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Diese
Erfindung betrifft Nicotinamid-Derivate, die verwendbar sind als
PDE4-Inhibitoren,
und Verfahren zur Herstellung derselben, Intermediate, die in der
Herstellung derselben verwendet werden, Zusammensetzungen, die solche
Derivate enthalten, und die Verwendung solcher Derivate.
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Die
3',5-cyclischen
Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) umfassen eine große Klasse
von Enzymen, die in mindestens elf unterschiedliche Familien, die
strukturell, biochemisch und pharmakologisch sich voneinander unterscheiden,
eingeteilt sind. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden gewöhnlich als
Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. Eine Gesamtheit von mehr als
fünfzehn
Genprodukten ist in dieser Klasse eingeschlossen, und weitere Diversität rührt vom
differentiellen Spleißen
und posttranslationalen Prozessieren dieser Genprodukte her. Die
vorliegende Erfindung befasst sich primär mit den vier Genprodukten
der vierten Familie der PDE, d.h., PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D.
Diese Enzyme werden zusammenfassend als Isoformen oder Subtypen
der PDE4-Isozym-Familie bezeichnet.
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Die
PDE4 sind durch selektive hochaffine hydrolytische Degradation des
cyclischen zweiten Messengernucleotids, Adenosin-3',5-cyclisches Monophosphat
(CAMP) und durch Sensitivität
gegenüber
Inhibition durch Rolipram gekennzeichnet. Eine Anzahl selektiver
Inhibitoren der PDE4 wurde in den vergangenen Jahren entdeckt, und
vorteilhafte pharmakologische Effekte, die von der Inhibition herrühren, wurden
in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen gezeigt (siehe z.B. Torphy
et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, S. 79–84; Duplantier
et al., J. Med. Chem., 1996, 39, S. 120–125; Schneider et al., Pharmacol.
Biochem. Behav., 1995, 50, S. 211–217; Banner und Page, Br.
J. Pharmacol., 1995, 114, S. 93–98;
Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, S. 674–679; Wright
et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, S. 1001–1008; Manabe
et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, S. 97–10, und Ukita et al., J. Med.
Chem., 1999, 42, S. 1088–1099).
Demgemäß besteht
weiterhin ein beträchtliches
Interesse in diesem Gebiet im Hinblick auf die Entdeckung weiterer
selektiver Inhibitoren der PDE4.
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Erfolgreiche
Ergebnisse wurden in diesem Gebiet bereits erhalten durch die Entdeckung
und Entwicklung selektiver PDE4-Inhibitoren. In vivo reduzieren
die PDE4-Inhibitoren den Zufluss von Eosinophilen in die Lungen
von Allergenen ausgesetzten Tieren, während die Bronchokonstriktion
ebenfalls reduziert wird und erhöhte
bronchiale Reaktionsfähigkeit
nach dem Aussetzen gegenüber
Allergenen auftritt. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität immuner
Zellen (einschließlich
CD4+-T-Lymphozyten, Monozyten, Mastzellen
und basophilen Zellen), reduzieren pulmonale Ödeme, inhibieren exzitatorische,
nicht-adrenerge, nicht-cholinergische Neurotransmission (eNANC),
potenzieren inhibitorische, nicht-adrenerge, nicht-cholinergische
Neurotransmission (iNANC), reduzieren die Atemwegsmitogenese des
glatten Muskels und induzieren Brochodilation. PDE4-Inhibitoren
unterdrücken
auch die Akti vität
einer Anzahl mit der Pathophysiologie von COPD assoziierter inflammatorischer
Zellen, einschließlich
Monozyten/Makrophagen, CD4+-T-Lymphozyten,
Eosinophilen und Neutrophilen. PDE4-Inhibitoren reduzieren auch
die vaskuläre
Mitogenese des glatten Muskels und interferieren potentiell mit
der Fähigkeit
epithelialer Atemwegszellen, proinflammatorische Mediatoren zu generieren.
Durch das Freisetzen neutraler Proteasen und Säurehydrolasen aus ihren Granula
und die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies tragen neutrophile
Zellen zur Gewebezerstörung,
assoziiert mit chronischer Entzündung,
bei und sind des Weiteren in die Pathologie von Zuständen, wie
z.B. Emphysemen, verwickelt. Daher sind PDE4-Inhibitoren besonders
nützlich
zur Behandlung einer großen
Anzahl von Entzündungs-,
Atemwegs- und Allergiekrankheiten, -störungen oder -zuständen und
Wunden; manche von ihnen sind in der klinischen Entwicklung hauptsächlich zur
Behandlung von Asthma, COPD, Bronchitis und Emphysemen.
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Die
Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene inflammatorische
Zellantworten können
als eine Basis zur Profilierung und Auswahl von Inhibitoren für weitere
Studien verwendet werden. Diese Wirkungen schließen die Anhebung von cAMP und
die Inhibierung der Superoxidproduktion, die Granulation, Chemotaxis
und Tumomekrosefaktor alpha (TNFa)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen
und Monozyten ein.
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Es
wurden bestimmte Nicotinamid-Derivate mit PDE4-Inhibitor-Aktivität bereits
hergestellt. Z.B. offenbart die Patentanmeldung
WO 98/45268 Nicotinamid-Derivate mit
einer Aktivität
als selektive Inhibitoren von PDE44-Isozym.
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Die
Patentanmeldungen
WO 01/57036 und
WO 03/068235 offenbaren
ebenfalls Nicotinamid-Derivate, die PDE4-Inhibitoren sind, die verwendbar
sind in der Behandlung verschiedener Entzündungs-, Allergie- und Atemwegserkrankungen
und -zuständen.
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Es
besteht jedoch immer noch ein großer Bedarf an zusätzlichen
PDE4-Inhibitoren, die gute Wirkstoffkandidaten sind. Im Besonderen
sollen die bevorzugten Verbindungen stark an das PDE4-Enzym binden,
während
sie eine geringe Affinität
zu anderen Rezeptoren und Enzymen zeigen. Sie sollten auch vorteilhafte
pharmakokinetische und metabolische Aktivitäten besitzen, nicht toxisch
sein und wenige Nebenwirkungen zeigen. Des Weiteren ist es auch
wünschenswert,
dass der ideale Wirkstoffkandidat in einer physikalisch stabilen
Form existiert und leicht zu formulieren ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt daher neue Nicotinamid-Derivate der
Formel (I) zur Verfügung:
worin:
R
1 ausgewählt ist
aus H, Halogen und (C
1-C
4)Alkyl;
Z
eine Linkergruppe ist, ausgewählt
aus CO und SO
2;
R
2 ausgewählt ist
aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Heteroaryl und (C
3-C
8)Cycloalkyl, wobei jedes von diesen mit einem
Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C
1-C
6)Alkoxy, ((C
3-C
8)Cycloalkyl)-(C
1-C
6)alkoxy, Hydroxy(C
2-C
6)alkoxy, ((C
3-C
8)Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert
durch (C
1-C
6)Alkoxy
(wobei besagtes Phenyl zusätzlich
gegebenenfalls substituiert ist durch OH und/oder Halogen),
und
wobei jedes von diesen gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist mit
einem oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CN, CONR
3R
4, (C
1-C
6)Alkyl,
Halogen(C
1-C
6)alkyl,
OH, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl,
((C
3-C
8)Cycloalkyl)-(C
1-C
6)alkyl, (C
3-C
8)Cycloalkyl und
NR
3R
4;
und
R
3 und R
4 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus H, (C
1-C
4)Alkyl
und SO
2(C
1-C
4)Alkyl;
und
pharmazeutisch verträgliche
Salze und Solvate davon.
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In
der oben stehenden allgemeinen Formel I bezeichnet Halogen ein Halogenatom,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) und
Iod (I), insbesondere Fluor oder Chlor.
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(C1-C4)-Alkyl oder
(C1-C6)-Alkyl oder
(C2-C6)-Alkyl-Reste
bezeichnen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die 1 bis 4
bzw. 1 bis 6 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Dies gilt auch, wenn sie
Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten,
z.B. in (C1-C6)-Alkoxy-Resten,
Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy-Resten
und Halogen(C1-C6)-Alkyl-Resten.
Beispiele für
geeignete (C1-C4)-Alkyl-
und (C1-C6)-Alkyl-Reste
sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc. Beispiele geeigneter (C1-C6)-Alkoxy- und
(C2-C6)-Alkoxy-Reste
sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy,
n-Butyloxy, iso-Butyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy,
Hexyloxy, etc. Hydroxy(C1-C6)-alkyl
und Hydroxy (C2-C6)-alkoxy-Reste
können
mehr als eine Hydroxygruppe (-OH) enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der besagten Erfindung enthalten solche Reste einen Hydroxy-Substituenten.
Beispiele geeigneter Hydroxy(C1-C6)-alkyl-Reste
sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl. Entsprechend
kön nen
Halogen(C1-C6)-alkylreste
mehr als eine Halogengruppe enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der besagten Erfindung enthalten solche Reste 1, 2 oder 3 Halogen-Substituenten. Beispiele
für geeignete
Halogen(C1-C6)-alkyl-Reste
sind Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorethyl oder Trifluorethyl.
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In
der oben stehenden allgemeinen Formel (I) bezeichnet "Heteroaryl" ein monocyclisches
oder polycyclisches Ringsystem, das zumindest einen aromatischen
Ring mit 5-14 Ringatomen umfasst, wobei das Ringsystem 1, 2, 3,
4 oder 5 Ringheteroatom(e) enthält,
unabhängig
ausgewählt
aus N, O und S. Beispiele für geeignete
Heteroaryl-Reste sind Pyrrol, Furan, Furazan, Thiophen, Imidazol,
Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, Triazin,
Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Indol, Isoindol,
Indazol, Purin, Naphthyridin, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin,
Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzofuran, Thiadiazol, Benzothiadiazol,
Oxadiazol, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzoxadiazol, Benzopyrimidin,
Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Imidazopyridin, Benzimidazol,
Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, etc., einschließlich, falls
ein Ringstickstoffatom vorliegt, der entsprechenden N-Oxide und
quaternären
Salze.
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Schließlich bezeichnet
ein (C3-C8)-Cycloalkyl-Rest
einen 3-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring.
Beispiele für
geeignete (C3-C8)-Cycloalkyl-Reste
sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
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Es
wurde herausgefunden, dass diese Nicotinamid-Derivate Inhibitoren
der PDE4-Isoenzyme
und im Besonderen für
die Behandlung inflammatorischer, respiratorischer und allergischer
Krankheiten und Bedingungen oder Wunden nützlich sind.
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In
der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden
Erfindung können
im Fall eines mono- oder polysubstituierten Rests der besagte Substituent
bzw. die besagten Substituenten an jeder beliebigen gewünschten
und chemisch machbaren Position liegen. Es können auch im Fall eines polysubstituierten
Rests die besagten Substituenten gleich oder unterschiedlich sein,
sofern nicht anders angegeben.
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Vorzugsweise
ist R1 H, Halogen, CH3 oder
C2H5. Stärker bevorzugt
ist R1 H, F, Cl oder CH3.
Am stärksten
bevorzugt ist es, dass R1 F ist.
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Vorzugsweise
ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Phenyl, Imidazol, Pyrazin, Indazol, Purin, Chinolin, Chinazolin,
Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol,
Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin,
Benzyl und Cyclopropyl, wobei jeder substituiert ist mit einem Substituenten,
ausgewählt
aus (C1-C6)-Alkoxy,
((C3-C8)-Cycloalkyl)-(C1-C6)-alkoxy, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy, ((C3-C8)-Cycloalkyl)oxy und
Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy
(wobei das besagte Phenyl zusätzlich
gegebenenfalls mit OH und/oder Halogen substituiert ist), und wobei
jedes zusätzlich
gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten,
wobei jeder unabhängig
ausgewählt
ist aus Halogen, CN, CONR3R4,
(C1-C6)-Alkyl, Halo(C1-C6)-alkyl, OH,
Hydroxy(C1-C6)-alkyl, ((C3-C8)-Cycloalkyl)(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl
und NR3R4.
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Stärker bevorzugt
ist R2 Phenyl, Imidazol, Indazol, Chinolin,
Chinazolin, Dihydrobenzofuran, Benzothiradiazol, Benzoxadiazol,
Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Benzyl oder
Cyclopropyl, wobei jedes substituiert ist mit einem Substituenten,
ausgewählt
aus OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy,
und jeder dieser zusätzlich
gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
aus CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3,
NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl,
F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
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Am
stärksten
bevorzugt ist R2 wie in den Beispielen definiert.
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Bevorzugt
ist Z CO.
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Es
ist bevorzugt, dass die Verbindung ausgewählt ist aus einem beliebigen
der Beispiele oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
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Die
bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
sind die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), worin:
R1 H, Halogen, CH3 oder
C2H5 ist, stärker bevorzugt
R1 H ist, F, Cl oder CH3,
und am stärksten
bevorzugt R1 F ist, und
R2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Imidazol, Pyrazin, Indazol,
Purin, Chinolin, Chinazolin, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol,
Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin,
Pyrazolopyrimidin, Benzyl und Cyclopropyl,
wobei jedes mit
1 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy, ((C3-C8)-Cycloylkal)-(C1-C6)-alkoxy, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy, ((C3-C8)-Cycloalkyl)oxy
und Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy (besagtes Phenyl kann zusätzlich gegebenenfalls
mit OH und/oder Halogen substituiert ist), und wobei jedes zusätzlich gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, wobei jeder
unabhängig
ausgewählt
ist aus Halogen, CN, CONR3R4,
(C1-C6)-Alkyl, Halo(C1-C6)-alkyl, OH,
Hydroxy(C1-C6)-alkyl,
((C3-C8)-Cycloalkyl)(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl
und NR3R4.
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Stärker bevorzugt
sind die Verbindungen ausgewählt
aus den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), wie in oben stehendem
Absatz beschrieben, worin Z CO ist.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung sind Nicotinamd-Derivate
der Formel (I), worin
R1 H, Halogen,
CH3 oder C2H5 ist, stärker
bevorzugt R1 H, F, Cl oder CH3 ist,
und am stärksten
bevorzugt R1 F ist, und
R2 Phenyl,
Imidazol, Indazol, Chinolin, Chinazolin, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol,
Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin,
Pyrazolopyrimidin, Benzyl und Cyclopropyl ist,
wobei jedes
mit 1 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OCH3,
OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, Cyclopropylmethoxy
oder Cyclopentyloxy,
und jedes dieser zusätzlich gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus CH3,
N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2,
OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH,
CF3.
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Noch
stärker
bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I),
wie im oben stehenden Absatz beschrieben, worin Z CO ist.
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Noch
stärker
bevorzugt ist die Verbindung ausgewählt aus einem beliebigen der
Beispiele 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 und 25 oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon.
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Noch
stärker
bevorzugt ist die Verbindung ausgewählt aus einem beliebigen der
Beispiele 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 und 20 oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon.
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Eine
stark bevorzugte Verbindung ist diejenige des Beispiels 5 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz
oder Solvat davon.
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können durch die im Folgenden
offenbarten Wege hergestellt werden und sind in den Beispielen und
Herstellungsvorschriften exemplifiziert, bei denen die Substituenten
R1, R2 und Z wie
vorstehend für
die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) definiert sind, sofern nicht
anders angegeben. Andere herkömmliche
Verfahren können
gemäß dem Wissen
des Fachmanns verwendet werden.
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Wenn
nicht anders angegeben, bezeichnet:
PyBOP
® Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat;
PyBrOP
® Brom-tris-pyrrolidinohexafluorphosphat;
CDI
N,N-Carbonyldiimidazol;
WSCDI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid;
Mukaiyama's-Reagens 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid;
HATU
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
HBTU
O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
DCC
N,N-Dicyclohexylcarbodiimid;
CDI N,N-Carbonyldiimidazol;
HORT
1-Hydroxy-7-azabenzotriazol;
HOBT 1-Hydroxybenzotriazolhydrat;
Hünig-Base
N-Ethyldiisopropylamin;
Et
3N Triethylamin;
NMM
N-Methylmorpholin;
NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon;
DMAP 4-Dimethylaminopyridin;
NMO
4-Methylmorpholin-N-oxid;
KHMDS Kaliumbis(trimethylsilyl)amid;
NaHMDS
Natriumbis(trimethylsilyl)amid;
DIAD Diisopropylazodicarboxylat;
DEAD
Diethylazodicarboxylat;
DIBAL Diisobutylammoniumhydrid;
Dess-Martin-Periodinan
1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on;
TBDMS-Cl
tert.-Butyldimethylchlorsilan;
TMS-Cl Chlortrimethylsilan;
Boc
tert.-Butoxycarbonyl;
CBz Benzyloxycarbonyl;
MeOH bedeutet
Methanol, EtOH bedeutet Ethanol und EtOAc bedeutet Ethylacetat;
THF
bedeutet Tetrahydrofuran, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid und DCM
bedeutet Dichlormethan; DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid; AcOH
bedeutet Essigsäure,
TFA bedeutet Trifluoressigsäure,
RT bedeutet Raumtemperatur, 3° bedeutet
tertiär, Äq bedeutet Äquivalente;
Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, Bn bedeutet Benzyl; andere
Abkürzungen
werden in Übereinstimmung
mit der Standard-Praxis in der synthetischen Chemie verwendet. Syntheseweg
A
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Nicotinsäuren der
Formel (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder in Analogie mit
dem Verfahren von Haylor et al. (
EP
0634413 ); und Marzi et al., European J. Org. Chem. (2001),
(7), 1371–1376,
erhältlich.
