HRP20060017A2 - Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors - Google Patents
Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitorsInfo
- Publication number
- HRP20060017A2 HRP20060017A2 HR20060017A HRP20060017A HRP20060017A2 HR P20060017 A2 HRP20060017 A2 HR P20060017A2 HR 20060017 A HR20060017 A HR 20060017A HR P20060017 A HRP20060017 A HR P20060017A HR P20060017 A2 HRP20060017 A2 HR P20060017A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- mmol
- asthma
- image
- Prior art date
Links
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 title abstract description 78
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title description 18
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 230
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 68
- -1 e.g. Chemical compound 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims description 34
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 20
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims description 19
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 19
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 18
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 16
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N thian-4-ol Chemical compound OC1CCSCC1 YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 6
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 4
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-CRKDRTNXSA-N 9-α-D-ribofuranosyl-9H-Purin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-CRKDRTNXSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003487 Aspergilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004265 Benign familial pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122694 Muscarinic M3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026433 Pemphigus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063669 Photoelectric conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 2
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 claims description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046740 Urticaria cholinergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046742 Urticaria contact Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046750 Urticaria papular Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000533 adrenergic alpha-1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 claims description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002163 alpha 1-adrenoceptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 2
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 201000005681 cholinergic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009869 cold urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010549 croup Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002249 decongestive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 2
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009320 ethmoid sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 201000006916 frontal sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021247 idiopathic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 claims description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 claims description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 201000008836 maxillary sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 claims description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003681 muscarinic M3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008664 papular urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 201000010007 pneumoconiosis due to talc Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N polymyxin B1 Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCC[C@H](C)CC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 claims description 2
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037813 pulmonary venous hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 claims description 2
- 201000006923 sphenoid sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 208000028394 ureteral disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 151
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 105
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 86
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 78
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 77
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 35
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWOUKNZMHFKVNQ-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminocyclohexyl)-5-fluoro-2-(thian-4-yloxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CC(N)CCC1NC(=O)C1=CC(F)=CN=C1OC1CCSCC1 KWOUKNZMHFKVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVHJSNNMKJWPFW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 IVHJSNNMKJWPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STXPNSPVZQVSMN-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=NC2=C1C(O)=O STXPNSPVZQVSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKBRMHTGGMYFC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 QHKBRMHTGGMYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAISONUNKQTASN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 XAISONUNKQTASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- QTHHZXQBCFDQAL-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QTHHZXQBCFDQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCHDOZOVIULMQY-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfonylmethylamino)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CNC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LCHDOZOVIULMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GGSAASVFCYXBCT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 GGSAASVFCYXBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYPJBKNXSRAPX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O GWYPJBKNXSRAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSQWHAJLUOQMFI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymethylsalicylic acid Chemical compound OCC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 DSQWHAJLUOQMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 4-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUHANIGRUFSBE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(benzylcarbamothioyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N(CC1C)CCN1C(=S)NCC1=CC=CC=C1 RJUHANIGRUFSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- UBSBABRHGOKSSX-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN21 UBSBABRHGOKSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHOCKNWCRFHEMH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 WHOCKNWCRFHEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- AOTOAIFCUZOGTP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CCNC(C)(C(C)C)C(C)C AOTOAIFCUZOGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZWILTCXCTVMANU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trichloropropan-2-one Chemical compound ClCC(=O)C(Cl)Cl ZWILTCXCTVMANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOROEFIPIISHN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-5-propan-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(O)=O)=NN1CCOC1OCCCC1 GBOROEFIPIISHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGGOMSEBVIKRH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CCOC1CCCCO1 GEGGOMSEBVIKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCVTVVLMRHJCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 DNCVTVVLMRHJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCWIQCXHSXMDH-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NN=C2 WBCWIQCXHSXMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQSMLIMBNMUNB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1Cl SXQSMLIMBNMUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZDPUBJNHBHHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-5-propan-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(C)C)C=C(C(O)=O)N1CCOC1OCCCC1 HPZDPUBJNHBHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDGECQHZQNTQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(N)=O)C(N)=N1 UYDGECQHZQNTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=NC(N)=C1C#N ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=C1 VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTOSTXLRLIKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HGTOSTXLRLIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIVMIIQIYPVCM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=C(C(O)=O)C=C1C VFIVMIIQIYPVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMFYEFDCDOWFB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JHMFYEFDCDOWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SKQWLDXXQLJSHA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SKQWLDXXQLJSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZEGSKTAONOT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VLNZEGSKTAONOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYNYQGJTZULJI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1S(Cl)(=O)=O BJYNYQGJTZULJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUZVFVJPPDROZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=C1 LVUZVFVJPPDROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGYOFVHXMEEJT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWGYOFVHXMEEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJGWCQEGROXEE-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dichlorosalicylicacid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O CNJGWCQEGROXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCHDNGJQRXTLC-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN2C(CO)=CN=C21 AVCHDNGJQRXTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIOKJVVJMHUTP-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)benzoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 UQIOKJVVJMHUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNPMQYZTCVRSB-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NLNPMQYZTCVRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPUOAJBMXXBNU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QBPUOAJBMXXBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLXXZZOQAUVBB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1O LMLXXZZOQAUVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBKZVIQHCUHRI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C#N HGBKZVIQHCUHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKCRGSCIPCWGV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1CCOC1OCCCC1 INKCRGSCIPCWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYIAFSIUYJGIPU-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 WYIAFSIUYJGIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPHRZKQDIJZDU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=NSN=C21 XAPHRZKQDIJZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFZOVDYASBDRW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=C(OC)C=CC2=NSN=C21 PSFZOVDYASBDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHYOYFDZGJXPR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1CCOC1OCCCC1 HAHYOYFDZGJXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFWTUBNIJBJDB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NC(C)=CC(C(O)=O)=C21 ZMFWTUBNIJBJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKFTXZIWVTYQM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C=CN2C=CN=C21 AYKFTXZIWVTYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTUKANGPPVLMD-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1O KPTUKANGPPVLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDUFGPZEKPRSU-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 AJDUFGPZEKPRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZPYMHGONGZLLR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NZPYMHGONGZLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLFOZVZGFQYOT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JMLFOZVZGFQYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNYLQIPGHCLGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-5-propan-2-ylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(C(C)C)N1CCOC1OCCCC1 JFNYLQIPGHCLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVHNCVOFNLXWSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]indazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=NN1CCOC1CCCCO1 XVHNCVOFNLXWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKPTYMNELPKOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=NNC2=C1 YLKPTYMNELPKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHFZGGEJCICBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-5-propan-2-ylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C(C)C)=NN1CCOC1OCCCC1 XYHFZGGEJCICBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZPOWGPRBSHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(propan-2-ylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(C)C)=C1N PRZPOWGPRBSHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQJBYHGMYTQAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl ZCQJBYHGMYTQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUJMNOUYLYTEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-aminopyridin-1-ium-1-yl)-2-oxopropanoate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C(=O)C[N+]1=CC=CC=C1N MHUJMNOUYLYTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFMQOVVLHSZLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN2C(CO)=CN=C12 MQFMQOVVLHSZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJZDQUBDDMGNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(C)N1CCOC1OCCCC1 SDJZDQUBDDMGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTXQJAHRCGJEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C)NN=1 BOTXQJAHRCGJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTUMWMASHHTOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propan-2-yl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C(C)C)NN=1 ILTUMWMASHHTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSXTCOHUKNMCD-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 YPSXTCOHUKNMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZZFXQRDFELRE-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 AVZZFXQRDFELRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VSFYTPXXMLJNAU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1N VSFYTPXXMLJNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPYUEYDONWJJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(ethylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 ILPYUEYDONWJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAZLAZGCNLJEC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylsulfonylmethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NCS(C)(=O)=O)=C1 MKAZLAZGCNLJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCINDWORIAUQI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(propan-2-ylsulfonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C(C)C)=C1 ACCINDWORIAUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXSDDGVZSEOIS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1O MVXSDDGVZSEOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDWMJQRXWLSDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O QXDWMJQRXWLSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKJDWFLGHLUCI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=NN1CCOC1OCCCC1 AHKJDWFLGHLUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHJTPCDNQDUPI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCC=1C=C(C(=O)OC)NN=1 BNHJTPCDNQDUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHXOEAOQZCQAH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(CC)C=C(C(=O)OC)N1CCOC1OCCCC1 RDHXOEAOQZCQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJLRMEAGEVCFNJ-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 UJLRMEAGEVCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N o-cresotic acid Natural products CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- AYGNAOBAPQNTIL-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2N=C(C(=O)O)C=C21 AYGNAOBAPQNTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Ovaj izum se odnosi na nikotinamid derivate općenite formule (I) u kojima R1, Z i R2 imaju značenjakoja su ovdje opisana, i na postupke za njihovu pripravu, intermedijere korištene u njihovoj pripravi, pripravke koji ih sadrže i upotrebe takvih derivata.
Description
Ovaj se izum odnosi na nikotinamid derivate korisne kao inhibitore PDE4 i procese za njihovu pripravu, intermedijere koji se koriste u njihovoj pripravi, pripravke koji ih sadrže i upotrebe takvih derivata.
3',5'-ciklički nukleotid fosfodiesteraze (PDEs) obuhvaćaju veliku klasu enzima podijeljenu u barem jedanaest različitih obitelji koje se strukturno, biokemijski i farmakološki međusobno razlikuju. Enzimi unutar svake obitelji obično se nazivaju izoenzimi, ili izozimi. U ovu skupinu ukupno je uključeno više od petnaest genskih produkata, a daljnja raznolikost nastaje uslijed različitog izrezivanja te posttranslacijskog procesiranja tih genskih produkata. Predmetni izum primarno se bavi s četiri genska produkta iz četvrte obitelji PDE, to jest, PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D. Ti enzimi se zajedno nazivaju izoformama ili podtipovima PDE4 obitelji izozima.
PDE4 su karakterizirani selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom sekundarnog glasnika cikličkog nukleotida, adenozin 3',5'-cikličkog monofosfata (cAMP), i osjetljivošću na inhibiciju pomoću roliprama. Posljednjih godina otkriveni su brojni selektivni inhibitori PDE4, te su pokazani povoljni farmakološki učinci koji nastaju kao posljedica te inhibicije u brojnim modelima bolesti (vidi, npr., Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, str. 79-84; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, str. 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, str. 211-217; Banner i Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, str. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol. Exstr. Ther., 1995, 273, str. 674-679; Wright et al., Can. J. Physio. Pharmacol., 1997, 75, str. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, str. 97-107 i Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, str. 1088-1099). U skladu s time, i dalje postoji znatan interes u struci u pogledu izuma daljnjih selektivnih inhibitora PDE4.
Uspješni rezultati su već postignuti u struci s otkrićem i razvojem selektivnih PDE4 inhibitora. In vivo, PDE4 inhibitori smanjuju ulazak eozinofila u pluća životinja koje su izložene alergenu, istovremeno također smanjujući konstrikciju bronha i povišenu osjetljivost bronha koja se javlja nakon izloženosti alergenu. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost imunih stanica (uključujući CD4+ T-limfocite, monocite, mastocite, i bazofile), smanjuju edem pluća, inhibiraju ekscitacijsku ne adrenergijsku ne kolinergijsku neurotransmisiju (eNANC), potenciraju inhibicijsku ne adrenergijsku ne kolinergijsku neurotransmisiju (iNANC), smanjuju mitogenezu glatkih mišića dišnih puteva, i induciraju dilataciju bronha. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost više inflamatornih stanica povezanih s patofiziologijom COPD, uključujući monocite/makrofage, CD4+ T-limfocite, eozinofile i neutrofile. PDE4 inhibitori također smanjuju mitogenezu vaskularnih glatkih mišića i moguće je da interferiraju sa sposobnošću epitelnih stanica dišnih puteva da stvaraju pro-upalne medijatore. Kroz otpuštanje neutralnih proteaza i kiselih hidrolaza iz njihovih granula, i stvaranja reaktivnih vrsta kisika, neutrofili pridonose uništenju tkiva koje je povezano s kroničnom upalom, i nadalje su uključeni u patologiju stanja kao što je emfizem. Stoga su PDE4 inhibitori posebice korisni u liječenju velikog broja upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja ili stanja, te za ozljede, te su neki od njih u kliničkom razvoju uglavnom za liječenje astme, COPD, bronhitisa i emfizema.
Učinci PDE4 inhibitora na različite odgovore upalnih stanica mogu se koristiti kao osnova za profiliranje i odabir inhibitora za daljnje proučavanje. Ti učinci uključuju povećanje cAMP i inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, kemotaksiju, i otpuštanje tumor nekrotizirajućeg čimbenika alfa (TNFα) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Već su proizvedeni neki nikotinamid derivati koji posjeduju aktivnost PDE4 inhibicije. Na primjer, patentna prijava WO 98/45268 otkriva derivate nikotinamida koji su aktivni kao selektivni ihibitori PDE4D izozima.
Patentne prijave WO 01/57036 i WO 03/068235 također otkrivaju nikotinamid derivate koji su PDE4 inhibitori korisni u liječenju različitih upalnih alergijskih i respiratornih bolesti i stanja.
Usprkos tome, još uvijek postoji velika potreba za dodatnim PDE4 inhibitorima koji su dobri kandidati za lijekove. Posebice bi se preferirani spojevi trebali snažno vezati na PDE4 enzim, dok istovremeno pokazuju slab afinitet za druge receptore i enzime. Oni bi također trebali posjedovati povoljna farmakokinetička i metabolička djelovanja, biti netoksični i imati malo nuspojava. Nadalje, također je poželjno da idealni kandidat za lijek postoji u fizičkom obliku koji je stabilan i lako se formulira.
Predmetni izum stoga pruža nove nikotinamid derivate formule (I):
[image]
pri čemu:
R1 je odabran između H, halo i (C1-C4)alkil;
Z je povezna skupina odabrana između CO i SO2;
R2 je odabran između fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkila, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, neovisno odabranih između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4; i
R3 i R4 su svaki neovisno odabrani između H, (C1-C4)alkila, i SO2(C1-C4)alkila;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihove otopine.
U ovdje gore navedenoj općenitoj formuli (I), halo označava atom halogena odabran iz skupine koja se sastoji od fluora (F), klora (Cl), broma (Br) i joda (I), posebice fluora ili klora.
