KR20060034300A - Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 및 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, R1, Z 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
니코틴아미드 유도체, PDE4 억제제
Description
본 발명은 PDE4 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체, 및 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
3',5'-시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)는 서로 구조적, 생화학적 및 약리적으로 상이한 11개 이상의 과로 나뉘어지는 많은 종류의 효소를 포함한다. 각 과 내의 효소는 통상적으로 동종효소 또는 이소자임로 지칭된다. 총 15종을 넘는 유전자 생성물이 이 종류에 포함되고, 나아가 이들 유전자 생성물의 상이한 스플라이싱 및 후해독 과정으로 인해 다양성이 생긴다. 본 발명은 일차적으로 PDE의 4번째 과의 4가지 유전자 생성물 (즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D)에 관한 것이다. 이들 효소는 총괄적으로 PDE4 이소자임 과의 동종형태 또는 아형이라고 지칭된다.
PDE4는 2차 메신저 시클릭 뉴클레오티드인 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 선택적인 고친화도 가수분해적 분해, 및 롤리프람 (rolipram)에 의한 억제에 대한 민감성을 특징으로 한다. 다수의 PDE4의 선택적인 억제제가 근 래에 발견되었고, 이러한 억제로 인한 유익한 약리 효과가 다양한 질병 모델에서 관찰되었다 (예컨대, 문헌 [Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, p. 79-84; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217; Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 and Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099] 참조). 따라서, PDE4의 추가 선택적인 억제제의 발견에 대하여 당업계에서는 상당한 관심이 지속되고 있다.
당업계에서는 선택적인 PDE4 억제제의 발견 및 개발로 이미 성공적인 결과를 얻었다. 생체내에서 PDE4 억제제는 알러지원 투여 후 발생하는 기관지 수축 및 기관지 반응성의 상승을 감소시키면서 알러지원 투여한 동물의 폐로 호산구의 유입을 감소시킨다. PDE4 억제제는 또한 면역 세포 (CD4+ T-림프구, 단핵구, 비만 세포 및 호염구를 비롯함)의 활성을 억제하고, 폐부종을 감소시키고, 흥분성 비-아드레날린성 비-콜린성 신경전도 (eNANC)를 억제하고, 억제성 비-아드레날린성 비-콜린성 신경전도 (iNANC)를 증강시키고, 기도 평활근 유사분열생식 (mitogenesis)을 감소시키며, 기관지 확장을 유도한다. PDE4 억제제는 또한 단핵구/대식세포, CD4+ T-림프구, 호산구 및 중성구를 비롯한 COPD의 병태생리와 연관된 다수의 염증 세포의 활 성을 억제한다. PDE4 억제제는 또한 정맥 평활근 유사발생을 감소시키고, 기도 표피 세포가 전-염증성 매개체를 생성하는 것을 잠재적으로 방해한다. 이들의 과립으로부터의 중성 프로테아제 및 산 히드롤라제의 방출, 및 반응성 산소 종의 생성을 통하여, 중성구는 만성 염증과 연관된 조직 파괴에 기여하고, 기종 등의 상태의 병태에도 관여한다. 따라서, PDE4 억제제는 다수의 염증, 호흡기 및 알러지 질환, 장애 또는 상태의 치료 및 상처의 치료에 특히 유용하고, 이들 중 일부는 천식, COPD, 기관지염 및 기종의 치료에 대해 주로 임상학적 개발 중이다.
다양한 염증 세포 반응에 대한 PDE4 억제제의 효과는 추가 연구에 대한 억제제의 프로파일링 및 선택에 대한 기초로 사용될 수 있다. 이들 효과는 cAMP의 상승 및 과산화물 생성의 억제, 탈과립, 화학주성, 및 호산구, 중성구 및 단핵구에서의 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 방출을 포함한다.
PDE4 억제 활성을 갖는 일부 니코틴아미드 유도체는 이미 합성되었다. 예를 들면, 특허 출원 제WO 98/45268호에는 PDE4D 이소자임의 선택적인 억제제로서의 활성을 갖는 니코틴아미드 유도체가 개시되어 있다.
특허 출원 제WO 01/57036호 및 제WO 03/068235호에는 또한 각종 염증, 알러지 및 호흡기 질환 및 상태의 치료에 유용한 PDE4 억제제인 니코틴아미드 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 여전히 우수한 약물 후보인 추가 PDE4 억제제에 대한 필요성은 크다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 수용체 및 효소에 대해 친화력이 적으면서 PDE4 효소에 강하게 결합해야 한다. 또한, 이들은 바람직한 약물동력적 및 대사 활성을 가져야 하며, 무독성이고 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정하고 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 니코틴아미드 유도체, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
Z는 CO 및 SO2로부터 선택되는 연결기이고;
R2는 페닐, 벤질, 나프틸, 헤테로아릴 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되며, 상기 각각은 (C1-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시, 히드록시(C2-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)옥시, 및 (C1-C6)알콕시에 의해 치환된 페닐 (상기 페닐은 추가로 OH 및(또는) 할로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 할로, CN, CONR3R4, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, OH, 히드록시(C1-C6)알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 및 NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 H, (C1-C4)알킬, 및 S02(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본원의 상기 화학식 I에서, 할로는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 요오도 (I)로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
(C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알킬 라디칼은 개별적으로 1 내지 4개 또는 1 내지 6개 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타낸다. 또한, 이는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알킬 라디칼이 치환체를 가지거나, 예를 들어, (C1-C6)알콕시 라디칼, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C2-C6)알콕시 라디칼 및 할로(Cl-C6)알킬 라디칼과 같은 다른 라디칼의 치환체로 나타나는 경우에도 적용된다. 적합한 (C1-C4)알킬 및 (Cl-C6)알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이다. 적합한 (C1-C6)알콕시 및 (C2-C6)알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡 시, n-프로필옥시, iso-프로필옥시, n-부틸옥시, iso-부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이다. 히드록시(C1-C6)알킬 및 히드록시(C2-C6)알콕시 라디칼은 1개 이상의 히드록시기 (-OH)를 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 라디칼들은 1개의 히드록시 치환체를 함유한다. 적합한 히드록시(C1-C6)알킬 라디칼의 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이다. 마찬가지로, 할로(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로기를 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 라디칼들은 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유한다. 적합한 (C1-C6)알킬 라디칼의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 또는 트리플루오로에틸이다.
본원의 상기 화학식 I에서, "헤테로아릴"이란 5 내지 14개 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 적어도 하나 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자(들)을 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 적합한 헤테로아릴 라디칼의 예는 고리 질소 원자가 존재하는 경우, 상응하는 N-옥시드 및 4차 염을 비롯하여, 피롤, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 트리아진, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 나프티리딘, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조푸란, 티아디아졸, 벤조티아디아졸, 옥사디아졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤족사디 아졸, 벤조피리미딘, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 이미다조피리딘, 벤지이미다졸, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘 등이다.
마지막으로, (C3-C8)시클로알킬 라디칼이란 3-원 내지 8-원 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 적합한 (C3-C8)시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다.
니코틴아미드 유도체는 특히 염증, 호흡기 및 알러지 질환 및 상태의 치료 또는 상처의 치료에 유용한 PDE4 동종효소의 억제제로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화학식 I에 있어서, 라디칼이 일- 또는 다-치환되는 경우, 상기 치환체(들)은 바람직하고 화학적으로 가능한 임의 위치(들)에 위치할 수 있다. 또한, 라디칼이 다치환되는 경우, 상기 치환체는 달리 언급하지 않는 한 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직하게 R1은 H, 할로, CH3 또는 C2H5이다. 보다 바람직하게 R1은 H, F, Cl 또는 CH3이다. 가장 바람직하게 R1은 F이다.
바람직하게 R2는 페닐, 이미다졸, 피라진, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 벤질 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 각각은 (C1-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)- (C1-C6)알콕시, 히드록시(C2-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)옥시 및 (C1-C6)알콕시에 의해 치환된 페닐 (상기 페닐은 추가로 OH 및(또는) 할로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 할로, CN, CONR3R4, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, OH, 히드록시(C1-C6)알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 및 NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게 R2는 페닐, 이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 벤질 또는 시클로프로필이며, 상기 각각은 OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, 시클로프로필메톡시 또는 시클로펜틸옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 CH3, N(CH3)SO2CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH20H, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
가장 바람직하게 R2는 하기 실시예에 정의된 바와 같다.
바람직하게 Z는 CO이다.
바람직하게 본 발명의 화합물은 하기 실시예의 화합물들 중 임의 하나, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은,
R1은 H, 할로, CH3 또는 C2H5이고, 보다 바람직하게는 R1은 H, F, Cl 또는 CH3이고, 가장 바람직하게 R1은 F이고,
R2는 페닐, 이미다졸, 피라진, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 벤질 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 각각은 (C1-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)-(Cl-C6)알콕시, 히드록시(C2-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)옥시 및 (C1-C6)알콕시로 치환된 페닐 (상기 페닐은 추가로 OH 및(또는) 할로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 할로, CN, CONR3R4, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, OH, 히드록시(C1-C6)알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체이다.
보다 바람직하게, 본 발명의 화합물은 Z가 CO인 본원의 상기 단락에 기재된 바와 같은 화학식 I의 니코틴아미드 유도체로부터 선택된다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물은,
R1은 H, 할로, CH3 또는 C2H5이고, 보다 바람직하게는 R1은 H, F, Cl 또는 CH3이고, 가장 바람직하게는 R1은 F이고,
R2는 페닐, 이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 벤질 또는 시클로프로필이며, 상기 각각은 OCH3, OC2H40H, O(CH2)3OH, OC2H5, 시클로프로필메톡시 또는 시클로펜틸옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 CH3, N(CH3)SO2CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH20H, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H40H, CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체이다.
보다 더 바람직하게, 본 발명의 화합물은 Z가 CO인 본원의 상기 단락에 기재된 바와 같은 화학식 I의 니코틴아미드 유도체로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게, 상기 화합물은 실시예 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 및 25의 화합물 중 임의 하나 또는 그들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
보더 더 바람직하게, 상기 화합물은 실시예 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 및 20의 화합물 중 임의 하나 또는 그들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 실시예 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
상기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 하기 본원에 개시된 반응식을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 실시예 및 제조예에서 예시되는데, 달리 언급되지 않는 한, 치환체 R1, R2 및 Z은 상기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체에 대해 앞서 정의된 바와 동일하다. 다른 통상적인 방법들을 당업자의 지식에 따라 사용할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한,
PyBOP(등록상표)는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
PyBrOP(등록상표)는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 의미하고;
WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하고;
무카야마 시약(Mukaiyama's reagent)은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드를 의미하고;
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고;
CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 의미하고;
HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미하고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고;
휘니크 염기(Huenig's base)는 N-에틸디이소프로필아민을 의미하고;
Et3N은 트리에틸아민을 의미하고;
NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고;
NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고;
NMO는 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 의미하고;
KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고;
NaHMDS는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고;
DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 의미하고;
DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 의미하고;
DIBAL은 디이소부틸암모늄 수소화물을 의미하고;
데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하고;
TBDMS-Cl은 tert-부틸디메틸클로로실란을 의미하고;
TMS-Cl은 클로로트리메틸실란을 의미하고;
Boc은 tert-부톡시카르보닐을 의미하고;
CBz는 벤질옥시카르보닐을 의미하고;
MeOH는 메탄올, EtOH는 에탄올, EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고;
THF는 테트라히드로푸란, DMSO는 디메틸 설폭시드, DCM은 디클로로메탄을 의미하고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고;
AcOH는 아세트산, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고;
rt는 실온을 의미하고;
3°는 3차를 의미하고;
eq는 당량을 의미하고;
Me는 메틸, Et는 에틸, Bn은 벤질을 의미하고;
기타 약어들은 표준 합성 화학 관례에 따라 사용된다.
