JP2006528657A - Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｚ及びＲ２は本明細書で定義する意味を有する］で示されるニコチンアミド誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体の製造に用いる中間体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体製造に有用な中間体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の用途に関する。
３’，５’−環状ヌクレオイド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、構造的、生化学的及び薬理学的に相互から識別可能である、少なくとも１１の異なるファミリーに分割可能である、酵素の大きなクラスを含む。各ファミリー内の酵素は、一般に、イソ酵素又はアイソザイムと称される。このクラスには、全体で１５を超える遺伝子産物が包含され、さらなる多様性が、このような遺伝子産物のディファレンシャル・スプライシング及び翻訳後プロセシングから生じる。本発明は、主として、ＰＤＥｓの第４ファミリーの４種類の遺伝子産物、即ち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、集約的に、ＰＤＥ４アイソザイム・ファミリーのアイソフォーム又はサブタイプであるとして称される。
ＰＤＥ４ｓは、第２メッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的、高アフィニティ加水分解破壊と、ロリプラムによる阻害への感受性を特徴とする。多くのＰＤＥ４ｓ選択的阻害剤が、近年発見されており、この阻害から生じる有利な薬理学的効果が、多様な疾患モデルにおいて示されている（例えば、Torphy et al.,Environ. Health Perspect., 1994,102 Suppl.10, p.79-84 ; Duplantier et al., J. Med.Chem., 1996,39, p.120-125; Schneider et al., PharmacoL Biochem.Behav., 1995,50, p.211-217; Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p.93-98 ; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 1995,273, p.674-679 ; Wright et al., Can. J. Physio. Pharmacol., 1997,75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997,332, p. 97-107 及び Ukita et al., J. Med.Chem., 1999,42, p.1088-1099参照）。したがって、ＰＤＥ４ｓのさらなる選択的阻害剤の発見に対して、当該技術分野では依然としてかなりの関心が存在する。
選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見と開発では、当該技術分野で有望な結果が既に得られている。ｉｎ ｖｉｖｏで、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲン・チャレンジした動物の肺への好酸球流入を減じ、同時にアレルゲン・チャレンジ後に生じる気管支収縮と気管支反応性上昇を抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はさらに、免疫細胞（ＣＤ４＋Ｔ−リンパ球、単球、マスト細胞及び好塩基球を包含する）の活性を抑制し、肺浮腫を軽減し、興奮性非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し、抑制性非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を可能にし、気道平滑筋の有糸分裂生起を抑制し、気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤はさらに、単球／マクロファージ、ＣＤ４＋Ｔ−リンパ球、好酸球及び好中球を包含する、ＣＯＰＤの病理生理学に関連した、多くの炎症細胞の活性をも抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はさらに、脈管平滑筋の有糸分裂生起を抑制し、気道上皮細胞が炎症前メディエーターを形成する能力を妨害する可能性がある。好中球は、それらの顆粒球からの中性プロテアーゼ及び酸性ヒドロラーゼの放出と、反応性酸素種の形成とを通して、慢性炎症に関連した組織破壊に寄与し、さらに例えば気腫のような状態の病理に関係する。それ故、ＰＤＥ４阻害剤は、非常に多くの炎症性、呼吸器及びアレルギー性疾患、障害又は状態及び創傷の治療に特に有用であり、一部のＰＤＥ４阻害剤は、主として喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎及び気腫の治療のために臨床開発中である。
種々な炎症細胞反応に対するＰＤＥ４阻害剤の効果は、さらなる研究のために阻害剤をプロファイルし、選択する根拠として用いることができる。これらの効果には、好酸球、好中球及び単球における、ｃＡＭＰの上昇と、超酸化物産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）放出の抑制とが包含される。
ＰＤＥ４阻害活性を有する、幾つかのニコチンアミド誘導体が既に製造されている。例えば、特許出願ＷＯ９８／４５２６８は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示する。
特許出願ＷＯ０１／５７０３６とＷＯ０３／０６８２３５も、種々な炎症性のアレルギー及び呼吸器疾患及び状態の治療に有用なＰＤＥ４阻害剤であるニコチンアミド誘導体を開示する。
しかし、良好な薬物候補である、さらなるＰＤＥ４阻害剤の大きな必要性が依然として存在する。特に、好ましい化合物は、ＰＤＥ４酵素には強く結合するが、他の受容体及び酵素には殆どアフィニティを示すべきではない。これらは、また、好ましい薬物動態及び代謝活性を有すべきであり、無毒性であるべきであり、副作用を殆ど示さないべきである。その上、理想的な薬物候補が、安定である物理的形状で存在し、容易に製剤化されることも望ましい。
それ故、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2006528657
で示される、新規なニコチンアミド誘導体と、その製薬的に受容される塩及び溶媒和物を提供する、上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される；
Ｚは、ＣＯとＳＯ２から選択されるリンカー基である；
Ｒ２は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される；並びに
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、それぞれ独立的に選択される。
上記一般式（Ｉ）において、ハロは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）から成る群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロを意味する。
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキル・ラジカルは、それぞれ、１〜４個又は１〜６個又は２〜６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖基を意味する。このことはまた、これらが置換基を有するか、又は例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ・ラジカル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ・ラジカル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルにおけるように、他のラジカルの置換基として存在する場合にも該当する。適当な（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。適当な（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ・ラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ・ラジカルは、１個以上のヒドロキシ基（−ＯＨ）を有することができる。前記発明の好ましい実施態様によると、このようなラジカルは、１個のヒドロキシ置換基を含有する。適当なヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチルである。したがって、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルは、１個以上のハロ基を含有することができる。前記発明の好ましい実施態様によると、このようなラジカルは、１、２又は３個のハロ置換基を含有する。適当なハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルの例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルである。
上記一般式（Ｉ）において、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される、１、２、３、４又は５個の環ヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子を有する、少なくとも１個の芳香環を含む単環系又は多環系を意味する。適当なヘテロアリール・ラジカルの例は、ピロール、フラン、フラザン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾフラン、チアジアゾール、ベンゾチアジアゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピリミジン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン等であり、環窒素原子が存在する場合には、対応するＮ−オキシド及び第４級塩を包含する。
最後に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル・ラジカルは、３員〜８員飽和炭素環を意味する。適当な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル・ラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
これらのニコチンアミド誘導体がＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤であり、特に、炎症性、呼吸器及びアレルギー性疾患及び状態又は創傷の治療のために有用であることが、発見されている。
本発明による一般式（Ｉ）では、ラジカルが一置換又は多置換される場合に、該置換基（単数又は複数）は任意の望ましい及び化学的に可能な位置（単数又は複数）に存在することができる。また、ラジカルが多置換される場合に、該置換基は、特に指定しないかぎり、同一でも異なるものでもよい。
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｆである。
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル及びシクロプロピルから成る群から選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される。
より好ましくは、Ｒ２は、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＦ３から選択される１個以上の置換基によって置換される。
最も好ましくは、Ｒ２は実施例において定義するとおりである。
好ましくは、ＺはＣＯである。
好ましくは、該化合物は、実施例のいずれか又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
本発明による好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、より好ましくは、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３であり、最も好ましくは、Ｒ１が、Ｆである；Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル及びシクロプロピルから成る群から選択され、これらの各々が、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される、式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体である。
より好ましくは、該化合物は、ＺがＣＯである、上記パラグラフに記載した式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体から選択される。
本発明によるさらに好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、より好ましくは、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３であり、最も好ましくは、Ｒ１が、Ｆである；Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＦ３から選択される１個以上の置換基によって置換される、式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体である。
さらにより好ましくは、該化合物は、ＺがＣＯである、上記パラグラフに記載した式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体から選択される。
さらにより好ましくは、該化合物は、実施例１０、１１、１２、１３、１４、１５、１９、２０、２２、２３、２５、２７、２９、３３、３５、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、５１、５２、５３、５４、５７、５９、６０、６３、６４、６６及び７２のいずれか又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
さらにより好ましくは、該化合物は、実施例１０、１５、１９、２０、２２、２３、２５、２７、３５、３７、３８、５３、５４、５７、５９及び６３のいずれか又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
他の最も好ましい化合物は、実施例６３の化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物である。
式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体は、以下で開示し、実施例及び製造例において例示するルートを用いて製造することができる、該ルートにおいて、置換基Ｒ１，Ｒ２及びＺは、他に指定しない限り、式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体に関して既に定義したとおりである。当業者の知識に従って、他の慣用的な方法を用いることができる。
本明細書で他に記載しない限り：
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨージドを意味する；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
Ｈｕｅｎｉｇ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味する；
ＮＭＯは、４−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドを意味する；
ＫＨＭＤＳは、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
ＤＩＡＤは、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレートを意味する；
ＤＥＡＤは、ジエチル・アゾジカルボキシレートを意味する；
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアンモニウム水素化物を意味する；
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オンを意味する；
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味する；
ＴＭＳ−Ｃｌは、クロロトリメチルシランを意味する；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味する；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する；ｒｔは室温を意味する；３°は第３級(tertiary)を意味する；ｅｑは当量を意味する；Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｂｎはベンジルを意味する；標準合成化学実施に従って、他の略号を用いる。
ルートＡ
Figure 2006528657
式（ＩＩ）で示されるニコチン酸は、商業的に入手可能であるか、又はHaylor et. al.(EP 0634413)；及び Marzi et. al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376の方法から類推して得ることができる。
式（ＩＩＩ）で示される保護されたアミンは、商業的に入手可能であるか、又はOku et al(WO 99/54284)の方法から類推して製造することができる。上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは、既に定義したとおりであり、ＰＧは、適当なアミン保護基、典型的には、Ｂｏｃ、ＣＢｚ又はＢｎ、好ましくはＢｏｃであり、ＬＧは、適当な脱離基、典型的にはハロ、好ましくはＣｌである。
工程（ａ）：酸−アミン・カップリング
この酸−アミン・カップリングは、（ｉ）適当な溶媒中での過剰な酸受容体による、酸（ＩＩ）のアシル塩化物誘導体＋アミン（ＩＩＩ）、又は（ｉｉ）適当な溶媒中での過剰な酸受容体による、場合によっては、触媒の存在下での、慣用的なカップリング剤と一緒にした酸（ＩＩ）＋アミン（ＩＩＩ）を用いて行なうことができる。
典型的に、条件は次のとおりである：
（ｉ）酸（ＩＩ）の酸塩化物（その場で形成）、過剰なアミン（ＩＩＩ）、場合によっては、過剰な３°アミン、例えばＥｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基若しくはＮＭＭと共に、ＤＣＭ若しくはＴＨＦ中、加熱せずに１〜２４時間、或いは
（ｉｉ）酸（ＩＩ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ／ＣＤＩ、場合によっては、ＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴの存在下、過剰なアミン（ＩＩＩ）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中、室温において４〜４８時間；又は酸（ＩＩ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬／ＨＡＴＵ／ＨＢＴＵ、過剰なアミン（ＩＩＩ）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中、室温において４〜２４時間。
好ましい条件は下記：酸（ＩＩ）の酸塩化物（その場で形成）、約１．１当量のアミン（ＩＩＩ）、ＤＣＭ中、室温において１８時間、又は酸（ＩＩ）、１．１当量のアミン（ＩＩＩ）、ＣＤＩ、ＤＭＦ中、室温において７２時間までである。
工程（ｂ）：エーテル形成
場合によっては、触媒（例えば、イミダゾール、ＤＭＡＰ）の存在下の適当な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中で、適当なアルカリ金属塩基（ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下において、該塩化物（ＩＶ）を過剰なテトラヒドロチオピラン−４−オールで処理して、該エーテル（Ｖ）を得る。
好ましい条件は下記：塩化物（ＩＶ）、１．５〜２．５当量のテトラヒドロチオピラン−４−オール、ＭｅＣＮ中の過剰なＣｓ２ＣＯ３の存在下、反応の約還流温度においてである。
工程（ｃ）：保護基の除去
Ｎ保護基（ＰＧ）の脱保護は、T.W.Greene及びP.Wutzによる“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されているような標準方法論を用いて、行なわれる。
ＰＧがＢｏｃである場合に、好ましい条件は下記：ジオキサンとジクロロメタン中の塩酸、室温において約３時間である。
工程（ｄ）：アミノ基とＹ−Ｚ−Ｒ２との反応
式（Ｉ）で示される化合物は、アミン（ＶＩ）と、式：Ｙ−Ｚ−Ｒ２（式中、ＹはＯＨ又はＣｌを表す）で示される適当な試薬との反応によって製造することができる。ＺがＣＯを表し、ＹがＯＨ又はＣｌを表す場合には、式（Ｉ）化合物は、工程（ａ）に関して既述した一般的方法に従って、式（ＶＩ）で示されるアミンとＲ２ＣＯ２Ｈとの反応によって製造することができる。好ましい条件は下記：ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴ、アミン（ＶＩ）、Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ又はＤＭＡ中の過剰な３°アミン塩基（Ｈｕｅｎｉｇ塩基、Ｅｔ３Ｎ又はＮＭＭ）、室温において、３６時間まで；又はアミン（ＶＩ）、酸Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＤＭＦ中の過剰な３°アミン塩基（Ｈｕｅｎｉｇ塩基、Ｅｔ３Ｎ又はＮＭＭ）の存在下、室温において２４時間である。
ＺがＳＯ２を表し、ＹがＣｌを表す場合には、式（Ｉ）化合物は、工程（ａ）に記載した一般方法から類推して、式（ＶＩ）で示されるアミンと、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌとの反応によって製造することができる。好ましい条件は下記：ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴ、アミン（ＶＩ）、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の過剰な３°アミン塩基（Ｈｕｅｎｉｇ塩基、Ｅｔ３Ｎ又はＮＭＭ）、室温において、１８時間；又はアミン（ＩＶ）、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、ジクロロメタン中の過剰なＥｔ３Ｎの存在下、室温においてである。
式：Ｒ２ＺＹで示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は標準方法論を用いて得ることができる、或いはＲ２が複素環である場合には、Comprehensive Heterocyclic Chemistry I and II(Elsevier Science Ltd.)と、その中の参考文献に記載されている方法から類推して、得ることができる。
工程（ｄ）は、以下の実施例１〜５１、５４〜５７、６１〜６２及び６４〜７０に例示する。
ルートＢ
Figure 2006528657
