PT1303272E - Derivados de benzotiazole - Google Patents

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benzothiazol
benzamide
methyl
alkyl
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Roger David Norcross
Alexander Alanine
Alexander Flohr
Claus Riemer
Aubry Kern Miller
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Hoffmann La Roche
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Description

1
Descrição "DERIVADOS DE BENZOTIAZOLE" A presente invenção é relativa à utilização de compostos da fórmula geral
em que R1 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, cicloalquiloxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R2, R3 são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, ou alquiloxi inferior; R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, halogénio, -C(0)0H, -C(0)-alquil inferior, -C(0)-halogeno-alquil inferior, -CH(OH)-halogeno-alquil inferior, -C(0)0-alquil inferior, KHC(O)-alquil inferior, -{CH2)n-0H, ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupo benzo via o "linker" - (0)m-(CH2)n- e é opcionalmente substituído com N(R5) (R6) , halogénio, alcoxi ou nitro, ou é 2,3-di-hidro-lH-indolilo, azepan-l-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, ou é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros, que pode encontrar-se ligado ao grupo benzo via o "linker" -(0)m-(0Η2)η-ou -N=C(CH3)- e é opcionalmente substituído com um ou dois grupo(s) R7, em que R7 se encontra definido abaixo; 2 R é inferior, nitro, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, C(0)H, -C (0)OH ou com os seguintes grupos - (CH2)n-C (0) -N (R5} - (CH2) o-alcoxí inferior, - (CH2) nO-halogeno-alquil inferior, “ (CH2) n0- {CH2) n+i-O-alquil inferior, -S (0) 2-N (R5) - (CH2) n“0-alquil inferior, -{CH2}n-OR5, - (CH2) nN (R5) - (CH2} 0~alcoxi inferior, - (CH2)nN [ (CH2) 0-sicoxi inferior] 2, - (CH2)nN(R5) (R6) , “ (CH2) nN [ S {0) 2CH3 ] 2, -(CH2)nN(R5MS(0)2CH3], -(CH2)nN(R5)-(CH2)0NR5R6, - (CH2) nN (R5)-alquenil inferior, - (CH2)nN (R5) - (CH2) o-cicloalquil, - (CH2) nN (R5) -C (0) 0-alquil inferior, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , ~ (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-alquil inferior, -S(0}2-N(R5) (R6) , -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3, -(CH2)nN(R5)-(CH2}0-fenil, 3 -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-OH, - (CH2) nN <R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2)nN(R5) - (CH2)o-0-CH(0H) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) ο-0-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -N (R5) -C(0)-morfolino, -N (Rs)-C (0)-N (R5)-fenil·, substituído com alcoxi, -S (0)2-morfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CR5R6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, N(R5) (R6) , alcoxi inferior ou alquilo inferior, ou com - (CH2) nN (R5) (CH2) ο-heterociclo aromático ou não aromático, com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou alquilo inferior, X é 0 ou Ξ; R5, R6 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior, R7 é alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)-alquil inferior, -C (0) 0-benzil, -C (O) 0-alquil inferior, - (CH2) nNRsR6, piridinilo, opcionalmente substituído com alquilo inferior, ou é -CH2N(R5)-C(0)0-alquil inferior, -NH-C(fenil)3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinílo, opcionalmente substituído com alquilo inferior; 4 n é Ο, 1, 2, 3 ou 4 ; m é 0 ou 1 ; o é 0, lf 2, 3 ou 4; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor da adenosina, doenças essas que são a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque, habituação ou epilepsia.
Alguns subgrupos menores de compostos da presente fórmula I são compostos conhecidos e foram descritos, por exemplo em EP 427 963, US 5 099 021, EP 295 656 ou DE Í9531 49. Estes compostos possuem actividade microbicida ou podem ser utilizados para baixar o nivel de glucose no sangue. Além disso, a WO 00/18767 descreve 2-piperazino alquilamino benzòazole, que apresentarei afinidade para o subtipo dopamina dos ligandos específicos e são por isso úteis no tratamento de doenças relacionadas com este receptor. Os compostos da WO 00/18767 não se encontram abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da fórmula geral I são ligandos do receptor da adenosina. A adenosina modula um vasto leque de funções fisiológicas por interaeção com receptores específicos da superfície da célula. O potencial dos receptores de adenosina como alvos de fármacos foi objecto de uma primeira revisão em 1982. A adenosina está 5 relacionada quer estruturalmente quer metabolicamente com os nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) e adenosina monofosfato cíclico (AMPc); com o agente bioquímico de metilação S-adenosil-L-metionina (SAMe); e estruturalmente com os coenzimas NAD, FAD e coenzima A; e com o ARN. Em conjunto a adenosina e estes compostos relacionados são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diferentes actividades do sistema nervoso central.
Os receptores da adenosina foram classificados como receptores Ai, A2a, A2b e A3, pertencendo à família dos receptores acoplados à proteína G. A activação dos receptores da adenosina pela adenosina inicia o mecanismo de transdução de sinal. Estes mecanismos são dependentes do receptor associado à proteína G. Cada um dos subtipos do receptor da adenosina foi classicamente caracterizado pelo sistema efector da adenilato ciclase, que utiliza o AMPc como um segundo mensageiro. Os receptores Ai e A3, acoplados às proteínas G± inibem a adenilato ciclase, conduzindo a uma diminuição dos níveis celulares de AMPc, enquanto os receptores A2a e A2b se . vão acoplar a proteínas Gs e activam a adenilato . ciclase., conduzindo a um aumento dos níveis celulares do AMPc. É sabido que o sistema do receptor Ai inclui a activação da fosfolipase C e a modulação quer de canais de iões potássio como de cálcio. 0 subtipo A3, em adição à sua associação com a adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e assim activa os canais de iões cálcio.
0 receptor Ax (326-328 aminoácidos) foi clonado a partir de diversas espécies (canina, humana, rato, cão, pinto, bovino, cobaia) com 90-95% da sequência a ser identificada entre as espécies' de mamífero. 0 receptor A2a (409-412 aminoácidos) foi clonado a partir de canino, rato, humano, cobaia e ratinho. O 6 receptor A2b (332 aminoáeidos) foi clonado a partir de humano e ratinho com 45% de homologia de A2b 'humano com receptores humanos Αχ e A2a 0 receptor A3 (317-320 aminoácidos) foi clonado a partir de humano, rato, cão, coelho e ovelha.
Propõe-se que os subtipos dos receptores Ai e A2a desempenhem papéis complementares na regulação da oferta de energia pela adenosina. A adenosina, que é um produto metabólico da ATP, difunde-se a partir da célula e actua localmente para activar os receptores da adenosina no sentido de diminuir a procura de oxigénio (Ai) ou aumentar a oferta de oxigénio (A2a) e assim restabelecer o equilíbrio de oferta de energia: procura no interior do tecido. As acções de ambos os subtipos são no sentido de aumentar a quantidade de oxigénio disponível para o tecido e de proteger as células contra danos causados por um desequilíbrio de oxigénio de curta duração. Uma das funções importantes da adenosina endógena é a de prevenir danos durante traumas tais como hipoxia, isquemia, hipotensão e actividade de ataques.
Além disso, é sabido que a ligação do agonista do receptor da adenosina a mastócitos que expressam o receptor A3 de rato resultou em concentrações aumentadas de trifosfato de inositol e de cálcio intracelular, o que potenciou a secreção induzida por antigénio de mediadores inflamatórios. Assim, o receptor A3 tem um papel na mediação de ataques de asma e de outras reacções alérgicas. A adenosina é também um neuromodulator, que possui uma importância global na modulação de mecanismos moleculares subjacentes a muitos aspectos da função cerebral fisiológica pela mediação de efeitos inibitórios centrais. Um aumento da libertação de neurotransmissores segue-se a traumas tais como 7 hipoxia, isquemia e ataques. Estes neurotransmissores são em última análise responsáveis pela degeneração neuronal e morte neuronal, que bausa lesão cerebral ou a morte do indivíduo. Os agonistas Ai da adenosina que mimetizam os efeitos inibitórios centrais da adenosina podem assim ser úteis como agentes neuroprotectores. A adenosina foi proposta como um agente . i anticonvulsivante endógeno, que inibe· a libertação de glutamato de neurónios excitatórios e . inibe oujtjisparo neuronal. Por isso os agonistas da adenosina podem·· ser -' utilizados ' comõ- -agentes antiepilépticos. Os- antagonistas da--: adenosina estimulam a actividáde do SNÇ. e provaram ser eficazes como estimulantes cognitivos. Os antagonistas A2a selectivos apresentam potencial terapêutico no tratamento de diversas formas de demência, por exemplo na doença de Alzheimer e são úteis como agentes neuroprotectores. Os antagonistas dos receptores A2a da adenosina inibema libertação da dopamina de terminais sinápticos centrais e estimulam a actividade locomotora e consequentemente melhoram os sintomas parkinsonianos. As actividades centrais da adenosina também se encontram implicadas no mecanismo molecular subjacente à sedação, hipnose, esquizofrenia, ansiedade, dor, respiração, depressão e toxicodependência. Os fármacos que actuam nos receptores da adenosina têm, por isso, potencial terapêutico como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratórios e antidepressivos, e poderão ser utilizados no tratamento do DDAH (distúrbio de défice de atenção/hiperactividade).
Um papel importante para a adenosina no sistema cardiovascular é como um agente cardioprotector. Os níveis de adenosina endógena aumentam em resposta a isquemia e hipoxia, e protegem o tecido cardíaco . durante e depois do trauma (pré-condicionamento). Os agonistas da adenosina têm, pois, potencial como agentes cardioprotectores. δ A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo a libertação da renina, a taxa de filtração glomerular e o fluxo de sangue renal. Os compostos, que antagonizam os efeitos renais da adenosina, têm potencial como agentes protectores renais. Além disso, os antagonistas A3 e/ou A2b da adenosina podem ser úteis no tratamento da asma e de outras reacções alérgicas e no tratamento da diabetes mellitus e da obesidade. 0 conhecimento actual relativamente aos receptores de adenosina é descrito por inúmeros documentos, por exemplo as seguintes publicações:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med, Chem. , (1998), 1—1 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999). São objectos da presente invenção a utilização de compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças, relacionadas com o receptor A2 da adenosina, novos compostos da fórmula I-A de per si, o seu fabrico, medicamentos baseados num composto de acordo com a invenção e a sua produção bem como a utilização dos compostos da fórmula I no controlo ou na prevenção de doenças baseadas na modulação do sistema da adenosina, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, 9 neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques e toxicodependência. Além disso, os compostos da presente invenção poderão ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, anti-psicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores. As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas, que se baseiam na actividade antagonista, do receptor A2a e que incluem perturbações do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de certas perturbações depressivas, a neuroprotecção e a doença de Parkinson bem como o DDAH e a diabetes mellitus. A presente invenção é, também, relativa a- novos compostos da fórmula geral
em que R1 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, cicloalquiloxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo inferior' ou alquiloxi inferior; R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, halogénio, -C(0)-alquil inferior, -C(0)-halogeno-alquil inferior, -CH{0H)-halogeno-alquil inferior, -C(0)0-alquil inferior, -NHC(0)-alquil inferior, -(CH2)n-0H, 10 ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupó benzo via. o "linker" — (0) m— (CH2)n— e é opcionalmente substituído com N(R5} (R6) , halogénio ou nitro, ou é 2,3-di-hidro-lH-indolilo, azepan-l-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, ou é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou' seis membros, que pode encontrar-se ligado ao grupo benzo via o "linker" - (O) m-(CH2) n" ou N=C(CH3)- e é opcionalmente substituído com um ou dois grupo (s) R , em que R se encontra definido abaixo; na condição de que R , R3 e R4 não sejam simultaneamente hidrogénio, R' é fenilo, substituído com halogeno-alquilo inferior, -C(0)H, ou com os seguintes grupos - (CH2) n-C (0) -N (R5) - {CH2) n-alcoxi inferior, - (CH2) ηθ-halogeno-alquil inferior, - (CH2) n0- (CH2)n+i-O-alquil inferior, -S (0) 2-N (R5} - (CH2) n-O-alquil inferior, -(CH2)n-OR5, com a exce.pção de 0CH3 e OH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-alcoxi inferior, - (CH2) nN [ (CH2) o-álcoxi inferior] 2, _ (CH2) nN [S (0) 2CH3] 2, - (CH2) nN (R5) S (0) 2CH3, - (CH2)nN (R5) -alquenil inferior, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cicloalquil, - (CH2) (R5) (0) 0-alquil inferior, - (CH2)nN (R5) - (CH2) 0-S-alquil inferior, -(CH2)nN(R5)-S{0)2CH3, 11 -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-fenil, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) “CF3/ -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (RS) - (CH2) o-0-CH (OH) -C6H3 {OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C5H3 (OCH3) 2, -N (R5)-C(0)-morfolino, -N (R5)-C (0)-N (R5)-fenil, substituído com Ci-6-alcoxi, -S (0) 2-morfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CR5R6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou alquilo inferior, X é 0 ou S; R5, R6 são índependentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior, R7 é alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)-alquil inferior, -C(0)0-benzil, -C(0)0-alquil inferior, -(CH2) nNRsR6, piridinilo, opcionalmente substituído com alquilo inferior, ou é -CH2N(R5)-C(0)0-alquil inferior, -NH-C(fenil)3, pirrolídinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, opcionalmente substituído com alquilo inferior; né0,l,2,3ou4; m é 0 ou 1 ; 12 o é Ο, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "alquilo inferior", tal como é aqui utilizado, significa um grupo alquilo linear ou ramificado saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, etc. Os grupos alquilo inferior preferidos são grupos com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "alquenilo inferior", tal como é aqui utilizado, significa um grupo alquilo linear ou ramificado insaturado contendo de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, 2-butileno, terc-butileno, etc.. Os grupos alquilo inferior preferidos são grupos com 2-4 átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" significa um grupo carbociclico saturado, contendo 3-6 átomos de carbono. .0 termo "halogénio" significa cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "alcoxi inferior" significa um grupo em que o residuo alquilo é como definido acima e que se encontra ligado via um átomo de oxigénio. 0 termo " heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros" significa o seguinte grupo: grupos heterociclicos aromáticos são, por exemplo, pirrol-l-ilo, tetrâzolilo, imidazol-1 ou 2-ilo, pirazol-l-ilo, piridin-1, 2, 3 ou 4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tienilo ou furilo; grupos heterociclicos não aromáticos são, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, 13 pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1,1-dioxo ou tiomorfolin-l-oxo. 0 termo "sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitáveis" compreende sais de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, etc.
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R1 é metoxi, X é oxigénio e R2/R3 são hidrogénio. Compostos da fórmula I ilustrativos preferidos, para a utilização acima indicada, são aqueles em que R é um heterociclo aromático com cinco ou seis membros não substituído ou substituído, por exemplo os compostos seguintes: 2-metil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -amida do ácido 5-metil-furano-2-carboxílico, N-(7-fenil-4-metoxi~benzotiazol-2-il)-isonicotinamida, (4-metoxi-7-piridin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, (4-metoxi-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il) -amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [7-(2-metil-piridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, 14 [7-{3-amino-fenil)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, 2-metil-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)“ isonicotinamída, 2-metil-N- [4-metoxi-7- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -benzotiazol-2-il]-isonicotinamída, 2-metil-N-[4-metoxi-7-(2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamída, 2-metil-N-{4-metoxi-7-[2-(4-metíl-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]— benzotiazol-2-il}-isonicotinamída e 2-metil-N-[4-metoxi-7-{5-metil-tiofen-2-il)-benzotiazol-2-il]-isonicotinamída.