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Die
geschützten
Amine der Formel (III) sind entweder kommerziell erhältlich oder
können
in Übereinstimmung
mit der Methode von Oku et al. (
WO
99/54284 ) hergestellt werden.
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Im
obigen Schema sind R1, R2 und
Z wie vorstehend definiert, PG ist eine geeignete Aminschutzgruppe,
typischerweise Boc, CBz oder Bn, und bevorzugt Boc, und LG ist eine
geeignete Abgangsgruppe, typischerweise Halogen, und vorzugsweise
Cl.
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Schritt (a)-Säure-Amin-Kupplung
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Diese
Säure/Amin-Kupplung
kann durchgeführt
werden unter Verwendung von entweder
- (i) einem
Acylchlorid-Derivat von Säure
(II) + Amin (III) mit einem Überschuss
des Säureakzeptors
in einem geeigneten Lösungsmittel,
oder
- (ii) der Säure
(II) mit einem herkömmlichen
Kupplungsreagens + Amin (III), gegebenenfalls in Gegenwart eines
Katalysators, mit einem Überschuss
des Säureakzeptors
in einem geeigneten Lösungsmittel.
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Typischerweise
sind die Bedingungen wie folgt:
- (i) Säurechlorid
der Säure
(II) (in situ generiert) ein Überschuss
von Amin (III), gegebenenfalls mit einem Überschuss von 3° Amin, wie
z.B. Et3N, Hünig-Base oder NMM, in DCM oder
THF, ohne Erhitzen für
1 bis 24 h, oder
- (ii) Säure
(II), WSCDI/DCC/CDI, gegebenenfalls in Gegenwart von HOBT oder HORT,
einem Überschuss von
Amin (III) mit einem Überschuss
von NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc
bei Raumtemperatur für
4–48 h;
oder Säure
(11), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama-Reagens/HATU/HBTU,
ein Überschuss von
Amin (III) mit einem Überschuss
von NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc,
bei RT für
4–24 h.
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Die
bevorzugten Bedingungen sind: Säurechlorid
der Säure
(II) (in-situ generiert), etwa 1,1 Äq. Amin (III), in DCM bei Raumtemperatur
für 18
Stunden, oder Säure
(II), 1,1 Äq.
Amin (III), CDI in DMF bei Raumtemperatur für bis zu 72 h.
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Schritt (b)-Etherbildung
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Das
Chlorid (IV) wird mit einem Überschuss
an Tetrahydrothiopyran-4-ol in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetall-Base
(NaH, K2CO3, Cs2CO3) in einem geeigneten
Lösungsmittel
(z.B. MeCN, DMF), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators
(z.B. Imidazol, DMAP), um den Ether (V) zu liefern, behandelt.
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Die
bevorzugten Bedingungen sind: Chlorid (IV), 1,5-2,5 Äq. Tetrahydrothiopyran-4-ol,
in Gegenwart eines Überschusses
von Cs2CO3 in MeCN
bei ungefähr
der Rückflusstemperatur
der Reaktion.
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Schritt (c)-Entfernung der Schutzgruppe
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Die
Entfernung der N-Schutzgruppe (PG) wird unter Verwendung einer Standardmethodologie,
wie beschrieben von T.W. Greene und P. Wutz in "Protective Groups in Organic Synthesis".
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Sofern
PG Boc ist, sind die bevorzugten Bedingungen: Salzsäure in Dioxan
und Dichlormethan bei Raumtemperatur für etwa 3 h.
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Schritt (d)-Reaktion der Aminogruppe mit
Y-Z-R2
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Verbindungen
der Formel (I) können
hergestellt werden durch Reaktion des Amins (VI) mit einem geeigneten
Reagens der Formel Y-Z-R2, worin Y OH oder
Cl repräsentiert.
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Sofern
Z CO repräsentiert
und Y OH oder Cl repräsentiert,
können
Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion des Amins der Formel
(VI) mit R2CO2H
gemäß der allgemeinen
Methoden, die vorstehend für
Schritt (a) beschrieben wurden, hergestellt werden.
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Die
bevorzugten Bedingungen sind: WSCDI, HOBT, Amin (VI), R2CO2H, ein Überschuss
von 3° Aminbase
(Hünig-Base,
Et3N oder NMM) in Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid,
NMP oder DMA, bei RT für
bis zu 36 h, oder Amin (VI) als Säure R2CO2H, HBTU in Gegenwart eines Überschusses
an 3° Aminbase
(Hünig-Base,
Et3N oder NMM) in DMF für bis zu 24 h bei Raumtemperatur.
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Sofern
Z SO2 repräsentiert und Y Cl repräsentiert,
können
Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion des Amins der Formel
(VI) mit R2SO2Cl
in Analogie mit den allgemeinen Methoden, die in Schritt (a) beschrieben
sind, hergestellt werden.
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Die
bevorzugten Bedingungen sind: WSCDI, HOBT, Amin (VI), R2SO2Cl, ein Überschuss
an 3° Aminbase
(Hünig-Base,
Et2N oder NMM) in N,N-Dimethylformamid bei
Raumtemperatur für
18 h oder Amin (IV), R2SO2Cl
in Gegenwart eines Überschusses
an Et3N in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
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Verbindungen
der Formel R2ZY sind entweder kommerziell
erhältlich
oder können
unter Verwendung von Standardmethodologie erhalten werden oder wenn
R2 ein Heterocyclus ist in Analogie zu den
Verfahren, beschrieben in "Comprehensive
Heterocyclic Chemistry I und II (Elsevier Science Ltd.) und den
dort beschriebenen Referenzen.
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Der
untenstehende Schritt (d) ist in den Beispielen 1–3, 6–13 und
25–29
exemplifiziert. Reaktionsweg
B
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Die
Verbindung der Formel (VII) kann aus dem Amin (III) der Reaktion
mit R2ZY gemäß den vorstehend in Schritt
(d), Weg A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die
Verbindung der Formel (VIII) kann aus der Verbindung der Formel
(VII) in Analogie mit den zuvor in Schritt (c), Weg A, beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IX) können durch Reaktion
des Amins der Formel (VIII) mit der Säure oder dem Säure-Derivat
(II) gemäß den vorstehenden
in Schritt (a), Weg A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel (I) können
durch Reaktion der Verbindungen der Formel (IX) mit Tetrahydrothiopyran-4-ol,
wie vorstehend in Schritt (b), Weg A, beschrieben, hergestellt werden.
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Die
Transformation (IX) zu (I) ist in Beispiel 88 exemplifiziert. Reaktionsweg
C
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Ralk bezeichnet eine C1-C4-Alkylgruppe, bevorzugt Me oder Et.
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Verbindungen
der Formel (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können aus
den Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von Standard-Veresterungsbedingungen
erhalten werden.
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Verbindungen
der Formel (XI) können
durch Reaktion des Esters (X) mit Tetrahydrothiopyran-4-ol wie vorstehend
in Schritt (b), Weg A, beschrieben, hergestellt werden.
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Schritt (e)-Esterhydrolyse
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Die
Hydrolyse des Esters (XI) kann in Gegenwart einer Säure oder
Base in einem geeigneten Lösungsmittel,
gegebenenfalls bei erhöhter
Temperatur, erreicht werden, wobei die Säure (XII) gewonnen wird.
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Typischerweise
wird der Ester (XI) mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Li, Na,
Cs) in einem wässrigen Lösungsmittel
(MeOH, EtOH, Dioxan, THF) zwischen RT und der Rückflusstemperatur der Reaktion
behandelt, wodurch die Säure
der Formel (XII) erhalten wird.
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Die
Reaktion der Säure
(XII) mit dem Amin (VIII), wie vorstehend in Schritt (a) beschrieben,
liefert die Verbindungen der Formel (I).
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Weitere Reaktionswege
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Gewisse
R2-Gruppen können weiteren gegenseitigen
Umwandlungen funktioneller Gruppen (FGI) unterliegen sowie Transformationen,
wie z.B. Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe unter Verwendung eines
geeigneten Alkylbromids in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase
(wie z.B. K2CO3),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z.B. KI) in einem
geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Acetonitril und/oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur
(siehe Bsp. 15–21)
oder Demethylierung einer Methoxygruppe durch Behandlung mit Lithiumiodid
in Pyridin oder Collidin oder Behandlung mit BBr3 in
Dichlormethan.
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Für gewisse
Verbindungen der Beschreibung kann eine geeignete Schutzgruppenstrategie
verwendet werden. Z.B. kann eine Hydroxylgruppe unter Verwendung
einer Tetrahydropyrangruppe geschützt werden, und eine Entschützung durch
Behandlung mit einer Lösung
von Essigsäure:Wasser:Tetrahydrofuran
(4:1:2 Volumenteile) bei RT für
bis zu 18 h erreicht werden (siehe z.B. Beispiele 4 bis 21). Des
Weiteren kann eine Benzyloxygruppe verwendet wer den, die entschützt wird,
wobei die entsprechende Hydroxylverbindung entsteht, z.B. durch
Verwendung einer Reduktion (z.B. mit Palladiumschwarz in Säure).
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FGI
und Schützung-/Entschützungsstrategien
sind in Beispielen 4–5
und 22–24
exemplifiziert.
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Alle
der oben genannten Reaktionen für
die Herstellung der neuen Startmaterialien, die in den vorstehenden
Verfahren verwendet werden, sind herkömmlich und geeignete Reagentien
und Reaktionsbedingungen für
ihre Durchführung
oder Herstellung sowie Vorschriften zur Isolierung der gewünschten
Produkte sind dem Fachmann mit Bezug auf Literaturvorgänger und
die Beispiele und Darstellungen dazu gut bekannt.
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Wie
oben erwähnt,
sind Schützungs-/Entschützungsstrategien
in manchen Fällen
notwendig. Verfahren, wie die in T.W. GREENE (Protective Groups
in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) oder
McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973)
beschriebenen, können
verwendet werden.
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Verbindungen
der Formel (I) sowie Intermediate für die Herstellung derselben
können
hier gemäß zahlreichen
gut bekannten Verfahren, wie z.B. Kristallisation oder Chromatographie,
gereinigt werden.
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch gegebenenfalls in
pharmazeutisch verträgliche Salze
umgewandelt werden. Im Besonderen umfassen diese pharmazeutisch
verträglichen
Salze der Nicotinamid-Derivate der Formel I die Zugabe von Säure und
die Basensalze (einschließlich
Disalze) davon.
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Geeignete
Säureadditionssalze
werden aus Säuren
gebildet, die nichttoxische Salze bilden. Beispiele umfassen Acetat,
Aspartat, Benzoat, Besylat, Bicarbonat, Carbonat, Eisulfat, Camsylat,
Citrat, Edisylat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glucuronat,
Hibenzat, Hydrochlorid/Chlorid, Hydrobromid/Bromid, Hydroiod/Iodid,
Hydrogenphosphat, Isethionat, D- und L-Lactat, Malat, Maleat, Malonat,
Mesylat, Methylsulfat, 2-Napsylat, Nicotinat, Nitrat, Orotat, Palmoat,
Phosphat, Saccharat, Stearat, Succinatsulfat, D- und L-Tartrat,
1-Hydroxy-2-naphhoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat und Tosylatsalze.
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Geeignete
Basensalze werden von Basen gebildet, die nichttoxische Salze bilden.
Beispiele umfassen Aluminium-, Arginin-, Benzathin-, Calcium-, Cholin-,
Diethylamin-, Diolamin-, Glycin-, Lysin-, Magnesium-, Meglumin-, Ölamin-,
Kalium-, Natrium-, Tromethamin und Zinksalze.
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Bezüglich eines
Reviews über
geeignete Salze, vergleiche Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical
Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland
(2002).
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Ein
pharmazeutisch verträgliches
Salz eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I) kann leicht durch
Zusammenmischen von Lösungen
des Nicotinamid-Derivats der Formel (I) und der gewünschten
Säure oder
Base, wie erforderlich, hergestellt werden. Das Salz kann aus der
Lö sung
präzipitieren
und durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Verdampfen
des Lösungsmittels
gewonnen werden.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Solvate gemäß der Erfindung
umfassen Hydrate und Solvate, bei denen das Kristallisierungslösungsmittel
isotopensubstituiert sein kann, z.B. D2O,
d6-Aceton,
d6-DMSO.
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Clathrate
sind Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe, in denen, im Gegensatz zu
den zuvor erwähnten Solvaten,
der Wirkstoff und der Wirt in nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen.
Bezüglich
einer Review über solche
Komplexe siehe J Pharm Sci, 64 (8), 1269–1288, von Haleblian (August
1975).
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Im
Folgenden umfassen alle Bezüge
auf Nicotinamid-Derivate der Formel I Bezüge auf Salze davon und auf
Solvate und Clathrate von Verbindungen der Formel I und den Salzen
davon.
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Die
Erfindung umfasst alle Polymorphien der Nicotinamid-Derivate der
Formel (I).
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Daher
können
Derivate von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), die selbst keine
oder eine geringe pharmakologische Aktivität aufweisen, wenn sie nach
Verabreichung in oder auf den Körper
metabolisiert werden, Nicotinamid-Derivate der Formel (I) mit der
gewünschten
Aktivität
verursachen. Solche Derivate werden als "Prodrugs" bezeichnet.
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Prodrugs
können
gemäß der Erfindung
z.B. durch Ersetzen geeigneter Funktionalitäten, die in den Nicotinamid-Derivaten
der Formel (I) mit bestimmten Baueinheiten, die dem Fachmann als "Pro-Einheiten" bekannt sind, wie
z.B. beschrieben in "Design
of Prodrugs" by
H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
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Schließlich können gewisse
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) selbst als Prodrugs anderer
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) agieren.
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Nicotinamid-Derivate
der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
enthalten, können
als zwei oder mehr optische Isomere vorliegen. Sofern ein Nicotinamid
der Formel (I) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, so sind
geometrische cis/trans (oder Z/E)-Isomere möglich, und sofern das Nicotinamid-Derivat
z.B. eine Keto- oder Oximgruppierung enthält, so kann tautomere Isomerie
("Tautomerie") auftreten. Es ergibt
sich dass, sofern nicht anders definiert, ein einzelnes Nicotinamid-Derivat
mehr als einen Isomerie-Typ aufweisen kann.
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In
den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind alle optischen
Isomere und tautomeren Formen der Nicotinamid-Derivate der Formel
(I), einschließlich
Verbindungen, die mehr als einen Typ von Isomerie aufweisen, und
Mischungen von einer oder mehreren davon.
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Cis/trans-Isomere
können
durch herkömmliche
Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, getrennt werden, z.B.
durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographie.
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Konventionelle
Techniken zur Zubereitung/Isolierung von individuellen Stereoisomeren
umfassen die Umwandlung von geeigneten optisch reinen Vorläufern, Enantiomerentrennung des
Racemats (oder des Racemats eines Salzes oder Derivats) unter Verwendung
von z.B. chiraler HPLC oder fraktionierter Kristallisation von diastereomeren
Salzen, gebildet durch Reaktion des Racemats mit einer geeigneten
optisch aktiven Säure oder
Base, z.B. Weinsäure.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch alle pharmazeutisch verträglichen
Isotopenvariationen eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I). Eine
Isotopenvariation ist als eine solche definiert, in der zumindest
ein Atom ersetzt ist durch ein Atom mit derselben Atomnummer, jedoch
einem von der gewöhnlich
in der Natur gefundenen Atommasse verschiedenen Atommasse.
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Beispiele
für zum
Einschluss in die Nicotinamid-Derivate der Erfindung geeignete Isotope
sind Isotope von Wasserstoff, wie z.B. 2H
und 3H, Kohlenstoff, wie z.B. 13C
und 14C, Stickstoff, wie z.B. 15N,
Sauerstoff, wie z.B. 17O und 18O,
Phosphor, wie z.B. 32P, Schwefel, wie z.B. 35S, Fluor, wie z.B. 18F,
und Chlor, wie z.B. 36Cl.
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Die
Substitution eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I) mit Isotopen,
wie z.B. Deuterium, z.B. 2H, kann gewisse
therapeutische Vorteile, die von einer größeren metabolischen Stabilität herrühren, beispielsweise
einer erhöhten
in vivo-Halbwertszeit oder reduzierten Dosisanforderungen, erzielen
und kann daher unter gewissen Umständen bevorzugt sein.
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Gewisse
Isotopenvariationen der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), z.B.
die ein radioaktives Isotop enthaltenden, sind verwendbar in Wirkstoff-
und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsstudien.
