JP4016059B2 - Pde4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
114, p. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol., Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright et al., Can. J. Physiol., Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107及びUkita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099参照)。従って、PDE4のさらなる阻害剤の発見に関して、当技術分野では相当な関心が依然として存在している。
R1は、H、ハロ及び(C1−C4)アルキルから選択され;
Zは、CO及びSO2から選択されるリンカー基であり;
R2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3−C8)シクロアルキルから選択され、
それらの各々は、(C1−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)オキシ、及び(C1−C6)アルコキシで置換されたフェニル(該フェニルは、場合により、OH及び/又はハロでさらに置換されている)から選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されており;そして
R3及びR4は、H、(C1−C4)アルキル及びSO2(C1−C4)アルキルからそれぞれ独立して選択される)の新規なニコチンアミド誘導体;
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及びヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ基は、2個以上のヒドロキシ基(−OH)を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は1個のヒドロキシ置換基を含有する。好適なヒドロキシ(C1−C6)アルキル基の例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又は2−ヒドロキシエチルである。従って、ハロ(C1−C6)アルキル基は、2個以上のハロ基を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は、1、2又は3個のハロ置換基を含有する。好適なハロ(C1−C6)アルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルである。
それらの各々は、(C1−C6)アルコキシ、 ((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)オキシ、及び(C1−C6)アルコキシで置換されたフェニル(該フェニルは、場合により、OH及び/又はハロでさらに置換されている)から選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている。
それらの各々は、OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3から独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている。
好ましくは、Zは、COである。
好ましくは、本化合物は、実施例の何れか一つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
R1が、H、ハロ、CH3又はC2H5、より好ましくは、R1が、H、F、Cl又はCH3、そして最も好ましくは、R1が、Fであり、そして
R2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
それらの各々が、(C1−C6)アルコキシ、 ((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)オキシ、及び(C1−C6)アルコキシで置換されたフェニル(該フェニルは、場合により、OH及び/又はハロでさらに置換されている)から選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている、
式(I)のニコチンアミド誘導体である。
R1が、H、ハロ、CH3又はC2H5、より好ましくは、R1が、H、F、Cl又はCH3、そして最も好ましくは、R1が、Fであり、そして
R2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、
C2H4OH、CF3から独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている、
式(I)のニコチンアミド誘導体である。
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し;
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;
Mukaiyama試薬は、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムを意味し;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル) −N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し;
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し;
DCCは、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを意味し;
Huenig塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味し;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味し;
NMOは、4−メチルモルホリンN−オキシドを意味し;
KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し;
NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し;
DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し;
DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味し;
DIBALは、水素化ジイソブチルアンモニウムを意味し;
Dess−Martinペルヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オンを意味し;
TBDMS−Clは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味し;
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味し;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し;
MeOHは、メタノーを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、そしてEtOACは、酢酸エチルを意味し;
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、そしてDCMはジクロロメタンを意味し;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;rtは室温を意味し;3°は第三級を意味し;eqは当量を意味し;Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、Bzはベンジルを意味し;他の略語は標準的な合成化学の慣例に従って用いられる。
この酸/アミンカップリングは、
(i)酸(II)のアシルクロリド誘導体+アミン(III)を、好適な溶剤中で過剰の酸受容体と共に用いて、又は
(ii)従来のカップリング剤と共に酸(II)+アミン(III)の使用により、場合により触媒の存在下に、好適な溶剤中で過剰の酸受容体を用いて、
行うことができる。
(i)酸(II)の酸クロリド(その場で生成する)、過剰のアミン(III)、場合により過剰の3°アミン、例えばEt3N、Huenig塩基又はNMMを用い、DCM又はTHF中、加熱しないで1〜24時間、
又は
(ii)酸(II)、WSCDI/DCC/CDI、場合によりHOBT又はHOATの存在下、過剰のアミン(III)、過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、THF、DCM又はEtOAc中、rtで4〜48時間;又は、酸(II)、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/Mukaiyama試薬/HATU/HBTU、過剰のアミン(III)、THF、DCM又はEtOAc中の過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、rtで4〜24時間。
又は、酸(II)、1.1eqのアミン(III)、DMF中のCDI、rtで72時間まで。
塩化物(IV)を、好適な溶剤(例えばMeCN、DMF)中で好適なアルカリ金属塩基(NaH、K2CO3、Cs2CO3)の存在下に、場合により触媒(例えばイミダゾール、DMAP)の存在下に、過剰のテトラヒドロチオピラン−4−オールで処理して、エーテル(V)を与える。