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、アミン（ＩＩＩ）から、工程（ｄ）、ルートＡに既述した方法に従って、Ｒ２ＺＹとの反応によって製造することができる。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）化合物から、工程（ｃ）、ルートＡに既述した方法からの類推によって製造することができる。式（ＩＸ）で示される化合物は、工程（ａ）、ルートＡに既述した方法に従って、式（ＶＩＩＩ）アミンと、該酸又は酸誘導体（ＩＩ）との反応によって製造することができる。式（Ｉ）化合物は、工程（ｂ）、ルートＡに既述したように、式（ＩＸ）化合物と、テトラヒドロチピラン−４−オールとの反応によって製造することができる。
変換（ＩＸ）〜（Ｉ）は、実施例６３によって例示する。
ルートＣ
Figure 2006528657
Ｒａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはＭｅ又はＥｔである。式（Ｘ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は式（ＩＩ）化合物から、標準エステル化条件を用いて得ることができる。式（ＸＩ）で示される化合物は、工程（ｂ）、ルートＡに既述したように、エステル（Ｘ）と、テトラヒドロチオピラン−４−オールとの反応によって製造することができる。
工程（ｅ）：エステル加水分解
エステル（ＸＩ）の加水分解を、適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下、場合によっては高温において達成して、酸（ＸＩＩ）を得ることができる。典型的には、水性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ）中、室温〜反応の還流温度において、エステル（ＸＩ）をアルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｃｓ）水酸化物で処理して、式（ＸＩＩ）で示される酸を得る。
工程（ａ）に既述したような、酸（ＸＩＩ）とアミン（ＶＩＩＩ）との反応によって、式（Ｉ）化合物を得る。
他のルート
ある一定のＲ２基は、さらに官能基相互交換（ＦＧＩｓ）及び変換、例えば、高温下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル及び／又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適当なアルカリ金属塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、場合によっては触媒（例えば、ＫＩ）の存在下での適当なアルキルブロミドを用いた、フェノール・ヒドロキシ基のアルキル化、或いはピリジン若しくはコリジン中でのヨウ化リチウムによる処理による又はジクロロメタン中でのＢＢｒ３による処理によるメトキシ基の脱メチル（実施例７１〜７５参照）を受けることができる。
本明細書中のある一定の化合物に対しては、適当な保護基方法を用いることができる。例えば、テトラヒドロピラン基を用いて、ヒドロキシル基を保護することができ、脱保護は、室温において１８時間までの酢酸：水：テトラヒドロフラン（４：１：２体積による）の溶液による処理によって達成することができる（例えば、実施例５２〜５７参照）。さらに、ベンジルオキシ基を用い、そして例えば還元（例えば、酸中でのパラジウム・ブラックによる）の利用によって脱保護して、対応するヒドロキシル化合物を得ることができる。
ＦＧＩ及び保護／脱保護方法は、実施例５２〜５３、５８〜５９及び７１〜７５に例示する。
上記反応と、前記方法に用いた新規な出発物質の製造との全ては、慣用的であり、適当な試薬と、それらの性能又は製造のための反応条件とは、目的生成物を単離するための方法と同様に、先行文献と、本明細書の実施例及び製造例とを参照するならば、当業者に周知であろう。
上述したように、場合によっては、保護／脱保護方法の使用が必要である。例えば、T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981)によって又は McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973)によって記載されているような方法を用いることができる。
式（Ｉ）化合物並びにそれらの製造のための中間体は、種々な周知方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体は、場合によっては、製薬的に受容される塩に変換することもできる。特に、式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体のこれらの製薬的に受容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を包含する）を包含する。
適当な酸付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート(besylate)、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カンシラート(camsylate)、クエン酸塩、エジシラート(edisylate)、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート(mesylate)、メチル硫酸塩、２−ナプシラート(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート及びトシラート(tosylate)塩を包含する。
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン(benzathine)、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオーラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を包含する。
適当な塩を再検討するためには、Stahl と Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use,Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の溶液と、適切な場合の望ましい酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって、容易に製造することができる。溶液から、塩を沈殿させて、濾過によって回収することができる、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
本発明による、製薬的に受容される溶媒和物は、水和物又は溶媒和物を包含し、この場合に、結晶化の溶媒を同位体によって、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのように置換することができる。
包接化合物、上記溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主とが非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接錯体も、本発明の範囲内である。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 Haleblianによる (August 1975)を参照のこと。
以下での式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体への全ての言及は、その塩と式（Ｉ）化合物及びその塩の溶媒和物及び包接化合物への言及を包含する。
本発明は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の全ての多形体を包含する。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体では、殆ど又は全く薬理学的活性を有さない、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体のある一定の誘導体は、身体中又は上への投与後に代謝された場合に、望ましい活性を有する式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体を生じる。このような誘導体は「プロドラッグ」と称される。
本発明によるプロドラッグは、例えば“Design of Prodrugs”H Bundgaardによる(Elsevier,1985)に記載されているような「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に知られている、ある一定の部分によって、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体中に存在する適当な官能基を置換することによって製造することができる。
最後に、ある一定の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、それ自体で、他の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体のプロドラッグとして作用することができる。
１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、２種類以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、該ニコチンアミド誘導体が例えばケト又はオキシム基を含有する場合には、互変異性（“tautomerism”）が起こりうる。要するに、特に定義しない限り、単一のニコチンアミド誘導体が２種類以上(more than one type)の異性を示しうるということになる。
２種類以上の異性を示す化合物と、その１つ以上の混合物とを含めて、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の光学異性体、幾何異性体及び互変異性体の全てが、本発明の範囲内に包含される。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的方法、例えば、分別結晶及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
個々の立体異性体の製造／単離するための慣用的方法は、適当な、光学的に純粋な前駆物質の転化、例えば、ラセメートと適当な光学的活性な酸又は塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されるジアステレオマー塩のキラルＨＰＬＣ又は分別結晶を用いる、ラセメート（又は塩若しくは誘導体のラセメート）の分割を包含する。
本発明はまた、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の全ての製薬的に受容される同位体変形も包含する。同位体変形とは、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって、少なくとも１つの原子が置換されている変形として定義される。
本発明のニコチンアミド誘導体に含めるために適した同位体の例は、例えば２Ｈと３Ｈのような水素の同位体、例えば１３Ｃと１４Ｃのような炭素の同位体、例えば１５Ｎのような窒素の同位体、例えば１７Ｏと１８Ｏのような酸素の同位体、例えば３２Ｐのようなリンのような同位体、例えば３５Ｓのような硫黄の同位体、例えば１８Ｆのようなフッ素の同位体、及び例えば３６Ｃｌのような塩素の同位体を包含する。
例えばデューテリウム、即ち２Ｈのような同位体による式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の置換は、大きな代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要な投与量の減少から生じる、ある一定の治療利益を与えることができ、それ故、状況によっては好ましい可能性がある。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体のある一定の同位体変形、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体変形は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち３Ｈと、炭素−１４、即ち１４Ｃは、それらの組み入れの容易さ及び容易な検出手段を考慮して、この目的のために特に有用である。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の同位体変形は、当業者に知られた慣用的技術によって、又は適当な試薬の適当な同位体変形を用いて、本明細書の実施例と製造例に記載した方法と同様な方法によって一般的に製造することができる。
他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の混合物、並びにそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、多形体、異性体形及び／又は同位体形との又はこれらの混合物に関する。
本発明によると、製薬的に受容される塩を除いた、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の上記形態の全て（即ち、前記溶媒和物、多形体、異性体形及び同位体形）は、以下では、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の「派生形(derived form)」として定義される。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形は、ＰＤＥ４酵素が関与する、非常に多くの障害、特に炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患及び創傷の治療と予防のために適切である、貴重な、薬剤的に活性な化合物である。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体とそれらの製薬的に受容される塩及び上述したような派生形は、本発明によって動物に、好ましくは哺乳動物に、特にヒトに、治療又は予防のための薬剤として投与することができる。これらは、それ自体として、相互の混合物として若しくは他の薬物との組み合わせとして、又は腸溶性（胃）又は非経口（非胃）投与を可能にし、慣例の無害な製薬用賦形剤及び／又は添加剤の他に、有効成分として少なくとも有効量の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び／又は派生形を含有する薬剤製剤の形態で投与することができる。「賦形剤」なる用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために、本明細書で用いる。賦形剤の選択は、特定の投与形式に大規模に依存する。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形は凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発的に乾燥して、結晶質若しくは非晶質物質の固体プラグ、粉末又はフィルムを得ることができる。この目的のために、マイクロ波又は高周波乾燥を用いることができる。
経口投与
本発明の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び／又は派生形は、経口投与することができる。該化合物が胃腸管に入るように、経口投与は嚥下を含むことができる、又は該化合物が口腔から直接血流に入るように、頬側若しくは舌下投与を用いることができる。
経口投与に適した製剤は、固体製剤、例えば、錠剤、粒子若しくは液体若しくは粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填を含む）、チュー(chews)、多粒子とナノ粒子、ゲル、フィルム（粘着剤(muco-adhesive)を含む）、卵形剤(ovules)、スプレー及び液体製剤を包含する。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。このような製剤は、軟質若しくは硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的にキャリヤー、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適当なオイル、及び１種類以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって、製造することもできる。
本発明の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び／又は派生形は、例えば、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang と Chen による(2001)に記載されているような、速溶解性、速崩壊性投与形に用いることもできる。
本発明による典型的な錠剤の組成物は下記を含むことができる：
Figure 2006528657
★薬物活性に応じて量的に調節される。
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準方法を用いて、例えば、直接圧縮成形、造粒（乾式、湿式又は溶融）、融解凝固法又は押出成形によって製造することができる。錠剤製剤は１つ以上の層を含むことができ、該製剤を被覆することも、被覆しないことも可能である。
経口投与のために適した賦形剤の例は、キャリヤー、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム；造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン；崩壊剤、例えば、グリコール澱粉ナトリウム及びケイ酸塩；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；保存剤；酸化防止剤；フレーバー及び着色剤を包含する。
経口投与のための固体製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。例えば、高エネルギー分散系、浸透圧性及び被覆粒子のような、適当な調節放出テクノロジーの詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14(2001)に見い出すことができる。他の調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
非経口投与
本発明の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び／又は派生形は、血流中、筋肉中又は内臓器官中に直接投与することもできる。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下を包含する。非経口投与のための適当なデバイスは、針（極微針を包含）注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。
非経口製剤は、典型的には、例えば、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有する水溶液であるが、一部の用途のためには、無菌の非水溶液として又は、例えば発熱物質を含まない滅菌水のような、適当なビヒクルと共に用いる乾燥形として、非経口製剤を製剤化することがより適切である。
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の製造に用いる式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の溶解性は、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散系の使用（ＷＯ０１／４７４９５参照）のような、適当なプロセシングによって及び／又は、例えば溶解強化剤の使用のような、適当な製剤化技術の使用によって高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。
局所投与
本発明のニコチンアミド誘導体は、皮膚又は粘膜に、皮膚的に又は経皮的に局所投与することもできる。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスチング粉末、包帯剤(dressings)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンドエージ及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることも可能である。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、グリセリン及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み入れることもできる−例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 Finnin と Morgan による(October 1999)を参照のこと。
局所投与の他の手段は、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び無針若しくは極微針注射によるデリバリーを包含する。
局所投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。したがって、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期間放出を可能にする埋め込みデポーとしての投与のためにより硬い形態で製剤化することができる。
吸入／鼻腔内投与
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、無水若しくは一水和形、好ましくは一水和形のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース若しくはトレハロースとの乾燥ブレンドとして、又は、例えばリン脂質を混合した、混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザー）若しくはネブライザーから、例えばジクロロフルオロメタンのような、適当な噴射剤を用いて若しくは用いずに、エアロゾル・スプレーとして、鼻腔内に又は吸入によっても投与することができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、溶媒として、活性化合物と噴射剤（単数又は複数）を分散、可溶化又は持続放出するためのエタノール（場合によっては、水性エタノール）若しくは適当な代替剤と、例えばソルビタン・トリオレエート又はオリゴ乳酸のような、任意の界面活性剤とを含む、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥粉末又は懸濁液製剤に用いる前に、薬物生成物を、吸入によるデリバリーに適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）に微粉砕する。これは任意の適当な粉砕方法、例えばスパイラル・ジェット・ミリング、流動床ジェット・ミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥によって達成することができる。
微細ミストを生じるのに電気流体力学を用いるアトマイザーに用いるための適当な溶液製剤は、作動当り式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、作動量は１μｌから１００μｌまで変化することができる。典型的な製剤は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
吸入器又は吹き入れ器中で用いるためのカプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから製造）は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、適当な粉末基剤（例えば、ラクトース又は澱粉）及び性能調節剤（例えば、Ｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウム）を含有するように製剤化することができる。
