PT1651641E - Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de pde4. - Google Patents

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PT1651641E PT04744038T PT04744038T PT1651641E PT 1651641 E PT1651641 E PT 1651641E PT 04744038 T PT04744038 T PT 04744038T PT 04744038 T PT04744038 T PT 04744038T PT 1651641 E PT1651641 E PT 1651641E
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mmol
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Christopher Gordon Barber
John Paul Mathias
Mark Edward Bunnage
John Wilson Harvey
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Pfizer
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Description

ΡΕ1651641 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE NICOTINAMIDA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PDE4"
Esta invenção relaciona-se com derivados de nico-tinamida úteis como inibidores de PDE4 e com processos para a sua preparação, com intermediários utilizados na sua preparação, com composições que os contêm e com as utilizações desses derivados.
As nucleotido fosfodiesterases 3', 5'-cíclicas (PDEs) compreendem uma grande classe de enzimas divididas em pelo menos onze famílias diferentes que são estruturalmente, bioquimicamente e farmacologicamente distintas umas das outras. As enzimas dentro de cada família são vulgarmente referidas como isoenzimas ou isozimas. Nesta classe está incluído um total de mais do que quinze produtos génicos e resulta uma diversidade adicional da excisão-união e processamento pós-tradução desses produtos génicos. A presente invenção está sobretudo relacionada com os quatro produtos génicos da quarta família de PDEs, i.e., PDE4A, PDE4B, PDE4C e PDE4D. Estas enzimas são conjuntamente designadas como sendo isoformas ou subtipos da família de isozimas PDE4.
As PDE4s são caracterizadas por degradação 2 ΡΕ1651641 hidrolítica com afinidade elevada e selectiva do segundo mensageiro nucleotido cíclico, monofosfato 3 ',5'-ciclico de adenosina (cAMP), e por sensibilidade à inibição por rolipram. Em anos recentes foram descobertos vários inibidores selectivos de PDE4s, e foram demonstrados os efeitos farmacológicos vantajosos resultantes dessa inibição numa variedade de modelos de doenças (ver, e.g., Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, p. 79-84; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217; Banner e Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98 ; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright et al., Can . J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 e Ukita et al. ,, J.
Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099). Em conformidade, continua a haver interesse considerável na técnica em relação à descoberta de inibidores selectivos de PDE4s adicionais.
Na técnica já foram obtidos resultados positivos com a descoberta e desenvolvimento de inibidores selectivos de PDE4. In vivo, os inibidores de PDE4 reduzem o influxo de eosinófilos aos pulmões de animais desafiados com alergéneos ao mesmo tempo que também reduzem a bronco-constrição e a responsividade brônquica elevada que ocorrem após o desafio com alergéneos. Os inibidores de PDE4 também suprimem a actividade de células imunes (incluindo linfócitos T de CD4+, monócitos, mastócitos e basófilos), 3 ΡΕ1651641 reduzem o edema pulmonar, inibem a neurotransmissão excitatória não adrenérgica não colinérgica (eNANC), potencial a inibem a neurotransmissão inibidora não adrenérgica não colinérgica (iNANC), reduzem a mitogénese do músculo liso das vias aéreas e induzem broncodilatação. Os inibidores de PDE4 também suprimem a actividade de várias células inflamatórias associadas à patofisiologia da COPD, incluindo monócitos/macrófagos, linfócitos T de CD4+, eosinófilos e neutrófilos. Os inibidores de PDE4 também reduzem a mitogénese do músculo liso vascular e potencialmente interferem com a aptidão das células epiteliais das vias aéreas para produzir mediadores pró-inflamatórios. Através da libertação de proteases neutras e hidrolases ácidas dos seus grânulos, e a produção de espécies de oxigénio reactivas, os neutrófilos contribuem para a destruição de tecidos associada à inflamação crónica, e estão ainda implicados na patologia de doenças tais como enfisema. Portanto, os inibidores de PDE4 são particularmente úteis para o tratamento de um grande número de doenças, patologias ou estados inflamatórios, respiratórios e alérgicos e para feridas alguns deles estão em desenvolvimento clinico sobretudo para tratamento de asma, COPD, bronquite e enfisema.
Os efeitos de inibidores de PDE4 sobre várias respostas celulares inflamatórias podem ser utilizados como uma base para desenho do perfil e selecção de inibidores para estudo adicional. Estes efeitos incluem a elevação de cAMP e a inibição da produção de superóxido, desgranulação, 4 ΡΕ1651641 quimiotaxia, e libertação de factor alfa de necrose tumoral (TNFa) em eosinófilos, neutrófilos e monócitos. Já foram preparados alguns derivados de nicotinamida com actividade inibidora de PDE4. Por exemplo, o pedido de patente WO 98/45268 descreve derivados de nicotinamida com actividade como inibidores selectivos da isozima PDE4D.
Os pedidos de patente WO 01/57036 e WO 03/068235 também descrevem derivados de nicotinamida que são inibidores de PDE4 úteis no tratamento de várias doenças e patologias alérgicas inflamatórias e respiratórias.
Contudo, há ainda uma enorme necessidade de inibidores de PDE4 adicionais que sejam bons candidatos a fármacos. Em especial, os compostos preferidos devem ligar-se de forma potente à enzima PDE4 ao mesmo tempo que apresentam pouca afinidade para outros receptores e enzimas. Também devem possuir actividades farmacocinética e metabólica favoráveis, ser não tóxicos e demonstrar poucos efeitos secundários. Além disso, também é desejável que o candidato ideal a fármaco exista em forma fisica que seja estável e facilmente formulado. A presente invenção proporciona portanto novos derivados de nicotinamida de fórmula (I): 5 ΡΕ1651641
em que: R1 é seleccionado de H, halogéneo e (Ci—C4)alquilo; Z é um grupo ligante seleccionado de CO e S02; R2 é seleccionado de fenilo, benzilo, naftilo, heteroarilo e (C3—Cs) cicloalquilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado (Ci-Cê) alcoxi, ((C3-C8)ci-cloalquil) - (Ci-Ce) alcoxi, hidroxi (C\-Ce) alcoxi, ((C3—C8) ci— cloalquil)oxi e fenilo substituído por (Ci-Cô) alcoxi (estando o referido fenilo adicionalmente opcionalmente substituído por OH e/ou halogéneo), e cada um dos quais está adicionalmente opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado independentemente de halogéneo, CN, CONR3R4, (Ci-C6)alquilo, halogeno (Ci-C6) alquilo, OH, hidroxi (Ci-C6) alquilo, ( (C3—C8) — cicloalquil) - (Οι-Οβ) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo e NR3R4; e R3 e R4 são cada um seleccionado independentemente de H, (C1-C4) alquilo e S02 (C1-C4) alquilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos. 6 ΡΕ1651641
Na fórmula geral (I) aqui apresentada acima, halogéneo representa um átomo de halogéneo seleccionado do grupo que consiste em flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I), em especial flúor ou cloro.
Os radicais (C1-C4) alquilo ou (Ci-C6) alquilo ou (C2-C6) alquilo significam um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo respectivamente la4oula6ou2a6 átomos de carbono. Isto também se aplica se tiverem substituintes ou ocorrerem como substituintes de outros radicais, por exemplo em radicais (Ci-Cê)alcoxi, hidroxi(Ci-C6)alquilo, radicais hidroxi(C2-C6)alcoxi e radicais halo-geno (Ci-C6) alquilo. Exemplos de radicais (C1-C4) alquilo e (Ci—C6) alquilo adequados são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo etc. Exemplos de radicais (Ci—C6)alcoxi e (C2-C6) alcoxi adequados são metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, etc. Os radicais hidroxi (Ci—Ce) alquilo e hidroxi (C2-C6)alcoxi podem conter mais do que um grupo hidroxilo (-0H) . De acordo com uma forma de realização preferida da referida invenção, esses radicais contêm um substituinte hidroxilo. Exemplos de radicais hidroxi(Ci-C6)alquilo adequados são hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo. Em conformidade, os radicais halogeno(Ci—C6)alquilo podem conter mais do que um grupo halogéneo. De acordo com uma forma de realização preferida da referida invenção, esses radicais contêm 1, 2 7 ΡΕ1651641 ou 3 substituintes halogéneo. Exemplos de radicais halogeno(Ci—Ce)alquilo adequados são difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo ou trifluoroetilo.
Na fórmula geral (I) aqui apresentada acima, "heteroarilo" significa um sistema em anel monociclico ou policiclico compreendendo pelo menos um anel aromático, com 5 a 14 átomos no anel, sistema em anel esse que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos no anel seleccionados independentemente de N, 0 e S. Exemplos de radicais heteroarilo adequados são pirrole, furano, furazano, tiofeno, imida-zole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, tetrazole, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piri-dazina, indolizina, índole, isoindole, indazole, purina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quino-xalina, quinazolina, cinolina, benzofurano, tiadiazole, benzotiadiazole, oxadiazole, benzofurano, di-hidrobenzo-furano, benzoxadiazole, benzopirimidina, benzotiofeno, benzoxazole, benzotiazole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, etc. incluindo, quando está presente um átomo de azoto no anel, os correspondentes N-óxidos e sais quaternários.
Finalmente, radical (C3—Cs)cicloalquilo significa um anel carbocíclico saturado com 3 a 8 membros. Exemplos de radicais (C3-C8)cicloalquilo adequados são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. ΡΕ1651641
Verificou-se que estes derivados de nicotinamida são inibidores de isoenzimas PDE4, particularmente úteis para o tratamento de doenças e patologias inflamatórias, respiratórias e alérgicas ou de feridas.
Na fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, quando um radical está mono- ou poli-substituído, os referidos substituintes podem estar localizados em quaisquer posições desejadas e quimicamente possíveis. Além disso, quando um radical está polissubstituído, os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes, salvo indicação em contrário.
Preferencialmente R1 é H, halogéneo, CH3 ou C2H5. Mais preferencialmente R1 é H, F, Cl ou CH3. Mais preferencialmente ainda R1 é F.
Preferencialmente R2 é seleccionado do grupo que consiste em fenilo, imidazole, pirazina, indazole, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadiazole, pirazole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, ben-zilo e ciclopropilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado de (Ci-C6) alcoxi, ((C3-C8) ciclo-alquil) - (Ci-C6)alcoxi, hidroxi (C2-C6)alcoxi, ( (C3-C8) cicloal-quil)oxi e fenilo substituído por (Ci-Cô)alcoxi (estando o referido fenilo adicionalmente opcionalmente substituído por OH e/ou halogéneo), 9 ΡΕ1651641 e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada seleccionado independentemente de halogéneo, CN, CONR3R4, (Ci-C6) alquilo, halogeno (Ci-C6) alquilo, OH, hidroxi (Ci—Οε) alquilo, ( (C3— C8) cicloalquil) - (Ci-C6) alquilo, (C3—Cs) cicloalquilo e NR3R4.
Mais preferencialmente R2 é fenilo, imidazole, indazole, quinolina, quinazolina, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadiazole, pirazole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolopiridina, benzilo ou ciclopropilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado de OCH3, OC2H4OH, 0(CH2)30H, OC2H5, ciclopro-pilmetoxi ou ciclopentiloxi, e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH20H, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H40H, CF3.
Mais preferencialmente ainda R2 é como definido nos Exemplos.
Preferencialmente Z é CO.
Preferencialmente o composto é seleccionado de qualquer dos Exemplos, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 10 ΡΕ1651641
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os derivados de nicotinamida de fórmula (I) em que: R1 é H, halogéneo, CH3 ou C2H5, mais preferencialmente R1 é H, F, Cl ou CH3, e mais preferencialmente ainda R1 é F, e R2 é seleccionado do grupo que consiste em fenilo, imidazole, pirazina, indazole, purina, quinolina, quinazo-lina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadiazole, pirazole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, benzilo e ciclo-propilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado de (C1—Cê) alcoxi, ( (C3-C8) cicloalquil) - (Ci— C6)alcoxi, hidroxi(C1—Ce)alcoxi, ((C3-C8)cicloalquil)oxi e fenilo substituído por (C1—C6)alcoxi (estando o referido fenilo adicionalmente opcionalmente substituído por OH e/ou halogéneo), e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, CN, CONR3R4, (Ci-C6) alquilo, halogeno (Ci-C6) alquilo, OH, hidroxi (C1—C6) alquilo, ( (C3— C3) cicloalquil) - (Ci—C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo e NR3R4.
Mais preferencialmente, os compostos são selec- 11 ΡΕ1651641 cionados dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) tal como aqui descritos no parágrafo acima em que Z é CO.
Compostos adicionais preferidos de acordo com a presente invenção são os derivados de nicotinamida de fórmula (I) em que: R1 é H, halogéneo, CH3 ou C2H5, mais preferencialmente R1 é H, F, Cl ou CH3, e mais preferencialmente ainda R1 é F, e R2 é fenilo, imidazole, indazole, quinolina, quinazolina, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadiazole, pira-zole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolopiridina, benzilo ou ciclopropilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado de OCH3, OC2H4OH, 0(CH2)30H, OC2H5, ciclopro-pilmetoxi ou ciclopentiloxi, e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Ainda mais preferencialmente, os compostos são seleccionados dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) tal como aqui descritos no parágrafo acima em que Z é CO, o composto é
Ainda mais preferencialmente 12 ΡΕ1651641 seleccionado de qualquer dos Exemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 e 25 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Mais preferencialmente ainda, o composto é seleccionado de qualquer dos Exemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 e 20 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Um composto mais preferido é o do Exemplo 5 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) podem ser preparados utilizando as Vias aqui descritas e exemplificadas nos Exemplos e Preparações, em que os substituintes R1, R2 e Z são como definidos anteriormente para os derivados de nicotinamida de fórmula (I) salvo indicação em contrário. Podem ser utilizados outros métodos convencionais de acordo com o conhecimento de um especialista na matéria.
Salvo indicação em contrário, aqui:
PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (pirrolidino)fosfónio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirro-lidino-fosfónio; CDI significa N,N'~carbonildiimidazole; 13 ΡΕ1651641 WSCDI significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; reagente de Mukaiyama significa iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N'N'-tetrametilurónio; HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N'N'-tetrametilurónio; DCC significa N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida; CDI significa l7/l7'-carbonildiimidazole; HOAT significa l-hidroxi-7-azabenzotriazole; HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazole; base de Hunig significa N-etildiisopropilamina;
Et3N significa trietilamina; NMM significa N-metilmorfolina; 14 ΡΕ1651641 NMP significa l-metil-2-pirrolidinona; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; NMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina; KHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de potássio;
NaHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de sódio; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DEAD significa azodicarboxilato de dietilo; DIBAL significa hidreto de diisobutilamónio; periodinano de Dess-Martin significa 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona; TBDMS-C1 significa terc-butildimetilclorossilano; TMS-C1 significa clorotrimetilsilano;
Boc significa terc-butoxicarbonilo; CBz significa benziloxicarbonilo;
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol e EtOAc 15 ΡΕ1651641 significa acetato de etilo; THF significa tetra-hidrofurano, DMSO significa sulfóxido de dimetilo, e DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilfor-mamida;
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético; ta significa temperatura ambiente; 3o significa terciário; eq significa equivalentes; Me significa metilo, Et significa etilo, Bn significa benzilo; são utilizadas outras abreviaturas de acordo com a prática corrente da química de síntese.
16 ΡΕ1651641
Os ácidos nicotínicos de fórmula (II) estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos por analogia com os métodos de Haylor et al. (EP 0 634 413); e Marzi et al., European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
As aminas protegidas de fórmula (III) estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos por analogia com o método de Oku et al. (WO 99/54284).
No esquema acima, R1, R2 e Z são como definidos anteriormente, PG é um grupo protector de amina adequado, tipicamente Boc, CBz ou Bn, e preferencialmente Boc, e LG é um grupo de saída adequado, tipicamente halogéneo, e preferencialmente Cl.
Passo (a) - Condensação ácido-amina
Esta condensação ácido/amina pode ser realizada utilizando (i) um derivado cloreto de acilo do ácido (II) + amina (III), com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado, ou (ii) o ácido (II) com um agente de condensação adequado + amina (III), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado.