상기 화학식 II의 니코틴산은 시판 구입하거나 문헌 [Haylor et. al. (EP 0634413); and Marzi et. al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376]의 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
상기 화학식 III의 보호된 아민은 시판 구입하거나 문헌 [Oku et al (제WO 99/54284호)]의 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R2 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 아민 보호기이며, 전형적으로 Boc, CBz 또는 Bn, 바람직하게는 Boc이고, LG는 적합한 이탈기이고, 전형적으로 할로, 바람직하게는 Cl이다.
단계 (a)-산-아민 커플링.
상기 산/아민 커플링은
(i) 적합한 용매 중의 과량의 산 수용체과 함께, 산 II의 염화아실 유도체 + 아민 III을 사용하거나, 또는
(ii) 임의로 촉매의 존재하에, 적합한 용매 중의 과량의 산 수용체와 함께, 통상적인 커플링 제제를 포함한 산 II + 아민 III을 사용하여 수행할 수 있다.
전형적으로 조건은 하기와 같다:
(i) DCM 또는 THF 중에, 임의로 과량의 3°아민 (예컨대 Et3N), 휘니크 염기 또는 NMM과 함께 산 II의 산 염화물 (동일반응계내에서 생성됨) 및 과량의 아민 III을 1 내지 24 시간 동안 가열하지 않은 채 두거나, 또는
(ii) THF, DCM 또는 EtOAc 중에 과량의 NMM, Et3N, 휘니크 염기와 함께 산 II, 임의로 HOBT 또는 HOAT의 존재하의 WSCDI/DCC/CDI 및 과량의 아민 III를 4 내지 48 시간 동안 rt에 두거나;
또는, THF, DCM 또는 EtOAc 중에 과량의 NMM, Et3N, 휘니크 염기와 함께 산 II, PYBOP(등록상표)/PyBrOP(등록상표)/무카야마 시약/HATU/HBTU 및 과량의 아민 III을 4 내지 24 시간 동안 rt에 둔다.
바람직한 조건은, DCM 중에 산 II의 산 염화물 (동일반응계내에서 생성됨) 및 약 1.1 eq 아민 III을 18 시간 동안 rt에 두거나, DMF 중에 산 II, 1.1 eq 아민 III, CDI를 rt에서 72 시간 이하로 두는 것이다.
단계 (b)-에테르 형성
적합한 용매 (예컨대, MeCN, DMF) 중의 적합한 알칼리 금속 염기 (NaH, K2CO3, Cs2CO3)의 존재하 및 임의로 촉매 (예컨대, 이미다졸, DMAP)의 존재하에, 염화물 IV를 과량의 테트라히드로티오피란-4-올로 처리하여 상기 에테르 V를 수득한다.
바람직한 조건은, MeCN 중의 과량의 Cs2CO3의 존재하의 염화물 IV 및 1.5 내지 2.5 eq 테트라히드로티오피란-4-올을 반응물의 환류 온도 정도로 두는 것이다.
단계 (c)-보호기의 제거
N 보호기 PG의 탈보호를 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 수행한다.
PG가 Boc인 경우, 바람직한 조건은, 디옥산 및 디클로로메탄 중의 염산을 rt에서 약 3 시간 동안 두는 것이다.
단계 (d)-아미노기와 Y-Z-R2의 반응
화학식 I의 화합물을 화학식 Y-Z-R2 (식중, Y는 OH 또는 Cl을 나타냄)의 적합한 시약과 아민 VI을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 식중 Z가 CO를 나타내고, Y가 OH 또는 Cl을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물을 상기 단계 (a)에서 상술한 일반적인 방법에 따라 화학식 VI의 아민을 R2CO2H와 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, NMP 또는 DMA 중의 과량의 3°아민 염기 (휘니크 염기, Et3N 또는 NMM), WSCDI, HOBT, 아민 VI 및 R2CO2H를 rt에서 36 시간 이하 동안 두거나, DMF 중의 3°아민 염기 (휘니크 염기, Et3N 또는 NMM)의 존재하에 아민 VI, 산 R2CO2H, HBTU을 rt에서 24 시간 이하 동안 두는 것이다.
상기 식중 Z가 SO2를 나타내고 Y는 Cl을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물을 단계 (a)에 기재된 일반적인 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 VI의 아민을 R2SO2Cl와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건은, N,N-디메틸포름아미드 중의 과량의 3°아민 염기 (휘니크 염기, Et3N 또는 NMM), WSCDI, HOBT, 아민 VI 및 R2SO2Cl를 rt에서 18 시간 동안 두거나, 디클로로메탄 중에 과량의 Et3N의 존재하에 아민 IV, R2SO2Cl을 rt에 두는 것이다.
상기 화학식 R2ZY의 화합물은 시판 구입하거나 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 또는 R2가 헤테로사이클인 경우에는, 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry I and 11 (Elsevier Science Ltd.)] 및 상기 문헌 내 참조문에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 (d)는 하기 실시예 1 내지 3, 6 내지 13 및 25 내지 29에서 예시된다.
상기 화학식 VII의 화합물을 상기 반응식 A의 단계 (d)에서 상술한 방법에 따라 아민 III을 R2ZY와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 화학식 VIII의 화합물을 상기 반응식 A의 단계 (c)에서 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물을 상기 반응식 A의 단계 (a)에서 상술한 방법에 따라 화학식 VIII의 아민과 산 또는 산 유도체 II를 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 상기 반응식 A의 단계 (b)에서 상술한 대로 화학식 IX의 화합물을 테트라히드로티오피란-4-올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
IX에서 I로의 전환은 실시예 88에 의해 예시된다.
Ralk는 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 Me 또는 Et를 나타낸다. 화학식 X의 화합물은 시판 구입하거나, 표준 에스테르화 조건을 사용하여 화학식 II의 화합물로부터 수득할 수 있다. 화학식 XI의 화합물을 상기 반응식 A의 단계 (b)에서 상술한 대로 에스테르 X를 테트라히드로티오피란-4-올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 (e)-에스테르 가수분해
에스테르 XI의 가수분해를 산 또는 염기의 존재 하에, 적합한 용매 중에서, 임의로 승온에서 수행하여 산 XII를 수득할 수 있다. 전형적으로, 에스테르 XI는 rt 내지 반응물의 환류 온도 사이에서 수성 용매 (MeOH, EtOH, 디옥산, THF) 중에서 알칼리 금속 수산화물 (예컨대, Li, Na, Cs)로 처리하여 화학식 XII의 산을 수득한다. 상기 단계 (a)에서 상술한 대로 산 XII과 아민 VIII을 반응시킴으로써 화 학식 I의 화합물을 수득한다.
추가 반응식
특정 R2 기를 추가로 관능기 상호전환(FGl) 및 변환시킬 수 있는데, 예컨대, 적합한 알킬브로마이드를 사용하여, 적합한 알칼리 금속 염기 (예컨대, K2C03)의 존재하 및 임의로 촉매 (예컨대, KI)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대 아세토니트릴 및(또는) N,N-디메틸포름아미드) 중에서 승온에서 페놀 히드록시기의 알킬화를 수행하거나 (실시예 15 내지 21 참조), 또는 피리딘 또는 콜리딘 중에서 요오드화리튬으로 처리하거나 디클로로메탄 중에서 BBr3 처리함으로써 메톡시기를 탈메틸화시킬 수 있다.
본원의 특정 화합물에 대해, 적합한 보호기 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 테트라히드로피란기를 사용하여 보호할 수 있으며, rt에서 18 시간 이하 동안 아세트산:물:테트라히드로푸란 (4:1:2의 부피비) 용액을 처리함으로써 탈보호를 수행할 수 있다 (예를 들어, 실시예 4 내지 21 참조). 추가로, 벤질옥시기를 사용하여, 예를 들어 (예컨대, 산 중의 팔라듐 블랙을 사용하여) 환원시킴으로써 탈보호하여 상응하는 히드록실 화합물을 수득할 수 있다.
FGI 및 보호/탈보호 방법은 하기 실시예 4 내지 5 및 22 내지 24에 예시되어 있다.
상기 반응 및 상기 방법에 사용하는 신규 출발 물질의 제조 모두는 통상적이고, 그의 실행 또는 제조 뿐만 아니라 목적 생성물의 단리 과정을 위한 적절한 시 약 및 반응 조건은 종래 참조 문헌 및 그에 대한 실시예 및 제조로 당업자에게 잘 인지될 것이다.
상술한 바와 같이 보호/탈보호 방법의 사용은 일부 경우에 필요하다. 티.더블유. 그린(T.W. GREENE)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981] 또는 맥오미(McOMIE)의 문헌 [Protective Groups in Organic-Chemistry, Plenum Press, 1973]에 기재된 것들과 같은 방법이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 제조를 위한 중간체는 다양한 잘 알려진 방법들, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 또한 제약상 허용가능한 염으로 임의로 전환될 수 있다. 특히, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 이들 제약상 허용가능한 염에는 그의 산 부가 및 염기 염(이염(disalt)을 비롯하여)이 포함된다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 제조된다. 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 수소 포스페이트, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 2-냅실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트 설페이트, D- 및 L-타르트레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 3-히드록시-2-나프토에이트 및 토실레이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 제조된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
적합한 염에 관해서는, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]를 참조한다.
상기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 제약상 허용가능한 염은, 적절한 경우, 바람직한 산 또는 염기 및 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시킬 수 있고 여과에 의해 수거하거나 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물에는 결정화 용매가 동위 원소 치환될 수 있는, 예컨대 D20, d6-아세톤, d6-DMSO인 용매화물 및 수화물이 포함된다.
약물-호스트 포접 복합체인 클래스레이트(clathrate)도 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 상술한 용매화물과 달리 약물 및 호스트가 비-화학양론적 양으로 존재한다. 이러한 복합체에 관해서는, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]를 참조한다.
본원에서 이후 화학식 I의 니코틴아미드 유도체에 대한 모든 언급에는, 그의 염 및 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 클래스레이트 및 그의 염에 대한 언급이 포함된다.
본 발명에는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 모든 다형체가 포함된다.
이른바 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 "전구약물"도 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서 그자체로는 약리적 활성이 거의 없거나 없는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 중 특정 유도체들이, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되어 대사과정을 거쳐서, 바람직한 활성을 갖는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체를 제공할 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 지칭한다.
예를 들어 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 내에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "예비-잔기(pro-moiety)"로서 당업계에 알려진 특정 잔기로 대체함으로써, 본 발명에 따른 전구약물을 제조할 수 있다.
마지막으로, 화학식 I의 특정 니코틴아미드 유도체는 그 스스로 화학식 I의 다른 니코틴아미드 유도체의 전구약물로서 작용할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 2종 이상의 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 니코틴아미드 유도체가 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우에는, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하고, 니코틴아미드 유도체가 예를 들어, 케토 또는 옥심기를 함유하는 경우에는, 토오토머 이성질체('호변이성질체')가 생길 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 단일 니코틴아미드 유도체가 1가지 초과의 이성질체 유형을 나타낼 수 있다.
1가지 이상의 이성질체 유형을 나타내는 화합물을 비롯하여, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 모든 광학 이성질체, 기하 이성질체 및 토오토머 형태, 및 그중 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 및 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
개별 입체이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체의 전환, 키랄 HPLC 등을 사용한 라세미체 (또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할, 라세미체를 타르타르산과 같은 적합한 광학 활성인 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화가 포함된다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 모든 제약상 허용가능한 동위원소 변이체를 포함한다. 동위원소 변이체는 하나 이상의 원자가 원자번호는 동일하지만 자연에서 보통 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 2H 및 3H와 같은 수소, 13C 및 14C와 같은 탄소, 15N와 같은 질소, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 35S와 같은 황, 13F와 같은 불소, 및 36Cl와 같은 염소의 동위원소가 포함된다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구의 감소로 인해 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 어떤 경우에는 바람직할 수 있다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 특정 동위원소 변이체, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 검출능으로 인해 상기 목적을 위해 특히 바람직하다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 동위원소 변이체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변이체를 사용하여 하기 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 동일한 방법 또는 당업계에 알려진 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 혼합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 이성질체성 형태 및(또는) 동위원소 형태와의 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 제약상 허용되는 염을 제외한 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 본원에 상술된 모든 형태 (즉, 상기 용매화물, 다형체, 이성질체성 형태 및 동위원소 형태)는 하기에서 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 "유도 형태"로서 정의된다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태는 유익한 제약상 활성 화합물이며, PDE4 효소와 관련된 다수의 장애, 특히 염증 장애, 알러지 장애, 호흡기 질환 및 상처의 치료 및 예방에 적합하다.