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合には、定量(metered amount)をデリバリーするバルブを用いて、投与量単位を決定する。本発明による単位は、典型的に、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体１μｇ〜４０００μｇを含有する定量又は「パフ(puff)」を投与するようにアレンジされる。総一日量は典型的に１μｇ〜２０ｍｇの範囲内であり、これは単回量として又は、より通常は、一日を通しての分割量として投与することができる。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。持続又は制御放出は、例えばポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）を用いることによって、達成することができる。
例えばメトール(methol)とレボメトール(levomethol)のようなフレーバー剤及び／又は例えばサッカリング(saccharing)又はサッカリン・ナトリウムのような甘味剤を製剤に加えることができる。
好ましい態様によると、本発明の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は鼻腔内又は吸入によって投与される。
直腸／膣内投与
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、直腸から又は膣から、例えば座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替物を適当なものとして用いることができる。
直腸／膣内投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。
眼／耳(andial)投与
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、眼又は耳に直接、典型的に、ｐＨ調節した等張性滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で投与することもできる。眼又は耳投与に適した、他の製剤は、軟膏、生分解可能な（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び生分解不能な（例えば、シリコーン）インプラント、ウェファー、レンズ、及び粒状若しくは嚢状系、例えば、ニオソーム(niosomes)又はリポソームを包含する。例えば、架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムのようなポリマーを、例えば塩化ベンズアルコニウムのような保存剤と共に組み入れることができる。このような製剤をイオントフォレシスによってデリバリーすることもできる。
眼／耳投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。
実施可能な技術(enabling technologies)
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶解速度、味遮蔽、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改良するために、例えば、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、溶解性マクロ分子実体と組み合わせることができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大抵の投与形及び投与ルートのために一般的に有用であると見出されている。包接錯体と非包接錯体の両方が使用可能である。薬物との直接錯化の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
投与量
ヒト患者に投与するためには、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の総一日量は、当然、投与形式に依存して、典型的に、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。総一日量は、単回投与で又は分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別、並びに疾患の重症度に依存して、対象への投与量を容易に決定することができる。
本発明の他の実施態様によると、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形は、患者に共投与して、幾つかの特に望ましい治療最終結果を得るために、１種類以上の付加的な治療剤との組み合わせとして用いることもできる。第２以降の付加的治療剤は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又はそれらの派生形、又は１種類以上の、当該技術分野に知られたＰＤＥ４阻害剤であることも可能である。より典型的には、第２以降の治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択される。
本明細書で用いる限り、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体と１種類以上の他の治療剤とに関する「共投与(co-administration)」、「共投与した(co-administrated)」及び「組み合わせ」なる用語は、下記を意味するように意図され、下記に関し、下記を包含する：
ニコチンアミド誘導体（単数又は複数）と治療剤（単数又は複数）との、治療を必要とする患者への同時投与、この場合には、このような成分を前記患者に実質的に同時に放出する単一投与形に前記成分を製剤化する；
ニコチンアミド誘導体（単数又は複数）と治療剤（単数又は複数）とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への実質的に同時投与、この場合には、前記成分が前記患者に実質的に同時に放出されるように、前記患者によって実質的に同時に摂取される別々の投与形に、このような成分を相互から別々に製剤化する；
ニコチンアミド誘導体（単数又は複数）と治療剤（単数又は複数）とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への連続的投与、この場合には、前記成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出されるように、各投与の間にかなりの時間間隔がある連続的な時間に、前記患者によって摂取される別々の投与形に、このような成分を相互から別々に製剤化する；並びに
ニコチンアミド誘導体（単数又は複数）と治療剤（単数又は複数）とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への逐次投与、この場合には、このような成分が前記患者によって同時に、連続的に及び／又は同時に若しくは異なる時間に重複して投与されるように、前記成分を制御された形式で放出する単一投与形に、このような成分を一緒に製剤化する。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又はそれらの派出形と組み合わせて用いることができる、他の治療剤の例は、決して限定する意味ではなく、下記を包含する：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３及びＨ４アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト；
（ｄ）うっ血除去薬用のα１−及びα２−アドレナリン受容体(adrenoceptor)アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬；
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬；
（ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｇ）テオフィリン；
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤；
（ｊ）経口又は吸入グルココルチコステロイド；
（ｋ）内因炎症性実体(entities)に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−ａ）剤；
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｎ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；
（ｏ）免疫抑制剤；
（ｐ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤；
（ｑ）タキキニンＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３受容体アンタゴニスト；
（ｒ）エラスターゼ阻害剤；
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤；
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト；
（ｖ）ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤；
（ｗ）粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤；
（ｘ）抗生物質；及び
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
本発明によると、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体と下記物質：
・ ムスカリンＭ３受容体アゴニスト又は抗コリン作用薬、特に、イプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、ペレンゼピン、及びテレンゼピンを包含する；
・ β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを包含する；
・ ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
・ Ｈ３アンタゴニスト；
・ グルココルチコステロイド、特に、全身副作用を抑制した吸入グルココルチコステロイド、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びモメタゾン・フルロエート(mometasone fluroate)；又は
・ アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト
との組み合わせが好ましい。
本明細書における治療への言及の全てが、治癒的、苦痛緩和的及び予防的治療を包含することを理解すべきである。以下の記載は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体を用いることができる治療用途に関する。
式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害するので、アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーが全ての哺乳動物の生理学において果たす重要な役割のために、以下でさらに述べるように、広範囲な治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムが果たす酵素的役割は、炎症前白血球(pro-inflammatory leukocytes)内でのアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰそのものは、体内の非常に多くのホルモンの効果を仲介する役割を担っており、その結果として、ＰＤＥ４の阻害は多様な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。当該技術分野には、ｃＡＭＰ上昇の他に、好酸球、好中球及び単球における超酸化物産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害を包含する、種々な炎症細胞反応に対するＰＤＥ阻害剤の効果を記載する広範囲な文献が存在する。
それ故、本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害及び状態の治療における式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、下記から成る群から選択される疾患、障害及び状態の治療における式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形の使用に関する：
・型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
・慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫；
・型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
・型、病因又は病原に拘らず塵肺、特に、アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺；
・型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
・型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
・型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎、特に、化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎；
・型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
・炎症に付随する通風、発熱及び痛覚；
・型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害；
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
・型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹、特に、免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
・型、病因又は病原に拘らず結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
・型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
・乾癬；
・型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
・型、病因又は病原に拘らず自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は１型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
・器官移植後の同種移植片拒絶反応の予防；
・型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎(colitis polyposa)、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患；
・型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
・肝臓損傷；
・型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症：原発性肺高血圧／本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する；
・骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症；
・型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
・感染症、特に、それらの宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症；
・それらの宿主中のＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはＴＮＦ−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢ及びリポソーム・アンホテリシンＢを含めた、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択すべき他の薬剤と共に投与した場合に；
・虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患；
・ヒト又は動物体における瘢痕形成、例えば、急性創傷の治癒における瘢痕形成の軽減；
・抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用。
１態様によると、本発明は、特に、例えば成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような、呼吸器疾患の治療に関する。
本発明の他の態様によると、本発明は、特に、胃腸（ＧＩ）障害の治療に、とりわけ、例えばクローン病、回腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に関する。
本発明のさらに他の態様はさらに、ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物の製造のための式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形の使用にも関する。特に、本発明は、炎症性、呼吸器性、アレルギー性及び瘢痕形成性の疾患、障害及び状態の治療用薬物、より正確には、上記に列挙した疾患、障害及び状態の治療用薬物を製造するための式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形の使用に関する。
その結果、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤による、ヒトを含めた哺乳動物の特に興味深い治療方法であって、有効量の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形によって前記哺乳動物を治療することを含む方法を提供する。より正確には、本発明は、炎症性、呼吸器性、アレルギー性及び瘢痕形成性の疾患、障害又は状態を治療するためのヒトを含めた哺乳動物の特に興味深い治療方法であって、有効量の式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体、それらの製薬的に受容される塩及び／又は派生形によって前記哺乳動物を治療することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
下記実施例は、式（Ｉ）ニコチンアミド誘導体の製造を説明する：
実施例１〜５
Figure 2006528657
ジクロロメタン（７．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（１．２ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２ｅｑ）、適当な酸（１ｅｑ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．３ｅｑ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６７ｅｑ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンと１Ｎ塩酸とに分配し、必要な場合には沈殿を防止するために最少量のメタノールを加えて、層を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を熱酢酸イソプロピルと共に磨砕し、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Ａ＝ ５−フェニル−ピラゾール−３−カルボン酸は、Cambridge Majorから入手した。
１＝ 基剤として、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、Ｎ−メチルモルホリンを用いて、生成物をメタノールから磨砕した。
実施例６〜１４
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２ｅｑ）、適当な酸（１ｅｑ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４ｅｑ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｅｑ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液とに分配して、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインとで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸イソプロピルによる磨砕によって精製して、固体として生成物を得る（Ａ）か、又はジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１から９６：４：０．４まで）の溶離勾配を用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（Ｂ）。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657
１＝ ３−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸は、製造例４８に記載するように製造した。
２＝ ３−エタンスルホニルアミノ−安息香酸は、製造例４９に記載するように製造した。
３＝ ３−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸は、製造例５０に記載するように製造した。
４＝ ２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル安息香酸は、製造例６５に記載するように製造した。
５＝ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸は、製造例２３に記載するように製造した。
６＝ ２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、J. Med. Chem. 2000; 43 (22);4084に記載されるように製造した。
７＝ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸臭化水素酸塩は、製造例２１に記載するように製造した。
Ｃ＝ 反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた。
Ｄ＝ 生成物をジイソプロピルエーテルと共に磨砕した。
実施例１５
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例１５ｂからのアミン（１７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、４−クロロサリチル酸（７８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６０μｌ，１．５ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相を１Ｎクエン酸（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルから結晶化させ、真空中で乾燥させて、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析：実測値：C,56.44;H,5.19;N,7.93. C24H27ClFN3O4S 0.15H2O計算値: C,56.44;H,5.39;N,8.23%.