N保護基(PG)の脱保護は、T.W. Greene and P. Wutsにより“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されたような標準的方法を用いて行われる。
式(I)の化合物は、アミン(VI)を好適な式Y−Z−R2(YはOH又はClを示す)の試薬と、反応させることによって製造することができる。
エステル(XI)の加水分解は、酸又は塩基の存在下に好適な溶剤中で、場合により高められた温度で行われ、酸(XII)を与えることができる。
一定のR2基は、さらなる官能基相互変換(FGI)及び変換、例えば、好適な臭化アルキルを用い、好適なアルカリ金属塩基(例えばK2CO3)の存在下に、場合によりアセトニトリル及び/又はN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤中の触媒(例えばKI)の
存在下に、高められた温度でのフェノールヒドロキシ基のアルキル化(実施例15〜21参照)、又はピリジン若しくはコリジン中のヨウ化リチウムでの処理によるか又はジクロロメタン中のBBr3での処理によるメトキシ基の脱メチルを行うことができる。
本発明の式(I)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び/又は派生形態は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴うことができ、又は化合物が口から直接血流に入る口腔若しくは舌下投与を用いることができる。
成分 %w/w
式(I)のニコチンアミド誘導体 10.00*
微結晶セルロース 64.12
ラクソース 21.38
クロスカルメロースナトリウム 3.00
ステアリン酸マグネシウム 1.50
* 量は薬剤の活性に反応して調節される。
本発明の式(I)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び/又は派生形態はまた、血流中、筋肉中又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針(極微針を包含する)注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
本発明のニコチンアミド誘導体はまた、皮膚又は粘膜に、皮膚に塗布又は経皮の何れかで局所的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚用パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を混和することができる − 例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)を参照されたい。
式(I)のニコチンアミド誘導体はまた、鼻内に又は吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えば無水物若しくは一水和物の形態の乳糖、好ましくは一水和物、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖若しくはトレハロースとの乾燥ブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えばリン脂質と混合して)、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー)若しくは噴霧器からエアゾールスプレーとして、好適な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタンを用いるか又は用いないで、投与することもできる。
代替物質、溶剤としての噴射剤、及び場合により界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン又はオリゴ乳酸を含む、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
式(I)のニコチンアミド誘導体はまた、直腸内又は膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
式(I)のニコチンアミド誘導体はまた、眼又は耳に直接に、典型的には、等張性のpH調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼及び耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生物分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)及び非生物分解性(例えばシリコーン)インプラント、ウエハー、レンズ、及び粒状又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入により送出することもできる。
式(I)のニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、生体利用効率及び/又は安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
ヒト患者に投与するために、式(I)のニコチンアミド誘導体の1日当たりの総量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的には0.001mg/kg〜100mg/kgの範囲にある。1日当たりの総量は、単回又は分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別並びに疾患の重症度に応じて、被験者のための用量を容易に決定することができる。
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの同時投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が該患者に該成分を実質的に同時に放出する場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの実質的同時投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により実質的に同時に服用されると、該成分が該患者に実質的に同時に放出される場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により各投与の間でかなりの時間的間隔で連続して服用され、そうすると該成分が該患者に実質的に異なる時間に放出される場合;及び
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が同時に、連続して、及び/又は重複して、該患者に同時に及び/又は異なる時間に投与されるとすぐにこの剤形が該成分を制御された様式で放出する場合。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗剤、
(b)ロイコトリエン拮抗剤(LTRA)、これらはLTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の拮抗剤を包含する、
(c)ヒスタミン受容体拮抗剤、これらはH1、H3及びH4拮抗剤を包含する、
(d)充血除去使用のためのα1−及びα2−アドレナリン受容体作動性血管収縮性交感神経様作用剤、
(e)ムスカリンM3受容体拮抗剤又は抗コリン剤、
(f)β2−アドレナリン受容体作動剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i) COX−1阻害剤(NSAID)及びCOX−2選択的阻害剤、
(j)経口及び吸入用グルココルチコステロイド、
(k)内因性炎症性要素に対して活性な単クローン性抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)剤、
(m)接着分子阻害剤、これらはVLA−4拮抗剤を包含する、
(n)キニン−B1−及びB2−受容体拮抗剤、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体拮抗剤、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体作動剤、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2作動剤、
(v)NFkb経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
(w)粘液溶解剤又は鎮咳剤として分類できる物質、
(x)抗生物質、及び
(y)p38 MAPキナーゼ阻害剤。
・ ムスカリンM3受容体作動剤又は抗コリン剤、これらは特にイプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ペレンゼピン及びテレンゼピンを包含する、
・ β2−アドレナリン受容体作動剤、これらはアルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを包含する、
・ p38 MAPキナーゼ阻害剤、
・ H3拮抗剤、
・ グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の少ない吸入用グルココルチコステロイド、これらはプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン及びモメタゾンフロエートを包含する、
・ 又は、アデノシンA2a受容体作動剤
との組み合わせが、好ましい。
である。cMAPは、次には多数の体内ホルモンの効果の媒介に関与し、結果として、PDE4阻害は種々の生理過程において重要な役割を果たす。cAMP増加に加えて、好酸球、好中球および単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子(TNF)放出の阻害を包含する種々の炎症細胞応答に対するPDE阻害剤の効果を記載した広範囲の文献が当技術分野に存在する。