상술한 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 유도 형태는 본 발명에 따라 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 인간에게 치료 또는 예방용 약제로서 투여될 수 있다. 상기 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 유도 형태는 그 자체로, 서로의 혼합물 또는 다른 약물과의 조합물, 또는 장관내 (위) 또는 비경구 (비(非)-위) 투여를 허용하고, 통상적으로 제약상 무해한 부형제 및(또는) 첨가제와 함께 활성 성분으로서 유효한 투여량의 하나 이상의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태를 함유하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물 이외의 임의 성분을 설명하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 투여의 특정 방식에 많이 의존할 것이다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태를 냉동-건조, 분무-건조, 또는 증발 건조시켜 결정질 또는 무정질의 고체 플러그, 분말 또는 필름을 수득할 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조를 상기 목적을 위해 사용할 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에는 상기 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키기가 포함될 수 있으며, 또는 상기 화합물이 입으로부터 혈류로 직 접 들어가게 되는 협측 또는 설하 투여를 사용할 수도 있다.
경구 투여를 위해 적합한 제제에는 고상 제제, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체, 또는 분말, 로젠지 (액체-충전형 포함), 츄스(chews), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 필름 (점액-접착형 포함), 질좌제, 분무제 및 액상 제제가 포함된다.
액상 제제에는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함한다. 또한 액상 제제는 예를 들어, 사세이 (sachet)로부터 고체를 재구성시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태는 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen(2001)]에 기재된 것들과 같은 신속-용해, 신속-분해 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 정제의 조성물에는 하기 성분들이 포함될 수 있다.
| 성분 | 중량% |
| 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 | 10.00* |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 64.12 |
| 락토스 | 21.38 |
| 크로스카르멜로스 나트륨 | 3.00 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.50 |
* 약물 활성에 따라 조절된 양.
전형적인 정제를 제약학자들에게 알려진 표준 방법, 예를 들어 직접 압착법, 과립화 (건식, 습식, 또는 용융), 용융 응고법, 또는 압출에 의해 제조할 수 있다. 정제 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
경구 투여를 위해 적합한 부형제의 예에는 셀룰로오스, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 만니톨 및 시트르산나트륨과 같은 담체, 폴리비닐피롤리딘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 젤라틴과 같은 과립화 결합제, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 실리케이트와 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산과 같은 윤활제, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제, 보존제, 항산화제, 향미료 및 색소가 포함된다.
경구 투여용 고상 제제는 신속 및(또는) 변경 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변경 방출형 제제에는 지연-, 지속-, 펄스- 또는 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출형 제제가 포함된다. 고 에너지 분산, 삼투 및 코팅된 입자와 같은 적합한 변경 방출 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에 기재되어 있다. 기타 변경 방출형 제제가 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다.
비경구
투여
또한, 본 발명의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태는 혈류 내, 근육 내, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여를 위해 적합한 방법에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 또는 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여를 위해 적합한 장치로는 (미세바늘을 비롯한) 바늘 주사기, 무침 주사기 및 주 입 장치가 있다.
비경구 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이나, 일부 경우에, 비경구 제제는 보다 적합하게 멸균 비발열성 물과 같은 적합한 비히클과 조합하여 사용되는 건조 형태 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 상태 하의 비경구 제제의 제조를 당업자들에게 잘 알려진 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 용해도는 적합한 가공에 의해, 예를 들어 고 에너지 분무-건조 분산액 (제WO 01/47495호 참조)의 사용 및(또는) 용해도-증강제의 사용과 같은 적절한 제형화 기술의 사용에 의해 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 신속 및(또는) 변경 방출되도록 제형화될 수 있다. 변경 방출 제제에는 지연-, 지속-, 펄스-, 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출 제제가 포함된다.
국소 투여
또한 본 발명의 니코틴아미드 유도체는 진피 또는 경피 투여에 의해 피부 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제제에는 겔, 수화겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 삽입물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세에멀젼이 포함된다. 리포솜을 사용할 수도 있다. 전형적인 담체에는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀 린, 글리세린 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 강화제를 혼입할 수 있는데, 예를 들어 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]를 참조한다.
국소 투여의 다른 방법에는 이온삼투요법, 전기천공법, 음파영동법, 초음파영동법, 및 무침 또는 미세바늘 주사에 의한 전달이 포함된다.
국소 투여용 제제는 신속 및(또는) 변경 방출되도록 제형화될 수 있다. 변경 방출형 제제에는 지연-, 지속-, 펄스-, 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출 제제가 포함된다. 이로써, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 활성 화합물의 장기간 방출을 위한 삽입 데포로서 투여하기 위한 보다 고형의 형태로 제형화될 수 있다.
흡입/
비강내
투여
또한 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 비강내 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태 (단독으로, 또는 혼합물로서, 예를 들어, 무수 또는 일수화물 형태, 바람직하게는 일수화물의 락토스, 만니톨, 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는 건식 블렌드, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들어, 인지질과 혼합된 입자로서), 또는 적합한 추진제 (예컨대 디클로로플루오로메탄)을 사용하거나 사용하지 않고 가압 컨테이너, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomiser) (바람직하게는 미세 미스트를 생산하기 위해 전기수력학을 사용하는 아토마이저) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 분무 형태로서 투여될 수 있다.
가압 컨테이너, 펌프, 분무기, 아토마이저, 또는 네불라이저는 예를 들어, 에탄올 (임의로, 수성 에탄올), 또는 분산, 용해, 또는 활성 성분의 방출을 연장시키기 위해 적합한 대체 제제, 용매로서 추진제(들) 및 임의의 계면활성제 (예컨대 소르비탄 트리올레에이트 또는 올리고락트산)를 포함하는, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제 중에 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분된다. 상기 미분은 임의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 분쇄, 유체상 제트 분쇄, 나노입자를 제조하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 수행할 수 있다.
미세 미스트를 생산하기 위해 전기수력학을 사용하는 아토마이저에서 사용하기 위해 적합한 용액 제제는 작동 단위 당 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 1 ㎍ 내지 20 mg을 함유할 수 있고, 상기 작동 단위 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 대체 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
흡입기 또는 취분기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨)는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스 및 l-루신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 1 ㎍ 내지 4000 ㎍을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 투여되도록 조정된다. 총 1일 투여량은 전형적으로 1 ㎍ 내지 20 mg의 범위를 가질 것이며, 이는 단일 투여 또는, 더욱 일반적으로는 하루 전체에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는 신속 및(또는) 변경 방출되도록 제형화될 수 있다. 변경 방출형 제제에는 지연-, 지속-, 펄스-, 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출 제제가 포함된다. 예를 들어, 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)을 사용하여 지속 또는 조절된 방출형 제제를 수득할 수 있다.
향미제, 예컨대 메톨 및 레보메톨, 및(또는) 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 제제에 첨가할 수 있다.
바람직한 면에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 비강내 또는 흡입에 의해 투여된다.
직장/
질내
투여
화학식 I의 니코틴아미드 유도체는, 예를 들어 좌제, 페서리(pessary) 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌제 베이스이나, 다양한 별법들을 적절한 경우에 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 제제는 신속 및(또는) 변경 방출되도록 제형화될 수 있다. 변경 방출형 제제에는 지연-, 지속-, 펄스-, 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출 제제가 포함된다.
안구/
귀내
투여
또한 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는, 등장성 pH 조정된 살균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약제의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀내 투여를 위해 적합한 다른 제제로는 연고, 생분해성 (예컨대, 흡수가능형 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예컨대, 실리콘) 삽입물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포계, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 있다. 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로오스 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 또는 메틸 셀룰로오스), 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 겔란 검)과 같은 중합체를 보존제, 예컨대 염화 벤잘코늄과 함께 혼입할 수 있다. 이러한 제제는 이온삼투요법에 의해서도 전달될 수 있다.
안구/귀내 투여용 제제는 신속 및(또는) 변경 방출되도록 제조될 수 있다. 변경 방출형 제제에는 지연-, 지속-, 펄스-, 조절된 이중-, 표적화 및 프로그램된 방출 제제가 포함된다.
가용 기술
화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자물과 조합하여 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용성 및(또는) 안정성을 개선시킬 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로 에 일반적으로 유용한 것으로 보인다. 포접 및 비포접 복합체 둘다 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 별법으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 상기 목적을 위해 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 예는 국제 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에 기재되어 있다.
투여량
인간 환자에 대한 투여 시, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 총 1일 투여량은, 물론 투여의 방식에 따라 다르지만, 전형적으로 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위이다. 총 1일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 주치의는 연령, 체중, 건강 상태 및 성별 또는 환자뿐만 아니라 질병의 경중도에 따라 환자에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태를 또한 환자에게 공동-투여되는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용하여 일부 특히 바람직한 치료 결과를 얻을 수 있다. 제2 및 그 이상의 추가 치료제는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 유도 형태, 또는 당업계에 알려진 1종 이상의 PDE4 억제제일 수도 있다. 더욱 전형적으로는, 제2 및 그 이상의 치료제는 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 것이다.
본원에 사용하는 바와 같이, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체 및 1종 이상의 다른 치료제에 대한 용어 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "조합하여"는 하기의 것 들을 의미하고, 하기의 것들을 지칭하며, 하기의 것들을 포함하는 것으로 의도된다:
- 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)를 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 동시에 방출하는 단일 투여형으로 함께 제형화한 경우, 상기 환자에게 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)의 상기 조합물을 동시 투여하는 것,
- 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)를 개별 투여형으로 서로 개별적으로 제형화하고, 상기 개별 투여형이 치료가 필요한 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되고, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 상기 환자에게 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)의 상기 조합물을 실질적으로 동시 투여하는 것,
- 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)를 개별 투여형으로 서로 개별적으로 제형화하고, 상기 개별 투여형이 각각의 투여 사이에 유의한 시간 간격으로 치료가 필요한 환자에 의해 연속적으로 섭취되고, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 경우, 상기 환자에게 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)의 상기 조합물을 순차 투여하는 것; 및
- 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)를 단일 투여형으로 함께 제형화하고, 상기 단일 투여형이 상기 성분들을 조절되는 방식으로 방출시키고, 상기 성분들을 치료가 필요한 환자에게 동일 및(또는) 상이한 시간에 동시에, 연속적으로, 및(또는) 중복 투여하는 경우, 상기 환자에게 니코틴아미드 유도체(들) 및 치료제(들)의 상기 조합물을 순차 투여하는 것.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 유도 형태와 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예에는 하기의 것이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다:
(a) 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 안타고니스트,
(b) LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4의 안타고니스트를 비롯한 류코트리엔 안타고니스트 (LTRA),
(c) H1, H3 및 H4 안타고니스트를 비롯한 히스타민계 수용체 안타고니스트,
(d) 충혈제거제 용도의 α1- 및 α2-아드레날린수용체 아고니스트 혈관수축성 교감신경유사작용약,
(e) 무스카린성 M3 수용체 안타고니스트 또는 항콜린제,
(f) β2-아드레날린수용체 아고니스트,
(g) 테오필린,
(h) 나트륨 크로모글리케이트,
(i) COX-1 억제제 (NSAID) 및 COX-2 선택성 억제제,
(j) 경구 또는 흡입용 글루코코르티코스테로이드,
(k) 내인성 염증 실체에 대해 활성인 모노클론 항체,
(l) 항-종양 괴사 인자 (항-TNF-α) 제제,
(m) VLA-4 안타고니스트를 비롯한 유착 분자 억제제,
(n) 키닌-B1- 및 B2-수용체 안타고니스트,
(o) 면역억제제,
(p) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제,
(q) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 안타고니스트,
(r) 엘라스타제 억제제,
(s) 아데노신 A2a 수용체 아고니스트,
(t) 우로키나제의 억제제,
(u) 도파민 수용체 상에 작용하는 화합물, 예컨대 D2 아고니스트,
(v) NFKκb 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제,
(w) 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 제제,
(x) 항생제, 및
(y) p38 MAP 키나아제 억제제.