Die radioaktiven Isotope Tritium, d.h. 3H,
und Kohlenstoff-14, d.h. 14C, sind für diesen
Zweck im Hinblick auf ihre leichte Inkorporierung und einfachen
Mittel zur Detektion besonders nützlich.
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Isotopenvariationen
der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können im Allgemeinen durch konventionelle,
dem Fachmann bekannte Techniken oder durch Verfahren, die den in
den begleitenden Beispielen und Herstellungsvorschriften beschriebenen
analog sind, unter Verwendung von geeigneten Isotopenvariationen oder
geeigneten Reagentien hergestellt werden.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Mischungen von
Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) als auch Mischungen mit ihren
oder von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten, Polymorphen,
Isomerformen und/oder Isotopenformen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung sind alle oben stehend erwähnten Formen der Nicotinamid-Derivate
der Formel (I), mit Ausnahme der pharmazeutisch verträglichen
Salze (d.h., besagte Solvate, Polymorphe, isomere Formen und Isotopenformen),
im Folgenden definiert als "abgeleitete
Formen" der Nicotinamid-Derivate
der Formel (I).
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen sind wertvolle pharmazeutisch
aktive Verbindungen, die zur Therapie und Prophylaxe zahlreicher Störungen geeignet
sind, in die PDE4-Enzyme involviert sind, insbesondere inflammatorische
Störungen,
allergische Störungen,
respiratorische Störungen
und Wunden.
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und die abgeleiteten Formen, wie oben erwähnt, können gemäß der Erfindung an Tiere, vorzugsweise
Säugetiere,
und insbesondere an Menschen als Arzneimittel zur Therapie und Prophylaxe
verabreicht werden. Sie können
per se, in Mischung miteinander oder in Kombination mit anderen
Wirkstoffen oder in der Form pharmazeutischer Zubereitungen, die
enterale (gastrale) oder parenterale (nicht-gastrale) Verabreichung
erlauben und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens
eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I), seines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes und/oder abgeleiteten Formen enthält, zusätzlich zu gewöhnlichen
pharmazeutisch unschädlichen
Exzipientien und/oder Additiven, verabreicht werden. Der Begriff "Exzipiens" wird hierin gebraucht,
um jeglichen Inhaltsstoff außer
der erfindungsgemäßen Verbindung
zu beschreiben. Die Wahl des Exzipienten wird zu einem großen Ausmaß von der
besonderen Art und Weise der Verabreichung abhängen.
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Nicotinamid-Derivate
der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen
können
gefriergetrocknet, sprühgetrocknet
oder verdampfungsgetrocknet werden, wodurch ein fester Pfropfen,
ein Pulver oder ein Film aus kristallinem oder amorphem Material
bereitgestellt wird. Mikrowellen- oder Radiofrequenztrocknung kann
für diesen
Zweck verwendet werden.
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ORALE VERABREICHUNG
-
Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen der Erfindung können oral
verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann das Verschlucken, so
dass die Verbindung in den gastrointestinalen Trakt eintritt, beinhalten
oder die bukkale oder sublinguale Verabreichung kann verwendet werden,
aufgrund der die Verbindung direkt aus dem Mund in den Blutstrom eintritt.
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Für die orale
Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen feste Formulierungen,
wie Tabletten, Kapseln, die Partikulate enthalten, Flüssigkeiten
oder Pulver, Lutschtabletten (einschließlich Flüssigkeits-gefüllten),
Kauzubereitungen, Multi- und Nanopartikulate, Gele, Filme (einschließlich Muco-adhäsive), Ovula, Sprays
und Flüssigformulierungen.
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Flüssigformulierungen
umfassen Suspensionen, Lösungen,
Sirupe und Elixiere. Solche Formulierungen können als Füllstoffe in weichen oder harten
Kapseln verwendet werden und umfassen typischerweise einen Träger, z.B.
Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Methylcellulose oder ein geeignetes Öl, und einen
oder mehrere Emulgiermittel und/oder Suspendiermittel. Flüssigformulierungen
können
auch durch Rekonstitution eines Feststoffs, z.B. aus einem Sachet,
hergestellt werden.
-
Nicotinamid-Derivate
der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen
gemäß der Erfindung
können
auch in schnell auflösenden,
schnell zerfallenden Dosierungsformen, wie diejenigen von Liang
und Chef in "Expert
Opinion in Therapeutic Patents",
11 (6), 981–986
(2001) beschriebenen, verwendet werden.
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Die
Zusammensetzungen in einer typischen Tablette gemäß der Erfindung
kann umfassen:
Inhaltsstoff | %
G/G |
Nicotinamid-Derivat
der Formel (I) | 10,00* |
Mikrokristalline
Cellulose | 64,12 |
Lactose | 21,38 |
Croscarmellose-Natrium | 3,00 |
Magnesiumstearat | 1,50 |
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- *Menge gemäß der Wirkstoffaktivität angepasst
-
Eine
typische Tablette kann unter Verwendung von einem Galeniker bekannten
Standardverfahren, z.B. direkte Kompression, Granulierung (trocken,
nass oder geschmolzen), Schmelzkongelieren oder Extrusion, hergestellt
werden. Die Tablettenformulierung kann eine oder mehrere Schichten
umfassen und kann beschichtet oder unbeschichtet sein.
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Beispiele
für geeignete
Exzipientien für
die orale Verabreichung umfassen Träger, wie z.B. Cellulose, Calciumcarbonat,
dibasisches Calciumphosphat, Mannit und Natriumcitrat, Granulierungsbindemittel,
z.B. Polyvinylpyrrolidin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und Gelatine, Abbaumittel, z.B. Natriumstärkeglykolat und Silicate, Schmiermittel,
z.B. Magnesiumstearat und Stearinsäure, Benetzungsmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat,
Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geschmacksstoffe und Färbemittel.
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Feste
Formulierungen für
orale Verabreichung können
zur unmittelbaren oder modifizierten Freisetzung formuliert sein.
Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte,
pulsierte, kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung
bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted-
und Programmed-Release.
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Einzelheiten
geeigneter modifizierter Freisetzungstechnologie, wie z.B. "high energy"-Dispersion ("high energy dispersion"), osmotische und
beschichtete Teilchen sind zu finden in Verma et al., Pharmaceutical
Technology Online, 25(2), 1–14
(2001). Andere modifizierte Freisetzungs-Formulierungen sind beschrieben im
US-Patent Nr. 6 106 864 .
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PARENTERALE VERABREICHUNG
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen gemäß der Erfindung können auch
direkt in den Blutstrom verabreicht werden, in einen Muskel oder
in ein internes Organ. Geeignete Mittel zur parenteralen Verabreichung
umfassen intravenös,
intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikular,
intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuskulär und subkutan.
Geeignete Vorrichtungen für
die parenterale Verabreichung umfassen Nadelinjektoren (einschließlich Mikronadeln),
Nadel-freie Injektoren und Infusionstechniken.
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Parenterale
Formulierungen sind typischerweise wässrige Lösungen, die Exzipientien, wie
z.B. Salze, Kohlenhydrate und Puffermittel (vorzugsweise bei einem
pH von 3 bis 9), jedoch für
manche Anwendungen können
sie passender als sterile, nichtwässrige Lösung oder in getrockneter Form
formuliert sein, um in Verbindung mit einem geeigneten Vehikel,
wie z.B. sterilem Pyrogen-freien Wasser, verwendet werden.
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Die
Zubereitung parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen,
z.B. durch Lyophilisierung, kann leicht unter Verwendung von gewöhnlichen
pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden.
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Die
Löslichkeit
von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), verwendet in der Herstellung
von parenteralen Lösungen,
kann durch geeignete Behandlung, z.B. der Verwendung von Hochenergie-sprühgetrockneten Dispersionen
("high energy spray-dried
dispersions", siehe
WO 01/47495 ) und/oder der
Verwendung von geeigneten Formulierungstechniken, wie z.B. der Verwendung
von Löslichkeit-heraufsetzenden
Mitteln, heraufgesetzt werden.
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Formulierungen
zur parenteralen Verabreichung können
zur unmittelbaren und/oder modifizierten Freisetzung formuliert
sein. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte, pulsierte,
kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung bzw.
delayed-, sustained-, pulsed-, controlled dual-, targeted und programmed-Release.
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TOPISCHE VERABREICHUNG
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Die
Nicotinamid-Derivate der Erfindung können auch topisch auf die Haut
oder Mucosa, entweder dermal oder transdermal, verabreicht werden.
Typische Formulierungen zu diesem Zweck umfassen Gele, Hydrogele,
Lotionen, Lösungen,
Cremes, Salben, Diapasma ("dusting
powders"), Verbandsstoffe
bzw. Dressings ("dressings"), Schäume, Filme,
Hautpflaster ("skin
patches"), Wafer
("wafers"), Implantate, Schwämme, Fasern,
Bandagen und Mikroemulsionen. Liposomen können auch verwendet werden.
Typische Träger
umfassen Alkohol, Wasser, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline,
Glycerin und Propylenglykol. Penetrationsverstärker können eingeschlossen werden,
siehe z.B. J Pharm Sci, 88 (10), 955–958, von Finnin und Morgan (Oktober
1999).
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Andere
Mittel topischer Verabreichung umfassen Abgabe durch Iontophorese,
Elektroporation, Phonophorese, Sonophorese und Nadel-freie oder
Mikronadel-Injektion.
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Formulierungen
zur topischen Verabreichung können
zur sofortigen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert werden.
Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte,
pulsierte, kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung
bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted und
Programmed-Release. Auf diese Weise können Nicotinamid-Derivate der
Formel (I) in einer mehr festen Form zur Verabreichung als ein implantiertes
Depot, welches eine Langzeitfreisetzung der aktiven Komponente liefert,
formuliert werden.
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INHALATIONS-/INTRANASALE VERABREICHUNG
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch intranasal oder durch
Inhalation verabreicht werden, typischerweise in Form eines trockenen
Pulvers (entweder allein, als eine Mischung, z.B. in einer trockenen
Mischung mit Lactose in wasserfreier oder Monohydratform, vorzugsweise
Monohydrat, Mannit, Dextranglucose, Maltose, Sorbit, Xylit, Fructose,
Sucrose oder Trehalose, oder als Vermischte-Komponenten-Teilchen,
z.B. mit Phospholipiden vermischt (aus einem Trockenes-Pulver-Inhalator
oder als Aerosolspray aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer
Pumpe, einem Spray, einem Zerstäuber
bzw. Atomiseur (vorzugsweise ein Zerstäuber, der unter Verwendung
von Elektrohydrodynamik einen feinen Nebel produziert) oder einem
Nebulisator bzw. Vernebelungsgerät
mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z.B. Dichlorfluormethan.
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Der
unter Druck stehende Container, die Pumpe, das Spray, der Zerstäuber bzw.
das Vernebelungsgerät
enthält
eine Lösung
oder Suspension der wirksamen Verbindung, die z.B. Ethanol (wahlweise
wässriges Ethanol)
oder ein geeignetes alternatives Mittel zur Dispersion, Solubilisierung
oder verlängernden
Freisetzung der wirksamen Verbindung, das Treibmittel bzw. die Treibmittel
als Lösungsmittel
und gegebenenfalls ein oberflächenaktives
Mittel, wie z.B. Sorbitantrioleat, oder eine Oligomilchsäure umfasst.
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Vor
der Verwendung in einer Trockenen-Pulver- oder Suspensionsformulierung
wird das Wirkstoffprodukt auf eine zur Abgabe durch Inhalation geeignete
Größe mikronisiert
(typischerweise weniger als 5 Mikron). Dies kann durch jede geeignete
Zerkleinerungsmethode, wie z.B. Dralldüsenmahlen ("spiral jet milling"), Flüssigbettstrahlmahlen bzw. Flüssigbett-Jetmahlen ("fluid bed jet milling"), superkritisches
Wirbelschichtverfahren zur Bildung von Nanopartikeln ("supercritical fluid
processing to form nanoparticles"),
Hochdruckhomogenisierung oder Sprühtrocknung erreicht werden.
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Eine
geeignete Formulierung in Lösung
zur Verwendung in einem Zerstäuber
unter Verwendung von Elektrohydrodynamik, um einen feinen Nebel
zu produzieren, kann von 1 μg
bis 20 mg des Nicotinamid-Derivats der Formel (I) pro Betätigung enthalten,
und das Betätigungsvolumen
kann zwischen 1 μl
und 100 μl
variieren. Eine typische Formulierung kann ein Nicotinamid-Derivat
der Formel (I), Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid
umfassen. Alternative Lösungsmittel,
die anstelle von Propylenglykol verwendet werden können, umfassen
Glycerin und Polyethylenglykol.
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Kapseln,
Blister und Kartuschen bzw. Patronen ("cartridges", z.B. aus Gelatine oder HPMC gefertigt) zur
Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass
sie eine Pulvermischung des Nicotinamid-Derivats der Formel (I),
eine geeignete Pulverbasis, wie z.B. Lactose oder Stärke, und
ein Leistungsfähigkeit-Modifizierungsmittel
bzw. einen performance modifier, wie z.B. 1-Leucin, Mannit oder
Magnesiumstearat, enthalten.
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Im
Fall der Trockenpuder-Inhalatoren und Aerosole wird die Dosiereinheit
mittels eines Ventils bestimmt, das eine abgemessene Menge abgibt.
Gemäß der Erfindung
sind die Einhei ten typischerweise so gewählt, dass sie eine abgemessene
Dosis oder einen "Stoß" ("puff') der von 1 μg bis 4000 μg des Nicotinamid-Derivats
der Formel (I) enthält.
Die Gesamttagesdosis wird typischerweise im Bereich 1 μg bis 20
mg, die als Einzeldosis oder, eher gebräuchlich, als aufgeteilte Dosen über den
Tag verabreicht werden.
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Formulierungen
zur Inhalations-/intranasalen Verabreichung können als unmittelbare und/oder
modifizierte Abgabe formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter
Abgabe umfassen Formulierungen mit verzögerter, verlängerter,
pulsierter, kontrollierter dualer, gezielter und programmierter
Freisetzung bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-,
Targeted und Programmed-Release. Sustained- oder Controlled-Release
können
durch Verwendung von z.B. Poly(D,L-Milchsäure-co-glykolsäure) erhalten
werden.
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Geschmacksstoffe,
wie z.B. Methol und Levomethol, und/oder Süßstoffe, wie z.B. Saccharin
oder Saccharin-Natrium, können
zur Formulierung zugegeben werden.
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Gemäß einem
bevorzugten Aspekt werden die Nicotinamid-Derivate der Formel (I)
der vorliegenden Erfindung intranasal oder durch Inhalation verabreicht.
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REKTALE/INTRAVAGINALE VERABREICHUNG
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können rektal oder vaginal verabreicht
werden, z.B. in Form eines Suppositoriums, Pessars oder Einlaufs.
Kakaobutter ist eine traditionelle Basis für ein Suppositorium. Es können jedoch
verschiedene Alternativen, sofern angemessen, verwendet werden.
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Formulierungen
zur rektalen/vaginalen Verabreichung können formuliert werden als
unmittelbare und/oder modifizierte Abgabe. Modifizierte Abgabeformulierungen
umfassen Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted-
und Programmed-Release.
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OKULARE/ANDIALE VERABREICHUNG
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch direkt an das Auge
oder Ohr verabreicht werden, typischerweise in Form von Tropfen
einer mikronisierten Suspension oder Lösung in isotonischer, pH-eingestellter,
steriler Salzlösung.
Andere Formulierungen, die für
okulare und andiale Verabrechung geeignet sind, umfassen Salben,
bioabbaubare (z.B. absorbierbare Gelschwämme, Kollagen) und nicht-bioabbaubare
(z.B. Silikon-)Implantate, Scheiben ("Wafers"), Linsen und partikuläre und vesikuläre Systeme,
z.B. Niosome oder Liposome. Ein Polymer, wie z.B. vernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol,
Hyaluronsäure,
ein celluloseartiges Polymer, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose oder Methylcellulose, oder ein Heteropolysaccharidpolymer,
z.B. Gelan-Gummi ("gelan
gum"), können zusammen
mit einem Konservierungsstoff, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, mit
eingeschlossen werden. Solche Formulierungen können auch durch Iontophorese
geliefert werden.
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Formulierungen
zur okularen/andialen Verabreichung können zur sofortigen und/oder
modifizierten Abgabe formuliert sein. Modifizierte Abgabeformulierungen
umfassen Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted-
oder Programmed-Release.
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FREIGABETECHNOLOGIEN
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Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können mit löslichen makromolekularen Ganzheiten,
wie z.B. Cyclodextrin- oder Polyethylen-enthaltenden Polymeren,
kombiniert werden, um ihre Löslichkeit,
Auflösungsgeschwindigkeit,
Geschmacksmaskierung ("taste-masking"), Bioverfügbarkeit
und/oder Stabilität
zu verbessern.