・ あらゆる型、病因(etiology)又は病原性(pathogenesis)の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−媒介喘息、気管
支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、原因が未知又は不顕性の本態性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択される一員である喘息、
・ 慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫、
・ あらゆる型、病因又は病原性の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を誘発するCOPD、肺気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び他の薬剤治療の結果として生じる気道過敏症の悪化からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原性の塵肺症、特にアルミニウム肺症又はボーキサイト労働者の疾患、炭粉沈着症又は炭坑労働者の喘息、アスベスト又は蒸気管工事人の喘息、石肺症又はフリント病、ダチョウの羽毛からの塵埃の吸入に起因するダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入に起因する鉄沈着症、珪肺症又は研磨労働者の疾患、綿肺症又は綿塵埃喘息及びタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛管状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、特に化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨若しくは蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される一員である副鼻腔炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択される一員である関節リウマチ、
・ 痛風、並びに炎症に関連する発熱及び疼痛、
・ あらゆる型、病因又は病原性の好酸球関連障害、特に好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(PAN)及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球関連障害、
・ アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の蕁麻疹、特に免疫媒介蕁麻疹、補体媒介蕁麻疹、蕁麻疹発生物質誘発蕁麻疹、物理的因子誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管浮腫、コリン作動性蕁麻疹、常染色体優性型又は獲得型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選択される一員である結膜炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎;及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎、
・ 乾癬;
・ あらゆる型、病因又は病原性の多発性硬化症、特に原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選択される一員である多発性硬化症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の自己免疫性/炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群があるか又はない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性/過剰増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性/炎症性疾患、
・ 臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応の予防、
・ あらゆる型、病因又は病原性の炎症性腸疾患(IBD)、特にコラーゲン蓄積大腸炎
、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原の敗血性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓悪液質、副腎悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の結果としての悪液質からなる群から選択される一員である敗血性ショック、
・ 肝障害、
・ あらゆる型、病因又は病原性の肺高血圧、これらは原発性肺高血圧/本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素誘発肺高血圧を包含する、
・ 骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー病症、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性認知症、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴う認知症からなる群から選択される一員である中枢神経系障害、
・ 感染、特にウイルス感染、このようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの産生を増加するか、又はこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの上方調節に感受性であるためにその複製又は他の重要な活性が有害に影響される、これらはHIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを包含するヘルペスウイルスからなる群から選択される一員であるウイルスを包含する、
・ イースト菌及び真菌感染、該イースト菌及び真菌はその宿主におけるTNF−αによる上方調節に感受性であるか又はTNF−αの産生を誘発する、例えば真菌性髄膜炎、特に
、全身性イースト菌及び真菌感染を治療するために選択した他の薬剤と一緒に投与する場合、該薬剤は、ポリミキシン、例えばポリミキシンB、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンフォテリシン、例えばアンフォテリシンB及びリポソームアンフォテリシンBを包含するが、これらに限定されるものではない、
・ 虚血−再環流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿路疾患、泌尿生殖器及び胃腸傷害並びに前立腺疾患、
・ ヒト又は動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒の際の瘢痕形成の減少、並びに
・ 乾癬、他の皮膚科学的及び美容的使用、これらは消炎、皮膚軟化、皮膚の弾力及び水分増加活性を包含する。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(200mg、1.05mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の、新たに製造した上記アミン(200mg、0.57mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(93mg、0.69mmol)、適切な酸(0.52mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(480μl、2.28mmol)の溶液に加え、反応物を室温で18時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び2N塩酸の間に分配し、層を分離した。有機相を追加の2N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル:ペンタン(30:70〜100:0)の溶離勾配を用いるか、又はアセトニトリル:ジクロロメタン(1:99〜50:50)を用いて精製した。次いで生成物をジクロロメタン:ジイソプロピルエーテルと共に共沸させ、ジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た(収率=64%)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.44 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 59.45 ; H, 6.14 ; N, 8.05, C25H30FN305S ; 理論値 C, 59.63 ; H, 6.00 ; N, 8.34%。
