл) и тиоморфолином (0,045 мл, 0,47 ммолей) по общей методике Г.
Пример 106
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 25%), МС: m/е 379 (М+Н+), при взаимодействии 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола (100 мг, 0,377 ммоля) с фосгеном (20% раствор в толуоле, 0,2 мл) и морфолином (0,041 мл, 0,47 ммолей) по общей методике Г.
Пример 107
3-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(6-метилпиридин-3-илметил)мочевина
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 25%), МС: m/е 429 (М+Н+), при взаимодействии 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола (100 мг, 0,377 ммоля) с фосгеном (20% раствор в толуоле, 0,2 мл) и метил(6-метилпиридин-3-илметил)амином (0,064 мл, 0,47 ммолей) по общей методике Г.
Пример 108
1-Фуран-3-илметил-3-(4-метоксибензотиазол-2-ил)мочевина
К раствору трет-бутилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (80 мг, 0,29 ммоля) в диоксане (2 мл) добавляли фурфуриламин (55 мг, 0,57 ммолей) и смесь нагревали при 100° С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и остаток перекристаллизовывали из эфира/н-гексана, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (80 мг, выход 92%), МС: m/е 303 (М+).
Соединения, описанные в примерах 109-132, получали по общему методу, описанному в примере 108.
Пример 109
1-Фуран-2-илметил-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 66%), МС: m/е 380,3 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и фурфуриламина.
Пример 110
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-тиофен-2-илметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 62%), МС: m/е 396,3 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и тиофен-2-метиламина.
Пример 111
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-пиридин-2-илметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 18%), МС: m/е 391,2 (М+Н+), при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и
2-(аминометил)пиридина с последующей очисткой продукта препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на колонке с С 18 ODS-AQ при элюировании в градиенте MeCN/вода.
Пример 112
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-пиридин-3-илметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 18%), МС: m/е 391,2 (М+Н+), при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 3-(аминометил)пиридина с последующей очисткой продукта препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на колонке с С 18 ODS-AQ при элюировании в градиенте вода/ацетонитрил.
Пример 113
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-пиридин-4-илметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 52%), МС: m/е 391,2 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 4-(аминометил)пиридина.
Пример 114
3-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-пиридин-3-илметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 23%), МС: m/е 405,4 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 3-(метиламинометил)пиридина.
Пример 115
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-фенетилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 77%), МС: m/е 404,5 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и фенетиламина.
Пример 116
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-(3-фенилпропил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 71%), МС: m/е 417,5 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 3-фенилпропиламина.
Пример 117
1-(4-Метоксибензил)-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 60%), МС: m/е 420,3 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 4-метоксибензиламина.
Пример 118
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 31%), МС: m/е 416,3 (М+Н+), при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с последующей очисткой продукта препаративной обращенно-фазовой ЖХВР на колонке с С 18 ODS-AQ при элюировании в градиенте вода/ацетонитрил.
Пример 119
1-(2-Диметиламиноэтил)-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 67%), МС: m/е 371,3 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина.
Пример 120
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-(2-пиперидин-1-илэтил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 67%), МС: m/е 411,4 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 1-(2-аминоэтил)пиперидина.
Пример 121
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 29%), МС: m/е 413,4 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 4-(2-аминоэтил)морфолина.
Пример 122
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-(2-пиридин-2-илэтил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 88%), МС: m/е 405,4 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 2-(2-аминоэтил)пиридина.
Пример 123
Гидрохлорид 1-(3-имидазол-1-илпропил)-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевины (1:1)
Свободное основание получали при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и N-(3-аминопропил)имидазола. После обработки 5 н. НСl/ЕtOН и кристаллизации из метанола/эфира получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 72%), МС: m/е 408,3 (М+Н+).
Пример 124
Гидрохлорид 1-этил-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-пиридин-4-илмочевины (1:1)
Свободное основание получали при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 4-(N-этиламинометил)пиридина. После обработки 5 н. НСl/ЕtOН и кристаллизации из ацетонитрила получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 64%), МС: m/е 419,3 (М+Н+).
Пример 125
Гидрохлорид 1-(2-имидазол-1-илэтил)-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевины (1:1)
Свободное основание получали при взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и N-(2-аминоэтил)имидазола. После обработки 5 н. НСl/ЕtOН и кристаллизации из ацетонитрила получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 65%), МС: m/е 393,0 (М+).
Пример 126
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 67%), МС: m/е 370,3 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и морфолина с последующей кристаллизацией продукта из эфира/н-гексана.
Пример 127
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 88%), МС: m/е 386,2 (М+Н+), из трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и тиоморфолина с последующей кристаллизацией продукта из эфира/н-гексана.
Пример 128
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ 4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
К раствору (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амида тиоморфолин-4-карбоновой кислоты (240 мг, 0,62 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридин (244 мг, 0,92 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали до приблизительно 2 мл и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин при добавлении эфира (10 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 90%), МС: m/е 402,9 (М+Н+).
Пример 129
Гидрохлорид 1-[2-(1,1-диоксо-1λ 6-тиоморфолин-4-ил)этил]-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевины (1:1)
При взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и 2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этиламина получали свободное основание, которое превращали в гидрохлорид обработкой 5 н. НСl/ЕtOН. После высушивание в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 87%), МС: m/е 461,2 (М+Н+).
Пример 130
Гидрохлорид 3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(6-метилпиридин-3-илметил)мочевины (1:2)
При взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и метил(6-метилпиридин-3-илметил)амина получали свободное основание, которое превращали в гидрохлорид обработкой 5 н. НСl/ЕtOН. После перекристаллизации из ацетонитрила и высушивания в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 61%), МС: m/е 448,9 (М+Н+).
Пример 131
Гидрохлорид 3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-пиридин-2-илметилмочевины (1:2)
При взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и метилпиридин-2-илметиламина получали свободное основание, которое превращали в гидрохлорид обработкой 5 н. НСl/ЕtOН. После перекристаллизации из EtOH/эфира и высушивания в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 70%), МС: m/е 494,4 (М+Н+).
Пример 132
Гидрохлорид 3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-пиридин-4-илметилмочевины (1:2)
При взаимодействии трет-бутилового эфира (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты и метилпиридин-4-илметиламина получали свободное основание, которое превращали в гидрохлорид обработкой 5 н. НСl/ЕtOН. После перекристаллизации из ЕtOН/эфира и высушивания в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 65%), МС: m/е 480,3 (М+Н+).
Пример 133
3-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(1-оксипиридин-3-илметил)мочевина
К охлажденному льдом раствору 3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-пиридин-3-илметилмочевины (405 мг, 1 ммоль) в CH2Cl2 добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (МСРВА) (295 мг, 1,2 ммоля) и смесь перемешивали при 0° С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение 1 ч. Затем реакционную смесь светло-красного цвета тщательно промывали 5%-ным водным раствором NаНСО3 (50 мл), водную фазу экстрагировали СН2Сl2 (2× 30 мл), объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. При этом получали твердое вещество фиолетового цвета, которое очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании в градиенте CH2Cl2/(2 н. NH3/MeOH) (97:3-9:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (260 мг, выход 62%), МС: m/е 421,3 (М+Н+).
Пример 134
1-Бензил-3-(4-метоксибензотиазол-2-ил)мочевина
К раствору 2-амино-4-метоксибензотиазола (180 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании добавляли бензилизоцианат (166 мг, 1,25 ммоля) и смесь нагревали при 60° С в течение 3 ч. После выпаривания растворителя добавляли эфир (5 мл) и суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин при добавлении н-гексана (5 мл). Суспензию фильтровали, промывали эфиром/н-гексаном (1:1) и высушивали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (220 мг, выход 70%), МС: m/е 313 (М+).
Пример 135
1 -Бензил-3 -(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного твердого вещества белого цвета (выход 92%), МС: m/е 389 (М+), из 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола по общему методу, описанному в примере 165.
Пример 136
1-(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-3-пиридин-3-илтиомочевина
К раствору 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (80 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) при перемешивании добавляли пиридин-3-изотиоцианат (64 мг, 0,47 ммоля) и смесь нагревали при 100° С в течение 69 ч. После охлаждения до КТ полученную суспензию желтого цвета фильтровали, промывали эфиром (5 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (98 мг, выход 80%), МС: m/е 393,1 (М+Н+).
Пример 137
1-Бензоил-3-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)тиомочевина
К суспензии 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (1,52 г, 6 ммолей) в диоксане (60 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (1,45 г, 8,9 ммоля) и смесь нагревали при 100° С в течение 2 ч с образованием гомогенного раствора. После охлаждения смеси растворитель выпаривали, твердое вещество суспендировали в горячем ацетонитриле (100 мл) и фильтровали при 50° С. Твердое вещество собирали, промывали ацетонитрилом (20 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого аморфного вещества светло-желтого цвета (1,38 г, выход 55%), МС: m/е 419,0 (M+).
Пример 138
Бензиловый эфир (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
К раствору 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (512 мг, 2 ммоля) в пиридине при перемешивании при 90° С тремя порциями в течение 6 ч добавляли бензилхлорформиат (3,3 мл, 23,4 ммоля). Затем реакционную смесь упаривали досуха и распределяли между СН2Сl2 (50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), водную фазу отделяли и экстрагировали CH2Cl2 (2× 50 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck,) при элюировании СН2Сl2/ЕtOАс (4:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета (620 мг, выход 79%), МС: m/е 391,2 (М+Н+).
Пример 139 (промежуточное соединение)
Метиловый эфир рацемата [7-(2-бром-1-гидроксиэтил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты
Метиловый эфир (4-метокси-7-винилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 0,0057 моля) растворяли в ТГФ (60 мл), обрабатывали Н2О (6 мл) и NBS (1,0 г, 0,006 моля) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем выпаривали растворитель, остаток переносили в Н2О (30 мл) и экстрагировали четырьмя порциями этилацетата (50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, при элюировании этилацетатом). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 78%), tпл. 150-155° C.
Пример 140 (промежуточное соединение)
Метиловый эфир [7-(2-бром-1-гидроксипропил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде пены из метилового эфира (4-метокси-7-пропенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в вышеуказанном примере, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа.
Пример 141 (промежуточное соединение)
Метиловый эфир (7-бромацетил-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
Метиловый эфир рацемата [7-(2-бром-1-гидроксиэтил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты (1,6 г, 0,0044 моля) растворяли в СНСl3 (100 мл) и обрабатывали МnО2 (3,8 г, 0,044 моля) при 70° С в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали.
Неочищенный продукт кристаллизовали из Et2O, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 73%), tпл. 250-260° C (разл.).
Пример 142 (промежуточное соединение)
Метиловый эфир [7-(2-бромпропионил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты
Метиловый эфир [7-(2-бром-1-гидроксипропил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты (5,0 г, 0,0133 моля) суспендировали в воде (30 мл) и добавляли раствор СrО3 (2,0 г, 0,02 моля) в уксусной кислоте (30 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 70° С в течение 2 ч, а затем упаривали досуха. Остаток переносили в насыщенный раствор NаНСО3 (200 мл), экстрагировали четырьмя порциями по 200 мл этилацетата и объединенные органические фазы сушили над MgSO4. Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов оранжевого цвета (выход 74%), tпл. 199-201° С.