Outros compostos preferidos da fórmula I, para a utilização acima indicada, são compostos em que R é um heterociclo não aromático com cinco ou seis membros não substituído ou substituído, por exemplo., os... compostos seguintes:.. (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido tiomorfolina-4-carboxílico, (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 1-οχο-1λ4-tiomorfolina-4-carboxilico, {4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, [4-metoxi-7-{2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, 15 {4-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, [4-metoxi-7-(2-piperidin-l-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido morfolina-4-carboxilico, [4-metoxi-7-(5-metil-tiophen-2-il)-benzotiazol-2-il]-amida do ácido morfolina-4-carboxílico, éster terc-butílico do ácido 4-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico, (4-metoxi-7-mor£olin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-oxo-piperidina-1—carboxílico e (4-metoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 1-oxo-lÀ4-tiomorf olina-4-carboxílico. São preferidos outros compostos, em que R é mètoxi, por exemplo os seguintes compostos: éster metílico do ácido rac-[7-{2-bromo-l-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbâmico, éster metilico do ácido {4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-carbâmico, éster metilico do ácido [4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbâmico, éster metilico do ácido [4-metoxi-7-(2-piperidin-l-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-carbâmico e éster metilico do ácido {4-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-carbâmico. 16
Os compostos preferidos da fórmula I, para a utilização acima indicada, são aqueles em que R é fenilo, opcionalmente substituído com halogénio, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3,
CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-piridinil, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 OU CH2N(CH3) C(0)OCH3, por exemplo os compostos seguintes: N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-h.idroximetil-benzamida, 4-fluoro-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-benzoilaminoj-4-metoxi-benzotiazole-7-carboxílico, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida, N- (7-fenil“4-metoxi--benzotiazol-2-il) -4-{ [ (piridin-4-il-metil) -amino]-metil}-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-3-il-metil)-amino]-metil}-benzamida, 4-aminometíl-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il}-benzamida, N-[7-(2-amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-{6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il] benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2- (6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-ilbenzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-{[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7- morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il)-benzamida, _ .........' N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-metilaminometil benzamida, 4-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-bénzotiazol-2-il)-3-metílaminometil-benzamida, 4-cloro-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4 il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3- {[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin- 4- il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 18 4-[ (2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida, 4-(2-dimetilamino-etilsulfanilinetil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{ [ (2-etoxi-e.til) -etil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2—il)-benzamida, 4-(2-metoxi-etoximetil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin“4-il-benzotiazol-2-il·)-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e éster metálica . do .ácido [4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-benzil]-metil-carbâmico.
Mais compostos preferidos da fórmula I, para a utilização acima indicada, são aqueles em que R é fenilo, substituído com um -(CH2)n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído, por exemplo os compostos seguintes: N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-imidazol-l-il-metil-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-benzamida, 4-[1,4]diazepan-l-il-metil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, 19 4-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-l-il-metil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il~ metil-benzamida, N-[4-metoxi-7“(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-benzamida e N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzamida. São especialmente preferidos compostos em que R4 é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído, que é por exemplo morfolina ou piperazina.
Compostos preferidos da fórmula IA são aqueles em que R1 é metoxi, X é oxigénio e R3 é hidrogénio.
Compostos preferidos da fórmula IA são aqueles em que R' é fenilo, opcionalmente substituído com -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-pir idinil, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, - CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N (CH2CH3) CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 ou CH2N (CH3) C (0) OCH3, por exemplo os compostos seguintes: 20 N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-hidroximetil-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol~2-il)-4-[{2-metoxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida, 4-aminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-[7-(2-amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro- benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}—N—{4-metoxi-7-[2-(6- metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, * 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-{[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 21 N-(4-metoxi-7-inorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-metilaminometil- benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-morfolin--4-il-benzotiazol“2-il) -3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-i1)-benzamida, 4-cloro-3- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-mórfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida,. 3- {[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin- 4- il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-[(2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-.benzamida, 4-(2-dimetilamino-etilsulfanilmetil)-N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-etoxi-etil)-etil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[ (2-etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-(2-metoxi-etoximetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e 22 éster metilico do ácido [4-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-benzil]-metil-carbâmico.
Mais compostos preferidos da fórmula IA são aqueles em que R' é fenilo, substituído com -(CR5R6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído, por exemplo os compostos seguintes: N-{7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-imidazol-l-ilmetil-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-(4-hidroxí-piperidin-l-il-metil)-benzamida, 4-[1,4]diazepan-l-il-metil-N-{7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-l-il-metil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, 4-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzamida. 23
Especialmente preferidos são compostos da fórmula IA, em que R4 é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído, que é por exemplo morfolina ou piperazina.
Os presentes compostos das fórmulas I e I-A e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende a) reagir um composto da fórmula
para se obter um composto da fórmula I, em que R1-R4, R e X têm os significados dados acima, e se desejado, converter os compostos obtidos nos seus sais de adição a um ácido, farmaceuticamente aceitáveis.
Todos os passos de reacção descritos acima são conduzidos de um modo convencional e são descritos em maior detalhe nos exemplos práticos. 24
Esta reacção descreve o processo para a preparação de uni composto da fórmula I, em que um composto da fórmula II reage com um composto da fórmula IV. A reacção é conduzida durante 10 minutos de um modo convencional. O composto obtido é então isolado por cromatografia "flash". A formação de sais é realizada à temperatura ambiente de acordo com métodos que são conhecidos de per si e são familiares para qualquer perito na arte. Consideraram-se não só sais com ácidos inorgânicos, mas também sais com ácidos orgânicos. Exemplos de tais sais são cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citrato, acetatos, maleatos, succinatos, metanossulfonatos, p-toluenessulfonatos, etc.
Nos Exemplos 1-178 e nos esquemas 1 e 2, que seguem, descreve-se a preparação dos compostos da fórmula I em maior detalhe.
Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na arte. 25 25 Esquema 1
uretanos - 5
em que os números 1-5 têm o seguinte significado: 1 MeO(CO)Cl, base 2 IC1 3 R4-B(OR5)2 ou R4-Sn (CH3) 3, catalisador-Pd
4 KOH 5 RC(X)C1, base A definição de substituintes encontra-se descrita acima, 26
Esquema 2
em que os números 1-6 têm o seguinte significado: 1 R4-B(0R5)2 ou R4-Sn{CH3)3, catalisador-Pd
2 H2, Pd-C
3 Ph(CQ)NCS 4 NaOMe 5 Br2 6 RC(X)Cl, base e a definição dos substituintes R1-R4, R5, X e R é fornecida acima.
As reacçoes descritas nos esquemas 1 e 2 são conduzidas de um modo convencional.
Os compostos das fórmulas I e I-A e os seus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas de grande valor. Especificamente, verificou-se 27 que os compostos da presente invenção são ligandos do receptor da adenosina e possuem uma elevada afinidade para o receptor A2a da adenosina.
Os compostos foram investigados de acordo com o ensaio fornecido abaixo.
Receptor A2a da adenosina, humano 0 receptor A2S da adenosina, humano, foi expresso de forma recombinante em células (CHO) de ovário de hamster chinês utilizando o sistema de expressão de virus "semliki forest". As células foram colhidas, lavadas duas vezes por centrifugação, homogeneizadas e de novo lavadas por centrifugação. O pelete final de membrana lavada foi suspenso num tampão Tris (50 mM) contendo 12 0 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 e 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (tampão A). O ensaio de ligação de [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) foi conduzido em placas de 96 poços na presença de 2,5 pg de proteína de membrana, 0,5 mg de esferas de "Ysi-poly-l-lysine SPA" e de 0,1 U de adenosina deaminase num volume final de 200 μΐ do tampão A. A ligação não especifica foi definida utilizando "xanthine amine congener" (XAC; 2 μΜ) . Os compostos foram testados a 10 concentrações de 10 μΜ-O,3 nM. Todos os ensaios foram conduzidos em duplicado e repetidos pelo menos duas vezes. As placas de ensaio foram incubadas durante 1 horâ à temperatura ambiente antes da centrifugação e depois o ligando ligado foi determinado utilizando um contador de cintilação Packard Topcount. Os valores de IC50 foram calculados utilizando um programa de ajustamento de curva não linear e os valores de Ki calculados utilizando a equação de Cheng-Prussoff. 28
De acordo com a invenção, mostrou-se que os compostos da fórmula I apresentam uma elevada . afinidade para o receptor A2a- Os compostos mais preferidos apresentam uma afinidade para a ligação a hA2A da ordem de um valor de pKi entre 8,5 e 9,3.
Exemplos de tais compostos são os seguintes:
Exemplo N° valor de pKi 5 9,3 11 8,9 39 QO 00 40 00 KD 44 CD V oo 48 9,3 55 8, 8 56 8,9 69 9,0 73 9,0 90 8,7 107 8,7 109 8,5 125 8,6 129 00 130 CD 29 Exemplo N° valor de pKi 131 8,5 132 QO ** 00 133 8,7 135 8,6 136 9,0 139 8,8 140 8,5 142 8,9 143 8, 6 145 8,8 151 Ϊ co1 154 8,5 157 8,5 161 9,1 169 8,5 167 8,5 168 8,6 170 8,6 172 9,2
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I podem ser utilizados como 30 medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis. OS compostos da fórmula I podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Como veículos desse tipo para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos è líquidos, etc. No caso de cápsulas de gelatina mole, dependendo da natureza da substância activa, não são habitualmente necessários quaisquer veículos. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal, etc.. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, máscaras. ou antioxidantes. Podem conter, ainda, outras substâncias com valor terapêutico.
Medicamentos contendo um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo terapeuticamente inerte 31 são também um objecto da presente invenção, bem como o é um processo para a sua produção, que compreende juntar numa forma de administração galénica um ou mais compostos da fórmula I e/ou sais de adição de um ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias com valor terapêutico em conjunto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
De acordo com a invenção os compostos da fórmula I bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controlo ou na prevenção de doenças baseadas na actividade antagonista do receptor da adenosina, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques e toxicodependência. Além disso, compostos da presente invenção poderão, ser úteis como sedativos, relaxantes muscularès, anti-psicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores e para a produção dos medicamentos correspondentes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são as que incluem doenças do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de certas perturbações depressivas, neuroprotecção e doença de Parkinson. A dosagem pode variar entre limites muito amplos e, é claro, que terá de ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, adicionalmente, o limite superior pode também ser excedido 32 quando se determinar que isso está indicado. Exemplo 1 N-(7-Fenil-4"metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida A uma solução de 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole (100 mg, 0,4 mmole) em piridina (2 ml) adicionou-se cloreto de benzoilo (55 mg, 0,4 mmole) e a mistura foi agitada durante a noite a 20°C. A esta mistura adicionou-se 2N HCl até pH 1 (20 ml) e depois extraiu-se a mistura duas vezes com EtOAc (20 ml), lavou-se com solução saturada de NaHCCb, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se o solvente. O produto bruto foi então sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl/MeOH (98:2), as fracções do produto foram reunidas e o solvente evaporado, para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (97 mg, rendimento 69 %) , Massa: m/e=360 (M+) .
Os compostos dos exemplos 2 a 25 foram preparados segundo o método geral do exemplo 1
Exemplo 2 N-(4,6-Difluoro-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi preparado, utilizando 2-amino-4,6-difluoro-benzotiazole e cloreto de benzoilo, como um sólido bege (rendimento 82%), Massa: m/e=290 (M+) .
Exemplo 3 4-Ciano-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 33 .0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando cloreto de 4-ciano-benzoílo, como um sólido amarelo (rendimento 84%), Massa: m/e=385,1 (M+) .
Exemplo 4 N-(4-Metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-amino-4-metoxi-benzotiazole e cloreto de benzoílo. em pirídína, como um sólido branco (rendimento 72%), Massa: m/e=284,l (M+) .
Exemplo 5 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-hidroximetil-benzamida A uma solução de 4-formil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida {194 mg, 0,5 mmole), em THE (40 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (19 mg, 0,5 mmole) e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água (30 ml) seguido de IN HC1 (4 ml) e agitou-se a mistura. A fase aquosa foi então extraída duas vezes com EtOAc (30 ml), as fases orgânicas combinadas foram então lavadas com solução saturada de NaCl, secas sobre Na2S04 filtradas e evaporadas. O resíduo bruto foi colocado em suspensão em. éter e tratado com ultra-sons durante 10 min, o precipitado sólido foi separado por filtração, lavado com éter depois seco no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (150 mg, rendimento 77%), Massa: m/e=390, 0 (M+) .
Exemplo 6 4-Formil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 34 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando ácido 4-formilbenzóico, como um sólido amarelo (rendimento 73%), Massa: m/e=388,l (M+H+) .
Exemplo 7 N-(7-Fenil-4-metoxi~benzotiazol-2-il)-2-metoxi-benzamida A uma solução de 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole (200 mg, 0,67 mmole) em THF (10 m) adicionaram-se DMAP (10 mg, 0,08 mmole), trietilamina (163 μΐ, 1,17 mmole) e cloreto de 2-metoxibenzoílo (136 μΐ, 1 mmole) em THF (2 ml) . A mistura foi então aquecida a refluxo durante 2 h, depois de arrefecida foi repartida entre 1:1 EtOAc/THF (70 ml) e solução a 5% de NaHC03 (40 ml). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter (10 ml), filtrado, lavado com éter depois seco no vácuo (0,05 romHg, 60°G)y para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (260 mg, rendimento 85%), Massa: m/e=390, 0 (M+) .
Exemplo 8 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-2-metil-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 2-metil-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como um sólido branco, (rendimento 88%), Massa: m/e=374,l (M+) .
Exemplo 9 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metil-benzamida 35 0 composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 3-metil-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para .se obter o composto em epígrafe puro como um sólido amarelo claro, (rendimento 80%), Massa: m/e=374,0 (M+).
Exemplo 10 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metil-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 4-metii-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe' puro como um sólido branco, (rendimento 79%), Massa: m/e=374,l (M+) .
Exemplo 11 4-Fluoro-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 4-fluoro-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro ' como um sólido branco, (rendimento 68%), Massa: m/e=378,0 (M+) .
Exemplo 12 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-3-metoxi-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 3-metoxi-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em Si02 36 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como uma espuma amarela clara, (rendimento 75%), Massa: m/e=390,0 (M+) .
Exemplo 13 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-metoxi-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 4-metoxi-benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-4 00 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como uma espuma branca, (rendimento 7 9%), Massa: m/e-390,1 (M+) .
Exemplo 14 3-Ciano-N-(7-fenil-4-metoxi"benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 3-ciano-benzoílo, que foi sujeito â cromatograf ia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe, puro como um sólido branco, (rendimento 80%), Massa: m/e=385, 0 (M+) .
Exemplo 15 N-(7-Fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando 7-fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e cloreto de benzoílo, e foi sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo 37 com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como um sólido branco, (rendimento 72%), Massa: m/e=376,l (M+) .
Exemplo 16 4-Dimetilamino-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il·)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando cloreto de 4-dimetilamino- -benzoílo em piridina, e foi sujeito a. cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2C12/(2N NH3 em MeOH) (19:1) para se obter 0 composto em epígrafe 'puro como um sólido bege, (rendimento 70%), Massa:' m/e=403,0 (M+) .
Exemplo 17 4-Fluoro-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-N-metil-benzarnida 0 composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metil-amina e cloreto de 4-fluoro-benzoílo em piridina, e foi sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como um sólido bege, (rendimento 88%), Massa: m/e=393,2 (M+H+) .
Exemplo 18 Éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazole-7-carboxílico 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando éster metílico do ácido 2-amino-4-metoxi-benzotiazole-7-carboxílico e cloreto "de 38 4-fluoro-benzoílo, como um sólido branco (rendimento 91%} , Massa: m/e=361, 1 (M+H+) .