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Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe
sind für
die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege für allgemein
verwendbar befunden worden. Sowohl Einschluss- als auch Nicht-Einschluss-Komplexe
können verwendet
werden. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem
Wirkstoff kann das Cyclodextrin als auxiliares Additiv, d.h., als
ein Träger,
Verdünnungsmittel
oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. Am gebräuchlichsten
für diese
Zwecke sind alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine, wofür Beispiele
in den internationalen Patentanmeldungen Nr.
WO 91/11172 ,
WO 94/02518 und
WO 98/55148 gefunden werden können.
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DOSIERUNG
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Zur
Verabreichung an menschliche Patienten beträgt die Gesamttagesdosis der
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) typischerweise 0,001 mg/kg bis
100 mg/kg, abhängig
natürlich
von der Art der Verabreichung. Die Gesamttagesdosis kann als Einzel-
oder aufgeteilte Dosen verabreicht werden. Der Arzt wird leicht
in der Lage sein, die Dosen für
Personen in Abhängigkeit
von Alter, Gewicht, Gesundheitszustand und Geschlecht des Patienten
sowie der Ernsthaftigkeit der Krankheit zu bestimmen.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder ihre abgeleiteten Formen auch als eine Kombination
mit einem oder mehreren zusätzlichen
therapeutischen Mitteln, die einem Patienten mit verabreicht werden,
um ein besonderes gewünschtes
therapeutisches Endergebnis zu erhalten. Die sekundären und
mehr zusätzlichen
therapeutischen Mittel können
ebenfalls Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihrer pharmazeutisch
verträglichen
Salze und/oder ihrer abgeleiteten Formen sein oder einer oder mehrere
PDE4-Inhibitoren, die im Stand der Technik bekannt sind. Typischer
werden die sekundären
und mehr therapeutischen Mittel aus einer verschiedenen Klasse der
therapeutischen Mittel ausgewählt.
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Wie
hierin verwendet, sollen die Begriffe "Mitverabreichung", "mit
verabreicht" und "in Kombination mit" sich auf die Nicotinamid-Derivate
der Formel (I) und ein oder mehrere therapeutische Mittel beziehen,
Folgendes bedeuten und sich auf Folgendes beziehen und Folgendes
beinhalten:
- – simultane Verabreichung solcher
Kombinationen eines Nicotinamid-Derivats bzw. von Nicotinamid-Derivaten
und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an
einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei diese Komponenten
gemeinsam in einer Einzeldosierungsform ("single dosage form"), die die besagten Komponenten zum
im Wesentlichen demselben Zeitpunkt an den besagten Patienten abgibt,
formuliert sind.
- – im
Wesentlichen simultane Verabreichung solcher Kombinationen eines
Nicotinamid-Derivats
bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel
bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung
bedarf, wobei solche Komponenten getrennt voneinander in getrennte
Dosierungsformen, die im Wesentlichen zum selben Zeitpunkt durch
den besagten Patienten eingenommen werden, woraufhin besagte Komponenten
zu im Wesentlichen demselben Zeitpunkt an den besagten Patienten
freigesetzt werden, formuliert sind,
- – sequentielle
Verabreichung einer solchen Kombination von einem Nicotinamid-Derivat
bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel
bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung
bedarf, wobei solche Komponenten getrennt voneinander in getrennte
Dosierungsformen, die zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten durch
den besagten Patienten mit einem signifikanten Zeitintervall zwischen
jeder Verabreichung formuliert sind, woraufhin die besagten Komponenten
zu im Wesentlichen verschiedenen Zeitpunkten an den besagten Patienten
abgegeben werden; und
- – sequentielle
Verabreichung einer solchen Kombination eines Nicotinamid-Derivats
bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel
bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung
bedarf, wobei solche Komponenten zusammen in eine Einzeldosierungsform
formuliert sind, die die besagten Komponenten in einer kontrollierten
Weise freisetzt, woraufhin gleichzeitig aufeinanderfolgend und/oder überlappend
zum gleichen und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten an den besagten
Patienten verabreicht werden.
-
Geeignete
Beispiele anderer therapeutischer Mittel, die in Kombination mit
den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) verwendet werden können, ihre
pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder ihre abgeleiteten Formen umfassen, sind aber keineswegs
beschränkt
auf:
- (a) 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren
oder Antagonisten des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins (FLAP),
- (b) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) einschließlich Antagonisten
von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4,
- (c) Histaminrezeptorantagonisten einschließlich H1-, H3- und H4-Antagonisten,
- (d) α1-
und α2-Adrenozeptoragonisten-Vasokonstriktor-sympathomimetische
Wirkstoffe zur dekongestierenden Verwendung („α1- and α2-adrenoceptor agonist vasoconstrictor
sympathomimetic agents for decongestant use"),
- (e) M3-Muscarinrezeptorantagonisten oder anticholinergische
Mittel,
- (f) β2-Adrenozeptoragonisten,
- (g) Theophyllin,
- (h) Natriumcromoglycat,
- (i) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs) und COX-2-selektive Inhibitoren,
- (j) orale oder inhalierte Glucocorticosteroide,
- (k) gegen endogene inflammatorische Entititäten aktive monoclonale Antikörper,
- (l) Antitumornekrosefaktor-(anti-TNF-a)-Mittel,
- (m) Moleküladhäsionsinhibitoren
einschließlich
VLA-4-Antagonisten,
- (n) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten,
- (o) immunosuppressive Wirkstoffe,
- (p) Matrixmetalloproteaseinhibitoren (MMPs),
- (q) Tachykinin-NK1-, -NK2- und -NK3-Rezeptorantagonisten,
- (r) Elastaseinhibitoren,
- (s) Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten,
- (t) Urokinaseinhibitoren,
- (u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren wirken, z.B. D2-Agonisten,
- (v) Modulatoren des NFkb-Wegs, z.B. IKK-Inhibitoren,
- (w) Wirkstoffe, die als Mucolytika oder Antitussiva klassifiziert
werden können,
- (x) Antibiotika und
- (y) p38-MAP-Kinaseinhibitoren.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist die Kombination von Nicotinamid-Derivaten der Formel
(I) bevorzugt mit:
- – Muscarin M3-Rezeptor-Agonisten
oder anticholinergischen Mitteln, einschließlich partikulärer Ipratropiumsalze,
und zwar Bromid, Tiotropiumsalze, und zwar Bromid, Oxitropiumsalze,
und zwar Bromid, Perenzepin und Telenzepin,
- – β2-Adrenozeptor-Agonisten,
einschließlich
Albutarol, Salbutamol, Formoterol und Salmeterol,
- – p38-MAP-Kinase-Inhibitoren,
- – H3-Antagonisten,
- – Glucocorticosteroide,
insbesondere inhalierte Glucocorticosteroide mit reduzierten systemischen
Nebenwirkungen, einschließlich
Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat,
Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat,
- – oder
Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
-
Es
ist anzuerkennen, dass alle Bezugnahmen auf Behandlungen die heilende,
die lindernde und die prophylaktische Behandlung umfassen. Die folgende
Beschreibung betrifft die therapeutischen Verabreichungen, zu denen
die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) verwendet werden können.
-
Die
Nicotinamid-Derivate der Formel (I) inhibieren das PDE4-Isozym und
haben daher einen weiten therapeutischen Anwendungsbereich, wie
im Folgenden weiter beschrieben, aufgrund ihrer wesentlichen Rolle,
die die PDE4-Familie der Isozyme in der Physiologie aller Säugetiere
spielt. Die durch die PDE4-Isozyme geleistete Rolle besteht in der
intrazellulären
Hydrolyse von Adenosin-3',5-monophosphat
(cAMP) in pro-inflammatorischen Leukozyten.
-
cAMP
ist wiederum für
die Vermittlung der Effekte zahlreicher Hormone im Körper verantwortlich,
und konsequenterweise spielt die PDE4-Inhibierung eine signifikante
Rolle in einer Vielzahl von physiologischen Vorgängen. Es gibt im Stand der
Technik ausgiebige Literatur, die die Effekte von PDE-Inhibitoren
auf verschiedene inflammatorische Zellantworten beschreibt, die
zusätzlich
zu cAMP zunehmen, und die Inhibierung der Superoxidproduktion, Degranulation,
Chemotaxis und Freisetzung von Tumomekrosefaktor (TNF) in Eosinophilen,
Neutrophilen und Monozyten umfasst.
-
Daher
bezieht sich ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf
den Gebrauch von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), ihrer pharmazeutisch
verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen auf die Behandlung von Krankheiten,
Störungen
und Zuständen,
in die PDE4-Isozyme verwickelt sind. Genauer betrifft die vorliegende
Erfindung auch den Gebrauch von Nicotinamid-Derivaten der Formel
(I), ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen in der Behandlung von Krankheiten,
Störungen
und Zuständen,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
-
– Asthma
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
insbesondere Asthma, das ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem
Asthma, allergischem Asthma, atopisch-bronchialem IgE-vermitteltem Asthma,
Bronchialasthma, essentiellem Asthma, primärem Asthma, durch pathophysiologische
Störungen
verursachtem intrinsischen Asthma, durch Umweltfaktoren verursachtem
extrinsischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannten oder inapparenten
Ursprungs, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma,
Bewegungsinduziertem Asthma, Allergen-induziertem Asthma, durch
kalte Luft induziertem Asthma, Berufs-Asthma, infektiösem Asthma, verursacht
durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion, nicht-allergischem
Asthma, Anfangs-Asthma
und „keuchendem-Kind-Syndrom" („wheezy
infant syndrom"),
-
– chronischer
oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Behinderung
der kleinen Luftwege und Emphysem,
-
– obstruktiver
oder inflammatorischer Atemwegserkrankungen beliebigen Typs, beliebiger Ätiologie oder
Pathogenese, im Besonderen einer obstruktiven oder inflammatorischen
Atemwegserkrankung, die ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Lungenentzündung, chronischer
obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), COPD einschließlich chronischer
Bronchitis, damit assoziertem pulmonalem Emphysem oder Atemnot,
durch irreversible progressive Obstruktion der Atemwege charakterisierter
COPD, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und Exazerbation der
Luftwegs-Hyperreaktivität
als Folge der Therapie mit anderen Wirkstoffen,
-
– Pneumokoniose
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Pneumonkoniose, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Aluminose bzw. der „Bauxit-Arbeiter-Krankheit" („bauxite
workers' disease"), Anthracose bzw. „miners
asthma", Astbestose
bzw. „steam-fitters' asthma", Chalkose bzw. Staublungenkrankheit,
durch Einatmen des Staubes von Straußenfedern verursachter Ptilose,
durch Einatmen von Eisenteilchen verursachter Siderose, Silikose
bzw. „grinders' disease", Byssinose bzw.
Baumwollfieber und Talkose;
-
– Bronchitis
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Bronchitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, arachider
Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis,
infektiöser
asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken-
oder Streptokokken-Bronchitis sowie vesikulärer Bronchitis,
-
– Bronchiektasie
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Bronchiektasie, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus zylindrischer Bronchiektasie, sakkularer Bronchiektasie, fusiformer
Bronchiektasie, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektasie,
trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie,
-
– saisonaler
allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis bzw.
Sinusitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen Sinusitis, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis,
akuter oder chronischer Sinusitis und Ethymoiditis, frontaler, maxillärer oder
sphenoider Sinusitis,
-
– rheumatoider
Arthritis eines beliebigen Typs; einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen rheumatoide Arthritis, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis,
chronischer inflammatorischer Arthritis, degenerativer Arthritis,
infektiöser
Arthritis, Lyme-Krankheit, proliferativer Arthritis, psoriatischer
Arthritis und vertebraler Arthritis,
-
– Gicht
und mit Entzündung
verbundenes Fieber bzw. Schmerz,
-
– eosinophil-verwandte
Störung
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im
Besonderen eine eosinophil-verwandte Störung, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie, pulmonaler Infiltrationseosinophilie,
Löffler-Syndrom, chronischer
eosinophilzelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie,
bronchopneumonaler Aspergillose, Aspergillom, eosinophilen Granula,
allergischer granulomatöser
Angiitis bzw. Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteritis nodosa (PAN)
und systemischer nekrotisierender Vaskulitis,
-
– atopischer
Dermatitis, allergischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder allergischen
bzw. atopischen Ekzemen,
-
– Urtikaria/Nesselfieber
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Urtikaria, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus immunvermittelter Urtikaria, Komplement-vermittelter Urtikaria,
durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch physikalischen
Wirkstoff induzierte Urtikaria, Stress-induzierter Urtikaria, idiopathischer
Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergischer
Urtikaria, kalter Urtikaria in der autosomal dominanten Form oder in
der akquirierten Form, Kontakturtikaria, Riesenurtikaria-Ödem und
papulärer
Urtikaria,
-
– Bindehautentzündung bzw.
Konjunktivitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen Konjunktivitis, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Konjunktivitis actinica, akutem Bindehautkatarrh,
akuter ansteckender Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis,
atopischer Konjunktivitis, chronischem Bindehautkatarrh, purulenter
Konjunktivitis und Frühjahrs-Konjunktivitis,
-
– Uveitis
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Uveitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Entzündung
der gesamten oder von Teilen der Uvea, Uveitis anterior, Iritis,
Cyclitis, Iridocyclitis, granulomatöser Uveitis, nichtgranulomatöser Uveitis,
phacoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis; und Chorioetinitis,
-
– Psoriasis;
-
– multipler
Sklerose eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen multipler Sklerose, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus primärer progressiver multipler
Sklerose und schubförmig
verlaufender multipler Sklerose,
-
– Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten
eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus autoimmun-hämatologischen Störungen,
hämolytischer
Anämie,
aplastischer Anämie,
aregenerativer Anämie,
idiopathischer thrombocytopenischer Purpura, systemischem Lupus
erythematodes, Polychondritis, Sclerodermia, Wegener-Granulomatose,
Dermatomyositis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis,
Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, autoimmuner inflammatorischer
Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, endokriner Opthalmopathie, Basedow-Krankheit,
Sarcoidose, Alveolitis, chronischer Hypersensitivitätspneumonitis,
primärer
biliärer
Zirrhose, juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus-Typ I, Keratokonjunktivitis
sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller
pulmonaler Fibrose bzw. institieller Lungenfibrose, idiopathischer
pulmonaler Fibrose, zystischer Fibrose, Glomerulonephritis mit und
ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem
nephrotischem Syndrom, Minimal-change-Nephropathie, inflammatorischen/hyperproliferativen
Hautkrankheiten, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematodes,
Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris,
-
– Prävention
von Allotransplantat-Abstoßung
nach Organtransplantation,
-
– inflammatorischer
Darmerkrankung (IBD) eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen inflammatorische Darmerkrankung,
die ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus Kollagencolitis, Colitis polyposa,
transmuraler Colitis, ulcerativer Colitis und Morbus Crohn (CD),
-
– septischem
Schock eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese,
im Besonderen septischer Schock, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Nierenversagen, akutem Nierenversagen, Kachexie, chronischer
Malaria, Hypophysenkachexie, urämischer
Kachexie, kardialer Kachexie, Cachexia suprarenalis bzw. Addison-Krankheit,
Kachexie bei Malignomerkrankung, Kachexie als Folge einer Infektion
durch das humane Immunschwächevirus
(HIV),
-
– Leberverletzung,
-
–pulmonaler
Hypertonie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese einschließlich
primärer
pulmonaler Hypertonie/essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie
sekundär
zu dekompensierter Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie sekundär zu chronischer
obstruktiver Lungenkrankheit, pulmonaler venöser Hypertonie, pulmonaler
arterieller Hypertonie und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie,
-
– Knochenverlustkrankheiten,
primärer
Osteoporose und sekundärer
Osteoporose,
-
– Störungen des
zentralen Nervensystems eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie
oder Pathogenese, im Besonderen Störungen des zentralen Nervensystems,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Depression, Alzheimer-Krankheit,
Parkinson-Krankheit, Lern- bzw. Gedächtnisbehinderung, tardiver
Dyskinesie, Drogenabhängigkeit,
arteriosklerotischer Demenz und Demenzen, die in Begleitung von Chorea
Huntington auftreten, Wilson-Krankheit, Paralysis agitans und thalamischen
Atrophien,
-
– Infektionen,
im Besonderen Infektionen durch Viren, wobei solche Viren die Produktion
von TNF-α in
ihrem Wirt heraufsetzen bzw. wobei solche Viren gegenüber der
Hochregulierung von TNF-α in
ihrem Wirt sensitiv sind, so dass ihre Replikation oder andere vitale
Aktivitäten
nachteilig beeinflusst sind einschließlich eines Virus, der ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV),
Grippe, Adenoviren und Herpesviren einschließlich Herpes zoster und Herpes
simplex,
-
– Hefe-
bzw. Pilzinfektionen, wobei besagte Hefen bzw. Pilze sensitiv ist
bzw. sind gegenüber
einer Hochregulierung durch TNF-α oder
lösen TNF-α-Produktion
in ihrem Wirt aus, z.B. fungaler Meningitis, insbesondere, wenn
in Verbindung mit anderen ausgewählten
Wirkstoffen zur Behandlung von systemischem Hefe- bzw. Pilzinfektionen
verabreicht, einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf, Polymixinen, z.B. Polymycin B, Imidazolen, z.B. Clotrimazol,
Econazol, Miconazol und Ketoconazol, Triazolen, z.B. Fluconazol
und Itranazol ebenso wie Amphotericine, z.B. Amphotericin B und
liposomales Amphotericin B,
-
– Ischämie-Reperfusions-Verletzungen,
ischämischer
Herzkrankheit, Autoimmundiabetes, retinaler Autoimmunität, chronischer
lymphozytischer Leukämie,
HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, Erkrankung von Nieren- bzw.