Syn−5−フルオロ−N−(4−{[5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(176mg、0.92mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の、新たに製造した上記アミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(124mg、0.92mmol)、5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(200mg、0.92mmol)及びN−メチルモルホリン(101μl、0.92mmol)の溶液に加え、反応物を室温で18時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(20ml)及び2N塩酸(20ml)の間に分配し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル(20ml)で抽出し、一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル:ペンタン(50:50)を用いて精製して、表題の化合物を白色固結晶として得た、273mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.75-1.92 (m, 4H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (brs, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 576 [MNa]+
Syn−7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.82-2.00 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 4.09 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 528 [MH]+
Syn−5−フルオロ−N−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.83-2.07 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH]+
微量分析 測定値; C, 60.30 ; H, 6.22 ; N, 8.09, C22H32FN3O5S 理論値 C, 60. 33; H,
6.23, N, 8.12%。
Syn−5−フルオロ−N−{5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
水(75ml)、酢酸(300ml)及びテトラヒドロフラン(150ml)中の、製造例86からの化合物(21.2g、34.5mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をメタノール(200ml)に溶解し、トシル酸(1g)を加え、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。生成した固体を酢酸イソプロピルから再結晶して、表題の化合物を白色固体として得た、14.12g。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 5. 28 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 532 [MH]+
微量分析 測定値 : C, 60.18 ; H, 6.42 ; N, 7.75。 C27H34FN305S ; 0.4H20 理論値 C,
60. 18 ; H, 6.51 ; N, 7.80%。
Syn−N−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
粗生成物をHPLCにより、Phenomenex C18カラム及び0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル(95:5〜0:100)の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た。
HRMS: m/z APCl+ 514.2353 [MH]+ 理論値514.2370
Syn−5−フルオロ−N−{4−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.00 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 554 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.85 ; H, 6.51 ; N, 7.76, C27H34FN305S ; 理論値 C, 61.00 ; H, 6.45 ; N, 7.90%。
適切なフェノール(実施例37〜40及び48)及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン又は1−テトラヒドロピラニルオキシ−3−ブロモプロパンから、実施例14に記載した手順に従って、下記の一般式:
Syn−N−[4−(2−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60-2.06 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H), 5.24 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 9.08-9.36 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 58.56 ; H, 6.29 ; N, 7.81, C26H32FN305S ; 0.85H20 理論値 C, 58.60 ; H, 6.37 ; N, 7.88%。
Syn−N−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 566 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.87 ; H, 6.37 ; N, 7.64, C28H34FN305S ; 0.5H20 理論値 C, 60.85 ; H, 6.38 ; N, 7.60%。
Syn−N−[4−(2−シクロペントキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.12 (m, 18H), 2.20 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.00-4.14 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.84
(m, 1 H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 62.12 ; H, 6.50 ; N, 7.43, C29H36FN30S 理論値 C, 62. 46 ; H,
6.51 ; N, 7.53%。
Syn−N−[4−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(385mg、2.01mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の、このアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(181mg、1.34mmol)、6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロリド(267mg、1.21mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(934μl、5.36mmol)の溶液に加え、反応物を室温で18時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル:ペンタン(50:50)を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、317mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
Syn−5−フルオロ−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCl-) 573 [M-H]-
Syn−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
微量分析 測定値: C, 56.88 ; H, 5.87 ; N, 9.80。C27H32N405S2 ; 0.6H2O 理論値 C, 57.14; H, 5.90 ; N, 9.87%。
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES+) : m/z [MH]+ 174。
Trans−N−tert−ブチル(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバメート
融点− 167〜170℃
Trans−メタンスルホン酸 4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
融点− 146〜148℃
Syn−(4−アジド−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
融点− 79〜81℃
Syn−tert−ブチル 4−アミノシクロヘキシル)−カルバメート
融点 88〜90℃
Syn−{4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
これをジクロロメタン(200ml)に溶解し、この溶液を水浴中で冷却し、次いでN−ジイソプロピルエチルアミン(20ml、115mmol)及び製造例5からのアミン(13.4g、62mmol)を加えた。反応混合物を18時間攪拌し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、別々に10%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液(×2)、水、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色泡状物として得た、20.2g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Syn−{4−[(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CD3, 400MHz) δ : 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (m,