Пример 143
4-Хлорметил-N-[4-метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
4-Метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-иламин (0,165 г, 0,00047 моля) растворяли в диоксане (5 мл) и смешивали с триэтиламином (0,1 мл, 0,0007 моля), DMAP (0,006 г, 0,000047 моля) и раствором 4-(хлорметил)бензоилхлорида (0,116 г, 0,00062 моля) в диоксане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70° С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (10 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (10 мл). Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент СН2Сl2/МеОН, 19:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 65%), tпл. 166-168° С.
Соединения, описанные в следующих примерах, получали из соответствующих 4-метоксибензотиазол-2-иламинов, замещенных в положении 7, по вышеописанному методу.
Пример 144
4-Хлорметил-N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 68%), tпл. 230-250° С.
Пример 145
4-Хлорметил-N-{4-метокси-7-[2-(тритиламино)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 42%), tпл. 163° С (разл.).
Пример 146
4-Хлорметил-N-[7-(2-диметиламинотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 36%), tпл. 183-186° С.
Пример 147
4-Хлорметил-N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 79%), tпл. 195-201° С.
Пример 148
4-Хлорметил-N-[4-метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 72%), tпл. 140-145° C.
Пример 149
4-Хлорметил-N-[4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 93%), tпл. 130-146° С.
Пример 150
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
N-(2-Метоксиэтил)метиламин (0,035 г, 0,00039 моля) и (4-хлорметил-N-[4-метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид (0,064 г, 0,00013 моля) растворяли в ТГФ (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры и выпаривания растворителя остаток растирали с водой (7 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 79%), tпл. 100-110° C.
Соединения, описанные в следующих примерах, получали из N-(2-метоксиэтил)метиламина и соответствующих 4-хлорметил-N-[4-метоксибензотиазол-2-ил]бензамидов, замещенных в положении 7, по вышеописанному методу.
Пример 151
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[2-(тритиламино)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 79%), tпл. 119-128° С.
Пример 152
N-[7-(2-Аминотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил)бензамид
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[2-(тритиламино)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид (0,1 г, 0,00014 моля) в конц.НСl/МеОН (0,03 мл:1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток переносили в воду (10 мл), обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали четырьмя порциями этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент этилацетат, CH2Cl2/MeOH, 19:1 и 9:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 53%), tпл. 199-206° С.
Пример 153
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид
Указанное соединение получали в виде пены светло-желтого цвета (выход 69%), МС (ISP): m/e 560 (М+Н+).
Пример 154
N-[7-(2-Диметиламинотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазал-2-ил]-4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 47%), tпл. 85-95° C.
Пример 155
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 44%), tпл. 58-78° С.
Пример 156
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 54%), МС (ISP): m/e 546 (М+Н+).
Пример 157
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 36%), tпл. 140-145° С.
Пример 158
4-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 73%), tпл. 83-90° C.
Пример 159
N-[4-Метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Пирролидин (0,032 г, 0,00045 моля) и (4-хлорметил-N-[4-метокси-7-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид (0,075 г, 0,00015 моля) растворяли в ТГФ (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры и выпаривания растворителя остаток растирали с водой (7 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 87%), tпл. 120-130° С.
Соединения, описанные в следующих примерах, получали из пирролидина и соответствующих 4-хлорметил-N-[4-метоксибензотиазол-2-ил]бензамидов, замещенных в положении 7, по вышеописанному методу.
Пример 160
N-{4-Метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 58%), tпл. 230-231° С.
Пример 161
N-{4-Метокси-7-[2-(тритиламино)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 89%), tпл. 122-135° С.
Пример 162
Гидрохлорид N-[7-(2-аминотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамида (1:1)
N-{4-Метокси-7-[2-(тритиламино)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-4-пирролидин-1-илметилбензамид (0,055 г, 0,000078 моля) растворяли в МеОН/конц.НСl (0,5 мл:0,015 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали, остаток обрабатывали этилацетатом, фильтровали и выделяли. Полученный материал растирали с EtOH до образования кристаллов, которые промывали Еt2О и высушивали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 62%), tпл. 228-240° C.
Пример 163
N-[7-(2-Диметиламинотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 75%), tпл. 120-136° С.
Пример 164
N-(4-Метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 47%), tпл. 174-190° C (разл.).
Пример 165
N-[4-Метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде пены светло-желтого цвета (выход 48%), МС (ISP): m/e 528 (М+Н+).
Пример 166
N-[4-Метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 67%), tпл. 140-149° С (разл.).
Пример 167
N-[4-Метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 44%), tпл. 123-134° С.
Пример 168
N-(4-Метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид
Смесь 4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-иламина (0,21 г, 0,0008 моля), триэтиламина (0,27 мл, 0,002 моля), DMAP (0,01 г) и хлорангидрида изоникотиновой кислоты (0,20 г, 0,001 моля) в диоксане (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (20 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (15 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент - этилацетат). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 58%), tпл. 203-211° С (разл.).
Соединения, описанные в следующих примерах, получали из хлорангидрида изоникотиновой кислоты и соответствующих 4-метоксибензотиазол-2-иламинов, замещенных в положении 7, по вышеописанному методу.
Пример 169
N-[4-Метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 38%), МС (ISP): m/e 460 (М+Н+).
Пример 170
N-[4-Метокси-7-(2-пирролидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
Указанное соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 9%), tпл. 195-215° С.
Пример 171
N-{4-Метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид
Указанное соединение получали в виде пены желтого цвета (выход 4%), МС (ISP): m/e 481 (М+Н+).
Пример 172
N-[4-Метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
Указанное соединение получали в виде пены светло-оранжевого цвета (выход 65%), МС (ISP): m/e 396 (М+Н+).
Пример 173
{4-Метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты
4-Метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-иламин (0,1 г, 0,00028 моля) растворяли в диоксане (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,047 мл, 0,00034 моля) и фосген (0,164 мл, 0,00031 моля, 20% раствор в толуоле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли морфолин (0,122 мл, 0,0014 моля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли воду (5 мл), выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Неочищенный продукт растирали с горячим МеОН и после охлаждения до комнатной температуры фильтровали. Фильтрат упаривали, остаток очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент - СН2Сl2/МеОН+1% NH4OH). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 7%), МС (ISP): m/e 468 (М+Н+).
Пример 174
[4-Метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
4-Метокси-7-[2-пиридин-2-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил]амин (0,1 г, 0,00029 моля) растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли этилдиизопропиламин (0,063 мл, 0,00037 моля), DMAP (1 мг) и трифосген (0,029 мг, 0,0001 моля) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляли морфолин (0,0322 мл, 0,00037 моля), дополнительную порцию этилдиизопропиламина (0,062 мл) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4× 15 мл). Объединенные органические фазы сушили над Nа2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент - этилацетат). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 7%), tпл. 152-178° С (разл.).
Пример 175
[4-Метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
7-(2-Аминотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-иламин (0,07 г, 0,00025 моля) суспендировали в диоксане (4 мл) и обрабатывали NaH (0,028 г, 0,0006 моля, 60% дисперсия в масле) при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,00076 моля) и морфолин-4-карбонилхлорид (0,07 мл, 0,0006 моля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4х20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент - этилацетат). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 61%), tпл. 223-226° С (разл.).
Соединения, описанные в следующих примерах, получали из морфолин-4-карбонилхлорида и соответствующих 4-метоксибензотиазол-2-иламинов, замещенных в положении 7, по вышеописанному методу.
Пример 176
{4-Метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 40%), tпл. 150-170° С.
Пример 177
[4-Метокси-7-(2-пиперидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 25%), tпл. 227-234° С.
Пример 178
(4-Метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 37%), tпл. 175-182° С (разл.).
Пример 179
[4-Метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (выход 59%), tпл. 173-180° C (разл.).
Пример 180
[4-Метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
К суспензии 4-метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-иламина (0,070 г, 0,00025 моля) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли N-этилдиизопропиламин (0,054 мл, 0,00031 моля) и DMAP (0,001 г). Затем добавляли трифосген (0,025 г, 0,000085 моля) и полученную смесь нагревали при 70° С в течение 1 ч. Затем добавляли вторую порцию N-этилдиизопропиламина (0,054 мл, 0,00031 моля) и 4-гидроксипиперидин (0,031 г, 0,00031 моля) и реакционную смесь перемешивали при 70° С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовался осадок, который отделяли фильтрованием и промывали ТГФ. Фильтрат упаривали, остаток очищали хроматографией на колонке (силикагель, элюент СН2Сl2/МеОН, 9:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 11%), tпл. 145-150° C.
Соединение, описанное в следующем примере, получали из 4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]амина по вышеописанному методу.
Пример 181
[4-Метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]амид 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 10%), tпл. 197-204° С (разл.).
Соединение, описанное в следующем примере, получали из N-метилпиперазина и 4-метокси-7-(2-метилтиофен-4-ил)бензотиазол-2-ил]амина по вышеописанному методу.
Пример 182
[4-Метокси-7-(2-метилтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 8%), tпл. 179-181° С.
Пример 183
Трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 16%), МС: m/е 527 (М+Н+), из трет-бутилового эфира [2-(4-хлоркарбонилфенил)этил]метилкарбаминовой кислоты по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 184
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 35%), МС: m/е 486 (М+Н+), из 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 185
4-[(2-Метоксиэтил)метилсульфамоил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества красного цвета (выход 44%), МС: m/е 521 (М+Н+), из хлорангидрида (2-метоксиэтил)метилсульфаминовой кислоты по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 186
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-трифторметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 58%), МС: m/е 438 (М+Н+), из 4-(трифторметил)бензоилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 187
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-трифторметоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 84%), МС: m/е 454 (М+Н+), из 3-(трифторметокси)бензоилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 188
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-трифторметоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 77%), МС: m/е 453 (М+), из 4-(трифторметокси)бензоилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 189
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 72%), МС: m/е 385 (М+Н+), из 2-метилизоникотинилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 190
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 85%), МС: m/е 370 (М+Н+), из бензоилхлорида по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 191
4-Хлор-3-{[этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 69%), МС: m/е 519 (М+Н+), из 4-хлор-3-хлорметилбензоилхлорида и этил(2-метоксиэтил)амина по общей методике В.
Пример 192
4-Хлор-3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 54%), МС: m/е 505 (М+Н+), из 4-хлор-3-хлорметилбензоилхлорида и (2-метоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 193
4-Хлор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 69%), МС: m/е 491 (М+Н+), из 4-хлор-3-хлорметилбензоилхлорида и 2-метоксиэтиламина по общей методике В.
Пример 194
4-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 72%), МС: m/е 487 (М+Н+), из 4-хлор-3-хлорметилбензоилхлорида и пирролидина по общей методике В.
Пример 195
Хлорид 1-[4-(4-бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]пиридиния
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 80%), МС: m/е 538 (М+), из 4-бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина, 4-хлорметилбензоилхлорида и пиридина по общей методике В.
Пример 196
3-Фтор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 25%), МС: m/е 471 (М+Н+), из 4-хлорметил-3-фторбензоилхлорида и пирролидина по общей методике В.
Пример 197
3-[(2-Метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 68%), МС: m/е 457 (М+Н+), из 3-хлорметилбензоилхлорида и 2-метоксиэтиламина по общей методике В.
Пример 198
3-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 75%), МС: m/е 471 (М+Н+), из 3-хлорметилбензоилхлорида и (2-метоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 199
Хлорид 1-[4-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]пиридиния
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 33%), МС: m/е 462 (М+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и пиридина по общей методике В.
Пример 200
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 65%), МС: m/е 454 (М+Н+), из 3-хлорметилбензоилхлорида и пирролидина по общей методике В.