(C1-C4)alkil ili (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkil radikali označavaju ravnolančanu ili razgranatu skupinu koja sadrži 1 do 4, odnosno 1 do 6, odnosno 2 do 6 atoma ugljika. To se također primjenjuje ukoliko oni nose supstituente ili se javljaju kao supstituenti drugih radikala, na primjer u (C1-C6)alkoksi radikalima, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C2-C6)alkoksi radikalima i halo(C1-C6)alkil radikalima. Primjeri prikladnih (C1-C4)alkil i (Cl-C6)alkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil itd. Primjeri prikladnih (C1-C6)alkoksi i (C2-C6)alkoksi radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi, tert-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi itd. Hidroksi (C1-C6)alkil i hidroksi(C2-C6)alkoksi radikali mogu sadržavati više od jedne hidroksi skupine (-OH). U skladu s preferiranim vidom rečenog izuma, takvi radikali sadrže jedan hidroksi supstituent. Primjeri prikladnih hidroksi(C1-C6)alkil radikala su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil. U skladu s time, halo(Cl-C6)alkil radikali mogu sadržavati više od jedne halo skupine. U skladu s preferiranim vidom rečenog izuma, takvi radikali sadrže 1, 2 ili 3 halo supstituenata. Primjeri prikladnih halo(C1-C6)alkil radikala su difluorometil, trifluorometil, difluoroetil ili trifluoroetil.
U gore navedenoj općenitoj formuli (I), "heteroaril" označava monociklički ili policiklički prstenasti sistem koji sadrži barem jedan aromatični prsten, koji ima 5 do 14 atoma u prstenu, a čiji prstenasti sistem sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatom(a) u prstenu, neovisno odabranih između N, O i S. Primjeri prikladnih heteroaril radikala su pirol, furan, furazan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, triazin, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, indol, izoindol, indazol, purin, nafthiridin, ftalazin, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, benzofuran, tiadiazol, benzotiadiazol, oksadiazol, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzoksadiazol, benzopirimidin, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, itd., uključujući, kada u prstenu postoji atom dušika, odgovarajuće N-okside i kvarterne soli.
Konačno, (C3-C8)cikloalkil radikal označava 3-člani do 8-člani zasićeni karbociklički prsten. Primjeri prikladnih (C3-C8)cikloalkil radikala su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Nađeno je da su ti nikotinamid derivati inhibitori PDE4 izoenzima, posebice korisni u liječenju upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti i stanja ili ozljeda.
U općenitoj formuli (I) u skladu s predmetnim izumom, kada je radikal mono- ili višestruko- supstituiran, rečeni supstituent(i) mogu biti locirani na bilo kojem željenom i kemijski mogućem položaju(ima). Također, kada je radikal višestruko supstituiran, spomenuti supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Poželjno R1 je H, halo, CH3 ili C2H5. Još poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3. Najpoželjnije R1 je F.
Poželjno je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropil, svaki od kojih je eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabrani između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi (C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
Poželjnije R2 je fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Najpoželjnije je R2 takav kako je definiran u Primjerima.
Poželjno, Z je CO.
Poželjno, spoj je odabran između bilo kojeg od primjera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
Preferirani spojevi u skladu s predmetnim izumom su nikotinamid derivati formule (I) u kojima:
R1 je H, halo, CH3 ili C2H5, poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3, i najpoželjnije R1 je F, i
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropila,
od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabran između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6) alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6) alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
Poželjnije, spojevi su odabrani između nikotinamid derivata formule (I) kako su opisani ovdje gore u odjeljku u kojem je Z je CO.
Nadalje preferirani spojevi u skladu s predmetnim izumom su nikotinamid derivati formule (I) u kojima:
R1 je H, halo, CH3 ili C2H5, poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3, i najpoželjnije R1 je F, i
R2 je fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil,
od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H6, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Još poželjnije, spojevi su odabrani između nikotinamid derivata formule (I) kako je opisano ovdje gore u odjeljku u kojem je Z je CO.
Još poželjnije, spoj je odabran između bilo kojeg od Primjera 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 33, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54, 57, 59, 60, 63, 64, 66 i 72 ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili njihov solvat.
Još više je poželjno, da je spoj odabran između bilo kojeg od Primjera 10, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 35, 37, 38, 53, 54, 57, 59 i 63, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata.
Drugi najpoželjniji spoj je onaj iz Primjera 63 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se pripraviti koristeći Putove koji se ovdje niže otkrivaju, i dani su kao primjeri u Primjerima i Pripravama, u kojima su supstituenti R1, R2 i Z kako su prije definirani za nikotinamid derivate formule (I) ukoliko nije drugačije navedeno. Druge uobičajene metode mogu se koristiti u skladu sa znanjem stručne osobe.
Ukoliko nije drugačije navedeno ovdje:
PyBOP® znači Benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat;
PyBrOP® znači bromo-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorofosfat;
CDI znači N,N'-karbonildiimidazol;
WSCDI znači 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid;
Mukaiyamin reagens znači 2-kloro-1-metilpiridinij jodid;
HATU znači O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat;
HBTU znači O-Benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat;
DCC znači N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;
CDI znači N,N'-karbonildiimidazol;
HOAT znači 1-hidroksi-7-azabenzotriazol;
HOBT znači 1-hidroksibenzotriazol hidrat;
Hünigova baza znači N-etilidiizopropilamin;
Et3N znači trietilamin;
NMM znači N-metilmorfolin;
NMP znači 1-metil-2-pirolidinon;
DMAP znači 4-dimetilaminopiridin;
NMO znači 4-metilmorfolin N-oksid;
KHMDS znači kalij bis(trimetilsilil)amid;
NaHMDS znači natrij bis(trimetilsilil)amid;
DIAD znači diizopropil azodikarboksilat;
DEAD znači dietil azodikarboksilat;
DIBAL znači diizobutilamonij hidrid;
Dess-Martin perjodinan znači 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol- 3(1H)-on;
TBDMS-Cl znači tert-butildimetilklorosilan;
TMS-Cl znači klorotrimetilsilan;
Boc znači tert-butoksikarbonil;
CBz znači benziloksikarbonil;
MeOH znači metanol, EtOH znači etanol, i EtOAc znači etil acetat;
THF znači tetrahidrofuran, DMSO znači dimetil sulfoksid, i DCM znači diklorometan;
DMF znači N,N-dimetilformamid;
AcOH znači octena kiselina, TFA znači trifluorooctena kiselina; rt znači sobna temperatura; 3° znači tercijarni; eq znači ekvivalent; Me znači metil, Et znači etil, Bn znači benzil; druge kratice se koriste u skladu sa standardnom praksom u sintetskoj kemiji.
[image] Nikotinske kiseline formule (II) su ili komercijalno dostupne ili se mogu dobiti sukladno metodama od Haylor et. al. (EP 0634413); i Marzi et. al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
Zaštićeni amini formule (III) su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti sukladno metodama od Oku et. al. (WO 99/54284).
U gornjoj shemi, R1, R2 i Z su kako su prije definirani, PG je prikladna amin zaštitna skupina, obično Boc, CBz ili Bn, i poželjno Boc, i LG je prikladna izlazeća skupina, obično halo, i poželjno Cl.
Korak (a) -kiselina-amin povezivanje.
Ovo kiselina/amin povezivanje može se postići pomoću korištenja ili
(i) acil klorid derivata kiseline (II) + amin (III ), sa suviškom kiselinskog akceptora u prikladnom otapalu, ili
(ii) kiseline (II) uz uobičajeno sredstvo za povezivanje + amin (III), eventualno u prisustvu katalizatora, uz suvišak kiselinskog akceptora u prikladnom otapalu.
Uvjeti su obično kako slijedi:
(i) kiseli klorid kiseline (II) (generiran in situ), suvišak amina (III), eventualno uz suvišak 3° amina kao što je Et3N, Hünigova baza ili NMM, u DCM ili THF, bez zagrijavanja za vrijeme 1 do 24 sata,
ili
(ii) kiselina (II), WSCDI/DCC/CDI eventualno u prisustvu HOBT ili HOAT, suvišak amina (III), uz suvišak NMM, Et3N, Hünigove baze u THF, DCM ili EtOAc, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 4 do 48 sati; ili, kiselina (II), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama reagens /HATU/HBTU, suvišak amina (III), uz suvišak NMM, Et3N, Hünigove baze THF, DCM ili EtOAc, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 4 do 24 sata.
Preferirani uvjeti su: kiseli klorid kiseline (II) (generiran in-situ), otprilike 1,1 eq amina (III), u DCM pri sobnoj temperaturi za vrijeme 18 sati,
ili, kiselina (II), 1,1 eq amina (III), CDI u DMF pri sobnoj temperaturi za vrijeme do 72 sata.
Korak (b) -Nastajanje etera
Klorid (IV) je tretiran sa suviškom tetrahidrotiopiran-4-ola, u prisustvu prikladne alkalijski metal baze (NaH, K2CO3, Cs2CO3) u prikladnom otapalu (npr. MeCN, DMF), eventualno u prisustvu katalizatora (npr. imidazol, DMAP) kako bi se dobio eter (V).
Preferirani uvjeti su: klorid (IV), 1,5-2,5 eq tetrahidrotiopiran-4-ol, u prisustvu suviška Cs2CO3 u MeCN na otprilike temperaturi refluksa reakcije.
Korak (c)- Uklanjanje zaštitne skupine
Deblokiranje N zaštitne skupine (PG) je provedeno je pomoću uobičajene metodologije, kako je opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis" od T. W. Greene i P. Wutz.
Kada je PG Boc, preferirani uvjeti su: klorovodična kiselina u dioksanu i diklorometanu pri sobnoj temperaturi oko 3 sata.
Korak (d) -Reakcija amino skupina s Y-Z-R2
Spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina (VI) s prikladnim reagensom formule Y-Z-R2, pri čemu Y predstavlja OH ili Cl.
Kada Z predstavlja CO, i Y predstavlja OH ili Cl, spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VI) s R2CO2H u skladu s općenitim metodama opisanim ranije za korak (a).
Preferirani uvjeti su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R2CO2H, suvišak 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u diklorometanu, N,N-dimetilformamid, NMP ili DMA, pri sobnoj temperaturi za vrijeme do 36 sati, ili amin (VI), kiseli R2CO2H, HBTU u prisustvu suviška 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u DMF za vrijeme do 24 sata pri sobnoj temperaturi
Kada Z predstavlja SO2 i Y predstavlja Cl, spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VI) s R2SO2Cl analogno općenitim metodama opisanim u koraku (a).
Preferirani uvjeti su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R2SO2Cl, suvišak 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u N,N-dimetilformamidu, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 18 sati, ili amin (IV), R2SO2Cl u prisustvu suviška Et3N u diklorometanu pri sobnoj temperaturi
Spojevi formule R2ZY, ili su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću standardne metodologije, ili kada je R2 heterocikl, analogno metodama opisanima u Comprehensive Heterocyclic Chemistry I and II (Elsevier Science Ltd.) i ondje danim referencama.
Korak (d) je niže objašnjen primjerom u Primjerima 1-51,54-57, 61-62 i 64-70.
[image] Spoj formule (VII) može se pripraviti iz amina (III) reakcijom s R2ZY u skladu s prije opisanim metodama u koraku (d), Put A.
Spoj formule (VIII) može se pripraviti iz spoja formule (VII) analogijom s prije opisanim metodama u koraku (c), Put A.
Spojevi formule (IX) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VIII) s kiselinom ili derivatom kiseline (II) u skladu s prije opisanim metodama u koraku (a), Put A.
Spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije spojeva formule (IX) s tetrahidrotiopiran-4-olom kako je opisano prije u koraku (b), Put A.
Pretvorba (IX) u (I) dana je kao primjer u Primjeru 63.
[image] Ralk predstavlja C1-C alkil skupinu, poželjno Me ili Et.
Spojevi formule (X) su ili komercijalno dostupnu ili se mogu dobiti iz spojeva formule (II), pomoću standardnih uvjeta esterifikacije.
Spojevi formule (XI) mogu se pripraviti pomoću reakcije estera (X) s tetrahidrotiopiran-4-olom, kako je opisano prije u koraku (b), Put A.
Korak (e) - Hidroliza estera
Hidroliza estera (XI) može se postići u prisustvu kiseline ili baze, u prikladnom otapalu, eventualno pri povišenoj temperaturi kako bi se dobila kiselina (XII).
Uobičajeno, ester (XI) tretira se s hidroksidom alkalijskih metala (npr Li, Na, Cs) u vodenom otapalu (MeOH, EtOH, dioksan, THF) pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa reakcije, kako bi se dobila kiselina formule (XII).
Reakcija kiseline (XII) s aminom (VIII), kako je opisana prije u koraku (a), pruža spojeve formule (I).
Daljnji Putovi
Pojedine R2 skupine mogu se podvrći daljnjim interkonverzijama funkcionalnih skupina (FGI) i transformacijama, kao što je alkilacija fenol hidroksi skupine, pomoću prikladnog alkilbromida, u prisustvu prikladne baze alkalijskog metala (kao što je K2CO3), eventualno u prisustvu katalizatora (npr. KI) u prikladnom otapalu kao što je acetonitril i/ili N,N-dimetilformamid pri povišenoj temperaturi, ili demetilacija metoksi skupine pomoću tretmana s litij jodidom u piridinu ili kolidinu, ili pomoću tretmana s BBr3 u diklorometanu (vidi pr. 71-75).
Za pojedine spojeve iz ovog opisa može se koristiti prikladna strategija zaštitnih skupina. Na primjer, hidroksil skupina se može zaštititi pomoću tetrahidropiran skupine, i deblokiranje se može postići pomoću tretmana s otopinom octena kiselina:voda:tetrahidrofuran (4:1:2 volumen) pri sobnoj temperaturi u trajanju do 18 sati. (vidi npr. Primjeri 52 do 57). Nadalje, benziloksi skupina se može koristiti i deblokirati kako bi se dobio odgovarajući hidroksil spoj, na primjer pomoću korištenja redukcije (npr. s paladij crno u kiselini).
FGI i strategije blokiranja/deblokiranja dane su kao primjer u Primjerima 52-53, 58-59 i 71-75.
Sve gornje reakcije i priprave novih početnih materijala koje se koriste u prethodnim metodama su uobičajene, te će prikladne kemikalije i uvjeti reakcija za njihovu izvedbu ili pripravu, kao i procedure za izolaciju željenih produkata, biti dobro poznate osobama koje su stručne u ovom području uz referencu na literaturne prethodnike i ovdje navedene primjere i priprave.
Kako je gore spomenuto, u nekim slučajevima je potrebno korištenje strategija blokiranja/deblokiranja. Mogu se koristiti metode kao što su one opisane od T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili od McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Spojevi formule (I), kao i intermedijeri za njihovu pripravu mogu se pročistiti u skladu s nizom dobro poznatih metoda, kao što je na primjer kristalizacija ili kromatografija.
Nikotinamid derivati formule (I) također mogu eventualno biti transformirani u farmaceutski prihvatljive soli. Posebice, te farmaceutski prihvatljive soli nikotinamid derivata formule (I) uključuju njihove kisele adicijske i bazne soli (uključujući di- soli).