1H), 4.54 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 388 [M-H]-
2−クロロ−5−メチルニコチン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
Syn−{4−[(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 312 [MH2-Bu]+
Syn−{4−[(2−ジロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H),
4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
Syn−(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+
Syn−(4−{[5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.60 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+
Syn−(4−{[5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCI+ 450 [MH]+
Syn−(4−{[2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m,
1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES 436 [MH]+, 458 [MNa]+
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H)
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
微量分析 測定値; C, 49.92 ; H, 6.29 ; N, 10.09。 C17H24CIN302S ; HCl ; 0.15 H20 理論値 C, 49.91 ; H, 6.23 ; N, 10.27%。
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+
微量分析 測定値; C, 55.52 ; H, 7.43 ; N, 10.38。 C18H27FN3O2S ; HCl ; 0.33 H20 理論値 C, 55.16 ; H, 7.37 ; N, 10.72%。
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
2−アミノ−1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジニウムブロミド
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル臭化水素酸塩
1HNMR (CD30D, 300MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸臭化水素酸塩
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 177.2 [MH+]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s,
1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 4.03 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
LRMS: m/z APCl+ 193 [MH]+
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
LRMS: m/z 162.1 [MH+]
2−アミノ−3−イソプロピルアミノ−安息香酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6. 80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H)。
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
及び
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H)。
LRMS : m/z ACPl+ 311 [MH]+
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 6.57 (s, 1H)。
LRMS: m/z ACPL+ 311 [MH]+
5−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 155 [MH]+
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
及び
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
製造例37 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s, 1H)。
製造例38 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.54 (s, 1H)。
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 253 [M-H]-
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
3−エタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
3−メチルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
微量分析 測定値 ; C, 49.48 ; H, 5.43 ; N, 5.78, C10H13NO4S ; 理論値 C, 49.37 ; H, 5.39 ; N, 5.76 %。
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
3−エタンホニルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H) ; 7.90 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.35 (d, 6H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 242 [MH]+
炭酸カリウム(2eq)及びヨウ化カリウム(0.1eq)を、アセトニトリル(1.25ml mmol-1)中の適切なフェノール(1eq)の溶液に加え、この混合物を90℃に加熱した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.3eq)を加え、反応物を90℃で72時間攪拌した。冷却した反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル及び10%クエン酸溶液の間に分配し、層を分離した。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル:ペンタン(5:95〜50:50)の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を透明油状物として得た。
2=4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(EP 0234872, ex 2f)が出発アルコールであった
3=5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(EP 0234872, ex 2c)を出発アルコールとして用いた
4=2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
5=2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
6=2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
7=サリチル酸メチルを出発アルコールとして用いた
テトラヒドロフラン(5〜11ml mmol-1)中の製造例51〜57からの適切なエステル(1eq)及び水酸化リチウム(1M水溶液)(8〜12ml mmol-1)の混合物を、室温で72時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を10%クエン酸水溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させて、表題の化合物を透明油状物として得た。
2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル安息香酸
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
4−エチル−2−ヒドロキシ−安息香酸
LRMS: m/z APCl- 165 [MH]-