Harnleitern, urogenitalen und gastrointestinalen Störungen und
Prostatakrankheiten,
-
– Reduktion
der Narbenbildung beim menschlichen oder tierischen Körper, wie
z.B. Narbenbildung bei der Abheilung akuter Wunden, und
-
– Psoriasis,
anderen dermatologischen und kosmetischen Verwendungen, einschließlich antiphlogistischer,
hauterweichender, Hautelastizitäts-
und Feuchtigkeit-heraufsetzender Aktivitäten.
-
Gemäß einem
Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf die
Behandlung einer respiratorischen Krankheit, wie z.B. dem Schocklunge
(ARDS)-Syndrom, Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer
obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung/Atemwegserkrankung (COPD), cystischer Fibrose,
Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung im Besonderen
auf die Behandlung von gastrointestinalen (GI) Störungen,
im Besonderen entzündliche
Darmkrankheiten (IBD), wie Morbus Crohn, Ileitis, Kollagencolitis,
Colitis polyposa, transmurale Colitis und ulzerative Colitis.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf
die Verwendung der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihrer pharmazeutisch
verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen zur Herstellung eines Medikaments
mit PDE4-inhibitorischer Aktivität.
Im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung inflammatorischer, respiratorischer, allergischer
und Narben-bildender Krankheiten, Störungen und Zuständen, und
genauer zur Behandlung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, die
oben stehend aufgelistet sind.
-
Folglich
liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in
einem besonders interessanten Verfahren zur Behandlung eines Sängertiers,
einschließlich
eines Menschen, mit einem PDE4-Inhibitor, das die Behandlung des
besagten Säugetiers
mit einer wirksamen Menge eines Nicotinamid-Derivats der Formel
(I), seiner pharmazeutisch verträglichen
Salze und/oder abgeleiteten Formen umfasst. Genauer liefert die vorliegende
Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem besonders interessanten
Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers,
einschließlich
eines Menschen, zur Behandlung einer inflammatorischen, respiratorischen,
allergischen und Narben-bildenden Krankheit, Störung oder Zustand, einschließlich der
Behandlung des besagten Säugetiers
mit einer wirksamen Menge eines Nicotinamid-Derivats der Formel
(I), seinen pharmazeutisch verträglichen
Salzen und/oder abgeleiteten Formen.
-
Weitere
Aspekte dieser Erfindung sind in den Ansprüchen erwähnt.
-
Die
folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der Nicotinamid-Derivate
der Formel (I): Beispiel
1
-
Das
Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a wurde in Dichlormethan aufgelöst, die
Lösung
mit 1N Natriumhydroxidlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft.
-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(200 mg, 1,05 mmol) wurde zu einer Lösung des frisch hergestellten
Amins (200 mg, 0,57 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (93 mg, 0,69
mmol), der geeigneten Säure
(0,52 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (480 μl, 2,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3
ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 2N Salzsäure partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit zusätzlicher
2N Salzsäure,
Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingeengt. Die Rohprodukte wurden durch Säulenchromatographie auf
Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan
(30:70 bis 100:0) oder unter Verwendung von Acetonitril:Dichlormethan
(1:99 bis 50:50) gereinigt. Die Produkte wurden dann mit Dichlormethan:Diisopropylether
azeotrop destilliert und mit Diisopropylether behandelt, wobei die
Titelverbindungen als weiße
Feststoffe (Ausbeute = 64%) erhalten wurden.
1HNMR
(CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.04 (m, 10H), 2.44 (m,
2H), 2.76 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.30 (m, 1H),
6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 8.26 (m, 1H)
LRMS:
m/z ES+ 526 [MNa]+
Mikroanalyse
gefunden: C, 59,45; H, 6,14; N, 8,05, C25H30FN3O5S;
berechnet C, 59,63; H, 6,00; N, 8,34%.
-
Beispiel
2 Syn-5-Fluor-N-(4-{[5-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Das
Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a (325 mg, 0,83 mmol) wurde
in Dichlormethan gelöst,
die Lösung
mit 1N Natriumhydroxidlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft.
-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(176 mg, 0,92 mmol) wurde zu einer Lösung des frisch hergestellten
Amins, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (124 mg, 0,92 mmol), 5-(2-Methoxyphenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure (200
mg, 0,92 mmol) und N-Methylmorpholin
(101 μl,
0,92 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben, und die Reaktion wurde
bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen
Ethylacetat (20 ml) und 2N Salzsäure
(20 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase
wurde weiter mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, die vereinigten
organischen Extrakte mit Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch
Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (50:50) als
Eluens gereinigt, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle
(273 mg) gewonnen wurde.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.75-1.92 (m, 4H), 1.93-2.13
(m, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (brs, 2H),
5.30 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d,
1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 576 [MNa]+
-
Beispiel
3 Syn-7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)amid
-
Eine
Mischung des Amin-Hydrochlorids aus Herstellung 15a (270 mg, 0,70
mmol), der Säure
aus Herstellung 25 (125 mg, 0,65 mmol), O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat (152
mg, 0,65 mmol) und Triethylamin (388 μl, 2,88 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(5 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem
Druck konzentriert und der Rückstand mit
10% Zitronensäure
verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalz gewaschen, getrocknet (MgSO
4)
und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch
Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak
(95:5:0,5 bis 90:10:1), wobei die Titelverbindung (70 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (CD
3OD,
400 MHz) δ:
1.82-2.00 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 4.09 (m, 4H),
4.17 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s,
1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
LRMS: m/z ES;
528 [MH]
+ Beispiel
4 Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 80 (230 mg, 0,38 mmol),
Essigsäure
(4 ml), Wasser (1 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei 80°C 18 Stunden
gerührt.
Die ab gekühlte
Reaktion wurde zwischen Ether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und
2N Salzsäure
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan
(50:50 bis 100:0) gereinigt. Das Produkt wurde mit Isopropylether behandelt,
wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (161 mg) erhalten
wurde.
1H-NMR (CD
3OD,
400 MHz) δ:
1.83-2.07 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t, 2H),
4.11 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m,
1H), 7.48 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H) 8.15 (m, 1H)
LRMS:
m/z APCI
+ 518 [MH]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 60,30; H, 6,22; N, 8,09, C
22H
32FN
3O
5S;
berechnet C, 60,33; H, 6,23; N, 8,12%. Beispiel
5 Syn-5-Fluor-N-{5-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methylbenzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 86 (1,19 g, mmol) in
Wasser (5 ml), Essigsäure (20
ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 24 Stunden auf 60°C erhitzt,
und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft
und der Rückstand
in Ethylacetat gelöst
und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet
(MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde
durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt und das
Produkt aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
(683 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.04 (m, 10H), 2.34 (s,
3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H),
5.26 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m,
1H), 8.10 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
-
Weiteres Verfahren:
-
Eine
Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 86 (21,2 g, 34,5 mmol)
in Wasser (75 ml), Essigsäure
(300 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft
und der Rückstand
in Ethylacetat gelöst
und mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
dann getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Die Mischung wurde in Methanol (200 ml) gelöst, Toluolsulfonsäure (1 g)
zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die
Lösung
wurde in Ethylacetat gegossen, mit Natriumbicarbonatlösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
verringertem Druck eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde
aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
als weißer Feststoff
(14,12 g) erhalten wurde.
1H-NMR (CD
3OD, 400 MHz) δ: 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H),
2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m,
2H), 4.24 (t, 2H), 5.28 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.77
(d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI
+ 532 [MH]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 60,18; H, 6,42; N, 7,75, C
27H
34FN
3O
5S;0,4H
2O berechnet C, 60,18; H, 6,51; N, 7,80%. Beispiele
6 bis 12
-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(1,5–2 Äq.) wurde
zu einer Lösung
des geeigneten Amins (Herstellung 15a und 18) (1–1,5 Äq.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(1,25 Äq.)
der geeigneten Säure
aus Herstellung 58 bis 63 (1 Äq.)
und N-Ethyldiisopropylamin
(3 Äq.)
in N,N-Dimethylformamid (3–4 mlmmol–1)
gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und
Natriumcarbonatlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran
(2,5 mlmmol–1)
gelöst,
und Essigsäure
(5 mlmmol–1)
sowie Wasser (1,25 mlmmol–1) zugegeben und die
Lösung
bei 70°C
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert,
die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Die Roh- Produkte wurden durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von entweder Acetonitril:Dichlormethan
(20:80 bis 100:0) oder Ethylacetat:Pentan (30:70 bis 100:0) als
Elutionsgradienten gereinigt, dann mit Isopropylether behandelt,
wobei die Titelverbindungen als weiße Feststoffe erhalten wurden.
-
-
-
-
- A = Triethylamin wurde anstelle von N-Ethyldiisopropylamin
verwendet
-
Beispiel
13 Syn-N-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-5-methyl-2-(tetrahydrothio
pyran-4-yloxy)nicotinamid
-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(112 mg, 0,59 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung
17 (150 mg, 0,39 mmol) der Säure
aus Herstellung 64 (105 mg, 0,39 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
(52 mg, 0,39 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (135 μl, 0,78 mmol)
in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 2N Salzsäure (20
ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase
wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand
in einer Lösung
von Tetrahydrofuran (2 ml), Wasser (1 ml) und Essigsäure (4 ml)
aufgenommen und die Lösung
bei 85°C
24 Stunden gerührt. Die
Reaktion wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt,
die Mischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck eingedampft.
-
Das
Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung einer Phenomenex-C
18-Säule
und einem Elutionsgradienten von 0,1% wässriger Trifluoressigsäure:Acetonitril
(95:5 bis 0:100) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
HRMS:
m/z APCI
+ 514,2353 [MH]
+ berechnet
514,2370 Beispiel
14 Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(3-hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Kaliumcarbonat
(130 mg, 0,94 mmol), Kaliumiodid (8,3 mg, 0,05 mmol) und 1-Tetrahydropyranyloxy-3-brompropan
(105 μl,
0,62 mmol) wurden zu einer Lösung
des Phenols aus Herstellung 89 (226 mg, 0,47 mmol) in Acetonitril
(6 ml) und N,N-Dimethylformamid gegeben und die Reaktion bei 90°C 4 Stunden
gerührt. Die
Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäure partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure:Tetrahydrofuran:Wasser
(4 ml:2 ml:1 ml) gelöst
und die Lösung
bei 70°C
18 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert,
die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan
(40:60 bis 100:0) gereinigt und das Produkt mit Diisopropylether
behandelt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (85 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (CDCl3,
400 MHz) δ:
1.60-2.00 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 4H), 3.80
(t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.94-7.06 (m,
2H), 7.38 (t, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)
LRMS:
m/z ES+ 554 [MNa]+
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,85; H, 6,51; N, 7,76, C27H34FN3O5S;
berechnet C, 61,00; H, 6,45; N, 7,90%.
-
Beispiele 15 bis 21
-
Die
folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
wurden als weiße Feststoffe
aus den entsprechenden Phenolen (Beispiele 37–40 und 48) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran
oder 1-Tetrahydropyranyloxy-3-brompropan gemäß der in Beispiel 14 beschriebenen Vorschrift
hergestellt.
-
-
-
-
Beispiel
22 Syn-N-[4-(2-Ethoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothio
pyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Palladiumschwarz
(180 mg) wurde zu einer Lösung
der Verbindung aus Herstellung 83 (172 mg, 0,28 mmol) in Ameisensäure (20
ml, 4,4% in Methanol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und
die Reaktion unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Die DC-Analyse zeigte,
dass noch Startmaterial vorhanden war, so dass Ameisensäure (0,72
ml) und zusätzliches
Palladiumschwarz (90 mg) zugegeben wurden und die Mischung weitere
48 Stunden gerührt
wurde. Die Reaktion wurde filtriert, das Filtrat unter reduziertem
Druck eingedampft und der Rückstand
zwischen Natriumbicarbonat und Ethylacetat partitioniert. Die organische
Phase wurde mit Wasser und Kochsalz gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan
(40:60 bis 100:0) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung als ein
weißer Feststoff
(45 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60-2.06 (m,
10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H), 5.24 (m, 1H),
6.54 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 9.08-9.36
(m, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 540 [MNa]
+ Mikroanalyse gefunden: C, 58,56; H,
6,29; N, 7,81, C
26H
32FN
3O
5S; 0,85H
2O berechnet C, 58,60; H, 6,37; N, 7,88%. Beispiel
23 Syn-N-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde als weißer
Feststoff in 59% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 84
unter Verwendung der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift erhalten.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 10H),
2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.24
(m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.26 (m, 1H),
8.40 (d, 1H)
LRMS: m/z ES 566 [MNa]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 60,87; H, 6,37; N, 7,64, C
28H
34FN
3O
5S;
0,5H
2O berechnet C, 60,85; H, 6,38; N, 7,60%. Beispiel
24 Syn-N-[4-(2-Cyclopentoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde als weißer
Feststoff in 60% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 85
unter Verwendung der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift erhalten.
1HNMR (CD
3OD, 400
MHz) δ:
1.64-2.12 (m, 18H), 220 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.00-4.14 (m,
2H), 5.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.84
(m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z
ES
+ 580 [MNa]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 62,12; H, 6,50; N, 7,43, C
29H
36FN
3O
5S;
0,5H
2O berechnet C, 62,46; H, 6,51; N, 7,53%. Beispiele
25 und 26
-
Eine
Mischung des geeigneten Amin-Hydrochlorids aus den Herstellungen
15a und 18 (1 Äq.),
den angemessenen Sulfonylchloriden (1,3 Äq.) und Triethylamin (3 Äq.) in Dichlormethan
(25 mlmmol–1)
wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 10% Citronensäurelösung gewaschen
und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde
aus Iropropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindungen
als Feststoffe erhalten wurden.
-
-
- B = Verbindung zusätzlich
durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (99:1)
aufgereinigt
-
Beispiel
27 Syn-N-{4-(2-Methoxy-5-methylbenzolsulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Das
Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 18 (500 mg, 1,34 mmol) wurde in
Dichlormethan gelöst,
die Lösung
mit 1N Natriumhydroxidlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft.
-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(385 mg, 2,01 mmol) wurde zu einer Lösung dieses Amins, 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
(181 mg, 1,34 mmol), 6-Methoxy-m-toluolsulfonylchlorid (267
mg, 1,21 mmol) und N-Ethyldiisopropylamid (934 μl, 5,36 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(5 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (50:50) aufgereinigt,
wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (317 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (CDCl
3,
400 MHz) δ:
1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s,
3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1H), 3.89-4.04
(m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H),
7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d,
1H)
LRMS: m/z ES
+ 542 [MNa]
+ Beispiel
28 Syn-5-Fluor-N-[4-(7-methoxychinolin-8-sulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Chlorsulfonsäure (0,21
ml, 3,2 mmol) wurde tropfenweise zu eisgekühltem 7-Methoxychinolin (Syn. Comm.
2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol)) gegeben und die Lösung dann
1 Stunde auf 100°C
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde auf Eis gegossen, Natriumbicarbonat langsam zugegeben,
gefolgt von Acetonitril (30 ml) und dem Amin aus Herstellung 15a
(171 mg, 0,44 mmol). Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol) wurde anschließend zugegeben
und die Lösung
bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem
Druck eingedampft und der Rückstand
zwischen Dichlormethan und Wasser partitioniert. Die organische
Phase wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
durch Säulenchromatographie an
Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) aufgereinigt,
wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (154 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (DMSO-d
6,
400 MHz) δ:
1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m,
2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.16
(m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H),
8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H).
LRMS:
m/z (APCI
–)
573 [M-H]
– Beispiel
29 Syn-N-[4-(7-Methoxychinolin-8-sulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde als weiße
Kristalle aus dem Amin aus Herstellung 18 und 7-Methoxychinolin (Syn. Comm. 2000; 30(2);
367) gemäß der in
Beispiel 28 beschriebenen Methode hergestellt.