Prikladne kisele adicijske soli tvore se od kiselina koje tvore neotrovne soli. Primjeri uključuju acetat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat, kamsilat, citrat, edisilat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hibenzat, hidroklorid/klorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, hidrogen fosfat, isetionat, D- i L- laktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, palmat, fosfat, saharat, stearat, sukcinat sulfat, D- i L- tartrat, 1-hidroksi-2-naftoat, 3-hidroksi-2-naftoat i tosilat soli.
Prikladne bazne soli tvore se od baza koje tvore neotrovne soli. Primjeri uključuju aluminij, arginin, benzatin, kalcij, kolin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezij, meglumin, olamin, kalij, natrij, trometamin i cinkove soli.
Za pregled prikladnih soli, vidi Stahl i Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).
Farmaceutski prihvatljiva sol nikotinamid derivata formule (I) može se lagano pripraviti tako da se zajedno pomiješaju otopine nikotinamid derivata formule (I) i željena kiselina ili baza, kako je prikladno. Sol se može precipitirati iz otopine te se sakupiti pomoću filtracije ili se može dobiti isparavanjem otapala.
Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu s izumom uključuju hidrate i otopine pri čemu se otapalo za kristalizaciju može izotopno supstituirati, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
Također unutar obuhvata izuma su klatrati, lijek-domaćin (drug-host) inkluzijski kompleksi u kojima su, u suprotnosti s gore spomenutim solvatima, lijek i domaćin prisutni u nestehiometrijskim količinama. Za pregled takvih kompleksa, vidi J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975).
Odavde nadalje reference na nikotinamid derivate formule (I) uključuju i reference na njihove soli i na solvate i klatrate spojeva formule (I) i njihovih soli.
Izum uključuje sve polimorfe nikotinamid derivata formule (I).
Također su unutar obuhvata izuma takozvani "prolijekovi" nikotinamid derivata formule (I). Stoga pojedini derivati nikotinamid derivata formule (I), koji sami posjeduju slabu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu, kada se metaboliziraju nakon davanja u ili na tijelo, proizvesti nikotinamid derivate formule (I) koji posjeduju željenu aktivnost. Takvi derivati se nazivaju "prolijekovi".
Prolijekovi u skladu s izumom mogu, na primjer, biti proizvedeni tako da se prikladne funkcionalne skupine prisutne u nikotinamid derivatima formule (I) zamijene s pojedinim podjedinicama koje su poznate stručnjacima u ovom području kao "pro-podjedinice" kako su opisani, na primjer, u "Design of Prodrugs" od H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Konačno, pojedini nikotinamid derivati formule (I) mogu sami djelovati kao prolijekovi drugih nikotinamid derivata formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika mogu postojati kao dva ili više optičkih izomera. Ukoliko nikotinamid derivat formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen skupinu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri, i ukoliko nikotinamid derivat sadrži, na primjer, keto ili oksim skupinu, može se javiti tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). Iz toga slijedi da, ukoliko drugačije nije definirano, jedan nikotinamid derivat može pokazivati više od jedne vrste izomerizma.
Unutar obuhvata predmetnog izuma uključeni su svi optički izomeri, geometrički izomeri i tautomerni oblici nikotinamid derivata formule (I), uključujući spojeve koji pokazuju više od jedne vrste izomerizma, i smjese jedne ili više njih.
Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti pomoću uobičajenih tehnika dobro poznatih stručnjacima u ovom području, na primjer, frakcijskom kristalizacijom i kromatografijom.
Konvencionalne tehnike za pripravu/izolaciju individualnih stereoizomera uključuju pretvorbu prikladnog optički čistog prekursora, razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) pomoću, na primjer, kiralnog HPLC, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli nastalih reakcijom racemata s prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, na primjer, tartarnom kiselinom.
Predmetni izum također uključuje sve farmaceutski prihvatljive izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I). Izotopna varijacija definirana je kao ona u kojoj je barem jedan atom zamijenjen s atomom koji ima isti atomski broj, no atomska masa mu je različita od atomske mase koja se obično pronalazi u prirodi.
Primjeri izotopa prikladnih za ugradnju u nikotinamid derivate iz izuma uključuju izotope vodika, kao što je 2H i 3H, ugljika, kao što je 13C i 14C, dušika, kao što je 15N, kisika, kao što je 17O i 18O, fosfora, kao što je 32P, sumpora, kao što je 35S, fluora, kao što je 18F, i klora, kao što je 36Cl.
Supstitucija izotopa nikotinamid derivata formule (I), kao što je deuterij, to jest 2H, može omogućiti određene prednosti u terapiji koje nastaju uslijed veće metaboličke stabilnosti, na primjer, produženog in vivo poluživota ili smanjenih potreba za doziranjem, te stoga u nekim slučajevima mogu biti preferirani.
Neke izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I), na primjer, one koje uključuju radioaktivni izotop, korisne su u studijama tkivne distribucije lijeka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricija, to jest 3H, i ugljik-14, to jest 14C, posebice su korisni u tu svrhu uslijed svoje lakoće uključivanja i jednostavnih načina detekcije.
Izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I) generalno se mogu pripraviti pomoću konvencionalnih tehnika poznatih osobama stručnim u ovom području ili pomoću postupaka analognima onima opisanima u pripadajućima Primjerima i Pripravama pomoću prikladnih izotopnih varijanti prikladnih reagensa.
U skladu sa slijedećim aspektom, predmetni se izum bavi smjesama nikotinamid derivata formule (I), kao i smjesama sa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, polimorfa, izomernih oblika i/ili izotopnih oblika.
U skladu s predmetnim izumom, u onom što slijedi, svi od gore spomenutih oblika nikotinamid derivata formule (I) osim farmaceutski prihvatljivih soli (to jest spomenut solvati, polimorfi, izomerni oblici i izotopni oblici), definirani su kao "izvedeni oblici" nikotinamid derivata formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici, vrijedni su farmaceutski aktivni spojevi, koji su prikladni za liječenje i profilaksiju brojnih poremećaja u kojima u uključeni PDE4 enzimi, posebice upalnih poremećaja, alergijskih poremećaja, respiratornih bolesti i ozljeda.
Nikotinamid derivati formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i izvedeni oblici, kako su gore navedeni, mogu se u skladu s izumom primijeniti na životinjama, poželjno sisavcima, i posebice ljudima, kao lijek za liječenje ili profilaksiju. Oni se mogu dati per se, u smjesama jedni s drugima ili u kombinaciji s drugim lijekovima, ili u obliku farmaceutskih pripravaka koji dopuštaju enteralnu (želučanu) ili parenteralu (ne želučanu) primjenu i koji kao aktivni sastojak sadrže učinkovitu dozu barem jednog nikotinamid derivata formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika, kao dodatak uobičajenim farmaceutski neškodljivim ekscipijentima i/ili aditivima. Termin "ekscipijent" ovdje se koristi kako bi opisao bilo koji sastojak koji nije spoj iz izuma. Izbor ekscipijenata uvelike će ovisiti o pojedinom načinu primjene.
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici mogu biti liofilizirani, osušeni sprejem, ili osušeni isparavanjem, kako bi se proizveo kruti čep, prah, ili film kristalnog ili amorfnog materijala. U tu svrhu može se koristiti i sušenje mikrovalovima ili radio frekvencijsko sušenje.
ORALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma mogu se primijeniti oralno. Oralna primjena može uključivati gutanje, tako da spoj ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može koristiti bukalna ili sublingvalna primjena pri kojima spoj ulazi u krvotok izravno iz usta.
Formulacije prikladne za oralnu primjenu uključuju krute formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže partikule, tekućine, ili praške, pastile (uključujući punjene tekućinom), žvake, multi- i nano- partikule, gelove, filmove (uključujući muko- adhezivne), ovule, sprejeve i tekuće formulacije.
Tekuće formulacije uključuju suspenzije, otopine, sirupe i eliksire. Takve se formulacije mogu koristiti kao punila u mekim ili tvrdim kapsulama i obično sadrže nosač, na primjer, vodu, etanol, propilen glikol, metilcelulozu, ili prikladno ulje, i jedno ili više sredstava za emulgaciju i/ili za suspendiranje. Tekuće formulacije također se mogu pripraviti rekonstitucijom krutine, na primjer, iz vrećice.
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma mogu se također koristiti u brzo topivim, brzo razgradivim oblicima za doziranje, kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, od Liang i Chen (2001).
Sastav tipične tablete u skladu s izumom može sadržavati:
[image]
* Količina prilagođena u skladu s aktivnosti lijeka.
Tipična tableta može se pripraviti pomoću standardnih procesa poznatih formulacijskom kemičaru, na primjer, izravnim komprimiranjem, granuliranjem (suhim, vlažnim, ili rastopljenim), rastaljenom koagulacijom, ili ekstruzijom. Tabletna formulacija može uključivati jedan ili više slojeva i može biti presvučena ili ne.
Primjeri ekscipijenata prikladnih za oralnu primjenu uključuju nosače, na primjer, celulozu, kalcij karbonat, dibazni kalcij fosfat, manitol i natrij citrat, granulacijske poveznike, na primjer, polivinilpirolidin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu i želatinu, dizintegrante, na primjer, natrij škrob glikolat i silikate, sredstva za lubrikaciju, na primjer, magnezij stearat i stearinska kiselina, sredstva za ovlaživanje, na primjer, natrij lauril sulfat, konzervanse, anti-oksidanse, arome i boje.
Krute formulacije za oralnu primjenu mogu se formulirati tako da budu s trenutnim i/ili modificiranim otpuštanjem. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, usmjereno i programirano otpuštanje. Detalji prikladnih tehnologija modificiranog otpuštanja kao što je visoko energetske disperzije, osmotske i obložene partikule mogu se naći u Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Druge formulacije s modificiranim otpuštanjem opisane su u US Patent No, 6,106,864.
PARENTERALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma, mogu također biti primjeni izravno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Prikladni načini parenteralne primjene uključuju intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i supkutanu. Prikladni uređaji za parenteralnu primjenu uključuju iglene (uključujući mikro iglene) injektore, injektore bez igle i tehnike infuzije.
Parenteralne formulacije su obično vodene otopine koje mogu sadržavati ekscipijente kao što su soli, ugljikohidrati i puferska sredstva (poželjno na pH od oko 3 do 9), no, u nekim primjenama, mogu biti prikladnije formulirane kao sterilne ne vodene otopine ili se u osušenom obliku koristiti u konjunkciji s prikladnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
Priprava parenteralnih formulacija u sterilnom stanju, na primjer, liofilizacijom, može se jednostavno postići standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate osobama stručnima u ovom području.
Topivost nikotinamid derivata formule (I) korištenih u pripravi parenteralnih otopina može se povećati prikladnim procesiranjem, na primjer, upotrebom visoko energetskih sprejem osušenih disperzija (vidi WO 01/47495) i/ili upotrebom prikladnih tehnika formulacije, kao što je upotreba tvari koje povećavaju topivost.
Formulacije za parenteralnu primjenu mogu se formulirati tako da budu s neposrednim i/ili modificiranim otpuštanjem. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
TOPIKALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati iz izuma također se mogu primijeniti topikalno na koži ili sluznici, ili dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za tu primjenu uključuju gelove, hidrogelove, losione, otopine, kreme, masti, praške za posipanje, ovoje, pjene, filmove, kožne naljepke, flastere, implantate, spužve, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Također se mogu koristiti liposomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tekući petrolatum, bijeli petrolatum, glicerin i propilen glikol. Pojačivači penetracije mogu se uključiti - vidi, na primjer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 od Finnin i Morgan (Oktobar 1999).
Drugi načini topikalne primjene uključuju prijenos pomoću iontoforeze, elektroporacije, fonoforeze, sonoforeze i injekcije bez igle ili injekcije mikro iglom.
Formulacije za topikalnu primjenu mogu biti formulirane tako da su za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje. Stoga nikotinamid derivati formule (I) mogu biti formulirani u više krutih oblika za primjenu kao što je usađeni spremnik koji pruža dugoročno otpuštanje aktivnog spoja.
INHALACIJSKA/INTRANAZALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) također se mogu primijeniti intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suhog praška (ili sami, kao smjesa, na primjer, u suhoj smjesi s laktozom u bezvodnom ili monohidratnom obliku, poželjno monohidrat, manitol, dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza ili trehaloza, ili kao čestice s miješanim sastavom, na primjer, pomiješane s fosfolipidima) iz inhalatora suhog praška ili kao aerosolni sprej iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizatora (poželjno atomizatora koji koristi elektrohidrodinamiku za postizanje fine maglice), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe prikladnog propelanta, kao što je diklorofluorometan.
Spremnik pod tlakom, pumpa, sprej, atomizator, ili nebulizator sadrži otopinu ili suspenziju aktivnog spoja koja uključuje, na primjer, etanol (eventualno, vodenu otopinu etanola) ili prikladna alternativna sredstva za disperziju, solubilizaciju, ili produženo otpuštanje aktivne tvari, propelant(e) kao otapala i eventualno surfaktant, kao što je sorbitan trioleat ili oligomliječna kiselina.
Prije upotrebe u suhoj praškastoj ili suspenzijskoj formulaciji, lijekoviti produkt je atomiziran do veličine prikladne za davanje putem inhalacije (obično manje od 5 mikrona). To se može postići pomoću bilo koje prikladne metode za dobivanje praška, kao što je spiralno mlazno mljevenje, tekućinska podloga mlazno mljevenje, superkritično tekuće procesiranje kako bi nastale nanočestice, visokotlačna homogenizacija, ili sprej sušenje.
Prikladne otopinske formulacije za upotrebu u atomizatoru pomoću elektrohidrodinamike, kako bi nastala fina maglica, mogu sadržavati od 1 μg do 20 mg nikotinamid derivata formule (I) po davanju i volumen davanja može varirati od 1 μl do 100 μl. Tipična formulacija može uključivati nikotinamid derivat formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij klorid. Alternativna otapala koja se mogu koristiti umjesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
Kapsule, blisteri i ulošci (načinjeni, na primjer, iz želatine ili HPMC) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže smjesu praha nikotinamid derivata formule (I), prikladni osnovni prah kao što je laktoza ili škrob i modifikator djelovanja kao što je l-leucin, manitol, ili magnezij stearat.
U slučaju inhalatora suhog praha i aerosola, jedinična doza određuje se pomoću ventila koji pruža izmjerenu količinu. Jedinice u skladu s izumom su obično podešene tako da daju odmjerenu dozu ili "ispuh" koji sadrži od 1 μg do 4000 μg nikotinamid derivata formule (I). Ukupna dnevna doza obično će biti u rasponu od 1 μg do 20 mg, što se može dati u jednoj dozi ili, češće, u više doza kroz dan.
Formulacije za inhalacijsku/intranazalnu primjenu mogu se formulirati da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje. Produženo ili kontrolirano otpuštanje može se postići korištenjem na primjer poli(D,L-mliječna-co-glikolne kiseline).