Exemplo 19 N-(7-terc-Butil-4-metoxl-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida 0 composto em epigrafe foi obtido, utilizando 7-terc-butil-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e cloreto de 4-fluoro-benzoilo, como um sólido branco (rendimento 75%), Massa: m/e=258,l (M+H+) .
Exemplo 20 N-(7-Acetamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida 0 composto em epigrafe foi obtido, utilizando 7-acetamino-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e cloreto de 4-fluoro-benzoílo, como um sólido amarelo acastanhado claro (rendimento 25%), Massa: m/e=359,l (M+H+) .
Exemplo 21 4-Fluoro-N-(7-Fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido em bruto, utilizando 7-fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina e cloreto de 4-fluoro-benzoílo, e foi sujeito a cromatograf ia em SiC>2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1) para se obter o composto em epígrafe puro como um sólido branco (rendimento 75%), Massa: m/e=394,1 (M+) . 39
Exemplo 22 4-Fluoro-N-(4-itietoxi-7-m.orfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-ilmetil-benzotiazol-2-ilamina e cloreto de 4-fluoro-benzoílo em piridina, como um sólido amarelo (rendimento 44%) , Massa: m/e=402, 4 (M+H+) .
Exemplo 23 4-Pluoro-N-[4-metoxi-7-(lH-tetrazol-5-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida 0. composto em epígrafe foi obtido, utilizando 4-metoxi-7-(1H-tetrazol-5-il} ~benzotiazol'-2-ilamina e cloreto de 4-fluoro-benzoílo em piridína, como um sólido amarelo acastanhado claro (rendimento 70%), Massa: m/e=371,2 (M+H+) .
Exemplo 24 N-Benzotiazol-2-il-benzamida . 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-amino-benzotiazole e cloreto de benzoílo em piridina, como um sólido branco (rendimento 87%), Massa: m/e=255,l (M+H+) .
Exemplo 25 4-Fluoro-N-(7-hidroximetil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 40 A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazole-7-carboxílico (1,1 g, 3,05 mitiole) em THF (250 ml) sob atmosfera de argon a 5°C adicionou-se, em 5 min, uma solução IN de LÍAIH4 em THF (2 ml, 2 ramole) . A mistura foi agitada durante 1 h a 5°C, depois deixada aquecer até 20°C durante 1 h. Adicionaram-se então gota a gota mais 3,5 ml de IN LÍAIH4/THF e a mistura foi agitada durante mais 2h a 20°C. Adicionou-se então com cuidado uma solução 5 ml de THF/água (4:1) seguida de 4N NaOH (2 ml), depois água (2 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 min. Com agitação vigorosa adicionou-se então um excesso de Na2S04 (50 g) , depois filtrou-se a solução e o solvente foi evaporado para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (0,9 g, rendimento 89%), Massa: m/e=333,2 (M+H+) .
Exemplo 26 4-Dipropilsulfamoil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida A uma suspensão de ácido 4-dipropilsulfamoil-benzóíco (185 mg, 0,65 ramole) em tolueno (10 ml) adicionou-se cloreto de tionilo (600 mg, 5 mmole) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 17 h. Depois de arrefecer o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em THF (20 ml) , adicionaram-se então 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole (128 mg, 0,5 mmole), trietilamina (105 μΐ, 0,75 mmole) e DMAP (6 mg, 0,05 mmole) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente seguido de 1 h a 60°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura da reacção foi tratada com uma solução aquosa a 10 % de Na2C03 (30 ml) e EtOAc (30 ml) e agitada vigorosamente. Após separação de fases a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 41 10 % de Na2C03 aq., secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas. O residuo foi então sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com um gradiente de ciclo-hexano/EtOAc de (1:4) a 100% de EtOAc. Depois de reunir e' evaporãr as fracções do produto obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (240 mg, rendimento 92%), Massa: m/e=524,2 (M+H+) .
Os compostos dos exemplos 27 a 29 foram preparados seguindo o método geral do exemplo 26
Exemplo 27 4-Dietilsulfamoil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto, em ' epígrafe foi obtido, utilizando ácido 4- dietilsulfamoil-benzóico, como um sólido amarelo claro (rendimento 81%), Massa: m/e=496,2 (M+H+) .
Exemplo 28 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-(morfolina-4-sulfonil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando ácido 4- (morfolino-4-sulfonil)-benzóico, como um sólido branco amorfo (rendimento 32%),. Massa: m/e=510,3 (M+H+) .
Exemplo 29 4-Etilsulfamoil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida 42 0 composto em epigrafe foi obtido, utilizando ácido 4-etilsulfamoil-benzóico, como um sólido amorfo amarelo pálido (rendimento 20%), Massa: m/e=466,2 (M-H).
Exemplo 30 4-Brontometil-N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida A uma solução de ácido 4-bromometil-benzóico (5,45 g, 25,3 mmole) em tolueno (60 ml) adicionou-se cloreto de tionilo (18,25 ml, 25,3 mmole) e a mistura foi agitada a 80°C durante 16 h. 0 tolueno e o excesso de cloreto de tionilo foram então evaporados no vácuo e substituídos por THF (100 ml) . A esta solução adicionaram-se 2-amino-7^fenil-4-metoxi-benzotiazole (5 g, 19,5 mmole), trietilamina (4,1 ml, 29,2 mmole) e DMAP (238 mg, 2 mmole) como catalisador, depois a mistura foi agitada a 65°C durante 4 h. Depois de arrefecida a mistura da reacção foi repartida entre Na2C03 aquoso a 10% (200 ml) e EtOAc (100 ml) , a fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc/THF (1:1) (150 ml), depois as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado (100 ml) , secas (NaaSOí) , filtradas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em Si02 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com um gradiente de CH2Cl2/EtOAc (100 % CH2CI2 até 1:1), as fracções do produto foram reunidas e evaporadas no vácuo para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (4,9 g, rendimento 55%), Massa: m/e^452, 0 (M+) .
Exemplo 31
Cloridrato_de_N~ (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- pirrolidin-l-ilmetil-benzamida (1:1) 43 A uma solução de 4-formil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (300 mg, 0,77 mmole) em THF (60 ml) adicíonaram-se pirrolidina (82 mg, 1,16 mmole), ácido acético (70 mg, 1,16 mmole) e NaBH(OAc)3 (246 mg, 1,16 mmole). Esta mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, depois adicionou-se 5% NaHC03 (30 ml) com agitação vigorosa e a mistura extraida duas vezes com EtOAc (50 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com solução saturada de NaCl depois secas, filtradas e evaporadas para se obter o produto em bruto que foi convertido no seu sal cloridrato e purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando uma coluna (20x50 mm) N-protegida de Nucleosil (Machery-Nagel) e um gradiente MeCN/água (0,1% TFA). Depois de reunir as fracções do produto e de se evaporar obteve-se o .produto em epigrafe como um sólido branco (217 mg, rendimento 59%), Massa: m/e=444,4 (M+H+) .
Os compostos dos exemplos 32 a 37 foram preparados seguindo o método geral do exemplo 31
Exemplo 32
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida (1:1) O composto em epigrafe foi obtido, utilizando piperidina, como um sólido amarelo claro (rendimento 78%), Massa: m/e=458,4 (M+H+) .
Exemplo 33
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida (1:1) 44 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando morfolina, como um sólido amarelo claro (rendimento 23%), Massa: m/e=460,5 (M+H+) .
Exemplo 34
Cloridrato_de 4-dietilaminometil-N-(7-feniI-4-metoxi- benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando dietilamina, como um sólido branco (rendimento 39%), Massa: m/e=446,3 (M+H+) .
Exemplo 35
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[ (metil-piridin-3-ilmetil-amino)-metil]-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 3-(me.tilaminometil)-piridina, como um sólido amarelo claro (rendimento 15%), Mâssa: m/e=495,2 (M+H+) .
Exemplo 36
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxí-benzotiazol-2-il)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando N-metil-piperazina, como um sólido branco (rendimento 21%), Massa: m/e=473,3 (M+H+) .
Exemplo 37
Cloridrato_. de 4-dimetilaminometil-N-(7-fenil-4-metoxi- benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando cloridrato de dimetilamina, como um sólido amarelo claro (rendimento 21%) , Massa: m/e=418,3 (M+H+) . 45
Exemplo 38
Cloridrato de 4-etilaminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) A uma solução de 4-bromometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida (300 mg, 0,66 mmole) em THF (2 ml) adicionou-se etilamina (2N em THF) (3 ml, 6,6 mmole) e a mistura foi agitada a 20°C durante 18 h. A mistura da reacção foi então evaporada à secura e o resíduo tratado com um excesso de 5N HCl/EtOH (3 ml), o etanol foi então evaporado e o resíduo dissolvido em DMSO e sujeito a purificação por HPLC preparativa em fase reversa utilizando uma coluna (20x50 mm) C18 ODS-AQ, eluindo com um gradiente de MeCN/água (0,1% TFA). As fracções de produto foram reunidas e evaporadas para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (238 mg, rendimento 79%), Massa: m/e=418,3 (M+H+) . < ' . ' .
Os compostos dos exemplos 39 a 74 foram preparados segundo o método geral do exemplo 38
Exemplo 39
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- [ (2- metoxi-etilamino) -metil] -benzamida (1:1)' O composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-metoxietilamina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 66%), Massa: m/e=448,3 (M+H+) .
Exemplo 40
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- [ (2- hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida (1:1) O composto em epígrafe foi obtido, utilizando etanolamina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 68%) , Massa: m/e=434,4 (M+H+) . 46
Exemplo 41
Cloridrato_de_4- (benzilamino-metil) -N- (7-fenil-4-metoxi~ benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando benzilamina em dioxano a 90°C, como um sólido branco (rendimento 50%), Massa: m/e=480,3 (M+H+) .
Exemplo 42
Cloridrato_de_4- [ (benzil-metil-amino) -metil] -N- (7-fenil-4- metoxi-benzotiazol-2-iI)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando N-metil-benzilamina em dioxano a 90°C, como um sólido branco (rendimento 74%), Massa: m/e=494,3 (M+H+) .
Exemplo 43
Cloridrato___de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol"2--il) -4- [ (3- imidazol-l-il-propllamino)-metil]-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 1-(3-aminopropil)-imidazole em dioxano a 90°C, como. um sólido amarelo pálido (rendimento 58%), Massa: m/e—498,2 (M+H+) .
Exemplo 44
Cloridrato de_ N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4- {[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 4-(aminometil)-pirídína em dioxano a 90°C, como um sólido bege (rendimento 33%), Massa: m/e=481,2 (M+H+) .
Exemplo 45
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{({2- metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida (1:1) 47 0 composto em epigrafe foi obtido, utilizando N-(2-metoxietil)-metilamina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 73%), Massa: m/e=462,3 (M+H+) .
Exemplo 46
Cloridrato de 4- (1,l-dioxo-4-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) A uma solução de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-tiomorfolin-4-ilmetil-benzamida (350 mg, 0,73 mmole) em CH2C12 (10 ml) adicionou-se 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina (288 mg, 1,1 mmole) e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então evaporada até à secura, 0 resíduo colocado em suspensão em éter, e o sólido separado por filtração e lavado com éter seguido de acetona. Este sólido foi dissolvido em metanol (10 ml) e tratado com 5N HCl/MeOH durante 1 h à temperatura ambiente,, o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com metanol e finalmente seco no vácuo (0,05 mmHg, 60°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (270 mg, rendimento 68%), Massa: m/e=508,3 (M+H+) .
Exemplo 4 7
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- tiomorfolin-4-ilmetil-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando tiomorfolina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo (rendimento 68%), Massa: m/e=476, 1 (M+H+) .
Exemplo 48 48
Cloridrato de N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2--il) -4-imidazol-1-ilmetil-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando imidazole em DMF a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 92%), Massa: m/e=441,3 (M+H+) .
Exemplo 49 N- (7-fenil~-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- (2-hidroximetil-im.idazol-1-ilmetil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-hidroximetil-imidazole em DMF a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 16%), Massa: m/e=471,l (M+H+) .
Exemplo 50 N-(7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-metil-imidazo.le em DMF a 90°C, como um sólido branco (rendimento 79%), Massa: m/e=455,5 (M+H+) .
Exemplo 51 4-(4,5-Dimetil-imidazol-l-ilmetil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido, utilizando 4,5-dimetil-imidazole em DMF a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 67%), Massa: m/e=469,2 (M+H+) .
Exemplo 52
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-piperazin-l-ilmetil-benzamida (2:1) 49 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 1-terc-butoxicarbonil-piperazina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 80%}, Massa: m/e=459, 5 (M+H+) .
Exemplo 53
Cloridrato de 4-alilaminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando alilamina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 65%), Massa: m/e=430,5 (M+H+) .
Exemplo 54
Cloridrato_de_N- (7“fenil"4"metoxi"benzotiazol-2-il) -4- propilaminometil-benzamida (1:1) 0 composto .em epígrafe foi obtido, utilizando propilamina em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 63%}, Massa: m/e=432,4 (M+H+) .
Exemplo 55
Cloridrato_de N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- {[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 3-(aminometil)-piridina em THF a 65°C, como um sólido amarelo pálido (rendimento 28%), Massa: m/e=481,3 (M+H+) .
Exemplo 56
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- (4- hidroxi-piperidin-l-ilmetil)-benzamida (1:1) O composto em epígrafe · foi obtido, utilizando 4-hidroxi-piperidina em THF a 65°C, como um sólido branco (rendimento 61%), Massa: m/e=474,3 (M+H+) . 50
Exemplo 57
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol"2-il)-4-(3(S)- hidroxi-pirrolidin-l-ilmetil)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando (S)-3-hidroxí-pirrolidina em THF a 65°C, como um sólido branco (rendimento 74%), Massa: m/e=460,3 (M+H+) .
Exemplo 58
Cloridrato de 4-[1,4]diazepan-l-ilmetil-N-(7-fenil-4-metoxi- benzotiazol-2-il)-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 1-homopiperazina-carboxilato de terc-butilo em THF a 65°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 87%), Massa: m/e=473,2 (M+H+) .
Exemplo 59
Cloridrato de 4-(3(R)-dimetilamino-pirrolidin-l-ilmetil)-N-(7-fenil-4-metoxi"benzotiazol-2-il)-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando (3R)-(+)-3-dimetilamino-pirrolidina em THF a 65°C, como um sólido castanho claro (rendimento 51%), Massa: m/e=487,3 (M+H+) .
Exemplo 60
Cloridrato de_N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2- morfolin-4-iI~etilamino)-metilj-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 4-(2-aminoetil)-morfolina em THF a 65°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 44%), Massa: m/e=503,3 (M+H+) .
Exemplo 61
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- [ (2- pirrolidin-l-il-etilamino)-metil]benzamida (2:1) 51 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando N-(2-aminoetil)-pirrolidina em THF a 65°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 37%), Massa: m/e=487,3 (M+H4).
Exemplo 62
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-piperidin-l-il-etilamino)-metil]-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando N-(2-aminoetil)-piperidina em THF a 65°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 50%), Massa: m/e=501,3 (M+H4).
Exemplo 63
Cloridrato_de_4-ciclobutilaminometil-N- (7-fenil-4-metoxl- benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto ém epígrafe foi obtido, utilizando ciclobutilamina em THF a 65°C, como um sólido branco (rendimento 68%), Massa: m/e=444,3 (M+H4) .
Exemplo 64
Cloridrato_de_4-ciclopentilaminometil-'N- (7-fenil-4-metoxi- benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando ciclopentilamina em THF a 65°C, como um sólido castanho claro (rendimento 46%), Massa: m/e=458,4 (M+H4).