実施例１６〜２４
一般構造：
Figure 2006528657
で示される下記実施例を、実施例１５に記載した方法と同様な方法に従って、製造例１５ｂからのアミン及び適当な酸から製造した。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657
１＝ ４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸は、(US 2703332)に記載されているように製造した。
２＝ ４，５−ジメチル−２−ヒドロキシ安息香酸は、Bull.Soc.Chim.Fr.1963;1813に記載されているように製造した。
Ａ＝ ２．６ｅｑの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、メタノール：ジクロロメタン（３：９７）を用いて精製した。
Ｂ＝ 製造例１５ａからのアミン塩酸塩を用い、１−メチル−２−ピロリジノンを溶媒として用い、反応は４０℃において撹拌した。
実施例２５
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の５−フルオロサリチル酸（７０．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、製造例１５ｂからのアミン（１７６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１１．２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温において４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の残留を示したので、追加の５−フルオロサリチル酸（３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに３日間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配して、２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを２に調節した。層を分離し、有機相を水（３ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９６：４まで）の溶離勾配を用いて精製して、生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体（６９ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.70 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 12.00 (s, 1H).
LRMS : m/z ES+ 514 [MNa+]
微量分析 実測値: C, 58.64 ; H, 5.54 ; N, 8.55. C24H27F2N304S 計算値 C, 58.32; H, 5.52 ; N, 8.42%.
実施例２６
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ｂからの化合物と３，５−ジクロロサリチル酸から、実施例２５に記載した方法に従って、標題化合物を白色固体として１２％収率で得た。
1HNMR (DMSO-d6,400MHz)δ : 1.70(m,8H), 1.87 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (m,1H), 3.97 (m, 1H), 5.16 (m,1H), 7.74 (m,1H), 7.97 (m,1H), 8.05 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 13.65 (s, 1H).
LRMS: m/z APCl+ 542,544, 546 [MH+]
実施例２７
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−クロロサリチル酸（７８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、製造例１５ｂからのアミン（１７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と１Ｎクエン酸溶液（１５ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をトルエン（５ｍｌ）中に懸濁させ、ｎ−ブチルアミン（０．０５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温において１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（最少量のジクロロメタンを含む）中に溶解して、１Ｎクエン酸、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（２８ｍｇ）として得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.71-2. 83 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 508 [MH+]
実施例２８
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、製造例１５ａからのアミン（８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（４８μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の３−メチルサリチル酸（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）中に懸濁させて、室温において７２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この水溶液を２Ｎ塩酸（１ｍｌ）の添加によって酸性化して、ジクロロメタン（５ｍｌ，２ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化させて、標題化合物を得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz)δ : 1.72 (m,2H), 1.81 (m,2H), 1.89-2.05 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.72-2.88 (m,4H), 4.16 (m,1H), 4.26 (m, 1H), 5.46 (m,1H), 6.32 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.10 (m,1H), 8.28 (dd, 1H), 12.50(brs, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 510 [MNa+]
実施例２９
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａと２−ヒドロキシ安息香酸から、実施例２８に記載する方法に従って、標題化合物を８６％収率で得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ : 1.72(m, 2H), 1.81 (m,2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 4H),4.15(m, 1H), 4.26 (m,1H), 5.47 (m,1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1 H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1 H), 12.22 (brs,1H)
LRMS: m/z ES+ 496[MNa] +
微量分析・実測値： C, 60.60 ; H, 5.96 ; N, 8.71, C24H28FN304S ：計算値 C, 60.87 ; H, 5.96, N, 8. 87%.
実施例３０
ｓｙｎ−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸 （４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２７ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールと共に磨砕して、標題化合物を乳白色固体（１６８ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.68-1.92 (m, 10H), 2.26 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.44 (s, AH), 7.18 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.10 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 11.85 (s, 1 H).
微量分析・実測値 : C, 59.44 ; H, 5.70 ; N, 10.52. C27H29FN404S・H20 ：計算値 C, 59.76 ; H, 5.70 ; N,10.32%.
実施例３１
ｓｙｎ−６−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−４−カルボン酸 （４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと、６−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（ＳＰＥＣＳから入手）から、実施例３０に記載した方法に従って、標題化合物を乳白色固体として８０％収率で得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.72-1.92 (m, 10H), 2.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.63- 2.77 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8. 54 (d, 1H), 9. 89 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 561 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 60.88 ; H, 5.89 ; N, 10.21. C28H31FN404S 0.6H20 計算値 C,61.21; H, 5.91 ; N, 10.20%.
実施例３２
ｓｙｎ−８−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸 （４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと、８−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（Ｂａｄｅｒから入手）から、実施例３０に記載した方法に従って、標題化合物を黄色固体として６０％収率で得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.75 (m, 10H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.87 (m, 1H).
LRMS:m/z APCI+ 525 [MH]+
微量分析・実測値: C, 61.34 ; H, 5.60 ; N, 10.64. C27H29FN404S 0.1H20 計算値 C, 61.60 ; H, 5.59 ; N, 10.64%.
実施例３３
ｓｙｎ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、製造例８７からの酸（４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ，１．１１ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。無色油状物を酢酸エチルと共に磨砕して、得られた固体を次にＨＰＬＣによって、アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５：９５から９５：５まで）の溶離勾配を用いて精製した。生成物をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を得た。
1HNMR (CD30D,400MHz)δ : 1.75-2.05 (m, 10H), 2.35-2.50 (m,2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 1H), 7.25 (m,1H), 7.90 (d,1H), 7.95 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.15 (m,2H), 8.38 (br d, 1 H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH] +
微量分析・実測値： C, 57.52 ; H, 5.97 ; N, 12.53.C25H28FN503S 0.4CH2Cl2 :計算値：C, 57.52 ; H, 5.97, N,12.53%.
実施例３４
ｓｙｎ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（WO 98/09961, ex 1(A)）から、実施例３３に記載した方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 1.75-2.05 (m, 10H), 2. 38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.05 (m, 1 H), 4.15 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (dd, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 498 [MH]+
微量分析・実測値: C, 58. 57; H, 5.71 ; N, 13.33 .C25H28FN503S 0.2CH2Cl2 : 計算値C, 58.82 ; H, 5.56, N, 13.61%.
実施例３５〜４７
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミン塩酸塩をジクロロメタン中に溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の新たに製造したアミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と、適当な酸（０．５２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４８０μｌ，２．２８ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、層を分離した。有機相を付加的な２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（３０：７０から１００：０まで）の溶離勾配を用いて又はアセトニトリル：ジクロロメタン（１：９９から５０：５０まで）の溶離勾配を用いて精製した。次に、生成物をジクロロメタン：ジイソプロピルエーテルと共に共沸蒸留し、ジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657
１＝ ４−エチル−２−ヒドロキシ安息香酸は、US 4012407に記載されるように製造した。
２＝ ５−エチル−２−ヒドロキシ安息香酸は、J.Med.Chem.14:1971:265に記載されているように製造した。
３＝ ２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−安息香酸は、製造例６８に記載されているように製造した。
４＝ ２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸は、製造例６７に記載されているように製造した。
５＝ ４−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸は、製造例７４に記載されているように製造した。
６＝ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、J. Amer. Chem. Soc. 1952: 2009: 74に記載されているように製造した。
７＝ １Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、製造例２８に記載されるように製造した。
８＝ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸は、J.Med.Chem.2001:44:2691に記載されるように製造した。
９＝ １−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、製造例３０に記載されるように製造した。
Ａ＝ エーテルからの磨砕によって、化合物を単離した。
実施例４７〜５０
一般式：
Figure 2006528657
で示される下記化合物を、製造例１５ａからのアミンと適当な酸から、実施例３５〜４６に記載する方法と同様な方法に従って製造して、ＨＰＬＣによって、アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸（５：９５から９５：５まで）を用いて精製し、生成物をジクロロメタンと共沸蒸留して、標題化合物を得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
１＝ メタノールからの結晶化によって精製した。
実施例５１
ｓｙｎ−３−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃において４５分間撹拌して、次に室温に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（６１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と、製造例２７からの酸（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において４８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で希釈してから、酢酸エチル（４ｘ４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を熱メタノールと共に磨砕して、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（５００ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.69-1.90 (m, 10H), 2.24 (m, 2H), 2. 58-2.75 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 10.38 (d, 1H).
LRMS : m/z ES+ 529[MH]+
実施例５２
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例８２からの化合物（２７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、酢酸（４ｍｌ）と、水（１ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）との混合物を、７５℃において１８時間撹拌した。冷却した反応を水（５ｍｌ）で希釈し、固体炭酸カリウムを用いて塩基性化した。この混合物を酢酸エチル中に抽出し、一緒にした有機抽出物を水、ブラインによって洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．５：０．５：０から９５：５：０．５まで）の溶離勾配を用いて精製し、生成物をジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.63-2.03 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 4.06-4.27 (m, 4H), 5.33 (m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.87 (d, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.27 (m,1 H)
LRMS:m/z APCI+506 [MH]+
微量分析・実測値： C, 57.06 ; H, 6.50 ; N, 13.56. C24H32FN504S 計算値 : C, 57.01 ; H, 6.38 ; N, 13.85%.
実施例５３
ｓｙｎ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
製造例８１からの化合物から、実施例５２に記載する方法と同様な方法に従って、標題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.74 (m, 8H), 1.92 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.85 (t, 1 H), 5.19 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 564 [MNa+]
実施例５４
ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、製造例４１からの酸（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２６０μｌ，１．８７ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配して、層を分離した。有機相を、水、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解して、酢酸（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）を加えて、溶液を８０℃において５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配して、層を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９２：８まで）の溶離勾配を用いて精製し、生成物をジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.29 (t, 3H), 1.70-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.69- 2.87 (m, 6H), 3.91 (t, 2H), 4.02 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 8.04 (m,1H), 8.16 (m,1H)
LRMS: m/z APCI+ 520[MH]+
微量分析・実測値: C, 57.76 ; H, 6.69 ; N, 13.22. C25H34FN504S 計算値: C, 57.79 ; H, 6.60 ; N, 13.48%.
実施例５５
ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと製造例４０からの酸から、実施例５４に記載した方法に従って、標題化合物を白色固体として４０％収率で得た。
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 1.71-2.04 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.84 (t, 2H), 3.97(m, 1H), 4.14 (m,1H), 4.52 (t, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.57 (s,1H), 8.06 (m,1H), 8.16 (m,1H)
LRMS: m/z APCI+ 520[MH]+
微量分析・実測値： C, 57.05 ; H, 6.55 ; N, 13.16. C25H34FN504S 0.33H20 計算値： C, 57.13 ; H, 6.65 ; N, 13.32%.