Formulaciji se mogu dodati sredstva za davanje okusa, kao što je metol i levometol i/ili zaslađivaći kao što je saharin ili saharin natrij.
U skladu s preferiranim aspektom izuma, nikotinamid derivati formule (I) iz predmetnog izuma daju se intranazalno ili inhalacijom.
REKTALNA/INTRAVAGINALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se dati rektalno ili vaginalno, na primjer, u obliku supozitorija, pesara, ili enema. Tradicionalna osnova supozitorija je kakao maslac, no po potrebi se mogu koristiti različite alternative.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu primjenu mogu se formulirati tako da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
PRIMJENA U OKO I U UHO
Nikotinamid derivati formule (I) također se mogu primijeniti izravno u oko ili uho, obično u obliku kapljica ili mikronizirane suspenzije ili otopine u izotoničnoj, pH-podešenoj, sterilnoj fiziološkoj otopini. Druge formulacije prikladne za primjenu u oko i uho uključuju masti, biorazgradive implantate (npr. apsorbilne gel spužve, kolagen) i ne biorazgradive implantate (npr. silikon), tanke flastere, leće i čestične ili vezikularne sustave, kao što su niosomi ili liposomi. Polimer kao što je međusobno povezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primjer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharid polimer, na primjer, gelan guma, mogu se uključiti zajedno s konzervansom, kao što je benzalkonium klorid. Takve formulacije se također mogu primijeniti putem iontoforeze.
Formulacije za primjenu u oko i uho mogu se formulirati da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
PODRŽAVAJUĆE TEHNOLOGIJE
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se kombinirati s topivim makromolekularnim jedinicama kao što su ciklodekstrin ili polietilen glikol sadržavajući polimeri, kako bi se poboljšala njihova topivost, brzina otapanja, maskirao okus, biodostupnost i/ili stabilnost.
Kompleksi lijek-ciklodekstrin, na primjer, općenito su korisni za većinu oblika za doziranje i putove primjene. Mogu se koristiti i inkluzijski i neinkluzijski kompleksi. Kao alternativa izvrsnoj kompleksaciji s lijekom, ciklodekstrin se može koristiti kao dodatni aditiv, to jest kao nosač, razrjeđivač, ili solubilizator. Najčešće se u tu svrhu koriste alfa-, beta- i gama- ciklodekstrini, čiji primjeri se mogu naći u Internacionalnim Patentnim Prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
DOZIRANJE
Za primjenu na pacijentima ljudima, ukupna dnevna doza nikotinamid derivata formule (I) je obično u rasponu od 0,001 mg/kg do 100 mg/kg naravno ovisno o načinu primjene. Ukupna dnevna doza može se dati u jednoj ili podijeljenim dozama. Liječnik će jednostavno odrediti doze za osobu ovisno o dobi, težini, zdravstvenom stanju i spolu ili pacijentu kao i o težini bolesti.
U skladu s drugim vidom predmetnog izuma, nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, također se mogu koristiti u kombinaciji s jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava kako bi se zajedno dali pacijentu u svrhu postizanja nekog posebice željenog konačnog terapeutskog rezultata. Druga i slijedeća dodatna terapeutska sredstva također mogu biti nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, ili jedan ili više PDE4 inhibitora poznatih u struci. Uobičajenije, druga i slijedeća terapeutska sredstva će biti odabrana iz različite klase terapeutskih sredstava.
Kako se ovdje koristi, izrazi "paralelna primjena" , "paralelno primijenjen" i "u kombinaciji s", kada se odnose na nikotinamid derivate formule (I) i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, namjera je da znači, i odnosi se na, te uključuje slijedeće:
- simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente zajedno formulirane u jedinstven oblik za doziranje pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u osnovi istovremeno spomenutom pacijentu,
- u osnovi simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane posebno jedna od druge u odvojenim oblicima za doziranje koje spomenuti pacijent uzima u osnovi istovremeno, pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u osnovi istovremeno kod dotičnog pacijenta,
- sekvencijalna primjena takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane odvojeno jedna od druge u odvojenim oblicima za doziranje koje spomenuti pacijent uzima jedno za drugim u različitom vremenu uz značajni vremenski razmak između pojedine primjene, pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u spomenutom pacijentu u značajno različitim vremenima ; i
- sekvencijalna primjena takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane zajedno u jedinstveni oblik za doziranje koji spomenute komponente otpušta na kontrolirani način, pri čemu su istodobno, konsekutivno, i/ili preklapajuće primijenjeni, istovremeno i/ili u različitim vremenima, kod spomenutog pacijenta.
Prikladni primjeri drugih ljekovitih tvari koje se mogu koristiti u kombinaciji s nikotinamid derivatima formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih izvedenih oblika uključuju, no niti na jedan način nisu ograničeni samo na:
(a) 5-Lipoksidaza (5-LO) inhibitori ili 5-lipoksidaza aktivirajući protein (FLAP) antagonisti,
(b) Leukotrien antagonisti (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) Histaminski receptor antagonisti uključujući H1, H3 i H4 antagoniste,
(d) α1-i α2-adrenoceptor agonističke vazokonstrikcijske simpatomimetske tvari za dekongestivnu upotrebu,
(e) Muskarinski M3 receptor antagonisti ili antikolinergična sredstva,
(f) β2-adrenoceptor agonisti,
(g) Teofilin,
(h) Natrij kromoglikat,
(i) COX-1 inhibitori (NSAIDs) i COX-2 selektivni inhibitori,
(j) Oralni ili inhalatorni glukokortikosteroidi,
(k) Monoklonalna protutijela aktivna protiv endogenih upalnih jedinica,
(l) Tvari koje djeluju protu-tumorskog nekrotizirajućeg čimbenika (anti-TNF-a),
(m) Inhibitori adhezijskih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) Antagonisti kinin-B1- i B2- receptora,
(o) Imunosupresivne tvari,
(p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs),
(q) Antagonisti tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora,
(r) Inhibitori elastaza,
(s) Adenozin A2a receptor agonisti,
(t) Inhibitori urokinaze,
(u) Spojevi koji djeluju na dopamin receptore, npr. D2 agonisti,
(v) Modulatori NFkb puta, npr. IKK inhibitori,
(w) Tvari koje se mogu klasificirati kao mukolitici ili antitusivi,
(x) antibiotici, i
(y) p38 MAP kinaza inhibitori.
U skladu s predmetnim izumom, preferirane su kombinacije nikotinamid derivata formule (I) s:
- agonistima muskarinskog M3 receptora ili antikolinergične tvari uključujući posebice ipratropium soli, naročito bromid, tiotropium soli, naročito bromid, oksitropium soli, naročito bromid, perenzepin, i teienzepin,
- β2-adrenoceptor agonistima uključujući albutarol, salbutamol, formoterol i salmeterol,
- p38 MAP kinaza inhibitorima,
- H3 anatgonistima,
- glukokortikosteroidima, posebice inhaliranim glukokortikosteroidima sa smanjenim sustavnim popratnim pojavama, uključujući prednison, prednisolon, flunisolid, triamkinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, flutikason propionat, i mometason furoat,
- ili adenozin A2a receptor agonistima.
Potrebno je zamijetiti da se ovdje u sva spominjanja tretmana uključuju kurativni, palijativni i profilaksijski tretman. Opis koji slijedi odnosi se na terapijske primjene u koje se mogu uključiti nikotinamid derivati formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I) inhibiraju PDE4 izozim i stoga posjeduju široki raspon terapijskih primjena, kako je niže nadalje opisano, zbog esencijalne uloge koju PDE4 obitelj izozima ima u fiziologiji svih sisavaca. Enzimatska uloga koju imaju PDE4 izozimi je intracelularna hidroliza adenozin 3',5'-monofosfata (cAMP) unutar protuupalnih leukocita. cAMP je, nadalje, odgovoran za posredovanje učinaka brojnih hormona u tijelu, i kao posljedica toga, PDE4 inhibicija ima važnu ulogu u različitim fiziološkim procesima. U struci postoji iscrpna literatura koja opisuje učinke PDE inhibicije na različite odgovore upalnih stanica, koje uz pojačanje cAMP, uključuju inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, kemotaksiju i otpuštanje tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Stoga se daljnji aspekt predmetnog izuma odnosi na upotrebu nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, u liječenju bolesti, poremećaja, i stanja u kojima su uključeni PDE4 izozimi. Specifičnije, predmetni se izum također bavi upotrebom nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, u liječenju bolesti, poremećaja, i stanja odabranih iz skupine koja se sastoji od:
- astme bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice astme koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: atopijska astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijska IgE-posredovana astma, bronhialna astma, osnovna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana čimbenicima okoliša, osnovna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana naporom, astma uzrokovana alergenom, astma uzrokovana hladnim zrakom, astma uzrokovana poslom, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom teškog disanja u djece,
- kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija nižih dišnih puteva, i emfizema,
- opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva različite vrste, etiologije, ili patogeneze, posebice opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je član iz skupine koja se sastoji od: kronična eozinofilna upala pluća, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koji uključuju kronični bronhitis, plućni emfizem ili s njim povezana dispnea, COPD koja je karakterizirana nepovratnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, respiratorni distres sindrom odrasne dobi (ARDS) i pogoršanje hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica liječenja drugim lijekom,
- pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice pneumokonioza koja je član skupine koja se sastoji od: bolesti radnika s aluminijem ili boksitom, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika koji rade s parom, kalikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine iz perja nojeva, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest radnika brusača, bisinoza ili astma uzrokovana pamučnom prašinom i talk pneumokonioza;
- bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhitis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidinoski bronhitis, kataralni bronhitis, krupov bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
- bronhiektazije bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhiektazija koja je član skupine koja se sastoji od: cilindrična bronhiektazija, vrečasta bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suha bronhiektazija i folikularna bronhiektazija,
- sezonski alergijski rinitis ili cjelogodišnji alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice sinusitis koji je član skupine koja se sastoji od: purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidalni sinusitis,
- reumatoidni artritis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice reumatoidni artritis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni artritis, akutni giht artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis,
- gihta, i groznica i bol povezanih s upalom,
- s eozinofilima povezan poremećaj bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj povezan s eozinofilima koji je član skupine koja se sastoji od: eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergiloma, granuloma koja sadrži eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss sindrom, poliartritis nodosa (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis,
- atopijski dermatitis, alergijskih dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem,
- urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice urtikarija koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: imuno- posredovana urtikarija, komplement- posredovana urtikarija, urtikarija uzrokovana urtikariofenskim materijalom, urtikarija uzrokovana fizičkim sredstvom, stresom uzrokovana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergična urtikarija, hladna urtikarija u autosomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, velika urtikarija i papularna urtikarija,
- konjuktivitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice konjuktivitis koji je član skupine koja se sastoji od: aktinski konjuktivitis, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopijski konjuktivitis, kronični kataralni konjuktivitis, purulentni konjuktivitis i spolno prenosivi konjuktivitis,
- uveitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice uveitis koji je član skupine koja se sastoji od: upala cijele ili dijela uvea, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, koroiditis ; i korioretinitis,
- psorijaza;
- multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice multipla skleroza koji je član skupine koja se sastoji od: primarna progresivna multipla skleroza i ponavljajuća remitirajuća multipla skleroza,
- autoimuna/upalna bolesti bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice autoimuna/upalna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, plastična anemija, čista anemija crvenih krvnih tijela, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, mijastenia gravis, Stevens-Johnson sindrom, idiopatski spru, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina optamopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna biliarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes mellitus tip 1, suhi keratokonjuktivitis, epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna intersticijska pulmonarna fibroza ili intersticijska fibroza pluća, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotički sindrom, nefropatija s minimalnim promjenama, upalne/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni obiteljski pemfigus, pemfigus eritematozus, pemfigus foliaceus, i pemfigus vulgaris,
- prevencija odbacivanja alogenog transplantata koja slijedi nakon transplantacije organa,
- upalna crijevna bolest (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice upalna crijevna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD),
- septički šok bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice septički šok koji je član skupine koja se sastoji od: otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, kaheksija uzrokovana malarijom, hipofizna kaheksija, uremična kaheksija, kardijalna kaheksija, kaheksija nadbubrežne žlijezde ili Addisonova bolest, kaheksija uzrokovana rakom i kaheksija koja je posljedica infekcije virusom stečenog gubitka imuniteta ljudi (HIV),
- ozljeda jetre,
- plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućna hipertenzija kao posljedica kongestivnog zatajenja srca, plućna hipertenzija kao posljedica kronične opstruktivne bolesti pluća, plućna venozna hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija i plućna hipertenzija uzrokovana hipoksijom,
- bolesti gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza,
- poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je član skupine koja se sastoji od: depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje mogućnosti učenja i, tardivna diskinezija, ovisnost o drogi, arteriosklerotična demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreu, Wilsonovu bolest, paralizu agitans, i atrofija talamusa,
- infekcije, posebice infekcije virusima pri kojima takvi virusi pojačavaju proizvodnju TNF-α kod svojih domaćina, ili pri kojima su takvi virusi osjetljivi na povećanu količinu TNF-α kod njihovog domaćina tako da to nepovoljno utječe na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti, uključujući virus koji je član skupine koja se sastoji od: HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), gripa, adenovirusi i Herpes virusi uključujući Herpes zoster i Herpes simplex,
- infekcije kvascima i gljivicama pri čemu su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na povećanu proizvodnju TNF-α ili uzrokuju proizvodnju TNF-α kod njihovih domaćina, npr., gljivični meningitis, posebice kada je primijenjen zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sustavnih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući no ne ograničeno samo na, polimiksine, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol, i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericine, npr. Amfotericin B i liposomalni Amfotericin B,
- ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, infekcije HIV-om, lupus eritematozus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaj i bolesti prostate,
- smanjenje nastanka ožiljaka u ljudskom tijelu ili tijelu životinje, kao što je formiranje ožiljka u zarastanju akutnih ozljeda, i
- psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističku, za omekšavanje kože, elastičnosti kože i djelovanja na povećavanju vlažnosti.
U skladu s jednim aspektom predmetni se izum odnosi posebice na liječenje respiratornih bolest, kao što je respiratorni distres sindrom odrasle dobi (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektaza, kronični sinusitis i rinitis.
U skladu s drugim vidom predmetni izum se posebice odnosi na liječenje gastrointestinalnih (GI) poremećaja, posebice upalne crijevne bolesti (IBD) kao što je Crohnova bolest, ileitis, kolagenozni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis i ulcerativni kolitis.
Daljnji aspekt predmetnog izuma se također odnosi na upotrebu nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvodnju lijeka koji posjeduje PDE4 inhibitornu aktivnost. Posebice, predmetni izum se bavi upotrebom nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvodnju lijeka za liječenje upalnih, respiratornih, alergijskih i bolesti koje stvaraju ožiljke, poremećaja, i stanja, i preciznije za liječenje bolesti, poremećaja, i stanja koja su navedena gore.