Пример 201
4-[(2-Этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 18%), МС: m/е 471 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и 2-этоксиэтиламина по общей методике В.
Пример 202
(R)-N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(3-метоксипирролидин-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 18%), МС: m/е 483 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и (R)-3-метоксипирролидина по общей методике В.
Пример 203
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламинометилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 63%), МС: m/е 413 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и метиламина по общей методике В.
Пример 204
(S)-N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(3-метоксипирролидин-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 13%), МС: m/е 483 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и (S)-3-метоксипирролидина по общей методике В.
Пример 205
4-Азетидин-1-илметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 33%), МС: m/е 439 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и азетидина по общей методике В.
Пример 206
4-[1-(2-Метоксиэтиламино)этил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 52%), МС: m/е 471 (М+Н+), из 4-(1-хлорэтил)бензоилхлорида и 2-метоксиэтиламина по общей методике В.
Пример 207
4-{1-[(2-Метоксиэтил)метиламино]этил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 91%), МС: m/е 485 (М+Н+), из 4-(1-хлорэтил)бензоилхлорида и (2-метоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 208
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(1-пирролидин-1-илэтил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 68%), МС: m/е 467 (М+Н+), из 4-(1-хлорэтил)бензоилхлорида и пирролидина по общей методике В.
Пример 209
Рацемат N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-{[метил(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)амино]метил}бензамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 89%), МС: m/е 539 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и рацемата 1,1,1-трифтор-4-метиламинобутан-2-ола по общей методике В.
Пример 210
4-{[Этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 62%), МС: m/е 485 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и (2-метоксиэтил)этиламина по общей методике В.
Пример 211
4-{[(2-Этоксиэтил)этиламино]метил} -N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 66%), МС: m/е 499 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и (2-этоксиэтил)этиламина по общей методике В.
Пример 212
3-Фтор-4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 52%), МС: m/е 489 (М+Н+), из 3-фтор-4-хлорметилбензоилхлорида и (2-метоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 213
4- {[бис(2-Этоксиэтил)амино]метил} -N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 49%), МС: m/е 543 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и бис(2-этоксиэтил)амина по общей методике В.
Пример 214
4-{[(2-Этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 78%), МС: m/е 485 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и (2-этоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 215
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 33%), МС: m/е 497 (М+Н+), из 4-(1-хлорметил)бензоилхлорида и 4-метоксипиперидина по общей методике В.
Пример 216
4-[(2-Метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 64%), МС: m/е 457 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и 2-метоксиэтиламина по общей методике В.
Пример 217
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(2-метилимидазол-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 87%), МС: m/е 464 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и 2-метил-1Н-имидазола по общей методике В.
Пример 218
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 78%), МС: m/е 482 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и 1-метилпиперазина по общей методике В.
Пример 219
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-пирролидин-1-илметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 81%), МС: m/е 454 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и пирролидина по общей методике В.
Пример 220
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-морфолин-4-илметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 83%), МС: m/е 469 (М+Н+), из 4-хлорметилбензоилхлорида и морфолина по общей методике В.
Пример 221
N-(4-Бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 69%), МС: m/е 547 (М+Н+), из N-(4-бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-хлорметилбензамида и (2-метоксиэтил)метиламина по общей методике В.
Пример 222
Гидрохлорид N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-{[метил(3,3,3-трифторпропил)амино]метил}бензамида
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламинометилбензамид (100 мг, 0,24 ммоля), триэтиламин (35 мг, 0,34 ммоля), иодид калия (0,4 мг, 0,02 ммоля) и 3,3,3-трифторпропиламин (48 мг, 0,27 ммоля) растворяли в этаноле (1 мл) и диоксане (0,5 мл). Реакционный сосуд закрывали герметично (запаивали) и нагревали при 90° С в течение 18 ч. После обработки и очистки по общей методике В получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 28%), МС: m/е 509 (М+Н+).
Пример 223
4-(2-Метоксиэтоксиметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
4-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид (200 мг, 0,48 ммоля) и гидрид натрия (42 мг, 0,96 ммоля, 55% дисперсия в минеральном масле) растворяли в 2-метоксиэтаноле (3,8 мл, 48 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После обработки и очистки по общей методике В получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 70%), МС: m/е 458 (М+Н+).
Пример 224
4-Метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
4-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид (200 мг, 0,48 ммоля) суспендировали в ТГФ (5 мл) и при 0° С добавляли метоксид натрия (0,27 мл, 1,4 ммоля, 5,4 М раствор в МеОН). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После обработки и очистки по общей методике В получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 41%), МС: m/е 414 (М+Н+).
Пример 225
N-[4-Метокси-7-(1-оксо-14-тиоморфолин-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид
К раствору N-(4-метокси-7-тиоморфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида (80 мг, 0,21 ммоля) в [1,4]диоксане (3 мл) добавляли периодат натрия (89 мг, 0,42 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К полученной смеси добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (10 мл), фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и выпаривали растворитель. После перекристаллизации из горячего ТГФ получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 21%), МС: m/е 402 (М+Н+).
Пример 226
N-(4-Метокси-7-тиоморфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 15%), МС: m/е 386 (М+Н+), из 3-(2-метокси-5-тиоморфолин-4-илфенил)тиомочевины (которую получали из 4-бром-1-метокси-2-нитробензола и тиоморфолина, как описано при получении 1-бензоил-3-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевины) по общему методу, описанному в примере 403.
Пример 227
(4-Метокси-7-пиперазин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира 4-{4-метокси-2-[(5-метилтиофен-2-карбонил)амино]бензотиазол-7-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,57 ммоля) в дихлорметане (5 мл) добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,72 мл, 5,7 ммоля), этантиол (1,2 мл, 17 ммолей) и смесь перемешивали в течение 36 ч. Летучие компоненты упаривали, остаток дважды перегоняли с толуолом. Остаток растворяли в дихлорметане (25 мл), экстрагировали 1 н. раствором карбоната натрия и органическую фазу сушили над Na2SO4. После удаления растворителя и экспресс-хроматографии (силикагель, элюент - СН2Сl2/МеОН/водн.NН4ОН, 100:10:1) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 58%), МС: m/e 389 (M+H+).
Пример 228
[7-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 2-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
(4-Метокси-7-пиперазин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоля) суспендировали в ДМФ (2 мл), добавляли ацетилхлорид (22 мкл, 0,30 ммоля) и пиридин (27 мкл, 0,34 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После обработки и очистки по общей методике В получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 55%), МС: m/е 431 (М+Н+).
Пример 229
Метиловый эфир 4-{4-метокси-2-[(5-метилтиофен-2-карбонил)амино]бензотиазол-7-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 26%), МС: m/е 447 (М+Н+), из метилхлорформиата, как описано в примере 319.
Пример 230
[4-Метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
К раствору (4-метокси-7-пиперазин-1-илбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоля) в метаноле (8 мл) добавляли муравьиную кислоту (100 мкл, 2,6 ммоля) и формальдегид (23 мкл, 0,31 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После обработки и очистки, как описано при получении (4-метокси-7-пиперазин-1-илбензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде порошка светло-желтого цвета (выход 34%), МС: m/е 403 (М+Н+).
Пример 231
[7-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета (выход 26%), МС: m/е 422 (М+Н+), из (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)амида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоля) и 6-иод-2,3-дигидро-1Н-индола по общей методике Б, описанной в примере 54.
Промежуточное соединение
4-(4-Бензилокси-3-нитрофенил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 58%), МС: m/е 315 (М+Н+), из морфолина и 1-бензилокси-4-бром-2-нитробензола (полученного из 4-бром-2-нитроанизола и бензилбромида) по общей методике, описанной в примере получения 4-(4-метокси-3-нитрофенил)морфолина.
Промежуточное соединение
2-Амино-4-морфолин-4-илфенол
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества серого цвета (выход 96%), МС: m/е 194 (М+), каталитическим гидрированием 4-(4-бензилокси-3-нитрофенил)морфолина (5 г, 16 ммоля) в дихлорметане (500 мл) и этаноле (500 мл) в присутствии палладия на угле (500 мг, 10%).
Пример 232
N-(4-Гидрокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (общий выход 14%), МС: m/е 356 (М+Н+), из 2-амино-4-морфолин-4-илфенола, как описано при получении N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамида.
Пример 233
[7-(3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 90%), МС: m/е 417 (М+Н+), из 5-метилтиофен-2-карбонилхлорида и 7-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксибензотиазол-2-иламина по общему методу, описанному в примере 1.
Промежуточное соединение
7-(3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксибензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 25%), МС: m/е 293 (М+Н+), из [5-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-2-метоксифенил]тиомочевины (полученной из 4-бром-1-метокси-2-нитробензола и диметилпирролидин-3-иламина, как описано при получении (2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевины).
Пример 234
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К раствору 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола (100 мг, 0,4 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) последовательно добавляли N-этилдиизопропиламин (194 мкл, 1,1 ммоля), тетрагидропиран-4-карбонилхлорид (77 мг, 0,52 ммоля, раствор в 0,5 мл тетрагидрофурана) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до 0° С, добавляли метанол (0,4 мл) и медленно нагревали до 20° С. Смесь упаривали досуха, добавляли дихлорметан (3 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором карбоната натрия. После обратной экстракции водной фазы двумя порциями по 3 мл дихлорметана объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2 при элюировании СН2Сl2/МеОН, 98:2. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали, указанное в заголовке соединение получали в виде порошка бежевого цвета (142 мг, выход 76%), МС: m/е 378 (М+Н+).
Соединения, описанные в следующих примерах, получали по общему методу, описанному в примере 234.
Пример 235
трет-Бутиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 3%), МС: m/е 477 (М+Н+), из 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола и трет-бутилового эфира 4-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 236
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 22%), МС: m/е 419 (М+Н+), из 2-амино-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазола и 1-ацетилпиперидин-4-карбонилхлорида.
Пример 237
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид пиперидин-4-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (95 мг, 0,2 ммоля) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,8 мл), смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали досуха. После очистки, как описано при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 77%), МС: m/е 377 (М+Н+).
Общая методика Д (мочевины)
Соответствующий замещенный 2-аминобензотиазол (1 часть, обычно 500 мг) растворяли в CH2Cl2 (100 частей) и обрабатывали пиридином (3 части) и фенилхлорформиатом (1,25 частей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем добавляли соответствующий амин (5 экв.). После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч смесь упаривали досуха, растворяли в СН2Сl2 и экстрагировали водным раствором карбоната натрия. После обратной экстракции водной фазы CH2Cl2 объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали досуха.
Продукт выделяли экспресс-хроматографией (силикагель, элюент - дихлорметан, содержащий 2,5% метанола).
Соединения, описанные в примерах 238-276 и 279, получали по общей методике Д.
Пример 238
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-[(4-фторфениламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 25%), МС: m/е 522 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-[(4-фторфениламино)метил]пиперидина.
Пример 239
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 50%), МС: m/е 483 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидина.
Пример 240
Метиловый эфир [1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамаил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 81%), МС: m/е 464 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и метилового эфира пиперидин-4-илметилкарбоновой кислоты.
Пример 241
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-этилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 26%), МС: m/е 406 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-этилпиперидина.
Пример 242
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 29%), МС: m/е 474 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)пиперидина.
Пример 243
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 79%), МС: m/е 437 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-(2-метоксиэтил)пиперазина.
Пример 244
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-цианометилпиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 46%), МС: m/е 416 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-цианометилпиперидина.