実施例５６
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン塩酸塩（３９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、製造例４２からの酸（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、０．２％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解して、酢酸（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加えて、溶液を６０℃において４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配して、層を分離し、有機相を０．８８アンモニア溶液とブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０から０：１００まで）の溶離勾配を用いて精製し、標題化合物を固体（３５６ｍｇ）として得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.29 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.00 (m,1H), 4.04 (t, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (m,1H), 4.62 (t, 2H), 5.46 (m,1H), 6.43 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (d,1H), 8. 28 (dd,1 H).
LRMS: m/z ES+ 556 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 57.88 ; H, 6.82 ; N, 12.55. C26H36FN504S 0. 4H20 計算値: C, 57.74 ; H, 6.86 ; N, 12.95%.
実施例５７
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと製造例４３からの酸から、実施例５６に記載した方法に従って、エーテルからの結晶化後に、標題化合物を固体として４２％収率で得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.27(d, 6H), 1.68(m, 2H), 1. 81 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.13(m, 1H), 4.21 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 6.65 (s,1H), 6. 87 (d,1H), 8.05 (d,1H), 8.08 (d,1H), 8.26(dd,1H).
LRMS: m/z ES+ 534 [MH]+
微量分析・実測値: C, 58.38 ; H, 6.83 ; N, 13.03. C26H36FN504S 計算値: C, 58.52; H, 6.80 ; N, 13.12%.
実施例５８
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
蟻酸（１０ｍｌ，エタノール中４．４％）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の製造例８８からの化合物（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム・ブラック（１３０ｍｇ）を加えて、反応を窒素下で４時間撹拌した。この混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過して、濾液を炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化して、減圧下で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルとに分配して、層を分離した。有機相を水とブラインによって洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９７：３まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ: 1.60-2. 00 (m,10H), 2.28 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.78-4.00 (m, 2H), 5. 18 (m, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.00 (s,1H), 12.60 (s, 1H)
LRMS : m/z ES+ 512 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 58.85 ; H, 5.79 ; N, 8.51. C24H28FN305S 計算値: C, 58.88 ; H, 5.76 ; N, 8.58 %.
実施例５９
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
蟻酸（２．２ｇ）とエタノール（４７．８ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の製造例７９からの化合物（７０４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム・ブラック（５００ｍｇ）を加えて、この混合物を窒素下で２４時間撹拌した。この混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過して、追加のエタノール（１５０ｍｌ）で完全に洗浄し(wash through)、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）の添加によって中和した。この混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、この水溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ｘ１００ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルと共に磨砕して、標題化合物を固体（３０３ｍｇ）として得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.77-2.03 (m, 10H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (s, 1 H).
LRMS: m/z APCI+ 542 [MH+]
実施例６０
ｓｙｎ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５４からの化合物（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１３４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えて、この懸濁液を室温において４８時間撹拌した。ナトリウム・メチルメルカプチド（８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温においてさらに２４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって、反応をクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０から１００：０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.05 (m, 10H), 2.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 10.58 (m, 1H).
実施例６１
ｓｙｎ−５−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の製造例１６からのアミン塩酸塩（１１１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、製造例６５からの酸（４００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１７０μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ:1.77-2.04(m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2. 69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (m, 1 H), 8.21 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 520.1662, [C25H30ClN3O5SH]+計算値 520.1668
実施例６２
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１７からのアミンと製造例６５からの酸から、実施例８６に記載する方法に従って、標題化合物を得た。
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.76-2.03 (m,10H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m,1H), 4.14 (m,1H), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (m,1H), 8.11 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 500.2209, [C26H33N3O5SH]+計算値 500.2214
実施例６３
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
アセトニトリル（５ｍｌ）中の製造例７８からのアミン（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロチオピラン−４−オール（WO 94/14793,pg77）（２００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６０３ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃において４２時間撹拌した。冷却した混合物を２Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：シクロヘキサン（１０：９０から６０：４０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.70-2.94 (m, 4H), 4.06-4.34 (m, 2H), 5.46 (m, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 6.68 (1 H, d), 6.80 (s, 1 H), 7.32 (d, 1H), 8. 00-8.18 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 12.20 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 510 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 61.31 ; H, 6.18 ; N, 8.56. C25H30FN304S 計算値 : C, 61.58 ; H, 6.20 ; N, 8.62%.
代替方法
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）中の製造例からのアミン（１８ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１１．１６ｍｌ，１０１．７ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．４９ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．６３ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）とを滴加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の４−メチルサリチル酸（８．４３ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間にわたって滴加し、滴加が完了したならば、反応を室温において７２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をテトラヒドロフランと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液との混合物中に懸濁させ、この混合物を室温において１時間撹拌した。該テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留する水溶液を水（７５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（全体で２Ｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁させて、懸濁液を室温において１８時間撹拌した。得られた固体を濾別して、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（２０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ:1. 71(m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.33 (s,3H), 2.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.15(m,1H), 4.26 (m,1H), 5.47 (m,1H), 6.28 (m, 1H), 6.67 (m,1H), 6.80 (s,1H), 7.31 (d,1H), 8.07 (d,1H), 8.10 (d, 1 H), 8.29 (dd, 1H), 12.30 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ES+) 510 [MNa+]
微量分析・実測値: C, 61.39 ; H, 6.18 ; N, 8.89. C25H30FN304S 計算値: C, 61.58 ; H, 6.20 ; N, 8.62%.
実施例６４〜６８
Figure 2006528657
ジクロロメタン（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１５ａ及び１８からの適当なアミン塩酸塩（１ｅｑ）と、適当な塩化スルホニル（１．３ｅｑ）と、トリエチルアミン（３ｅｑ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。この溶液を１０％クエン酸溶液で洗浄してから、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Ａ＝ 化合物をメタノールから再結晶した。
Ｂ＝ 化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いてさらに精製した。
実施例６９
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３３５μｌ，１．９３ｍｍｏｌ）との溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を室温において１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配して、層を分離した。有機相を２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（５：９５から１００：０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 5H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析・実測値 : C, 56.42 ; H, 5.94 ; N, 8.09. C24H3oFN304S20. 7H20 計算値: C, 56.78 ; H, 5.96 ; N, 8.28 %.
実施例７０
ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと、ｏ−トルエンスルホニルクロリドから、実施例６９に記載する方法に従って、標題化合物を７０％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.96-8. 04 (m, 3H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 56.43 ; H, 5.95 ; N, 8.23. C24H30FN304S2計算値： C, 56.78 ; H, 5.96 ; N, 8.28 %.
実施例７１
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例９１からのエーテル（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、三臭化ホウ素（１．１５ｍｌ，ジクロロメタン中１Ｍ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を０℃において３時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の添加によってクエンチして、次に、２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を用いて酸性化した。層を分離して、有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物をメタノールから再結晶して、標題化合物を白色結晶（５３ｍｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45-1.61 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1. 84-1.95 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.08 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 528 [MNa]+
実施例７２
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−キノリン−８−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
ピリジン（２ｍｌ）中の製造例９３からの化合物（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で３時間加熱した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールと共に磨砕し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を乳白色固体（１１９ｍｇ）として得た。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ: 1.50-1.64 (m,8H), 1.92 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.78(m,1H), 5.17(m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7. 48 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.38 (m,1H), 8. 51 (m, 1H).
微量分析・実測値: C, 54.15 ; H, 5.21 ; N, 9.99. C26H29FN4O5S20.8H20 計算値: C, 54.30 ; H, 5.36 ; N, 9.74%.
実施例７３
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−キノリン−８−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
ピリジン（２ｍｌ）中の製造例９２からのメチルエーテル（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で６時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。この混合物を１０％クエン酸を用いてｐＨ４に酸性化して、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を淡黄色針状結晶として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.35-1.64 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67- 2.83 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.91 (d, 1H), 8.09 (d, 1 H), 8.06 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.93 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 565 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 56.76 ; H, 5.60 ; N, 10.03. C26H30FN405S20.3 H20 計算値： C, 56.98 ; H, 5.63 ; N, 10.22%.
実施例７４
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
コリジン（２ｍｌ）中の製造例８９からのエーテル（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（６９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃に１時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンと１０％クエン酸とに分配して、層を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤として用いて精製した。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を白色結晶質固体（８１ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.49 (d, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 11.07 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 590 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 48.68 ; H, 4.63 ; N, 12.27. C23H26FN505S3計算値： C, 48.66 ; H,4.62; N, 12.34%.
実施例７５
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例９０からのエーテルから、実施例７４に記載する方法に従って、標題化合物を白色結晶質固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.77(m, 1H), 5.23 (m,1H), 7.08 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.89 (m,1H), 7.92(m, 2H), 8.09(d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.24 (m,1H), 11.10 (brs, 1H).
微量分析・実測値: C, 50.20 ; H, 4.95 ; N, 12.48. C23H27N505S3計算値： C, 50.26 ; H, 4.95 ; N, 12.74%.
製造例１
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
Figure 2006528657
エチル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチノエート（５０．４ｇ，０．２４７ｍｏｌ）（参考文献J. Med.Chem., 1993,36 (18), 2676-88を参照のこと）をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中に溶解して、水酸化リチウムの２Ｍ水溶液（２４７ｍｌ，０．４９５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において３日間撹拌した。この溶液のｐＨを６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ１に減じて、次に、ジクロロメタン（３Ｘ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、固体を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、次に乾燥させて、標題化合物（４０．５６ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES+): m/z [MH]+ 174.