Kao posljedica toga, predmetni izum pruža posebno zanimljivu metodu liječenja sisavaca, uključujući čovjeka, s PDE4 inhibitorom uključujući liječenje spomenutog sisavca s učinkovitom količinom nikotinamid derivata formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika. Preciznije, predmetni izum pruža posebice zanimljivu metodu liječenja sisavaca, uključujući čovjeka, za liječenje upalnih, respiratornih, alergijskih i bolesti kod kojih nastaje ožiljak, poremećaja ili stanja, uključujući liječenje spomenutog sisavca s učinkovitom količinom nikotinamid derivata formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Daljnji aspekti izuma navedeni su u zahtjevima.
Primjeri koji slijede ilustriraju pripravu nikotinamid derivata formule (I):
Primjeri 1 do 5
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,67 eq) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (1,2 eq), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,2 eq), prikladne kiseline (1 eq) i N-etildiizopropilamina (3,3 eq) u diklorometanu (7,5 mlmmol-1), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana i 1N klorovodične kiseline, i slojevi su odvojeni, te je ukoliko je potrebno dodan minimalni volumen metanola kako bi spriječio precipitaciju. Organska faza je koncentrirana pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s vrućim izopropil acetatom, i nastala krutina je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
A= 5-fenil-pirazol-3-karboksilna kiselina dobivena je iz Cambridge Major
1= N-metilmorfolin je korišten kao baza umjesto N-etildiizopropilamina, i produkt je usitnjen iz metanola.
Primjeri 6 do 14
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,5 eq) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (1 eq), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,2 eq), prikladne kiseline (1 eq) i N-etildiizopropilamina (4 eq) u N,N-dimetilacetamidu (7mlmmol-1), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% vodene otopine limunske kiseline te su slojevi odvojeni. Organska faza je oprana s otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkti su pročišćeni ili mljevenjem s izopropil acetatom kako bi se dobili produkti u obliku krutina (A), ili pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu koristeći eluacijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonij (99:1:0,1 do 96:4:0,4) (B).
[image] [image]
1 = 3-Metansulfonilmetilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 48
2 = 3-Etansulfonilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 49
3 = 3-Izopropilsulfonilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 50
4 = 2-Hidroksi-4-hidroksimetilbenzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 65
5 = Imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 23
6 = 2-Metil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 2000; 43 (22); 4084.
7 = Imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina hidrobromid pripravljen je kako je opisano u pripravi 21
C = N,N-dimetilformamid je korišten kao otapalo u reakciji
D = produkt je usitnjen s diizopropil eterom
Primjer 15
Sin-N-[4-(4-kloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) dodan je u otopinu amina iz priprave 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (88 mg, 0,65 mmol), 4-klorosalicilne kiseline (78 mg, 0,45 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 μl, 1,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (15 ml) i vode (10 ml), i slojevi su odvojeni.
Organska faza je oprana s 1N limunskom kiselinom (20 ml), otopinom natrij bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (20 ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz etera i osušen u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 17 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,43 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,44; H, 5,19; N, 7,93, C24H27ClFN3O4S; 0,15 H2O zahtijevano C, 56,44; H, 5,39; N, 8,23 %.
Primjeri 16 do 24
Slijedeći primjeri općenite strukture:
[image]
Pripravljeni su iz amina iz priprave 15b, i prikladne kiseline, u skladu sa sličnom procedurom kao što je ona opisana u primjeru 15.
[image] [image]
1 = 4,5-dikloro-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u (US 2703332)
2 = 4,5-dimetil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u Bull. Soc. Chim. Fr, 1963; 1813
A = korišteno je 2,6 eq od 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida, i produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću metanol:diklorometana (3: 97).
B = korišten je amin hidroklorid iz priprave 15a, kao otapalo je korišten 1-metil-2-pirolidinon, i reakcija je miješana pri 40°C
Primjer 25
Sin-5-fluoro-N-[4-(5-fluoro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (111,2 mg, 0,58 mmol) dodan je u smjesu 5-fluorosalicilne kiseline (70,2 mg, 0,45 mmol), amina iz priprave 15b (176 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (68 mg, 0,5 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. TLC analiza pokazala je da je ostalo početnog materijala, tako da su dodani 5-fluorosalicilna kiselina (31 mg, 0,2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (30 mg, 0,22 mmol), N-etildiizopropilamin (28,5 mg, 0,22 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (48 mg, 0,25 mmol) i reakcija je miješana još daljnjih 3 dana. Smjesa je razdvojena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), i pH je podešen na 2 pomoću 2N klorovodične kiseline. Slojevi su razdvojeni, i organska faza je oprana s vodom (3x75 ml), osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol (99:1 do 96:4), i produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 69 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 12,00 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 514 [MNa+]
Rezultati mikroanalize: C, 58,64; H, 5,54; N, 8,55. C24H27F2N3O4S zahtijevano C, 58,32; H, 5,52; N, 8,42 %.
Primjer 26
Sin-N-[4-(3,5-dikloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine uz 12% prinos iz spoja iz priprave 15b i 3,5-diklorosalicilne kiseline, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 25.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 13,65 (s, 1H).
LRMS: m/z APCl+ 542, 544, 546 [MH+]
Primjer 27
Sin-N-[4-(5-kloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) dodan je u smjesu 5-klorosalicilne kiseline (78 mg, 0,45 mmol), amina iz priprave 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (88 mg, 0,65 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (15 ml) i 1N otopine limunske kiseline (15 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s otopinom natrij bikarbonata (15ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je resuspendiran u tolenu (5 ml), dodan je n-butilamin (0,05 ml, 0,5 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je otopljen u etil acetatu (s minimalnim volumenom diklorometana), opran s 1N limunskom kiselinom, zasićenom otopinom natrij karbonata, osušen (MgSO4) i isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, kao bijela krutina, 28 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 508 [MH+]
Primjer 28
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro- tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Otopina 3-metilsalicilne kiseline (32 mg, 0,21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,5 ml) dodana je u smjesu 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (44 mg, 0,23 mmol), amina iz priprave 15a (82 mg, 0,21 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (31 mg, 0,23 mmol) i N-metilmorfolina (48 µl, 0,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je suspendiran u tetrahidrofuranu (1 ml) i 1N otopini natrij hidroksida (1 ml), i miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, vodena otopina je zakiseljena dodatkom 2N klorovodične kiseline (1 ml), i ekstrahirana s diklorometanom (5 ml, 2 ml). Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom (2 ml), osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je kristaliziran iz metanola kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,72-2,88 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (dd, 1H), 12,50 (brs, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 510 [MNa+]
Primjer 29
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 86% prinos iz amina iz priprave 15a i 2-hidroksibenzojeve kiseline, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 28.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1 H), 12,22 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 496 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C24H28FN3O4S; zahtijevano C, 60,87; H, 5,96, N, 8,87%.
Primjer 30
Sin-2-hidroksi-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (96 mg, 0,5 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (150 mg, 0,38 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (77 mg, 0,50 mmol), 2-hidroksi-4-kinolin karboksilne kiseline (73 mg, 0,38 mmol) i N-etildiizopropilamina (0,27 ml, 1,6 mmol) u diklorometanu (5 ml) i N,N-dimetilformamidu (10 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je usitnjen s metanolom kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 168 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,68-1,92 (m, 10H), 2,26 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,84-3,97 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,10 (d, 1 H), 8,61 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).
Rezultati mikroanalize: C, 59,44; H, 5,70; N, 10,52. C27H29FN4O4S; H2O zahtijevano C, 59,76; H, 5,70; N, 10,32%.
Primjer 31
Sin-6-hidroksi-2-metil-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao prljavo bijela krutina uz 80% prinos od amina iz priprave 15a i 6-hidroksi-2-metilkinolin-4-karboksilne kiseline (dobiven iz SPECS), u skladu s procedurom opisanom u primjeru 30.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,72-1,92 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63- 2,77 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,54 (d, 1 H), 9,89 (s, 1 H).
LRMS: m/z APCI+ 561 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 60,88; H, 5,89; N, 10,21. C28H31FN4O4S; 0,6 H2O zahtijevano C, 61,21; H, 5,91; N, 10,20%.
Primjer 32
Sin-8-hidroksi-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao žuta krutina uz 60% prinos od amina iz priprave 15a i 8-hidroksikinolin-4-karboksilne kiseline (dobivene iz Bader), u skladu s procedurom opisanom u primjeru 30.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,75 (m, 10H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,87 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 525 [MH] +
Rezultati mikroanalize: C, 61,34; H, 5,60; N, 10,64. C27H29FN4O4S; 0,1H2O zahtijevano C, 61,60; H, 5,59; N, 10,64%.
Primjer 33
Sin-1H-indazol-7-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (64 mg, 0,33 mol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (130 mg, 0,33 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (46 mg, 0,33 mmol), kiseline iz priprave 87 (45 mg, 0,27 mmol) i N-metilmorfolina (0,22 ml, 1,11 mmol) u diklorometanu (4 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom (10 ml), oprana s 2N klorovodičnom kiselinom (10 ml) i ekstrahirana s diklorometanom (10 ml). Organska otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Bezbojno ulje je umiješano s etil acetatom i nastala krutina je zatim pročišćena pomoću HPLC-a uz gradijent eluensa acetonitril:0,1% vodena otopina trifluorooctene kiseline (5:95 do 95:5). Produkt je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 4,05-4,25 (m, 2H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH] +
Rezultati mikroanalize; C, 57,52; H, 5,97; N, 12,53, C25H28FN5O3S; 0,4 CH2Cl2; zahtijevano C, 57,52; H, 5,97, N, 12,53%.
Primjer 34
Sin-1H-indazol-6-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine iz amina iz priprave 15a i 1H-indazol-6-karboksilne kiseline (WO 98/09961, pr 1(A)) u skladu s procedurom opisanom u primjeru 33.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 58,57; H, 5,71; N, 13,33, C25H28FN5O3S; 0,2 CH2Cl2; zahtijevano C, 58,82; H, 5,56, N, 13,61%.
Primjeri 35 do 47
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 15a otopljen je u diklorometanu, otopina je oprana s 1 N otopinom natrij hidroksida, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (200 mg, 1,05 mmol) dodan je u otopinu svježe pripravljenog amina (200 mg, 0,57 mmol), 1- hidroksibenzotriazol hidrata (93 mg, 0,69 mol), prikladne kiseline (0,52 mmol) i N-etildiizopropilamina (480 μl, 2,28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 2N klorovodične kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 2N klorovodičnom kiselinom, otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkti su pročišćeni pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (30:70 do 100:0) ili pomoću acetonitril:diklorometana (1:99 do 50:50). Produkti su zatim azeotropirani s diklorometan:diizopropil eterom i usitnjeni s diizopropil eterom kako bi se dobili naslovni spojevi kao bijele krutine.
[image] [image]
1 = 4-etil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u US 4012407
2 = 5-etil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 14; 1971; 265.
3 = 2-hidroksi-4-izopropil-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 68
4 = 2-hidroksi-5-izopropil-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 67
5 = 4-hidroksi-2-metoksi-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 74
6 = 1H-indazol-3-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Amer. Chem. Soc. 1952; 2009; 74
7 = 1H-Benzoimidazol-4-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 28
8 = Pirazolo[1,5-a]piridin-2-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 2001; 44; 2691
9 = 1-izopropil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 30
A = spojevi su izolirani pomoću usitnjavanja iz etera
Primjeri 47 do 50
Slijedeći spojevi općenite formule:
[image]
pripravljeni su iz amina iz priprave 15a i prikladnih kiselina, u skladu sa sličnom procedurom onoj opisanoj u primjeru 35 do 46, i spojevi su pročišćeni pomoću HPLC s acetonitril:0,1% vodena trifluorooctena kiselina (5:95 do 95:5), i produkt je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
1 = pročišćen kristalizacijom iz metanola
Primjer 51
Sin-3-hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Smjesa amin hidroklorida iz priprave 15a (1,2 g, 3,1 mmol) i trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) miješana je pri 60°C za vrijeme 45 minuta, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodani su O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat (610 mg, 2,6 mmol) i kiselina iz priprave 27 (500 mg, 2,6 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razrijeđen s otopinom natrij bikarbonata (40 ml), zatim ekstrahirana s etil acetatom (4x40 ml). Združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je usitnjen s vrućim metanolom, nastala krutina je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 500 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,69-1,90 (m, 10H), 2,24 (m, 2H), 2,58-2,75 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 10,38 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 529 [MH]+
Primjer 52
Sin-5-fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-oksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa spoja iz priprave 82 (270 mg, 0,53 mmol), octene kiseline (4 ml), vode (1 ml) i tetrahidrofurana (2 ml) miješana je pri 75°C 18 sati. Ohlađena reakcija je razrijeđena s vodom (5 ml) i učinjena lužnatom pomoću krutog kalij karbonata. Smjesa je ekstrahirana u etil acetatu i združeni organski ekstrakti su oprani s vodom, slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol:0,88 amonij (99,5:0,5:0. do 95:5:0,5) i produkt je usitnjen s diizopropil eterom kako bi se dobio naslovni spoj, 74 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,63-2,03 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,06-4,27 (m, 4H), 5,33 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,27 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 506 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,06; H, 6,50; N, 13,56. C24H32FN5O4S zahtijevano C, 57,01; H, 6,38; N, 13,85%.
Primjer 53
Sin-1-(2-hidroksi-etil)-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz spoja iz priprave 81, u skladu sa sličnom procedurom onoj opisanoj u primjeru 52.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,74 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,81 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,85 (t, 1 H), 5,19 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 564 [MNa+]
Primjer 54
Sin-N-(4-{[5-etil-1-(2-hidroksi-etil)-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (215 mg, 1,12 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (300 mg, 0,77 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (100 mg, 0,57 mmol), kiseline iz priprave 41 (300 mg, 1,12 mmol) i trietilamina (260 μl, 1,87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij bikarbonata, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u tetrahidrofuranu (3 ml), dodana je octena kiselina (4 ml) i voda (2 ml), i otopina je miješana pri 80°C 5 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i vode, slojevi su odvojeni, i organska je faza oprana s otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s eluacijskim gradijentom diklorometan:metanol (99:1 do 92:8), i produkt je usitnjen s diizopropil eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3H), 1,70-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,69-2,87 (m, 6H), 3,91 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 520 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,76; H, 6,69; N, 13,22. C25H34FN5O4S zahtijevano C, 57,79; H, 6,60; N, 13,48%.
Primjer 55
Sin-N-(4-{[5-etil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine uz 40% prinos iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 40 u skladu s procedurom opisanom u primjeru 54.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H), 1,71-2,04 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,75-2,87 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 520 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,05; H, 6,55; N, 13,16. C25H34FN5O4S; 0,33H2O zahtijevano C, 57,13; H, 6,65; N, 13,32%.