Пример 245
трет-Бутиловый эфир [1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамаил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 11%), МС: m/е 506 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметилкарбоновой кислоты.
Пример 246
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-[2-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 43%), МС: m/е 557 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-[2-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-2-ил]пиперидина.
Пример 247
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 64%), МС: m/е 421 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина.
Пример 248
1-(2-Метоксиэтил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 65%), МС: m/е 381 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и (2-метоксиэтил)метиламина.
Пример 249
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метоксиацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 84%), МС: m/е 450 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-метоксиацетилпиперазина.
Пример 250
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 47%), МС: m/е 391 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-метилпиперидина.
Пример 251
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 38%), МС: m/е 391 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и пиперидин-4-она.
Пример 252
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-циклопропил-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 27%), МС: m/е 434 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-циклопропил-4-гидроксипиперидина.
Пример 253
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1,1-диоксо-1λ 6-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 50%), МС: m/е 427 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 1,1-диоксида тиоморфолина.
Пример 254
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 31%), МС: m/е 407 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-гидроксиметилпиперидина.
Пример 255
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 79%), МС: m/е 432 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и октагидрохинолина.
Пример 256
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2,3-бензо-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 63%), МС: m/е 483 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2,3-бензо-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана.
Пример 257
Метиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамаил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 90%), МС: m/е 436 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и метилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Пример 258
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 53%), МС: m/е 432 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и октагидроизохинолина.
Пример 259
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 50%), МС: m/е 391 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 3-метилпиперидина.
Пример 260
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-гидроксиметилпиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 69%), МС: m/е 436 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 3-гидроксиметилпиперидина.
Пример 261
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3,4-бензо-1-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 67%), МС: m/е 481 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 3,4-бензо-1-окса-8-азаспиро[4,5]декана.
Пример 262
трет-Бутиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамаил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 66%), МС: m/е 478 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Пример 263
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 36%), МС: m/е 469 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-гидрокси-4-фенилпиперидина.
Пример 264
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 20%), МС: m/е 392 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-метилпиперазина.
Пример 265
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-трифторметилпиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 16%), МС: m/е 445 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-трифторметилпиперидина.
Пример 266
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид [1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 35%), МС: m/е 461 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и [1,4']бипиперидинила.
Пример 267
3-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 40%), МС: m/е 430 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и (4-метоксифенил)метиламина.
Пример 268
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 28%), МС: m/е 435 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана.
Пример 269
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (выход 63%), МС: m/е 425 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Пример 270
3-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-фенилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 19%), МС: m/е 399 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и метилфениламина.
Пример 271
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 50%), МС: m/е 393 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и пиперидин-4-ола.
Пример 272
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 33%), МС: m/е 407 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 4-метоксипиперидина.
Пример 273
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ 4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 87%), МС: m/е 411 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 1-оксида тиоморфолина.
Пример 274
1-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,43 ммоля) и N-этилдиизопропиламин (95 мкл, 0,56 ммоля) растворяли в СН2Сl2 (10 мл), затем добавляли метансульфонилхлорид (36 мкл, 0,47 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. После очистки по общей методике Д получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (выход 34%), МС: m/е 466 (М+Н+).
Пример 275
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 99%), МС: m/е 378 (М+Н+), из трет-бутилового эфира 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по общему методу, описанному при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 276
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 50%), МС: m/e (M+H+), из трет-бутилового эфира [1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты по общему методу, описанному при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 277
2-Метоксиэтиловый эфир (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин (300 мг, 1,1 ммоля) и N-этилдиизопропиламин (0,56 мл, 3,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (11 мл) и в течение 5 мин добавляли 2-метоксиэтилхлорформиат (0,19 мл, 1,4 ммоля). Затем смесь нагревали при 70° С в течение 3 сут, охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 52%), МС: m/е 368 (М+Н+).
Пример 278
Метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]метилкарбаминовой кислоты
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламинометилбензамид (100 мг, 0,24 ммоля), пиридин (29 мкл, 0,36 ммоля) и метилхлорформиат (24 мкл, 0,32 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После обработки и очистки по общей методике В получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 66%), МС: m/е 471 (М+Н+).
Пример 279
Гидрохлорид (4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амида 1-оксо-1λ 4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 80%), МС: m/е 409 (М+Н+), из 4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламина и 1-оксида тиоморфолина по общей методике Д.
Пример 280
[4-Метокси-7-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензотиазол-2-ил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (общий выход приблизительно 10%), МС: m/е 407 (М+Н+), из 4-бром-1-метокси-2-нитробензола и 4-метоксипиперидина, как описано при получении (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 106).
Пример 281
(4-Метокси-7-тиофен-3-илбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (общий выход приблизительно 10%), МС: m/е 376 (М+Н+), из 4-бром-1-метокси-2-нитробензола и триметилтиофен-3-илстаннана, как описано при получении (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты (примере 157).
Пример 282
2-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-метилизоникотинамид
К суспензии 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (13,3 г, 50,1 ммоля) в ТГФ (700 мл) при перемешивании добавляли N-этилдиизопропиламин (21,3 мл, 125 ммолей). Затем смесь охлаждали до 5°С и по каплям в течение 2 ч добавляли раствор 2-хлор-6-метилизоникотиноилхлорида (10,5 г, 55,1 ммоля) в дихлорметане (350 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20° С в течение ночи, добавляли метанол (40 мл) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck,) при элюировании СН2Сl2/МеОН (98:2). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворитель, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (16,0 г, выход 76%), МС: m/е 421 (M{37Cl}+H+), 419 (M{35Cl}+Н+).
Соединение, описанное в следующем примере, получали по общему методу, описанному в примере 282.
Пример 283
2-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 59%), МС: m/е 407 (M{37Cl}+H+), 405 (M{35Cl}+H+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2-хлоризоникотиноилхлорида.
Пример 284
2-Иод-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-метилизоникотинамид
К суспензии 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-метилизоникотинамида (1,00 г, 2,39 ммоля) в этилметилкетоне (10 мл) и диоксане (20 мл) при перемешивании добавляли иодид натрия (2,0 г, 13,3 ммоля) и иодистоводородную кислоту (0,95 мл, 7,2 ммоля, 57% раствор в воде). Затем смесь нагревали при 100° С в течение 96 ч. Смесь концентрировали в вакууме, остаток ресуспендировали в дихлорметане, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, 0,1 М раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании CH2Cl2/MeOH (99:1, затем 98:2). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (80 мг, выход 7%), МС: m/е 511 (М+Н+).
Соединения, описанные в примерах 285 и 286, получали по общей методике Д.
Пример 285
1-Бензил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 94%), МС: m/е 413 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и N-бензилметиламина.
Пример 286
3-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-фенетилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 53%), МС: m/е 427 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и N-метил-2-фенетиламина.
Пример 287
Соединение, описанное в примере 287, получали по общему методу, описанному в примере 282.
Пример 288
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-фенилпропионамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 3%), МС: m/е 398 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 3-фенилпропионилхлорида.
Соединения, описанные в примерах 392-396, получали по общей методике Д.
Пример 289
1-Бензил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 99%), МС: m/е 399 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и бензиламина.
Пример 290
1-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-фенетилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 87%), МС: m/е 413 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2-фенилэтиламина.
Пример 291
1-(2-Метоксиэтил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 80%), МС: m/е 367 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2-метоксиэтиламина.
Пример 292
1-(2-Диметиламиноэтил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 61%), МС: m/е 394 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и N,N,N'-триметилэтилендиамина.
Пример 293
1-(2-Диметиламиноэтил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 79%), МС: m/е 380 (М+Н+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2-диметиламиноэтиламина.
Соединение, описанное в примере 397, получали по общему методу, описанному в примере 379.
Получение промежуточных соединений, использованных в примерах 1-138
Пример 294
Метиловый эфир (7-иод-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
Метиловый эфир (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (31,0 г, 130 ммолей) и ацетат натрия (32,3 г, 394 ммоля) растворяли в 400 мл ледяной уксусной кислоты и при 0° С медленно обрабатывали монохлоридом иода (13,5 мл, 264 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды (1,3 л) образующийся осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Затем осадок на фильтре растворяли в минимальном количестве тетрагидрофурана (приблизительно 150 мл) и обесцвечивали добавлением 1 М водного раствора тиосульфата натрия. Продукт осаждали добавлением воды (приблизительно 2,0 л), отделяли фильтрованием и высушивали при 60° С в течение 12 ч. При этом получали 42,3 г (выход 89%) твердого вещества белого цвета, МС: m/е 364 (М+).
Пример 295
Метиловый эфир (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
2-Амино-4-метоксибензотиазол (23,6 г, 131 ммоль) и пиридин (12,6 мл, 157 ммолей) в дихлорметане (230 мл) при 0° С медленно обрабатывали метилхлорформиатом (10,6 мл, 137 ммолей). Через 10 мин добавляли дополнительные порции метилхлорформиата (1,0 мл, 13 ммолей) и пиридина (1,0 мл, 12 ммолей). Через 10 мин смесь выливали в 200 мл 1 М соляной кислоты, органический слой отделяли, разбавляли дихлорметаном (250 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили и растворитель выпаривали в вакууме, при этом получали 31,0 г (выход 99,4%) твердого вещества белого цвета, МС: m/е 238 (М+Н+).
Пример 296
трет-Бутиловый эфир (4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
К суспензии 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (1,0 г, 3,9 ммоля) в ТГФ (50 мл) добавляли ди(трет-бутоксикарбонил)ангидрид [(ВОС)2О] и DMAP (47 мг, 0,04 ммоля), смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и при 60° С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании в градиенте EtOAc/циклогексан (от 10% до 50%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали, указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого цвета (1,1 г, выход 79%), МС: m/е 356 (М+).
Пример 297
трет-Бутиловый эфир (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 60%), МС: m/е 281,2 (М+Н+), из 2-амино-4-метоксибензотиазола.
Пример 298
2-Амино-4-метокси-7-фенилбензотиазол
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/е 256 (М+), tпл. 207-208° С, из 3-амино-4-метоксибифенила, как описано в патенте W.Winter, M.Thiel, A.Roesch и O.H.Wilhelms, N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatives, DE 2656468 (1978).
Пример 299
4-Метокси-7-феноксибензотиазол-2-иламин
К суспензии 2-метокси-5-феноксифенил)тиомочевины (8,25 г, 30 ммолей) в СНСl3 (70 мл) по каплям в течение 10 мин добавляли бром (4,8 г, 30 ммолей) в СНСl3 (10 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до КТ, растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из МеОН/эфира (1:4). Осадок на фильтре последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНSО3/водой (1:1) (100 мл), водой (200 мл), 1 н. NaOH (60 мл), водой (100 мл) и эфиром (100 мл). Полученное твердое вещество высушивали в высоком вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (6,7 г, выход 82%), МС: m/е 272,1 (М+).
Соединения, описанные в примерах 300-305, получали по общему методу, описанному в примере 299.
Пример 300
Метиловый эфир 2-амино-4-метоксибензотиазол-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 55%), МС: m/е 239,2 (М+Н+), из метилового эфира 4-метокси-3-тиоуреидобензойной кислоты.
Пример 301
7-Бром-4-метоксибензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 46%), МС: m/е 258 (М+), из (5-бром-2-метоксифенил)тиомочевины.
Пример 302
7-трет-Бутил-4-метоксибензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 79%), МС: m/е 238,1 (М+), из (5-трет-бутил-2-метоксифенил)тиомочевины.