1HNMR
(DMSO-d
6, 400 MHz) δ: 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H),
1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m,
1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52
(dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H),
8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCI
+) 579 [MNa]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80, C
27H
32N
4O
5S
2;0,6H
2O berechnet
C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%. Herstellung
1 2-Chlor-5-fluornicotinsäure
-
2-Chlor-5-fluorethylnicotinoat
(50,4 g, 0,247 mol) (siehe Literaturstelle J. Med. Chem., 1993,
36/18), 2676–88)
wurde in Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst und eine 2M wässrige Lösung von
Lithiumhydroxid (247 ml, 0,495 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Lösung wurde
durch Zugabe von 6N Salzsäure
auf pH 1 gesenkt und anschließend
mit Dichlormethan extrahiert (3X). Die vereinigten Extrakte wurden
getrocknet (MgSO
4) und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten
wurde, der mit Diethylether behandelt und dann getrocknet wurde,
wobei die Titelverbindung (40,56 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d
6):
6 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES): m/z [MH
+]
174. Herstellung
2 Trans-N-tert.-Butyl-(4-hydroxycyclohexyl)carbamat
-
Trans-4-aminocyclohexanol
(100 g, 0,87 mmol) wurde unter Rühren
zu Acetonitril (1 l) gegeben, gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat
(208 g, 0,96 mol) in Portionen über
1 Stunde hinweg. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden
gerührt,
das entstehende Präzipitat
abfiltriert und mit Ethylacetat:Hexan (1:3, 250 ml) und anschließend Hexan
(250 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als
weißer
Feststoff (166,9 g) erhalten wurde.
Fp. 167–170°C Herstellung
3 Trans-Methansulfonsäure-4-tert.-butoxycarbonylaminocyclohexylester
-
Eine
Lösung
von Mesylchlorid (122,4 g, 1,07 mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde
tropfenweise über 45
Minuten hinweg zu einer eisgekühlten
Lösung
des Alkohols aus Herstellung 2 (200 g, 0,93 mol) und Triethylamin
(112,8 g, 1,115 mol) in Dichlormethan (1 l) gegeben. Die Reaktion
wurde 15 Minuten gerührt,
dann über
1 Stunde hinweg auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung
wurde mit Wasser gewaschen (3 × 1,5
l), dann mit Silicagel (100 ml, Merck 60H) gerührt. Die Mischung wurde filtriert
und das Filtrat unter reduziertem Druck auf ein Viertel des Volumens
konzentriert. Hexan (500 ml) wurde zugegeben, die Mischung auf 0°C gekühlt, der
entstehende Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat
umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (221,1 g) erhalten wurde.
Fp.
146–148°C Herstellung
4 syn-(4-Azidocyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Natriumazid
(25,5 g, 0,39 mol) wurde zu einer Lösung des Mesylats aus Herstellung
3 (100 g, 0,34 mol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) gegeben und
die Reaktion langsam auf 80°C
erwärmt
und weitere 24 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Eis/Wasser (1 l) wurde
langsam zu der abgekühlten
Reaktion gegeben und das entstehende Präzipitat abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (200
ml) gelöst,
die Lösung
mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO
4)
und unter reduziertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde
aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff
(50,8 g) erhalten wurde.
Fp. 79–81°C. Herstellung
5 Syn-tert.-Butyl-4-aminocyclohexylcarbamat
-
5%
Palladium auf Aktivkohle (5 g) wurde mit Toluol (10 ml) vermischt
und zum Azid aus Herstellung 4 (170 g, 0,71 mol) in Methanol (400
ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden
hydriert (80 Atmosphären)
und dann filtriert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (50
ml) und anschließend
mit Hexan (200 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde durch
Filtration isoliert, in Ethyl acetat (600 ml) gelöst und durch Celite
® filtriert.
Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Schlamm entstand,
der mit Hexan (300 ml) verdünnt
wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und
mit Ethylacetat in Hexan (20:80) gewaschen. Die Mutterlaugen wurden
vereinigt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und anschließend Methanol
als Eluenten gereinigt. Das erhaltene Material wurde aus Ethylacetat
und Hexan kristallisiert und mit der ersten Fraktion vereinigt,
wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (76 g) erhalten
wurde.
Fp. 88–90°C. Herstellung
6 Syn-{4-[(2-Chlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)aminolcyclohexyl}carbaminsäure-tert.- butylester
-
Oxalylchlorid
(8 ml, 90 mmol) wurde über
10 Minuten zu einer eisgekühlten
Suspesion der Säure
aus Herstellung 1 (10 g, 57 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen)
in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Suspension wurde dann bei
Raumtemperatur 3 Stunden gerührt
und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan
azeotropiert, wobei das Intermediat-Säurechlorid als weißer Feststoff erhalten
wurde. Dies wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, die Lösung in einem Wasserbad gekühlt und dann
N-Diisopropylethylamin
(20 ml, 115 mmol) und das Amin aus Herstellung 5 (13,4 g, 62 mmol)
zugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100
ml) verdünnt
und nacheinander mit 10% Citronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (x2),
Wasser und dann Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Lösung
wurde getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum (20,2
g) erhalten wurde.
1H NMR (400 MHz,
CDCl
3): δ 1.27
(s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H),
4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LRMS:
m/z ES
+ 394 [MNa]
+ Herstellung
7 Syn-{4-[(2,5-Dichlorpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Carbonyldiimidazol
(1,7 g, 10,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,5-Dichlomicotinsäure (
WO 95/30676 , S. 19, Verfahren
1b) (2 g, 10,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben, und
die Lösung wurde
bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Amin aus Herstellung
5 (2,46 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur
3 Tage gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der
Rückstand
zwischen 10% Citronensäurelösung und
Ether partitioniert. Die Phasen wurden getrennt, die organische
mit weiterer 10% Citronensäurelösung, Wasser,
gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen. Die Lösung
wurde getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum
(3,61 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m,
8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 8.14
(s, 1H), 8.42 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPI
– 388
[M-H]
– Herstellung
8 2-Chlor-5-methylnicotinsäure
-
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin
(4,4 ml, 26 mmol) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von n-Butyllithium (9,4
ml, 2,5M in Hexan, 23,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben
und die Lösung
30 Minuten gerührt.
2-Chlor-5-methylpyridin (3 g, 23,5 mmol) wurde zugegeben und die
Reaktion bei –78°C 2,5 Stunden
gerührt.
Die Lösung
wurde auf festes Kohlendioxid gegossen und unter Verwendung eines
Wasserbads auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde mit Wasser extrahiert,
das Wässrige
mit 2N Salzsäure
angesäuert
und mit Ether extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden mit
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber
Feststoff (1,65 g) erhalten wurde.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H),
8.41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI
+ 172 [MH
+] Herstellung
9 Syn-(4-[(2-Chlor-5-methylpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.- butylester
-
Die
Titelverbindung wurde als weißer
Schaum in 82% Ausbeute aus der Nicotinsäure aus Herstellung 8 und dem
Amin von Herstellung 5 erhalten unter Verwendung des Verfahrens
aus Herstellung 7.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m,
8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55
(m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI
+ 312
[MH
2-Bu]
+ Herstellung
10 Syn-{4-[(2-Chlorpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Die
Titelverbindung wurde in 97% Ausbeute aus 2-Chlornicotinsäure und
dem Amin aus Herstellung 5 gemäß dem in
Herstellung 6 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94
(m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs,
1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 376 [MNa]
+ Herstellung
11 Syn-(4-{[5-Fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Eine
Mischung des Chlorids aus Herstellung 6 (3 g, 8,1 mmol), Tetrahydrothiopyran-4-ol (
WO 94/14793 , S. 77) (2,4 g, 20,3 mmol)
und Caesiumcarbonat (6,5 g, 20 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde
bei 100°C
24 Stunden gerührt.
Die abgekühlte
Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat partitioniert und die
Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 10% Citronensäurelösung, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (4,1 g)
erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ. 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77
(m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m,
1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26
(m, 1H),
LRMS: m/z ACPI
+ 476 [MNa]
+ Herstellung
12 Syn-(4-{[5-Fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch des Chlorids aus Herstellung 7 (1 g, 2,57 mmol), Tetrahydrothiopyran-4-ol
(
WO 94/14793 , S. 77)
(500 mg, 4,23 mmol) und Caesiumcarbonat (1,4 g, 4,23 mmol) in Acetonitril
(5 ml) wurde am Rückfluss
20 Stunden gerührt.
Die abgekühlte
Mischung wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser,
1N HCl, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan
(5:95 bis 70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,02
g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m,
10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.60
(m, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS:
m/z APCI
+ 470 [MH]
+ Herstellung
13 Syn-(4-{[5-Methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Die
Titelverbindung wurde in 67% Ausbeute aus dem Chlorid aus Herstellung
9 und Tetrahydrothipyran-4-ol (
WO
94/14793 , S. 77) gemäß dem in
Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m,
4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H),
3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s,
2H), 8.35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCI
+ 450
[MH]
+ Herstellung
14 Syn-(4-{[2-(Tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Die
Titelverbindung wurde in 84% Ausbeute aus dem Chlorid aus Herstellung
10 und Tetrahydrothiopyran-4-ol (
WO
94/14793 , S. 77) gemäß dem in
Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91
(m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H),
7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS:
m/z ES
+ 436 [MH]
+,
458 [MNa]
+ Herstellung
15a Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
-
4N
Salzsäure
in Dioxan (50 ml) wurde zu einer Lösung des geschützten Amins
aus Herstellung 11 (4,1 g, 9,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben
und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung
wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in Ether suspendiert
und die Suspension mit Ultraschall behandelt. Die Mischung wurde
filtriert, der Rückstand
bei 50°C
im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassweißer Feststoff
(2,8 g) erhalten wurde.
1HNMR (CD
3OD, 400 MHz) δ: 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m,
2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04
(m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 354
[MH]
+ Herstellung
15b Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Das
Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a (95 mg, 0,24 mmol) wurde zwischen
Dichlormethan und 1N Natriumhydroxidlösung partitioniert und die
Phasen getrennt. Die wässrige
Phase wurde weiter mit Dichlormethan (2x) extrahiert und die vereinigten
organischen Lösungen
getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem Druck
eingedampft, wobei die Titelverbindung (75 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16
(m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Herstellung
16 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-chlor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
-
4N
Salzsäure
in Dioxan (15 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung
12 (980 mg, 2,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Reaktion
bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt.
Diisopropylether wurde zugegeben, die entstehende Suspension abfiltriert
und der Feststoff mit weiterem Diisopropylether gewaschen und im
Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (835 mg) erhalten wurde.
1HNMR (DMSO-d
6, 400
MHz) δ:
1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m,
1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)
LRMS:
m/z APCI
+ 370 [MH]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09. C
17H
24ClN
3O
2S;
HCl; 0,15H
2O berechnet C, 49,91; H, 6,23;
N, 10,27%. Herstellung
17 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
-
4N
Salzsäure
in Dioxan (15 ml) wurde zu der Lösung
des geschützten
Amins aus Herstellung 13 (800 mg, 1,78 mmol) in Dichlormethan (5
ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand
in Diisopropylether suspendiert und die Suspension mit Ultraschall
behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff bei 50°C im Vakuum
getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassweißer Feststoff
(457 mg) erhalten wurde.
1HNMR (DMSO-d
6, 400 MHz) δ: 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34
(m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m,
1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI
+ 350 [MH]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38, C
18H
27FN
3O
2S;
HCl; 0,33H
2O berechnet C, 55,16; H, 7,37; N,
10,72%. Herstellung
18 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
-
Die
Titelverbindung wurde in 96% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung
14 gemäß dem in Herstellung
15a beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(DMSO-d
6, 400 MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39
(m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs,
1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27
(m, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 336 [MH]
+ Herstellung
19 2-Amino-1-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)pyridiniumbromid
-
Ethylbrompyruvat
(51,9 g, 266 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminopyridin (25 g, 266 mmol) in Ethylenglykoldimethylether
(270 ml) gegeben und die Reaktion dann bei Raumtemperatur 1 Stunde
gerührt.
Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, der Feststoff mit
Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassgelber
Feststoff (71,9 g) erhalten wurde.
1HNMR
(CDCl
3, 300 MHz) δ: 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H),
4.70 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25
(d, 1H). Herstellung
20 Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ethylcarboxylat-Hydrobromid
-
Eine
Suspension der Verbindung aus Herstellung 19 (71,9 g, 249 mmol)
in Ethanol (750 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand
mit Ether behandelt, abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung
als ein Feststoff (64,17 g) erhalten wurde.
1HNMR
(CD
3OD, 300 MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H),
7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d,
1H). Herstellung
21 Imidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure-Hydrobromid
-
Eine
Lösung
des Esters aus Herstellung 20 (5,0 g, 18,4 mmol) in 10% wässriger
Bromwasserstoffsäure
(90 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
mit Dioxan behandelt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde nochmals mit Dioxan behandelt, der Feststoff abfiltriert und
getrocknet, wobei weitere Verbindung erhalten wurde, 3,83 g insgesamt.
1HNMR (CD
3OD, 300
MHz) δ:
7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d,
1H).
LRMS: m/z ES
+ 163 [MH]
+ Herstellung
22 Imidazo[1‚2-a]pyridin-8-methylcarboxylat
-
Eine
Mischung von 2-Aminomethylnicotinat (
WO
89/01488 , S. 33, Herst. 17) (1 g, 6,56 mmol) und Chloracetaldehyd
(1,05 ml, 6,56 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, 0,88 Ammoniak (1 ml) zugefügt und die
Lösung
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die
dunkle Lösung
mit Aktivkohle behandelt, die Mischung filtriert und das Filtrat
unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (97:2,5:0,5)
als Eluent gereinigt und das Produkt mit Ether behandelt, wobei
die Titelverbindung (768 mg) erhalten wurde.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H),
7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
LRMS:
m/z TSP
+ 177,2 [MH
+] Herstellung
23 Imidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
-
Lithiumhydroxidlösung (2,5
ml, 1M in Wasser) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung
22 (400 mg, 2,27 mmol) in Methanol (5 ml) zugefügt und die Lösung bei
Raumtemperatur 90 Minuten gerührt.
Die Lösung
wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen,
die wässrige
Lösung
unter Verwendung von 2N Salzsäure
angesäuert
und die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung
als gelber Feststoff erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d
6, 400 MHz): δ 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.41 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP
+ 163 [MH
+] Herstellung
24 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonitril
-
Eine
Mischung von 2-Amino-4-methoxynicotinonitril (Archiv der Pharmazie
318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) und Chloracetaldehyd (1,25 g,
8 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann
am Rückfluss
18 Stunden erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch
gestellt und der entstehende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1 g) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d
6,
400 MHz): δ 4.03
(s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
LRMS:
m/z APCI
+ 174 [MH
+] Herstellung
25 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
-
Eine
Lösung
des Nitrils aus Herstellung 24 (600 mg, 3,47 mmol) in Schwefelsäure (3 ml)
und Wasser (3 ml) wurde bei 60°C
24 Stunden gerührt.
Die abgekühlte
Lösung
wurde mit Ether (20 ml) verdünnt
und anschließend
Ethanol zugefügt,
bis ein Niederschlag auftrat. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert,
mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff
wurde in 6N Salzsäure
gelöst,
die Lösung bei
90°C 5 Stunden
gerührt
und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung
(110 mg) erhalten wurde.
LRMS: m/z APCI
+ 193
[MH]
+ Herstellung
26 3-Hydroxymethylimidazol[1,2-a]pyridin-8-ethylcarboxylat
-
Eine
Mischung von 8-Carboethoxyimidazo[1,2-a]pyridin (
US 5294612 , Bsp. 114(b)) (655 mg,
3,45 mmol), Natriumacetat (1,06 g, 13 mmol), Formaldehyd (37% wässrige Lösung, 1,8
ml, 22 mmol) und Essigsäure
(0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann 6 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde in Wasser (20 ml) gelöst, Kaliumcarbonat zugefügt, um einen
pH von 8 zu erreichen, und die Lösung
mit Ethylacetat (3 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, anschließend
getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (99,5:0,5:0
bis 94:6:0,6) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.45 (t, 3H), 2.47 (brs, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m,
1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
-
Herstellung
27 3-Hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
-
Eine
Lösung
des Esters aus Herstellung 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1N Natriumhydroxid
(1 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die
Lösung
wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure (2 ml) angesäuert und
unter vermindertem Druck eingedampft.
1H-NMR
(CD
3OD, 400 MHz): δ 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H),
8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 193 [MH]
+ Herstellung
28 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäure
-
Eine
Suspension von 3-Nitroanthranilsäure
(J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) und Palladium auf
Aktivkohle (400 mg) in Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung
eines Parr-Schüttlers 4
Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit
konzentrierter Salzsäure
angesäuert.
Ameisensäure
(2,49 ml, 65,9 mmol) wurde zugegeben und die Lösung am Rückfluss 2 Stunden erhitzt.
Die Lösung wurde
unter reduziertem Druck auf ein niedriges Volumen konzentriert,
in Eis gekühlt
und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Es trat eine weitere
Niederschlagsbildung des Filtrats ein, dieser Feststoff wurde abfiltriert und
die vereinigten Produkte aus 0,5N Salzsäure umkristallisiert, wobei
die Titelverbindung (2,62 g) erhalten wurde.