Tipicamente as condições são as seguintes: 17 ΡΕ1651641 (i) cloreto de ácido do ácido (II) (produzido in situ), excesso de amina (III), opcionalmente com um excesso de amina 3a tal como Et3N, base de Hunig ou NMM, em DCM ou THF, com aquecimento durante 1 a 24 h, ou (ii) ácido (II), WSCDI/DCC/CDI opcionalmente na presença de HOBT ou HOAT, excesso de amina (III), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hunig em THF, DCM ou EtOAc, à t.a. durante 4 a 48 h; ou, ácido (II), PYBOP (R) /PyBrOP (R) / reagente de Mukaiyama/HATU/HBTU, excesso de amina (III), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hunig em THF, DCM ou EtOAc, à t.a. durante 4 a 24 h.
As condições preferidas são: cloreto de ácido do ácido (II) (produzido in situ), cerca de 1,1 eq de amina (III), em DCM à t.a. durante 18 h, ou ácido (II), 1,1 eq de amina (III), CDI em DMF à t.a. durante até 72 h.
Passo (b) - Formação do éter
Trata-se o cloreto (IV) com um excesso de tetra-hidrotiopiran-4-ol, na presença de uma base de um metal alcalino adequada (NaH, K2C03, Cs2C03) num solvente adequado 18 ΡΕ1651641 (e.g. MeCN, DMF), opcionalmente na presença de um catalisador (e.g. imidazole, DMAP) para dar o éter (V).
As condições preferidas são: cloreto (IV), 1,5-2,5 eq de tetra-hidrotiopiran-4-ol, na presença de um excesso de Cs2C03 em MeCN a cerca da temperatura de refluxo da reacção.
Passo (c) - Remoção do grupo protector A desprotecção do grupo protector de N (PG) é realizada utilizando metodologia corrente, como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene e P. Wutz.
Quando PG é Boc, as condições preferidas são: ácido clorídrico em dioxano e diclorometano à ta durante cerca de 3 h.
Passo (d) - Reacção de um grupo amino com Y-z-R2
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção da amina (VI) com um reagente adequado de fórmula Y-Z-R2, em que Y representa OH ou Cl.
Quando Z representa CO, e Y representa OH ou Cl, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção da amina de fórmula (VI) com R2C02H de acordo com os métodos gerais descritos anteriormente para o passo (a). 19 ΡΕ1651641
As condições preferidas são: WSCDI, HOBT, amina (VI), R2C02H, excesso de base amina 3a (base de Hunig, Et3N ou NMM) em diclorometano, N,N-dimetilformamida, NMP ou DMA, à ta durante até 36 h, ou amina (VI), ácido R2C02H, HBTU na presença de excesso de base amina terciária (base de Hunig, Et3N ou NMM) em DMF durante até 24 h à ta.
Quando Z representa S02 e Y representa Cl, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção da amina de fórmula (VI) com R2S02C1 por analogia com os métodos gerais descritos no passo (a).
As condições preferidas são: WSCDI, HOBT, amina (VI), R2S02C1, excesso de base amina terciária (base de Hunig, Et3N ou NMM) em N,N-dimetilformamida, à ta durante 18 h, ou amina (IV), R2S02C1 na presença de excesso de Et3N em diclorometano à ta.
Os compostos de fórmula R2ZY, ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos utilizando metodologia corrente, ou quando R2 é um heterociclo, por analogia com os métodos descritos em Comprehensive Heterocyclic Chemistry I e II (Elsevier Science Ltd.) e referências ai citadas. 0 passo (d) está exemplificado adiante nos Exemplos 1-3, 6-13 e 25-29. ΡΕ1651641
via B
0 composto de fórmula (VII) pode ser preparado a partir da amina (III) por reacção com r2zy de acordo com os métodos descritos anteriormente no passo (d), Via A. 0 composto de fórmula (VIII) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (VII) por analogia com os métodos descritos anteriormente no passo (c), Via A.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados ΡΕ1651641 por reacção da amina de fórmula (VIII) com o ácido ou derivado de ácido (II) de acordo com os métodos descritos anteriormente no passo (a), Via A.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (IX) com tetra-hidrotiopiran-4-ol como descrito anteriormente no passo (b), via A. A transformação de (IX) em (I) está exemplificada pelo Exemplo 88.
Via C
Ralq representa um grupo C1-C4 alquilo, 22 ΡΕ1651641 preferencialmente Me ou Et.
Os compostos de fórmula (X) ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (II), utilizando condições de esterificação correntes.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados por reacção do éster (X) com tetra-hidrotiopiran-4-ol, como descrito anteriormente no passo (b), Via A.
Passo (e) - Hidrólise do Éster A hidrólise do éster (XI) pode ser realizada na presença de ácido ou base, num solvente adequado, opcionalmente a temperatura elevada para dar o ácido (XII).
Tipicamente, o éster (XI) é tratado com um hidróxido de metal alcalino (e.g. Li, Na, Cs) em solvente aquoso (MeOH, EtOH, dioxano, THF) entre a ta e a temperatura de refluxo da reacção, para dar o ácido de fórmula (XII). A reacção do ácido (XII) com a amina (VIII) como descrito anteriormente no passo (a) dá os compostos de fórmula (I) .
Outras vias
Certos grupos R2 podem sofrer outras intercon- 23 ΡΕ1651641 versões de grupos funcionais (FGls) e transformações, tais como alquilação do grupo hidroxilo fenólico, utilizando um brometo de alquilo adequado, na presença de uma base de metal alcalino adequada (tal como K2C03), opcionalmente na presença de um catalisador (e.g. Kl) num solvente adequado tal como acetonitrilo e/ou N,N-dimetilformamida a temperatura elevada, ou desmetilação de um grupo metoxi por tratamento com iodeto de litio em piridina ou colidina, ou por tratamento com BBr3 em diclorometano.
Para determinados compostos da descrição, pode utilizar-se uma estratégia de grupos protectores adequados. Por exemplo, um grupo hidroxilo pode ser protegido utilizando um grupo tetra-hidropirano, e a desprotecção pode ser realizada por tratamento com uma solução de ácido acético: água: tetra-hidrofurano (4:1:2 em volume) à ta durante até 18 h. (ver e.g. Exemplos 4 a 21). Além disso, pode ser utilizado um grupo benziloxi e desprotegido para dar o correspondente composto hidroxilo, por exemplo por utilização de uma redução (e.g. com negro de paládio em ácido). A FGI e estratégias de protecção/desprotecção estão exemplificadas nos Exemplos 4-5 e 22-24.
Todas as reacções acima referidas e as preparações de materiais de partida novos utilizando métodos anteriores são reagentes e condições reaccionais convencionais e apropriadas para o seu desempenho ou preparação 24 ΡΕ1651641 assim como os procedimentos para isolamento dos produtos desejados serão bem conhecidos pelos especialistas na matéria com referência a antecedentes da literatura e aos exemplos e preparações aqui apresentados.
Como referido acima, a utilização de estratégias de protecção/desprotecção são necessárias em alguns casos. Pode utilizar-se métodos como os descritos por T. w. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. wiley-lnterscience Publication, 1981) ou por McOMlE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973) .
Os compostos de fórmula (I), bem como os intermediários para a sua preparação, podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como por exemplo cristalização ou cromatografia.
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) também podem ser opcionalmente transformados em sais farmaceuticamente aceitáveis. Em especial, estes sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) incluem os seus sais de adição de ácido e os sais de bases (incluindo dissais).
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que forma sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato, camsilato, citrato, 25 ΡΕ1651641 edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucu-ronato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, hidrogeno fosfato, isetionato, D- e L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato sulfato, D- e L-tarta-rato, l-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato e tosi-lato.
Os sais de bases adequados são formados a partir de bases que forma sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglu-mina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Para um artigo de revisão sobre sais adequados, ver Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha (2002) .
Um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de nicotinamida de fórmula (I) pode ser prontamente preparado por mistura de soluções do derivado de nicotinamida de fórmula (I) e do ácido ou base desejado, consoante apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente..
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de 26 ΡΕ1651641 acordo com a invenção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cristalização pode estar substituído isotopica-mente, e.g. D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Clatratos são complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, em contrasto com os solvatos anterior-mente referidos, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades não estequeométricas. Para um artigo de revisão sobre esses complexos, ver J. Pharm. Sci.r 64(8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
Daqui em diante todas as referências a derivados de nicotinamida de fórmula (I) incluem referência aos seus sais e aos solvatos e clatratos dos compostos de fórmula (I) e dos seus sais. A invenção inclui todos os polimorfos dos derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Assim determinados derivados de nicotinamida derivados de fórmula (I) que têm eles próprios pouca ou nenhuma actividade farmacológica podem, quando metabo-lizados por administração ao ou no organismo, dar origem a derivados de nicotinamida de fórmula (I) com a actividade desejada. Esses derivados são referidos como "pró-fár-macos".
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, 27 ΡΕ1651641 por exemplo, ser produzidos por substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos derivados de nico-tinamida de fórmula (I) com certas unidades conhecidas pelos especialistas na matéria como "pró-unidades" como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Finalmente, determinados derivados de nicotina-mida de fórmula (I) podem eles próprios actuar como pró-fármacos de outros derivados de nicotinamida de fórmula (I) .
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais isómeros ópticos. Quando um derivado de nicotinamida de fórmula (I) contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E), e quando o derivado de nicotinamida contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima, pode ocorrer isomeria tautomérica (' tautomeria') · Resulta que, salvo indicação em contrário, um derivado de nicotinamida individual pode apresentar mais do que um tipo de isomeria.
No âmbito da invenção estão incluídos todos os isómeros ópticos, isómeros geométricos e as formas tautoméricas dos derivados de nicotinamida de fórmula (I), incluindo compostos que apresentam mais do que um tipo de isomeria, e misturas de um ou mais desses. 28 ΡΕ1651641
Os isómeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, cristalização fraccionada e cromatografia.
As técnicas convencionais para a prepara-ção/isolamento de estereoisómeros individuais incluem a conversão de um precursor opticamente puro adequado, a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, HPLC quiral, ou cristalização fraccionada de sais diastereoisoméricos formados por reacção do racemato com um ácido ou base opticamente activo adequado, por exemplo, ácido tartárico. A presente invenção também inclui todas as variantes isotópicas farmaceuticamente aceitáveis de um derivado de nicotinamida de fórmula (I). Uma variante isotópica é definida como aquela em que pelo menos um átomo está substituído por um átomo que tem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica diferente da massa atómica normalmente encontrada na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos derivados de nicotinamida da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, de carbono , tais como 13C e 14C, de azoto, tal como 1SN, de oxigénio, tais como 170 e 180, de fósforo, tal como 32P, de enxofre, tais como 35S, de flúor, tal como 18F, e de cloro, tal como 36C1. 29 ΡΕ1651641 A substituição do derivado de nicotinamida de fórmula (I) com isótopos tais como deutério, i.e. 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da semi-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e por isso pode ser preferida em certas circunstâncias.
Determinadas variantes isotópicas dos derivados de nicotinamida de fórmula (I), por exemplo, os que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição do fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radioactivos trítio, i.e. 3H, e carbono-14, i.e. 14C, são particularmente úteis para este fim devido à facilidade da sua incorporação e pronta detecção.
As variantes isotópicas dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) podem ser genericamente preparadas por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexos utilizando variantes isotópicas de reagentes adequados.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção relaciona-se com misturas de derivados de nicotinamida de fórmula (I), bem como com misturas com ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, poli-morfos, formas isoméricas e/ou formas isotópicas.
De acordo com a presente invenção, no que se 30 ΡΕ1651641 segue todas as formas aqui referidas acima dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) excepto os sais farmaceu-ticamente aceitáveis (i.e. os referidos solvatos, poli-morfos, formas isoméricas e formas isotópicas), são definidas como "formas derivados" dos derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as suas formas derivadas, são compostos farmacêuticos activos valiosos, que são adequados para a terapêutica e profilaxia de numerosas patologias em que estão envolvidas as enzimas PDE4, em particular as doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças respiratórias e feridas.
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e formas derivadas como referido acima podem ser administrados de acordo com a invenção a animais, preferencialmente a mamíferos, e em especial a seres humanos, como fármacos para terapêutica ou profilaxia. Podem ser administrados per se, em misturas uns com os outros ou em associação com outros fármacos, ou na forma de preparações farmacêuticas que permitem a administração entérica (gástrica) ou parentérica (não gástrica) e que como constituinte activo contêm um dose eficaz de pelo menos um derivado de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, para além dos excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente inócuos habituais. O termo "excipiente" é aqui utilizado 31 ΡΕ1651641 para descrever qualquer componente que não o composto da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande medida do modo de administração especifico.
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas podem ser liofilizados, secos por atomização ou secos por evaporação para dar um resíduo sólido, pó ou película de material cristalino ou amorfo. A secagem por microondas ou radio frequência pode ser utilizada para este fim.
ADMINISTRAÇÃO ORAL
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral envolve engolir, de modo que o composto entra no tracto gastrointestinal, ou pode ser utilizada a administração bucal ou sublingual através da qual o composto entra na circulação sanguínea directamente a partir da boca.
As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo partículas, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo cheias com líquido), pastilhas mastigáveis, materiais em multi- e nano-partículas, geles, películas (incluindo muco-adesivas), óvulos, produtos para pulverização e formulações líquidas. 32 ΡΕ1651641
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Essas formulações podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, propilenoglicol, metilcelulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas da invenção também podem ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida, de desintegração rápida tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 por Liang e Chen (2001). A composição de um comprimido típico de acordo com a invenção pode compreender:
Componente % p/p Derivado de nicotinamida de fórmula (I) 10,00* Celulose microcristalina 64,12 Lactose 21,38 Croscarmelose de sódio 3,00 Estearato de magnésio 1,50 *Quantidade ajustada de acordo com a actividade do fármaco. 33 ΡΕ1651641
Um comprimido tipico pode ser preparado utilizando processos correntes conhecidos de um químico formulador, por exemplo, por compressão directa, granulação (seca, húmida ou com fusão), coagulação com fusão ou extru-são. A formulação de comprimidos pode compreender uma ou mais camadas e pode estar revestida ou não revestida.
Exemplos de excipientes adequados para administração oral incluem veículo, por exemplo, celulose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, manitol e citrato de sódio, aglutinantes de granulação, por exemplo, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose e gelatina, desintegrantes, por exemplo, ami-doglicolato de sódio e silicatos, agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio e ácido esteárico, agentes molhantes, por exemplo, laurilsulfato de sódio, conservantes, anti-oxidantes, aromas e corantes.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada. Os pormenores de tecnologias de libertação modificada adequadas tais como dispersões a alta energia, partículas osmóticas e revestidas são encontrados em Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) . Outras formulações de libertação modificada estão descritas na patente U.S. N° 6 106 864. 34 ΡΕ1651641
ADMINISTRAÇÃO PARENTÉRICA
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas da invenção também podem ser administrados directamente na circulação sanguínea, em músculo ou num orgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subaracnoideia, intraventricular, intrauretral, intraster-nal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injec-tores de agulha (incluindo microagulhas), injectores sem agulha e técnicas de perfusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes tamponantes (preferencialmente a um pH desde 3 a 9), mas, para algumas aplicações, podem ser mais adequadamente formulados como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser utilizada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril, isenta de pirogénios. A preparação de formulações parentéricas em condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente realizada utilizando técnicas farmacêuticas correntes bem conhecidas pelos especialistas na matéria. 35 ΡΕ1651641 A solubilidade dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) utilizados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada por processamento adequado, por exemplo, a utilização de dispersões secas por atomi-zação a alta energia (ver WO 01/47495) e/ou pela utilização de técnicas de formulação apropriadas, tais como a utilização de agentes de aumento da solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada.
ADMINISTRAÇÃO TÓPICA
Os derivados de nicotinamida da invenção também podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, quer dermicamente quer transdermicamente. As formulações tipicas para este fim incluem geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, compressas, espumas, películas, pensos dérmicos, hóstias, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Também se pode utilizar lipossomas. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina e propilenoglicol. Podem ser incorporados intensificadores de penetração - ver, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88(10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999). 36 ΡΕ1651641
Outros meios de administração tópica incluem administração por iontoforese, electroporação, fonoforese, sonoforese e injecção sem agulha ou com microagulha.
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada. Assim os derivados de nicoti-namida de fórmula (I) podem ser formulados numa forma mais sólida para administração como um depósito implantado proporcionando libertação no longo prazo do composto activo.
ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO/INTRANASAL
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) também podem ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer só, quer como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose em forma anidra ou de mono-hidrato, preferencialmente mono-hidrato, manitol, dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose ou trealose, ou como partículas de componentes misturadas, por exemplo, misturadas com fosfolípidos) a partir de um inalador de pó seco ou como um pulverizador em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferencialmente um atomizador utilizando hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulisador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, tal como diclorofluo- 37 ΡΕ1651641 rometano. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do composto activo compreendendo, por exemplo, etanol (opcionalmente, etanol aquoso) ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização ou libertação prolongada da substância activa, o(s) propulsor(es) como solvente e um tensoactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano ou um ácido oligoláctico.
Antes da utilização numa formulação em pó seco ou em suspensão, o produto fármaco é micronizado até um tamanho adequado para administração por inalação (tipicamente inferior a 5 micrometros) . isto pode ser conseguido por qualquer método de trituração apropriado, moinho a jacto de ar em espiral, moinho a jacto de ar com leito fluidizado, processamento com fluidos supercriticos para formar nano-particulas, homogeneização a alta pressão ou secagem por atomização.
Uma formulação em solução adequada para utilização num atomizador utilizando electrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter desde 1 pg a 20 mg do derivado de nicotinamida de fórmula (I) por actuação e o volume de actuação pode variar desde 1 pL até 100 pL. Uma formulação tipica pode compreender um derivado de nicotinamida de fórmula (I), propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em vez de propilenoglicol incluem glicerol e 38 ΡΕ1651641 polietilenoglicol.
As cápsulas, blisters e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina ou HPMC) para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do derivado de nicotinamida de fórmula (I), uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador do desempenho tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio.
No caso de inaladores de pó seco e de aerossoles, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que administra uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou "descarga" contendo desde 1 pg a 4000 pg do derivado de nicotinamida de fórmula (I) . A dose diária global estará tipicamente na gama de 1 pg a 20 mg que pode ser administrada numa dose única ou, mais vulgarmente, como doses divididas ao longo do dia.
As formulações para administração por inala-ção/intranasal podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada. A libertação sustida ou controlada pode ser obtida por utilização por exemplo de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico).
Pode adicionar-se à formulação agentes aromati-zantes, tais como mentol e levomentol e/ou edulcorantes 39 ΡΕ1651641 tais como sacarina ou sacarina de sódio.
De acordo com um aspecto preferido, os derivados de nicotinamida de fórmula (I) da presente invenção são administrados intranasalmente ou por inalação.
ADMINISTRAÇÃO RECTAL/INTRAVAGINAL
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) podem ser administrados rectalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas podem ser utilizadas várias alternativas consoante apropriado .
As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada.
ADMINISTRAÇÃO OCULAR/ANDIAL
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) também podem ser administrados directamente no olho ou no ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em soro fisiológico isotónico, com pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e andial incluem pomadas, implantes biode- 40 ΡΕ1651641 gradáveis (e.g. esponjas de gel absorvíveis, colagénio) e não biodegradáveis (e.g. silicone), hóstias, lentes e sistemas de partículas ou de vesículas, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacárido, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Essas formulações também podem ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/andial podem ser formuladas para ser de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustida, pulsada, dupla controlada, direccionada e programada.
TECNOLOGIAS DE REALIZAÇÃO
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis tais como ciclodextrina ou polímeros contendo polietilenoglicol para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascarar o sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade.
Verifica-se que os complexos de fármaco-ciclodex- trina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Pode utilizar-se 41 ΡΕ1651641 tanto complexos de inclusão como de não inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, i.e. como veiculo, diluente ou solubilizante. Para estes fins são mais vulgarmente utilizadas as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, de que podem ser encontrados exemplos nos pedidos de patente internacionais N°s WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
DOSAGEM
Para administração a doentes seres humanos, a dose diária total dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) está tipicamente na gama de 0,001 mg/kg até 100 mg/kg dependendo, é claro, da via de administração. A dose diária total pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas. O médico será capaz de determinar prontamente as doses para indivíduos dependendo da idade, peso, estado de saúde e sexo do doente bem como da gravidade da doença.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, também podem ser utilizados como uma associação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a ser co-administrados a um doente para se obter algum resultado final terapêutico particularmente desejado. O segundo e mais agentes terapêuticos adicionais também podem ser derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais 42 ΡΕ1651641 farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, ou um ou mais inibidores de PDE4 conhecidos na técnica. Mais tipicamente, o segundo e mais agentes terapêuticos serão seleccionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos .
Tal como aqui utilizado, os termos "co-admi-nistração", "co-administrado" e "em associação com", referindo-se aos derivados de nicotinamida de fórmula (I) e um ou mais outros agentes terapêuticos, pretende significar e refere-se a e inclui os seguintes: • administração simultânea dessa associação de derivado (s) de nicotinamida(s) e agente(s) terapêutico(s) a um doente necessitado de tratamento, quando esses componentes são formulados conjuntamente numa única forma de dosagem que liberta os referidos componentes substancialmente ao mesmo tempo ao referido doente • administração substancialmente simultânea dessa associação de derivado(s) de nicotinamida(s) e agente(s) terapêutico(s) a um doente necessitado de tratamento, quando esses componentes são formulados separadamente um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo referido doente, com o que os referidos componentes são libertados substancialmente ao mesmo tempo pelo referido doente. 43 ΡΕ1651641 • administração sequencial dessa associação de derivado(s) de nicotinamida(s) e agente(s) terapêutico(s) a um doente necessitado de tratamento, quando esses componentes estão formulados separadamente um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo referido doente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, com o que os referidos componentes são libertados em momentos substancialmente diferentes para o referido doente; e • administração sequencial dessa associação de derivado (s) de nicotinamida(s) e agente(s) terapêutico(s) a um doente necessitado de tratamento, quando esses componentes estão formulados conjuntamente numa única forma de dosagem que liberta os referidos componentes de modo controlado, com o que são administrados concorrentemente, consecutiva-mente e/ou de modo sobreposto no mesmo momento e/ou momentos diferentes, ao referido doente.
Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados em associação com os derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as suas formas derivadas incluem, mas não estão de modo algum limitados a: (a) Inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase (FLAP), 44 ΡΕ1651641 (b) Antagonistas de leucotrienos (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, (c) Antagonistas de receptores histamínicos incluindo antagonistas Hl, H3 e H4, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas de al- e a2-adrenoceptores para utilização descongestionante, (e) Antagonistas de receptores M3 muscarinicos ou agentes anticolinérgicos, (f) Agonistas de P2-adrenoceptores, (g) Teofilina, (h) Cromoglicato de sódio, (i) Inibidores de COX-1 (NSAlDs) e inibidores selectivos de COX-2, (j) Glucocorticosteróides orais ou inalados, (k) Anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, (l) Agentes anti-factor de necrose tumoral (anti-TNF-α), (m) Inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas 45 ΡΕ1651641 de VLA-4, (n) Antagonistas de receptores de quinina Bl e B2, (o) Agentes imunossupressores, (p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs), (q) Antagonistas de receptores de tachiquinina NKl, NK2 e NK3, (r) Inibidores de elastase, (s) Agonistas de receptores A2a de adenosina, (t) Inibidores de uroquinase, (u) Compostos que actuam sobre receptores de dopamina, e.g. agonistas D2, (v) Moduladores da via de NFkb, e.g. inibidores de IKK, (w) Agentes que podem ser classificados como mucoliticos ou antússicos, (x) antibióticos, e (y) inibidores de p38 MAP quinase -46 - ΡΕ1651641
De acordo com a presente invenção, são preferidas a associação dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) com: • antagonistas de receptores M3 muscarinicos ou agentes anticolinérgicos, incluindo em especial sais de ipratrópio, nomeadamente brometo, sais de tiotrópio, nomeadamente brometo, sais de oxitrópio, nomeadamente brometo, perenzepina e telenzepina, • agonistas de p2-adrenoceptores incluindo albutarol, salbutamol, formoterol e salmeterol, • inibidores de p38 MAP quinases, • antagonistas H3, • glucocorticosteróides, em especial glucocorticoste-róides inalados com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolido, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonido, propionato de fluti-casona e furoato de mometasona, ou • agonistas de receptores A2a de adenosina.
Entender-se-á que todas as referências aqui feitas a tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profiláctico. A descrição que se segue refere-se a aplicações terapêuticas em que podem ser utilizados os 47 ΡΕ1651641 derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Os derivados de nicotinamida de fórmula (I) inibem a isozima PDE4 e por isso têm uma ampla gama de aplicações terapêuticas, como descrito mais adiante, devido ao papel essencial que a família de isozimas PDE4 desempenha na fisiologia de todos os mamíferos. 0 papel enzimático desempenhado pelas isozimas PDE4 é a hidrólise intracelular de 3',5'-monofosfato de adenosina (cAMP) nos leucócitos pró-inflamatórios. cAMP, por sua vez, é responsável pela medição dos efeitos de numerosas hormonas no organismo, e como consequência, a inibição de PDE4 desempenha um papel significativo numa variedade de processos fisiológicos. Existe extensa literatura na técnica descrevendo os efeitos de inibidores de PDE4 sobre várias respostas celulares inflamatórias, que além do aumento de cAMP, incluem a inibição da produção de superóxido, desgranulação, quimiotaxia e libertação de factor de necrose tumoral (TNF) em eosinófilos, neutrófilos e monócitos.
Assim, um aspecto adicional da presente invenção relaciona-se com a utilização dos derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, no tratamento de doenças, patologias e estados em que estão envolvidas isozimas PDE4. Mais especificamente, a presente invenção também se relaciona com a utilização dos derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, no tratamento de doenças, patologias e estados 48 ΡΕ1651641 seleccionados do grupo que consiste em: asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial asma que é um membro seleccionado do grupo que consiste em asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma atópica brônquica mediada por IgE; asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma ocupacional; asma infec-ciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente e síndroma do lactente sibiliante, broncoconstrição aguda ou crónica, bronquite crónica, obstrução das pequenas vias respiratórias, e enfisema, doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias áereas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias áereas que é um membro seleccionado do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), COPD que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia a elas associada, COPD que é caracterizada por obstrução das vias aéreas irreversível e progressiva, síndroma do esforço respiratório no adulto (ARDS) e exacerbação da hiper-reactividade das vias áereas como resultado da ΡΕ1651641 terapêutica com outros fármacos; pneumoconiose de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial pneumoconiose que é um membro seleccionado do grupo que consiste em aluminose ou doença dos trabalhadores de bauxite; antracose ou asma dos mineiros, asbestose ou asma dos instaladores de caldeiras, calicose ou doença do pó de pedras, ptilose provocada por inalação de poeiras de penas de avestruz, siderose causada pela inalação de partículas de ferro, silicose ou doença dos moleiros, bissinose ou asma do pó de algodão, e pneumoconiose do talco, bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite larin-gotraqueal aguda; bronquite araquidica, bronquite catarral, bronquite crouposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica, e bronquite vesicular, bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial bronquiectasia que é um membro seleccionado do grupo que consiste em bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fu-siforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quís-tica, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folicular, 50 ΡΕ1651641 rinite alérgica sazonal ou rinite alérgica perene ou sinusite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial sinusite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em sinusite purulenta ou não purulenta, sinusite aguda ou crónica e sinusite etmóide, frontal, maxilar ou esfenóide, artrite reumatóide de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial artrite reumatóide que é um membro seleccionado do grupo que consiste em artrite aguda, artrite aguda gotosa, artrite inflamatória crónica, artrite degenerativa, artrite infecciosa, artrite de Lyme, artrite proliferativa, artrite psori-ática, e artrite vertebral, gota, e febre e dor associadas a inflamação, doença relacionada com eosinófilos de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença relacionada com eosinófilos que é um membro seleccionado do grupo que consiste em eosinofilia, eosino-filia com infiltração pulmonar, síndroma de Loffler, pneumonia eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilose broncopneumónica, aspergiloma, granulomas contendo eosinófilos, angiite granulomatosa alérgica ou síndroma de Churg-Strauss, poliarterite nodosa (pan) e vasculite necrosante sistémica, dermatite atópica, dermatite alérgica; dermatite de 51 ΡΕ1651641 contacto ou eczema alérgico ou atópico; urticária de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial urticária que é um membro seleccionado do grupo que consiste em urticária mediada pelo sistema imunitário, urticária mediada pelo complemento, urticária induzida por material urticariogénico, urticária induzida por agentes fisicos, urticária induzida por stress, urticária idiopática, urticária aguda, urticária crónica, angioedema, urticária colinérgica, urticária fria na forma dominante autossomal ou na forma adquirida, urticária de contacto, urticária gigante e urticária papular, conjuntivite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese; em especial conjuntivite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em conjuntivite actinica, conjuntivite catarral aguda, conjuntivite contagiosa aguda, conjuntivite alérgica, conjuntivite atópica, conjuntivite crónica catarral, conjuntivite purulenta e conjuntivite vernal, uveite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uveite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em inflamação de toda ou parte da úvea, uveite anterior, irite, ciclite, iridociclite, uveite granulomatosa, uveite não granulomatosa, uveite faco-antigénica, uveite posterior, coroidite e corior-retinite 52 ΡΕ1651641 psoríase; esclerose múltipla de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial esclerose múltipla que é um membro seleccionado do grupo que consiste em esclerose múltipla progressiva primária e esclerose múltipla remissiva recorrente; doenças autoimunes/inflamatórias de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença autoimune/inflamatória que é um membro seleccionado do grupo que consiste em doenças hematológicas autoimunes, anemia hemolitica, anemia plástica, anemia pura dos hematócitos, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondrite, escleroderma, gra-nulomatose de Wegner, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, sindroma de Stevens-Johnson, psilose idiopática, doenças inflamatórias autoimunes do intestino, colite ulcerosa, doença de Crohn, opfamo-patia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveo-lite, pneumonite de hipersensibilidade crónica, cirrose biliar primária, diabetes juvenil ou diabetes mellitus de tipo I, uveite anterior, uveite granulomatosa ou posterior, ceratoconjuntivite seca, ceratoconjuntivite epidémica, fibrose pulmonar intersticial difusa ou fibrose pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose quistica, artrite psoriática, glomeru-lonefrite com e sem sindroma nefrótica, glomerulo- 53 ΡΕ1651641 nefrite aguda, síndroma nefrótica idiopática, nefro-patia com alterações mínimas, doenças da pele infla-matórias/hiperproliferativas, psoríase, dermatite ató-pica, dermatite de contacto, dermatite de contacto alérgica, pênfigo familiar benigno, pênfigo eritema-toso, foliáceo, e pênfigo vulgar, prevenção da rejeição de enxertos alogénicos após o transplante de orgãos; doença inflamatória do intestino (IBD) de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença inflamatória do intestino que é um membro seleccionado do grupo que consiste em colite colagenosa, colite poliposa, colite transmural, colite ulcerosa e doença de Crohn (CD), choque séptico de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial choque séptico que é um membro seleccionado do grupo que consiste em insuficiência renal, insuficiência renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia da hipófise, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia das supra-renais ou doença de Addison, caquexia cancerosa, e caquexia como consequência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), lesão do fígado; hipertensão pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou 54 ΡΕ1651641 patogénese incluindo hipertensão pulmonar primária/hi-pertensão essencial, hipertensão pulmonar decorrente de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão pulmonar decorrente de doença pulmonar obstrutiva crónica, hipertensão venosa pulmonar, hipertensão arterial pulmonar e hipertensão pulmonar induzida por hipoxia, doenças com perda de massa óssea, osteoporose primária e osteoporose secundária, doenças do sistema nervoso central de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença do sistema nervoso central que é um membro seleccionado do grupo que consiste em depressão, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, deterioração da aprendizagem e da memória, discinesia tardia, dependência de fármacos, demência arteriosclerótica e demências que acompanham a coreia de Huntington, doença de Wilson, paralisia com agitação e atrofias do tálamo, infecção, especialmente infecção por virus em que esses virus aumentam a produção de TNF-α no seu hospedeiro, ou em que esses virus são sensíveis à sobre-regulação de TNF-α no seu hospedeiro de tal modo que a sua replicação ou outras actividades vitais sofrem impacto negativo, incluindo um vírus que é um membro seleccionado do grupo que consiste em VIH-1, VIH-2 e VIH-3, citomegalovírus (CMV), gripe, adenovírus e vírus Herpes, incluindo Herpes zoster e Herpes simplex; 55 ΡΕ1651641 infecções por leveduras e fungos em que os referidos leveduras e fungos são sensíveis à sobre-regulação por TNF-α ou induzem a produção de TNF-α no seu hospedeiro, e.g., meningite por fungos, particularmente quando administrada em conjunto com outros fármacos de eleição para o tratamento de infecções sistémicas por leveduras ou fungos, incluindo mas não limitadas a polimixinas, e.g., polimicina B, imidazoles, e.g., clotrimazole, econazole, miconazole e cetoconazole; triazoles, e.g., fluconazole e itranazole bem como anfotericinas, e.g., anfotericina B e anfotericina B lipossomal. lesão isquémica de reperfusão, doença cardíaca isqué-mica, diabetes autoimune, autoimunidade retiniana, leucemia linfocítica crónica, infecções por VIH, lupus eritematoso, doença do rim e ureter, doenças uroge-nitais e gastrointestinais e doenças da próstata, redução da formação de cicatrizes no corpo humano ou animal, tal como a formação de cicatrizes na cicatri-zação de feridas agudas, e psoríase, outras utilizações dermatológicas e cosméticas, incluindo actividades antiflogística, amaciadora da pele, de aumento da elasticidade e hidratação da pele.