製造例２
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバメート
Figure 2006528657
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１００ｇ，０．８７ｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）に撹拌しながら加えて、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０８ｇ，０．９６ｍｏｌ）を１時間にわたって数回に分けて加えた。この反応を室温において１８時間撹拌し、生じた沈殿を濾別し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３，２５０ｍｌ）で洗浄して、次にヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１６６．９ｇ）として得た。ｍ．ｐ．・１６７〜１７０℃．
製造例３
トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
Figure 2006528657
ジクロロメタン（１Ｌ）中の製造例２からのアルコール（２００ｇ，０．９３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１２，８ｇ，１．１１５ｍｏｌ）との氷冷溶液に、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の塩化メシル（１２２．４ｇ，１．０７ｍｏｌ）の溶液を４５分間にわたって滴加した。反応を１５分間撹拌して、次に、１時間にわたって室温に温度上昇させた。この混合物を水（３ｘ１．５Ｌ）で洗浄し、次に、シリカ（１００ｍｌ，Merck 60H）と共に撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、約１／４量にした。ヘキサン（５００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃に冷却して、得られた固体を濾別し、乾燥させ、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物（２２１．１ｇ）を得た。ｍ．ｐ．・１４６〜１４８℃。
製造例４
ｓｙｎ−（４−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の製造例３からのメシラート（１００ｇ，０．３４ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２５．５ｇ，０．３９ｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃に徐々に加温し、この温度においてさらに２４時間撹拌した。冷却した反応に氷／水（１Ｌ）を徐々に加えて、生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留固体をヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固体（５０．８ｇ）として得た。ｍ．ｐ．・７９〜８１℃。
製造例５
ｓｙｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカルバメート
Figure 2006528657
チャコール付き(on charcoal)５％パラジウム（５ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）と混合して、メタノール（４００ｍｌ）中の製造例４からのアジ化物（１７０ｇ，０．７１ｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温において１８時間水素化し（８０気圧）、次に濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と共に磨砕し、次にヘキサン（２００ｍｌ）と共に磨砕した。得られた固体を濾過によって単離し、酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解し、Celite（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、スラッシュを得て、これをヘキサン（３００ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾過によって単離して、酢酸エチル、ヘキサン中（２０：８０）で洗浄した。母液を一緒にして、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを、次にメタノールを用いて精製した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンから結晶化して、最初の収穫物(crop)と一緒にして、標題化合物を白色固体（７６ｇ）として得た。ｍ．ｐ．８８〜９０℃。
製造例６
ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の製造例１からの酸（１０ｇ，５７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）との氷冷懸濁液に、塩化オキサリル（８ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。この懸濁液を次に、室温において３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、中間体の酸塩化物を白色固体として得た。これをジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解して、溶液を水浴中で冷却してから、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ，１１５ｍｍｏｌ）と製造例５からのアミン（１３．４ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｘ２）、水、次にブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色フォーム（２０．２ｇ）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ: 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
製造例７
ｓｙｎ−｛４−［（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（WO 95/30676,pg 19,方法１ｂ）（２ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温において１時間撹拌した。製造例５からのアミン（２．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を１０％クエン酸溶液とエーテルとに分配した。層を分離して、有機相をさらなる１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色フォーム（３．６１ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m,8H), 3.63 (m,1H), 4. 17 (m,1H), 4.54(m,1 H), 6.55 (m,1H), 8.14(s,1 H), 8.42 (s,1H)
LRMS: m/z ACPI-388 [M-H]-
製造例８
２−クロロ−５−メチルニコチン酸
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（９．４ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，２３．５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．４ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を３０分間撹拌した。次に、２−クロロ−５−メチルピリジン（３ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を−７８℃において２．５時間撹拌した。この溶液を固体の二酸化炭素上に注入し、水浴を用いて、室温に加温した。この溶液を水で抽出し、水相を２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルで抽出した。これらの有機抽出物を水及びブラインで洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（１．６５ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s,1H)
LRMS: m/z APCI+172 [MH]+
製造例９
ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
製造例８からのニコチン酸と製造例５からのアミンから、製造例７の方法に従って、標題化合物を白色フォームとして８２％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+312 [MH2-Bu]+
製造例１０
ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
２−クロロニコチン酸と製造例５からのアミンから、製造例６に記載する方法に従って、標題化合物を９７％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+376[MNa]+
製造例１１
ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の製造例６からの塩化物（３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロチオピラン−４−オール（WO 94/14793, pg 77）（２．４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃において２４時間撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配して、層を分離した。有機相を１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４．１ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H),
LRMS: m/z ACPI+476 [MNa]+
製造例１２
ｓｙｎ−（４−｛［５−クロロ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
アセトニトリル（５ｍｌ）中の製造例７から塩化物（１ｇ，２.５７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロチオピラン−４−オール（WO 94/14793, pg 77）（５００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で２０時間撹拌した。冷却した混合物を水（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（５：９５から７０：３０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１．０２ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m,1H), 4.60 (m,1H), 5.34 (m,1H), 7.91 (m,1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+470 [MH]+
製造例１３
ｓｙｎ−（４−｛［５−メチル−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
製造例９からの塩化物と、テトラヒドロチオピラン−４−オール（WO 94/14793, pg 77）から、製造例１２に記載する方法に従って、標題化合物を６７％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8. 35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCl+450 [MH]+
製造例１４
ｓｙｎ−（４−｛［２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
製造例１０からの塩化物とテトラヒドロチオピラン−４−オール（WO 94/14793, pg 77）から、製造例１２に記載する方法に従って、標題化合物を８４％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.37-1.50 (s, 9H), 1. 52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+436 [MH]+, 458 [MNa]+
製造例１５ａ
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 2006528657
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例１１からの保護されたアミン（４．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍｌ）中の４Ｎ塩酸を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中に懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。混合物を濾過し、固体を真空中５０℃において乾燥させて、標題化合物を乳白色固体（２．８ｇ）として得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+354 [MH]+
製造例１５ｂ
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミン塩酸塩（９５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、層を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ）によってさらに抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m,1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H)
製造例１６
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 2006528657
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１２からの化合物（９８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えて、得られた懸濁液を濾過して、固体をさらなるジイソプロピルエーテルによって洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（８３５ｍｇ）を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+370 [MH]+
微量分析・実測値： C, 49.92 ; H, 6.29 ; N, 10.09． C17H24ClN3O2S HCl 0.15 H20 計算値： C, 49.91 ; H, 6.23 ; N, 10.27%.
製造例１７
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 2006528657
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１３からの保護されたアミン（８００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル中に懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。混合物を濾過し、固体を真空中５０℃において乾燥させて、標題化合物を乳白色固体（４５７ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+350 [MH]+
微量分析・実測値： C, 55.52; H, 7.43 ; N, 10.38. C18H27FN302S HCl 0.33H2O 計算値： C, 55.16 ; H, 7.37 ; N, 10.72%.
製造例１８
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 2006528657
製造例１４から化合物から、製造例１５ａに記載する方法に従って、標題化合物を９６％収率で得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+336 [MH]+
製造例１９
２−アミノ−１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）ピリジニウム・ブロミド
Figure 2006528657
エチレングリコール・ジメチルエーテル（２７０ｍｌ）中の２−アミノピリジン（２５ｇ，２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル・ブロモピルベート（５１．９ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を滴加し、次に、この反応を室温において１時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、固体をエーテルで洗浄して、乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体（７１．９ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3,300MHz) δ: 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d,1H), 5.15 (d,1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H).
製造例２０
エチル・イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート臭化水素酸塩
Figure 2006528657
エタノール（７５０ｍｌ）中の製造例１９からの化合物（７１．９ｇ，２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で３時間加熱し、次に、冷却させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を固体（６４．１７ｇ）として得た。
1HNMR (CD30D, 300MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H).
製造例２１
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸臭化水素酸塩
Figure 2006528657
１０％臭化水素酸水溶液（９０ｍｌ）中の製造例２０からのエステル（５．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で６時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジオキサンと共に磨砕した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を再びジオキサンと共に磨砕し、固体を濾過し、乾燥させて、追加の化合物を得た、全体で３．８３ｇ。
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
製造例２２
メチル・イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
Figure 2006528657
エタノール（５ｍｌ）中のメチル・２−アミノニコチネート(WO 89/01488 pg 33,prep 17)（１ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）とクロロアセトアルデヒド（１．０５ｍｌ，６．５６ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、０．８８アンモニア（１ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、暗色溶液をチャコール(charcoal)で処理して、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：２．５：０．５）を用いて精製して、生成物をエーテルと共に磨砕して、標題化合物（７６８ｍｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 177.2 [MH+]
製造例２３
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
Figure 2006528657
メタノール（５ｍｌ）中の製造例２２からのエステル（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（２．５ｍｌ，水中１Ｍ）を加えて、溶液を室温において９０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去して、水溶液を２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、この混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.60 (dd, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+163 [MH]+
製造例２４
７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
Figure 2006528657
エタノール（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル（Archiv.Der.Pharmazie 318(6);1985;481）(１ｇ，６．５ｍｍｏｌ)とクロロアセトアルデヒド（１．２５ｇ，８ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１時間撹拌してから、還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、得られた固体を濾別して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１ｇ）を得た。
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 4.03 (s, 3H), 7.11 (d,1H), 7.51 (s,1H), 7.91(s,1H), 8. 82 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
製造例２５
７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
Figure 2006528657
硫酸（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の製造例２４からのニトリル（６００ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃において２４時間撹拌した。冷却した溶液をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、次に、沈殿が生じるまでエタノールを加えた。生じた固体を濾別し、エタノールとエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。該固体を６Ｎ塩酸中に溶解し、溶液を９０℃において５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LRMS: m/z APCI+193 [MH]+
製造例２６
エチル・３−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
Figure 2006528657
８−カルボエトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン(US 5294612, ex114(b))（６５５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（１．０６ｇ，１３ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．７５ｍｌ）との混合物を室温において４時間撹拌し、次に、還流下で６時間加熱した。冷却した混合物を水（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウムを加えて、ｐＨ８にし、この溶液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９．５：０．５：０から９４：６：０．６まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs,1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s,1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d,1H).
製造例２７
３−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
Figure 2006528657
製造例２６からのエステル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）と、メタノール（５ｍｌ）との溶液を、室温において１８時間撹拌した。この溶液を２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を用いて酸性化して、減圧下で蒸発させた。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
LRMS : m/z ES+ 193 [MH]+
製造例２８
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2006528657
エタノール中の３−ニトロアントラニル酸（J.Chem.Soc.127; 1925; 1791）（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）とチャコール付きパラジウム（４００ｍｇ）との懸濁液を、Parrシェーカーを用いて室温において４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃塩酸で酸性化した。蟻酸（２．４９ｍｌ，６５．９ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を還流下で２時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮して、低量にし、氷中で冷却し、生じた沈殿を濾過した。濾液のさらなる沈殿が生じたならば、この固体を濾過し、一緒にした生成物を０．５Ｎ塩酸から再結晶して、標題化合物（２．６２ｇ）を得た。
LRMS: m/z 162.1 [MH+]
製造例２９
エチル・２−アミノ−３−イソプロピルアミノ−ベンゾエート
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のエチル・２，３−ジアミノベンゾエート(WO 97/10219 ex 51(1))（３ｇ，１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（２．０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５０℃において３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配し、層を分離した。有機層を水（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（５：９５から９０：１０まで）を用いて精製して、標題化合物を黄色油状物（１．４ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m,1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.42 (d,1 H).
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
製造例３０
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2006528657
蟻酸（１５ｍｌ）中の製造例２９からのアミン（１．４ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃において４５分間撹拌した。２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）と追加の蟻酸（１５ｍｌ）を加えて、反応を還流下で１２時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を最初に酢酸エチルと共に磨砕して、固体を濾過し、乾燥させた。この固体を次に熱酢酸エチルと共に磨砕して、固体を濾過し、６０℃において乾燥させて、標題化合物を淡桃色固体（１．１６ｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1 H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
製造例３１
エチル・１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006528657
１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中のインダゾール−３−カルボン酸エチルエステル(Chem.Ber.52;1919;1345)（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、２−（２−ブロモエチルオキシ）テトラヒドロピラン（２．２５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．４３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化リチウム（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃において１７時間加熱した。この混合物を水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相を水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ペンタン：酢酸エチル（９１：９から５０：５０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を淡黄色油状物（１．８８ｇ）として得た。
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
製造例３２
１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
Figure 2006528657
エタノール（１４．７ｍｌ）中の製造例３１からのエステル（１．８３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．７５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４１３ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応を室温において２日間撹拌した。この混合物を、２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ３に酸性化して、混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。層を分離して、水層をさらに酢酸エチル（３ｘ６０ｍｌ）でさらに抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色結晶質固体（１．４４ｇ）として得た。
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
製造例３３
エチル・５−メチル−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９３４ｍｇ，鉱油中６０％分散系，２３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル・３−メチルピラゾール−５−カルボキシレート（３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を室温において３０分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２−ピラン（３．５ｍｌ，２３．３５ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で１６時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。有機相を１０％クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、その後にブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、メタノール：ジクロロメタン（１：９９から５：９５まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（４．４７ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s,1H), 3.41 (m,1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.76 (m,1 H), 4.06 (m,1 H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1 H), 6.53 (s,1 H)
LRMS: m/z ES+305[MNa]+
製造例３４と３５
エチル・５−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートと、エチル・５−イソプロピル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006528657
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中のエチル５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(Chem.and Pharm.Bull.1984;32(4);1568)（５０９ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２−ピラン（７３２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４８３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃において１８時間撹拌した。この冷却した混合物を酢酸エチル中に注入して、水とブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０から４０：６０まで）の溶離勾配を用いて精製して、製造例３４の標題化合物を透明な油状物（６６３ｍｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
さらなる溶離によって、製造例３５の標題化合物（２４２ｍｇ）が得られた。1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m,1H), 3.45 (m,1H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m,1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t,1H), 6.57 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
製造例３６
メチル・５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006528657
Chem. and Pharm. Bull. 1984 ; 32 (4); 1568に記載されている方法から類推して、標題化合物を製造した。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 155[MH]+
製造例３７と３８
メチル・３−エチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートと、メチル・５−エチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006528657
製造例３６からのエステルと、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２−ピランから、製造例３４と３５に関して記載した方法から類推して標題化合物を製造した。
製造例３７：1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m,2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m,1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1 H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s,1 H).