Primjer 56
Sin-5-fluoro-N-(4-{[2-(2-hidroksi-etil)-5-izopropil-2H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (250 mg, 1,3 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (390 mg, 1,0 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (162 mg, 1,2 mmol), kiseline iz priprave 42 (282 mg, 1,0 mmol) i N-etildiizopropilamina (388 mg, 3,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) i diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i oprana s 0,2N otopinom limunske kiseline, otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom. Organska faza je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml), dodani su octena kiselina (4 ml) i voda (1 ml), i otopina je miješana pri 60°C 4 sata. Smjesa je razdvojena između etil acetata i vode, slojevi su odvojeni, i organska faza je oprana s 0,88 otopinom amonijaka i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu s eluacijskim gradijentom diklorometan:etil acetat (100:0 do 0:100) kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 356 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,29 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES+ 556 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 57,88; H, 6,82; N, 12,55. C26H36FN5O4S; 0,4H2O zahtijevano C, 57,74; H, 6,86; N, 12,95%.
Primjer 57
Sin-5-fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroksi-etil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku krutine uz 42% prinos, nakon kristalizacije iz etera, iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 43, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 56.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,27 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,21 (m, 3H), 5,33 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 8,05 (d, 1H), 8,08 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H).
LRMS: m/z ES+ 534 [MH] +
Rezultati mikroanalize: C, 58,38; H, 6,83; N, 13,03. C26H36FN5O4S zahtijevano C, 58,52; H, 6,80; N, 13,12%.
Primjer 58
Sin-N-[4-(2,4-dihidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Paladij crno (130 mg) dodan je u otopinu spoja iz priprave 88 (70 mg, 0,12 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml, 4,4% u etanolu) i N,N- dimetilformamidu (5 ml), i reakcija je miješana u dušiku za vrijeme 4 sata. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel® i filtrat je zalužen s natrij bikarbonatom, i isparen pod sniženim tlakom. Talog je razdijeljen između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol (99:1 do 97:3), kako bi se dobio naslovni spoj, 41 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,78-4,00 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,60 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 512 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 58,85; H, 5,79; N, 8,51, C24H28FN3O5S; zahtijevano C, 58,88; H, 5,76; N, 8,58 %.
Primjer 59
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-5-trifluorometil-benzilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Paladij crno (500 mg) dodan je u otopinu spoja iz priprave 79 (704 mg, 1,11 mmol) u mravljoj kiselini (2,2 g), etanolu (47,8 g) i N,N-dimetilformamidu (50 ml) i smjesa je miješana u dušiku 24 sata. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, isprana s dodatnim etanolom (150 ml), i filtrat je neutraliziran dodatkom zasićene otopine natrij bikarbonata (75 ml). Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, razrijeđena s vodom (50 ml) i ta vodena otopina je ekstrahirana s etil acetatom (3x100 ml). Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom (2x100 ml), slanom vodom (150 ml), zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je usitnjen s eterom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 303 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,77-2,03 (m, 10H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 542 [MH+]
Primjer 60
Sin-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Imidazol (36 mg, 0,53 mmol), trifenilfosfin (139 mg, 0,53 mmol) i jod (134 mg, 0,53 mmol) dodani su otopini spoja iz primjera 54 (200 mg, 0,4 mmol) u diklorometanu (10 ml), i suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodan je natrij metilmerkaptid (84 mg, 1,2 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi daljnjih 24 sata. Reakcija je ugašena dodatkom otopine natrij bikarbonata, i ekstrahirana s diklorometanom (3x25 ml). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (10:90 do 100:0) kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,05 (m, 10H), 2,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 10,58 (m, 1H).
Primjer 61
Sin-5-kloro-N-[4-(2-hidroksi-5-hidroksimetil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (74 mg, 0,39 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 16 (111 mg, 0,26 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (35 mg, 0,20 mol), kiseline iz priprave 65 (400 mg, 2,6 mmol) i N-etildiizopropilamina (170 µl, 0,98 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana (10 ml) i 2N klorovodične kiseline (15 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je isparena pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,77-2,04 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1 H), 8,21 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 520,1662, [C25H30ClN3O5SH]+ zahtijevano 520, 1668
Primjer 62
Sin-N-[4-(2-hidroksi-5-hidroksimetil-benzoilamino)-cikloheksil]-5-metil-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz amina iz priprave 17 i kiseline iz priprave 65, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 86.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,76-2,03 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,11 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 500,2209, [C26H33N3O5SH] + zahtijevano 500, 2214
Primjer 63
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 78 (150 mg, 0,37 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (200 mg, 1,69 mmol), i cezij karbonat (603 mg, 1,85 mmol) u acetonitrilu (5 ml) miješana je pri 90°C 42 sata. Ohlađena smjesa je razrijeđena s 2N klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom, zatim slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:cikloheksan (10:90 do 60:40) kako bi se dobio naslovni spoj, 130 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,70-2,94 (m, 4H), 4,06-4,34 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,68 (1H, d), 6,80 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,00-8,18 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 12,20 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 510 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 61,31; H, 6,18; N, 8,56, C25H30FN3O4S zahtijevano C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62%.
Alternativna metoda:
N-Metilmorfolin (11,16 ml, 101,7 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (7,49 g, 55,5 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (10,63 g, 55,5 mmol) dio po dio su dodani suspenziji amina iz priprave (18 g, 46,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (180 ml). Otopina 4-metil salicilne kiseline (8,43 g, 55,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) kap po kap je dodana kroz period od 90 minuta, i nakon što je dodavanje bilo gotovo, reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je suspendiran u smjesi tetrahidrofurana i 1N otopine natrij hidroksida, i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu i preostala vodena otopina je razrijeđena s vodom (750 ml), i ekstrahirana s diklorometanom (ukupno 2 L). Združene organske otopine oprane su s 2N klorovodičnom kiselinom (150 ml), osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom. Talog je suspendiran u metanolu (250 ml), i suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s metanolom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 20,1 g.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,71 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,10 (d, 1 H), 8,29 (dd, 1 H), 12,30 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ES+) 510 [MNa+]
Rezultati mikroanalize: C, 61,39; H, 6,18; N, 8,89. C25H30FN3O4S zahtijevano C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62 %.
Primjeri 64 do 68
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil kloridi (1,3 eq) i trietilamina (3 eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, a zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi u obliku krutina.
[image]
A = spoj je rekristaliziran iz metanola
B = spoj je dodatno pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s diklorometan:metanol (99:1).
Primjer 69
Sin-5-fluoro-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-N-[4-(toluen-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
p-Toluensulfonil klorid (110 mg, 0,58 mmol) dodan je u otopinu amina iz priprave 15a (150 mg, 0,39 mmol) i N-etildiizopropilamina (335 μl, 1,93 mmol) u diklorometanu (3 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana i otopine natrij bikarbonata, slojevi su odvojeni, i organska faza je oprana s 2N klorovodičnom kiselinom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 100:0) kako bi se dobio naslovni spoj, 149 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,42; H, 5,94; N, 8,09, C24H30FN3O4S2; 0,7 H2O zahtijevano C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28 %.
Primjer 70
Sin-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-N-[4-(toluen-2-sulfonilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 70% prinos iz amina iz priprave 15a i o-toluen sulfonil klorida, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 69.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 8,22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 56,43; H, 5,95; N, 8,23, C24H30FN3O4S2; zahtijevano C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28 %.
Primjer 71
Sin-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Bor tribromid (1,15 ml, 1M u diklorometanu, 1,15 mmol) dodan je u ledeno ohlađenu otopinu etera iz priprave 91 (150 mg, 0,29 mmol) u diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana pri 0°C 3 sata. Reakcija je ugašena dodatkom zasićene otopine natrij karbonata (10 mol), zatim je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline (15 ml). Slojevi su razdvojeni, i organska faza je isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je rekristaliziran iz metanola kako bi se dobio naslovni spoj kao bijeli kristali, 53 mg.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 1,45-1,61 (m, 6H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,08 (brs, 1H), 3,78 (brs, 1H), 5,23 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 528 [MNa]+
Primjer 72
Sin-5-fluoro-N-[4-(7-hidroksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa spoja iz priprave 93 (150 mg, 0,26 mmol) i litij jodida (70 mg, 0,52 mmol) u piridinu (2 ml) zagrijavana je uz refluks 3 sata. Otopina je isparena pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s metanolom, i nastala krutina je filtrirana i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 119 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,50-1,64 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,51 (m, 1H).
Rezultati mikroanalize: C, 54,15; H, 5,21; N, 9,99. C26H29FN4O5S2; 0,8 H2O zahtijevano C, 54,30; H, 5,36; N, 9,74%.
Primjer 73
Sin-N-[4-(7-hidroksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa metil etera iz priprave 92 (67 mg, 0,12 mol), i litij jodida (48 mg, 0,36 mmol) u piridinu (2 ml) zagrijavana je uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razdvojen između vode i diklorometana. Smjesa je zakiseljena na pH 4 pomoću 10% limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isparena pod sniženim tlakom i produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žute iglice.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,35-1,64 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,93 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 565 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,76; H, 5,60; N, 10,03. C26H30FN4O5S2; 0,3 H2O zahtijevano C, 56,98; H, 5,63; N, 10,22%.
Primjer 74
Sin-5-fluoro-N-[4-(5-hidroksi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa etera iz priprave 89 (150 mg, 0,26 mmol) i litij jodida (69 mg, 0,52 mmol) u kolidinu (2 ml) zagrijavana je na 130°C 1 sat. Ohlađena smjesa razdijeljena je između diklorometana i 10% limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s diklorometan : metanolom (98:2) kao eluensom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela kristalična krutina, 81 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 590 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 48,68; H, 4,63; N, 12,27. C23H26FN5O5S3 zahtijevano C, 48,66; H, 4,62; N, 12,34%.
Primjer 75
Sin-N-[4-(5-hidroksi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao bijela kristalična krutina iz etera iz priprave 90, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 74.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Rezultati mikroanalize : C, 50,20; H, 4,95; N, 12,48. C23H27N5O5S3 zahtijevano C, 50,26; H, 4,95; N, 12,74 %.
Priprava 1
2-Kloro-5-fluoro nikotinska kiselina
[image]
Etil-2-kloro-5-fluoro-nikotinoat (50,4 g, 0,247 mol) (vidi referencu J. Med. Chem., 1993, 36 (18), 2676-88) otopljen je u tetrahidrofuranu (350 ml) i dodana je 2M vodena otopina litij hidroksida (247 ml, 0,495 mol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. pH otopine snižen je na pH 1 dodatkom 6 N klorovodične kiseline i zatim je ekstrahirana u diklorometanu (3X). Združeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom kako bi nastala krutina koja je usitnjena s dietil eterom i zatim osušena kako bi se dobio naslovni spoj (40,56 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
LRMS (ES+): m/z [MH]+ 174.
Priprava 2
Trans-N-tert-butil (4-hidroksi-cikloheksil)-karbamat
[image]
Trans-4-aminocikloheksanol (100 g, 0,87 mol) dodan je uz miješanje u acetonitril (1L), nakon čega je dodan di-tert-butil dikarbonat (208 g, 0,96 mol), dio po dio, kroz period od 1 sata. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati, nastali precipitat je odvojen filtracijom, i opran s etil acetat:heksanom (1:3, 250 ml), zatim heksanom (250 ml) i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 166,9 g.
t. t. -167-170°C
Priprava 3
Trans-metansulfonska kiselina 4-tert-butoksikarbonilamino-cikloheksil ester
[image]
Otopina mesil klorida (122,4 g, 1,07 mol) u diklorometanu (400 ml) dodana je kap kroz kap tijekom 45 minuta ledeno hladnoj otopini alkohola iz priprave 2 (200 g, 0,93 mol) i trietilamina (112,8 g, 1,115 mol) u diklorometanu (1 L). Reakcija je miješana 15 minuta, zatim je puštena da se ugrije na sobnu temperaturu kroz period od 1 sata. Smjesa je oprana s vodom (3x1,5 L), zatim miješana sa silikom (100 ml, Merck 60H). Ova smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom do otprilike četvrtine volumena. Dodan je heksan (500 ml), smjesa je ohlađena na 0°C, nastala krutina je odvojena filtracijom, osušena i rekristalizirana iz etil acetata kako bi se dobio naslovni spoj, 221,1 g.
t. t. -146-148°C
Priprava 4
Sin-(4-azido-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Natrij azid (25,5 g, 0,39 mol) dodan je u otopinu mesilata iz priprave 3 (100 g, 0,34 mol) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) i reakcija je polagano ugrijana na 80°C, i miješanja za vrijeme daljnjih 24 sata pri toj temperaturi.
Ohlađenoj reakciji polagano je dodan led/voda (1 L), i nastali precipitat je odvojen filtracijom, opran s vodom i osušen. Krutina je otopljena u etil acetatu (200 ml), otopina je oprana s vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Nastala krutina je rekristalizirana iz heksana kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 50,8 g.
t. t. -79-81°C.
Priprava 5
Sin-tert-butil 4-aminocikloheksilkarbamat
[image]
5% Paladij na ugljenu (5 g) pomiješan je s toluenom (10 ml) i dodan azidu iz priprave 4 (170 g, 0,71 mol) u metanolu (400 ml). Smjesa je hidrogenirana (80 atmosfera) na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim filtrirana. Otapalo je ispareno u vakuumu i talog je usitnjen s etil acetatom (50 ml) i zatim s heksanom (200 ml). Dobivena krutina izolirana je pomoću filtracije, otopljena u etil acetatu (600 ml) i filtrirana kroz Celiteo. Filtrat je koncentriran u vakuumu kako bi se dobila gusta masa koja je razrijeđena s heksanom (300 ml). Dobivena krutina je izolirana pomoću filtracije i oprana s etil acetatom u heksanu (20:80). Matične tekućine su združene i isparene u vakuumu. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu pomoću etil acetata i zatim metanola kao eluensa. Dobiveni materijal je kristaliziran iz etil acetata i heksana i združen s prvim prinosom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (76 g).
t. t. 88-90°C
Priprava 6
Sin-{4-[(2-kloro-5-fluoropiridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Oksalil klorid (8 ml, 90 mmol) dodan je kroz period od 10 minuta ledeno ohlađenoj suspenziji kiseline iz priprave 1 (10 g, 57 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 kapi) u diklorometanu (200 ml). Suspenzija je zatim miješana na sobnoj temperaturi 3 sata, i koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobio intermedijerni kiseli klorid kao bijela krutina.