De acordo com um aspecto a presente invenção 56 ΡΕ1651641 relaciona-se em especial com o tratamento de uma doença respiratória, tal como síndroma do esforço respiratório no adulto (ARDS), bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), fibrose quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusite crónica e rinite.
De acordo com outro aspecto a presente invenção relaciona-se em especial com o tratamento de doenças gastrointestinais (GI), em particular doenças inflamatórias do intestino (IBD) tais como doença de Crohn, ileíte, colite colagenosa, colite poliposa, colite transmural e colite ulcerosa.
Ainda outro aspecto da presente invenção também se relaciona com a utilização dos derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, para o fabrico de um medicamento com actividade inibidora de PDE4. Em particular, a presente invenção relaciona-se com a utilização de derivados de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, patologias e estados inflamatórios, respiratórios, alérgicos e formadores de cicatrizes, e mais exactamente para o tratamento das doenças, patologias e estados listados acima.
Em consequência, a presente invenção proporciona compostos para utilização num método particularmente interessante de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, com um inibidor de PDE4 incluindo o tratamento do 57 ΡΕ1651641 referido mamífero com uma quantidade eficaz de um derivado de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis e/ou formas derivadas. Mais exacta-mente, a presente invenção proporciona compostos para utilização num método particularmente interessante de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, para tratar uma doença, patologia ou estado inflamatório, respiratório, alérgico e formador de cicatrizes, incluindo o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um derivado de nicotinamida de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas.
Aspectos adicionais da invenção estão referidos nas reivindicações.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos derivados de nicotinamida de fórmula (I):
0 cloridrato da amina da preparação 15a foi dissolvido em diclorometano, a solução lavada com solução de hidróxido de sódio 1 N, depois seca (MgS04) e evaporada 58 ΡΕ1651641 a pressão reduzida. 0 cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (200 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução da amina preparada de fresco (200 mg, 0,57 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (93 mg, 0,69 mmol), o ácido apropriado (0,52 mmol) e N-etildiisopropilamina (480 pL, 2,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2 N e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com mais ácido clorídrico 2 N, solução de bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgSCb) e concentrada a pressão reduzida. Os produtos em bruto foram purificados por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (30:70 até 100:0) ou utilizando acetonitrilo:diclorometano (1:99 até 50:50). Os produtos foram então azeotropados com diclorometano:éter diisopro-pílico e triturados com éter diisopropílico para dar os compostos em epígrafe como sólidos brancos (rendimento = 64%) . NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 60-2, 04 (m, 10H) , 2,44 (m, 2H), 2,76 (m, 4H) , 3.96 (s, 3H) , 4,10-4,24 (m, 2H) , 5,30 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 8,04 (m, 4H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 59,45; H, 6,14; N, 8,05. C25H30FN3O5S requer C, 59, 63; H, 6,00; N, 8,34%. 59 ΡΕ1651641
Exemplo 2 Sín-5-Fluoro-N-(4 — {[5-(2-metoxi-fenil)-lH-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
O cloridrato da amina da preparação 15a (325 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em diclorometano, a solução lavada com solução de hidróxido de sódio 1 N, depois seca (MgSCh) e evaporada a pressão reduzida. O cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (176 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução da amina preparada de fresco, hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (124 mg, 0,92 mmol), ácido 5-(2-meto-xi-fenil)-2H-pirazole-3-carbpxílico (200 mg, 0,92 mmol) e N-metilmorfolina (101 pL, 0,92 mmol) em diclorometano (5 mL), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo (20 mL) e ácido clorídrico 2 N (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (20 mL), os extractos orgânicos combinados foram 60 ΡΕ1651641 lavados com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) depois secos (MgSCL) e concentrados a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica utilizando acetato de etilorpentano (50:50) como eluente para dar o composto em epígrafe como cristais brancos, 273 mg ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 75-1,92 (m, 4H) , 1,93-2,13 (m, 6H), 2,46 (m, 2H) , 2,84 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (brs, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 576 [MNa]+
Exemplo 3 (4-{[5-Fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-amida do ácido sin-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxílico
Uma mistura da forma de cloridrato da amina da preparação 15a (270 mg, 0,70 mmol), o ácido da preparação 25 (125 mg, 0,65 mmol), haxafluorofosfato de 0-(lH-benzo-triazol-l-il)-N,Ν,Ν'Ν'-tetrametilurónio (152 mg, 0,65 mmol) 61 ΡΕ1651641 e trietilamina (338 pL, 2,88 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo diluído com solução de ácido cítrico a 10% e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:me-tanol:amónia 0,88 (95:5:0,5 até 90:10:1) para dar o composto em epígrafe, 70 mg. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,82-2,00 (m, 10H) , 2,35-2,42 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 4,17 (m, 1H) , 5,31 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (S, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 528 [MH]+
Exemplo 4 Sín-5-Fluoro-N-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoilamino]-ciclo-hexil}-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
Uma mistura do composto da preparação 80 (230 mg 62 ΡΕ1651641 0,38 mmol), ácido acético (4 mL), água (1 mL) e tetra- hidrofurano (2 mL) foi agitada a 80°C durante 19 horas. A reacção arrefecida foi partilhada entre éter e solução saturada de bicarbonato de sódio, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico 2 N, depois seca (MgSCh) e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (50:50 até 100:0). O produto foi triturado com éter isopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 161 mg. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 83-2, 07 (m, 10H) , 2,38 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H) , 3,91 (t, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). LRMS: m/z APCI+ 518 [MH]+
Microanálise, encontrada: C, 60,30; H, 6,22; N, 8,09. C22H32FN3O5S requer C, 60,33; H, 6,23; N, 8,12%.
Exemplo 5 Sín-5-Fluoro-N-{5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-benzoilami-no]-ciclo-hexil}-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nico-tinamida
63 ΡΕ1651641
Uma mistura do composto da preparação 86 (1,19 g, mmol) em água (5 mL), ácido acético (20 mL) e tetra-hidro-furano (10 mL) foi aquecida a 60°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seco (MgS04) e concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando acetato de etilo e o produto cristalizou de acetato de isopropilo para dar o composto em epígrafe, 683 mg. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,60-2 ,04 (m, 10H), 2,34 (s, 3H) , 2, 42 (m, 2H), 2, 78 (m, 4H), 4,04 (m, 2H) , 4,10—4 1,30 (m, 4H) , 5, 26 (m, 1H), 6, 86 (m, 1H) , 7,22 (m / 1H), 7,98 (m, 1H) , 8, 04 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H) . LRMS: m/z APCI+ 532 [MH] +
Outro método:
Uma mistura do composto da preparação 86 (21,2 g, 34,5 mmol) em água (75 mL), ácido acético (300 mL) e tetra-hidrofurano (150 mL) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seco (MgS04) e concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 64 ΡΕ1651641 metanol (200 mL), adicionou-se ácido tósico (1 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução foi vertida em acetato de etilo e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado de acetato de isopropilo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 14,12 g. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,89 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H). LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
Microanálise, encontrada: C, 60,18; H, 6,42; N, 7,75. C27H34FN3O5S.0,4H20 requer C, 60,18; H, 6,61; N, 7,80%.
Exemplos 6 a 12
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,5-2 eq) foi adicionado a uma solução da amina apropriada (preparação 15a e 18) (1-1,5 eq), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,25 eq), os ácidos apropriados da preparação 58 a 63 (1 eq) e N-etildiisopropilamina (3eq) 65 ΡΕ1651641 em N,N-dimetilformamida (3-4 mL mmol”1), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e solução de ácido citrico a 10%, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de sódio, seca (MgSCh) e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,5 mL mmol-1) e adicionou-se ácido acético (5 mL mmol”1) e água (1,25 mL mmol”1) e a solução foi agitada a 70°C durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água, as camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. Os produtos em bruto foram purificados por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando gradientes de eluição de acetonitrilordiclorometano (20:80 até 100:0) ou acetato de etilo:pentano (30:70 até 100:0), depois foram triturados com éter isopropílico para dar os compostos em epígrafe como sólidos brancos.
66 ΡΕ1651641 56,57; Η, 5,66; Ν, 7,61% ΡΕ1651641 67
68 ΡΕ1651641
etildiisopropilamina
Exemplo 13 5ιώ-Ν-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-benzoilamino]-ciclo-hexil}-5-metil-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida h3c
s 69 ΡΕ1651641
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (112 mg, 0,59 mmol) foi adicionado a uma mistura da amina da preparação 17 (150 mg, 0,39 mmol), o ácido da preparação 64 (105 mg, 0,39 mmol), hidrato de 1-hidroxi- benzotriazole (52 mg, 0,39 mmol) e N-etildiisopropilamina (135 pL, 0,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre diclorometano (10 mL) e ácido clorídrico 2 N (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo retomado numa solução de tetra-hidro-furano (2 mL), água (1 mL) e ácido acético (4 mL) e a solução foi agitada a 85°C durante 24 horas. A reacção foi basificada pela adição de carbonato de potássio sólido, a mistura foi diluida com água e acetato de etilo e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca (MgSCg) e evaporada a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC utilizando uma coluna Phenomenex Ci8 e um gradiente de eluição de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%:acetonitrilo (95:5 até 0:100) para dar o composto em epígrafe. HRMS:m/z APCI+ 514,2353 [MH]+ requer 514,2370 Exemplo 14 din-5-Fluoro-N-{4-[2-(3-hidroxi-propoxi)-benzoilamino]-ciclo-hexil}-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 70 ΡΕ1651641
Carbonato de potássio (130 mg, 0,94 mmol), iodeto de potássio (8,3 mg, 0,05 mmol) e 1-tetra-hidropiraniloxi-3-bromopropano (105 pL, 0,62 mmol) foram adicionados a uma solução do fenol da preparação 89 (226 mg, 0,47 mmol) em acetonitrilo (6 mL) e N, N-dimetilformamida (1 mL) e a reacção foi agitada a 90°C durante 4 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e ácido cítrico a 10%, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido acético:tetra-hidrofurano:água (4 mL:2 mL:l mL), e a solução foi agitada a 70°C durante 18 horas. A reacção foi partilhada entre acetato de etilo e água, as camadas separadas, e a fase orgânica lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente 71 ΡΕ1651641 de eluição de acetato de etilo:pentano (40:60 até 100:0) e o produto foi triturado com éter diisopropilico para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 85 mg. ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: : 1,60-2,00 (m, 10H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (m, 2H) , 2,64-2, 80 (m, 4H), 3,80 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 524 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]+ Microanálise, encontrada: C, 60, 85, H, 6, 51; N, 7,76, C27H34FN3O5S requer C, 61,00; H, 6,45; N, 7,90%.
Exemplos 15 a 21
Os seguintes compostos de fórmula geral:
foram preparados como sólido brancos a partir dos fenóis apropriados (exemplos 37-40 e 48) e 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2-pirano ou l-tetra-hidropiraniloxi-3-bromopropano seguindo o procedimento descrito no exemplo 14. ΡΕ1651641 72
ΡΕ1651641 73
74 ΡΕ1651641
Exemplo 22
Sin-N-{4-(2-Etoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclo-hexil] -5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
Adicionou-se negro de paládio (180 mg) a uma solução do composto da preparação 83 (172 mg, 0,28 mmol) em ácido fórmico (20 mL, 4,4% em metanol) e N,N-dimetilfor-mamida (2 mL), a reacção foi agitada sob azoto durante 18 horas. A análise por TLC mostrou que permanecia material de partida, pelo que se adicionou mais ácido fórmico (0,72 mL) e negro de paládio (90 mg) e a mistura foi agitada durante mais 48 horas. A reacção foi filtrada, o filtrado foi 75 ΡΕ1651641 evaporado a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre bicarbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgSCh) e concentrada a pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (40:60 até 100:0) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 45 mg. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,50 (t, 3H) , 1, 60-2, 06 (m, 10H), 2,42 (m, 2H) , 2,74 (m, 4H), 4, 04-4,24 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 9,08-9,36 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 58,56; H. 6,29; N, 7,81, C26H32FN3O5S.0,85H20 requer C, 58, 60, H. 6,37; N, 7,88%.
Exemplo 23
Sin-N-{4-(2-Ciclopropilmetoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco com rendimento de 59% a partir do composto da preparação 84, seguindo o procedimento descrito no exemplo 22. 76 ΡΕ1651641 XH NMR ( CDCI3, 400 MHz) δ: 0,40 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1, 24-1,38 (m, 1H) , 1,62- 2,04 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2, 76 (m ., 4H) , 3,92 (d, 2H), 4, 04 -4, 22 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 6, 44 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,40 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 566 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 60,87; H, 6,37; N, 7,64, C28H34FN3O5S.0,5H2O requer C, 60, 85; H, 6,38; N, 7,60%.
Exemplo 24
Sin-N-[4-(2-Ciclopentoxi-4-hidroxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)- nicotinamida
O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco com rendimento de 60% a partir do composto da preparação 85, seguindo o procedimento descrito no exemplo 22. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,64-2,12 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 2,68-2, 82 (m, 4H), 4,00-4,14 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,52 (m, H), 7,84 (m, 1H) , 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 62,12; H, 6,50; N, 7,43, C29H36FN3O5S requer C, 62, 46; H, 6,51; N, 7,53%. 77
ΡΕ1651641
Exemplos 25 e 26
Uma mistura do cloridrato de amina apropriado das preparações 15a e 18 (1 eq), os cloretos de sulfonilo apropriados (1,3 eq) e trietilamina (3 eq) em diclorometano (25 mL mmol-1) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi lavada com solução de ácido cítrico a 10% e depois evaporada a pressão reduzida. O produto foi cristalizado de acetato de isopropilo, para dar o composto em epígrafes como sólidos.
78 ΡΕ1651641
Β = composto adicionalmente purificado por cromatografia em coluna em gel de silica utilizando diclorometanormetanol (99:1) .