製造例３８：1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38(m, 1H), 3.54 (m,1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m,1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m,1H), 6.54 (s,1H).
製造例３９
５−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例３３からのエステル（３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム溶液（５０ｍｌ，１Ｍ，５０ｍｍｏｌ）との混合物を室温において２４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を２Ｎ塩酸を用いて酸性化して、酢酸エチルで抽出した。これらの一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H)
LRMS: m/z ACPI-253[M-H]-
製造例４０
３−エチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2006528657
製造例３７からのエステルから、製造例３９に記載した方法に従って、標題化合物を固体として製造した。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m,1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m,1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s,1H) LRMS: m/z ES+291 [MNa]+
製造例４１
５−エチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006528657
製造例３８からのエステルから、製造例３９に記載した方法に従って、標題化合物を固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+291 [MNa]+
製造例４２
５−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006528657
エタノール（１０ｍｌ）中の製造例３４からのエステル（６６０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と、２Ｍ水酸化ナトリウム（２．５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎクエン酸とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物（５７０ｍｇ）として得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m,1H), 3.42 (m,1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m,1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m,1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
製造例４３
５−イソプロピル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006528657
製造例３５からのエステルから、製造例４２に記載する方法に従って、標題化合物を定量的に得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
製造例４４
メチル・３−エタンスルホニルアミノ−ベンゾエート
Figure 2006528657
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメチル・３−アミノベンゾエート（２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．６ｍｌ,１９．８ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチルスルホニル・クロリド（１．２５ｍｌ,１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。反応を室温において１８時間撹拌し、次に、２Ｎ塩酸とジクロロメタンとに分配した。層を分離して、水相をジクロロメタンで抽出して、一緒にした有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：アセトニトリル（９９：１から９０：１０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（２．９８ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+266 [MNa]+
製造例４５
メチル・３−イソプロピルスルホニルアミノ−ベンゾエート
Figure 2006528657
メチル・３−アミノベンゾエートとイソプロピルスルホニル・クロリドから、製造例４４に記載する方法に従って、標題化合物を１２％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+280 [MNa]+
製造例４６
メチル・３−メチルスルホニルアミノ−ベンゾエート
Figure 2006528657
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のメチル・３−アミノベンゾエート（２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．６８ｍｌ,２６．４ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメタンスルホニル・クロリド（１．０３ｍｌ,１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応を室温において１８時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１．８４ｍｌ,１３．２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル・クロリド（０．５２ｍｌ,６．６ｍｍｏｌ）とを加えて、反応をさらに２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸で注意深く酸性化して、次に、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：アセトニトリル（９９：１から９４：６まで）を用いて精製して、標題化合物（１．５ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+252 [MNa]+
製造例４７
メチル・３−メタンスルホニルメチルアミノ−ベンゾエート
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例４６からのスルホンアミド（１．５０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，鉱油中６０％，８．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２１ｍｌ，１９．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ペンタン：酢酸エチル：ジエチルアミン（８０：２０：０．６から５０：５０：１まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１．０７ｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m,1H), 7.98 (m, 2H)
LRMS:m/z ES+266 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 49.48 ; H, 5.43 ; N, 5.78．C10H13NO4S 計算値： C, 49.37 ; H, 5.39 ; N, 5.76 %.
製造例４８
３−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）中の製造例４７からのエステル（１．０５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４３ｍｌ，１Ｍ，４３ｍｍｏｌ）との溶液を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、この水溶液を２Ｎ塩酸を用いて酸性化した。生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（７７３ｍｇ）を得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
製造例４９
３−エタンスルホニルアミノ−安息香酸
Figure 2006528657
製造例４４からのエステルから、製造例４８に記載した方法に従って、標題化合物を６４％収率で得た。
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d,1H), 7.90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
製造例５０
３−イソプロピルスルホニルメチルアミノ−安息香酸
Figure 2006528657
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の製造例４５からのエステル（３９８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１５ｍｌ，１Ｍ，１５ｍｍｏｌ）との溶液を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、この水溶液を２Ｎ塩酸を用いて酸性化した。この溶液を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３７６ｍｇ）を得た。
1HNMR(CD30D,400MHz) δ: 1.35 (d, 6H), 3.30 (m,1H), 7.40 (m,1H), 7.50 (d,1H), 7.70 (d,1H), 7.90 (s,1H).
LRMS: m/z ES+242 [MH]+
製造例５１〜５７
アセトニトリル（１．２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なフェノール（１ｅｑ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｅｑ）とヨウ化カリウム（０．１ｅｑ）を加えて、混合物を９０℃に加温した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｅｑ）を加えて、反応を９０℃において７２時間撹拌した。冷却した反応を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配して、層を分離した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（５：９５から５０：５０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を透明な油状物として得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
１＝ メチル・３−クロロサリチレート（US 4,895,860,pg 14）が、出発アルコールであった。
２＝ メチル・４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(EP 0234872, ex2f)が、出発アルコールであった。
３＝ メチル・５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(EP 0234872, ex2c)を、出発アルコールとして用いた。
４＝ メチル・２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
５＝ メチル・２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
６＝ メチル・２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
７＝ メチル・サリチレートを出発アルコールとして用いた。
製造例５８〜６４
テトラヒドロフラン（５〜１１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例５１〜５７からの適当なエステル（１ｅｑ）と水酸化リチウム（１Ｍ水溶液）との混合物を室温において７２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０％クエン酸水溶液を用いて酸性化した。該水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物として得た。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
製造例６５
２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル安息香酸
Figure 2006528657
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３．３５ｇ，２４０ｍｍｏｌ）との混合物を密封容器内の二酸化炭素下で１５００〜２０００ｐｓｉ及び１５０℃において１８時間撹拌した。冷却した残渣を水中に溶解して、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をシクロヘキサン／酢酸イソプロピルから再結晶して、標題化合物（７４０ｍｇ）を得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1H).
製造例６６
４−エチル−２−ヒドロキシ−安息香酸
Figure 2006528657
３−エチルフェノール（１０ｇ，８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）を密封容器内の二酸化炭素の雰囲気下、１５０℃において１８時間加熱した。冷却した混合物を水中に溶解して、この溶液を濃塩酸によって酸性化して、生じた沈殿を濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１１．４５ｇ）として得た。
LRMS : m/z APCI-165 [M-H]-
製造例６７
２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸
Figure 2006528657
４−イソプロピルフェノール（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０３ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、二酸化炭素の雰囲気下で１５０℃に加熱した。冷却した残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、２Ｎ塩酸によって注意深く酸性化した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、黄褐色固体（１．２３ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400HMz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
製造例６８
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−安息香酸
Figure 2006528657
３−イソプロピルフェノールから、製造例６７に記載した方法に従って、黄褐色固体として標題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
製造例６９
ベンジル・４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の臭化ベンジル（１１１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９０ｇ，０．６５ｍｏｌ）と、２，４−ジヒドロキシ安息香酸（５０ｇ，０．３２ｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。固体を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって洗浄した。濾液に水（１２５ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を６０／８０石油エーテルから再結晶して、標題化合物（５７．１ｇ）を得た。
1HNMR(CDCl3, 60MHz) δ: 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m,11H).
製造例７０
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸
Figure 2006528657
エタノール中５％水酸化カリウム中の製造例６９からの化合物（９．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、生じた固体を水中に溶解して、塩酸を用いて酸性化した。生じた固体を濾別し、トルエンから再結晶して、標題化合物（３．１ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１７９〜１８０．５℃。
製造例７１
４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
Figure 2006528657
カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（２１６ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，２１６ｍｍｏｌ）を氷冷メタノール（８．７ｍｌ，２１６ｍｍｏｌ）に加えて、この溶液を４０分間撹拌した。得られた懸濁液を、−７８℃のテトラヒドロフラン中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３０ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加が完了したならば、反応を室温に温度上昇させて、１８時間撹拌した。反応をヘキサン（２００ｍｌ）で希釈して、混合物を水（２００ｍｌ）、ブライン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄して、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留固体を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、標題化合物（９．８ｇ）を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd,1 H).
LRMS : m/z ES+ 152 [MH+]
製造例７２
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
Figure 2006528657
カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（９７ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のベンジルアルコール（１０．１ｍｌ，９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。次に、この溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例７１からの化合物（９．８ｇ，６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応を４０℃において５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、標題化合物（１２．７３ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H).
製造例７３
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−安息香酸
Figure 2006528657
エタノール（１００ｍｌ）中の製造例７２からの化合物（１０ｇ，４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．７ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応を還流下で３６時間加熱した。追加の水酸化ナトリウム（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに２４時間加熱した。冷却した混合物を氷／水（１Ｌ）中に注入し、濃塩酸で酸性化した。生じた沈殿を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz) δ: 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H).
製造例７４
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸
Figure 2006528657
メタノール（３００ｍｌ）中の製造例７３からの化合物（１１．４７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チャコール付き３０％パラジウム（１．５ｇ）を加えて、この混合物を６０ｐｓｉ及び室温において２４時間水素化した。混合物をシリカに通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。
1HNMR (CD30D 300MHz) δ: 3.80 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H).
製造例７５
５−メトキシ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2006528657
５−メトキシ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（５００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を氷冷クロロスルホン酸（１．０ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）に加えて、この反応を１００℃に１時間加熱した。冷却した混合物を氷−水（１５ｍｌ）中に注入し、生じた沈殿を濾別し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色固体（５３５ｍｇ）として得た。
LRMS: m/z APCI+265,267 [MH+]
製造例７６
ｓｙｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006528657
ジクロロメタン（６５ｍｌ）中の製造例５からのアミン（５．３５ｇ，２５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．２３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８４ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）との混合物に、４−メチルサリチル酸（３．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において７２時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。水（１５０ｍｌ）を加えて、水層を２Ｍ塩酸の添加によってｐＨ３に酸性化した。相を分離し、有機相を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を熱酢酸エチルと共に磨砕して、標題化合物（５．２ｇ）を得た。
LRMS: m/z ES+371 [MNa+]
製造例７７
ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩
Figure 2006528657
製造例７６からの化合物（５．１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。この混合物を窒素下でパージして、塩化水素ガスをこの混合物中に１０分間バブルさせて、飽和溶液を得た。反応混合物を４℃において３時間撹拌して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｘ）と同時蒸発させ(co-evaporated)、ジエチルエーテルと共に磨砕した。得られた物質を濾過によって単離し、ジエチルエーテルによって洗浄し、標題化合物を白色固体（４．２１ｇ）として得た。
LRMS : m/z ES+249 [MH+]
製造例７８
ｓｙｎ−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Figure 2006528657
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例７７からの化合物（２ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）、製造例１からの酸（１．０３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９５ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を窒素雰囲気下室温において１６時間撹拌した。追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸とジクロロメタンとに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた物質を酢酸イソプロピルから再結晶して、標題化合物を白色固体（１．３ｇ）として得た。
LRMS : m/z ES+406 [MH+]
製造例７９
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の製造例１５ｂからのアミン（５３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（US 3953595,pg 9）(４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ)と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎクエン酸（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルと共に磨砕し、標題化合物を白色固体（７２８ｍｇ）として得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8. 09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
製造例８０
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と、製造例６４からの酸（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２２５μｌ，１．２９ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配して、層を分離した。有機相をさらなる１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物をガム（２６０ｍｇ）として得た。
1HNMR(CD30D,400MHz) δ: 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m,1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m,1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m,1H), 7.07(t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t,1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+518 [MH-THP]+
製造例８１
ｓｙｎ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−｛［５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−アミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと製造例３２からの酸から、１−メチル−２−ピロリジノンを反応媒質として用いたこと以外は、製造例８０に記載した方法と同様な方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
製造例８２
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（｛５−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の製造例１５ａからのアミン（１９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と、製造例３９からの酸（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６０μｌ，１．４４ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相をさらなる１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物をガム（２６０ｍｇ）として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8. 01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+590 [MH]+
製造例８３
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
アセトニトリル（５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の実施例７９からのフェノール（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。臭化エチル（３０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３５℃において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配して、層を分離した。有機相を水、炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０から７０：３０まで）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を油状物（１７４ｍｇ）として得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32- 7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1 H), 8.26 (m,1 H)
LRMS: m/z ES+608 [MH]+
製造例８４
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
実施例７９からのフェノールと（ブロモメチル）シクロプロパンから、反応を９０℃において行なったこと以外は、製造例８３に記載する方法に従って、標題化合物を８７％収率で得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38(m,1 H), 1.64-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.24 (m,1H), 6.50(d, 1H), 6.68 (m,1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H) LRMS: m/z ES+656 [MNa]+
製造例８５
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシ−２−シクロペントキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
実施例７９からのフェノールと臭化シクロペンチルから、反応を９０℃において行なったこと以外は、製造例８３に記載する方法に従って、標題化合物を８７％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H),8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+
製造例８６
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の実施例２２からのフェノール（１．２９ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）と、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃において４時間加熱し、続いて、さらに１８時間室温に維持した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（ｘ３）で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（１．２０ｇ）として得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m,1H), 3.72 (m,1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m,1H), 5.24 (m,1H), 6.87 (d,1H), 7.21 (d,1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d,1H), 8.26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI- 614 [M-H-]
製造例８７
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸
Figure 2006528657
酢酸（５０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−３−メチルベンゾエート（US 4,657,893,製造例II）（４．１４ｇ，２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に、この溶液を、エタノール（７０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（２．２６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温において撹拌した。この混合物のｐＨを、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて５．５に調節して、この混合物をブライン中に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとヘプタンと共に共沸蒸留した。残渣をジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中に溶解して、ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、反応を室温において２時間撹拌した。この反応を１Ｎ塩酸中に注意深く注入して、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をイソプロパノールでスラリー化し、溶解を完成させるために、充分なジクロロメタンを加えて、溶液を蒸発させた。得られた固体を濾別し、イソプロパノールで洗浄して、標題化合物を乳白色固体として得た。
微量分析・実測値: C, 59.26 ; H, 3.73 ; N, 17.28. C8H6N202 計算値： C, 59.31 ; H, 3.51 ; N, 17.42%.