본 발명에 따라, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체와 하기의 것과의 조합물이 바람직하다:
- 특히 이프라트로퓸 염, 즉 브로마이드, 티오트로퓸 염, 즉 브로마이드, 옥시트로퓸 염, 즉 브로마이드, 페렌제핀, 및 텔렌제핀을 비롯한 무스카린성 M3 수용체 아고니스트 또는 항콜린제,
- 알부타롤, 살부타몰, 포르모테롤 및 살메테롤을 비롯한 β2-아드레날린수용체 아고니스트,
- p38 MAP 키나아제 억제제,
- H3 안타고니스트,
- 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 비롯한, 감소된 전신 부작용을 갖는 글루코코르티코스테로이드, 특히 흡입용 글루코코르티코스테로이드, 또는
- 아데노신 A2a 수용체 아고니스트.
본원에 치료로 칭해지는 모든 것에는 치유, 완화 및 예방 처리가 포함되는 것으로 인식되어야 한다. 이하 명세서는 화학식 I의 니코틴아미드 유도체가 투여될 수 있는 치료 용법에 관한 것이다.
PDE4 과의 이소자임이 모든 포유류에서 생리 기능을 하는 본질적인 역할때문에 화학식 I의 니코틴아미드 유도체는 PDE4 이소자임을 억제함으로써 하기에 추가로 기재되는 넓은 범위의 치료 용도를 가진다. PDE4 이소자임에 의해 수행되는 효소적 역할은 전-염증 백혈구 내에서 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP)의 세포내 가수분해이다. 즉, cAMP는 체내에서 다수의 호르몬의 영향을 매개하고, 그 결과 PDE4 억제는 각종 생리학상 프로세스에서 유의한 역할을 수행한다. cAMP 증가 외에 호산구, 중성구 및 단핵구에서 종양 괴사 인자 (TNF) 방출 및 과산화물 생산의 억제, 탈과립화, 화학주성을 비롯한, 각종 염증 세포 반응에 대한 PDE 억제제의 효과를 기재한 당업계의 광범위한 문헌이 있다.
따라서, 본 발명의 다른 면은 PDE4 이소자임이 관련된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 또한 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태의 용도에 관한 것이다:
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 선천성 천식, 병태생리적 장애에 의해 유발되는 내인성 천식, 환경적 인자에 의해 유발되는 외인성 천식, 미지의 또는 불명확한 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동-유발성 천식, 알러지원 유발 천식, 냉기 유발 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균류, 원생동물 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식 및 천명성 유아 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천식,
- 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 기종,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 이와 연관된 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS) 및 다른 약물요법에 의한 기도 과반응성의 악화로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 진폐증, 특히 알루미늄증 또는 보크사이트 노동자의 질환, 탄폐증 또는 광부들의 천식, 아스베스토증 또는 스팀 정비공의 천식, 구리침착증 또는 석분폐증, 타조털의 먼지를 흡입하는 것에 의해 유발되 는 첩모탈락증, 철 입자를 흡입하는 것에 의해 유발되는 철침착증, 규폐증 또는 분쇄기공병, 면폐증 또는 면분진 천식, 및 활석 진폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진폐증,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관의 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식성 기관지염, 증식성 기관지염, 스타필로코커스(staphylococcus) 또는 스트렙토코커스(streptococcal) 기관지염, 및 폐포성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지염,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원주형 기관지확장증, 낭형 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세 기관지확장증, 낭포성 기관지확장증, 건성 기관지확장증, 및 여포성 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지확장증,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 계절성 알러지 비염, 또는 통년성 알러지 비염, 또는 부비동염, 특히 화농성 또는 비화농성 부비동염, 급성 또는 만성 부비동염, 및 사골, 전두, 상악 또는 접형 부비동염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부비동염,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 류마티스성 관절염, 특히 급성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 (Lyme) 관절염, 증식성 관절염, 건선성 관절염, 및 척추 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 류마티스성 관절염,
- 통풍, 및 염증과 연관된 열 및 동통,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 호산구 관련 장애, 특히 호산구증가증, 폐 침윤성 호산구증가증, 로플러 (Loffler) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구증가증, 기관지폐렴형 아스페르길루스증, 아스페르길루스종, 호산구를 함유하는 육아종, 알러지 육아종 혈관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절다발성 동맥염 (PAN), 및 전신성 괴사성 혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호산구 관련 장애,
- 아토피성 피부염, 또는 알러지 피부염, 접촉성 피부염, 또는 알러지 또는 아토피성 습진,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 두드러기, 특히 면역-매개 두드러기, 보체-매개 두드러기, 두드러기발생 물질 유발 두드러기, 물리적 물질 유발 두드러기, 스트레스 유발 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 맥관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태 또는 획득 형태의 냉 두드러기, 접촉 두드러기, 거대 두드러기, 및 구진상 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택되는 두드러기,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 결막염, 특히 광선 결막염, 급성 백내장성 결막염, 급성 전염성 결막염, 알러지 결막염, 아토피성 결막염, 만성 백내장성 결막염, 화농성 결막염, 및 춘계 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결막염,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 포도막염, 특히 포도막의 전부 또는 일부의 염증, 전방 포도막염, 홍채염, 모양체염, 홍채모양체염, 육아종성 포도막염, 비육아종성 포도막염, 수정체항원성 포도막염, 후방 포도막염, 맥락막염, 및 맥락망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포도막염,
- 건선,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 다발성 경화증, 특히 일차 진행성 다발성 경화증, 및 재발성 완화 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다발성 경화증,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역/염증성 질환, 특히 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 전신성 홍반성 낭창증, 다발성연골염, 피부경화증, 베그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 내분비성 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 일차성 담즙성 간경화, 소아 당뇨병 또는 제I형 당뇨병, 건성 각결막염, 유행성 각결막염, 미만성 간질성 폐섬유증 또는 간질성 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신증후군이 있는 사구체신염, 신증후군이 없는 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 신증후군, 최소 변화 신증, 염증성/과다증식성 피부병, 양성 가족성 천포창, 홍반성 천포창, 낙엽성 천포창, 및 심상성 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역/염증성 질환,
- 기관 이식 후의 동종이식편 거부반응의 예방,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 염증성 장질환 (IBD), 특히 콜라겐성 대장염, 폴립성 대장염, 전층 대장염, 궤양성 대장염 및 크론병 (CD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 장질환,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 패혈성 쇼크, 특히 신부전, 급성 신부전, 악액질, 말라리아성 악액질, 하수체성 악액질, 요독증 악액질, 심인성 악액질, 부신 악액질 또는 애디슨병, 암성 악액질, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염의 결과로 인한 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐혈성 쇼크,
- 간 손상,
- 일차성 폐 고혈압/본태성 고혈압, 울혈성 심부전증에 대한 이차성 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 이차성 폐 고혈압, 폐정맥 고혈압, 폐동맥 고혈압 및 저산소증 유발 폐 고혈압을 비롯한, 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 폐 고혈압,
- 골 손실 질환, 일차 골다공증, 및 이차 골다공증,
- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 중추신경계 장애, 특히 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 학습 및 기억 장애, 지연성 운동장애, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 진전마비 및 시상 위축을 수반하는 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애,
- 감염, 특히 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 헤르페스 조스터 (Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스 (Herpes simplex)를 비롯한 헤르페스 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스를 포함하는, 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키거나, 또는 숙주에서의 TNF-α의 상승조절에 민감하여 복제 및 다른 바이러스 활성에 악영향을 주는 바이러스에 의한 감염,
- 특히, 폴리믹신 (예컨대 폴리마이신 B), 이미다졸 (예컨대 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸), 트리아졸 (예컨대 플루코나졸 및 이트라나졸) 뿐만 아니라 암포테리신 (예컨대 암포테리신 B 및 리포솜 암포테리신 B)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 전신 효모 및 곰팡이 감염의 치료용으로 선택되는 다른 약물과 조합하여 투여되었을 때, 숙주에서 TNF-α에 의한 상승조절에 민감하거나 또는 TNF-α 생산을 유도하는 효모 및 곰팡이 감염, 예컨대 진균성 수막염,
- 허혈-재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역증, 만성 림프구성 백혈병, HIV 감염, 홍반성 낭창증, 신장 및 수뇨관 질환, 비뇨생식기 및 위장관 장애, 및 전립선 질환,
- 인간 또는 동물 신체에서의 흉터 형성, 예컨대 급성 상처 회복에서의 흉터 형성의 감소, 및
- 소염, 피부-연화, 피부 탄력 및 수분-증가 활성을 포함하는 건선, 기타 피부 및 화장품 용도.
본 발명의 한 면에 따르면, 본 발명은 특히 호흡기 질환, 예컨대 성인 호흡곤란증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명은 특히 위장 (GI) 장애, 특히 염증성 장질환 (IBD), 예컨대 크론병, 회장염, 콜라겐성 대장염, 폴립성 대장염, 전층 대장염 및 궤양성 대장염의 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 면은 PDE4 억제 활성을 갖는 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염증, 호흡기, 알러지 및 흉터-형성 질환, 장애 및 상태의 치료용, 더욱 정확하게는 상기 열거된 질환, 장애 및 상태의 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태의 용도에 관한 것이다.
그 결과, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태로 인간을 비롯한 포유류를 치료하는 것을 포함하는, PDE4 억제제로 상기 포유류의 특히 중요한 치료 방법을 제공한다. 더욱 정확하게는, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 니코틴아미드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태로 인간을 비롯한 포유류를 치료하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 염증, 호흡기, 알러지 및 흉터-형성 질환, 장애 또는 상태의 특히 목적하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 면은 하기 청구의 범위에서 언급된다.
하기 실시예들은 화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 제조를 예시한다:
실시예 1
제조예 15a로부터의 아민 히드로클로라이드를 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (200 mg, 1.05 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 새롭게 제조된 아민 (200 mg, 0.57 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (93 mg, 0.69 mol), 적절한 산 (0.52 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (480 ㎕, 2.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2N 염산 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 추가 2N 염산, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70 내지 100:0) 또는 아세토니트릴:디클로로메탄 (1:99 내지 50:50)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서 생성물을 디클로로메탄:디이소프로필 에테르로 공비혼합 하고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 64%).
실시예 2
Syn-5-플루오로-N-(4-{[5-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
제조예 15a로부터의 아민 히드로클로라이드 (325 mg, 0.83 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (176 mg, 0.92 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중의 새롭게 제조된 아민, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (124 mg, 0.92 mol), 5-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산 (200 mg, 0.92 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (101 ㎕, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 2 N 염산 (20 ml) 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 수성상을 추가 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 273 mg을 수득하였다.
실시예 3
Syn-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 (4-{[5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-아미드
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 제조예 15a로부터의 아민 히드로클로라이드 (270 mg, 0.70 mmol), 제조예 25로부터의 산 (125 mg, 0.65 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (152 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (388 ㎕, 2.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 10% 시트르산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5 내지 90:10:1)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
실시예 4
Syn-5-플루오로-N-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤조일아미노]-시클로헥실}-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
제조예 80으로부터의 화합물 (230 mg, 0.38 mmol), 아세트산 (4 ml), 물 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 에테르 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 2 N 염산으로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증 발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50 내지 100:0)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물 161 mg을 수득하였다.