2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)。
2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸ベンジル
を、室温で18時間攪拌した。
固体を濾別し、N,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。水(125ml)を濾液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を5%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。粗生成物を60/80石油エーテルから再結晶して、表題の化合物を得た、57.1g。
1HNMR (CDCl3, 60MHz) δ : 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 11H)。
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸
融点 179〜180.5℃。
4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 152 [MH+]
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H)。
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H)。
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 3.80 (s, 3H), 6. 35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)。
5−メトキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリド
LRMS: m/z APCl+ 265, 267 [MH+]
syn−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ) −シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
syn−2−クロロ−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)
−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
Syn−N−[4−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H)。
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
Syn−5−フルオロ−N−(4−{2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3. 72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+
Syn−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Syn−5−フルオロ−N−[4−({5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 608 [MH]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロペントキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 670 [MNa]+
Syn−5−フルオロ−N−(4−{5−メチル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]-ベンゾイルアミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H)。
LRMS: m/z APCl- 614 [M-H-]
1H−インダゾール−7−カルボン酸
微量分析 測定値: C, 59.26 ; H, 3.73 ; N, 17.28。 C8H6N202 理論値 C, 59. 31; H, 3.51 ; N, 17.42%。
融点 230-233℃。
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6. 16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 64.09 ; H, 5.96 ; N, 7.08, C31H34FN3O5S ; 理論値 C, 64.23 ; H, 5.91 ; N, 7.25%.
Syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2. 80 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 12.22 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 496 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.60 ; H, 5.96 ; N, 8.71, C24H28FN304S ; 理論値 C, 60.87; H, 5.96, N, 8.87%。
式(I)のニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性は、化合物がPDE4によるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する能力によって決定される(Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM,
Strada SJ., “Assay of nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA, Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92)。トリチウム標識cAMPをPDE4と共にインキュベートする。インキュベーションの後、生成した放射性標識AMPは、珪酸イットリウムSPAビーズに結合することができる。次いでこれらのSPAビーズは、シンチレーション計数により定量できる光を生じる。PDE4阻害剤の添加はcAMPからAMPの形成を妨げ、そして計数が減少する。PDE4阻害剤のIC50は、PDE4のみ(阻害剤なし)のコントロールウェルと比較して、計数の50%減少に導く化合物の濃度として定義することができる。
Claims (20)
- 式(I):
R1は、H、ハロ及び(C1−C4)アルキルから選択され;
Zは、CO及びSO2から選択されるリンカー基であり;
R2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3−C8)シクロアルキルから選択され、
それらの各々は、(C1−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)オキシ、及び(C1−C6)アルコキシで置換されたフェニル(該フェニルは、場合により、OH及び/又はハロでさらに置換されている)から選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されており;そして
R3及びR4は、H、(C1−C4)アルキル及びSO2(C1−C4)アルキルからそれぞれ独立して選択される]の化合物、
或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - R1が、H、ハロ、CH3又はC2H5である、請求項1に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
- R2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、(C1−C6)アルコキシ、 ((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C6)アルコキシ、((C3−C8)シクロアルキル)オキシ、及び(C1−C6)アルコキシで置換されたフェニル(該フェニルは、場合により、OH及び/又はハロでさらに置換されている)から選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている、請求項1又は請求項2に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - R1が、H、F、Cl又はCH3である、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
- R2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される1個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3から独立して選択される1個又は2個の置換基でさらに置換されている、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。 - R1がFである、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
- ZがCOである、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物、及び製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- PDE4の阻害が有益である疾患、障害又は症状の治療に使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害又は症状が下記から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
・ アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、原因が未知又は不顕性の本態性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択される一員である喘息、
・ 慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、又は気腫、
・ 慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を誘発するCOPD、肺気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び他の薬剤治療の結果として生じる気道過敏症の悪化からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道疾患、
・ アルミニウム肺症又はボーキサイト労働者の疾患、炭粉沈着症又は鉱山労働者の喘息、アスベスト又は蒸気管工事人の喘息、石肺症又はフリント病、ダチョウの羽毛からの塵埃の吸入に起因するダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入に起因する鉄沈着症、珪肺症又は研磨労働者の疾患、綿肺症又は綿塵埃喘息及びタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症、
・ 急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・ 円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛管状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症、
・ 季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎若しくは、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨若しくは蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される一員である副鼻腔炎、
・ 急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択される一員である関節リウマチ、
・ 痛風、炎症に関連する発熱又は疼痛、
・ 好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(PAN)及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球関連障害、
・ アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・ 免疫媒介蕁麻疹、補体媒介蕁麻疹、蕁麻疹発生物質誘発蕁麻疹、物理的因子誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管浮腫、コリン作動性蕁麻疹、常染色体優性型又は獲得型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹、
・ 照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選択される一員である結膜炎、
・ ブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎;及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎、
・ 原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選択される一員である多発性硬化症、
・ 自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群があるか又はない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性/過剰増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性/炎症性疾患、
・ 臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応、
・ コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患(IBD)、
・ 腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓悪液質、副腎悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の結果としての悪液質からなる群から選択される一員である敗血性ショック、
・ 肝障害、
・ 原発性肺高血圧/本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素誘発肺高血圧からなる群から選択される一員である肺高血圧、
・ 骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症又は続発性骨粗鬆症、
・ うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性認知症、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴う認知症からなる群から選択される一員である中枢神経系障害、
・ ウイルス感染(ここでこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの産生を増加するか、又はこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの上方調節に感受性であるためにその複製又は他の重要な活性が有害に影響され、これらはHIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを包含するヘルペスウイルスからなる群から選択される一員であるウイルスである)、
・ イースト菌又は真菌感染(ここで該イースト菌及び真菌はその宿主におけるTNF−αによる上方調節に感受性であるか又はTNF−αの産生を誘発する)、或いは真菌性髄膜炎、
・ 虚血−再環流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿路疾患、泌尿生殖器及び胃腸傷害並びに前立腺疾患、
・ ヒト又は動物の身体における瘢痕形成、又は
・ 乾癬。 - 瘢痕形成が急性創傷の治癒の際の瘢痕形成である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 全身性イースト菌及び真菌感染を治療するために選択した他の薬剤と一緒に投与する場合、該薬剤は、ポリマイシンB、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾールからなる群から選択されるイミダゾール、フルコナゾール及びイトラナゾールからなる群から選択されるトリアゾール、又は、アンフォテリシンB及びリポソームアンフォテリシンBからなる群から選択されるアンフォテリシンである、請求項11に記載の医薬組成物。
- PDE4の阻害が有益である疾患、障害又は症状の治療に使用される医薬の製造における、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物の使用。
- 疾患、障害又は症状が請求項11に記載のリストから選択される、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物と、下記から選択される他の治療剤との組み合わせである薬剤:
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗剤、
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の拮抗剤を包含するロイコトリエン拮抗剤(LTRA)、
(c)H1、H3及びH4拮抗剤を包含するヒスタミン受容体拮抗剤、
(d)充血除去使用のためのα1−及びα2−アドレナリン受容体作動性血管収縮性交感神経様作用剤、
(e)ムスカリンM3受容体拮抗剤又は抗コリン剤、
(f)β2−アドレナリン受容体作動剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i) COX−1阻害剤(NSAID)及びCOX−2選択的阻害剤、
(j)経口及び吸入用グルココルチコステロイド、
(k)内因性炎症性要素に対して活性な単クローン性抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)剤、
(m)VLA−4拮抗剤を包含する接着分子阻害剤、
(n)キニン−B1−及びB2−受容体拮抗剤、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体拮抗剤、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体作動剤、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)D2作動剤を包含するドーパミン受容体に作用する化合物、
(v)IKK阻害剤を包含するNFkb経路のモジュレーター、
(w)粘液溶解剤又は鎮咳剤として分類できる物質、
(x)抗生物質、或いは
(y)p38 MAPキナーゼ阻害剤。
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