LRMS: m/z 162,1
[MH
+] Herstellung
29 2-Amino-3-isopropylaminoethylbenzoat
-
2-Iodpropan
(2,0 ml, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,3-Diaminobenzoat
(
WO 97/10219 Ex. 51(1))
(3 g, 16,67 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben und die
Lösung
bei 50°C
3 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der
Rückstand
zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) partitioniert und
die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 × 50 ml)
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (5:95 bis 90:10)
gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl (1,4 g)
erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H),
3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.80 (d,
1H), 7.42 (d, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 223
[MH]
+ Herstellung
30 1-Isopropyl-1H-benzoimidazol-4-carbonsäure
-
Eine
Lösung
des Amins aus Herstellung 29 (1,4 g, 6,31 mmol) in Ameisensäure (15
ml) wurde bei 60°C für 45 Minuten
gerührt.
2M Salzsäure
(20 ml) und zusätzliche
Ameisensäure
(15 ml) wurden zugegeben und die Reaktion 12 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
zunächst
mit Ethylacetat behandelt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dieser
Feststoff wurde dann mit heißem
Ethylacetat behandelt und der Feststoff abfiltriert und bei 60°C getrocknet,
wobei die Titelverbindung als ein blasspinkfarbener Feststoff (1,16
g) erhalten wurde.
1HNMR (DMSO-d
6, 400 MHz) δ: 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H),
7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
LRMS:
m/z TSP
+ 205 [MH]
+ Herstellung
31 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-ethylcarboxylat
-
Eine
Mischung aus Indazol-3-carbonsäureethylester
(Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-Bromethyloxy)tetrahydropyran
(2,25 g, 10,8 mmol), Kaliumcarbonat (1,43 g, 10,4 mmol) und Lithiumiodid (67
mg, 0,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde 17 Stunden
auf 80°C
erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser (250 ml) und Ethylacetat
(250 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase
wurde mit Wasser (3 × 200
ml) gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wurde
durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Pentan:Ethylacetat
(91:9 bis 50:50) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (1,88 g)
erhalten wurde.
1HNMR (DMSOd
6, 400 MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (1,
3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48
(m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
LRMS:
m/z ES
+ 341 [MNa]
+ Herstellung
32 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-carbonsäure
-
Eine
Lösung
von Natriumhydroxid (413 mg, 10,3 mmol) in Wasser (3,75 ml) wurde
tropfenweise zu einer Lösung
des Esters aus Herstellung 31 (1,83 g, 5,74 mmol) in Ethanol (14,7
ml) gegeben und die Reaktion 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde auf pH 3 unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und
die Mischung zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) partitioniert.
Die Phasen wurden getrennt und das Wässrige weiter mit Ethylacetat
(3 × 60
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem Druck eingedampft,
wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff
(1,44 g) erhalten wurde.
1HNMR (DMSOd
6, 400 MHz) δ: 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m,
2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 728
(m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H).
LRMS:
m/z ES
– 289
[M-H] Herstellung
33 5-Methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat
-
3-Methylpyrazol-5-ethylcarboxylat
(3 g, 19,5 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (934
mg, 60% Dispersion in Mineralöl,
23,35 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur
30 Minuten gerührt.
2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran (3,5 ml, 23,35 mmol) und Lithiumiodid
(50 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion 16 Stunden
am Rückfluss
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat partitioniert und
die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit
10% Citronensäure,
Wasser, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und dann Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Methanol:Dichlormethan
(1:99 bis 5:95) gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,47 g) erhalten
wurde.
1HNMR (CDCl
3,
400 MHz) δ:
1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.59
(m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H),
4.47 (m, 1H), 6.53 (s, 1H) LRMS: m/z ES
+ 305
[MNa]
+ Herstellungen
34 und 35 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-ethylcarboxylat
und 5-Isopropyl-1-{2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyI]-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat
-
Eine
Mischung von 5-Isopropyl-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat (Chem. and
Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran
(732 mg, 3,5 mmol) und Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(5 ml) und Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(5 ml) wurde bei 80°C
18 Stunden gerührt.
Die abgekühlte
Mischung wurde in Ethylacetat gegossen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
anschließend
getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan
(20:80 bis 40:60) gereinigt, wobei die Titelverbindung von Herstellung 34
als ein klares Öl
(663 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H),
1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75
(m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H),
4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI
+ 311
[MH]
+ Weitere Elution lieferte die
Titelverbindung von Herstellung 35, 242 mg.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H),
1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.81
(m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, 1H),
6.57 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI
+ 311 [MH]
+ Herstellung
36 5-Ethyl-2H-pyrazol-3-methylcarboxylat
-
Die
Titelverbindung wurde in Analogie zu dem in Chem. und Pharm. Bull.
1984; 32(4); 1568, beschriebenen Verfahren hergestellt.
1H-NMR (DMSO-d
6,
400 MHz): δ 1.20
(t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H).
LRMS: m/z
APCI
+ 155 [MH]
+ Herstellungen
37 und 38 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-methylcarboxylat
und 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-methylcarboxylat
-
Die
Titelverbindungen wurden aus dem Ester aus Herstellung 36 und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran
in Analogie mit der unter Herstellung 34 und 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt.
-
Herstellung 37:
-
- 1HNMR (CDCl3,
400 MHz) δ:
1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54
(m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H),
4.68 (m, 2H), 6.60 (s, 1H).
-
Herstellung 38:
-
- 1HNMR (CDCl3,
400 MHz) δ:
1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54
(m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H),
4.43 (m, 1H), 6.54 (s, 1H).
-
Herstellung
39 5-Methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
-
Eine
Mischung aus dem Ester aus Herstellung 33 (3 g, 10,6 mmol) und Lithiumhydroxidlösung (50
ml, 1 M, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur
24 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt.
Die wässrige
Phase wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Diese vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem
Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl3, 400
MHz) δ:
1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78
(m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.59 (s, 1H)
LRMS:
m/z ACPI– 253
[M-H]–
-
Herstellung
40 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Die
Titelverbindung wurde als Feststoff aus dem Ester aus Herstellung
37 gemäß dem in
der Herstellung 39 beschriebenen Verfahren hergestellt.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60
(m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m,
2H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 291
[MNa]
+ Herstellung
41 5-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
-
Die
Titelverbindung wurde als Feststoff aus dem Ester aus Herstellung
38 gemäß dem in
der Herstellung 39 beschriebenen Verfahren hergestellt.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H),
3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H),
4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 291
[MNa]
+ Herstellung
42 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-carbonsäure
-
Eine
Mischung aus dem Ester aus Herstellung 34 (660 mg, 2,13 mmol) und
2M Natriumhydroxid (2,5 ml, 5 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei
Raumtemperatur 18 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,5N Citronensäure und
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein
klares Öl
(570 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m,
6H), 3.00 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.02
(m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H).
LRMS: m/z
APCI
+ 283 [MH]
+ Herstellung
43 5-Isopropyl-1-{2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
-
Die
Titelverbindung wurde quantitativ aus dem Ester aus Herstellung
35 gemäß dem in
Herstellung 42 beschriebenen Verfahren quantitativ erhalten.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62
(m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H),
6.63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI
– 281
[M-H]
– Herstellung
44 3-Ethansulfonylamino(methylbenzoat)
-
Eine
Lösung
von Ethylsulfonylchlorid (1,25 ml, 13,2 mmol) in Dichlormethan (10
ml) wurde tropfenweise über
5 Minuten zu einer eisgekühlten
Lösung
von 3-Amino(methylbenzoat) (2 g, 13,2 mmol) und Pyridin (1,6 ml,
19,8 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Re aktion wurde
bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und zwischen 2N Salzsäure und
Dichlormethan partitioniert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase
mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet
(MgSO
4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Acetonitril
(99:1 bis 90:10) gereinigt, um die Titelverbindung (2,98 g) zu erhalten.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m,
1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES
+ 266
[MNa]
+ Herstellung
45 3-Isopropylsulfonylamino(methylbenzoat)
-
Die
Titelverbindung wurde in 12% Ausbeute aus 3-Amino(methylbenzoat)
und Isopropylsulfonylchlorid gemäß dem in
Herstellung 44 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H),
3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m,
1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 280
[MNa]
+ Herstellung
46 3-Methylsulfonylamino(methylbenzoat)
-
Eine
Lösung
von Methansulfonylchlorid (1,03 ml, 13,2 mmol) in Dichlormethan
(10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Aminomethylbenzoat
(2 g, 13,2 mmol) und Triethylamin (3,68 ml, 26,4 mmol) in Dichlormethan
(40 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Zusätzliches
Triethylamin (1,84 ml, 13,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,52
ml, 6,6 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion für weitere
2 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde sorgfältig
mit 1N Salzsäure
angesäuert und
dann mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulen chromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Acetonitril (99:1
bis 94:6) gereinigt, um die Titelverbindung (1,5 g) zu ergeben.
1HMNR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86
(m, 2H)
LRMS: m/z ES
+ 252 [MNa]
+ Herstellung
47 3-Methansulfonylmethylamino(methylbenzoat)
-
Natriumhydrid
(340 mg, 60% in Mineralöl,
8,5 mmol) wurde zu einer eisgekühlten
Lösung
des Sulfonamids aus Herstellung 46 (1,50 g, 6,5 mmol) in Tetrahydrofuran
(50 ml) gegeben und die Lösung
90 Minuten gerührt.
Methyliodid (1,21 ml, 19,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion
bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter
Verwendung von 1N Salzsäure
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert (2x). Die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan:Ethylacetat:Diethylamin
(80:20:0,6 bis 50:50:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff
(1,07 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H),
2.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 2H),
LRMS:
m/z ES
+ 266 [MNa]
+ Mikroanalyse
gefunden: C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C
10H
13NO
4S; berechnet
C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76%. Herstellung
48 3-Methansulfonylmethylaminobenzoesäure
-
Eine
Lösung
des Esters aus Herstellung 47 (1,05 g, 4,3 mmol), Lithiumhydroxid
(43 ml, 1M, 43 mmol) in Tetrahydrofuran (43 ml) wurde bei Raumtemperatur
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das
Tetrahydrofuran zu entfernen und die wässrige Lösung unter Verwendung von 2N
Salzsäure
angesäuert.
Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (773 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (CD
3OD,
400 MHz) δ:
2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d,
1H), 8.10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 252
[MNa]
+ Herstellung
49 3-(Ethansulfonylamino)benzoesäure
-
Die
Titelverbindung wurde in 64% Ausbeute aus dem Ester aus Herstellung
44 gemäß dem in
Herstellung 48 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CD
3OD, 400 MHz) δ: 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H),
7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 252 [MNa]
+ Herstellung
50 3-(Isopropylsulfonylamino)benzoesäure
-
Eine
Lösung
des Esters aus Herstellung 45 (398 mg, 1,55 mmol) und Lithiumhydroxid
(15 ml, 1M, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das
Tetrahydrofuran zu entfernen und die wässrige Lösung unter Verwendung von 2N
Salzsäure
angesäuert.
Diese Lösung
wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (376 mg)
entstand.
1HNMR (CD3OD,
400 MHz) δ:
1.35 (d, 6H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d,
1H), 7.90 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 242
[MH]+
-
Herstellungen 51 bis 57
-
Kaliumcarbonat
(2 Äq.)
und Kaliumiodid (0,1 Äq.)
wurden zu einer Lösung
des entsprechenden Phenols (1 Äq.)
in Acetonitril (1,25 mlmmol–1) gegeben und die Mischung
auf 90°C
erwärmt.
2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (1,3 Äq.) wurde zugegeben und die
Reaktion 72 Stunden bei 90°C
gerührt.
Die abgekühlte Reaktion
wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert und die
Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan
(5:95 bis 50:50) gereinigt, wobei die Titelverbindungen als klare Öle erhalten
wurden.
-
-
-
- 1 = 3-Chlor(methylsalicylat) ( US
4 895 860 , S. 14) war der Ausgangsalkohol
- 2 = 4-Chlor-2-hydroxy(methylbenzoat) ( EP 0234872 , Ex. 21) war der Ausgangsalkohol
- 3 = 5-Chlor-2-hydroxy(methylbenzoat) ( EP 0234872 , Ex. 2c) wurde als Ausgangsalkohol
verwendet
- 4 = 2-Hydroxy-3-methyl(methylbenzoat) wurde als Ausgangsalkohol
verwendet
- 5 = 2-Hydroxy-4-methyl(methylbenzoat) wurde als Ausgangsalkohol
verwendet
- 6 = 2-Hydroxy-5-methyl(methylbenzoat) wurde als Augsangsalkohol
verwendet
- 7 = Methylsalicylat wurde als Ausgangsalkohol verwendet
-
Herstellungen 58 bis 64
-
Eine
Mischung des entsprechenden Esters aus Herstellungen 51 bis 57 (1 Äq.) und
Lithiumhydroxid (1M wässrig)
(8–12
mlmmol–1)
in Tetrahydrofuran (5–11
mlmmol–1)
wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand
unter Verwendung von 10% wässriger
Citronensäurelösung angesäuert. Die
wässrige
Lösung
wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Extrakte mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem
Druck verdampft, wobei die Titelverbindungen als klare Öle erhalten
wurden.
-
-
-
Herstellung
65 2-Hydroxy-4-hydroxymethylbenzoesäure
-
Eine
Mischung aus 3-Hydroxybezylalkohol (10 g, 80 mmol) und Kaliumcarbonat
(33,35 g, 240 mmol) wurde unter Kohlendioxid in einem abgeschlossenen
Gefäß bei 1500–2000 psi
und 150°C
18 Stunden gerührt. Der
abgekühlte
Rückstand
wurde in Wasser gelöst,
auf pH 1 unter Verwendung konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalz gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem
Druck eingedampft. Das Produkt wurde aus Cyclohexan/Isopropylacetat
umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (740 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CD3OD, 400
MHz) δ:
4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
-
Herstellung
66 4-Ethyl-2-hydroxybenzoesäure
-
3-Ethylphenol
(10 g, 82 mmol) und Kaliumcarbonat (34 g, 246 mmol) wurden in einem
abgeschlossenen Gefäß unter
einer Kohlendioxidatmosphäre
18 Stunden erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde in Wasser gelöst,
die Lösung
mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert
und der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei
die Titelverbindung als weißer
Feststoff (11,45 g) erhalten wurde.
LRMS: m/z APCI
– 165
[M-H]
– Herstellung
67 2-Hydroxy-5-isopropylbenzoesäure
-
4-Isopropylphenol
(1,0 g, 7,3 mmol) und Kaliumcarbonat (2,03 g, 14,7 mmol) wurden
in einer Kohlendioxidatmosphäre
auf 150°C
erhitzt. Der abgekühlte
Rückstand
wurde in Ethylacetat suspendiert und sorgfältig mit 2N Salzsäure angesäuert. Die
Phasen wurden getrennt, die wässrige
Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet
(MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft,
wobei ein braun gefärbter
Feststoff erhalten wurde (1,23 g).
1HNMR
(CDCl3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H),
6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
-
Herstellung
68 2-Hydroxy-4-isopropylbenzoesäure
-
Die
Titelverbindung wurde als braun gefärbter Feststoff aus 3-Isopropylphenol
gemäß dem in
Herstellung 67 beschriebenen Verfahren erhalten.
1HNMR
(CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H),
7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H). Herstellung
69 4-Benzyloxy-2-hydroxy(benzylbenzoat)
-
Eine
Mischung aus Benzylbromid (111 g, 0,65 mol), Kaliumcarbonat (90
g, 0,65 mol) und 2,4-Dihydroxybenzoesäure (50 g, 0,32 mol) in N,N-Dimethylformamid
(250 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert
und mit N,N-Dimethylformamid
gewaschen. Wasser (125 ml) wurde zum Filtrat gegeben und die Mischung
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit 5% Natriumhydroxidlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Petrolether
60/80 umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (57,1 g) erhalten
wurde.
1HNMR (CDCl
3,
400 MHz) δ:
5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H). Herstellung
70 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzoesäure
-
Eine
Lösung
der Verbindung aus Herstellung 69 (9,0 g, 27 mmol) in 5% Kaliumhydroxid
in Ethanol wurde am Rückfluss
6 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der
entstehende Feststoff in Wasser gelöst und unter Verwendung von
Salzsäure
angesäuert.
Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert,
wobei die Titelverbindung (3,1 g) erhalten wurde.
Fp. 179–180,5°C Herstellung
71 4-Fluor-2-methoxybenzonitril
-
Kalium-tert.-butoxid
(216 ml, 1M in Tetrahydrofuran, 216 mmol) wurde zu eisgekühltem Methanol
(8,7 ml, 216 mmol) gegeben und die Lösung 40 Minuten gerührt. Die
entstehende Suspension wurde tropfenweise zu einer Lösung von
2,4-Difluorbenzonitril (30 g, 216 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78°C gegeben.