Exemplo 65
Cloridrato de 4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) O composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-(aminometil)-furano em THF a 65°C, como um sólido bege (rendimento 57%), Massa: m/e=470, 2 (M+H4). 52
Exemplo 66
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol~2"il)-4-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-(aminometil)-tiofeno em THF a 65°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 60%), Massa: m/e=486, 3 (M+H+) .
Exemplo 67
Cloridrato___de_'4-dipropilaminometil-N- (7-fenil-4-metoxi- benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando dipropilamina em THF a 65°C, como um sólido branco (rendimento 64%), Massa: m/e=474,3 (M+H+) .
Exemplo 68
Cloridrato de N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-metil}-benzamida (2:1) . O composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-[(2-(metilamino)-etil]-piridina em THF a 65°C, como um sólido bege (rendimento 46%), Massa: m/e=509,3 (M+H+) .
Exemplo 69
Cloridrato de 4-aminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido (ao fim de 4 dias), utilizando amoníaco (7N em MeOH) em THF a 20°C, como um sólido branco (rendimento 34%), Massa: m/e=389,l (M+) . 53
Exemplo 70
Cloridrato de 4-[{ciclopropilmetil-amino)-metil]-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando aminometil-ciclopropano em dioxano a 90°C, como um sólido amarelo claro (rendimento 69%), Massa: m/e=444,3 (M+H+) .
Exemplo 71
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- [ (2- metilsulfanil-etilamino)-metil]-benzamida (2:1) O composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-(metiltio)-etilamína em THF a 65°C, como. um sólido amarelo claro (rendimento 74%), Massa: m/e=464,2 (M+H+) .
Exemplo 72
Cloridrato_de_N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- tiazolidin-3-ilmetil-benzamida (1:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando tiazolidina em THF a 65°C, como um sólido branco (rendimento 48%), Massa: m/e=462,2 (M+H+) .
Exemplo 73 4- (3 (S)-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-N-(7-fenil-4-inetoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando (3S)-(-)-3-(dimetilamino)-pirrolidina em THF a 65°C, como um sólido castanho claro (rendimento 56%), Massa: m/e=487,3 (M+H+) .
Exemplo 74 54
Cloridrato de 4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida (2:1) 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-(dimetilamino)-etilamina em THF a 65 °C, como um sólido amarelo claro (rendimento 32%)·, Massa: m/e=461,3 (M+H+) .
Preparação das 4- (R^R^amino) -N- (7-aril-4-metoxi-benzotiazol-2“ il)-benzamidas:
Processo geral C: Utilizando o método geral do exemplo 1, o 2-amino-7-aril-4-metoxi-benzotiazol apropriado é convertido com cloreto de 4-(clorometil)benzoilo. 0 produto é então convertido apenas com a amina apropriada (10 equivalentes) a 100°C durante 24 h. A mistura da reacção é depois dissolvida em acetato de etilo, extraída com água e salmoura, seca e evaporada no vácuo. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente diclorometano contendo 1,2 a 2,4 % de metanol) obtém-se o produto com um rendimento de cerca de 50%.
Exemplo 75 4-Clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4“il-benzotiazol-2-il) -benzamida 2-Amino-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazole (1,0 g, 3,8 mmole), cloreto de 4-(clorometil)benzoilo (810 mg, 4,2 mmole) e piridina (0,36 ml, 4,5 mmole) são deixados reagir em diclorometano (20 . ml) durante 18 h. A mistura da reacção é tratada com água (25 ml) e levada até pH 8,0 com carbonato de sódio. A mistura é extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são secas e evaporadas à secura. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente diclorometano contendo 2,5 % de metanol) obtém-se o produto como cristais brancos com um rendimento de 54%. Massa: m/e=418 (M+H+) . 55
Os compostos dos exemplos 76 a 80 foram preparados segundo o método geral
Exemplo 76 4-(4-Hidroxi-piperidin-l-ilmetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida A conversão da 4-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il)-benzamida (84 mg, 0,20 mmole) com 4-hidroxipiperidina (200 mg, 2,0 mmole), utilizando o processo geral C, conduz ao produto como um sólido branco com um rendimento de 73%. Massa: m/e=483 (M+H-1") .
Exemplo 77 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida A conversão da 4-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-il)-benzamida (84 mg, 0,20 mmole) com a N-(2-metoxietil)-metilamina (178 mg, 2,0 mmole), utilizando o processo geral C, conduz ao produto como um sólido branco com um rendimento de 55%. Massa: m/e=471 (M+H+) .
Exemplo 78 4-{[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 éster 2-{[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
ilcarbamoil)-benzi1]-metil-amino}-etílico do ácido 3,4-dimetoxi-benzóico (63 mg, 0,10 mmole) é aquecido em hidróxido de sódio aquoso (1M, 0,5 ml) e etanol (2 ml) a 100°C durante 30 min. A mistura é diluida com água e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são extraídas' com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas e evaporadas até à secura. Por cromatografia "flash" (sílica, 56 eluente diclorometano contendo 5% de metanol} obtém-se o produto como cristais brancos com um rendimento de 48%. Massa: m/e=457 (M+H+) .
Exemplo 79 Éster_2-{ [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- ilcarbamoil)-benzil]-metil-amino}-etílico do ácido 3,4-dimetoxi-benzóico A conversão da 4-clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (84 mg, 0,20 mmole) com cloridrato do éster 2-metilamino-etílico do ácido 3,4-dimetoxibenzóico (96 mg, 0,4 mmole) e N-etil-diisopropilamina (0,14 ml, 0,80 mmole) utilizando o processo geral C, conduz ao produto como um sólido amarelo claro com um rendimento de 57%. Massa: m/e=621 (M+H+) .
Exemplo 80 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-piperazin-l-ilmetil-benzamida A conversão da 4-clorometil-N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (84 mg, 0,20 mmole) com 1-BOC-piperazina (372 mg, 1,9 mmole), utilizando o processo geral C e depois clivagem do carbamato de per si com ácido trifluoroacético (1 ml) seguido de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, conduz ao produto como cristais incolores com um rendimento de 72%. Massa: m/e=468 (MfH+) .
Exemplo 81 N- (7-Benziloxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-clorometil-benzamida 57 0 composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo claro (rendimento 70%) . Massa (EI) : me/e=438 (M+) .
Exemplo 82
Cloridrato de N-7-benziloxi-4-inetoxi-benzotiazol-2-il)-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilmetil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, de acordo com o processo geral C, como um sólido castanho claro (rendimento 8 6%) . PF: 195°C (dec.).
Exemplo 83 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il)-benzamida 4-Metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-ilamina 0 éster metílico do ácido (4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il)-carbâmico foi dissolvido em etileno glicol/2N KOH (2:1) e agitado a 100°C durante 3 h. Então adicionou-se água e a mistura foi extraída com CH2CI2, a fase 'orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSCU, Após evaporação o resíduo foi cristalizado a partir de CH2C12. Cristais brancos (64%); PF: 155-159°C. 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, a partir da metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-ilamina e do cloreto do ácido 4-fluoro-benzóico, como um sólido branco (85%); PF: 198-199°C. 58
Exemplo 84 N- (7-Etil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4-fluoro-benzamida
Dissolveram-se 100 mg de 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-vinil-benzotiazol-2-il)-benzamida (0,3 rnmole) em metanol (100 ml) e adicionou-se Pd/C (4 mg). A mistura da reacção foi hidrogenada durante 2 h. Após filtração e evaporação do solvente o produto em bruto foi sujeito a cromatografia em coluna (sílica gel, eluente MeOH/CH2Cl2 1:9). 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de cristais brancos (79%); PF: 165-167°C.
Os exemplos seguintes foram obtidos, segundo o método geral do exemplo 1, a partir das benzotiazol-2-il-aminas correspondentes e do cloreto do ácido 4-fluoro-benzóico:
Exemplo 85 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (53%); PF 225-227°C.
Exemplo 86 N-[7-(2-Amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (85%); PF: 262-264°C. Exemplo 87 4-Fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida 59
Obtida como um sólido esbranquiçado (79%); Massa (ISP): m/e=477 (M+H+) .
Exemplo 88 N- [7- (2-Dimetilamino-tiazol-4-il) -4-metoxi--benzotiazol-2-il] -4-fluoro-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (29%); PF: 218-220°C.
Exemplo 89 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida Obtida como um sólido amarelo claro (72%); PF: 242-250°C.
Exemplo 90 4-Fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (66 %); PF: 138°C (dec.). Exemplo 91 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-' 2-il]-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (92%); PF: 150°C (dec.). Exemplo 92 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(2-pirrolidin-l-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (82%); Massa (ISP): m/e=455 (M+H+) .
Exemplo 93 60 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(2-metil-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido branco (36%); PF: 217-219°C.
Exemplo 94 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(5-metil-tiofen-2-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (70%); PF: 192-196°C (dec.). Exemplo 95 M-[7-(2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado- (42%); PF: 205-206°C (dec.)· Exemplo 96 4-Clorometil-N-[4-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida 0,165 g de 4-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-ilamina (0,00047 mole) foram dissolvidos em. dioxano (5 ml) e combinados com 0,1 ml de trietilamina (0,0007 mole), 0,006 g DMAP (0,000047 mole) e uma solução de 0,116 g de cloreto de 4™(clorometil)benzoilo (0,00062 mole) em dioxano (1 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 6 h a 70°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se água (10 ml) e solução saturada de NaHC03 (10 ml). Formou-se um precipitado. Filtrou-se, lavou-se com água e secou-se. Este 61 produto bruto foi sujeito a cromatografia em coluna {silica gel, CH2Cl2/MeOH 19:1). 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo claro (65%); PF: 166-168°C.
Os exemplos seguintes foram preparados, segundo o método acima descrito, a partir das correspondentes 4-metoxí-benzotiazol-2-11-amina.s 7-substituídas:
Exemplo 97 4-Clorometil-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-ben2otiazol-2-il}-benzamida
Obtida como um sólido esbranquiçado (68%); PF: 230-250°C. Exemplo 98 4-Clorometil-N-{4-metoxi-7-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-ben2Qtiazol-2-il}-benzamida
Obtida como um sólido branco (42%);. PF: 163°C (dec.). Exemplo 99 4-Clorometil-N-[7-(2-dimetilamino-tiazol~4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (36%); PF: 183-186°C.
Exemplo 100 4-Clorometil-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il) -benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (60%); PF: 183-209°C (dec.) Exemplo 101 4-Clorometil-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido castanho claro (79%) ; PF: 195-201°C. Exemplo 102 4-Clorometil-N-[7-(2-metil-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido branco (72%); PF: 140-145°C.
Exemplo 103 4-Clorometil-N-[4-metoxi-7-(5-metil-tiofen-2-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido amarelo (93%); PF: 130-146°C. Exemplo 104 4-{ [ (2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida 63 0,035 g de N-(2-metoxietil)-metilamina (0,00039 mole) e 0.064 g de (4-clorometil-N-[4-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)- benzotiazol-2-il]-benzamida (0,00013 mole) dissolvidos em THF (2 ml) foram aquecidos a refluxo durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente e da evaporação do solvente o resíduo foi triturado com água (7 ml). Formou-se um precipitado, que foi filtrado, lavado com água e seco obtendo-se o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (79%); PF: 100-110°C.
Os exemplos seguintes foram preparados, segundo o método acima descrito, a partir de N- (2-metoxietil)metilamina e das correspondentes 4-clorometil-N- [4-metoxi-benzotiazol-2-il]- benzamidas 7-substituídas:
Exemplo 105 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2-(tritil-amino) -tiazol-4*-il] -benzotiazol-2-il}-benzamida
Obtida como um sólido branco (79%); PF: 119-128°C.
Exemplo 106 N-[7-(2-Amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil)-benzamida 0,1 g de 4-{ [(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2-(tritíl-amino)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida (0,00014 mole) foram tratados com HC1 conc. (0,03 ml) em MeOH (1 ml) durante lha refluxo. Após evaporação do solvente o resíduo foi dissolvido em água (10 ml) , tratado com solução saturada de NaHC02 (10 ml) e extraído 4x com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SCU, filtradas e 64 concentradas. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo, CH2Cl2/MeOH 19:1 e 9:1). 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (53%); PF: 199-206°C.
Exemplo 107 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-ill-benzotiazol-2-il}-benzamida
Obtida como uma espuma amarela clara (69%); Massa (ISP): m/e=560 (M+H+) .
Exemplo 108 N-[7-(2-Dimetilamino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-{[(2-metoxietil)-metil-amino]-metil}-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro . (47%); PF: 85-95°C.
Exemplo 109 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida
Obtida como um sólido bege claro (44%); PF: 58-78°C.
Exemplo 110 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2~il]-benzamida 65
Obtida como um sólido amarelo claro (54%); Massa (ISP): m/e=546 (M+H+) .
Exemplo 111 4-{[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-metil-tia2ol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido branco (36%) ; PF: 14Q-145°C.
Exemplo 112 4-{[ (2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(5-metil-tiofen-2-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
Obtida como um sólido bege claro (73%); PF: 83-90°C.
Exemplo 113 N-[4-Metoxi-7-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida 0,032 g de pirrolidina (0,00045 mole) e 0,075 g de (4- clorometil-N-[4-metoxí-7-(2-morfolin-4~il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida (0,00015 mole) dissolvidos em THF (2 ml) foram aquecidos a refluxo durante 1 h. Após arrefecer até à temperatura ambiente e evaporação do solvente o resíduo foi triturado com água (7 ml) . Formou-se um precipitado, que foi filtrado, lavado com água e seco para se obter o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (87%); PF: 120-130°C.
Os exemplos seguintes foram preparados, segundo o método acima, a partir de pirrolidina e das correspondentes 4-clorometil-N- (4-metoxi-benzotiazol-2-il]-benzamidas 7-substituídas:
Exemplo 114 66 N-{4-Metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il} -4-pirrolidin-l-il-inetil-benzamida
Obtida como um sólido castanho claro (58%); PF: 230-231°C.
Exemplo 115 N-{4-Metoxi-7-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (89%); PF; 122-135°C.
Exemplo 116
Cloridrato de N-[7-(2-amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metilbenzam.ida (1:1) 0,055 g de N-{4-metoxi-7-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida (0,000078 mole) foram dissolvidos em MeOH (0,5 ml) e HC1 concentrado (0,015 ml) . Depois de aquecer a refluxo durante lho solvente foi evaporado, e o resíduo tratado com acetato de etilo, filtrado e isolado. Este material foi triturado em EtOH formando-se cristais, que foram lavados com Et20. Depois de secos obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (62%); PF: 228-240°C.
Exemplo 117 N-[7-(2-Dimetilamino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (75%); PF: 120-136°C.
Exemplo 118 67 N-(4-Metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como um sólido bege claro (47%); PF: 174-190°C (dec.)· Exemplo 119 N-[4-Metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como uma espuma amarela clara (48%); Massa (ISP): m/e=528 (M+H+) .
Exemplo 120 N-[4-Metoxi-7-(5-metil-tiofen-2-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como um sólido bege claro (67%); PF: 140-149°C (dec.). Exemplo 121 N-[7-(2-Μθί11-ίί3ζο1-4-ί1)-4-metoxi-benzotiazol"2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida
Obtida como um sólido amarelo claro (44%); PF: 123-134°C.
Exemplo 122 Éster terc-butilico do ácido {2-[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-etil}-metil-carbâmico 68 0 composto èm epígrafe foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido [2-(4-clorocarbonil-fenil)-etil]-metil-carbâmico, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido branco (16%), Massa: m/e=527 (M+H+) .