Пример 303
7-Ацетиламино-4-метоксибензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества фиолетового цвета (выход 49%), МС: m/е 238,2 (М+Н+), из (5-ацеталамино-3-метоксифенил)тиомочевины.
Пример 304
4-Метокси-7-(1Н-тетразол-5-ил)бензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 54%), МС: m/е 248,2 (М+), из 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]тиомочевины.
Пример 305
(4-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)метиламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 71%), МС: m/е 270,1 (М+), из (4-метоксибифенил-3-ил)тиомочевины.
Пример 306
5-Метокси-7-фенилбензотиазол-2-иламин
(5-Метоксибифенил-3-ил)тиомочевину (109 мг, 0,42 ммоля) в хлороформе (2 мл) обрабатывали бромом (22 мкл) и смесь нагревали при 61° С в течение 5 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт выделяли экспресс-хроматографией (силикагель, элюент - этилацетат/циклогексан, от 2:1 до 5:1) в виде твердого вещества бежевого цвета (93 г, 86%), МС: m/е 256 (М+). Региохимию циклизации определяли измерениями переноса ядерного эффекта Оверхаузера (NOE).
Пример 307
2-Амино-4,5-диметоксибензотиазол
2-Амино-4,5-диметоксибензотиазол, МС: m/е 210 (М+), синтезировали в три стадии (с общим выходом 72%) из 2,3-диметоксианилина (1,0 г, 6,5 ммоля) аналогично тому, как описано при получении 5-метокси-7-фенилбензотиазол-2-иламина.
Пример 308
6-Бром-4-трифторметоксибензотиазол-2-иламин
4-Бром-(2-трифторметокси)анилин (768 мг, 3 ммоля) и тиоцианат калия (875 мг, 9 ммолей) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и при 0° С медленно добавляли бром (0,19 мл, 3,6 ммоля). После перемешивания в течение 1 ч добавляли уксусную кислоту (2 мл) и смесь нагревали при 100° С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 М, 25 мл) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и растворитель удаляли в вакууме. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент этилацетат/циклогексан, 1:4) и перекристаллизации из этилацетата/циклогексана получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (170 мг, выход 18%), МС: m/е 315 (М+Н+).
Пример 309
4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин
(2-Метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевину (5,0 г, 19 ммолей) в хлороформе (130 мл) обрабатывали бромом (960 мкл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт перекристаллизовывали из ТГФ (2,8 г, выход 57%), МС: m/е 266 (М+).
Пример 310
7-Бензилокси-4-метоксибензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 82%), tпл. 165° С (разл.), из (5-бензил-2-метоксифенил)тиомочевины аналогично тому, как описано при получении 5-метокси-7-фенилбензотиазол-2-иламина.
Пример 311
4-Трифторметоксибензотиазол-2-иламин
6-Бром-4-трифторметоксибензотиазол-2-иламин (157 мг, 0,50 ммоля), триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоля) и палладий на угле (10%, 15 мг) суспендировали в этаноле (12 мл) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 96 ч. Катализатор отделяли фильтрованием и раствор упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате, трижды промывали водой, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Продукт получали в виде твердого вещества коричневого цвета (85 мг, выход 73%), МС: m/е 235 (М+Н+).
Пример 312
2-Амино-4-метоксибензотиазол-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (выход 70%), МС: m/е 208,0 (М+), из (5-формил-2-метоксифенил)тиомочевины, как описано при получении 4-метокси-7-феноксибензотиазол-2-иламина.
Пример 313
4-Метокси-7-морфолин-4-илметилбензотиазол-2-иламин
К суспензии 2-амино-4-метоксибензотиазол-7-карбальдегида (440 мг, 2,1 ммоля) в ТГФ (100 мл) добавляли морфолин (276 мг, 3,2 ммоля), уксусную кислоту (190 мг, 3,2 ммоля) и NаВН(ОАс)3 (672 мг, 3,2 ммоля). Полученную смесь интенсивно перемешивали при 20° C в течение 48 ч, затем добавляли воду (50 мл), 5% раствор NaHCO3 (50 мл) и интенсивно встряхивали. После разделения органического и водного слоев водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Твердый остаток суспендировали в эфире (20 мл), затем отделяли фильтрованием, промывали на фильтре эфиром (10 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (430 мг, выход 73%), МС: m/е 280,2 (М+).
Пример 314
2-Хлор-4-метокси-7-фенилбензотиазол
К суспензии 2-амино-4-метокси-7-фенилбензотиазола (5,1 г, 20 ммолей) в этиленгликоле (75 мл) добавляли гидразинмоногидрат (4 г, 80 ммолей), гидразиндигидрохлорид (4,2 г, 40 ммолей) и суспензию нагревали при 140° С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (200 мл) и эфиром (100 мл), а затем высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 70° С). При этом получали 2-гидразино-4-метокси-7-фенилбензотиазол в виде твердого вещества белого цвета (5,2 г, выход 96%). Полученный 2-гидразино-4-метокси-7-фенилбензотиазол (4,5 г, 16,6 ммоля) порциями в течение 20 мин добавляли к перемешиваемому тионилхлориду (12 мл, 165 ммолей) и смесь нагревали до 50° C в течение 2 ч до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь вода/лед (300 мл) и перемешивали при 0-10° C в течение 20 мин. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (100 мл), а затем растворяли в CH2Cl2 (250 мл) и промывали насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали масло красного цвета, которое очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюированииа СН2Сl2. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (4,24 г, выход 93%), МС: m/е 275,0 (М+).
Литература: Synth. Commun., 2769-2780 (1992).
Пример 315
4-(Морфолин-4-сульфонил)бензойная кислота
К раствору 4-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (0,5 г, 2,2 ммоля) в ТГФ (20 мл) по каплям в течение 5 мин добавляли морфолин (0,434 мл, 5 ммолей) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и смесь встряхивали, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2× 50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании СНСl3/(ацетон + 10% НСО2Н) (9:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (270 мг, выход 20%), МС: m/е 2 71 (М+).
Соединения, описанные в примерах 316-318, получали по общему методу, описанному в примере 315.
Пример 316
4-Дипропилсульфамоилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета, МС: m/е 285 (М+), из дипропиламина.
Пример 317
4-Этилсульфамоилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 85%), МС: m/е 228,1 (М-Н)-, из этиламина.
Пример 318
4-Диэтилсульфамоилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 44%), МС: m/е 257 (М+), из диэтиламина.
Пример 319
2-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)этиламин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в патентной литературе у W.R.Baker, S.A.Boyd, A.K.L.Fung, H.H.Stein, J.F.Denissen, C.W.Hutchins и S.H.Rosenberg, WO 9203429 (1992).
Пример 320
Метил(6-метилпиридин-3-илметил)амин
К суспензии LiAIH4 в ТГФ (120 мл) при 10° С в течение 45 мин добавляли по каплям и при охлаждении раствор метил-6-метилникотината (12 г, 79 ммолей) в ТГФ (80 мл). После перемешивания при 20° С в течение 1,5 ч к реакционной смеси при 0° С в течение 30 мин добавляли 60 мл смеси ТГФ/вода (4:1), а затем непосредственно к смеси при интенсивном перемешивании добавляли Na2SO4 (50 г), фильтровали и ТГФ упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании в градиенте СН2Сl2/МеОН (от 97:3 до 9:1), при этом получали бесцветное масло (7,5 г, выход 77%). Полученный материал растворяли в СНСl3 (100 мл), по каплям добавляли тионилхлорид (17,2 мл, 237 ммолей) и перемешивали при температуре от 5 до 20° С в течение 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между СН2Сl2 (100 мл) и 5%-ным водным раствором NаНСО3 (100 мл), водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2× 50 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (1× 50 мл), сушили и растворитель выпаривали в вакууме. Полученное масло красного цвета растворяли в EtOH (80 мл), охлажденном до 0° С, по каплям в течение 1 ч добавляли 33%-ный метиламин/ЕtOН (50 мл) и смесь перемешивали при 20° С в течение 3 ч. После упаривания всех растворителей остаток распределяли между CH2Cl2 и водой (по 100 мл каждого), водную фазу экстрагировали СH2Сl2 (2× 100 мл), экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Маслообразный остаток коричневого цвета перегоняли в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст., 68-70° С) на колонке Вигро (Vigreux). Указанное в заголовке соединение получали в виде жидкости светло-желтого цвета (6,03 г, выход 75%), МС: m/е 136,1 (М+).
Литература: J. Med. Chem., 5053-63 (1996).
Соединения, описанные в примерах 321-322, получали по общему методу, описанному в примере 320.
Пример 321
Метилпиридин-2-илметиламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (0,1 мм рт.ст., 47-48° С) (выход 20%), МС: m/е 93,1 (М-NНСН3), из гидрохлорида 2-хлорметилпиридина и 33%-ного метиламина/ЕtOН.
Пример 322
Метилпиридин-4-илметиламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (0,1 мм рт.ст., 60-62° С) (выход 79%), МС: m/е 122,1 (М+), из гидрохлорида 4-хлорметилпиридина и 33%-ного метиламина/ЕtOН.
Получение промежуточных соединений, использованных в примерах 188-208
Пример 323
(2-Метокси-5-феноксифенил)мочевина
К раствору 2-метокси-5-феноксианилина (9,9 г, 46 ммолей) в ацетоне (60 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (9 г, 55 ммолей) и смесь кипятили с обратным холодильником (56° С) в течение 4 ч. После охлаждения до КТ растворитель выпаривали, маслообразный остаток оранжевого цвета осаждали из эфира (20 мл) при обработке ультразвуком, твердое вещество промывали на фильтре эфиром/н-гексаном (1:3) (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С), при этом получали бензоилированную тиомочевину в виде твердого вещества бежевого цвета (17,2 г, выход 99%). К суспензии бензоилированной тиомочевины (14,5 г, 38 ммолей) в метаноле (70 мл) добавляли свежеполученный метоксид натрия (14,5 г, 38 ммолей) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли воду (210 мл), осадок твердого вещества отделяли на фильтре, промывали водой (100 мл), эфиром (100 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (8,5 г, выход 81%), МС: m/е 274,1 (М+).
Соединения, описанные в примерах 324-329, получали по общему методу, описанному в примере 323.
Пример 324
(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 79%), МС: m/е 238,1 (М+), из 4-трет-бутил-2-метоксианилина.
Пример 325
(5-Ацетиламино-2-метоксифенил)тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества серого цвета (выход 69%), МС: m/е 240,3 (М+Н+), из 3-амино-4-метоксиацетанилида.
Пример 326
Метиловый эфир 4-метокси-3-тиоуреидобензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 78%), МС: m/е 240,0 (М+), из метилового эфира 3-амино-4-метоксибензойной кислоты.
Пример 327
(5-Бром-2-метоксифенил)тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 88%), МС: m/е 260 (М+), из 5-бром-2-метоксианилина.
Пример 328
[2-Метокси-5-(1Н-тетразол-5 -ил)фенил]тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 92%), МС: m/е 250,1 (М+), из 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)анилина.
Пример 329
1-(4-Метоксибифенил-3-ил)-3-метилтиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 96%), МС: m/е 273,2 (М+Н+), непосредственно из 4-метоксибифенил-3-иламина и N-метилизотиоцианата.
Пример 330
(5-Метоксибифенил-3-ил)тиомочевина
1-Бензоил-3-(5-метоксибифенил-3-ил)тиомочевину (183 мг, 0,51 ммоля) в метаноле (5 мл) обрабатывали метоксидом натрия (5,4 М в метаноле, 0,14 мл), выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали метанолом. Продукт получали в виде порошка грязно-белого цвета (115 мг, выход 88%), МС: m/е 258 (М+).