실시예 5
Syn-5-플루오로-N-{5-[2-(2-히드록시-에톡시)-4-메틸-벤조일아미노]-시클로헥실}-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
물 (5 ml) 중의 제조예 86으로부터의 화합물 (1.19 g, mmol), 아세트산 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합 물 683 mg을 수득하였다.
추가 방법:
물 (75 ml) 중의 제조예 86으로부터의 화합물 (21.2 g, 34.5 mmol), 아세트산 (300 ml) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (200 ml)에 용해시키고, 토스산 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 내에 붓고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물 14.12 g을 수득하였다.
실시예 6 내지 12
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 내지 2 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 내지 4 ml/mmol) 중의 적절한 아민 (제조예 15a 및 18) (1 내지 1.5 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.25 eq), 제조예 58 내지 63으로부터의 적절한 산 (1 eq) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3 eq)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (2.5 ml/mmol)에 용해시키고, 아세트산 (5 ml/mmol) 및 물 (1.25 ml/mmol)을 첨가하고, 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고, 층들을 분리하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴:디클로로메탄 (20:80 내지 100:0) 또는 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70 내지 100:0) 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이소프로필 에테르로부터 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
A = 트리에틸아민을 N-에틸디이소프로필아민 대신에 사용함.
실시예 13
Syn-N-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤조일아미노]-시클로헥실}-5-메틸-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (112 mg, 0.59 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 제조예 17로부터의 아민 (150 mg, 0.39 mmol), 제조예 64로부터의 산 (105 mg, 0.39 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (52 mg, 0.39 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (135 ㎕, 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 2N 염산 (20 ml) 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 ml), 물 (1 ml) 및 아세트산(4 ml)의 용액에 용해시키고, 용액을 85 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 고상 탄산칼륨을 첨가하여 반응물을 염기화시키고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 페노메넥스(Phenomenex) C18 컬럼, 및 0.1% 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴 (95:5 내지 0:100)의 용리액 구배를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
Syn-5-플루오로-N-{4-[2-(3-히드록시-프로폭시)-벤조일아미노]-시클로헥실}-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
탄산칼륨 (130 mg, 0.94 mmol), 요오드화칼륨 (8.3 mg, 0.05 mmol) 및 1-테트라히드로피라닐옥시-3-브로모프로판 (105 ㎕, 0.62 mmol)을 아세토니트릴 (6 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 제조예 89로부터의 페놀 (226 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산:테트라히드로푸란:물 (4 ml:2 ml:1 ml)에 용해시키고, 용액을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고, 층들을 분리하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (40:60 내지 100:0)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
실시예 15 내지 21
상기 화학식의 화합물을 실시예 14에 기재된 방법에 따라 적절한 페놀 (실시예 37 내지 40 및 48) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2-피란 또는 1-테트라히드로피라닐옥시-3-브로모프로판으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
실시예 22
Syn-N-[4-(2-에톡시-4-히드록시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
팔라듐 블랙 (180 mg)을 포름산 (20 ml, 메탄올 중 4.4%) 및 N,N-디메틸포름 아미드 (2 ml) 중의 제조예 83으로부터의 화합물 (172 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석에 의하면 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났으므로, 포름산 (0.72 ml) 및 추가 팔라듐 블랙 (90 mg)을 첨가하고 혼합물을 추가 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (40:60 내지 100:0)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
실시예 23
Syn-N-[4-(2-시클로프로필메톡시-4-히드록시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 22에 기재된 방법에 따라 제조예 84로부터의 화합물로부터 59% 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 24
Syn-N-4-(2-시클로펜톡시-4-히드록시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 22에 기재된 방법에 따라 제조예 85로부터의 화합물로부터 60% 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 25 및 26
디클로로메탄 (25 ml/mmol) 중의 제조예 15a 및 18로부터의 적절한 아민 히드로클로라이드 (1 eq), 적절한 설포닐 클로라이드 (1.3 eq) 및 트리에틸아민 (3 eq)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 10% 시트르산 용액으로 세척한 후 감압하에 증발시켰다. 생성물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시켜서 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
B = 디클로로메탄:메탄올 (99:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제된 화합물.
실시예 27
Syn-N-[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐아미노)-시클로헥실]-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
제조예 18로부터의 아민 히드로클로라이드 (500 mg, 1.34 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (385 mg, 2.01 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 상기 아민, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (181 mg, 1.34 mmol), 6-메톡시-m-톨루엔설포닐클로라이드 (267 mg, 1.21 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (934 ㎕, 5.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 317 mg을 수득하였다.
실시예 28
Syn-5-플루오로-N-[4-(7-메톡시-퀴놀린-8-설포닐아미노)-시클로헥실]-2-(테 트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
클로로설폰산 (0.21 ml, 3.2 mmol)을 빙-냉각된 7-메톡시퀴놀린 (문헌 [Syn. Comm. 2000; 30(2); 367]) (100 mg, 0.63 mol)에 적가한 후, 용액을 100 ℃으로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 얼음 상에 붓고, 중탄산나트륨을 서서히 첨가한 후, 아세토니트릴 (30 ml) 및 제조예 15a로부터의 아민 (171 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 이어서 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.44 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 154 mg을 수득하였다.
실시예 29
Syn-N-[4-(7-메톡시-퀴놀린-8-설포닐아미노)-시클로헥실]-2-(테트라히드로- 티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 28에 기재된 방법에 따라 제조예 18로부터의 아민 및 7-메톡시퀴놀린 (문헌 [Syn. Comm. 2000; 30(2); 367])으로부터 백색 결정으로서 수득하였다.
제조예 1
2-클로로-5-플루오로 니코틴산
에틸-2-클로로-5-플루오로-니코티노에이트 (50.4 g, 0.247 mol) (문헌 [J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88] 참조)를 테트라히드로푸란 (350 ml)에 용해시키고 수산화리튬의 2M 수용액 (247 ml, 0.495 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 6 N 염산을 첨가하여 용액의 pH를 pH 1로 낮춘 후 디클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgS04) 용매를 감압하에 증발시켜 고형물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄한 후 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (40.56 g)을 수득하였다.
제조예 2
트랜스-N-tert-부틸 (4-히드록시-시클로헥실)-카르바메이트
트랜스-4-아미노시클로헥산올 (100 g, 0.87 mol)을 아세토니트릴 (1L)에 교반하면서 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (208 g, 0.96 mol)를 조금씩 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트:헥산 (1:3, 250 ml)에 이어 헥산 (250 ml)으로 세척하고 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 166.9 g을 수득하였다.
m.p.- 167 내지 170 ℃
제조예 3
트랜스-메탄설폰산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실 에테르
디클로로메탄 (400 ml) 중의 메실 클로라이드 (122.4 g, 1.07 mol)의 용액을 디클로로메탄 (1L) 중의 제조예 2로부터의 알코올 (200 g, 0.93 mol) 및 트리에틸아민 (112.8 g, 1.115 mol)의 빙-냉각된 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반한 후, 실온으로 1 시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 물 (3x1.5 L)로 세척한 후, 실리카 (100 ml, 머크(Merck) 60H)와 함께 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 약 4분의 1 부피로 농축하였다. 헥산 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 건조시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 221.1 g을 수득하였다.
m.p.- 146 내지 148 ℃
제조예 4
syn-(4-아지도-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아지드화나트륨 (25.5 g, 0.39 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml) 중의 제조예 3으로부터의 메실레이트 (100 g, 0.34 mol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80 ℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 빙/수 (1 L)를 냉각된 반응물에 서서히 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 헥산으로부터 재결 정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물 50.8 g을 수득하였다.
m.p.- 79 내지 81 ℃.
제조예 5
Syn-tert-부틸 4-아미노시클로헥실카르바메이트
목탄 상의 5% 팔라듐 (5 g)을 톨루엔 (10 ml)과 혼합하고, 메탄올 (400 ml) 중의 제조예 4로부터의 아지드 (170 g, 0.71 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 수소화 (80 기압)한 후, 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 이어서 헥산 (200 ml)으로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트 (600 ml)에 용해하고, 셀라이트 (Celite (등록상표))를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 슬러시를 얻고, 이를 헥산 (300 ml)으로 희석하였다. 얻어진 고형물을 여과로 단리하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (20:80)로 세척하였다. 모액을 혼합하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 이어서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하고, 첫번째 수득물과 함께 혼합하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (76 g)을 수득하였다.
m.p. 88 내지 90 ℃
제조예 6
Syn-{4-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보닐)아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드 (8 ml, 90 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml) 중의 제조예 1로부터의 산 (10 g, 57 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 방울)의 빙-냉각된 현탁액에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 공비혼합하여 백색 고형물로서 중간체 산 염화물을 수득하였다.
이를 디클로로메탄 (200 ml)에 용해시키고, 용액을 수조 내에서 냉각시킨 후, N-디이소프로필에틸아민 (20 ml, 115 mmol) 및 제조예 5로부터의 아민 (13.4 g, 62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 차례로 10% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 (x2), 물 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켜 황색 포움으로서 표제 화합물 20.2 g을 수득하였다.
제조예 7
Syn-{4-[(2,5-디클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
카르보닐 디이미다졸 (1.7 g, 10.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 2,5-디클로로니코틴산 (제WO 95/30676호, pg 19, 방법 1b) (2 g, 10.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 제조예 5로부터의 아민 (2.46 g, 11.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에테르 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 추가 10% 시트르산 용액, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물 3.61 g을 수득하였다.
제조예 8
2-클로로-5-메틸니코틴산
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.4 ml, 26 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 n-부틸 리튬 (9.4 ml, 헥산 중 2.5 M, 23.5 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-5-메틸피리딘 (3 g, 23.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 고상 이산화탄소 상에 붓고, 수조를 사용하여 실온으로 가온시켰다. 용액을 물로 추출하고, 수성상을 2 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 1.65 g을 수득하였다.
제조예 9
Syn-{4-[(2-클로로-5-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조예 7의 방법에 따라 제조예 8로부터의 니코틴산 및 제조예 5로부터의 아민으로부터 82% 수율로 백색 포움으로서 수득하였다.
제조예 10
Syn-{4-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조예 6에 기재된 방법에 따라 제조예 5로부터의 아민 및 2-클로로니코틴산으로부터 97% 수율로 수득하였다.
제조예 11
Syn-(4-{[5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (15 ml) 중의 제조예 6으로부터의 염화물 (3 g, 8.1 mmol), 테트라히드로티오피란-4-올 (제WO 94/14793호, pg 77) (2.4 g, 20.3 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 10% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발하여 표제 화합물 4.1 g을 수득하였다.
제조예 12
Syn-(4-{[5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (5 ml) 중의 제조예 7로부터의 염화물 (1 g, 2.57 mmol), 테트라히드로티오피란-4-올 (제WO 94/14793호, pg 77) (500 mg, 4.23 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.4 g, 4.23 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 (75 ml) 및 에틸 아세테이트 (75 ml) 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (5:95 내지 70:30)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.02 g을 수득하였다.
제조예 13
Syn-(4-{[5-메틸-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조예 12에 기재된 방법에 따라 제조예 9로부터의 염화물 및 테트라히드로티오피란-4-올 (제WO 94/14793호, pg 77)로부터 67% 수율로 수득하였다.
제조예 14
Syn-(4-{[2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조예 12에 기재된 방법에 따라 제조예 10으로부터의 염화물 및 테트라히드로티오피란-4-올 (제WO 94/14793호, pg 77)로부터 84% 수율로 수득하였다.