Exemplo 123 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo claro (35%), Massa: m/e=486 (M+H+) .
Exemplo 124 4-[(2-Metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto do ácido (2-metoxi-etil)-metil-sulfâmico, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido vermelho (44%), Massa: m/e=521 (M+H+) .
Exemplo 125 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometil-benzamida 69 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(trifluorometil)-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido branco (58%), Massa: m/e=438 (M+H+) ,
Exemplo 126 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-trifluorometoxi-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-(trifluoro-metoxi)-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo claro (84%), Massa: m/e=454 ,(M+H+).
Exemplo 127 N-(4~Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometoxi-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(trifluoro-metoxi)-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo (77%), Massa: m/e=453 (M+) .
Exemplo 128 4-Etil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-etil-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido branco (21%), Massa: m/e=397 (M+H+) .
Exemplo 129 70 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)"benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-fluoro-benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido branco (64%), Massa: m/e=388 (M+H+) .
Exemplo 130 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de benzoílo, utilizando o método geral do exemplo 1, como um sólido branco (85%), Massa: m/e=370 (M+H+) .
Os compostos seguintes são descritos de acordo com o processo geral C no Exemplo 74:
Exemplo 131 4-Cloro-3-{[etll-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-cloro-3-clorometil-benzoílo e da etil-(2-metoxi-etil)-amina, utilizando o processo geral C, como um sólido esbranquiçado (69%), Massa: m/e=519 (M+H+) .
Exemplo 132 3- Metilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-clorometil-benzoílo e da metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (44%), Massa: m/e=413 (M+H+) .
Exemplo 133 4- Cloro-3-metilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4~il-benzotiazol-2-il)-benzamida 71 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-cloro-3-clorometil-benzoílo e da metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (69%), Massa: m/e=447 (M+H+) .
Exemplo 134 4-Cloro-3-{ [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-cloro-3-clorometil-benzoílo e da (2-metoxi-etil)-metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido esbranquiçado (54%), Massa: m/e=505 (M+H+) .
Exemplo 135 4-Cloro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-cloro-3-clorometil-benzoílo e da 2-metoxi-etilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido esbranquiçado (69%), Massa: m/e=491 (M+H+) .
Exemplo 136 4-Cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazQl-2-il)-3-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-cloro-3-clorometil-benzoílo e de pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (72%), Massa: m/e=487 (M+H+) .
Exemplo 137
Cloreto_de_1-[4-(4-benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- ilcarbamoil)-benzil]-piridinio 72 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-benzíloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina, cloreto de 4-clorometil-benzoílo e piridina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (80%), Massa: m/e=538 (M+) .
Exemplo 138 3-Fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de cloreto de 4-clorometil-3-fluoro-benzoílo e de pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo (25%), Massa: m/e=471 (M+H+) .
Exemplo 139 3-[(2-Metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il^ benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-clorometil-benzoílo e de 2-metoxi-etilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (68%), Massa: m/e=457 (M+H+) .
Exemplo 140 3- {[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin- 4- il-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-clorometil-benzoílo e da (2-metoxi-etil)-metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo (75%), Massa: m/e=471 (M+H+) .
Exemplo 141
Cloreto_de_1- [4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- ilcarbamoil)-benzil]-piridínio 73 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de piridina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (33%), Massa: m/e=462 (M+) .
Exemplo 142 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-clorometil-benzoílo e de pirrolidina, utilizando o processo geral C,. como um sólido amarelo claro (65%), Massa: m/e=454. (M+H+) .
Exemplo 143 4-[(2-Etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de 2-etoxi-etilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (18%), Massa: m/e=471 (M+H+) .
Exemplo 144 (R)-N-(4-Metoxi-7"morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(3-metoxi-pirrolidin-l-il-metil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de (R)-3-metoxi-pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (18%), Massa: m/e=483 (M+H+) .
Exemplo 145 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamída 74 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (63%), Massa: m/e=413 (M+H+) .
Exemplo 146 (S)-N-<4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(3-metoxi-pirrolidin-l-ilmetil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de (S)-3-metoxi-pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido castanho claro (13%), Massa: m/e=483 (M+H+) .
Exemplo 147 4-Azetidin-l-ilmetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de azetidina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (33%), Massa: m/e=4'39 (M+H+) .
Exemplo 146 4-[1-(2-Metoxi-etilamino)-etil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(1-cloro-etil)-benzoílo e de 2-metoxi-etilamina, utilizando o processo geral C, -como um sólido amarelo (52%), Massa: m/e=47l (M+H+) .
Exemplo 149 4-{l-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-etil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(1-cloro-etil)-benzoílo e de (2-metoxi-etil)-metilamina, 75 utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo (91%), Massa: m/e=485 (M+H+) . *
Exemplo 150 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-íl)-4-(1-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-(1-cloro-etil)-benzoílo e de pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo (68%), Massa: m/e=467 (M+H+) .
Exemplo 151 4-(2-Dimetilamino-etilsulfanilmetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)"benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de 2-dimetilamino-etanotiol, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo (52%), Massa: m/e=487 (M+H+) .
Exemplo 152 (rac)-N-(4-Metoxi-7-morfolin-4"il-benzotiazol-2-il)-4-{[metil-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-amino]-metil}-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de (rac)-1,1,l-trifluoro-4-metilamino-butan-2-ol, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (89%) , Massa: m/e=539 (M+H+) .
Exemplo 153 4-{[Etil-(2-metoxi-gtil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin"4" il-benzotiazol-2"il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de etil-(2-metoxi-etil)-amina, utilizando 76 o processo geral C, como um sólido castanho claro (62%), Massa: m/e=485 (M+H+) .
Exemplo 154 4-{ [ (2-Etoxi-etil) -etil-amino] -metil}-N- (4-metoxi-7-morfolin--4--il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de (2-etoxi-etil)-etilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido castanho claro (66%), Massa: m/e=499 (M+H+) .
Exemplo 155 3- Fluoro-4-{[(2-metoxi-etil)-mstil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-inorfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 3-fluoro-4-clorometil-benzoílo e de (2-metoxi-etil)- metilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido castanho claro (52%), Massa: m/e=489 (M+H+) .
Exemplo 156 4- {[Bis-(2-etoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metQxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de bis-(2-etoxi-etil)-amina, utilizando o processo geral C, como um sólido castanho claro (49%), Massa: m/e-543 (M+H+) .
Exemplo 157 4-{[(2-Etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de (2-etoxi-etil)-metilamina, utilizando o 77 processo geral C, como um sólido branco (78%), Massa: m/e=485 (M+H+) .
Exemplo 158 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(4-metoxi-piperidin-l-il-metil)-benzamida 0 composto ' em epigrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de 4-metoxi-piperidina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (33 %), Massa: m/e=497 (M+H+) .
Exemplo 159 4-Dietilaminometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de dietilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido amarelo claro (64%), Massa: m/e=456 (M+H+) .
Exemplo 160 4- [ (2-Metoxi-etilamino) -metil] -N- (4--metoxi-7-itiorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de 2-metoxi-etilamina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (64%), Massa: m/e=457 (M+H+) .
Exemplo 161 4- (2-Metil-imidazol-l-il-inetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de 2-metil-lH-imidazole, utilizando o 78 processo geral C, como um sólido branco (87%), Massa: m/e=464 (M+H+) .
Exemplo 162 N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de l-metil-piperazina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (78%), Massa: m/e=482 (M+H+) .
Exemplo 163 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il-meti1-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoilo e de pirrolidina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (81%), Massa: m/e=454 (M+H+) .
Exemplo 164 N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-morfolin-4-il-metil-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do cloreto de 4-clorometil-benzoílo e de morfolina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (83%), Massa: m/e=469 (M+H+) .
Exemplo 165 N-(4-Benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-{[(2-metoxi-etil)-metilamino]-metil}-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de N-(4-benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-clorometil-benzamida e de (2-metoxi-etil)-metil-amina, utilizando o processo geral C, como um sólido branco (69%), Massa: m/e=547 (M+H+) . 79
Exemplo 166
Cloridrato de N-(4-metoxi-7-inorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-{[metil-(3,3,3-trifluoro-propil)-amino]-metil}-benzamida N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida (100 mg, 0,24 irimole), trietilamina (35 mg, 0,34 mmole), iodeto de potássio (0,4 mg, 0,02 mmole) e 3,3,3-trifluoro-propilamina (48 mg, 0,27 mmole) foram dissolvidos em etanol (1 ml) e dioxano (0,5 ml). O reactor é fechado e aquecido a 9Q°C durante 18 h. Tratamento aquoso e purificação, tal como descrito no processo geral C, conduziram ao composto em epígrafe como um sólido castanho claro (28%), Massa: m/e=509 (M+H+) .
Exemplo 167 4-(2-Metoxi-etoximetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 4-Clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (200 mg, 0,48 mmole) e hidreto de sódio (42 mg de dispersão a 55% em óleo mineral, 0,96 mmole) foram dissolvidos em 2-metoxi-etanol (3,8 ml, 48 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Tratamento aquoso e purificação, tal como descrito no processo geral C, conduziram ao composto em epígrafe como um sólido branco (70%), Massa: m/e=458 (M+H+) .
Exemplo 168 4-Metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 4-Clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (200 mg, 0,48 mmole) foram colocados em suspensão em THF (5 ml) e adicionou-se metóxido de sódio (0,27 ml 5,4 M em MeOH, 1,4 mmole) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Tratamento aquoso e purificação, tal como 80 descrito no processo geral C, conduziram ao composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (41%), Massa: m/e=414 (M+H+) .
Exemplo 169 N-[4-Metoxi-7- (l-oxo-lÀ^-tiomorfolin-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida A uma solução de N-(4-métoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (80 mg, 0,21 iranole) em [l,4]dioxano (3 ml) adícíonou-se periodato de sódio (89 mg, 0,42 mmole) e a mistura foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente. A esta mistura adicionaram-se água (10 ml) e diclorometano (10 ml), separaram-se as fases e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4 e o solvente evaporado. Recristalização a partir de THF quente conduziu ao composto em epígrafe como um sólido branco (21%), Massa: m/e=402 (M+H+) .
Exemplo 170 N-(4-Metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi sintetizado, segundo o método geral do exemplo 184, a partir de 3-(2-metoxi-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-tioureia (sintetizada a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benzeno e de tiomorfolina, tal como descrito para 1-benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia) como um sólido branco (15%), Massa: m/e=386 (M+H+) .
Intermédio 4-(4-Benziloxi-3-nitro-fenil)-morfolina O composto em epígrafe foi preparado, utilizando morfolina e 1-benziloxi-4-bromo-2-nitrobenzeno (preparado a partir de 4-bromo-2-nitro-anisol e de brometo de benzilo), segundo o método geral 81 do exemplo "4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-morfolina" como um sólido amarelo(58%), Massa: m/e=315 (M+H+) .
Intermédio 2-Amino-4-morfolin-4-il-fenol
Hidrogenação catalítica de 4-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-morfolina (5 g, 16 mmole) em diclorometano (500 ml) e etanol (500 ml) utilizando paládio em carvão (500 mg, 10%) conduziu ao composto em epígrafe como um sólido cinzento (96%), Massa: m/e=194 (M+) .
Exemplo 171 N-(4-Hidroxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado, utilizando 2-amino-4-morfolin-4-il-fenol, tal como descrito para N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo'tiazol-2-il)-benzamida, e obtido como um sólido castanho claro com um rendimento total de 14%, Massa: m/e=356 (M+H+) .
Exemplo 172 Éster metílico_do_ácido_[4- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- benzotiazol-2-ilcarbamoil)-benzil]-metil-carbâmico N-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida (100 mg, 0,24 mmole), piridina (29 μΐ, 0,36 mmole) e cloroformiato de metilo (24 μΐ, 0,32 mmole) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Tratamento aquoso e purificação, tal como descrito no processo geral C, conduziram ao composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (66%), Massa: m/e=471 (M+H+) .
Exemplo 173 N-(4-Etoxi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-4-fluoro-benzamida 82 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-bromo-l-etoxi-2-nitro-benzeno e de piperidina, tal como descrito para 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -benzamida (Exemplo 12 9) , e obtido como um sólido amarelo com um rendimento total de 10%, Massa: m/e=400 (M+H+) .
Exemplo 174 4-Fluoro-N-(4-isopropoxi-7-piperidin-l-il-benzotíazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado, a partir de 4-bromo-l-isopropoxi-2-nitro-benzeno e de piperidina, tal como descrito para 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- benzamida (Exemplo 129), e obtido como um sólido castanho claro com. um rendimento total de 10%, Massa: m/e=414 (M+H+) .
Exemplo 175 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-pirrolidin-l-il-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benzeno e de pirrolidina, tal como descrito para 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (Exemplo 129), e obtido como um sólido castanho claro com um rendimento total de 10%, Massa: m/e=372 (M+H+) .
Exemplo 176 4-Fluoro-N-(4-metoxi-7-[1,4]oxazepan-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benzeno e de [1,4]oxazepano, tal como descrito para 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- 83 benzamída (Exemplo 129), e obtido como um sólido amarelo claro com um rendimento total de cerca de 10%, Massa: m/e=402 (M+H+) .
Exemplo 177 N-(7-Azepan-l-il-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-nitro-benzamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-bromo-l-metoxi-2-nitro-benzeno, azepano e cloreto de 4-nitro-benzoílo, tal como descrito para 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida (Exemplo 129}, e obtido como um sólido amarelo claro com um rendimento total de cerca de 10%, Massa: m/e=427 (M+H+) .
Exemplo 178 4-Fluoro-N-[4-metoxi-7-(2-metil-imidazol-l-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida
N-(7-Acetilamino-4-metoxi-benzotiazol~2-il)-4-fluoro-benzamida (100 mg, 0,28 mmole) e reagente de Lawesson (135 mg, 0,33 mmole) foram dissolvidos em THF (10 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Por remoção do solvente e cromatografia "flash" (sílica, eluente CH2C12/2N NH3 aquoso em MeOH de 99:1 a 19:1) obteve-se um sólido amarelo que foi dissolvido em acetona (10 ml) e tratado com iodometano (19,8 mg, 1,4 mmole). Após 3 h à temperatura ambiente removeu-se o solvente e após dissolução em etanol (10 ml), adicionou-se acetal dimetílico de aminoacetaldeído (15 mg, 1,4 mmole) e a mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi aquecido a refluxo em etanol (10 ml) e ácido sulfúrico conc. (1 ml) durante 24 h. A mistura foi diluída com água (50 ml) e o pH ajustado para 8 com carbonato de sódio. Extraiu-se três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente removido. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente CH2C12/2N 84 NH3 aquoso em MeOH 96:4 a 9:1) obteve-se o composto em epígrafe como um sólido castanho, Massa: m/e=383 (M+H+) .
Preparação de intermédios para os exemplos 1 a 82
Exemplo 179 Éster metílico do ácido (7-iodo-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico Éster metílico do ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico (31,0 g, 130 mmole) e acetato de sódio (32,3 g, 394 mmole) são dissolvidos em 400 ml de ácido acético glacial e tratados lentamente com monocloreto de iodo (13,5 ml, 264 mmole) a 0°C. A mistura da reacção é então lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. Após adição de água (1,3 1), separa-se por filtração' o precipitado que se forma e lava-se com água. 0 bolo de filtração é então dissolvido numa quantidade mínima de tetra-hidrofurano (cerca de 150ml) e descorado com solução .aquosa 1M de tiossulfato de sódio. . O produto é precipitado por adição de água (cerca de 2,0 1), separado por filtração e seco a 60°C durante 12 horas. Sólido branco 42,3 g (89%). Massa: m/e=364 (M+) .