Пример 331
1-Бензоил-3-(5-метоксибифенил-3-ил)тиомочевина
5-Метоксибифенил-3-иламин (129 мг, 0,65 ммоля) растворяли в ацетоне (5 мл) и медленно добавляли раствор бензоилизотиоцианата (0,096 мл, 0,71 ммоля) в ацетоне (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из гексана. Продукт получали в виде бесцветных кристаллов (203 мг, выход 86%), tпл. 149° С.
Пример 332
(2-Метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевина
К суспензии 1-бензоил-3-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевины (8,0 г, 21 ммоль) в метаноле (260 мл) добавляли метанолят натрия (6 мл 5,4 М раствора в метаноле) и перемешивали до образования осадка белого цвета. Смесь концентрировали в вакууме, кристаллы отделяли фильтрованием, промывали метанолом и гексаном (5,0 г, выход 86%), МС: m/е 268 (М+).
Пример 333
1-Бензоил-3-(2-метокси-5-морфолин-4-илфенил)тиомочевина
К раствору 2-метокси-5-морфолин-4-илфениламина (4,6 г, 22 ммоля) в ацетоне (140 мл) добавляли раствор бензоилизотиоцианата (3,4 мл, 25 ммолей) в ацетоне (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт выделяли экспресс-хроматографией (силикагель, элюент - этилацетат/н-гексан, 1:4, затем 1:2) в виде твердого вещества желтого цвета (8,0 г, выход 97%), МС: m/е 272 (М+).
Пример 334
(5-Бензилокси-2-метоксифенил)тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов белого цвета (общий выход 80%), tпл. 130° С (разл.), из 5-бензилокси-2-метоксианилина, как описано в примере 427.
Пример 335
(5-Формил-2-метоксифенил)тиомочевина
К раствору 2-(4-метокси-3-нитрофенил)[1,3]диоксолана (13 г, 57,7 ммоля)
в МеОН (400 мл) добавляли катализатор Адамса - Рt(О2) (700 мг) и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 20° С до поглощения 4 л водорода. Катализатор отделяли фильтрованием, метанол выпаривали и заменяли на ацетон (150 мл). Затем при КТ в течение 15 мин по каплям добавляли бензоилизотиоцианат (8,5 мл, 63,5 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, остаток очищали хроматографией на SiO2 (230-400 меш, фирма Merck) при элюировании CH2Cl2, при этом получали масло желтого цвета (10 г). Полученное масло переносили в МеОН (150 мл), добавляли метоксид натрия (3,7 г, 69 ммолей) и смесь перемешивали при 20° С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ТГФ (200 мл), добавляли 2 н. НСl (100 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли ЕtOАс (200 мл), водную фазу отделяли и экстрагировали EtOAc/ТГФ (1:1) (200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaCl (2× 200 мл), сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Твердый остаток суспендировали в эфире (100 мл), отделяли фильтрованием, промывали эфиром (50 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 50° С). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,7 г, выход 39%), МС: m/е 210,1 (М+).
Пример 336
2-(4-Метокси-3-нитрофенил)[1,3]диоксолан
К раствору 4-метокси-3-нитробензальдегида (11,2 г, 61,8 ммоля) в толуоле (300 мл) добавляли этиленгликоль (5,2 мл, 92,7 ммоля) и катионит Амберлист А 15 в кислотной форме (0,6 г) в качестве катализатора и полученную смесь интенсивно перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч в аппарате Дина-Старка. После охлаждения смолу Амберлист отделяли фильтрованием, фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaCl (3× 150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла оранжевого цвета (14 г, выход 100%), МС: m/е 224,1 (М-Н)-.
Пример 337
2-Метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)анилин
К раствору 4-метокси-3-нитробензонитрила (2,5 г, 1,4 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли азид натрия (1,3 г, 1,8 ммоля), гидрохлорид триэтиламина (1,5 г, 1,8 ммоля) и полученную смесь перемешивали при 100° С в течение 48 ч. Затем добавляли воду (200 мл), встряхивали и органическую фазу дополнительно промывали водой (2× 30 мл). Органическую фазу подкисляли до рН 2, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (100 мл) и высушивали в вакууме (0,05 мм рт.ст., 60° С). При этом получали неочищенный тетразол, который растворяли в МеОН (80 мл), добавляли Pd/C (10%) (250 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при 20° С в течение 1 ч до поглощения теоретического количества водорода (приблизительно 880 мл). Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (2,2 г, выход 82%), МС: m/е 191,1 (М+).
Литература: Synthesis, 910 (1998).
Пример 338
1-Иод-3-метокси-5-нитробензол
1-Иод-3,5-динитробензол (1,8 г, 6,1 ммоля) растворяли в метаноле (12 мл) и добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (5,4 М, 1,2 мл). Затем смесь перемешивали при 65° С в течение 52 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (50 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы экстрагировали солевым раствором (100 мл), сушили и упаривали досуха. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент - этилацетат/циклогексан, 1:1) получали продукт (1,7 г, выход 99%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/е 279 (М+).
Пример 339
5-Метоксибифенил-3-иламин
3-Метокси-5-нитробифенил (176 мг, 0,77 ммоля) гидрировали в этаноле (5 мл) в присутствии палладия на угле (10%, 17 мг) при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли в вакууме. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент - этилацетат/циклогексан, 1:1) получали продукт (139 мг, выход 91%) в виде масла коричневого цвета, МС: m/е 199 (М+).
Пример 340
2-Метокси-5-морфолин-4-илфениламин
4-(4-Метокси-3-нитрофенил)морфолин (6 г) гидрировали в дихлорметане (100 мл) и метаноле (600 мл) в присуствии палладия на угле (10%, 600 мг) в течение 12 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли в вакууме. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент - этилацетат/н-гексан, 1:1) получали продукт (4,6 г, выход 88%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, МС: m/е 209 (М+Н+).
Пример 341
4-(4-Метокси-3-нитрофенил)морфолин
4-Бром-2-нитроанизол (8,5 г, 36 ммолей), морфолин (3,8 мл, 44 ммоля), фосфат калия (11 г, 51 ммоль), 2-бифенилдициклогексилфосфин (960 мг, 2,7 ммоля) и ацетат палладия (II) (411 мг, 1,8 ммоля) растворяли в диметоксиэтане (80 мл) и перемешивали при 80° С в течение 96 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через дикалит. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан/метанол, 99:1) получали продукт (6,0 г, выход 69%) в виде твердого вещества красного цвета, МС: m/е 238 (М+).
Пример 342
3-Метокси-5-нитробифенил
1-Иод-3-метокси-5-нитробензол (279 мг, 1 ммоль), фенилбороновую кислоту (146 мг, 1,2 ммоля), карбонат калия (2 М, 1,0 мл) и тетракис(трифенилфосфино)палладий(0) растворяли в этаноле (0,5 мл) и толуоле (10 мл) и смесь нагревали при 90° С в течение 24 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток дважды перегоняли с толуолом. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент дихлорметан/циклогексан, 1:2) получали продукт (185 мг, выход 81%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/е 229 (М+).
Пример 343
5-Бром-2-метоксианилин
Раствор 4-бром-2-нитроанизола (7,7 г, 33,1 ммоля), триэтиламина (4,6 мл, 33,1 ммоля) и никеля Ренея в качестве катализатора (4 г) интенсивно перемешивали в этаноле (300 мл) в атмосфере водорода при 20° С в течение 1 ч. За это время поглощалось теоретическое количество водорода (2,5 л), после чего катализатор отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (7 г, выход 104%), МС: m/е 201 (М+).
Промежуточные соединения, использованные при получении бензиламинов
Пример 344
4-Хлорметил-N-(4-гидрокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
N-(4-Бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-хлорметилбензамид (1,0 г, 2,0 ммоля) растворяли в СН2Сl2 (10 мл) и при -78°С обрабатывали иодидом тетрабутиламмония (0,95 г, 2,6 ммоля) и раствором трихлорида бора в СН2Сl2 (1 М, 7,4 мл). Затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение еще 2 ч, добавляли лед (2 г), затем воду (10 мл) и метанол (2 мл), после чего фазы разделяли. Водные фазы дважды экстрагировали CH2Cl2/MeOH, объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. После перекристаллизации из CH2Cl2/MeOH получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 18%), МС: m/е 403 ([М-Н+]-).
Пример 345
4-(1-Бромэтил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 63%), МС: m/е 478 (М+Н+), по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 346
3-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 59%), МС: m/е 418 (М+Н+), по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 347
4-Хлорметил-3-фтор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 99%), МС: m/е 436 (М+Н+), по общему методу, описанному в примере 1.
Пример 348
4-Хлор-3-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение (выход 68%), МС: m/е 452 (М+Н+), получали с чистотой 75% по общему методу, описанному в примере 1, и использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Пример 349
4-[(2-Метоксиэтил)метилсульфамоил]бензойная кислота
4-Хлорсульфонилбензойную кислоту (100 мг, 0,45 ммоля) растворяли в (2-метоксиэтил)метиламине (1,0 г, 11,2 ммоля) и нагревали при 50° С в течение 18 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме и экспресс-хроматографии (силикагель, элюент СН2Сl2/МеОН/Н2О/АсОН, 90:10:1:1) получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (выход 65%), МС: m/е 272 ([М-Н]-).
Промежуточные соединения, использованные при получении бензиламинов (2-ОВn)
Пример 350
4-Бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 69%), МС: m/е 342 (М+Н+), из (2-бензилокси-5-морфолин-4-илфенил)мочевины по общему методу, описанному в примере 403.
Пример 351
N-(4-Бензилокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-хлорметилбензамид
Указанное в заголовке соединение (выход 81%), МС: m/е 494 (М+Н+), получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета по общему методу, описанному в примере 1.
Промежуточные соединения, использованные при получении бензиламинов с различными заместителями в положении 7
Пример 352
4-Метокси-7-тиоморфолин-4-илбензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 31%), МС: m/е 282 (М+Н+), из (2-метокси-5-тиоморфолин-4-илфенил)тиомочевины по общему методу, описанному в примере 403.
Пример 353
Метиловый эфир [4-метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 8%), МС: m/е 329 (М+), из 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 2-метил-4-триметилстаннилпиридина по общей методике Б.
Пример 354
4-Метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-иламин
Метиловый эфир [4-метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]карбаминовой кислоты (100 мг, 0,24 ммоля) растворяли в этиленгликоле (3,0 мл), обрабатывали гидроксидом калия (528 мг, 1,1 ммоля) и нагревали при 100° С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, нейтрализовали 1 н. HCl и четырежды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. Затем органические фазы сушили и растворитель удаляли в вакууме. Продукт получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 83%), МС: m/е 272 (М+Н+).
Figure 00000016
Методика получения
1. Смешивают компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют в смеси с очищенной водой.
2. Гранулы высушивают при 50° С.
3. Гранулы обрабатывают на соответствующем помольном оборудовании.
4. Добавляют компонент 5, перемешивают в течение 3 мин и прессуют таблетки на соответствующем прессе.
Figure 00000017
Методика получения
1. Смешивают компоненты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавляют компоненты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3. Полученной смесью заполняют соответствующие капсулы.