Exemplo 27
Sin-N-[4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonilamino)-ciclo-hexil]-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
O cloridrato da amina da preparação 18 (500 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em diclorometano, a solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 1 N, depois seca (MgSCh) 79 ΡΕ1651641 e evaporada a pressão reduzida. Adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (385 mg, 2,01 mmol) a uma solução desta amina, hidrato de 1-hidroxiben-zotriazole (181 mg, 1,34 mmol), cloreto de 6-metoxi-m-toluenossulfonilo (267 mg, 1,21 mmol) e N-etildiiso-propilamina (934 pL, 5,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando acetato de etilo:pentano (50:50) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 317 mg. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,53-1,72 (m, 6H) , 1, 74-1, 87 (m, 2H), 1,90-2, 02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38-2, 49 (m, 2H), 2,72-2,86 (m. 4H), 3,23 (brs, 1 H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
Exemplo 28
Sin-5-Fluoro-N-[4-(7-metoxi-quinolino-8-sulfonilamino)-ciclo-hexil]-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida ÇHj
80 ΡΕ1651641
Adicionou-se ácido clorossulfónico (0,21 mL, 3,2 mmol) gota a gota a 7-metoxiquinolina gelada (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol) e a solução foi então aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura arrefecida foi vertida em gelo, adicionou-se lentamente bicarbonato de sódio, seguido por acetonitrilo (30 mL) e a amina da preparação 15a (171 mg, 0,44 mmol). Adicionou-se então trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando diclorometano:metanol (98:2) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 154 mg. 'h NMR ( DMSO- d6, 400 MHz) δ: 1, 42 (m, 4H), 1 ,54 (m, 4H), 1, 86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2, 66 (m, 2H), 2 ,77 (m, 2H), 3, 25 (m, 1H), 3, 75 (m, 1H), 4, 03 (s, 3H), 5 ,16 (m, 1H), 7, 53 (dd , 1H) , 7,60 (d, 1H), 7, 70 (d, 1H), 7, 89 (dd, 1H), 8, 01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8, ,45 (d, , 1H) , 8, 98 (dd , 1 H) . LRMS : m/z (APCI") 573 [M-H]-
Exemplo 29
Sin-N-[4-(7-metoxi-quinolino-8-sulfonilamino)-ciclo-hexil]-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida ΡΕ1651641 81 ÇHj
0 composto em epígrafe foi obtido como cristais brancos a partir da amina da preparação 18 e 7-metoxiquinolina (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) seguindo o procedimento descrito no exemplo 28. ΧΗ NMR ( DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 4H), 1, 52 (m, 4H), 1, 88 (m, 2H), 2, 24 (m, 2H), 2, 67 (m, 2H; ) , 2,76 (m( , 2H) j , 325 (m, 1H), 3, 74 ( :m, 1H), 4, 02 (s, 3H) , 5,24 (m, 1H), 7, 08 (dd, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 7 , 60 (d, 1H), 7, 70 (d, 1H) , 7, 92 (dd, 1H) co 0 u> (d, 1H), 8, 25 (m, 2H) , 8, 45 (d, 1H), 8, 99 (dd, 1H) LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80. C27H32N4O5S2.0,6H20 requer C, 57,14; H. 5,90; N, 9,87%.
Preparação 1
Acido 2-cloro-5-fluoro nicotínico
Ι'ί'ΟΙ 82 ΡΕ1651641 2-Cloro-5-fluoro-nicotinoato de etilo (50,4 g, 0,247 mol) (ver referência J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (350 mL) e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de litio 2 M (247 mL, 0,495 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O pH da solução foi reduzido para pH 1 por adição de ácido clorídrico 6 N e depois foi extraída com diclorometano (3x). Os extractos combinados foram secos (MgS04) e o solvente foi evaporado a pressão reduzida para dar um sólido que foi triturado com éter dietílico e depois seco para dar o composto em epígrafe (40,56 g) como um sólido branco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) LRMS (ES+): m/z [MH]+ 174.
Preparação 2 (4-Hidroxi-ciclo-hexil)-carbamato de trans-N-terc-butilo
3
HO
Adicionou-se trans-4-aminociclo-hexanol (100 g, 0,87 mol) a acetonitrilo (1 L), com agitação seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (208 g, 0,96 mol) em porções ao longo de 1 hora. A reacção foi agitada à temperatura 83 ΡΕ1651641 ambiente durante 18 horas, o precipitado resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo:hexano (1:3, 250 mL), depois com hexano (250 mL) e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 166,9 g. P.f. 167-170°C.
Preparação 3 Éster 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexílico do ácido trans-metanossulfónico
Uma solução de cloreto de mesilo (122,4 g, 1,07 mol) em diclorometano (400 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 45 minutos a uma solução gelada do álcool da preparação 2 (200 g, 0,93 mol) e trietilamina (112,8 g, 1,115 mol) em diclorometano (1 L) . A reacção foi agitada durante 15 minutos, depois deixada aquecer até temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A mistura foi lavada com água (3x1,5 L), depois foi agitada com sílica (100 mL, Merck 60H) . Esta mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida até aproximadamente um quarto do volume. Adicionou-se hexano (500 mL), a mistura foi arrefecida a 0°C, o sólido resultante foi separado por filtração, seco e recristalizado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe, 221,1 g. P.f. 146-148°C. 84 ΡΕ1651641
Preparação 4
Ester terc-butílico do ácido sin-(4-azido-ciclo-hexil)-carbâmico
Adicionou-se azida de sódio (25,5 g, 0,39 mol) a uma solução do mesilato da preparação 3 (100 g, 0,34 mol) em N,N-dimetilformamida (500 mL) e a reacção aqueceu lentamente até 80°C, e foi agitada durante mais 24 horas a esta temperatura. Adicionou-se lentamente gelo/água (1 L) à reacção arrefecida, e o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e seco. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL), a solução foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O sólido residual foi recristalizado de hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 50,8 g. P.f. 79-81°C.
Preparação 5 Sín-4-Aminociclo-hexilcarbamato de terc-butilo
H N
ch3
HjN' 3 85 ΡΕ1651641
Misturou-se paládio a 5% sobre carvão (5 g) com tolueno (10 mL) e adicionou-se à azida da preparação 4 (170 g, 0,71 mol) em metanol (400 mL). A mistura foi hidrogenada (80 atmosferas) à temperatura ambiente durante 18 horas e depois filtrada. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado com acetato de etilo (50 mL) e depois com hexano (200 mL) . O sólido obtido foi isolado por filtração, dissolvido em acetato de etilo (600 mL) e filtrado através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar uma suspensão que foi diluída com hexano (300 mL) . O sólido obtido foi isolado por filtração e foi lavado com acetato de etilo em hexano (20:80). As águas mães foram combinadas e evaporadas sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo e depois metanol como eluente. O material obtido foi cristalizado de acetato de etilo e hexano e combinado com a primeira colheita para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (76 g). P.f. 88-90°C.
Preparação 6
Ester terc-butílico do ácido sin-{4-[(2-cloro-5-fluoro-piridino-3-carbonil)amino]-ciclo-hexil}-carbâmico
86 ΡΕ1651641
Adicionou-se cloreto de oxalilo (8 mL, 90 mmol) ao longo de 10 minutos a uma suspensão arrefecida em gelo do ácido da preparação 1 (10 g, 57 mmol) e N,N-dime-
tilformamida (5 gotas) em diclorometano (200 mL) . A suspensão foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com diclorometano para dar o cloreto de ácido intermediário como um sólido branco. Este foi dissolvido em diclorometano (200 mL), a solução arrefecida num banho de água, depois adicionou-se N-diisopropiletilamina (20 mL, 115 mmol) e a amina da preparação 5 (13,4 g, 62 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas, diluída com diclorometano (100 mL) e lavada sequencialmente com solução de ácido cítrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio (x2), água e depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca (MgSCh) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela, 20,2 g. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Preparação 7
Ester terc-butílico do ácido sin-{4-[(2,5-dicloro-piridino-3-carbonil)-amino]-ciclo-hexilj-carbâmico 87 ΡΕ1651641
Carbonildiimidazole (1,7 g, 10,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2,5-dicloronicotinico (WO 95/30676, pág. 19, método lb) (2 g, 10,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A amina da preparação 5 (2,46 g, 11,5 mmol) foi adicionada e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre solução de ácido cítrico a 10% e éter. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com mais solução de ácido cítrico a 10%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca, 3,61 g. NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1, 44-1, 92 (m, 8H) , 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H) , 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) LRMS: m/z ACPI” 388 [M-H]'
Preparação 8 Ácido 2-cloro-5-metilnicotínico
OH 88 ΡΕ1651641 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (4,4 mL, 26 mmol) foi adicionada a uma solução arrefecida (-78°C) de n-butil litio (9,4 mL, 2,5 M em hexano, 23,5 mmol) em tetra-hidro-furano (50 mL), e a solução foi agitada durante 30 minutos. 2-Cloro-5-metilpiridina (3 g, 23,5 mmol) foi então adicionada, e a reacção foi agitada a -78°C durante 2,5 horas. A solução foi vertida sobre dióxido de carbono sólido e aquecida até à temperatura ambiente utilizando um banho de água. A solução foi extraída com água, a fase aquosa foi acidificada utilizando HC1 2 N, e extraída com éter. Estes extractos orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secos (MgSCh) e evaporados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, 1,65 g. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
Preparação 9 Éster terc-butílico do ácido sin-{4-[(2-cloro-5-metil-piridino-3-carbonil)-amino]-ciclo-hexilj-carbâmico
89 ΡΕ1651641 0 composto em epígrafe foi obtido como uma espuma branca com 82% de rendimento a partir do ácido nicotínico da preparação 8 e da amina da preparação 5, seguindo o método da preparação 7. 1h NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (S, 9H), 1, 68-1, 88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu]+
Preparação 10
Ester terc-butílico do ácido sin-{4-[(2-cloro-piridino-3- carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-carbâmico
O composto em epígrafe foi obtido com 97% de rendimento a partir de ácido 2-cloronicotínico e da amina da preparação 5, seguindo o procedimento descrito na preparação 6. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,33-1, 49 (brs, 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+ 90 ΡΕ1651641
Preparação 11 Éster terc-butílico do ácido sin-(4-{[5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-carbâmico
Uma mistura do cloreto da preparação 6 (3 g, 8,1 mmol), tetra-hidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, pág. 77) (2,4 g, 20,3 mmol) e carbonato de césio (6,5 g, 20 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi agitada a 100°C durante 24 horas. A mistura arrefecida foi partilhada entre água e acetato de etilo e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe, 4,1 g. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1, 79-1, 99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+ 91 ΡΕ1651641
Preparação 12
Ester terc-butílico do ácido sin-(4-{[5-cloro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-carbâmico
Uma mistura do cloreto da preparação 7 (1 g, 2,57 mmol), tetra-hidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, pg 77) (500 mg, 4,23 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,23 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi agitada a refluxo durante 20 horas. A mistura arrefecida foi partilhada entre água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, HC1 1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O produto foi purificado por croma-tografia em coluna em gel de silica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilorpentano (5:95 até 70:30) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 1,02 g. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H) , 1, 49-2, 00 (m, 1 92 ΡΕ1651641 OH) , 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m 1H) , 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7, 91 (m, 1H), 8,14 (d 1H), 8,47 (d, 1H) LRMS : : m/z APCI + 470 [MH] +
Preparação 13 Éster terc-butílico do ácido sin-(4-{[5-metil-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-carbâmico
0 composto em epígrafe foi obtido com 67% de rendimento a partir do cloreto da preparação 9 e tetra-hidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, pág. 77), seguindo o procedimento descrito na preparação 12. XH NMR (CDCls, 400 MHz) Ô: 1,45 (s, 9H), 1,62-1, 75 (m, 4H) , 1, 80-1, 97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37(m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, lH) LRMS: m/z APCI+ 450 [MH]+ 93 ΡΕ1651641
Preparação 14
Ester terc-butílico do ácido sín-(4—{[2-(tetra-hidrotiopi-ran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]-amino}-ciclo-hexil)-carbâmico „ rW0 í; V n ^ x 3
I J H HSC CHS A. s" 0 composto em epígrafe foi obtido com 84% de rendimento a partir do cloreto da preparação 10 e tetra-hidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, pág. 77), seguindo o procedimento descrito na preparação 12. NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37-1,50 (s, 9H) , 1,52-2,91 (m, 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H) , 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 436 [MH]+, 458 [MNa]+
Preparação 15a
Cloridrato de sin-N-(4-amino-ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
94 ΡΕ1651641
Adicionou-se ácido clorídrico 4 N em dioxano (50 mL) a uma solução da amina protegida da preparação 11 (4,1 g, 9,0 mmol) em diclorometano (10 mL), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada a pressão reduzida, o resíduo suspenso em éter e a suspensão sonicada. A mistura foi filtrada, o sólido seco a 50°C sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado, 2,8 g. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,64-2,02 (m, 10H), 2, 42 (m 2H) , 2,78 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m 1H) , 8,04 (m, 1H), í 3,18 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 354 [MH]
Preparação 15b
Sin-N-(4-Amino-ciclo-hexil)-5-fluoro-2-(tetra-hidrotiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
O cloridrato da amina da preparação 15a (95 mg, 0,24 mmol) foi partilhado entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 1 N, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano 95 ΡΕ1651641 (2x), e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSCu) e evaporadas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe, 75 mg. 1 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 56-2, 06 (m, 12H) , 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H)
Preparação 16
Cloridrato de sin-N-(4-amino-ciclo-hexil)-5-cloro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
Adicionou-se ácido clorídrico 4 N em dioxano (15 mL) a uma solução do composto da preparação 12 (980 mg, 2,1 mmol) em diclorometano (5 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se éter diisopropílico, a suspensão resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com mais éter diisopropílico e secos sob vácuo para dar o composto em epígrafe, 835 mg. ''H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H) , 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+ 96 ΡΕ1651641
Microanálise, encontrada: C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09. C17H24CIN3O2S.HCI.0,15H20 requer C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
Preparação 17
Cloridrato de sin-N-(4-amino-ciclo-hexil)-5-metil-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-lloxi)-nlcotlnamida
Adicionou-se ácido clorídrico 4 N em dioxano (15 mL) a uma solução da amina protegida da preparação 13 (800 mg, 1,78 mmol) em diclorometano (5 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada a pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em éter diisopropílico e a suspensão sonicada. A mistura foi filtrada, e o sólido seco a 50°C sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado, 457 mg. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1, 57-1, 92 (m, 10H), 2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2, 77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 350 [MH] +
Microanálise, encontrada: C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38. C18H27FN3O2S.HCI.0,33H20 requer C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%. 97 ΡΕ1651641
Preparação 18
Cloridrato de sin-N-(4-amino-ciclo-hexil)-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
0 composto em epígrafe foi obtido com 96% de rendimento a partir do composto da preparação 14, seguindo o procedimento descrito na preparação 15a. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,54-2, 00 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2, 80 (m, 4H), 3,14 (brs, 1H), 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H) , 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H) , 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
Preparação 19
Brometo de 2-amino-l-(3-etoxi-2,3-dioxopropil)piridínio
CH 3 98 ΡΕ1651641
Bromopiruvato de etilo (51,9 g, 266 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-aminopiridina (25 g, 266 mmol) em éter dimetilico de etilenoglicol (270 mL), e a reacção foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado resultante foi separado por filtração, os sólidos foram lavados com éter e secos para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido, 71,9 g. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,35 (t, 3H) , 4,35 (q, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H) , 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Preparação 20
Bromidrato de imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo
Uma suspensão do composto da preparação 19 (71,9 g, 249 mmol) em etanol (750 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 horas e depois deixada arrefecer. A mistura foi concentrada a pressão reduzida, 0 resíduo triturado com éter, filtrado e seco para dar 0 composto em epígrafe como um sólido, 64,17 g. H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H) , 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H). 99 ΡΕ1651641
Preparação 21
Bromidrato do ácido imidazo[1,2a]piridino-2-carboxílico
Uma solução do éster da preparação 20 (5,0 g, 18,4 mmol) em ácido bromidrico aquoso a 10% (90 mL) foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura arrefecida foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo triturado com dioxano. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com hexano e o filtrado foi evaporado a pressão reduzida. O residuo foi novamente triturado com dioxano, o sólido filtrado e seco para dar mais composto, 3,83 g no total. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,57 (m, 1H) , 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
Preparação 22
Imidazo[1,2a]piridino-8-carboxilato de metilo
100 ΡΕ1651641
Uma mistura de 2-aminonicotinato de metilo (WO 89/01488 pág. 33, prep. 17) (1 g, 6,56 mmol) e cloroacetal-deído (1,05 mL, 6,56 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura arrefecida foi diluída com água (10 mL), adicionou-se amónia 0,88 (1 mL) e a solução foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e a solução escura tratada com carvão activado, a mistura filtrada e o filtrado evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando diclorometano:meta-nol:amónia 0,88 (97:2,5:0,5) como eluente, e o produto foi triturado com éter, para dar o composto em epígrafe, 768 mg. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H). LRMS: m/z TSP+ 177,2 [MH+]
Preparação 23 Ácido imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxílico
Adicionou-se solução de hidróxido de lítio (2,5 mL, 1 M em água) a uma solução do éster da preparação 22 (400 mg, 2,27 mmol) em metanol (5 mL) e a solução foi 101 ΡΕ1651641 agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A solução foi concentrada a pressão reduzida para retirar o metanol, a solução aquosa foi acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N, e a mistura evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 7,60 (dd, 1H) , 8,10 (S, lH) , 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, lH), 9,18 (d, lH) LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
Preparação 24 7-Metoxi-imidazo[1,2a]piridino-8-carbonitrilo
Uma mistura de 2-amino-4-metoxinicotinonitrilo (Archiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol), e cloroacetaldeído (1,25 g, 8 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura arrefecida foi basificada pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio, e o sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe, 1 g. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H) . LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+ 102 ΡΕ1651641
Preparação 25 Ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxílico
Uma solução do nitrilo da preparação 24 (600 mg, 3,47 mmol) em ácido sulfúrico (3 mL) e água (3 mL) foi agitada a 60°C durante 24 horas. A solução arrefecida foi diluída com éter (20 mL), depois adicionou-se etanol até ocorrer precipitação. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com etanol e éter e seco sob vácuo. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico 6 N, a solução foi agitada a 90°C durante 5 horas e concentrada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe, 110 mg. LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+
Preparação 26 3-Hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxilato de eti-lo
HO 103 ΡΕ1651641
Uma mistura de 8-carboetoxiimidazo[1,2-a]piridina (patente U.S. N° 5 294 612, ex. 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol), acetato de sódio (1,06 g, 13 mmol), formaldeído (solução aquosa a 37%, 1,8 mL, 22 mmol) e ácido acético (0,75 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura arrefecida foi dissolvida em água (20 mL), adicionou-se carbonato de potássio, para se obter um pH de 8, e a solução foi extraída com acetato de etilo (3x25 mL) . As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secas (MgS04) e concentradas a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amónia 0,88 (99,5:0,5:0 até 94:6:0,6) para dar o composto em epígrafe. :Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (t, 3H) , 2,47 (brs, 1H) , 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Preparação 27 Ácido 3-hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxílico
HO ΡΕ1651641 104
Uma solução do éster da preparação 26 (200 mg, 0,9 mmol), hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e metanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N (2 mL) e evaporado a pressão reduzida. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
Preparação 28 Ácido lH-benzoimidazole-4-carboxílico
H
Uma suspensão de ácido 3-nitroantranílico (J.
Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) e paládio sobre carvão (400 mg) em etanol foi hidrogenada à temperatura ambiente utilizando um agitador Parr durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado acidificado com ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se ácido fórmico (2,49 mL, 65,9 mmol) e a solução foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução foi concentrada a pressão reduzida até um pequeno volume, arrefecida em gelo e o precipitado resultante foi filtrado. Ocorreu mais precipitação do filtrado, este sólido foi filtrado e os 105 ΡΕ1651641 produtos combinados foram recristalizados de ácido clorídrico 0,5 N para dar o composto em epígrafe, 2,62 g. LRMS: m/z 162,1 [MH+]
Preparação 29 2-Amino-3-isopropilamino-benzoato de etilo
2-lodopropano (2,0 mL, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,3-diaminobenzoato de etilo (WO 97/10219 ex. 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), e a solução foi agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (200 mL) e água (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (5x50 mL), seca (MgSCt) e evaporada a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica utilizando acetato de etilorpentano (5:95 até 90:10) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo, 1,4 g. NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H) , 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+ 106 ΡΕ1651641
Preparação 30
Acido l-isopropil-lH-benzoimidazole-4-carboxílico
Uma solução da amina da preparação 29 (1,4 g, 6,31 mmol) em ácido fórmico (15 mL) foi agitada a 60°C durante 45 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico 2 M (20 mL) e mais ácido fórmico (15 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 12 horas. A mistura arrefecida foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo triturado inicialmente com acetato de etilo e o sólido foi filtrado e seco. Este sólido foi depois triturado com acetato de etilo quente e o sólido foi filtrado e seco a 60°C para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de rosa pálido, 1,16 g. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 9,75 (s, 1H) . LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
Preparação 31 1-[2-(Tetra-hidropiran-2-iloxi)-etil]-lH-indazole-3-carboxilato de etilo 107 ΡΕ1651641
Uma mistura de éster etílico do ácido indazole-3-carboxílico (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloxi)tetra-hidropirano (2,25 g, 10,8 mmol), carbonato de potássio (1,43 g, 10,4 mmol) e iodeto de lítio (67 mg, 0,5 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 17 horas. A mistura foi partilhada entre água (250 mL) e acetato de etilo (250 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (3x200 mL), seca (MgSCU) e evaporada a pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de pentano:acetato de etilo (91:9 até 50:50) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido, 1,88 g. XH NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ: 1, 20- -1, 53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H) , 3, 30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4, 00 (m, 1H), 4,37 (q, 2 H) , 4, 48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7, 80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+] 108 ΡΕ1651641
Preparação 32 Ácido 1-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etil]-lH-indazole-3-carboxílico
Uma solução de hidróxido de sódio (413 mg, 10,3 mmol) em água (3,75 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do éster da preparação 31 (1,83 g, 5,74 mmol) em etanol (14,7 mL), e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi acidificada até pH 3 utilizando ácido clorídrico 2 N, e a mistura foi partilhada entre acetato de etilo (75 mL) e água (75 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquoso foi extraída com mais acetato de etilo (3x60 mL) . As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco, 1, 44 g. 1h NMR (DMSOde, , 400 MHz) 6: 1,20- -1, 55 (m, 6H), 3, 30 (m 2H), 3, 80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4, 68 (m 2H), 7, .28 (m, 1H), 7, 46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8, 08 (d 1H), 12,90 (brs, 1H). LRMS: m/z ES~ 289 [M-H~] 109 ΡΕ1651641
Preparação 33 5-Metil-l-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]-lH-pirazole-3-carboxilato de etilo
3-Metilpirazole-5-carboxilato de etilo (3 g, 19,5 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (934 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 23, 35 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-(2-Bromoeto-xi)tetra-hidro-2-pirano (3,5 mL, 23,35 mmol) e iodeto de litio (50 mg, 0,37 mmol) foram adicionados e a reacção foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura arrefecida foi partilhada entre água e acetato de etilo e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com ácido cítrico a 10%, água, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de metanol:diclorometano (1:99 até 5:95) para dar o composto em epígrafe, 4,47 g. NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,38 (t, 3H), 1, 40-1, 76 (m, 6H) , 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 110 ΡΕ1651641 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H) , 4,37 (q, 2H) , 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
Preparações 34 e 35 5-Isopropil-2-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazole-3-carboxilato de etilo e 5-Isopropil-l-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil] -1H-pirazole-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 5-isopropil-lH-pirazole-3-carbo-xilato de etilo (Chem. and Pharm. Buli. 1984; 32(4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2-pirano (732 mg, 3,5 mmol) e carbonato de potássio (483 mg, 3,5 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) foi agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura arrefecida foi vertida em acetato de etilo e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgSCM e 111 ΡΕ1651641 evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (20:80 até 40:60) para dar o composto em epígrafe da preparação 34 como um óleo transparente, 663 mg. :Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3, 42 (m, 1H), 3, 54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4, 00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4, 54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H). LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+ A eluição adicional deu o composto em epígrafe da preparação 35, 242 mg. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H) 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3, 65 (m 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 ( s, 1H) . LRMS: m/z ACPI + 311 [MH]+
Preparação 36 5-Etil-2H-pirazole-3-carboxilato de metilo
H»C 112 ΡΕ1651641 0 composto em epígrafe foi preparado por analogia com o método descrito em Chem. and Pharm. Buli. 1984; 32(4); 1568. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H) , 2,60 (q, 2H) , 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1H). LRMS: m/z APCI+ 155 [MH] +
Preparação 37 e 38 3-Etil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazole-5-carboxilato de metilo e 5-Etil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazole-3-carboxilato de metilo
Os compostos em epígrafe foram preparados a partir do éster da preparação 36 e 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2-pirano por analogia com o método das preparações 34 e 35. 113 ΡΕ1651641
Preparação 37 : ΧΗ NMR (CDC13, , 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,38- -1, 75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3 ,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3 ,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) . Preparação 38 : 1 H NMR (CDC1 3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,38- -1,68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3 ,38 (m, 1H), 3, 54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3, 85 (s, 3H), 4 ,04 (m, 1H), 4, 25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H) .
Preparação 39 Ácido_5-metil-l-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)etil]-1H- pirazole-3-carboxílico
Uma mistura do éster da preparação 33 (3 g, 10,6 mmol) e solução de hidróxido de litio (50 mL, 1 M, 50 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N, e extraida com acetato de etilo. Estes extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução aquosa saturada de cloreto 114 ΡΕ1651641 de sódio, depois secos (MgSCg) e evaporados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe, 1,8 g. NMR (CDC13, 400 MHz) Ô: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H) 3, 33 (m, 1H), 3, 58 (m , 1H), 3,78 1 (m, 1H), 4,11 (m, 1H) 4, 35 ( t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H) LRMS : m/z ACPI “ 253 [M- ΗΓ
Preparação 40 Ácido 3-etil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-lH- pirazole-5-carboxílico
O composto em epígrafe foi preparado como um sólido a partir do éster da preparação 37, seguindo o procedimento descrito na preparação 39. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (q, 2H), 3,42 (m , 1H), 3,60 (m, 1H) , 3,76 1 ;m, 2H), 4,02 ( m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4, 81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H) LRMS : m/z ES+ 291 [MNa] +
Preparação 41 Ácido 5-etil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-lH- pirazole-3-carboxílico ΡΕ1651641 115
0 composto em epígrafe foi preparado como um sólido a partir do éster da preparação 38, seguindo o procedimento descrito na preparação 39. NMR (CDC13, 400 MHz) δ : 1, 27 (t, 3H), 1,41 B Oh OD T—1 1 6H) 2, 71 (q, 2H) , 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 ( ;m, 1H), 3,97 4, 12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H) 6, 73 ( s, 1H) LRMS : m/z ES + 291 [MNa]+
Preparação 42 Ácido 5-isopropil-2-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)etil]-2H-pirazole-3-carboxílico
Uma mistura do éster da preparação 34 (660 mg, 2,13 mmol) e hidróxido de sódio 2 M (2,5 mL, 5 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 116 ΡΕ1651641 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido cítrico 0,5 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente, 570 mg. NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,26 (d, 6H), 1,43-1, 72 (m, 6H) , 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H) , 4,74 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H). LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
Preparação 43 Ácido 5-isopropil-l-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-pirazole-3-carboxílico
O composto em epígrafe foi obtido quantitativamente a partir do éster da preparação 35 seguindo o procedimento descrito na preparação 42. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H) , 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, lH), 6,63 (s, 1H). LRMS: m/z APCI~ 281 [M-H]“ 117 ΡΕ1651641
Preparação 44 3-Etanossulfonilamino-benzoato de metilo
Uma solução de cloreto de etilsulfonilo (1,25 mL, 13,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutes a uma solução gelada de 3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) e piridina (1,6 mL, 19,8 mmol) em diclorometano (30 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, depois foi partilhada entre ácido clorídrico 2 N e diclorometano. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSCu) e evaporadas a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de diclorometano :acetonitrilo (99:1 até 90:10) para dar o composto em epígrafe, 2,98 g. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+ 118 ΡΕ1651641
Preparação 45 3-Isopropilsulfonilamino-benzoato de metilo
O composto em epígrafe foi obtido com 12% de rendimento a partir de 3-aminobenzoato de metilo e cloreto de isopropil sulfonilo seguindo o procedimento descrito na preparação 44. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
Preparação 46 3-Metilsulfonilamino-benzoato de metilo
Uma solução de cloreto de metano sulfonilo (1,03 mL, 13,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de 3-aminobenzoato de metilo (2 119 ΡΕ1651641 g, 13,2 mmol) e trietilamina (3,68 mL, 26,4 mmol) em diclorometano (40 mL), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais trietilamina (1,84 mL, 13,2 mmol) e cloreto de metano sulfonilo (0,52 mL, 6,6 mmol) e a reacção foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi acidificada cuidadosamente com ácido clorídrico 1 N, depois extraída com diclorometano (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando diclorometano:acetonitrilo (99:1 até 94:6) para dar o composto em epígrafe, 1,5 g. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,04 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 6,84 (brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Preparação 47 3-Metanossulfonilmetilamino-benzoato de metilo
Adicionou-se hidreto de sódio (340 mg, 60% em óleo mineral, 8,5 mmol) a uma solução gelada da sulfonamida da preparação 46 (1,50 g, 6,5 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL), e a solução foi agitada durante 90 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (1,21 mL, 19,5 mmol) e a 120 ΡΕ1651641 reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi acidificada utilizando ácido clorídrico 1 N, e extraida com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de pentano:acetato de etilordietilamina (80:20:0,6 até 50:50:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 1,07 g. :Η NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 2,96 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C10H13NO4S: requer C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76%.
Preparação 48 Ácido 3-metanossulfonilmetilamino-benzóico
Uma solução do éster da preparação 47 (1,05 g, 4,3 mmol), hidróxido de lítio (43 mL, 1 M, 43 mmol) em tetra-hidrofurano (43 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano e a solução aquosa foi acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N. O precipitado resultante foi separado por filtração, 121 ΡΕ1651641 lavado com água e seco sob vácuo, para dar o composto em epígrafe, 773 mg. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,90 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Preparação 49 Ácido 3-etanossulfonilamino-benzóico
O composto em epígrafe foi obtido com 64% de rendimento a partir do éster da preparação 44 seguindo o procedimento descrito na preparação 48. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Preparação 50 Ácido 3-isopropilsulfonilamino-benzóico
122 ΡΕ1651641 A solução do éster da preparação 45 (398 mg, 1,55 mmol) e hidróxido de litio (15 mL, 1 M, 15 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano e a solução aquosa foi acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N. Esta solução foi extraida com acetato de etilo (x3), os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe, 376 mg. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H) . LRMS: m/z ES+ 242 [MH]+
Preparações 51 a 57
Adicionou-se carbonato de potássio (2 eq) e iodeto de potássio (0,1 eq) a uma solução do fenol apropriado (1 eq) em acetonitrilo (1,25 mL mmol-1) e a mistura foi aquecida a 90°C. Adicionou-se 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (1,3 eq) e a reacção foi agitada a 90°C durante 72 horas. A reacção arrefecida foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e solução de ácido cítrico a 10%, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão 123 ΡΕ1651641 reduzida. 0 produto em bruto foi purificado por croma-tografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (5:95 até 50:50) para dar os compostos em epígrafe como óleos transparentes.
ΡΕ1651641 124
125 ΡΕ1651641 1 = 3-Clorossalicilato de metilo (US 4 895 860, pág. 14) foi o álcool de partida 2 = 4-Cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (EP 0 234 872, ex. 2f) foi o álcool de partida 3 = 5-Cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (EP 0 234 872, ex. 2c) foi utilizado como o álcool de partida 4 = 2-Hidroxi-3-metilbenzoato de metilo foi utilizado como o álcool de partida 5 = 2-Hidroxi-4-metilbenzoato de metilo foi utilizado como o álcool de partida 6 = 2-Hidroxi-5-metilbenzoato de metilo foi utilizado como o álcool de partida 7 = Salicilato de metilo foi utilizado como o álcool de partida
Preparações 58 a 64
A mistura do éster apropriado das preparações 51 a 57 (1 eq) e hidróxido de litio (1 M aquoso) (8-12 mL mmol-1) em tetra-hidrofurano (5-11 mL mmol-1) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo acidificado 126 ΡΕ1651641 utilizando solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida para dar os compostos em epígrafe como óleos transparentes.