Exemplo 180 Éster metílico do ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico _2-Amino-4-metoxibenzotíazole (23,6 g, 131 mmole) e piridina (12,6 ml, 157 mmole) em diclorometano (230 ml) são tratados lentamente com cloroformiato de metilo (10,6 ml, 137 mmole) a 0°C. Após 10 minutos, adicionam-se'mais cloroformiato de metilo (1,0 ml, 13 mmole) e piridina (1,0 ml, 12 mmole). Após 10 minutos, a mistura é deitada sobre 200 ml de ácido clorídrico aquoso 1M, separa-se a fase orgânica, dilui-se com diclorometano (250 ml) e lava-se com salmoura (50 ml) . A fase orgânica é seca 85 e o solvente evaporado no vácuo. Sólido branco 31,0 g (99,4 %). Massa: m/e=238 (M+H+) .
Exemplo 181 Éster terc-butílico do ácido (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico A uma suspensão de 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole (1,0 g, 3,9 mmole) em THF (50 ml) adicionou-se di(terc-butoxicarbonil)-anidrido (BOC)20 e DMAP (47 mg, 0,04 mmole) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, seguida de 3 h a 60°C. Depois de arrefecer o solvente foi evaporado e o resíduo sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com um gradiente de ciclo-hexano/EtOAc (10% a 50% de EtOAc) , após reunir as fracções do produto e evaporação dos solventes obteve-se o composto em epígrafe como uma espuma branca (1,1 g, rendimento7 9%), Massa: m/e=356 (M+) .
Exemplo 182 Éster terc-butílico do ácido (4-metoxi-benzotiazol-2-il)-carbâmico 0 composto em epígrafe foi obtido, utilizando 2-amino-4-metoxi-benzotiazole, como um sólido branco (rendimento 60%), Massa: m/e=281,2 (M+H+) .
Exemplo 183 2-Amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-amino-4-metoxi-bifenilo, de acordo com a literatura sobre patentes
I
Derivados do ácido N- (Benzotiazol-2-il)oxâmico. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch e 0. H. Wilhelms, Patente Alemã, DE 2656468,1978. e é obtido como um sólido branco, Massa: m/e=256 (M+) , PF. 207-208 °C.
Exemplo 184 7-Fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina A uma suspensão de (5-fenoxi-2-metoxi-fenil)-tioureia (8,25 g, 30 mmole) em CHCI3 (70 ml) adicionou-se, gota a gota em 10 min, bromo (4,8 g, 30 mmole) em CHC13 (10 ml). A mistura foi então aquecida a refluxo durante 3 h, depois arrefecida para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o residuo cristalizado a partir de MeOH/éter (1:4). O bolo de filtração foi ainda lavado com solução aquosa saturada de NaHSOs/água (1:1), (100 ml), água (200 ml), IN NaOH (60 ml), depois água (100 ml) e finalmente éter (100 ml) . O material sólido assim obtido foi seco no vácuo (0,05 mmHg, 60°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (6,7 g, rendimento 82%), Massa: m/e=272,l (M+) .
Os compostos dos exemplos 185 a. 190 foram preparados segundo o método geral do exemplo 184
Exemplo 185 Éster metílico do ácido 2-amino-4-metoxi-benzotiazole-7" carboxílico 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir do éster metílico do ácido 4-metoxi-3-tioureido-benzóico, como um sólido branco (rendimento 55%), Massa: m/e=239,2 (M+H+) . 87
Exemplo 186 7-Bromo-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir de (5-bromo-2-metoxi-fenil)-tioureia, como ura sólido branco (rendimento 46%), Massa: 111/6=258 (M+) .
Exemplo 187 7-terc-Butil-4-metoxi-benzotiazol-2-il--amina 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir de (5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-tioureia, como um sólido branco (rendimento 79%), Massa: m/e=238,l (M+) .
Exemplo 188 7-Acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir de (5-acetilamino-2-metoxi-fenil)-tioureia, como um sólido púrpura (rendimento 49%), Massa: m/e=238,2 (M+H+) .
Exemplo 189 4-Metoxi-7-(lH-tetrazol-5-il)-benzotiazol-2-il-amina 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir de. 2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-tioureia, como um sólido amarelo acastanhado claro (rendimento 54%), Massa: m/e=248,2 (M+) .
Exemplo 190 (7-Fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metil-amina 0 composto em epígrafe foi obtido, a partir de (4-metoxi-bifenil-3-il)-tioureia, como um sólido branco (rendimento 71%), Massa: m/e=270,l (M+) . 88
Exemplo 191 7-Fenil-5-metoxi-benzotiazol-2-il-amina (5-Metoxi-bifenil-3-il)-tioureia (109 mg, 0,42 ramole) em clorofórmio (2 ml) é tratada com bromo (22 μΐ) e a mistura é aquecida a 61°C durante 5 horas.· Depois da remoção dos componentes voláteis no vácuo, o produto (93 g, 86%) é isolado por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/ciclo-hexano 2:1 a 5:1) como um sólido bege. A regioquímica da ciclização foi verificada por medições NOE de transferência. Massa: m/e=256 (M+) .
Exemplo 192 2-Amino-4,5-dimetoxibenzotiazole 2-Amino-4,5-dimetoxibenzotiazole é sintetizado a partir de 2,3-dimetoxianílina (1,0 g, 6,5 mmole) , do mesmo modo que descrito para 7-feníl-5-metoxi-benzotiazol-2-il-amina, com um rendimento total para três passos de 72%. Massa: m/e=210 (M+) .
Exemplo 193 6-Bromo-4-trifluorometoxi-benzotiazol"2-il-amina 4-Bromo-2-trifluorometoxianilina (768 mg, 3 mmole) e tiocianato de potássio (875 mg, 9 mmole) foram dissolvidos em ácido acético (5 ml) e, a 0°C, adiciona-se lentamente bromo (0,19 ml, 3,6 mmole). Depois de agitar durante 1 h, adiciona-se ácido acético (2 ml) e a mistura é aquecida a 100°C durante 3 h. Após arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se hidróxido de sódio aquoso (10M, 25 ml) e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e o solvente removido no vácuo. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/ciclo-hexano 1:4) e recristalização final a partir de acetato de 89 etilo/ciclo-hexano obteve-se o produto como um sólido branco. 170 mg (18%). Massa: m/e=315 (M+H+) .
Exemplo 194 4-Μβίοχ1-7-πιοπΕο11η-4-ί1-ό8ηζοίΪ3ζο1-2-13.^ιηίη3 (2-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia (5,0 g, 19 mmole) em clorofórmio (130 ml) é tratada com bromo (960 μΐ) e a mistura é aquecida a refluxo durante 18 horas. Após remoção dos componentes voláteis no vácuo,' o produto é recristalizado de THF (2,8 g, 57%). MS: m/e=266 (M+) .
Exemplo 195 7-Benziloxl-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina
Sintetizado a partir de (5-benziloxi-2-metoxi-fenil)-tioureia, do mesmo modo que descrito para 7-fenil-5-metoxi-benzotiazol-2-il-amina, com um rendimento de 82% como um sólido, bege. PF: 165°C (dec.).
Exemplo 196 4-Trifluorometoxi-benzotiazol-2-il-amina 6-Bromo-4-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il-amina (157 mg, 0,50 mg), tríetilamina (0,21 ml, 1,5 mmole) e paládio em carvão (10%, 15 mg) são colocados em suspensão em etanol (12 ml) e hidrogenados à pressão atmosférica durante 96 h.. O catalisador é removido por filtração e a solução evaporada.à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado três vezes com água, seco e o solvente removido no vácuo. 0 produto é obtido como um sólido castanho (85 mg, 73%) . Massa: m/e=235 (M+H+) .
Exemplo 197 2-Amino-4-metoxi-benzotiazole-7-carbaldeido 90 O composto em epígrafe foi sintetizado a partir de (5-formil-2-metoxi-fenil)-tioureia, como descrito para 7-fenoxi-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina, e obtido como um sólido bege (rendimento 70%), Massa: m/e=208,0 (M+) .
Exemplo 198 4-Metoxi-7-morfolin“4-ilmetil“benzotiazol-2-il-amina A uma suspensão de 2-amino-4-metoxi-benzõtiazole-7-carbaldeido (440 mg, 2,1 mmole) em THF (100 ml) adicionaram-se morfolina (276 mg, 3,2 mmole), ácido acético (190 mg, 3,2 mmole) seguido de NaBH(0Ac)3 (672 mg, 3,2 mmole) . A mistura foi agitada· vigorosamente a 20°C durante 48 horas, após o que se adicionaram água (50 ml) e solução de NaHC03 a 5% (50 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente. Depois de separar as fases orgânica e aquosa, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaCl (100 ml) depois seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo sólido foi suspenso em éter (20 ml) e filtrado depois o bolo da filtração foi lavado com éter (10 ml) e seco no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo (430 mg, rendimento 73%), Massa: m/e=280,2 (M+).
Exemplo 199 2-Cloro-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole A uma suspensão de 2-amino-7-fenil-4-metoxi-benzotiazole (5,1 g, 20 mmole) em etileno glicol (75 ml) adicionaram-se mono-hidrato de hidrazina (4 g, 80 mmole) e dicloridrato de hidrazina (4,2 g, 40 mmole) e a suspensão foi aquecida durante 18 h a 140°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a suspensão foi 91 91 j i filtrada, depois o bolo de filtração foi lavado com água (200 ml) seguido de éter (100 ml), e seco no vácuo (0,05 mmHg, 70°C) para se obter 7-fenil-2-hidrazino-4-metoxi-benzotiazole como um sólido branco (5,2 g, rendimento 96%). 0 7-fenil-2-hidrazino-4-metoxi-benzotiazole (4,5g, 16,6 mmole) foi então adicionado em porções em 20 min a cloreto de tionilo sob agitação (12 ml, 165 mmole) , a mistura foi então aquecida a 50°C durante 2 h para completar a reacção. A mistura da reacção foi então arrefecida e deitada em gelo/água (300 ml) e agitada durante 20 min a 0-10°C. Toda a mistura foi então filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água (100 ml). O bolo de filtração foi então dissolvido em CH2CI2 (250 ml) e lavado com solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 filtrada e evaporada para se obter um óleo vermelho que foi sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2CI2. As fracções do produto foram reunidas e evaporadas para se obter o produto em epígrafe como um sólido castanho (4,24g, rendimento 93%), Massa: m/e=27 5,0 (M+) .
Lit: Synth. Commun., 1992, 2769-80.
Exemplo 200 Ácido 4-(morfolina-4-sulfonil)-benzóico A uma solução do ácido 4-(clorossulfonil)-benzóico (0,5 g, 2,2 mmole) em THF (20 ml) adicionou-se morfolina (0,434 ml, 5 mmole) gota a gota em 5 min, e .esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se' então água (50 ml) e a mistura foi agitada, as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (2x50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas., filtradas e evaporadas. O resíduo foi sujeito a cromatografia em SÍO2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CHCI3/ 92 (acetona +10% HCO2H) (9:1), as fracções do produto foram reunidas, evaporadas e secas no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido bege (270 mg, rendimento 20%), Massa: m/e=271 (M+) .
Os compostos dos exemplos 201 a 203 foram preparados segundo o método geral do exemplo 200
Exemplo 201 Ácido 4-dipropilsulfamoil-benzóico
Utilizando dipropilamina obteve-se o composto em epígrafe como um sólido bege,· Massa: m/e-285 (M+) .
Exemplo 202 Ácido 4-etilsulfamoil-benzóico
Utilizando etilamina obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 85%), Massa: m/e=228,l (M-H).
Exemplo 203 Ácido 4-dietilsulfamoil-benzóico
Utilizando dietilamina obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 44%), Massa: m/e=257 (M+) .
Exemplo 204 2-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-etilamina 93 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com a seguinte literatura de patentes: W. R. Baker, S. A. Boyd, A. K. L Fung, Η. H Stein, J. F. Denissen, C. W. Hutchins e S. H. Rosenberg, WO 9203429 (1992).
Exemplo 205
Metil-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-amina A uma suspensão de LÍAIH4 em THF (120 ml) a 10°C adicionou-se uma solução de 6-metilnicotinato de metilo (12 g, 7 9 imole) em THF (80 ml) gota a gota, com arrefecimento, em 45 min. Após agitação durante 1,5 h a 20°C, adicionou-se uma mistura de THF/água (4:1) 60 ml à reacção em 30 min a 0°C, adicionou-se então directamente à mistura da reacção Na2S04 (50 g) com agitação vigorosa, depois filtrou-se e evaporou-se o THF no vácuo. O resíduo foi sujeito a cromatografia em S1O2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com um gradiente de CH2Cl2/MeOH (97:3 a 9:1), obtendo-se um óleo incolor (7,5 g, rendimento 77%). .Este material foi dissolvido em CHCI3 (100 ml) e tratado gota a gota com cloreto de tionilo (17,2 ml, 237 rnmole) agitado entre 5°C e 20°C durante 16 h. Os solventes foram então removidos no vácuo e o resíduo repartido entre CH2CI2 (100 ml) e. NaHC03 aquoso a 5% (100 ml), a fase aquosa foi ainda extraída com CH2CI2 (2x50 ml) e os extractos combinados lavados com solução aquosa saturada de NaCl (1x50 ml), depois secos e o solvente evaporado no vácuo. 0 óleo vermelho resultante foi dissolvido em EtOH (80 ml) arrefecido a 0°C e tratado com 33% metilamina/EtOH (50 ml) gota a gota em 1 h, depois a mistura foi agitada até 2 0°C durante 3 h. Após evaporação de todos os solventes o resíduo foi repartido entre CH2C12 e água (100 ml cada), a fase aquosa foi ainda extraída com CH2C12 (2x100 ml) , secou-se (Na2S04) , filtrou-se e o solvente foi evaporado no vácuo. O resíduo oleoso castanho foi então destilado em alto vácuo (0,1 mmHg, 68-70°C) com uma coluna 94 de Vigreux para se obter o composto em epígrafe como um líquido amarelo pálido (6,03 g, rendimento 75%), Massa: m/e=136,l (M+) .
Lit: J. Med. Chem., 1996, 5053-53.
Os compostos dos exemplos 206 a 207 foram preparados segundo o método geral do exemplo 205
Exemplo 206
Metil-piridin-2-ilmetil-amina
Utilizando cloridrato de 2-clorometil-piridina e 33% metilamina/EtOH obteve-se o composto em epígrafe como um líquido incolor (0,1 mmHg, 47-48°C) (rendimento 20%), Massa: m/e=93,l (M-NHCH3) .
Exemplo 207
Metil-piridin-4-ilmetil-amina
Utilizando cloridrato de 4-clorometil-piridina e 33% metilamina/EtOH obteve-se o composto em epígrafe como um líquido incolor (0,1 mmHg, 60-62°C) (rendimento 79%), Massa: m/e=122,l (M+) .
Preparação de intermédios para os exemplos 83 a 84 Exemplo 208 (5-Fenoxi-2-irtetoxi-fenil)-tioureia A uma solução de 5-fenoxi-2-metoxi-anilina (9,9 g, 4 6 mmole) em acetona (60 ml) adicionou-se isotiocianato de benzoílo (9 g, 55 mmole) e a mistura foi aquecida a refluxo (56°C) durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo oleoso cor de laranja foi precipitado de éter (20 ml) com aplicação de ultra-sons, o sólido foi então lavado no filtro com éter/n-hexano (1:3) (50 ml). 0 sólido assim obtido foi ainda seco no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter a 95 tioureia benzoilada como um sólido bege (17,2 g, rendimento 99 %) . Adicionou-se então metóxido de sódio recém-preparado (14,5 g, 38 mmole) a uma suspensão da tioureia benzoilada (14,5g, 38 itimole) em metanol (70 ml) e esta mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se então água (210 ml) e recolheu-se o sólido que precipitou, depois lavou-se no filtro com água (100 ml), seguido de éter (100 ml), depois secou-se no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter o composto em epigrafe como um sólido branco (8,5 g, rendimento 81%), Massa: m/e=274,l (M+) .