To je otopljeno u diklorometanu (200 ml), otopina je ohlađena u vodenoj kupelji, a zatim su dodani N-diizopropiletilamin (20 ml, 115 mmol) i amin iz priprave 5 (13,4 g, 62 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 18 sati, razrijeđena s diklorometanom (100 ml) i oprana redom s 10% otopinom limunske kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata (x2), vodom i zatim slanom vodom. Organska otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta pjena, 20,2 g.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Priprava 7
Sin-{4-[(2,5-dikloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Karbonil diimidazol (1,7 g, 10,5 mmol), dodan je u otopinu 2,5-dikloronikotinske kiseline (WO 95/30676, str. 19, metoda 1b) (2 g, 10,55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml), i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je amin iz priprave 5 (2,46 g, 11,5 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je odijeljen između 10% otopine limunske kiseline i etera. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je dalje opran s 10% otopinom limunske kiseline, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom. Otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela pjena, 3,61 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
LRMS: m/z 388 [M-H]-
Priprava 8
2-kloro-5-metilnikotinska kiselina
[image]
2,2,6,6-Tetrametilpiperidin (4,4 ml, 26 mmol) dodan je u ohlađenu (-78°C) otopinu n-butil litija (9,4 ml, 2,5 M u heksanu, 23,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana 30 minuta. Zatim je dodan 2-kloro-5-metilpiridin (3 g, 23,5 mmol), i reakcija je miješana pri -78°C 2,5 sata. Otopina je nalivena na kruti ugljik dioksid, i ugrijana na sobnu temperaturu pomoću vodene kupelji. Otopina je ekstrahirana s vodom, vodena faza je zakiseljena pomoću 2N HCl, i ekstrahirana s eterom. Ti organski ekstrakti su oprani s vodom i slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina, 1,65 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
Priprava 9
Sin-{4-[(2-kloro-5-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao bijela pjena uz prinos od 82% iz nikotinske kiseline iz priprave 8 i amina iz priprave 5, slijedeći metodu iz priprave 7.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu]+
Priprava 10
Sin-{4-[(2-kloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 97% prinos iz 2-kloronikotinske kiseline i amina iz priprave 5, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 6.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,33-1,49 (brs, 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
Priprava 11
Sin-(4-{[5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-but ester
[image]
Smjesa klorida iz priprave 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (2,4 g, 20,3 mmol) i cezij karbonata (6,5 g, 20 mmol) u acetonitrilu (15 ml) miješana je pri 100°C 24 sata. Ohlađena smjesa razdvojena je između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 4,1 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 1H),
LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+
Priprava 12
Sin-(4-{[5-kloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Smjesa klorida iz priprave 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (500 mg, 4,23 mmol) i cezij karbonata (1,4 g, 4,23 mmol) u acetonitrilu (5 ml) miješana je pri refluksu 20 sati. Ohlađena smjesa je razdijeljena između vode (75 ml) i etil acetata (75 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, 1N HCl, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 70:30) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 1,02 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+
Priprava 13
Sin-(4-{[5-metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil))-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 67% prinos od klorida iz priprave 9 i tetrahidrotiopiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77), slijedeći proceduru opisanu u pripravi 12.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCl+ 450 [MH]+
Priprava 14
Sin-(4-{[2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 84% prinos iz klorida iz priprave 10 i tetrahidrotiopiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77), slijedeći proceduru opisanu u pripravi 12.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m, 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 436 [MH]+, 458 [MNa]+
Priprava 15a
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N klorovodična kiselina u dioksanu (50 ml) dodana je u otopinu zaštićenog amina iz priprave 11 (4,1 g, 9,0 mmol) u diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom, talog je suspendiran u eteru i suspenzija je sonificirana. Smjesa je filtrirana, krutina osušena pri 50°C u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 2,8 g.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+
Priprava 15b
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 15a (95 mg, 0,24 mmol) razdijeljen je između diklorometana i 1 N otopine natrij hidroksida, i slojevi su odvojeni. Vodena faza je dalje ekstrahirana s diklorometanom (2x), i združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 75 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H)
Priprava 16
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-kloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N Klorovodična kiselina u dioksanu (15 ml) dodana je u otopinu spoja iz priprave 12 (980 mg, 2,1 mmol) u diklorometanu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dodan je diizopropil eter, nastala suspenzija je filtrirana, i krutina je oprana s dodatnim diizopropil eterom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 835 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09, C17H24ClN3O2S; HCl; 0,15 H2O zahtijevano C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
Priprava 17
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N Klorovodična kiselina u dioksanu (15 ml) dodana je u otopinu zaštićenog amina iz priprave 13 (800 mg, 1,78 mmol) u diklorometanu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom, talog je suspendiran u diizopropil eteru i suspenzija je sonificirana. Smjesa je filtrirana, i krutina osušena pri 50°C u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 457 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,57-1,92 (m, 10H), 2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+ Rezultati mikroanalize; C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38. C18H27FN3O2S; HCl; 0,33 H2O zahtijevano C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%.
Priprava 18
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 96% prinos iz spoja iz priprave 14, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 15a.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (brs, 1H), 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
Priprava 19
2-amino-1-(3-etoksi-2,3-dioksopropil)piridinium bromid
[image]
Etil bromopiruvat (51,9 g, 266 mmol) kap po kap je dodan otopini 2-aminopiridina (25 g, 266 mol) u etilen glikol dimetil eteru (270 ml), i reakcija je zatim miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nastali precipitat je odvojen filtracijom, krutina je oprana s eterom i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žuta krutina, 71,9 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Priprava 20
Etil imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat hidrobromid
[image]
Suspenzija spoja iz priprave 19 (71,9 g, 249 mmol) u etanolu (750 ml) zagrijavana je uz refluks 3 sata, zatim je puštena da se ohladi. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s eterom, filtriran i osušen kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 64,17 g.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
Priprava 21
Imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina hidrobromid
[image]
Otopina estera iz priprave 20 (5,0 g, 18,4 mmol) u 10% vodenoj otopini bromovodične kiseline (90 ml) zagrijavana je uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je usitnjen s dioksanom. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s heksanom i filtrat je isparen pod sniženim tlakom. Talog je ponovno usitnjen s dioksanom, krutina je filtrirana i osušena kako bi se dobio dodatni spoj, ukupno 3,83 g.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,57 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
Priprava 22
Metil imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilat
[image]
Smjesa metil 2-aminonikotinata (WO 89/01488 str 33, prep 17) (1 g, 6,56 mol), i kloroacetaldehida (1,05 ml, 6,56 mmol) u etanolu (5 ml) zagrijavana je uz refluks 18 sati. Ohlađena smjesa je razrijeđena s vodom (10 ml), dodan je 0,88 amonijak (1 ml) i otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u metanolu i tamna otopina je tretirana s ugljenom, smjesa je filtrirana i filtrat isparen pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan : metanol : 0,88 amonijak (97: 2,5 : 0,5) kao eluens, i produkt je usitnjen s eterom, kako bi se dobio naslovni spoj, 768 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 177,2 [MH+]
Priprava 23
Imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina litij hidroksida (2,5 ml, 1M u vodi) dodana je u otopinu estera iz priprave 22 (400 mg, 2,27 mmol) u metanolu (5 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni metanol, vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline, i smjesa je isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
Priprava 24
7-metoksi-imdiazo[1,2-a]piridin-8-karbonitril
[image]
Smjesa 2-amino-4-metoksinikotinonitrila (Archiv. Der. Pharmazie 318 (6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol), i kloroacetaldehida (1,25 g, 8 mmol) u etanolu (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim zagrijavana uz refluks 18 sati. Ohlađena smjesa je učinjena lužnatom dodatkom zasićene otopine natrij bikarbonata, i nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s vodom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 1 g.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
Priprava 25
7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina nitrila iz priprave 24 (600 mg, 3,47 mmol) u sumpornoj kiselini (3 ml) i vodi (3 ml) miješana je pri 60°C 24 sata. Ohlađena otopina je razrijeđena s eterom (20 ml), zatim je dodan etanol dok nije započela precipitacija. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s etanolom i eterom i osušena u vakuumu. Krutina je otopljena u 6N klorovodičnoj kiselini, otopina je miješana pri 90°C 5 sati, i koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 110 mg.
LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+
Priprava 26
etil 3-hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilat
[image]
Smjesa 8-karboetoksiimidazo[1,2-a]piridina (US 5294612, pr 114 (b)) (655 mg, 3,45 mmol), natrij acetata (1,06 g, 13 mmol), formaldehida (37% vodena otopina, 1,8 ml, 22 mmol) i octene kiseline (0,75 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim je zagrijavana uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je otopljena u vodi (20 ml), dodan je kalij karbonat, kako bi se postigao pH 8, i otopina je ekstrahirana s etil acetatom (3x25 ml). Združene organske otopine oprane su s zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušene (MgSO4) i koncentrirane pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol:0,88 amonijak (99,5:0,5:0 do 94:6:0,6) kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 2,47 (brs, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Priprava 27
3-Hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1N natrij hidroksida (1 ml) i metanola (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline (2 ml) i isparena pod sniženim tlakom.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
Priprava 28
1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina
[image]
Suspenzija 3-nitroantranilne kiseline (J. Chem. Soc,127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) i paladija na ugljenu (400 mg) u etanolu hidrogenirana je na sobnoj temperaturi pomoću Parr treskalice 4 sata. Smjesa je filtrirana i filtrat je zakiseljen s konc. klorovodičnom kiselinom. Dodana je mravlja kiselina (2,49 ml, 65,9 mmol) te je grijana uz refluks 2 sata. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom do malog volumena, ohlađena u ledu, i nastali precipitat je filtriran. Javila se daljnja precipitacija filtrata, ta krutina je filtrirana i združeni produkti su rekristalizirani iz 0,5N klorovodične kiseline kako bi se dobio naslovni spoj, 2,62 g.
LRMS: m/z 162,1 [MH+]
Priprava 29
Etil 2-amino-3-izopropilamino-benzoat
[image]
2-Jodopropan (2,0 ml, 20 mmol) dodan je u otopinu etil 2,3-diaminobenzoata (WO 97/10219 pr. 51 (1)) (3 g, 16,67 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml), i otopina je miješana pri 50°C 3 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između etil acetata (200 ml) i vode (50 ml), i slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran s vodom (5x50 ml), osušen (MgSO4) i isparen pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću etil acetat:pentana (5:95 do 90:10) kako bi se dobio naslovni spoj kao žuto ulje, 1,4 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
Priprava 30
1-izopropil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina
[image]
Otopina amina iz priprave 29 (1,4 g, 6,31 mmol) u mravljoj kiselini (15 ml) miješana je pri 60°C 45 minuta, dodane su 2M klorovodična kiselina (20 ml) i dodatna mravlja kiselina (15 ml) i reakcija je grijana uz refluks 12 sati. Ohlađena smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je usitnjen prvotno s etil acetatom, te je krutina filtrirana i osušena. Ta krutina je zatim usitnjena s vrućim etil acetatom i krutina je filtrirana i osušena pri 60°C kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo ružičasta krutina, 1,16 g.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
Priprava 31
Etil 1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilat
[image]
Smjesa indazol-3-karboksilna kiselina etil estera (Chem. Ber, 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloksi) tetrahidropirana (2,25 g, 10,8 mmol), kalij karbonata (1,43 g, 10,4 mmol) i litij jodida (67 mg, 0,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (20 ml) zagrijavana je na 80°C 17 sati. Smjesa je razdvojena između vode (250 ml) i etil acetata (250 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom (3x100 ml), osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Preostalo ulje je pročišćeno pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta pentan:etil acetat (91:9 do 50:50) kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žuto ulje, 1,88 g.
1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
Priprava 32
1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Otopina natrij hidroksida (413 mg, 10,3 mmol) u vodi (3,75 ml) kap po kap je dodana u otopinu estera iz priprave 31 (1,83 g, 5,74 mmol) u etanolu (14,7 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana. Smjesa je zakiseljena na pH 3 pomoću 2N klorovodične kiseline, i smjesa je razdijeljena između etil acetata (75 ml) i vode (75 ml). Slojevi su razdvojeni, i vodeni je dalje ekstrahiran s etil acetatom (3x60 ml). Združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela kristalična krutina, 1,44 g.
1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
Priprava 33
Etil 5-metil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Etil 3-metilpirazol-5-karboksilat (3 g, 19,5 mmol) dodan je u suspenziju natrij hidrida (934 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 23,35 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodani su 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-piran (3,5 ml, 23,35 mmol) i litij jodid (50 mg, 0,37 mmol) i reakcija je zagrijavana uz refluks 16 sati. Ohlađena smjesa je odijeljena između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana redom s 10% limunskom kiselinom, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, zatim slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta metanol: diklorometan (1:99 do 5:95) kako bi se dobio naslovni spoj, 4,47 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 (t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
Priprave 34 i 35
etil 5-izopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-2H-pirazol-3-karboksilat
i
etil 5-izopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Smjesa etil 5-izopropil-1H-pirazol-3-karboksilata (Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32 (4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-pirana (732 mg, 3,5 mmol) i kalij karbonata (483 mg, 3,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (5 ml) miješana je pri 80°C 18 sati. Ohlađena smjesa ulivena je u etil acetat i oprana s vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (20:80 do 40:60) kako bi se dobio naslovni spoj iz priprave 34 kao bistro ulje, 663 mg.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
Daljnjom eluacijom dobiven je naslovni spoj iz priprave 35, 242 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
Priprava 36
Metil 5-etil-2H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Naslovni spoj je pripravljen analogno metodi opisanoj u Chem. and Pharm. Bull,1984; 32 (4); 1568.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1h).
LRMS: m/z APCl+ 155 [MH]+
Priprava 37 i 38
Metil 3-etil-1-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-5-karboksilat
i
metil 5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Naslovni spojevi pripravljeni su iz estera iz priprave 36 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-pirana analogno metodi opisanoj za priprave 34 i 35.