Nachdem die Zugabe vollständig
war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden
weiter gerührt.
Die Reaktion wurde mit Hexan (200 ml) verdünnt und die Mischung mit Wasser
(200 ml), Kochsalzlösung
(2 × 200
ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und
unter reduziertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde
aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
(9,8 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 300 MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H),
7.55 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 152 [MH
+] Herstellung
72 4-Benzyloxy-2-methoxybenzonitril
-
Kalium-tert.-butoxid
(97 ml, 1M in Tetrahydrofuran, 97 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Benzylalkohol
(10,1 ml, 97 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Diese Lösung wurde
dann zu einer Lösung
der Verbindung aus Herstellung 71 (9,8 g, 65 mmol) in Tetrahydrofuran
(50 ml) gegeben und die Reaktion bei 40°C 5 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Die Lösung
wurde getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
(12,73 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 300 MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H),
6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H). Herstellung
73 4-Benzyloxy-2-methoxybenzoesäure
-
Eine
Lösung
aus Natriumhydroxid (6,7 g, 170 mmol) in Wasser (50 ml) wurde zu
einer Suspension der Verbindung aus Herstellung 72 (10 g, 42 mmol)
in Ethanol (100 ml) gegeben und die Reaktion 36 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Zusätzliches
Natriumhydroxid (2,0 g, 5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion
weitere 24 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Eis/Wasser
(1 l) gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag
wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten
wurde.
1HNMR (CDCl
3,
300 MHz) δ:
3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m,
1H). Herstellung
74 4-Hydroxy-2-methoxybenzoesäure
-
30%
Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) wurde zu einer Lösung der
Verbindung aus Herstellung 73 (11,47 g, 44,4 mmol) in Methanol (300
ml) gegeben und die Mischung bei 60 psi und Raumtemperatur 24 Stunden hydriert.
Die Mischung wurde über
Kieselgel filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde.
1HNMR (CD
3OD,
300 MHz) δ:
3.80 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H). Herstellung
75 5-Methoxybenzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylchlorid
-
5-Methoxy-2,1,3-benzothiadiazol
(500 mg, 3,01 mmol) wurde zu eisgekühlter Chlorsulfonsäure (1,0 ml,
15 mmol) gegeben und die Reaktion 1 Stunde auf 100°C erhitzt.
Die abgekühlte
Mischung wurde auf Eiswasser (15 ml) gegossen, der entstehende Niederschlag
abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als beigefarbener
Feststoff (535 mg) erhalten wurde.
LRMS: m/z APCI
+ 265,
267 [MH
+] Herstellung
76 syn-[4-(2-Hydroxy-4-methylbenzoylamino)cyclohexyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
4-Methylsalicylsäure (3,5
g, 23 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung 5
(5,35 g, 25 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (3,88 g, 28,8 mmol),
1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (6,23 g,
32,5 mmol) und N-Diisopropylethylamin (4,84 g, 37,5 mmol) in Dichlormethan
(65 ml) gegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Wasser (150 ml) wurde
zugegeben und die wässrige
Phase durch Zugabe von 2M Salzsäure
auf pH 3 angesäuert.
Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser
gewaschen (2 × 100 ml)
und getrocknet (MgSO
4). Die organische Lösung wurde
im Vakuum konzentriert und der Rückstand
mit heißem
Ethylacetat behandelt, wobei die Titelverbindung (5,2 g) erhalten
wurde.
LRMS: m/z ES
+ 371 [MNa
+] Herstellung
77 syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-2-hydroxy-4-methylbenzamid-Hydrochlorid
-
Die
Verbindung aus Herstellung 76 (5,1 g, 14,6 mmol) wurde in Dichlormethan
(400 ml) suspendiert und auf 0°C
gekühlt.
Die Mischung wurde unter Stickstoff gepurged, und Chlorwasserstoffgas
wurde 10 Minuten in die Mischung eingeleitet, damit eine gesättigte Lösung entstand.
Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 4°C erhitzt und anschließend im
Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2x) co-evaporisiert
und mit Diethylether behandelt. Das erhaltene Material wurde durch
Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung
als weißer
Feststoff (4,21 g) erhalten wurde.
LRMS: m/z ES
+ 249
[MH
+] Herstellung
78 syn-2-Chlor-5-fluor-N-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzoylamino)cyclohexyl]nicotinamid
-
1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(1,68 g, 5,85 mmol) wurde zu der Verbindung aus Herstellung 77 (2
g, 7,02 mmol), der Säure
aus Herstellung 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
(0,95 g, 7,02 mmol) und N-Diisopropylethylamin (4,6 ml, 26,3 mmol)
in Dichlormethan (50 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur
unter einer Stickstoffatmosphäre
16 Stunden gerührt.
Zusätzliches
1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,56 g,
2,9 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 2 weitere Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zwischen 1N Salzsäure und Dichlormethan partitioniert.
Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan
extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO
4) und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene
Material wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung
als weißer
Feststoff (1,3 g) erhalten wurde.
LRMS: m/z ES
+ 406
[MH
+] Herstellung
79 Syn-N-[4-(2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(374 mg, 1,95 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung
15b (530 mg, 1,5 mmol), 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure (
US 3953595 , S. 9) (400 mg,
1,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (264 mg, 1,96 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin
(0,78 ml, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamid
(30 ml) gegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit 1N Citronensäure (20 ml),
gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
(20 ml) gewaschen und getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft.
Der entstehende Feststoff wurde mit Ether behandelt, wobei die Titelverbindung
als weißer
Feststoff (728 mg) erhalten wurde.
1HNMR
(CD
3OD, 400 MHz) δ: 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H),
1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m,
2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53
(d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H).
LRMS: m/z
ES
+ 654 [MNa]
+ Herstellung
80 Syn-5-Fluor-N-(4-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoylamino}cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Mischung des Amins aus Herstellung 15a (200 mg, 0,51 mmol), der
Säure aus
Herstellung 64 (150 mg, 0,56 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(150 mg, 0,78 mol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (80 mg, 0,59 mmol)
und N-Ethyldiisopropylamin (225 μl,
1,29 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert
und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit weiterer 10%
Citronensäure,
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung,
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als zähe Masse
("gum") (260 mg) erhalten
wurde.
1HNMR (CD
3OD,
400 MHz) δ:
1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, 1H),
3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58
(m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95
(d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
LRMS: m/z
APCI
+ 518 [MH-THP]
+ Herstellung
81 Syn-1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-carbonsäure-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)amid
-
Die
Titelverbindung wurde als weißer
Feststoff aus dem Amin aus Herstellung 15a und der Säure aus Herstellung
32 gemäß einem
zu in Herstellung 80 beschriebenen ähnlichen Verfahren erhalten,
außer
dass 1-Methyl-2-pyrrolidinon als das Lösungsmittel in der Reaktion
verwendet wurde.
1HNMR (CD
3OD,
400 MHz) δ:
1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65
(m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H),
3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m,
1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10
(m, 2H), 8.29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES
+ 648
[MH
+] Herstellung
82 Syn-5-Fluor-N-[4-({5-methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonyl}amino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Mischung des Amins aus Herstellung 15a (190 mg, 0,48 mmol), die
Säure aus
Herstellung 39 (125 mg, 0,49 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(140 mg, 0,73 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (70 mg, 0,52 mmol)
und N-Ethyldiisopropylamin (260 μl,
1,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden bei Raumtemperatur
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10% Citronensäurelösung (50
ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase
wurde mit weiterer 10% Citronensäure,
wässriger
gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen,
anschließend
getrocknet (MgSO
4) und unter reduziertem
Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als zähe Flüssigkeit
(260 mg) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48
(m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77, (m, 1H),
4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07
(m, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI
+ 590 [MH]
+ Herstellung
83 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-ethoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Kaliumcarbonat
(86 mg, 0,62 mmol) und Kaliumiodid (5 mg, 0,03 mmol) wurden zu einer
Lösung
des Phenols aus Beispiel 79 (180 mg, 0,31 mmol) in Acetonitril (5
ml) und N,N-Dimethylformamid
(1 ml) gegeben. Ethylbromid (30 μl,
0,4 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei 35°C 18 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
zwischen Ethylacetat und 1N Salzsäure partitioniert und die Basen
getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan
(20:80 bis 70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein Öl (174 mg)
erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400 MHz) δ: 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m,
10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H),
5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d,
1H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 608
[MH]
+ Herstellung
84 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopropylmethoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde in 87% Ausbeute aus dem Phenol aus Beispiel
79 und (Brommethyl)cyclopropan gemäß dem in Herstellung 83 beschriebenen
Verfahren erhalten, außer
dass die Reaktion bei 90°C durchgeführt wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.64-2.04 (m, 10H),
2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10
(s, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.30-7.46 (m,
5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H)
LRMS: m/z ES
+ 656
[MNa]
+ Herstellung
85 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopentoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde in 87% Ausbeute aus dem Phenol aus Beispiel
79 und Cyclopentylbromid gemäß dem in
Herstellung 83 beschriebenen Verfahren erhalten, außer dass
die Reaktion bei 90°C
durchgeführt
wurde.
1HNMR (CDCl
3,
400 MHz) δ:
1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H),
4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m,
1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H),
8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES
+ 670 [MNa]
+ Herstellung
86 Syn-5-Fluor-N-[4-{5-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoylamino}-cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Mischung des Phenols aus Beispiel 22 (1,29 g, 2,65 mmol), Kaliumcarbonat
(690 mg, 5 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (840 mg,
4 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(10 ml) wurde 4 Stunden auf 60°C
erhitzt, gefolgt von weiteren 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (x3), dann
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als dem Eluenten gereinigt,
wobei die Titelverbindung als ein weißer Schaum (1,20 g) erhalten wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m,
4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.72
(m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.24
(m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, 1H),
8.26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI
– 614
[M-H] Herstellung
87 1H-Indazol-7-carbonsäure
-
Eine
Lösung
von Natriumnitrit (1,9 g, 27,6 mmol) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise
zu einer eisgekühlten
Lösung
von 2-Amino-3-methylmethylbenzoat (
US
4 657 893 , Herstellung II) (4,14 g, 25 mmol) in Essigsäure (50
ml) gegeben. Diese Lösung
wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von tert.-Butylmercaptan (2,26
g, 25 mmol) in Ethanol (70 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Der
pH der Mischung wurde auf 5,5 unter Verwendung von gesättigter
Natriumcarbonatlösung
eingestellt und die Mischung in Kochsalzlösung gegossen. Diese Mischung
wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte
getrocknet (Na
2SO
4),
unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan und
Heptan azeotropiert. Der Rückstand
wurde in Dimethylsulfoxid (40 ml) gelöst und tropfenweise zu einer
Suspension von Kalium-tert.-butoxid (14,05 g, 126 mmol) in Dimethylsulfoxid
(150 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die
Reaktion wurde sorgfältig
in 1N Salzsäure
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 1N Salzsäure
gewaschen, getrocknet (Na
2SO
4) und
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mit Isopropanol
aufgeschlämmt,
eine zur vollständigen
Auflösung
genügende
Menge Dichlormethan zugegeben und die Lösung verdampfen gelassen. Der entstehende
Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen, wobei
die Titelverbindung als blassweißer Feststoff erhalten wurde.
Mikroanalyse
gefunden: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28, C
8H
6N
2O
2;
berechnet C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
Fp. 230–233°C Herstellung
88 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-hydroxybenzoylamin)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Die
Titelverbindung wurde als Öl
in 32% Ausbeute aus dem Amin aus Herstellung 15a und der Säure aus
Herstellung 70 gemäß einem
zu dem in Beispielen 6 bis 14 beschriebenen ähnlichen Verfahren, außer dass
N,N-Dimethylformamid als das Reaktionslösungsmittel verwendet wurde.
1HNMR (CDCl
3, 400
MHz) δ:
1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H),
4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m,
1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m,
1H)
LRMS: m/z ES
+ 602 [MNa]
+ Mikroanalyse gefunden: C, 64,09; H,
5,96; N, 7,08, C
31H
34FN
3O
5S; berechnet C,
64,23; H, 5,91; N, 7,25%. Herstellung
89 Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxybenzoylamin)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
-
Eine
Lösung
von 2-Hydroxybenzoesäure
(32 mg, 0,21 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde zu einer
Mischung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (44
mg, 0,23 mmol), dem Amin aus Herstellung 15a (82 mg, 0,21 mmol),
1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
(31 mg, 0,23 mmol) und N-Methylmorpholin (48 μl, 0,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(4 ml) gegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand
in Tetrahydrofuran (1 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (1
ml) suspendiert und bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, die wässrige Lösung durch
Zugabe von 2N Salzsäure
(1 ml) angesäuert
und mit Dichlormethan (5 ml, 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde aus Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung in
86% Ausbeute erhalten wurde.
1HNMR
(CDCl3, 400 MHz) δ: 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H),
1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m,
1H), 5.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42
(m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 12.22 (brs, 1H)
LRMS:
m/z ES+ 496 [MNa]+
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C24H28FN3O4S;
berechnet C, 60,87; H, 5,96; N, 8,87%.
-
IN VITRO-AKTIVITÄT DER NICOTINAMID-DERIVATE
(I)
-
Die
PDE4-inhibitorische Aktivität
der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) wird durch die Fähigkeit
der Verbindungen, die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch PDE4 zu inhibieren
(Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase
and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic
nucleotides research, herausgegaben von Brooker G, Greengard P,
Robinson GA. Rauen Press, New York 1979, 10, S. 69–92). Tritium-gelabeltes
cAMP wird mit PDE4 inkubiert. Nach der Inkubation ist das radiomarkierte
AMP in der Lage, an Yttriumsilicat-SPA-Beads zu binden. Diese SPA-Beads produzieren
im Folgenden Licht, das durch Szintillationszählen bzw. Szintillationsmessung
quantifiziert werden kann. Die Zugabe von PDE4-Inhibitor verhindert
die Bildung von AMP aus cAMP, und die Zählimpulse bzw. Counts verringern
sich. Der IC50-Wert eines PDE4-Inhibitors kann als
die Konzentration einer Verbindung definiert werden, die zu einer
50%igen Reduktion der Zählimpulse
verglichen zu den Kontrollmulden bzw. Kontroll-Wells mit PDE4 allein
(kein Inhibitor).
-
Die
anti-inflammatorischen Eigenschaften der Nicotinamid-Derivate der
Formel (I) werden durch ihre Fähigkeit,
die Freisetzung von TNFα aus
dem menschlichen peripheren mononuclearen Blutzellen ("human peripheral
blond mononuclear cells",
siehe auch Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S,
Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme
inhibitor an cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated
human peripheral blond mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), S. 63)
zu inhibieren, gezeigt. Venöses
Blut wird von gesunden Freiwilligen gesammelt und die mononuclearen
Zellen durch Zentrifugieren durch Hisotpaque (Ficoll)-Polster bzw.
-Cushions ("cushions") gereinigt. Die
TNFα-Produktion
dieser Zellen wird durch Zugabe von Lipopolysaccharid stimuliert.
Nach 18 Stunden Inkubation in Gegenwart von LPS wird der Zellüberstand
entfernt und die Konzentration von TNFα im Überstand durch ELISA bestimmt.
Die Zugabe von PDE4-Inhibitoren reduziert die Menge an produziertem TNFα. Ein IC50-Wert wird bestimmt, der der Konzentration
der Verbindung entspricht, die 50% Inhibierung der TNFα-Produktion
im Vergleich zu den LPS-stimulierten Kontrollmulden bzw. -Wells
ergibt.
-
Alle
Beispiele wurden im oben beschriebenen Assay getestet und es wurde
ein IC50-Wert (TNFα-Screen)
von weniger als 300 nM gefunden. Für die meisten der getesteten
Verbindungen wurde ein IC50-Wert (TNFα-Screen)
von sogar weniger als 100 nM gefunden.
-
Die
Daten sind im Folgenden untenstehend für die Beispiele, in denen die
TNFα- und
PDE4-Inhibierung als IC
50-Werte in nM gezeigt
sind.
Beispiel
Nr. | IC50-Wert
(TNFα-Screen)
mnM | IC50 (PDE4-Inhibierung) in nM |
1 | 0,7 | |
2 | 1,5 | |
3 | 0,02 | |
4 | 0,04 | 1,5 |
5 | 0,02 | 1 |
6 | 13 | |
7 | 0,09 | |
8 | 0,04 | |
9 | 0,1 | 2,8 |
10 | 0,04 | 5 |
11 | 0,1 | |
12 | 1,5 | |
13 | 4 | |
14 | 0,1 | |
15 | 0,1 | |
16 | 0,8 | |
17 | 10 | |
18 | 10 | |
19 | 2 | |
20 | 0,1 | |
21 | 1 | |
22 | 0,2 | |
23 | 0,2 | |
24 | 0,1 | |
25 | 0,03 | |
26 | 1 | |
27 | 5 | |
28 | 0,2 | |
29 | 0,4 | |