제조예 15a
Syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드 히드로클로라이드
디옥산 (50 ml) 중의 4N 염산을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 제조예 11로부터의 보호된 아민 (4.1 g, 9.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 현탁액을 초음파파쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 50 ℃에서 진공에서 건조시켜 회백색 고형물로서 표제 화합물 2.8 g을 수득하였다.
제조예 15b
Syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-플루오로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥 시)-니코틴아미드
제조예 15a로부터의 아민 히드로클로라이드 (95 mg, 0.24 mmol)를 디클로로메탄 및 1 N 수산화나트륨 용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켜서 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
제조예 16
Syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-클로로-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드 히드로클로라이드
디옥산 (15 ml) 중의 4N 염산을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 제조예 12로부터의 화합물 (980 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물 을 추가 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 835 mg을 수득하였다.
제조예 17
Syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-메틸-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드 히드로클로라이드
디옥산 (15 ml) 중의 4N 염산을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 제조예 13으로부터의 보호된 아민 (800 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 현탁시키고 현탁액을 초음파파쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 50 ℃에서 진공에서 건조시켜 회백색 고형물로서 표제 화합물 457 mg을 수득하였다.
제조예 18
Syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 제조예 15a에 기재된 방법에 따라 제조예 14로부터의 화합물로부터 96% 수율로 수득하였다.
제조예 19
2-아미노-1-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)피리디늄 브로마이드
에틸 브로모피루베이트 (51.9 g, 266 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (270 ml) 중의 2-아미노피리딘 (25 g, 266 mol)의 용액에 적가한 후, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고형물을 에테르로 세척하고 건조시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물 71.9 g을 수득하였다.
제조예 20
에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드
에탄올 (750 ml) 중의 제조예 19로부터의 화합물 (71.9 g, 249 mmol)의 현탁액을 환류에서 3 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 고형물로서 표제 화합물 64.17 g을 수득하였다.
제조예 21
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 히드로브로마이드
10% 수성 브롬화수소산 (90 ml) 중의 제조예 20으로부터의 에스테르 (5.0 g, 18.4 mmol)의 용액을 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디옥산으로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디옥산으로 다시 분쇄하고, 고형물을 여과하고 건조시켜 추가 화합물 총 3.83 g을 수득하였다.
제조예 22
메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트
에탄올 (5 ml) 중의 클로로아세트알데히드 (1.05 ml, 6.56 mmol), 및 메틸 2-아미노니코티네이트 (제WO 89/01488호, pg 33, prep 17) (1 g, 6.56 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, 0.88 암모니아 (1 ml)를 첨가하고 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 암색 용액을 목탄으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:2.5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 768 mg을 수득하였다.
제조예 23
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산
수산화리튬 용액 (2.5 ml, 물 중 1 M)을 메탄올 (5 ml) 중의 제조예 22로부터의 에스테르 (400 mg, 2.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 수용액을 2 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 24
7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
에탄올 (10 ml) 중의 클로로아세트알데히드 (1.25 g, 8 mmol), 및 2-아미노-4-메톡시니코티노니트릴 (문헌 [Archiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481]) (1 g, 6.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기화시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1 g을 수득하였다.
제조예 25
7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산
황산 (3 ml) 및 물 (3 ml) 중의 제조예 24로부터의 니트릴 (600 mg, 3.47 mmol)의 용액을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 에테르 (20 ml)로 희석한 후, 에탄올을 침전이 일어날 때까지 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 고형물을 6 N 염산에 용해시키고, 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 110 mg을 수득하였다.
제조예 26
에틸 3-히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트
8-카르보에톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (제US 5294612호, ex 114(b)) (655 mg, 3.45 mmo1), 아세트산나트륨 (1.06 g, 13 mmol), 포름알데히드 (37% aq 용액, 1.8 ml, 22 mmol) 및 아세트산 (0.75 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH 8이 되도록 하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99.5:0.5:0 내지 94:6:0.6)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 27
3-히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산
제조예 26으로부터의 에스테르 (200 mg, 0.9 mmol), 1 N 수산화나트륨 (1 ml) 및 메탄올 (5 ml)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 2 N 염산 (2 ml)을 사용하여 산성화시키고 감압하에 증발시켰다.
제조예 28
1H-벤조이미다졸-4-카르복실산
에탄올 중의 3-니트로안트라닐산 (문헌 [J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791]) (4.0 g, 22 mmol) 및 목탄 상의 팔라듐 (400 mg)의 현탁액을 실온에서 파르(Parr) 쉐이커를 사용하여 4 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진한 염산으로 산성화시켰다. 포름산 (2.49 ml, 65.9 mmol)을 첨가하고 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 감압하에 적은 부피로 농축하고, 얼음 중에 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 추가로 침전시키고, 이 고형물을 여과하여, 합한 생성물을 0.5 N 염산으로부터 재결정화시켜서 표제 화합물 2.62 g을 수득하였다.
제조예 29
에틸 2-아미노-3-이소프로필아미노-벤조에이트
2-요오도프로판 (2.0 ml, 20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 에틸 2,3-디아미노벤조에이트 (제WO 97/10219호 ex 51(1)) (3 g, 16.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (50 ml) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (5x50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (5:95 내지 90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.4 g을 수득하였다.
제조예 30
1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산
포름산 (15 ml) 중의 제조예 29로부터의 아민 (1.4 g, 6.31 mmol)의 용액을 60 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 2 M 염산 (20 ml) 및 추가 포름산 (15 ml)을 첨가하고 반응물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 처음에 에틸 아세테이트로 분쇄하고 고형물을 여과하고 건조시켰다. 이어서 상기 고형물을 고온 에틸 아세테이트로 분쇄하고 고형물을 여과하고 60 ℃에서 건조시켜 연한 핑크색 고형물로서 표제 화합물 1.16 g을 수득하였다.
제조예 31
에틸 1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-3-카르복실레이트
1-메틸-2-피롤리디논 (20 ml) 중의 인다졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [Chem. Ber. 52; 1919; 1345]) (1.9 g, 10 mmol), 2-(2-브로모에틸옥시)테트라히드로피란 (2.25 g, 10.8 mmol), 탄산칼륨 (1.43 g, 10.4 mmol) 및 요오드화리튬 (67 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (250 ml) 및 에틸 아세테이트 (250 ml) 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물 (3x200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 펜탄:에틸 아세테이트 (91:9 내지 50:50)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 1.88 g을 수득하였다.
제조예 32
1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-3-카르복실산
물 (3.75 ml) 중의 수산화나트륨 (413 mg, 10.3 mmol)의 용액을 에탄올 (14.7 ml) 중의 제조예 31로부터의 에스테르 (1.83 g, 5.74 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 물 (75 ml)사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3x60 ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켜 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물 1.44 g을 수득하였다.
제조예 33
에틸 5-메틸-1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (3 g, 19.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 수소화나트륨 (934 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 23.35 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2-피란 (3.5 ml, 23.35 mmol) 및 요오드화리튬 (50 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고 반응물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 차례로 10% 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99 내지 5:95)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4.47 g을 수득하였다.
제조예 34 및 35
에틸 5-이소프로필-2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-2H-피라졸-3-카르복실레이트
및
에틸 5-이소프로필-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
1-메틸-2-피롤리디논 (5 ml) 중의 에틸 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (문헌 [Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568]) (509 mg, 2.8 mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2-피란 (732 mg, 3.5 mmol) 및 탄산칼륨 (483 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 내로 붓고 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80 내지 40:60)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 제조예 34의 표제 화합물 663 mg을 수득하였다.
추가 용출로 제조예 35의 표제 화합물 242 mg을 수득하였다.
제조예 36
메틸 5-에틸-2H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 문헌 [Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568]에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
제조예 37 및 38
메틸 3-에틸-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실레이트
및
메틸 5-에틸-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 제조예 34 및 35에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 36으로부터의 에스테르 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2-피란으로부터 제조하였다.
제조예 39
5-메틸-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실산
테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 제조예 33으로부터의 에스테르 (3 g, 10.6 mmol) 및 수산화리튬 용액 (50 ml, 1 M, 50 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성상을 2 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켜 표제 화합물 1.8 g을 수득하였다.
제조예 40
3-에틸-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 제조예 39에 기재된 방법에 따라서 제조예 37로부터의 에스테르로부터 고형물로서 제조하였다.
제조예 41
5-에틸-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 39에 기재된 방법에 따라 제조예 38로부터의 에스테르로부터 고형물로서 제조하였다.
제조예 42
5-이소프로필-2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-2H-피라졸-3-카르복실산
에탄올 (10 ml) 중의 2M 수산화나트륨 (2.5 ml, 5 mmol), 및 제조예 34로부터의 에스테르 (660 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 N 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물 570 mg을 수득하였다.
제조예 43
5-이소프로필-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 42에 기재된 방법에 따라 제조예 35로부터의 에스테르로부터 양적으로 수득하였다.
제조예 44
메틸 3-에탄설포닐아미노-벤조에이트
디클로로메탄 (10 ml) 중의 에틸설포닐 클로라이드 (1.25 ml, 13.2 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (30 ml) 중의 메틸 3-아미노벤조에이트 (2 g, 13.2 mmol) 및 피리딘 (1.6 ml, 19.8 mmol)의 빙-냉각된 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 2 N 염산 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:아세토니트릴 (99:1 내지 90:10)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.98 g을 수득하였다.
제조예 45
메틸 3-이소프로필설포닐아미노-벤조에이트
표제 화합물을 제조예 44에 기재된 방법에 따라 메틸 3-아미노벤조에이트 및 이소프로필 설포닐 클로라이드로부터 12% 수율로 수득하였다.
제조예 46
메틸 3-메틸설포닐아미노-벤조에이트
디클로로메탄 (10 ml) 중의 메탄 설포닐 클로라이드 (1.03 ml, 13.2 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (40 ml) 중의 메틸 3-아미노벤조에이트 (2 g, 13.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.68 ml, 26.4 mmol)의 빙-냉각된 용액에 적가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 트리에틸아민 (1.84 ml, 13.2 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (0.52 ml, 6.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가 2 시간 동안 교 반하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 조심스럽게 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:아세토니트릴 (99:1 내지 94:6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다.
제조예 47
메틸 3-메탄설포닐메틸아미노-벤조에이트
수소화나트륨 (340 mg, 미네랄 오일 중 60%, 8.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 제조예 46로부터의 설폰아미드 (1.50 g, 6.5 mmol)의 빙-냉각된 용액에 첨가하고, 용액을 90 분 동안 교반하였다. 요오드화 메틸 (1.21 ml, 19.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 펜탄:에틸 아세테이트:디에틸아민 (80:20:0.6 내지 50:50:1)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.07 g을 수득하였다.
제조예 48
3-메탄설포닐메틸아미노-벤조산
테트라히드로푸란 (43 ml) 중의 제조예 47로부터의 에스테르 (1.05 g, 4.3 mmol), 수산화리튬 (43 ml, 1 M, 43 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 수용액을 2 N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 773 mg을 수득하였다.
제조예 49
3-에탄설포닐아미노-벤조산
표제 화합물을 제조예 48에 기재된 방법에 따라 제조예 44로부터의 에스테르 로부터 64% 수율로 수득하였다.
제조예 50
3-이소프로필설포닐아미노-벤조산
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 수산화리튬 (15 ml, 1 M, 15 mmol), 및 제조예 45로부터의 에스테르 (398 mg, 1.55 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 2 N 염산을 사용하여 수용액을 산성화시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 표제 화합물 376 mg을 수득하였다.
제조예 51 내지 57
탄산칼륨 (2 eq) 및 요오드화칼륨 (0.1 eq)을 아세토니트릴 (1.25 ml/mmol) 중의 적절한 페놀 (1 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 가온시켰다. 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (1.3 eq)을 첨가하고 반응물을 90 ℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (5:95 내지 50:50)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1 = 메틸 3-클로로살리실레이트 (제US 4,895,860호, pg 14)가 출발 알코올임.