Os compostos dos exemplos 209 a 214 foram preparados segundo o método geral do exemplo 208
Exemplo 209 (5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-tioureia
Utilizando 4-tert-butil-2-metoxi-anilina obteve-se o composto em epigrafe como um sólido branco (rendimento 79%), Massa: m/e=238,l (M+) .
Exemplo 210 (5-Acetilamino-2-metoxi-fenil)-tioureia
Utilizando 3-amino-4-metoxiacetanilida obteve-se o composto em epigrafe como um sólido cinzento (rendimento 69%), Massa: m/e=240,3 (M+H+) .
Exemplo 211 Éster metilico do ácido 4-metoxi-3-tioureido-benzóico
Utilizando éster metilico . do ácido 3-amino-4-metoxi-benzóico obteve-se o composto em epigrafe como um sólido amarelo acastanhado claro (rendimento 78%), Massa: m/e=240,0 (M+) .
Exemplo 212 96 (5-Bromo-2-m.etoxi-f enil) -tioureia
Utilizando 5-bromo-2-metoxi-anilina obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 88%), Massa: m/e=260 <M+} .
Exemplo 213 [2-Metoxi-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-tioureia
Utilizando 2-metoxi-5-(lH-tetrazol-5-il)-anilina obteve-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo acastanhado claro (rendimento 92%), Massa: m/e=250,l (M+) .
Exemplo 214 3-Metil-l-(4-metoxi-bifenil-3-il)-tioureia
Utilizando 4-metoxi-bifenil-3-ilamina e isotiocianato de metilo obteve-se directamente o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 96%), Massa: m/e-273,2 (M+H+) .
Exemplo 215 (5-Metoxi-bifenil-3-il)-tioureia l-Benzoil-3-(5-metoxi-bifenil-3-il)-tioureia (183 mg, 0,51 mmole) em metanol (5 ml) é tratada com metóxido de sódio (5,4M em metanol, 0,14 ml) e o precipitado que se forma é separado por filtração. Lavando com metanol obtém-se o produto (115 mg, 88%) como um pó esbranquiçado. Massa: m/e=258 (M+) .
Exemplo 216 l-Benzoil-3-(5-metoxi-bifenil-3-il)-tioureia 5-Metoxi-bifenil-3-ilamina (129 mg, 0,65 mmole) é dissolvido em acetona (5 ml) e tratado lentamente com uma solução de isotiocianato de benzoílo (0,096 ml, 0,71 mmole) em acetona (2 97 ml) . Após agitação à temperatura ambiente durante 18 h, o solvente é removido no vácuo e o resíduo é cristalizado de hexano. 0 produto (203 mg, 86%) é obtido como cristais incolores. PF 149°C.
Exemplo 217 (2-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia l-Benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia (8,0 g, 21 mmole), colocada em suspensão em metanol (260 ml), é tratada com 6 ml de metanolato de sódio (5,4M em metanol) e a mistura é agitada até se formar um precipitado branco. A mistura é concentrada no vácuo, os cristais são isolados por filtração e lavados com metanol e hexano (5,0 g 86%). Massa: m/e=268 (M+) .
Exemplo 218 l-Benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia A uma solução de 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (4,6 g, 22 mmole) em acetona (140 ml) adiciona-se uma solução de isotiocianato de benzoílo (3,4 ml, 25 mmole) em acetona (80 ml) e a mistura da reacção é agitada durante mais 30 min à temperatura ambiente. Após remoção dos componentes voláteis no vácuo, o produto é isolado por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/n-hexano 1:4, depois 1:2) como um sólido amarelo (8,0 g, 97%). Massa: m/e-272 (M+) .
Exemplo 219 (5-Benziloxi-2-metoxi-fenil)-tioureia
Sintetizado a partir de 5-benziloxi-2-metoxi-anilina, tal como descrito para o exemplo 208, com 80% de rendimento total. Obtido como cristais brancos. PF 130°C (dec.). 98
Exemplo 220 (5-Formil-2-metoxi-fenil)-tioureia A uma solução de 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil·} - [1,3] dioxolano (13 g, 57,7 mmole) em MeOH (400 ml) adicionou-se catalisador de Adam (Pt02) (700 mg) e a mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio a 20°C até terem sido consumidos 4 1 de hidrogénio. O catalisador foi então removido por filtração e o metanol evaporado e substituído por acetona (150 ml) . Adicionou-se então, gota a gota em 15 min à temperatura ambiente, isotiocianato de benzoílo (8,5 ml, 63,5 mmole) e a mistura foi depois aquecida a refluxo durante 1,5 h. Depois de arrefecer o solvente foi evaporado e o resíduo foi sujeito a cromatografia em S1O2 (Merck 230-400 "mesh") eluindo com CH2CI2 para se obter um óleo amarelo (10 g). Este óleo foi dissolvido em MeOH (150ml) e adicionou-se metóxido de sódio (3,7 g, 69 mmole) e a mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. A seguir a isto o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em THF (200. ml) e 2N HCl (100 ml) adicionado e a mistura agitada durante 30 min. Adicionou-se então EtOAc (200ml) e a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc/THF (1:1) (200ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl (2x200 ml) , secas, filtradas e o solvente evaporado. O resíduo sólido foi colocado em suspensão em éter (100 ml) e separado por filtração, lavado com éter (50 ml) e seco no vácuo (0,05 mmHg, 50°C) para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,7 g, rendimento 39%). Massa: m/e=210,l (M+) .
Exemplo 221 2-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,3]dioxolano A uma solução de 4-metoxi-3-nitro-benzaldeído (11,2 g, 61,8 mmole) em tolueno (300 ml) adicionou-se etileno glícol (5,2 ml, 92,7 mmole) e o catalisador ácido resina Amberlyst A15 (0,6 g). 99
Esta mistura foi agitada vigorosamente a refluxo durante 16 h num aparelho de Dean-Stark. Após o arrefecimento removeu-se por filtração a resina Amberlyst e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de NaCl (3x150 ml) , seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para se obter o composto em epígrafe como um óleo cor de laranja (14 g, rendimento 100%), Massa: m/e=224,l (M-H).
Exemplo 222 2-Metoxi-5-(lH-tetrazol-5-il)-anilina
A uma solução de 4-metoxi-3-nitro-benzonitrilo (2,5 g, 1,4 minole) em tolueno (20 ml) adicionou-se azoteto de sódio (1,3 g, 1,8 mmole) e cloridrato de trietilamina (1,5 g, 1,8 mmole) , e esta mistura foi agitada a 100°C durante 48 h. Adicionou-se então água (200 ml) e a mistura foi agitada, a fase orgânica foi ainda lavada com água (2x30 ml). A fase aquosa foi então ajustada para pH 2 e o sólido que precipitou foi separado por filtração e lavado com água (100 ml) depois seco no vácuo (0,05 rtimHg, 60°C) para se obter o tetrazole em bruto. Este material foi então directamente dissolvido em MeOH (80ml), adicionou-se Pd/C (10%) (250 mg) e a mistura foi agitada sob 1 atm de hidrogénio a 20°C durante cerca de 1 h até ter sido consumida a quantidade teórica de hidrogénio (cerca de · 880 ml) . O catalisador foi então separado por filtração e o solvente evaporado para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (2,2 g, rendimento 82%), Massa: m/e=191,l (M+) .
Lit: Synthesis 1998, pg.910.
Exemplo 223 l-Iodo-3-metoxi-5-nitro-benzeno l-Iodo-3,5-dinitrobenzeno (1,8 g, 6,1 mmole) é dissolvido em metanol (12 ml) e tratado com uma solução de metóxido de sódio 100 era metanol (5,4M, 1,2 ml) . A mistura é então agitada a 65°C durante 52 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adiciona-se água (50 ml) e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo (50 ml). As fases orgânicas combinadas são extraídas com salmoura (100 ml) , secas e evaporadas até à secura. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) obtém-se o produto (1,7 g, 99%) como um sólido amarelo claro. Massa: m/e=279 (M+) .
Exemplo 224 5-Metoxi-bifenil-3-il-amina 3-Metoxi-5-nitro-bifenilo (176 mg, 0,77 mmole) é hidrogenado em etanol (5 ml) usando paládio em carvão (10%, 17 mg) à pressão atmosférica durante 2 h. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente removido no vácuo. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) obtém-se o produto (139 mg, 91%) como um óleo castanho. Massa: m/e=199 (M+)
Exemplo 225 2-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina 4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-morfolina (6 g) é hidrogenada em diclorometano (100 ml) e metanol (600 ml) utilizando paládio em carvão (10%, 600 mg) durante 12 horas. O catalisador é removido por filtração e o solvente evaporado no vácuo. Após purificação por cromatografia "flash" (sílica, eluente acetato de etilo/n-hexano 1:1) obtém-se o produto como um sólido esbranquiçado (4,6 g, 88%) . Massa: m/e=209 (M+H+) .
Exemplo 226 101 4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-morfolina 4- Bromo-2-nitroanisole (8,5g, 36 mmole), morfolina (3,8 ml, 44 mmole) , fosfato de potássio (11 g, 51 mmole), 2-bi£enil-diciclohexilfosfina (960 mg, 2,7 mmole) e acetato de paládio (II) (411 mg, 1,8 mmole) foram dissolvidos em dimetoxietano (80 ml) e agitados a 80°C durante 96 horas. A mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 ml) e filtrada por dicalite. Por cromatografiâ "flash" (sílica, eluente diclorometano/metanol 99:1) obtém-se o produto como um sólido vermelho (6,0 g, 69%). Massa: m/e=238 (M+) .
Exemplo 227 3-Metoxi-5-nitro-bifenilo l-Iodo-3-metoxi-5-nitro-benzeno (279 mg, 1 mmole), ácido fenilborónico (146 mg, 1,2 mmole), carbonato de potássio (2M, 1,0 ml) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) são dissolvidos em etanol (0,5 ml) e tolueno (10 ml) e a mistura aquecida a 90°C durante 24 h. Os componentes voláteis são removidos no vácuo é o resíduo co-destilado duas vezes com tolueno. Por cromatografia "flash" (sílica, eluente diclorometano/ciclo-hexano 1:2) obtém-se o produto (185 mg, 81%) como um sólido castanho claro. Massa: m/e=229 (M+) .
Exemplo 228 5- Bromo-2-metoxi-anilina
Uma solução de 4-bromo-2-nitro-anisole (7,7 g, 33,1 mmole), trietilamina (4,6 ml, 33,1 mmole) e o catalisador níquel de Raney (4 g) foram agitados vigorosamente em etanol (300 ml) sob atmosfera de hidrogénio durante lha 20°C. Após este período tinha sido absorvida a quantidade teórica de hidrogénio (2,5 1), o catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado 102 para se obter o composto em epigrafe como um sólido amarelo claro (7 g, rendimento 104 %), Massa: m/e=201 (M+) .
Intermédios para a preparação de amirtas benzílicas
Exemplo 229 4-Clorometil-N-(4-hidroxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida N-(4-Benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-clorometil-benzamida (1,0 g, 2,0 mmole) foi dissolvida em CH2CI2 (10 ml) e tratada a -78°C com iodeto de tetrabutilamónio (0,95 g, 2,6 mmole) e com uma solução de tricloreto de boro em CH2CI2 (1M, 7,4 ml) . Após o aquecimento subsequente para 0°C e agitação adicional durante 2 h, adicionaram-se gelo (2 g) e depois água (10 ml) e metanol (2 ml) e separaram-se as fases. A fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura. Por recristalização de CH2Cl2/MeOH obteve-se o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (18%). Massa: m/e=403 ([M- H+n.
Exemplo 230 4-(1-Bromo-etil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- benzamida O composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo (63%). Massa: m/e=478 (M+H+) .
Exemplo 231 3-Clorometil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il·)-benzamida 103 O composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo claro (59%) . Massa: m/e=418 (M+H+) .
Exemplo 232 4-Clorometil-3-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, como um sólido castanho claro (99%). Massa: m/e=436 (M+H+) .
Exemplo 233 4-Cloro-3-clorometil-N- (4-metoxi-7--morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida O composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, apenas com 75% de pureza (68%) e utilizado nos passos subsequentes sem purificação adicional. Massa: m/e=452 (M+H+) .
Exemplo 234 Ácido 4-[(2-metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-benzóico Ácido 4-cloro-sulfonil-benzóico (100 mg, 0,45 mmole) foi dissolvido em (2-metoxi-etil)-metil-amina (1,0 g, 11,2 mmole) e aquecido a 50 °C durante 18 h. Após remoção dos componentes voláteis no vácuo e cromatografia "flash" (sílica, eluente CH2Cl2/MeOH/H20/AcOH 90:10:1:1) obteve-se o produto como um sólido branco (65%). Massa: m/e=272 ([M-H]”).
Intermédios para a preparação de amimas benzilicas para 2-OBn: Exemplo 235 4-Benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina 104 O composto em epígrafe foi preparado a partir de {2-benziloxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia, segundo o método geral do exemplo 184, como um sólido esbranquiçado (69%). Massa: m/e=342 (M+H+) .
Exemplo 236 N-(4-Benziloxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-clorometil-benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 1, como um sólido amarelo pálido (81%). Massa: m/e=494 (M+H+) .
Intermédios para a preparação de aminas benzilicas para a posição 7 modificada:
Exemplo 237 4-Metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina
Utilizando (2-metoxi-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-tioureia, o composto em epígrafe foi obtido, segundo o método geral do exemplo 184, como um sólido castanho claro (31%). Massa: m/e=282 (M+H+) .
Exemplo 238 Éster metílico do ácido [7-(2-metil-piridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-carbâmico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina e de 2-metil-4- trimetilestananil-piridina, utilizando o método geral B, como um sólido branco (8%). Massa: m/e=329 (M+) .
Exemplo 239 7-(2-Metil-piridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il-amina 105 Éster metílico do ácido [7-(2-metil-piridin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol“2~il] -carbâmico (100 mg, 0,24 mmole) foi dissolvido em etileno glicol (3,0 ml) e tratado com hidróxido de potássio (528 mg, 1,1 mmole) e aquecido a 100°C durante 6,5 h. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água, neutralizada com IN HC1 e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água e com solução aquosa saturada de NaCl. As fases orgânicas foram então secas e o solvente removido no vácuo. 0 produto foi obtido como um sólido castanho Claro (83%). Massa: m/e=272 <M+H+) .
Exemplo A
Formulação de comprimidos (Granulação Húmida)
Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico
Misturar os itens 1,2,3 e 4 e granular com água purificada. Secar os grânulos a 50°C.
Passar os grânulos por um equipamento de calibração adequado. 106
Adicionar o item 5 e misturar durante numa máquina de comprimir adequada. três minutos ; comprimir Exemplo B Formulação de cápsulas Item Ingredientes mg/ cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 - 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Processo de Fabrico Misturar os itens 1, 2 e 3 num misturador adequado durante 30 minutos.
Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. Encher numa cápsula adequada.