Claims (14)

1. Производные бензотиазола общей формулы I-A
Figure 00000018
где
R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, циклоалкилокси, галоген, гидрокси или трифторметилокси,
R2 означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси,
R3 означает водород, галоген или (низш.)алкил,
R4 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, галоген, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)-галоген(низш.)алкил, -СН(ОН)-галоген(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкил, -NНС(O)-(низш.)алкил, -(СH2)n-ОН, или означает фенил, который необязательно присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m-(СН2)n- и необязательно замещен группой N(R5)(R6), галогеном или нитро; или означает 2,3-дигидро-1Н-индолил, азепан-1-ил, [1,4]оксазепан-4-ил; или
означает пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, который может быть присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m-(СН2)n- или -N=C(CH3)- и необязательно замещен одной или двумя группами R7, где R7 имеет значения, указанные ниже;
R' означает
а) фенил, необязательно замещенный галоген(низш.)алкилом, -С(O)Н или следующими группами:
-(СН2)n-C(O)-N(R5)-(СН2)n(низш.)алкокси,
-(СН2)nО-галоген(низш.)алкил,
-(СН2)nО-(СН2)n+1O-(низш.)алкил,
-S(O)2-N(R5)-(СН2)nO-(низш.)алкил,
-(СН2)n-OR5,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-(низш.)алкокси,
-(СН2)nN[(СН2)o-(низш.)алкокси]2,
-(СН2)nN[S(O)2CH3]2,
-(СH2)nN[R5][S(О)2СН3],
-(СН2)nN(R5)-(низш.)алкенил,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-циклoaлкил,
-(СH2)nN(R5)-С(O)О-(низш.)алкил,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-S-(низш.)aлкил,
-(СН2)nN(R5)-S(O)2CH3,
-(СH2)nN(R5)-(СН2)o-фенил,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)oOH,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)oCH(OH)-CF3,
-(СH2)nN(R5)-(СН2)о-СF3,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-О-С(O)-С6Н3(ОСН3)2,
-N(R5)-C(O)-мopфoлин,
-N(R5)-C(O)-N(R5)-фенил, замещенный алкокси,
-S(O)2-морфолин, или означает фенил, который необязательно замещен
-(CR5R6)n-пяти-семичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси,
-N(R5)(R6) или (низш.)алкилом, или замещен -СН2-N(R5)(СН2)о-пяти- или шестичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси, -N(R5)(R6) или (низш.)алкилом,
или означает -N(R5)-фенил, необязательно замещенный (низш.)алкокси,
или означает
б) -(СН2)n-пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, за исключением пиперазинильной и тиазолильной групп в том случае, если n=0, причем указанные циклы необязательно могут быть замещены группой 2-оксопирролидин, пиперидинил, фенил, -(СH2)nОН, галоген, СF3, =O, (низш.)алкил, циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)nNН2, -(СН2)nCN, -C(O)O-(низш.)алкил, -СН2-O-S(O)2СН3, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)-(СН2)n-(низш.)алкокси, -СН2-N(R6)C6H4F, -СН2-N(R6)C(O)O-(низш.)aлкил, -N(R6)-C(O)-N(R5)-(СН2)n-O-(низш.)алкил, или замещены тетрагидрофураном, замещенным 4-Сl-фенилом, или замещены группой пиперазин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1-оксо, пирролидин-1-ил, или замещены пиперидин-1-илом, или означает бензопиперидин-1-ил или бензотиен-2-ил, или означает
в) -N(R5)(СН2)n+1-фенил, необязательно замещенный группой (низш.)алкокси, или -N(R5)С(О)-фенил,
или означает
г) -N(R5)(СН2)n-5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл,
необязательно замещенный группой (низш.)алкил, -(СН2)n-5- или
6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, или означает
д) -O-(СН2)n-(низш.)алкокси, (низш.)алкил(низш.)алкокси, -N(R5)(СН2)nN(R5)(R6), -(СН2)nОН, -(НС=СН)]1-4-С(O)O-(низш.)алкил, октагидрохинолин, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин, 2,3-бензо-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан или 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан;
Х означает О или S,
R5 и R6 каждый независимо друг от друга означает водород или (низш.)алкил,
R7 означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-бензил,
-С(O)O-(низш.)алкил, -(СН2)nNR5R6, пиридинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или означает -СH2n(R5)-С(О)О-(низш.)алкил, -NН-С(фенил)3, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
n равно 0,1,2,3 или 4,
m равно 0 или 1, о равно 0, 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемые соли за исключением их гидробромидных солей, а также за исключением N-(4-метоксибензотиазол-2-ил)бензамида и при условии, что R1-R4 одновременно не означают водород, если R' представляет собой необязательно замещенный фенил.
2. Соединения формулы I-A по п.1
Figure 00000019
где
R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, гидрокси или трифторметилокси,
R2 означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси, R3 означает водород, галоген или (низш.)алкил,
R4 означает водород, (низш.)алкил, галоген, -С(O)ОН, -С(O)O-(низш.)алкил, -NH-C(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-ОН или означает фенил, который необязательно присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m-(СН2)n- и необязательно замещен группой N(R5)(R6), галоген или нитро, или
означает пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, который может быть присоединен к бензогруппе через линкер -(O)m-(СН2)n- и необязательно замещен группой (низш.)алкил, -С(O)O-бензил или -NR5R6,
R' означает
а) фенил, замещенный -С(O)Н или следующими группами:
-(СН2)nОН, -(СН2)nN(R5)-(СН2)о-(низш.)алкокси,
-(СН2)nN(R5)-(низш.)алкенил,
-(СH2)nN(R5)-(СH2)о-циклоалкил,
-(СH2)nN(R5)-(СH2)о-S-(низш.)алкил,
-(СН2)nN(R5)-(СH2)о-фенил,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)oOH,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)о-О-СH(OH)-С6Н3(OСН3)2,
-(СН2)nN(R5)-(СН2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2,
-S(O)2-морфолин, или означает фенил, который необязательно замещен
-(СН2)n-пяти-семичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси,
-N(R5)(R6) или (низш.)алкилом, или -(СН2)nN(R5)(СН2)о-пяти- или шестичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом, причем гетероцикл дополнительно может быть замещен группой гидрокси, -N(R5)(R6) или (низш.)алкилом, или означает
б) пяти- или шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл, за исключением группы пиперазинил, причем ароматический гетероцикл замещен группой пиперазин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1-оксо, пирролидин-1-ил, или пиперидин-1-ил, или означает бензопиперидин-1-ил или бензотиен-2-ил,
или означает
в) -N(R5)(СН2)n+1 -фенил, необязательно замещенный группой (низш.)алкокси,
-O(СН2)n+1 фенил, или
-N(R5)C(О)-фенил, или означает
г) -N(R5)(СН2)n-5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл,
необязательно замещенный группой (низш.)алкил, -(СН2)n-5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, или означает
д) (низш.)алкил(низш.)алкокси, -N(R5)(СН2)nN(R5)(R6), -(СН2)nОН или -(НС=СН)nС(O)O-(низш.)алкил;
Х означает О или S,
R5 и R6 каждый независимо друг от друга означает водород или (низш.)алкил,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 0 или 1,
о равно 0, 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I-A по п.1 где R1 означает метокси, Х означает кислород, а R2/R3 означают водород.
4. Соединения формулы I-A по п.3, где R' означает незамещенный или замещенный пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл.
5. Соединения формулы I-A по п.4, причем соединения представляют собой:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
(4-метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-метилпиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
[7-(3-аминофенил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты,
N-(4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид,
N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
N-[4-метокси-7-(2-пирролидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
N-{4-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид и
N-[4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид.
6. Соединения формулы I-A по п.1, где R' означает незамещенный или замещенный пяти- или шестичленный неароматический гетероцикл.
7. Соединения формулы I-A по п.6, причем соединения представляют собой:
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амидтиоморфолин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты,
{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амидморфолин-4-карбоновой кислоты,
{4-метокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(2-пиперидин-1-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]амидморфолин-4-карбоновой кислоты,
[4-метокси-7-(5-метилтиофен-2-ил)бензотиазол-2-ил]амидморфолин-4-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты.
8. Соединения формулы I-A по п.1, где R' означает фенил, необязательно замещенный -СН2ОН, -СН2NНСН2СН2OСН3, -СН2NHСН2СН2OH, -СН2NHСН2-пиридинил, -СН2NHСН2СН2SCH3, -СН2N(СН3)СН2СН2SСН3, -СН2N(СН3)СН2СН2OСН3, -СН2N(СН2CH3)СН2СН2OCH3, -СН2OСН3, -СН2OСН2СН2OСН3 или -СН2N(СН3)С(O)ОСН3.
9. Соединения формулы I-А по п.8, причем соединения представляют собой:
4-гидроксиметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензамид,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензамид,
N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)-4-[(2-метилсульфанилэтиламино)метил]бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-[7-(2-аминотиазол-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]бензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-трифторметилбензамид,
N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлин-4-илбeнзoтиaзoл-2-ил)бeнзaмид,
4-хлор-3-{[этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-хлор-3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-хлор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
3-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[(2-этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламинометилбензамид,
4-{[(2-этоксиэтил)этиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-
2-ил)бензамид,
4-{[(2-этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(2-метоксиэтоксиметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(4-мeтoкcи-7-тиoмopфoлин-4-илбeнзoтиaзoл-2-ил)бeнзaмид и метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)бензил]метилкарбаминовой кислоты.
10. Соединения формулы I-A по п.1, где R' означает фенил, замещенный необязательно замещенным -(CR5R6)n-пяти-семичленным ароматическим или неароматическим гетероциклом.
11. Соединения формулы I-A по п.10, причем соединения представляют собой:
4-имидазол-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-[1,4]-диазепан-1-илметил-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
4-(3(S)-диметиламинопирролидин-1 -илметил)-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид,
N-{4-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]бензотиазол-2-ил}-4-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-метокси-7-тиофен-2-илбензотиазол-2-ил)-4-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-[4-метокси-7-(2-пиридин-2-илтиазол-4-ил)бензотиазол-2-ил]-4-пирролидин-1-илметилбензамид,
4-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-пирролидин-1-илметилбензамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(2-метилимидазол-1-илметил)бензамид и
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамид.
12. Соединения формулы I-A по п.1, где R4 означает необязательно замещенный пяти-шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл.
13. Соединения формулы I-A по п.12, где пяти-шестичленный ароматический или неароматический гетероцикл означает морфолин или пиперазин.
14. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения заболеваний, опосредованных аденозиновым рецептором А2A.