2 = 메틸 4-클로로-2-히드록시벤조에이트 (제EP 0234872호, ex 2f)가 출발 알코올임.
3 = 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (제EP 0234872호 ex 2c)가 출발 알코올로서 사용됨.
4= 메틸 2-히드록시-3-메틸벤조에이트가 출발 알코올로서 사용됨.
5 = 메틸 2-히드록시-4-메틸벤조에이트가 출발 알코올로서 사용됨.
6 = 메틸 2-히드록시-5-메틸벤조에이트가 출발 알코올로서 사용됨.
7 = 메틸 살리실레이트가 출발 알코올로서 사용됨.
제조예 58 내지 64
테트라히드로푸란 (5 내지 11 ml/mmol) 중의 제조예 51 내지 57로부터의 적절한 에스테르 (1 eq) 및 수산화리튬 (1 M 수성) (8 내지 12 ml/mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 65
2-히드록시-4-히드록시메틸벤조산
3-히드록시벤질알코올 (10 g, 80 mmol) 및 탄산칼륨 (33.35 g, 240 mmol)의 혼합물을 이산화탄소 하에서 1500 내지 2000 psi 압력 및 150 ℃의 밀봉된 용기 내에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 생성물을 시클로헥산/이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 740 mg을 수득하였다.
제조예 66
4-에틸-2-히드록시-벤조산
3-에틸 페놀 (1O g, 82 mmol) 및 탄산칼륨 (34 g, 246 mmol)을 150 ℃의 밀봉된 용기 내에서 이산화탄소의 대기 하에 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물에 용해시키고, 용액을 진한 염산으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물 11.45 g을 수득하였다.
제조예 67
2-히드록시-5-이소프로필-벤조산
4-이소프로필 페놀 (1.0 g, 7.3 mmol) 및 탄산칼륨 (2.03 g, 14.7 mmol)을 이산화탄소의 대기 하에 150 ℃로 가열하였다. 냉각된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 2 N 염산으로 조심스럽게 산성화시켰다. 층들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 황갈색 고형물 1.23 g을 수득하였다.
제조예 68
2-히드록시-4-이소프로필-벤조산
표제 화합물을 제조예 67에 기재된 방법에 따라 3-이소프로필 페놀로부터 황갈색 고형물로서 수득하였다.
제조예 69
벤질 4-벤질옥시-2-히드록시벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 (250 ml) 중의 벤질 브로마이드 (111 g, 0.65 mol), 탄산칼륨 (90 g, 0.65 mol) 및 2,4-디히드록시벤조산 (50 g, 0.32 mol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
N,N-디메틸포름아미드로 세척하면서 고형물을 여과하였다. 물 (125 ml)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 60/80 석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 57.1 g을 수득하였 다.
제조예 70
4-벤질옥시-2-히드록시벤조산
에탄올 중의 5% 수산화칼륨 중의 제조예 69로부터의 화합물 (9.O g, 27 mmol)의 용액을 환류 하에 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 고형물을 물에 용해시키고 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 고형물을 여과하고 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물 3.1 g을 수득하였다.
m.p. 179 내지 180.5 ℃
제조예 71
4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴
칼륨 tert-부톡시드 (216 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M, 216 mmol)를 빙-냉각된 메탄올 (8.7 ml, 216 mol)에 첨가하고, 용액을 40 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 2,4-디플루오로벤조니트릴 (30 g, 216 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온시키 고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 (200 ml)으로 희석시키고 혼합물을 물 (200 ml), 염수 (2x200 ml)로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 9.8 g을 수득하였다.
제조예 72
4-벤질옥시-2-메톡시-벤조니트릴
칼륨 tert-부톡시드 (97 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M, 97 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 벤질 알코올 (10.1 ml, 97 mmol)의 빙-냉각된 용액에 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 제조예 71로부터의 화합물 (9.8 g, 65 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 12.73 g을 수득하였다.
제조예 73
4-벤질옥시-2-메톡시-벤조산
물 (50 ml) 중의 수산화나트륨 (6.7 g, 170 mmol)의 용액을 에탄올 (100 ml) 중의 제조예 72로부터의 화합물 (10 g, 42 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응물을 환류하에 36 시간 동안 가열하였다. 추가 수산화나트륨 (2.0 g, 5 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가 24 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 빙/수 (1L) 내로 붓고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 74
4-히드록시-2-메톡시-벤조산
목탄 상의 30% 팔라듐 (1.5 g)을 메탄올 (300 ml) 중의 제조예 73으로부터의 화합물 (11.47 g, 44.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 psi 압력 및 실온에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 실리카를 통해 여과하고 여액을 감압하 에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 75
5-메톡시-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐 클로라이드
5-메톡시-2,1,3-벤조티아디아졸 (500 mg, 3.01 mol)을 빙-냉각된 클로로설폰산 (1.0 ml, 15 mmol)에 첨가하고 반응물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 빙수 (15 ml) 내에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 베이지색 고형물로서 표제 화합물 535 mg을 수득하였다.
제조예 76
syn-[4-(2-히드록시-4-메틸-벤조일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-메틸살리실산 (3.5 g, 23 mmol)을 디클로로메탄 (65 ml) 중의 제조예 5로 부터의 아민 (5.35 g, 25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (3.88 g, 28.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (6.23 g, 32.5 mmol) 및 N-디이소프로필에틸아민 (4.84 g, 37.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하였다. 물 (150 ml)을 첨가하고 수성층을 2 M 염산을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 상들을 분리하고 유기상을 물 (2x100 ml)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 유기 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물 5.2 g을 수득하였다.
제조예 77
syn-N-(4-아미노-시클로헥실)-2-히드록시-4-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드
제조예 76으로부터의 화합물 (5.1 g, 14.6 mmol)을 디클로로메탄 (400 ml) 중에 현탁시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 질소하에 퍼징하고 염화수소 가스를 10 분 동안 혼합물 내로 버블링시켜 포화 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (2x)과 함께 공동-증발시키고 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 수득한 물질을 여과에 의 해 단리하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (4.21 g)을 수득하였다.
제조예 78
syn-2-클로로-5-플루오로-N-[4-(2-히드록시-4-메틸-벤조일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드
1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.68 g, 5.85 mmol)을 디클로로메탄 (50 ml) 중의 제조예 77로부터의 화합물 (2 g, 7.02 mmol), 제조예 1로부터의 산 (1.03 g, 5.85 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.95 g, 7.02 mmol) 및 N-디이소프로필에틸아민 (4.6 ml, 26.3 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 추가 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 상들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하였다. 수득한 물질을 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
제조예 79
Syn-N-[4-(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (374 mg, 1.95 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 제조예 15b로부터의 아민 (530 mg, 1.5 mmol), 2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸벤조산 (제US 3953595호, pg 9), (400 mg, 1.35 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (264 mg, 1.96 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.78 ml, 4.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 1 N 시트르산 (20 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ml)으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발하였다. 생성된 고형물을 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물 728 mg을 수득하였다.
제조예 80
Syn-5-플루오로-N-(4-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-시클로헥실)-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 제조예 15a로부터의 아민 (200 mg, 0.51 mmol), 제조예 64로부터의 산 (150 mg, 0.56 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.78 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (80 mg, 0.59 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (225 ㎕, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 추가 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 검(gum)으로서 표제 화합물 260 mg을 수득하였다.
제조예 81
Syn-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-3-카르복실산 (4-{[5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-아미드
1-메틸-2-피롤리디논이 반응 용매로서 사용되는 것을 제외하고 제조예 80에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 제조예 15a로부터의 아민 및 제조예 32로부터의 산으로부터 백색 고형물로서 수득하였다.
제조예 82
Syn-5-플루오로-N-[4-({5-메틸-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-시클로헥실]-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 제조예 15a로부터의 아민 (190 mg, 0.48 mmol), 제조예 39로부터의 산 (125 mg, 0.49 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 mg, 0.73 mol), 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 (70 mg, 0.52 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (260 ㎕, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 10% 시트르산 용액 (50 ml) 사이에서 분배하고 층들을 분리하였다. 유기상을 추가 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜서 검으로서 표제 화합물 260 mg을 수득하였다.
제조예 83
Syn-N-[4-(4-벤질옥시-2-에톡시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
탄산칼륨 (86 mg, 0.62 mmol) 및 요오드화칼륨 (5 mg, 0.03 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 실시예 79로부터의 페놀 (180 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화에틸 (30 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 35 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N 염산 사이에서 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80 내지 70:30)의 용리액 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 174 mg을 수득하였다.
제조예 84
Syn-N-[4-(4-벤질옥시-2-시클로프로필메톡시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
반응이 90 ℃에서 수행되는 것을 제외하고 제조예 83에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 실시예 79로부터의 페놀 및 (브로모메틸)시클로프로판으로부터 87% 수율로 수득하였다.
제조예 85
Syn-N-[4-(4-벤질옥시-2-시클로펜톡시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
반응이 90 ℃에서 수행되는 것을 제외하고 제조예 83에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 실시에 79로부터의 페놀 및 시클로펜틸브로마이드로부터 87% 수율로 수득하였다.
제조예 86
Syn-5-플루오로-N-(4-{5-메틸-2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조일아미노}-시클로헥실)-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중의 실시예 22로부터의 페놀 (1.29 g, 2.65 mmol), 탄산칼륨 (690 mg, 5 mmol), 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (840 mg, 4 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 추가로 실온에서 18 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (x3), 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물 1.20 g을 수득하였다.
제조예 87
1H-인다졸-7-카르복실산
물 (5 ml) 중의 아질산나트륨 (1.9 g, 27.6 mmol)의 용액을 아세트산 (50 ml) 중의 메틸 2-아미노-3-메틸 벤조에이트 (제US 4,657,893호, 제조예 II) (4.14 g, 25 mmol)의 빙-냉각된 용액에 적가하였다. 이어서 상기 용액을 에탄올 (70 ml) 중의 tert-부틸 머캡탄 (2.26 g, 25 mmol)의 용액에 적가하고 실온에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 5.5로 조정하고 혼합물을 염수 내로 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄과 공비혼합하였다. 잔류물을 디메틸 설폭시드 (40 ml)에 용해시키고, 디메틸 설폭시드 (150 ml) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (14.05 g, 126 mmol)의 현탁액에 적가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산 내로 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 염산으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 증발시켰다. 생성물을 이소프로판올로 슬러리화하 고, 완전히 용해시키기 위해 충분한 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 88
Syn-N-[4-(4-벤질옥시-2-히드록시-벤조일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드가 반응 용매로서 사용되는 것을 제외하고 실시예 6 내지 14에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 제조예 15a로부터의 아민 및 제조예 70으로부터의 산으로부터 32% 수율로 오일로서 수득하였다.
제조예 89
Syn-5-플루오로-N-[4-(2-히드록시-벤조일아미노)-시클로헥실]-2-(테트라히드로티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 2-히드록시벤조산 (32 mg, 0.21 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (44 mg, 0.23 mmol), 제조예 15a로부터의 아민 (82 mg, 0.21 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (31 mg, 0.23 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (48 ㎕, 0.44 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액 (1 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수용액을 2 N 염산 (1 ml)을 첨가하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (5 ml, 2 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 86% 수율로 수득하였다.
니코틴아미드
유도체 I의
시험관내
활성
화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 PDE4 억제 활성을 PDE4에 의한 cAMP의 AMP로의 가수분해에 대한 화합물의 억제능으로 결정한다 (문헌 [Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92]). 삼중수소 표지된 cAMP를 PDE4와 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 생성된 방사능표지 AMP를 이트륨 실리케이트 SPA 비드에 결합할 수 있다. 이들 SPA 비드는 이어서 섬광계수기에 의해 정량될 수 있는 광을 생성한다. PDE4 억제제의 첨가는 cAMP로부터의 AMP의 형성을 차단하고, 총수를 감소시킨다. PDE4 억제제의 IC50은 단지 PDE4 (억제제 없음)만 있는 대조 웰에 비해 총수를 50％ 감소시키는 화합물의 농도로서 정의될 수 있다.