Lisboa, 3 de Abril de 2008

Claims (21)

1 Reivindicações 1. A utilização de um composto da fórmula geral
em que R1 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, Cj.-6-alcoxi, benziloxi, cicloalquiloxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R2, R3 são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, Ci-g-alquilo ou Ci-g-alquiloxi; R4 é hidrogénio, Ci-6-alquilo, C2_6-alquenilo, halogénio, -C(0)0H, -C (0) -Ci-e-alquil, -C (0) -halogeno-Ci-g-alquil, -CH (OH) -halogeno-Ci-6-alquil, -C (0) O-Ci-g-alquil, -NHC (0) -Ci-6-alquil, -(CH2)n-0H, ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupo benzo via o "linker" - (0) m-(CH2) n_ e é opcionalmente substituído com N(R5) (R6) , halogénio, alcoxi ou nitro, ou é 2,3-di-hidro-lH-indolilo, azepan-l-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, ou é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros, que pode encontrar-se ligado ao grupo benzo via o "linker" - (0)m-(CH2)που -N=C(CH3)- e é opcionalmente substituído com um ou dois grupo(s) R7, em que R7 se encontra definido abaixo; R é fenilo, opcionalmente substituído com Ci_6-alquilo, halogeno-Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxi, ciano, nitro, —C (0) H, ~C(0)0H ou com os seguintes grupos - (CH2)n-C (0) -N (R5) - (CH2) 0~Ci-6-alcoxi, - (CH2) nO-halogeno-Ci-g-alquil, “ (CH2)nO- (CH2)n+i~0-C1-S-alqUÍl, -S (0) 2-N (R5) - (CH2)n-0-Ci-6-alquil, - (CH2)n-OR5, - (CH2)nN(R5) - (CH2) 0-Ci-6-alcoxi, - (CH2)nN[ (CH2)0-Ci_6-alcoxi]2, -(CH2)nN(R5) (R6) , - (CH2) nN [ S (0) 2CH3] 2r “ (CH2) nN (R5) [S(0)2CH3] , - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN (R5) ~C2-6-alquenilf - (CH2)nN (R5) ~ (CH2) 0~cicloalquil, - (CH2) nN (R5) -C (0) O-Cq-6-alquil, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-S-Ci-6-alquil, -S(0)2-N(R5) (Rs) , -{CH2)nN(R5)-S (0)2CH3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-fenil, - (CH2} nN (R5) - (CH2) o_0H r - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, - (CH2)nN(R5) - (CH2)o-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o“0-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, 3 - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -N (R5)-C(O)-morfolino, -N (R5)-C (0)-N (R5)-fenil, substituído com Ci_5-alcoxi, -S(0)2-morfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CRSR6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, N (R5) (R6) , Ci-g-alcoxi ou Ci-s-alquilo, ou com - (CH2) nN (R5) {CH2) ο-heterociclo aromático ou não aromático, com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou Ci_6-alquilo, X é 0 ou S; R5, R6 são independentemente um do outro hidrogénio ou Cj-g-alquilo, R7 é Ci-s-alquilo, Ci-e-alcoxi, -C (0)-Ci-e-alquil, -C (0) 0-benzil, -C (0) O—C1-6—alquil, - (CH2) nNR5R6, piridinilo, opcionalmente substituído com Ci_6-alquilo, ou é -CH2N (R5)-C (0) 0-Ci-6-alquil, -NH-C(fenil) 3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, opcionalmente substituído com Ci-6-alquilo; néO, 1, 2, 3 ou 4 ; m é 0 ou 1 ; o é 0, 1, 2, 3 ou 4; e dos seus sais farmaceutícamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, 4 déficits respiratórios, depressão, asma, reacçoes alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque, habituação ou epilepsia.
2. A utilização de um composto da fórmula geral
de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, Ci_6-alquilo, Ci-e-alcoxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R2, R3 são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, Ci_6-alquilo ou Ci-6_alquiloxi; R4 é hidrogénio, Ci-e-alquilo, halogénio, -C(0)0H, -C(0)-Ci_s- alquil, -NHC (0)-Ci-g-alquil, -(CH2)n“0H, ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupo benzo via o "linker" -(0)(CH2)n“ e é opcionalmente substituído com N(R5)(R6), halogénio, alcoxi ou nitro; ou é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros, que se encontra ligado ao grupo benzo via o "linker" - (O) m- (CH2) e é opcionalmente substituído com Ci-s-alquilo, -C (0) 0-benzil ou -NR5R6; R é fenilo, opcionalmente substituído com halogénio, -Ci_6-alquilo, Ci-g-alcoxi, ciano, -C(0)H, -C(0)0H ou com os seguintes grupos - (CH2) n“hal, -(CH2)nOH 5 - (CH2}nN (R5) - (CH2) 0-Ci-6-alcoxif -(CH2)nN(R5) (R6) , -(CH2)nN(R5)-(CH2)0NR5R6, - (CH2) nN (R5) “C2-6-alquenil, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cicloalquil, - (CHa) nN (R5) - {CH2) 0-S-Ci-6-alquil, -S(0}2-N(R5} (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0“fenil, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN {R5) - {CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2 , - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -S (O) 2-morfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CH2) n-heteróciclo aromático ou não aromático,· com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou Ci-s~alquilo, ou com - <CH2) nN (R5) (CH2) 0-heterociclo aromático ou não aromático, com cinco ou seis membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou Ci-6-alquilo, X é 0 ou S; R5, R6 são independentemente um do outro hidrogénio ou Ci-e-alquilo, néO, 1, 2, 3ou4; m é 0 ou 1 ; o é 0, 1, 2, 3 ou 4; 6 e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque, habituação ou epilepsia.
3. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metoxi, X é oxigénio e R3 é hidrogénio.
4. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é fenilo, substituído com halogénio, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-pir idinil, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, CH2N(CHzCH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 ou -CH2N(CH3)C(0)0CH3.
5. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 4, cujos compostos são N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol~2-il)-4-hidroximetil-benzamida, 4-fluoro-N-(7-fenil“4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-benzotiazole-7-carboxílico, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-4-il-metil)-amino]-metil}-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-3-il-metil)-amino]-metil}-benzamida, 7 4-aminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-meti1sulfanil-etilamino)-metil]-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil}-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il)-benzamida, N- [7-(2-amino-tiazol-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il] -benzotiazol-2-il]-benzamida, 4-fluorõ-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4~fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-tiofen-2- ilbenzotiazol-2-il)-benzamida, 4~{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-{[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-metilaminometil-benzamida, 8 4-cloro-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi^7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3- {[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin- 4- il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-[(2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida, 4- (2-dimetilamino-etilsulf anilmetil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-etoxi-etil)-etil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4- { [ (2-etoxi-etil) -metil-amino] -metil} -N- ( 4-xnetoxi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-(2-metoxi-etoximetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e éster metilico do ácido [4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-benzil]-metil-carbâmico.
6. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é fenilo, substituído com um - (CH2)n“heterociclo 9 aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído.
7. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 6, cujos compostos são N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-imidazol-l-il-metil-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)“4-(4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-benzamida, 4-[1,4]diazepan-l-il-metil-N-(7-fenil"4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-l-il-metil)-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-[4-metoxi-7-(2-p±ridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, 4-cloro-N- (4-metoxi-7-mor.folin-4-il-benzotiazol-2-il) -3-pirrolidín-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-benzamida e N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzamida. 10
8. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros opcionalmente substituído.
9. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 8, em que o heterociclo é morfolina ou piperazina.
10. Novos compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 1
I-A em que R1 é hidrogénio, Ci-g-alquilo, Ci-6-alcoxi, benziloxi, cicloalquiloxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R3 é hidrogénio, halogénio, Ci_6-alquilo ou Ci_6-alquiloxi; R4 é hidrogénio, Ci_6-alquilo, C2-s-alquenilo, halogénio, -C(0)-Ci_ 6-alquil, -C (0) -halogeno-Ci-g-alquil, -CH (OH) -halogeno-Ci_6-alquil, -C (0} 0-Ci-6-alquilf -NHC{0)- Ci-g-alquil, -(CH2}n-0H, ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupo benzo via o "linker" - (0) ra- (CH2) n- e é opcionalmente substituído com N(R5)(R6), halogénio ou nitro, ou é 2,3-di-hídro-lH-indolilo, azepan-l-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, ou é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros, que pode encontrar-se ligado ao grupo benzo via o "linker" - (0) m- (CH2) n~ ou -N=C(CH3)- e é opcionalmente substituído com um ou dois grupo(s) R7, em que R7 se encontra definido abaixo; na condição de que R1, R3 e R4 não sejam simultaneamente hidrogénio, 11 R* é fenilo, substituído com halogeno-Ci-g-alquilo, -C(0)H, ou com os seguintes grupos - (CH2) n-C (0) -N (R5) - (CH2) n-Ci-e-alcòxi, - CCH2) nO-halogeno-Ci_6-alquil, - {CH2) n0- (CH2) n+l-O-Ci-6-alquil, -S (0)2-N(R5) - (CH2)n-0-Ci-6-alquilf _(CH2)n"OR5, com a excepçâo de OCH3 e OH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o_Ci-6-alcoxi, -(CH2)nN[ (CH2)o-Ci-6-alcoxi]2, _ (CH2) nN [ S (0) 2CH3 ] 2, - (CH2) nN (R5) S (0) 2CH3, - (CH2) nN (R5) -C2-6-alquenil, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-cicloalquil, - (CH2) nN (R5) -C (0) O-Ci-e-alquil, - (CH2) (R5) - (CH2)o-S“Ci-s-alquil, -(CH2)nN(R5}-S(0)2CH3, -(CH2)nN(R5)-(CH2}0-fenil, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-OH, - (CH2) nN (R5} - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2}0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, 12 -N (R5) -C (0) -morfolino, -N (R5)-C (0)-N (R5)-fenil, substituído com Ci_6-alcoxi, -S (0) 2-tiorfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CR5R6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros, e em que o hetérociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(RS){R6) ou Ci-e-alquilo, X é 0 ou S; R5, R6 são independentemente um do outro hidrogénio ou Ci-6-alquilo, R7 é Ci-6~alquilo, Ci-6-alcoxi, -C (0) -Ci-6-alquil, -C (0) 0-benzil, -C (0} 0-Ci-6-alquil, - (CH2) nNR5R6r pírídinilo, opcionalmente substituído com Ci-6-alquilo, ou é -CH2N(R5)-C(0)0-Ci-6-alquil, - NH-C(fenil) 3, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou piperazinilo, opcionalmente substituído com Ci-6~alquilo; néO, 1, 2, 3ou4; m é 0 ou 1 ; - o é 0, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Novos compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 10 13
em que R1 é hidrogénio, Ci_6-alquilo, Ci-6-alcoxi, halogénio, hidroxilo ou trifluorometiloxi; R3 é hidrogénio, halogénio, C2-6-alquilo ou Ci-e-alquiloxi; R4 é hidrogénio, Ci-e-alquilo, halogénio, -C(0)0H, -C(0)0-Ci-6- alquil, -NHC (0)-Ci_6-alquil, -(CH2)n-0H, ou é fenilo, que se encontra opcionalmente ligado ao grupo benzo via o "linker" -(0) m-(CH2) n“ e é opcionalmente substituído com N(R5)(R6), halogénio ou nitro, ou é um heterociclo aromático ou nâo aromático com cinco ou seis membros, que se encontra ligado ao grupo benzo via o "linker" - (O) m-{CH2) n- e é opcionalmente substituído com Ci_6-alquilo, -C(0)-benzil ou -NR5R6; na condição de que R1, R3 e R4 não sejam simultaneamente hidrogénio, R' é fenilo, substituído com ou com os seguintes grupos -{CH2)n-0H, com a excepção de OH, - (CH2)nN (R5) - (CH2) o“Ci„6-alcoxi, - (CH2)nN (R5) -C2-6-alquenil, - (CH2)nN (R5) - (CH2) o-cicloalquil, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-Ci-6-alquil, - (CHs) nN (R5) - (CH2) o-fenil, 14 -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, ~ (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2)nN (R5) - (CH2) o-O-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -S (O) 2-morfolino, ou é fenilo, que é opcionalmente substituído com - (CH2) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros, e em que o heterociclo pode ser ainda substituído com hidroxilo, -N(R5) (R6) ou Ci-g-alquilo, X é 0 ou S; R5, R6 são independentemente um do outro hidrogénio ou Ci-6~ alquilo, n é 0, 1, 2, 3 ou 4 ; m é 0 ou 1 ; oéO, 1, 2, 3 ou 4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é metoxi, X é oxigénio e R3 é hidrogénio.
13. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 11, em que R' é fenil, substituído com -CH20H, -CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-piridinil, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N (CH2CH3) CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 ou CH2N(CH3)C(0)0CH3.
14. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 13, cujos compostos são 15 N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-hidroximetil-benzamida, N- (7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -4- [ (2-metoxi-etilamino) -metil]-benzamida, N-{7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzc>tiazol-2-il)-4-{[(piridin-4-ilmetí1)-amino]-metil}-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzamida, 4-aminometil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-í1)-benzamida, N-[7-(2-amino-tiazol-4-íl)-4-metoxi-benzotiazol-2-il]-4-fluoro-benzamida, 4-fluoro-N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-{4-metoxi-7-[2—(6— metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il}-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4-trifluorometil-benzamida, N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo'tiazol-2-il) -benzamida, 4-cloro-3-{[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 16 N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-metilaminometil-benzamida, 4-cloro-N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-nietilaiainometil-benzamida, 4-cloro-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-cloro-3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 3- {[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-rnetoxi-7-morfolin- 4- il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-[(2-etoxi-etilamino)-metil]-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il“benzotiazol-2-il)-4-metilaminometil-benzamida, 4-(2-dimetilamino-etilsulfanilmetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-etoxi-etil)-etil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-{[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-(2-metoxi-etoximetil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-metoximetil-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-(4-metoxi-7-tiomorfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e éster metílico do ácido [4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-carbamoil)-benzil]-metil-carbâmico. 17
15. Compostos da fórmula IA de acordo còm a reivindicação 10, em que R' é fenilo, substituído com -(CR5R6) n-heterociclo aromático ou não aromático com cinco a sete membros opcionalmente substituído.
16. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 15, cujos compostos são N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-imidazol-l-ilmetil-benzamida, N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-benzamida, 4-[1,4]diazepan-l-il-metil-N-(7-fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, 4-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-l-il-metil)-N-(7 —fenil-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida, N-{4-metoxi-7-[2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-benzotiazol-2-il} -4-pirrolidin-l-il-metil-benzarnida, N-(4-metoxi-7-tiofen-2-il-benzotiazol-2-il)-4-pirrolidin-l-il- metil-benzamida, N-[4-metoxi-7-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-4-pirrolidin-l-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, N-{4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3-pirrolidin-l-il-metil-benzamida, 4-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-benzamida e N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4- (4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzamida. 18
17. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 10, em que R4 é um heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros opcionalmente substituído.
18. Compostos da fórmula IA de acordo com a reivindicação 17, em que o heterociclo aromático ou não aromático com cinco ou seis membros é morfolina ou piperazina.
19. Um medicamento contendo um ou mais compostos tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 10-18 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque, . habituação ou epilepsia.
20. Um processo para a preparação de um composto das fórmulas I e IA tal como definido nas reivindicações 10-18, cujo processo compreende a reacção de um composto da fórmula
com um composto da fórmula ϊ r.— c — C! Vi para se obter um composto da fórmula IA, em que R1, R3 e R4, R' e X têm os significados dados acima, ou modificar um ou mais substituintes R1, R3, R4 ou R no âmbito das definições dadas 19 acima e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição a um ácido farmaceutiçamente aceitáveis.
21. A utilização de um composto em qualquer das reivindicações 10-18 para a produção dos medicamentos correspondentes para o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, déficits respiratórios, depressão, asma, reacções alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque, habituação ou epilepsia. Lisboa, 3 de Abril de 2008
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