ΡΕ1651641 127
128 ΡΕ1651641
Preparação 65 Ácido 2-hidroxi-4-hidroximetilbenzóico
O OH HO
OH
Uma mistura de álcool 3-hidroxibenzílico (10 g, 80 mmol) e carbonato de potássio (33,35 g, 240 mmol) foi agitada sob dióxido de carbono num reactor selado a 1500-2000 psi e 150°C durante 18 horas. O resíduo arrefecido foi dissolvido em água, acidificado a pH 1 utilizando ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida. O produto foi recristalizado de ciclo-hexano/acetato de isopropilo para dar o composto em epígrafe, 740 mg. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparação 66 Ácido 4-etil-2-hidroxi-benzóico
OH O
oh 129 ΡΕ1651641
Aqueceu-se 3-etil fenol (10 g, 82 mmol) e carbonato de potássio (34 g, 246 mmol) num reactor fechado a 150°C em atmosfera de dióxido de carbono durante 18 horas. A mistura arrefecida foi dissolvida em água, a solução foi acidificada com ácido cloridrico concentrado e o precipitado resultante foi filtrado e seco para dar o composto em epigrafe como um sólido branco, 11,45 g. LRMS: m/z APCI~ 165 [Μ-ΗΓ
Preparação 67 Ácido 2-hidroxi-5-isopropil-benzóico
OH O
OH
Aqueceu-se 4-isopropil fenol (1,0 g, 7,3 mmol) e carbonato de potássio (2,03 g, 14,7 mmol) a 150°C em atmosfera de dióxido de carbono. O resíduo arrefecido foi suspenso em acetato de etilo e acidificado cuidadosamente com ácido clorídrico 2 N. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos (MgSCg) e evaporados a pressão reduzida para dar um sólido de cor castanha dourada, 1,23 g. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H) , 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H). 130 ΡΕ1651641
Preparação 68 Ácido 2-hidroxi-4-isopropil-benzóico
OH O
OH sólido fenol, , 7,00 O composto em epígrafe foi obtido como um de cor castanha dourada a partir de 3-isopropil seguindo o procedimento descrito na preparação 67. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H) (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Preparação 69 4-Benziloxi-2-hidroxibenzoato de benzilo
Uma mistura de brometo de benzilo (111 g, 0,65 mol), carbonato de potássio (90 g, 0,65 mol) e ácido 2,4-di-hidroxibenzóico (50 g, 0,32 mol) em N,N-dimetilformamida 131 ΡΕ1651641 (250 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido foi separado por filtração, lavando-se com N,N-dimetilformamida. Adicionou-se água (125 mL) ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidróxido de sódio a 5%, secos (MgS04) e evaporados a pressão reduzida. O produto em bruto foi recristalizado de éter de petróleo 60/80 para dar o composto em epígrafe, 57,1 g. XH NMR (CDC13, 60 MHz) δ: 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
Preparação 70 Ácido 4-benziloxi-2-hidroxibenzóico
Uma solução do composto da preparação 69 (9,0 g, 27 mmol) em hidróxido de potássio a 5% em etanol foi agitada a refluxo durante 6 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em água e acidificado utilizando ácido clorídrico. O sólido resultante foi separado por filtração e recristalizado de tolueno para dar o composto em epígrafe, 3,1 g.
P.f. 179-180,5°C 132 ΡΕ1651641
Preparação 71 4-Fluoro-2-metoxi-benzonitrilo
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (216 mL, 1 M em tetra-hidrofurano, 216 mmol) a metanol gelado (8,7 mL, 216 mmol), e a solução foi agitada durante 40 minutos. A suspensão resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de 2,4-difluorobenzonitrilo (30 g, 216 mmol) em tetra-hidrofurano a -78°C. Uma vez completada a adição a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A reacção foi diluída com hexano (200 mL) e a mistura lavada com água (200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2x200 mL), depois seca (MgSCp) e evaporada a pressão reduzida. O sólido residual foi recristalizado de acetato de etilo:hexano para dar o composto em epígrafe, 9,8 g. 1 H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H) , 7,55 (dd, 1H). LRMS: m/z ES+ 152 [MH+]
Preparação 72 4-Benziloxi-2-metoxi-benzonitrilo 133 ΡΕ1651641
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (97 mL, 1 M em tetra-hidrofurano, 97 mmol) a uma solução gelada de álcool benzilico (10,1 mL, 97 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) . Esta solução foi depois adicionada a uma solução do composto da preparação 71 (9,8 g, 65 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL) e a reacção foi agitada a 40°C durante 5 horas. A mistura foi diluida com acetato de etilo e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo:hexano para dar o composto em epígrafe, 12,73 g. ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Preparação 73 Ácido 4-benziloxi-2-metoxi-benzóico
134 ΡΕ1651641
Uma solução de hidróxido de sódio (6,7 g, 170 mmol) em água (50 mL) foi adicionada a uma suspensão do composto da preparação 72 (10 g, 42 mmol) em etanol (100 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 36 horas. Adicionou-se mais hidróxido de sódio (2,0 g, 5 mmol) e a reacção foi aquecida durante mais 24 horas. A mistura arrefecida foi vertida em gelo/água (1 L) e acidificada com ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi separado por filtração e seco para dar o composto em epigrafe. ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
Preparação 74 Ácido 4-hidroxi-2-metoxi-benzóico
Paládio a 30% sobre carvão (1,5 g) foi adicionado a uma solução do composto da preparação 73 (11,47 g, 44,4 mmol) em metanol (300 mL) e a mistura foi hidrogenada a 60 psi e à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de silica e filtrado foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo:hexano para dar o composto em epigrafe. 135 ΡΕ1651641 XH NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ: 3,80 (s, 3Η) , 6,35 (d, 1Η), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
Preparação 75
Cloreto de 5-metoxi-benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilo ÇH3
°y\ 5-Metoxi-2,1,3-benzotiadiazole (500 mg, 3,01 mmol) foi adicionado a ácido clorossulfónico gelado (1,0 mL, 15 mmol) e a reacção foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura arrefecida foi vertida em gelo-água (15 mL), o precipitado resultante foi separado por filtração e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido bege, 535 mg. LRMS: m/z APCI+ 265, 267 [MH+]
Preparação 76 Éster terc-butílico do ácido sin-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoíl-amino)-ciclo-hexil]-carbâmico ,0
HO 136 ΡΕ1651641 Ácido 4-metilsalicílico (3,5 g, 23 mmol) foi adicionado a uma mistura da amina da preparação 5 (5,35 g, 25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (3,88 g, 28,8 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (6,23 g, 32,5 mmol) e N-diisopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) em diclorometano (65 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas e foi diluída com diclorometano (100 mL) . Adicionou-se água (150 mL) e a camada aquosa foi acidificada a pH 3 por adição de ácido clorídrico 2 M. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2x100 mL) e seca (MgSCg) . A solução orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com acetato de etilo quente para dar o composto em epígrafe, 5,2 g. LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
Preparação 77
Cloridrato de sin-N-(4-amino-ciclo-hexil)-2-hidroxi-4-metil-benzamida
O composto da preparação 76 (5,1 g, 14,6 mmol) foi suspenso em diclorometano (400 mL) e foi arrefecido a 0°C. A mistura foi purgada sob azoto e fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso na mistura durante 10 minutos para dar uma solução saturada. A mistura reaccional foi 137 ΡΕ1651641 agitada a 4°C durante 3 horas e depois concentrada sob vácuo. 0 residuo foi co-evaporado com diclorometano (2x) e triturado com éter dietilico. 0 material obtido foi isolado por filtração e foi lavado com éter dietilico para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (4,21 g) . LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
Preparação 78 sin-2-Cloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclo-hexil]-nicotinamida
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcar-bodiimida (1,68 g, 5,85 mmol) foi adicionado ao composto da preparação 77 (2 g, 7,02 mmol), o ácido da preparação 1 (1,03 g, 5,85 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,95 g, 7,02 mmol) e N-diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,3 mmol) em diclorometano (50 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Adicionou-se mais cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil-3-etilcarbodiimida (0,56 g, 2,9 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura reaccional foi partilhada entre ácido clorídrico 1 N e diclorometano. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram 138 ΡΕ1651641 secas (MgSOO e concentradas sob vácuo. 0 material obtido foi recristalizado de acetato de isopropilo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,3 g) . LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
Preparação 79
Sin-N-[4-(2-Benziloxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotina-mida
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcar-bodiimida (374 mg, 1,95 mmol) foi adicionado a uma mistura da amina da preparação 15b (530 mg, 1,5 mmol), ácido 2-benziloxi-5-trifluorometilbenzóico (patente U.S. N° 3 953 595, pág. 9) (400 mg, 1,35 mmol), hidrato de 1-hidroxiben-zotriazole (264 mg, 1,96 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,78 mL, 4,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (20 mL) e lavada com ácido cítrico 1 N (20 mL), solução saturada de 139 ΡΕ1651641 bicarbonato de sódio (20 mL), depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com éter para dar o composto em epigrafe como um sólido branco, 728 mg. :Η NMR (CD3OD, 400 MHz) δ : 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) , 1 ,75 (m, 4H), 1 ,89 (m, 2H) , 2, 30 (m, 2H) , 2,69 (m, 4H), 3, 97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H) , 7, 18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7, 45 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7, 81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8, 20 (m, 2H) . LRMS : m/ z ES + 654 [MNa] +
Preparação 80
Si.n-5-Fluoro-N- (4 — {2— [2— (tetra-hidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoilamino}-ciclo-hexil)-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
Uma mistura da amina da preparação 15a (200 mg, 0,51 mmol), o ácido da preparação 64 (150 mg, 0,56 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (150 mg, 0,78 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (80 mg, 0,59 mmol) e N-etildiisopropilamina (225 pL, 1,29 mmol) 140 ΡΕ1651641 em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e solução de ácido cítrico a 10% e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com mais ácido cítrico a 10%, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma goma, 260 mg. NMR (CD3OD, 400 MHz ;) δ: 1 ,27- 2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65 -2, 79 (m, 4H) , 3,38 (m, 1H), 3, 72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02- 4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7, 07 (t, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7, 47 (t, 1H), 7, 95 (d, 1H), 8 ,06 (m, 1H), 8, 17 (i m, 1H) , 8, 43 (m, 1H) . LRMS : m/ z APCI + 518 [MH- -THP]+
Preparação 81 (4 —{[5-Fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-piridino-3-carbonil]amino}-ciclo-hexil)-amida do ácido sin-l-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-indazole-3-carboxílico
141 ΡΕ1651641 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco, a partir da amina da preparação 15a e do ácido da preparação 32, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 80, excepto que se utilizou l-metil-2-pirrolidinona como o solvente de reacção. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 20- 1,53 (m, 6H), 1 ,78 (m, 8H), 1, 94 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2/ , 65 (m, 2H) , 2, 80 (m, 2H) , 3, 22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3, ,80 (m, 1H), 3, 97 (m, 3H), 4, 47 (m, 1H), 4, 65 (m, 2H), 5, , 20 (m, 1H), 7, 23 (m, 1H), 7, 43 (m, 1H), 7, 65 (d, 1H), 7, , 78 (d, 1H), 7, 97 (m, 1H), 8, 10 (m, 2H), 1 8,29 (s, : 1H) . LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Preparação 82 din-5-Fluoro-N-[4-({5-metil-l-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-pirazole-3-carbonil}-amino)-ciclo-hexil]-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
A mistura da amina da preparação 15a (190 mg, 0,48 mmol), o ácido da preparação 39 (125 mg, 0,49 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (140 mg, 0,73 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (70 142 ΡΕ1651641 mg, 0,52 mmol) e N-etildiisopropilamina (260 pL, 1,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e solução de ácido cítrico a 10% (50 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com mais ácido cítrico a 10%, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma goma, 260 mg. :Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 42-2,04 (m, 15H) , 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H) , 4,50 (m, 1H) , 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
Preparação 83 Sín-N-[4-(4-Benziloxi-2-etoxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
143 ΡΕ1651641
Carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) e iodeto de potássio (5 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma solução do fenol do exemplo 79 (180 mg, 0,31 mmol) em ace-tonitrilo (5 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL). Adicionou-se brometo de etilo (30 pL, 0,4 mmol) e a mistura foi agitada a 35°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, solução de carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo:pentano (20:80 até 70:30) para dar 0 composto em epígrafe como um óleo, 174 mg. :Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5 ,10 (s, 2 H), 5,26 (m, 1H), 6, 56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7, 32- 7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 608 [MH]+
Preparação 84
Sin-N-[4-(4-Benziloxi-2-ciclopropilmetoxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 144 ΡΕ1651641
0 composto em epígrafe foi obtido com 87% de rendimento a partir do fenol do exemplo 79 e (bromome-til)ciclopropano, seguindo o procedimento descrito na preparação 83, excepto que a reacção foi realizada a 90°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20 -1, 38 (m, 1H), 1,64- -2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2, 74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4, 04' -4,22 (m, 2H) , 5,10 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30 -7, 46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H) , 8,16- 8,28 (m, 3H) LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]
Preparação 85
Sin-N-[4-(4-Benziloxi-2-ciclopentoxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
S
145 ΡΕ1651641 0 composto em epígrafe foi obtido com 87% de rendimento a partir do fenol do exemplo 79 e brometo de ciclopentilo, seguindo o procedimento descrito na preparação 83, excepto que a reacção foi realizada a 90°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,38-2, 06 (m, 18H) , 2,24 (m, 2H) , 2,68 -2,72 (m, 4H), 4, 12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (S, 1H), 5,24 (m , 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, lH), 7,30- OO (m, 5H), 7, 94 (d, 1H), CG O 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H) LRMS : m/ z ES+ 670 [MNa]+
Preparação 86
Sin-5-Fluoro-N-(4-{5-metil-2-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzoilamino}-ciclo-hexil)-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
Uma mistura do fenol do exemplo 22 (1,29 g, 2,65 mmol), carbonato de potássio (690 mg, 5 mmol) e 2-(2-bromo-etoxi)tetra-hidro-2H-pirano (840 mg, 4 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (10 mL) foi aquecida a 60°C durante 4 horas, 146 ΡΕ1651641 seguidas por mais 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (x3), depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando acetato de etilo como o eluente para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca, 1,20 g. xh : NMR (CDC13, 400 MHz) δ : 1, 37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H) , 1 ,61 (m, 4H) , 1 ,76 (m, 4H), 1, 92 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2, 43 (m, 2H) , 2, 72 (m, 4H) , 3, 39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3, 86 (m, 1H) , 4, 13 (m, 3H) , 4, 30 (t, 2H), 4, 54 (m, 1H), 5, 24 (m, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 7, 21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8, 13 (d, 1H) , 8, 26 (dd, 1H) LRMS: m/z AP Cl- 614 [M-H“]
Preparação 87 Ácido lH-indazole-7-carboxílico
N H
O
OH
Uma solução de nitrito de sódio (1,9 g, 27,6 mmol) em água (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de 2-amino-3-metil benzoato de metilo (preparação II da patente U.S. N° 4 657 893) (4,14 g, 25 mmol) em ácido acético (50 mL) . Esta solução foi depois adicionada gota a gota a uma solução de terc-butilo 147 ΡΕ1651641 mercaptan (2,26 g, 25 mmol) em etanol (70 mL) e agitada à temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para 5,5 utilizando solução saturada de carbonato de sódio e a mistura foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados a pressão reduzida e o residuo azeotropado com diclorometano e heptano. O residuo foi dissolvido em sulfó-xido de dimetilo (40 mL) e adicionado gota a gota a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (14,05 g, 126 mmol) em sulfóxido de dimetilo (150 mL), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi cuidadosamente vertida em ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 1 N, secos (Na2S04) e evaporados a pressão reduzida. O produto foi suspenso em isopropanol, adicionou-se diclorometano suficiente para dissolução completa e a solução foi deixada evaporar. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com isopropanol para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado.
Microanálise, encontrada:: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28. C8H6N202 requer C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%. P.f. 230-233°C.
Preparação 88 5in-N-[4-(4-Benziloxi-2-hidroxi-benzoilamino)-ciclo-hexil]-5-fluoro-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida 148 ΡΕ1651641
0 composto em epígrafe foi obtido como um óleo com 32% de rendimento a partir da amina da preparação 15a e do ácido da preparação 70, seguindo um procedimento semelhante ao descrito nos exemplos 6 a 14, excepto que se utilizou N,N-dimetilformamida como o solvente da reacção. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H) , 2,40 (m, 2H), 2,70-2, 90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7, 30-7, 46 (m, 6H) , 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C31H34FN3O5S: requer C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25%.
Preparação 89
Si.n-5-Fluoro-N- [4- (2-hidroxi-benzoilamino) -ciclo-hexil] -2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
149 ΡΕ1651641
Uma solução de ácido 2-hidroxibenzóico (32 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mol), a amina da preparação 15a (82 mg, 0,21 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (31 mg, 0,23 mmol) e N-metilmorfolina (48 pL, 0,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada a pressão reduzida e o residuo foi suspenso em tetra-hidrofurano (1 mL) e solução de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida, a solução aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 2 N (1 mL) e extraída com diclorometano (5 mL, 2 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 mL), secos (MgSCM e evaporados a pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para dar o composto em epígrafe com 86% de rendimento. :Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 12,22 (brs, 1H) LRMS: m/z ES+ 496 [MNa]+
Microanálise, encontrada: C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C24H38FN3O4S requer C, 60, 87; H, 5,96; N, 8,87%. 150 ΡΕ1651641 ACTIVIDADE IN VITRO DOS DERIVADOS DE NICOTINAMIDA (I) A actividade inibidora de PDE4 dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) é determinada pela aptidão dos compostos para inibir a hidrólise de cAMP a AMP por PDE4 (Thompson J. W., Teraski w. L., Epstein P. M., Strada S. J., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, editado por Brooker G., Greengard P., Robinson G. A. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92). cAMP marcada com tritio é incubada com PDE4. Após a incubação, o AMP radiomarcado produzido é capaz de se ligar a pérolas SPA de silicato de itrio. Estas pérolas SPA subsequentemente produzem luz que pode ser quantificada por contagem de cintilações. A adição de um inibidor de PDE4 impede a formação de AMP a partir de cAMP e as contagens diminuem. A IC50 de um inibidor de PDE4 pode ser definida como a concentração de um composto que conduz a uma redução de 50% das contagens em comparação com poços de controlo só com PDE4 (sem inibidor).