화학식 I의 니코틴아미드 유도체의 항-염증 특성을 인간 말초 혈액 단핵 세포로부터의 TNFα 방출을 억제하는 그의 능력으로 결정한다 (또한, 문헌 [Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63] 참조). 정맥혈을 건강한 지원자로부터 채혈하고, 단핵 세포를 히스토파크 (Histopaque) (피콜 (Ficoll)) 쿠션을 통한 원심분리에 의해 정제하였다. 이들 세포로부터의 TNFα 생산은 지질다당류(LPS)의 첨가에 의해 자극된다. LPS 존재하에 18 시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포 상층액을 제거하고, 상층액 중의 TNFα의 농도를 ELISA로 측정한다. PDE4 억제제의 첨가는 생성되는 TNFα의 양을 감소시킨다. IC50을 측정하는데, 이는 LPS 자극 대조 웰에 비해 TNFα 생산을 50％ 억제하는 화합물의 농도와 같다.
모든 실시예를 상술한 분석법으로 시험하였고, IC50 (TNFα 스크린)이 300 nM 미만임을 밝혀내었으며, 시험된 화합물 대부분의 경우 IC50 (TNFα 스크린)이 심지어 100 nM 미만임을 밝혀냈다.
상기 실시예들의 데이타를 하기에 나타내며, TNFα 및 PDE4 억제를 nM 단위의 IC50 값으로 나타내었다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.<화학식 I>
상기 식에서,R1은 H, 할로 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;Z는 CO 및 SO2로부터 선택되는 연결기이고;R2는 페닐, 벤질, 나프틸, 헤테로아릴 및 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되며, 상기 각각은 (C1-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시, 히드록시(C2-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)옥시, 및 (C1-C6)알콕시에 의해 치환된 페닐 (상기 페닐은 추가로 OH 및(또는) 할로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 할로, CN, CONR3R4, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, OH, 히드록시 (C1-C6)알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 및 NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;R3 및 R4는 H, (C1-C4)알킬 및 S02(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 H, 할로, CH3 또는 C2H5인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R2가 페닐, 이미다졸, 피라진, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 벤질 또는 시클로프로필이며, 상기 각각은 (C1-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시, 히드록시(C2-C6)알콕시, ((C3-C8)시클로알킬)옥시, 및 (C1-C6)알콕시에 의해 치환된 페닐 (상기 페닐은 추가로 OH 및(또는) 할로에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 할로, CN, CONR3R4, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, OH, 히드록시(C1- C6)알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 및 NR3R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항, 제2항, 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, F, Cl 또는 CH3인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 페닐, 이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로벤조푸란, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 피라졸, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피라졸로피리딘, 벤질 또는 시클로프로필이며, 상기 각각은 OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, 시클로프로필메톡시 또는 시클로펜틸옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 추가로 CH3, N(CH3)SO2CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH20H, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CO인 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 상기 실시예에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 상기 실시예 5에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 실시예들 중 임의 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 하기 화학식의 Syn-5-플루오로-N-{5-[2-(2-히드록시-에톡시)-4-메틸-벤조일아미노]-시클로헥실}-2-(테트라히드로-티오피란-4-일옥시)-니코틴아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 의약 용도를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 제약 조성물.
- PDE4 억제가 유익한 질환, 장애 또는 상태의 치료 용도를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천 식, 선천성 천식, 병태생리적 장애에 의해 유발되는 내인성 천식, 환경적 인자에 의해 유발되는 외인성 천식, 미지의 또는 불명확한 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동-유발성 천식, 알러지원 유발 천식, 냉기 유발 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균류, 원생동물 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식 및 천명성 유아 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천식,- 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 기종,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 이와 연관된 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS) 및 다른 약물요법에 의한 기도 과반응성의 악화로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 진폐증, 특히 알루미늄증 또는 보크사이트 노동자의 질환, 탄폐증 또는 광부들의 천식, 아스베스토증 또는 스팀 정비공의 천식, 구리침착증 또는 석분폐증, 타조털의 먼지를 흡입하는 것에 의해 유발되는 첩모탈락증, 철 입자를 흡입하는 것에 의해 유발되는 철침착증, 규폐증 또는 분쇄기공병, 면폐증 또는 면분진 천식, 및 활석 진폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진폐증,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관의 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식성 기관지염, 증식성 기관지염, 스타필로코커스(staphylococcus) 또는 스트렙토코커스(streptococcal) 기관지염, 및 폐포성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지염,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원주형 기관지확장증, 낭형 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세 기관지확장증, 낭포성 기관지확장증, 건성 기관지확장증, 및 여포성 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지확장증,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 계절성 알러지 비염, 또는 통년성 알러지 비염, 또는 부비동염, 특히 화농성 또는 비화농성 부비동염, 급성 또는 만성 부비동염, 및 사골, 전두, 상악 또는 접형 부비동염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부비동염,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 류마티스성 관절염, 특히 급성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 (Lyme) 관절염, 증식성 관절염, 건선성 관절염, 및 척추 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 류마티스성 관절염,- 통풍, 및 염증과 연관된 열 및 동통,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 호산구 관련 장애, 특히 호산구증가증, 폐 침윤성 호산구증가증, 로플러 (Loffler) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구증가증, 기관지폐렴형 아스페르길루스증, 아스페르길루스종, 호산구를 함유하는 육아종, 알러지 육아종 혈관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증 후군, 결절다발성 동맥염 (PAN), 및 전신성 괴사성 혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호산구 관련 장애,- 아토피성 피부염, 또는 알러지 피부염, 접촉성 피부염, 또는 알러지 또는 아토피성 습진,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 두드러기, 특히 면역-매개 두드러기, 보체-매개 두드러기, 두드러기발생 물질 유발 두드러기, 물리적 물질 유발 두드러기, 스트레스 유발 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 맥관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태 또는 획득 형태의 냉 두드러기, 접촉 두드러기, 거대 두드러기, 및 구진상 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택되는 두드러기,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 결막염, 특히 광선 결막염, 급성 백내장성 결막염, 급성 전염성 결막염, 알러지 결막염, 아토피성 결막염, 만성 백내장성 결막염, 화농성 결막염, 및 춘계 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결막염,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 포도막염, 특히 포도막의 전부 또는 일부의 염증, 전방 포도막염, 홍채염, 모양체염, 홍채모양체염, 육아종성 포도막염, 비육아종성 포도막염, 수정체항원성 포도막염, 후방 포도막염, 맥락막염, 및 맥락망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포도막염,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 다발성 경화증, 특히 일차 진행성 다발성 경화증, 및 재발성 완화 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다 발성 경화증,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역/염증성 질환, 특히 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 전신성 홍반성 낭창증, 다발성연골염, 피부경화증, 베그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 내분비성 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 일차성 담즙성 간경화, 소아 당뇨병 또는 제I형 당뇨병, 건성 각결막염, 유행성 각결막염, 미만성 간질성 폐섬유증 또는 간질성 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신증후군이 있는 사구체신염, 신증후군이 없는 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 신증후군, 최소 변화 신증, 염증성/과다증식성 피부병, 양성 가족성 천포창, 홍반성 천포창, 낙엽성 천포창, 및 심상성 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역/염증성 질환,- 기관 이식 후의 동종이식편 거부반응,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 염증성 장질환 (IBD), 특히 콜라겐성 대장염, 폴립성 대장염, 전층 대장염, 궤양성 대장염 및 크론병 (CD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 장질환,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 패혈성 쇼크, 특히 신부전, 급성 신부전, 악액질, 말라리아성 악액질, 하수체성 악액질, 요독증 악액질, 심인성 악액질, 부신 악액질 또는 애디슨병, 암성 악액질, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염의 결과로 인한 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐혈성 쇼크,- 간 손상,- 일차성 폐 고혈압/본태성 고혈압, 울혈성 심부전증에 대한 이차성 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 이차성 폐 고혈압, 폐정맥 고혈압, 폐동맥 고혈압 및 저산소증 유발 폐 고혈압을 비롯한, 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 폐 고혈압,- 골 손실 질환, 일차 골다공증, 및 이차 골다공증,- 임의의 유형, 병인 또는 발병기전의 중추신경계 장애, 특히 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 학습 및 기억 장애, 지연성 운동장애, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 진전마비 및 시상 위축을 수반하는 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애,- 감염, 특히 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 헤르페스 조스터 (Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스 (Herpes simplex)를 비롯한 헤르페스 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스를 포함하는, 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키거나, 또는 숙주에서의 TNF-α의 상승조절에 민감하여 복제 및 다른 바이러스 활성에 악영향을 주는 바이러스에 의한 감염,- 특히, 폴리믹신 (예컨대 폴리마이신 B), 이미다졸 (예컨대 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸), 트리아졸 (예컨대 플루코나졸 및 이트라나졸) 뿐만 아니라 암포테리신 (예컨대 암포테리신 B 및 리포솜 암포테리신 B)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 전신 효모 및 곰팡이 감염의 치료용으로 선택되는 다른 약물과 조합하여 투여되었을 때, 숙주에서 TNF-α에 의한 상승조절에 민감하거나 또는 TNF-α 생산을 유도하는 효모 및 곰팡이 감염, 예컨대 진균성 수막염,- 허혈-재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역증, 만성 림프구성 백혈병, HIV 감염, 홍반성 낭창증, 신장 및 수뇨관 질환, 비뇨생식기 및 위장관 장애, 및 전립선 질환,- 인간 또는 동물 신체에서의 흉터 형성, 예컨대 급성 상처 회복에서의 흉터 형성, 및- 소염, 피부-연화, 피부 탄력 및 수분-증가 활성을 포함하는 건선, 기타 피부 및 화장품 용도로부터 선택되는 것인 화합물.
- PDE4 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 상태의 치료 용도를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물의 용도.
- 제16항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제15항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 제약 조성물의 유효량을 사용하여, 인간을 비롯한 포유류 의 PDE4 억제가 유익한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제15항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 Y-Z-R2의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
상기 식 중에서, R1, R2 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기이다. - 하기 화학식 IX의 화합물을 테트라히드로티오피란-4-올과 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 하기 화학식 XII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 하기 화학식 IX의 화합물.<화학식 IX>
상기 식 중에서, R1, R2 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 하기 군으로부터 선택된 다른 치료제의 조합물.(a) 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 안타고니스트,(b) LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4의 안타고니스트를 비롯한 류코트리엔 안타고니스트 (LTRA),(c) H1, H3 및 H4 안타고니스트를 비롯한 히스타민계 수용체 안타고니스트,(d) 충혈제거제 용도의 α1- 및 α2-아드레날린수용체 아고니스트 혈관수축성 교감신경유사작용약,(e) 무스카린성 M3 수용체 안타고니스트 또는 항콜린제,(f) β2-아드레날린수용체 아고니스트,(g) 테오필린,(h) 나트륨 크로모글리케이트,(i) COX-1 억제제 (NSAID) 및 COX-2 선택성 억제제,(j) 경구 또는 흡입용 글루코코르티코스테로이드,(k) 내인성 염증 실체에 대해 활성인 모노클론 항체,(l) 항-종양 괴사 인자 (항-TNF-α) 제제,(m) VLA-4 안타고니스트를 비롯한 유착 분자 억제제,(n) 키닌-B1- 및 B2-수용체 안타고니스트,(o) 면역억제제,(p) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제,(q) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 안타고니스트,(r) 엘라스타제 억제제,(s) 아데노신 A2a 수용체 아고니스트,(t) 우로키나제의 억제제,(u) 도파민 수용체 상에 작용하는 화합물, 예컨대 D2 아고니스트,(v) NFKκb 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제,(w) 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 제제,(x) 항생제, 및(y) p38 MAP 키나아제 억제제
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