ｍ．ｐ．２３０〜２３３℃.
製造例８８
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１５ａからのアミンと製造例７０からの酸から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応溶媒として用いた以外は、実施例６〜１４に記載する方法と同様な方法に従って、標題化合物を油状物として３２％収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8. 04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 64.09 ; H, 5.96 ; N, 7.08. C31H34FN3O5S 計算値： C, 64.23 ; H, 5.91 ; N, 7.25 %.
製造例８９
Figure 2006528657
式中、Ｒ１はＦであり、Ｒ２は式：
Figure 2006528657
で示される。
ジクロロメタン（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１５ａと１８からの適当なアミン塩酸塩（１ｅｑ）と、適当な塩化スルホニル（１．３ｅｑ）と、トリエチルアミン（３ｅｑ）との混合物を、室温において１８時間撹拌した。この溶液を１０％クエン酸溶液で洗浄し、次に、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.51 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI+) 604 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 48.89 ; H, 5.31 ; N, 11.49. C24H28FN505S30.4H20 計算値： C, 48.95 ; H, 4.93 ; N, 11. 89%.
製造例９０
Figure 2006528657
式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は式：
Figure 2006528657
で示される。
ジクロロメタン（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の製造例１５ａと１８からの適当なアミン塩酸塩（１ｅｑ）と、適当な塩化スルホニル（１．３ｅｑ）と、トリエチルアミン（３ｅｑ）との混合物を、室温において１８時間撹拌した。この溶液を１０％クエン酸溶液で洗浄し、次に、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.52 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 586 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 50.60 ; H, 5.11 ; N, 12.23. C24H29N505S30.1H2O 計算値： C, 50.97 ; H, 5.20 ; N, 12.38%.
製造例９１
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１８からのアミン塩酸塩（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解して、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のこのアミンと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と、６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロリド（２６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９３４μｌ，５．３６ｍｍｏｌ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を用いて精製し、標題化合物を白色固体（３１７ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1. 74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1 H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
製造例９２
ｓｙｎ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−キノリン−８−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
製造例１８からのアミンと７−メトキシキノリン(Syn.Comm.2000; 30(2);367)から、下記方法に従って、標題化合物を白色結晶として得た：
クロロスルホン酸（０．２１ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を氷冷７−メトキシキノリン（Syn.Comm.2000; 30(2);367）(１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ)に滴加し、この溶液を次に１００℃に１時間加熱した。冷却した混合物を氷上に注入し、炭酸水素ナトリウムを徐々に加えて、続いて、アセトニトリル（３０ｍｌ）と製造例１５ａからのアミン（１７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて精製した。
1HNMR (DMSO-d6, 40OMHz) δ: 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1. 88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 579 [MNa]+
微量分析・実測値： C, 56.88 ; H, 5.87 ; N, 9.80. C27H32N405S20. 6H20 計算値： C, 57.14 ; H, 5.90 ; N, 9.87%.
製造例９３
ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−キノリン−８−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド
Figure 2006528657
クロロスルホン酸（０．２１ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を氷冷７−メトキシキノリン（Syn.Comm.2000; 30(2);367）(１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ)に滴加し、この溶液を次に１００℃に１時間加熱した。冷却した混合物を氷上に注入し、炭酸水素ナトリウムを徐々に加えて、続いて、アセトニトリル（３０ｍｌ）と製造例１５ａからのアミン（１７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１５４ｍｇ）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m,4H), 1.54 (m, 4H), 1.86(m,2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m,1H), 3.75 (m,1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m,1H), 7.53 (dd,1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d,1H), 8.98 (dd,1H).
LRMS: m/z (APCI-) 573[M-H]-
ニコチンアミド誘導体（Ｉ）のin vitro活性
式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体のＰＤＥ４阻害活性を、ＰＤＥ４によるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物の能力によって測定する（Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ.,"Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979,10, p.69-92）。トリチウム標識ｃＡＭＰをＰＤＥ４と共にインキュベートする。インキュベーション後に、得られた放射能標識ＡＭＰは、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズに結合することができる。これらのＳＰＡビーズは続いて光を生じて、この光はシンチレーション計測によって定量することができる。ＰＤＥ４阻害剤の添加は、ｃＡＭＰからのＡＭＰ形成を阻害して、カウントは低下する。ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ５０は、ＰＤＥ４のみ（阻害剤なし）対照穴に比べて、カウントの５０％減少を生じる化合物濃度として定義することができる。
式（Ｉ）で示されるニコチンアミド誘導体の抗炎症性は、ヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦα放出を阻害する、それらの能力によって実証される（Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H. ,"Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p.63をも参照のこと）。静脈血を健康な被験者から採取して、単核細胞をHistopaque(Ficoll)クッションを通しての遠心分離によって精製した。これらの細胞からのＴＮＦα産生は、リポ多糖の添加によって刺激される。ＬＰＳの存在下での１８時間インキュベーション後に、セル上澄み液(cell supernatant)を取り出し、該上澄み液中のＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。ＰＤＥ４阻害剤の添加によって、ＴＮＦα産生量は減少する。ＬＰＳ刺激対照穴に比べた、ＴＮＦα産生の５０％阻害を生じる化合物濃度に等しいＩＣ５０を測定する。
全ての実施例を上記アッセイで試験して、３００ｎＭ未満のＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）を有することが判明した。そして、試験した化合物の大部分に関して、それらが１００ｎＭ未満さえものＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）を有することが判明した。
ＴＮＦαとＰＤＥ４阻害をｎＭでのＩＣ５０値として表す、実施例に関するデータを下記に示す。
Figure 2006528657
Figure 2006528657
Figure 2006528657

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006528657
     で示される化合物と、その製薬的に受容される塩及び溶媒和物、
    上記式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される；
    Ｚは、ＣＯとＳＯ２から選択されるリンカー基である；
    Ｒ２は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される；並びに
    Ｒ３とＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、それぞれ独立的に選択される。
  2. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である、請求項１記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  3. Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  4. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である、請求項１、２又は３に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  5. Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＦ３からそれぞれ独立的に選択される１個以上の置換基で置換される、請求項１、２、３又は４のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  6. Ｒ１がＦである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  7. ＺがＣＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  8. Ｒ２が、実施例中で定義したとおりである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  9. Ｒ２が、実施例６３中で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
  10. 実施例のいずれかから選択される、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
  11. 式：
    Figure 2006528657
     で示されるｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物と、製薬的に受容されるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。
  13. 薬剤に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
  14. ＰＤＥ４阻害が有効である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
  15. 該疾患、障害又は状態が下記：
    型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
    慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫；
    型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
    型、病因又は病原に拘らず塵肺、特に、アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺；
    型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
    型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
    型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎、特に、化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎；
    型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
    炎症に付随する通風、発熱及び痛覚；
    型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害；
    アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
    型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹、特に、免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
    型、病因又は病原に拘らず結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
    型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
    型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
    型、病因又は病原に拘らず自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は１型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
    器官移植後の同種移植片拒絶反応；
    型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患；
    型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
    肝臓損傷；
    型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症：原発性肺高血圧／本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する；
    骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症；
    型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
    感染症、特に、それらの宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症；
    それらの宿主中のＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはＴＮＦ−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢ及びリポソーム・アンホテリシンＢを含めた、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択すべき他の薬剤と共に投与した場合に；
    虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患；
    ヒト又は動物体における瘢痕形成、例えば、急性創傷の治癒における瘢痕形成の軽減；
    抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用
    から選択される、請求項１４記載の化合物。
  16. ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物の使用。
  17. 該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１６記載の使用。
  18. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２記載の薬剤組成物の有効量による、ヒトを含めた哺乳動物の、ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療方法。
  19. 該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１８記載の方法。
  20. 請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩ）：
    Figure 2006528657
     で示される化合物を、式：Ｙ−Ｚ−Ｒ２で示される試薬と反応させることを含む方法、
    上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｙは脱離基である。
  21. 請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）：
    Figure 2006528657
     で示される化合物を、テトラヒドロチオピラン−４−オールと反応させることを含む方法。
  22. 請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2006528657
     で示される化合物と反応させることを含む方法。
  23. 式（Ｖ）：
    Figure 2006528657
     ［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、ＰＧはアミン保護基である］
    で示される化合物。
  24. 式（ＶＩ）：
    Figure 2006528657
     ［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
    で示される化合物。
  25. 式（ＩＸ）：
    Figure 2006528657
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりである］
    で示される化合物。
  26. 式（ＸＩＩ）：
    Figure 2006528657
     ［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
    で示される化合物。
  27. 式（ＸＩ）：
    Figure 2006528657
     ［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｒａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す］で示される化合物。
  28. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物と、下記：
    （ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
    （ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
    （ｃ）Ｈ１、Ｈ３及びＨ４アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト；
    （ｄ）うっ血除去薬用のα１−及びα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬；
    （ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬；
    （ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
    （ｇ）テオフィリン；
    （ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
    （ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤；
    （ｊ）経口又は吸入グルココルチコステロイド；
    （ｋ）内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体；
    （ｌ）抗腫瘍壊死因子（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−ａ）剤；
    （ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
    （ｎ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；
    （ｏ）免疫抑制剤；
    （ｐ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤；
    （ｑ）タキキニンＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３受容体アンタゴニスト；
    （ｒ）エラスターゼ阻害剤；
    （ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；
    （ｔ）ウロキナーゼの阻害剤；
    （ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト；
    （ｖ）ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤；
    （ｗ）粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤；
    （ｘ）抗生物質；及び
    （ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
    から選択される他の治療剤との組み合わせ。
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