As propriedades anti-inflamatórias dos derivados de nicotinamida de fórmula (I) são demonstradas pela sua aptidão para inibir a libertação de TNFa de células mono-nucleares de sangue periférico humano (ver também Yoshimura T., Kurita C., Nagao T., Usami E., Nakao T., Watanabe S., Kobayashi J., Yamazaki F., Tanaka H., Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human periphe-ral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), 151 ΡΕ1651641 ρ. 63) . É colhido sangue venoso de voluntários saudáveis e as células mononucleares purificadas por centrifugação através de camadas de Histopaque (Ficoll). A produção de TNFa a partir destas células é estimulada pela adição de lipopolissaccárido. Após 18 horas de incubação na presença de LPS, o sobrenadante das células é removido e a concentração de TNFa no sobrenadante foi determinada por ELISA. A adição de inibidores de PDE4 reduz a quantidade de TNFa produzida. É determinada uma IC50 que é igual à concentração de composto que produz uma inibição de 50% da produção de TNFa em comparação com poços de controlo estimulados por LPS.
Todos os exemplos foram testados no ensaio descrito acima e verificou-se que tinham uma IC50 (rastreio de TNFa) inferior a 300 nM. E para a maioria dos compostos testados, verificou-se que têm uma IC50 (rastreio de TNFa) ainda menor do que 100 nM.
Os dados estão apresentados a seguir para os Exemplos em que a inibição de TNFa e PDE4 são apresentados como valores da IC50 em nM.
Exemplo N° IC50 (rastreio de TNFa) em nM IC50 (inibição de PDE4) em nM 1 0,7 2 1,5 3 0,02 4 0 0 1,5 5 0,02 1 152 ΡΕ1651641 6 13 7 Oh o o 8 0, 04 9 0,1 2, 8 10 0, 04 5 11 0,1 12 1,5 13 4 14 0,1 15 0,1 16 O CG 17 10 18 10 19 2 20 0,1 21 1 22 0, 2 23 0, 2 24 0,1 25 0, 03 26 1 27 5 28 0, 2 29 0,4
Lisboa, 2 de Julho de 2007

Claims (18)

  1. ΡΕ1651641 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que R1 é seleccionado de H, halogéneo e (Ci—C4)alquilo; Z é um grupo ligante seleccionado de CO e SO2; R2 é seleccionado de fenilo, benzilo, naftilo, heteroarilo e (C3—C8) cicloalquilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado (Ci—C6) alcoxi, ( (C3— C8) cicloalquil) - (Ci-C6) alcoxi, hidroxi (Ci—C6) alcoxi, ( (C3- C8)cicloalquil)oxi e fenilo substituído por (Ci—Ce)alcoxi (estando o referido fenilo adicionalmente opcionalmente substituído por OH e/ou halogéneo), e cada um dos quais está adicionalmente opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado independentemente de halogéneo, CN, CONR3R4, (Ci—C6) alquilo, 2 ΡΕ1651641 halogeno (Ci-C6) alquilo, OH, hidroxi (Ci-Cô) alquilo, ((C3-Ce)cicloalquil)-(Ci-Cô)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo e NR3R4; e R3 e R4 são cada um seleccionado independentemente de H, (C1-C4) alquilo e S02 (C1-C4) alquilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.
  2. 2. Composto, sal ou solvato de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é H, halogéneo, CH3 ou C2h5.
  3. 3. Composto, sal ou solvato de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em fenilo, imidazole, pira-zina, indazole, purina, quinolina, quinazolina, benzo-furano, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadia-zole, pirazole, imidazopiridina, benzimidazole, pirazolo-piridina, pirazolopirimidina, benzilo ou ciclopropilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado de (Ci—C6) alcoxi, ((C3-C8)ci- cloalquil) - (Ci-C6)alcoxi, hidroxi (C2-C6)alcoxi, ((C3-C8)ci-cloalquil)oxi e fenilo substituído por (Ci—C6) alcoxi (estando o referido fenilo adicionalmente opcionalmente substituído por OH e/ou halogéneo), e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada seleccionado inde- 3 ΡΕ1651641 pendentemente de halogéneo, CN, CONR3R4, (Ci—C6)alquilo, halogeno (Ci-C6) alquilo, OH, hidroxi (Ci—C6) alquilo, ( (C3— C8) cicloalquil) - (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo e NR3R4.
  4. 4. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 em que R1 é H, F, Cl ou CH3.
  5. 5. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 4 em que R2 é fenilo, imidazole, indazole, quinolina, quinazolina, di-hidrobenzofurano, benzotiadiazole, benzoxadiazole, pirazo-le, imidazo-piridina, benzimidazole, pirazolopiridina, ben-zilo ou ciclopropilo, cada um dos quais está substituído com 1 substituinte seleccionado de OCH3, OC2H4OH, 0(CH2)30H, OC2H5, ciclopro-pilmetoxi ou ciclopentiloxi, e estando cada um deles adicionalmente opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, oh, ch2oh, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, c2h4oh, cf3.
  6. 6. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que R1 é F.
  7. 7. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que Z é CO. 4 ΡΕ1651641
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 que é sin-5-Fluoro-N-{5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-ben-zoilamino]-ciclo-hexil}-2-(tetra-hidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida de fórmula:
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável .
  10. 10. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, para utilização em medicina.
  11. 11. Composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, para utilização no tratamento 5 ΡΕ1651641 de uma doença, patologia ou estado em que é vantajosa a inibição de PDE4.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que a doença, patologia ou estado é seleccionado de • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial asma que é um membro seleccionado do grupo que consiste em asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma atópica brônquica mediada por igE; asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma ocupacional; asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente e síndroma do lactente sibili-ante, • broncoconstrição aguda ou crónica, bronquite crónica, obstrução das pequenas vias respira tórias, e enfisema, • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias áereas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias áereas que é um membro seleccionado do 6 ΡΕ1651641 grupo que consiste em pneumonia eosinofilica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), COPD que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia a elas associada, COPD que é caracterizada por obstrução das vias aéreas irreversível e progressiva, síndroma do esforço respiratório no adulto (ARDS) e exacerbação da hiperreactividade das vias áereas como resultado da terapêutica com outros fármacos; • pneumoconiose de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial pneumoconiose que é um membro seleccionado do grupo que consiste em aluminose ou doença dos trabalhadores de bauxite; antracose ou asma dos mineiros, asbestose ou asma dos instaladores de caldeiras, calicose ou doença do pó de pedras, ptilose provocada por inalação de poeiras de penas de avestruz, siderose causada pela inalação de partículas de ferro, silicose ou doença dos moleiros, bissinose ou asma do pó de algodão, e pneumoconiose do talco, • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda; bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crou-posa, bronquite seca, bronquite asmática infec-ciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilo-cócica ou estreptocócica, e bronquite vesicular, 7 ΡΕ1651641 • bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial bronquiectasia que é um membro seleccionado do grupo que consiste em bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacu-lar, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folicular, • rinite alérgica sazonal ou rinite alérgica perene ou sinusite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial sinusite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em sinusite purulenta ou não purulenta, sinusite aguda ou crónica e sinusite etmóide, frontal, maxilar ou esfenóide, • artrite reumatóide de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial artrite reumatóide que é um membro seleccionado do grupo que consiste em artrite aguda, artrite aguda gotosa, artrite inflamatória crónica, artrite degenerativa, artrite infecciosa, artrite de Lyme, artrite proliferativa, artrite psoriática, e artrite vertebral, • gota, e febre e dor associadas a inflamação, doença relacionada com eosinófilos de qualquer ΡΕ1651641 tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença relacionada com eosinófilos que é um membro seleccionado do grupo que consiste em eosi-nofilia, eosinofilia com infiltração pulmonar, síndroma de Loffler, pneumonia eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilose broncopneumónica, aspergiloma, granulomas contendo eosinófilos, angiite granulomatosa alérgica ou síndroma de Churg-Strauss, poliarterite nodosa (PAN) e vasculite necrosante sistémica, • dermatite atópica, dermatite alérgica; dermatite de contacto ou eczema alérgico ou atópico; • urticária de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial urticária que é um membro seleccionado do grupo que consiste em urticária mediada pelo sistema imunitário, urticária mediada pelo complemento, urticária induzida por material urticariogénico, urticária induzida por agentes físicos, urticária induzida por stress, urticária idiopática, urticária aguda, urticária crónica, angioedema, urticária colinérgica, urticária fria na forma dominante autossomal ou na forma adquirida, urticária de contacto, urticária gigante e urticária papular, • conjuntivite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese; em especial conjuntivite que é um membro 9 ΡΕ1651641 seleccionado do grupo que consiste em conjun-tivite actinica, conjuntivite catarral aguda, conjuntivite contagiosa aguda, conjuntivite alérgica, conjuntivite atópica, conjuntivite crónica catarral, conjuntivite purulenta e conjuntivite vernal, • uveite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uveite que é um membro seleccionado do grupo que consiste em inflamação de toda ou parte da úvea, uveite anterior, irite, ciclite, iridociclite, uveite granulomatosa, uveite não granulomatosa, uveite facoantigénica, uveite posterior, coroidite e coriorretinite, • esclerose múltipla de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial esclerose múltipla que é um membro seleccionado do grupo que consiste em esclerose múltipla progressiva primária e esclerose múltipla remissiva recorrente; • doenças autoimunes/inflamatórias de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença autoimune/inflamatória que é um membro seleccionado do grupo que consiste em doenças hematológicas autoimunes, anemia hemolitica, anemia plástica, anemia pura dos hematócitos, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritema-toso sistémico, policondrite, escleroderma, gra- 10 ΡΕ1651641 nulomatose de Wegner, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, síndroma de Stevens-Johnson, psilose idiopática, doenças inflamatórias autoimunes do intestino, colite ulcerose, doença de Crohn, opfamopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumo-nite de hipersensibilidade crónica, cirrose biliar primária, diabetes juvenil ou diabetes mellitus de tipo I, uveíte anterior, uveíte granulomatosa ou posterior, ceratoconjuntivite seca, ceratoconjuntivite epidémica, fibrose pulmonar intersticial difusa ou fibrose pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose quística, artrite psoriática, glomerulonefrite com e sem síndroma nefrótica, glomerulonefrite aguda, síndroma nefrótica idiopática, nefropatia com alterações mínimas, doenças da pele infla-matórias/hiperproliferativas, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite de contacto alérgica, pênfigo familiar benigno, pênfigo eritematoso, foliáceo, e pênfigo vulgar, • rejeição de enxertos alogénicos após o transplante de orgãos; • doença inflamatória do intestino (IBD) de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma doença inflamatória do intestino que é um membro seleccionado do grupo que consiste em 11 ΡΕ1651641 colite colagenosa, colite poliposa, colite trans-mural, colite ulcerosa e doença de Crohn (CD), • choque séptico de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial choque séptico que é um membro seleccionado do grupo que consiste em insuficiência renal, insuficiência renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia da hipófise, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia das supra-renais ou doença de Addison, caquexia cancerosa, e caquexia como consequência de infec-ção pelo virus da imunodeficiência humana (VIH), • lesão do fígado; • hipertensão pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese incluindo hipertensão pulmonar primária/hipertensão essencial, hipertensão pulmonar decorrente de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão pulmonar decorrente de doença pulmonar obstrutiva crónica, hipertensão venosa pulmonar, hipertensão arterial pulmonar e hipertensão pulmonar induzida por hipoxia, • doenças com perda de massa óssea, osteoporose primária e osteoporose secundária, • doenças do sistema nervoso central de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em especial uma 12 ΡΕ1651641 doença do sistema nervoso central que é um membro seleccionado do grupo que consiste em depressão, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, deterioração da aprendizagem e da memória, discinesia tardia, dependência de fármacos, demência arte-riosclerótica e demências que acompanham a coreia de Huntington, doença de Wilson, paralisia com agitação e atrofias do tálamo, • infecção, especialmente infecção por vírus em que esses vírus aumentam a produção de TNF-α no seu hospedeiro, ou em que esses vírus são sensíveis à sobre-regulação de TNF-α no seu hospedeiro de tal modo que a sua replicação ou outras actividades vitais sofrem impacto negativo, incluindo um vírus que é um membro seleccionado do grupo que consiste em VIH-1, VIH-2 e VIH-3, citomegalovírus (CMV), gripe, adenovírus e vírus Herpes, incluindo Herpes zoster e Herpes simplex·, • infecções por leveduras e fungos em que os referidos leveduras e fungos são sensíveis à sobre-regulação por TNF-α ou induzem a produção de TNF-α no seu hospedeiro, e.g., meningite por fungos, particularmente quando administrada em conjunto com outros fármacos de eleição para o tratamento de infecções sistémicas por leveduras ou fungos, incluindo mas não limitadas a poli-mixinas, e.g., polimicina B, imidazoles, e.g., 13 ΡΕ1651641 clotrimazole, econazole, miconazole e cetocona-zole; triazoles, e.g., fluconazole e itranazole bem como anfotericinas, e.g., anfotericina B e anfotericina B lipossomal. • lesão isquémica de reperfusão, doença cardíaca isquémica, diabetes autoimune, autoimunidade re-tiniana, leucemia linfocítica crónica, infecções por VIH, lupus eritematoso, doença do rim e ureter, doenças urogenitais e gastrointestinais e doenças da próstata, • formação de cicatrizes no corpo humano ou animal, tal como a formação de cicatrizes na cicatrização de feridas agudas, e • psoríase, outras utilizações dermatológicas e cosméticas, incluindo actividades antiflogística, amaciadora da pele, de aumento da elasticidade e hidratação da pele.
  13. 13. Utilização de um composto, sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença, patologia ou estado em que é vantajosa a inibição de PDE4.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13 em que a doença, patologia ou estado é seleccionada da lista definida de acordo com a reivindicação 12. 14 ΡΕ1651641
  15. 15. Processo para a produção de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (VI) com um reagente de fórmula Y-Z-R2,
    em que R1, R2 e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1, e Y é um grupo de saida.
  16. 16. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (IX)
    (IX) com tetra-hidrotiopiran-4-ol. 15 ΡΕ1651641
  17. 17. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (VIU) :
    em que R1 e R2 e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1.
  18. 19. Associação de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 com outros agentes terapêuticos seleccionados de: (a) Inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antago- 16 ΡΕ1651641 nistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase (FLAP), (b) Antagonistas de leucotrienos (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, (c) Antagonistas de receptores histaminicos incluindo antagonistas Hl, H3 e H4, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstritores ago-nistas de al- e a2-adrenoceptores para utilização descongestionante, (e) Antagonistas de receptores M3 muscarínicos ou agentes anticolinérgicos, (f) Agonistas de 32-adrenoceptores, (g) Teofilina, (h) Cromoglicato de sódio, (i) Inibidores de COX-1 (NSAIDs) e inibidores selectivos de COX-2, (j) Glucocorticosteróides orais ou inalados, 17 ΡΕ1651641 (k) Anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, (l) Agentes anti-factor de necrose tumoral (anti-TNF- a), (m) Inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4, (n) Antagonistas de receptores de quinina Bl e B2, (o) Agentes imunossupressores, (p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs), (q) Antagonistas de receptores de tachiquinina NKl, NK2 e NK3, (r) Inibidores de elastase, (s) Agonistas de receptores A2a de adenosina, (t) Inibidores de uroquinase, (u) Compostos que actuam sobre receptores de dopamina, e.g. agonistas D2, (v) Moduladores da via de NFkb, e.g. inibidores de IKK, 18 ΡΕ1651641 como (w) Agentes que podem ser classificados mucoliticos ou antússicos, (x) antibióticos, e (y) inibidores de p38 MAP quinase Lisboa, 2 de Julho de 2007
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