RU2003100518/15A 2000-06-21 2001-06-08 Производные бензотиазола RU2251419C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00113219.0 2000-06-21
EP00113219 2000-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003100518A RU2003100518A (ru) 2004-05-10
RU2251419C2 true RU2251419C2 (ru) 2005-05-10

Family

ID=8169041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003100518/15A RU2251419C2 (ru) 2000-06-21 2001-06-08 Производные бензотиазола

Country Status (34)

Country Link
US (8) US6521754B2 (ru)
EP (2) EP1303272B1 (ru)
JP (1) JP3886897B2 (ru)
KR (2) KR100571161B1 (ru)
CN (1) CN1234358C (ru)
AR (1) AR031244A1 (ru)
AT (1) ATE385794T1 (ru)
AU (2) AU8181701A (ru)
BR (1) BR0112395A (ru)
CA (1) CA2413086C (ru)
CY (1) CY1107401T1 (ru)
CZ (1) CZ2003182A3 (ru)
DE (1) DE60132777T2 (ru)
DK (1) DK1303272T3 (ru)
EC (1) ECSP024399A (ru)
ES (1) ES2299504T3 (ru)
HK (1) HK1058148A1 (ru)
HR (1) HRP20020962A2 (ru)
HU (1) HUP0301315A3 (ru)
IL (2) IL153278A0 (ru)
JO (1) JO2503B1 (ru)
MX (1) MXPA02012596A (ru)
MY (1) MY138352A (ru)
NO (2) NO324635B1 (ru)
NZ (1) NZ522928A (ru)
PE (1) PE20020104A1 (ru)
PL (1) PL207384B1 (ru)
PT (1) PT1303272E (ru)
RU (1) RU2251419C2 (ru)
SI (1) SI1303272T1 (ru)
UY (1) UY26782A1 (ru)
WO (1) WO2001097786A2 (ru)
YU (1) YU96502A (ru)
ZA (1) ZA200209730B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448100C1 (ru) * 2010-09-24 2012-04-20 Татьяна Николаевна Иванова Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования
RU2455293C2 (ru) * 2010-09-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью
RU2625315C2 (ru) * 2011-10-14 2017-07-13 Эббви Инк. Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100571161B1 (ko) * 2000-06-21 2006-04-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
CA2467825A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US6624163B2 (en) 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
JP4197649B2 (ja) * 2001-12-12 2008-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシン受容体モジュレーターとしてのベンゾチオフェン
US6713499B2 (en) 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
KR101166000B1 (ko) 2002-01-28 2012-07-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법
EP1522314B1 (en) * 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
US6958420B2 (en) * 2002-07-19 2005-10-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of aminoarylboronic esters and substituted anilines from arenes via catalytic C-H activation/borylation/amination and uses thereof
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
AR056615A1 (es) * 2002-12-27 2007-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
RU2334742C2 (ru) * 2003-01-13 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензоксазола и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лигандов рецептора аденозина
US6872833B2 (en) 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
DE602004016328D1 (de) * 2003-05-13 2008-10-16 Hoffmann La Roche 2-imidazo-benzothiazole als adenosin-rezeptor liganden
KR100859886B1 (ko) 2003-05-19 2008-09-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 리간드로서의 벤조싸이아졸 유도체
MXPA05012369A (es) 2003-05-21 2006-02-02 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor a2a de adenosina.
SI1633355T1 (sl) * 2003-05-30 2008-08-31 Hoffmann La Roche Derivati benzotiazola in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni, povezanih z receptorjem a2a adenozina
US7718671B2 (en) * 2003-07-10 2010-05-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
KR20080092473A (ko) * 2003-07-24 2008-10-15 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 통증 치료 또는 예방에 유용한 헤테로아릴-테트라하이드로피페리딜 화합물
BRPI0413347A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente
KR20060058132A (ko) 2003-09-19 2006-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 리간드로서의 싸이아졸로피리딘 유도체
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
PL1753760T3 (pl) * 2004-05-24 2008-06-30 Hoffmann La Roche (4-metoksy-7-morffolin-4-ylobenzatiazol-2-ilo)amid kwasu 4-hydroksy-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego
KR100834179B1 (ko) * 2004-05-24 2008-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드
AU2005263500B2 (en) 2004-07-22 2011-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
CA2574180A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzothiazoles
SE0401970D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
BRPI0616571A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP2009523748A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
EP3398452A3 (en) 2006-04-21 2018-11-28 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
US7429589B2 (en) 2006-04-27 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts
ES2350013T3 (es) * 2006-05-18 2011-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazolo-pirimidina/piridina-urea como antagonistas de receptor de adenosina a2b.
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
US9284278B2 (en) 2007-02-14 2016-03-15 Basf Se Electroluminescent metal complex
US20090176796A1 (en) 2007-04-27 2009-07-09 Purdue Pharma L. P. Trpv1 antagonists including amide substituent and uses thereof
CN101873799A (zh) * 2007-07-23 2010-10-27 辛诺西亚治疗公司 用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
US7913765B2 (en) * 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Water absorbing or dissolving materials used as an in-flow control device and method of use
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR101064258B1 (ko) * 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물
US8168785B2 (en) 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives
WO2010150927A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of cancer diseases comprising benzamide derivatives
WO2012054367A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
CN103772376B (zh) * 2012-10-24 2017-01-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
US9988374B2 (en) 2014-08-11 2018-06-05 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
JP2018501279A (ja) * 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤
WO2017066225A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Texas Tech University System Pharmacoperones of the v2 receptor
US11597708B2 (en) 2016-09-16 2023-03-07 Hsf Pharmaceuticals Sa Inhibitors of heat shock factors and uses thereof
SG11202000823WA (en) * 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
JP6836693B2 (ja) * 2017-09-28 2021-03-03 シーストーン・ファーマスーティカルズ・（スージョウ）・カンパニー・リミテッドＣｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ｓｕｚｈｏｕ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
AR117844A1 (es) * 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung
CA3162227A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 David Scott Grierson Antiviral compounds, compositions and methods of use
WO2021247921A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Benzothiazole compounds and uses thereof
EP4269394A1 (en) * 2021-01-29 2023-11-01 Korea Research Institute of Chemical Technology Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) * 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
LU63457A1 (ru) * 1970-07-06 1971-11-12
JPS5516147B2 (ru) * 1971-12-24 1980-04-30
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) * 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471957A (en) * 1979-12-03 1984-09-18 Baltimore Therapeutic Equipment Company Method and apparatus for rehabilitation of damaged limbs
CA1153867A (en) 1980-05-16 1983-09-20 Michael A. M. Boersma Process for the preparation of crystalline silicates, crystalline silicates so prepared and process for carrying out catalytic reactions
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5348519A (en) * 1988-02-04 1994-09-20 Loredan Biomedical, Inc. Exercise and diagnostic apparatus and method
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH0667923B2 (ja) 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ES2062248T3 (es) 1989-11-10 1994-12-16 Agrolinz Agrarchemikalien Procedimiento para la obtencion de ureas puras, asimetricamente disubstituidas.
US5142910A (en) * 1990-06-27 1992-09-01 Occupational Orthopaedic Systems, Inc. Dynamic physiological function testing apparatus and method
ATE132486T1 (de) * 1990-10-15 1996-01-15 Pfizer Pyrrolidin-dionderivate
US5275045A (en) * 1991-03-07 1994-01-04 Isotechnologies, Inc. Apparatus and method for use in assessing the lifting capability of a human subject
JP2599665B2 (ja) * 1991-05-01 1997-04-09 大塚製薬株式会社 ピラジン誘導体
KR0185225B1 (ko) * 1992-05-21 1999-05-15 오오쓰까 아끼히꼬 포스폰산 디에스테르 유도체
US5312107A (en) * 1993-05-13 1994-05-17 Kordun, Ltd. Golf club swing training and exercise device
JPH0725858A (ja) * 1993-07-13 1995-01-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH0940646A (ja) * 1995-07-27 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゼン縮合環誘導体又はその塩
FR2753970B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
NZ503491A (en) * 1997-11-10 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co 2-substituted amino-1,3-benzothiazole derivatives useful as protein tyrosine kinase inhibitors
AU1924099A (en) * 1997-12-18 1999-07-05 Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique (Lipha) Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
EP1049682A1 (en) * 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1117663A2 (en) 1998-09-30 2001-07-25 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
UA71587C2 (ru) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
JP2002533453A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｘａ因子のインヒビターとしてのヘテロ芳香族アミド
IL133680A0 (en) * 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
JP2003534239A (ja) * 1999-12-17 2003-11-18 ヴァージコア・インコーポレーテッド 新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法
KR100571161B1 (ko) * 2000-06-21 2006-04-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2455293C2 (ru) * 2010-09-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью
RU2448100C1 (ru) * 2010-09-24 2012-04-20 Татьяна Николаевна Иванова Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования
RU2625315C2 (ru) * 2011-10-14 2017-07-13 Эббви Инк. Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301315A2 (hu) 2003-08-28
WO2001097786A3 (en) 2002-12-12
BR0112395A (pt) 2003-07-08
NO20073465L (no) 2002-12-12
HK1058148A1 (en) 2004-05-07
ECSP024399A (es) 2003-02-06
JP2003535887A (ja) 2003-12-02
SI1303272T1 (sl) 2008-06-30
US20080108809A1 (en) 2008-05-08
DK1303272T3 (da) 2008-05-26
PT1303272E (pt) 2008-04-14
EP1303272B1 (en) 2008-02-13
KR100526487B1 (ko) 2005-11-08
IL153278A0 (en) 2003-07-06
US6835732B2 (en) 2004-12-28
CA2413086A1 (en) 2001-12-27
CY1107401T1 (el) 2012-12-19
NO324635B1 (no) 2007-11-26
PL360697A1 (en) 2004-09-20
US20060003986A1 (en) 2006-01-05
PL207384B1 (pl) 2010-12-31
KR20030019446A (ko) 2003-03-06
CZ2003182A3 (cs) 2003-06-18
US20080125419A1 (en) 2008-05-29
NZ522928A (en) 2005-05-27
KR100571161B1 (ko) 2006-04-17
ZA200209730B (en) 2004-03-01
DE60132777T2 (de) 2009-02-12
EP1303272A2 (en) 2003-04-23
US6963000B2 (en) 2005-11-08
WO2001097786A2 (en) 2001-12-27
CN1234358C (zh) 2006-01-04
US20050026906A1 (en) 2005-02-03
HRP20020962A2 (en) 2005-02-28
AU2001281817B2 (en) 2005-11-24
ATE385794T1 (de) 2008-03-15
MY138352A (en) 2009-05-29
MXPA02012596A (es) 2003-04-10
US20100075959A1 (en) 2010-03-25
JO2503B1 (en) 2009-10-05
AU8181701A (en) 2002-01-02
DE60132777D1 (de) 2008-03-27
IL153278A (en) 2012-12-31
UY26782A1 (es) 2001-12-28
US6521754B2 (en) 2003-02-18
JP3886897B2 (ja) 2007-02-28
KR20050043912A (ko) 2005-05-11
AR031244A1 (es) 2003-09-17
EP1797878A2 (en) 2007-06-20
US20030176695A1 (en) 2003-09-18
NO20025978D0 (no) 2002-12-12
EP1797878A3 (en) 2010-01-20
YU96502A (sh) 2006-01-16
ES2299504T3 (es) 2008-06-01
US20020045615A1 (en) 2002-04-18
PE20020104A1 (es) 2002-02-16
NO20025978L (no) 2002-12-12
CN1437471A (zh) 2003-08-20
HUP0301315A3 (en) 2007-10-29
US7317007B2 (en) 2008-01-08
US20030125318A1 (en) 2003-07-03
CA2413086C (en) 2011-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2251419C2 (ru) Производные бензотиазола
RU2294933C2 (ru) Производные никотин- или изоникотинбензотиазола и лекарственное средство
RU2293083C2 (ru) Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе
AU2010323175B2 (en) Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators
KR20170013836A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP4244189B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとしての７−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体
AU2001281817A1 (en) Benzothiazole derivatives
KR20060058132A (ko) 아데노신 수용체 리간드로서의 싸이아졸로피리딘 유도체
NZ566862A (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
IE880721L (en) Thiazoles
RU2295523C2 (ru) Производные бензотиазола в качестве лигандов рецептора аденозина и лекарственное средство
AU2008309378A1 (en) Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
RU2293736C2 (ru) Бензотиазолы
EP1636223B1 (en) Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора
TWI309567B (en) Benzothiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110609