Priprava 37: 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Priprava 38 : 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
Priprava 39
5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa estera iz priprave 33 (3 g, 10,6 mmol) i otopine litij hidroksida (50 ml, 1M, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 24 sata. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i slojevi su odvojeni. Vodena faza je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline, i ekstrahirana s etil acetatom. Ti združeni organski ekstrakti oprani su s vodom, slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 1,8 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPI- 253 [M-H]-
Priprava 40
3-etil-1-[2-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj pripravljen je kao krutina iz estera iz priprave 37, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 39.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
Priprava 41
5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj pripravljen je kao krutina iz estera iz priprave 38, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 39.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,27 (t, 3H), 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (q, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
Priprava 42
5-Izopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa estera iz priprave 34 (660 mg, 2,13 mmol), i 2M natrij hidroksida (2,5 ml, 5 mmol) u etanolu (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena s etil acetatom, oprana s 0,5N limunskom kiselinom i slanom vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku bistrog ulja, 570 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
Priprava 43
5-Izopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol- 3-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj je kvantitativno dobiven iz estera iz priprave 35 slijedeći proceduru opisanu u pripravi 42.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
Priprava 44
metil 3-etansulfonilamino-benzoat
[image]
Otopina etilsulfonil klorida (1,25 ml, 13,2 mmol) u diklorometanu (10 ml) dodana je kap po kap u periodu od 5 minuta ledeno ohlađenoj otopini metil 3-aminobenzoata (2 g, 13,2 mmol) i piridina (1,6 ml, 19,8 mmol) u diklorometanu (30 ml). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim odijeljena između 2N klorovodične kiseline i diklorometana. Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahirana s diklorometanom i združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:acetonitril (99:1 do 90:10) kako bi se dobio naslovni spoj, 2,98 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Priprava 45
metil 3-izopropilsulfonilamino-benzoat
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 12% prinos iz metil 3-aminobenzoata i izopropil sulfonil klorida slijedeći proceduru opisanu u pripravi 44.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
Priprava 46
metil 3-metilsulfonilamino-benzoat
[image]
Otopina metan sufonil klorida (1,03 ml, 13,2 mmol) u diklorometanu (10 ml) dodana je kap po kap ledeno ohlađenoj otopini metil 3-aminobenzoata (2 g, 13,2 mmol) i trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) u diklorometanu (40 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodani su dodatni trietilamin (1,84 ml, 13,2 mmol) i metan sulfonil klorid (0,52 ml, 6,6 mmol) i reakcija je miješana još dodatna 2 sata. Smjesa je pažljivo zakiseljena s 1N klorovodičnom kiselinom, zatim je ekstrahirana s diklorometanom (3x). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću diklorometan : acetonitril (99:1 do 94:6) kako bi se dobio naslovni spoj, 1,5 g.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 47
metil 3-metansulfonilmetilamino-benzoat
[image]
Natrij hidrid (340 mg, 60% u mineralnom ulju, 8,5 mmol) dodan je u ledeno hladnu otopinu sulfonamida iz priprave 46 (1,50 g, 6,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana 90 minuta. Dodan je metil jodid (1,21 ml, 19,5 mmol), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je zakiseljena pomoću 1N klorovodične kiseline, i ekstrahirana s etil acetatom (2x). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta pentan:etil acetat:dietilamin (80:20:0,6 do 50:50:1) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 1,07 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C10H13NO4S; zahtijevano C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76 %.
Priprava 48
3-metansulfonilmetilamino-benzojeva kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 47 (1,05 g, 4,3 mmol), litij hidroksida (43 ml, 1M, 43 mmol) u tetrahidrofuranu (43 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni tetrahidrofuran i vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline. Nastali precipitat je odvojen filtracijom, opran s vodom i osušen u vakuumu, kako bi se dobio naslovni spoj, 773 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 49
3-etansulfonilamino-benzojeva kiselina
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 64% prinos iz estera iz priprave 44 slijedeći proceduru opisanu u pripravi 48.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 50
3-izopropilsulfonamino-benzojeva kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 45 (398 mg, 1,55 mmol), i litij hidroksida (15 ml, 1M, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mol) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni tetrahidrofuran i vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline. Ta otopina je ekstrahirana s etil acetatom (x3), združeni organski ekstrakti oprani su sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 376 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
LRMS : m/z ES+ 242 [MH]+
Priprave 51 do 57
Kalij karbonat (2 eq) i kalij jodid (0,1 eq) dodani su otopini prikladnog fenola (1 eq) u acetonitrilu (1,25 mlmmol-1), i smjesa je ugrijana na 90°C, dodan je 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (1,3 eq) i reakcija je miješana pri 90°C 72 sata. Ohlađena reakcija je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je odijeljen između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 50:50) kako bi se dobili naslovni spojevi kao bistra ulja.
[image] [image]
1 = Metil 3-klorosalicilat (US 4,895,860, str. 14) je bio početni alkohol
2 = Metil 4-kloro-2-hidroksibenzoat (EP 0234872, pr. 2f) je bio početni alkohol
3 = Metil 5-kloro-2-hidroksibenzoat (EP 0234872 pr. 2c) je bio početni alkohol
4 = Metil 2-hidroksi-3-metilbenzoat je bio početni alkohol
5 = Metil 2-hidroksi-4-metilbenzoat je bio početni alkohol
6 = Metil 2-hidroksi-5-metilbenzoat je bio početni alkohol
7 = Metil salicilat je bio početni alkohol
Priprave 58 do 64
Smjesa prikladnog estera iz priprava 51 do 57 (1 eq) i litij hidroksida (1M vodena otopina) (8-12 mlmmol-1) u tetrahidrofuranu (5-11 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je zakiseljen pomoću 10% vodene otopine limunske kiseline. Vodena otopina je ekstrahirana s etil acetatom, i združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobili naslovni spojevi kao bistra ulja.
[image] [image]
Priprava 65
2-hidroksi-4-hidroksimetilbenzojeva kiselina
[image]
Smjesa 3-hidroksibenzilalkohola (10 g, 80 mmol) i kalij karbonata (33,35 g, 240 mmol) miješana je u ugljik dioksidu u zatvorenoj posudi pri 1500- 2000 psi i 150°C 18 sati. Ohlađeni talog otopljen je u vodi, zakiseljen na pH 1 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i ekstrahiran s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Produkt je rekristaliziran iz cikloheksan/izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj, 740 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Priprava 66
4-Etil-2-hidroksi-benzojeva kiselina
[image]
3-Etil fenol (10 g, 82 mmol) i kalij karbonat (34 g, 246 mmol) zagrijavani su u zatvorenoj posudi pri 150°C u atmosferi ugljik dioksida 18 sati. Ohlađena smjesa je otopljena u vodi, otopina je zakiseljena s koncentriranom klorovodičnom kiselinom, i nastali precipitat je filtriran i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 11,45 g.
LRMS: m/z APCI- 165 [M-H]-
Priprava 67
2-hidroksi-5-izopropil-benzojeva kiselina
[image]
4-Izopropil fenol (1,0 g, 7,3 mmol) i kalij karbonat (2,03 g, 14,7 mmol) zagrijavani su na 150°C u atmosferi ugljik dioksida. Ohlađeni talog je suspendiran u etil acetatu i pažljivo zakiseljen s 2N klorovodičnom kiselinom. Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahirana s etil acetatom i združeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobila krutina žuto-smeđe boje, 1,23 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
Priprava 68
2-hidroksi-4-izopropil-benzojeva kiselina
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao krutina žuto-smeđe boje iz 3-izopropil fenola, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 67.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Priprava 69
benzil 4-benziloksi-2-hidroksibenzoat
[image]
Smjesa benzil bromida (111 g, 0,65 mol), kalij karbonata (90 g, 0,65 mol) i 2,4-dihidroksibenzojeve kiseline (50 g, 0,32 mol) u N,N-dimetilformamidu (250 ml), miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Krutina je odvojena filtracijom, oprana s N,N-dimetilformamidom. Filtratu je dodana voda (125 ml), i smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s 5% otopinom natrij hidroksida, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je rekristaliziran iz 60/80 petrolej etera kako bi se dobio naslovni spoj, 57,1 g.
1HNMR (CDCl3, 60 MHz) δ: 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
Priprava 70
4-benziloksi-2-hidroksibenzojeva kiselina
[image]
Otopina spoja iz priprave 69 (9,0 g, 27 mmol) u 5% kalij hidroksidu u etanolu, miješana je uz refluks 6 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i nastala krutina je otopljena u vodi te je zakiseljena pomoću klorovodične kiseline. Nastala krutina je odvojena filtracijom i rekristalizirana iz toluena kako bi se dobio naslovni spoj, 3,1 g.
t. t., 179-180,5°C
Priprava 71
4-fluoro-2-metoksi-benzonitril
[image]
Kalij tert-butoksid (216 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 216 mmol) dodan je ledeno ohlađenom metanolu (8,7 ml, 216 mmol), i otopina je miješana 40 minuta. Nastala suspenzija dodana je kap po kap otopini 2,4-difluorobenzonitrila (30 g, 216 mol) u tetrahidrofuranu pri -78°C. Nakon što je završeno dodavanje, reakcija je puštena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 18 sati. Reakcija je razrijeđena s heksanom (200 ml) i smjesa je oprana s vodom (200 ml), slanom vodom (2x200 ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Preostala krutina je rekristalizirana iz etil acetat:heksan kako bi se dobio naslovni spoj, 9,8 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
LRMS : m/z ES+ 152 [MH+]
Priprava 72
4-benziloksi-2-metoksi-benzonitril
[image]
Kalij tert-butoksid (97 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 97 mmol) dodan je u ledeno hladnu otopinu benzil alkohola (10,1 ml, 97 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Ta otopina je zatim dodana otopini spoja iz priprave 71 (9,8 g, 65 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i reakcija je miješana pri 40°C 5 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom, i oprana s vodom i slanom vodom. Otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je rekristaliziran iz etil acetat:heksan kako bi se dobio naslovni spoj, 12,73 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Priprava 73
4-benziloksi-2-metoksi-benzojeva kiselina
[image]
Otopina natrij hidroksida (6,7 g, 170 mmol) u vodi (50 ml) dodana je u suspenziju spoja iz priprave 72 (10 g, 42 mmol) u etanolu (100 ml) i reakcija je zagrijavana uz refluks 36 sati. Dodan je dodatni natrij hidroksid (2,0 g, 5 mmol) i reakcija je zagrijavana daljnjih 24 sata. Ohlađena smjesa ulivena je u led-vodu (1 L), i zakiseljena je s koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Nastali precipitat je odvojen filtracijom i osušen kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
Priprava 74
4-hidroksi-2-metoksi-benzojeva kiselina
[image]
30% Paladij na ugljenu (1,5 g) dodan je u otopinu spoja iz priprave 73 (11,47 g, 44,4 mmol) u metanolu (300 ml), i smjesa je hidrogenirana pri 60 psi i sobnoj temperaturi 24 sata. Smjesa je filtrirana kroz siliku i filtrat je isparen pod sniženim tlakom. Talog je rekristaliziran iz etil acetat:heksana kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
Priprava 75
5-metoksi-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-sulfonil klorid
[image]
5-Metoksi-2,1,3-benzotiadiazol (500 mg, 3,01 mmol) dodan je ledeno ohlađenoj klorosulfonskoj kiselini (1,0 ml, 15 mmol) i reakcija je zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena u led-vodu (15 ml), nastali precipitat je odvojen filtracijom i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bež krutina, 535 mg.
LRMS: m/z APCI+ 265, 267 [MH+]
Priprava 76
sin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
4-Metilsalicilna kiselina (3,5 g, 23 mmol) dodana je u smjesu amina iz priprave 5 (5,35 g, 25 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,88 g, 28,8 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (6,23 g, 32,5 mmol) i N-diizopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) u diklorometanu (65 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata i razrijeđena je s diklorometanom (100 ml). Dodana je voda (150 ml) i vodeni sloj je zakiseljen na pH 3 dodatkom 2M klorovodične kiseline. Faze su odvojene i organska faza je oprana s vodom (2 x100 ml) i osušena (MgSO4). Organska otopina je koncentrirana u vakuumu i talog je usitnjen s vrućim etil acetatom kako bi se dobio naslovni spoj, 5,2 g.
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
Priprava 77
sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorid
[image]
Spoj iz priprave 76 (5,1 g, 14,6 mmol) suspendiran je u diklorometanu (400 ml) i ohlađen je na 0°C. Smjesa je pročišćena u dušiku i u smjesu je upuhivan plinoviti klorovodik 10 minuta kako bi se dobila zasićena otopina. Reakcijska smjesa miješana je pri 4°C 3 sata i zatim koncentrirana u vakuumu. Talog je isparen zajedno s diklorometanom (2 x) i usitnjen u dietil eteru. Dobiveni materijal izoliran je pomoću filtracije te opran s dietil eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (4,21 g).
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
Priprava 78
sin-2-kloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]- nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,68 g, 5,85 mmol) dodan je spoju iz priprave 77 (2 g, 7,02 mmol), kiselini iz priprave 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidratu (0,95 g, 7,02 mmol) i N-diizopropiletilaminu (4,6 ml, 26,3 mmol) u diklorometanu (50 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika 16 sati. Dodan je dodatni 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,56 g, 2,9 mmol) i smjesa je miješana još slijedećih 2 sata. Reakcijska smjesa je odijeljena između 1 N klorovodične kiseline i diklorometana. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahiran s diklorometanom (2 x). Združene organske otopine su osušene (MgSO4) i koncentrirane u vakuumu. Dobiveni materijal je rekristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (1,3 g).
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
Priprava 79
sin-N-[4-(2-benziloksi-5-trifluorometil-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (374 mg, 1,95 mmol) dodan je smjesu amina iz priprave 15b (530 mg, 1,5 mmol), 2-benziloksi-5-trifluorometilbenzojeve kiseline (US 3953595, str. 9), (400 mg, 1,35 mmol), 1- hidroksibenzotriazol hidrata (264 mg, 1,96 mmol) i N-etildiizopropilamina (0,78 ml, 4,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom (20 ml), i oprana s 1N limunskom kiselinom (20 ml), zasićenom otopinom natrij bikarbonata (20 ml), zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Nastala krutina je usitnjena s eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 728 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
Priprava 80
sin-5-fluoro-N-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-benzoilamino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 15a (200 mg, 0,51 mmol), kiseline iz priprave 64 (150 mg, 0,56 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (150 mg, 0,78 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (80 mg, 0,59 mmol) i N-etildiizopropilamina (225 µl, 1,29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 10% limunskom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku gume, 260 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+
Priprava 81
sin-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine, iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 32, u skladu sa procedurom sličnoj onoj opisanoj u pripravi 80, osim što je kao otapalo u reakciji korišten 1-metil-2-pirolidinon.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Priprava 82
Sin-5-fluoro-N-[4-({5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-karbonil}-amino)-cikloheksil]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 15a (190 mg, 0,48 mmol), kiseline iz priprave 39 (125 mg, 0,49mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (140 mg, 0,73 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (70 mg, 0,52 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 µl, 1,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (50 ml) i 10% otopine limunske kiseline (50 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 10% limunskom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku gume, 260 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
Priprava 83
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-etoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Kalij karbonat (86 mg, 0,62 mmol) i kalij jodid (5 mg, 0,03 mmol) dodani su otopini fenola iz primjera 79 (180 mg, 0,31 mmol) u acetonitrilu (5 ml) i N,N-dimetilformamidu (1 ml). Dodan je etil bromid (30 μl, 0,4 mmol) i smjesa je miješana pri 35°C 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između etil acetata i 1 N klorovodične kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij karbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (20:80 do 70:30) kako bi se dobio naslovni spoj u obliku ulja, 174 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 608 [MH]+
Priprava 84
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-ciklopropilmetoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 87% prinos iz fenola iz primjera 79 i (bromometil)ciklopropana, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 83, osim što je reakcija bila izvedena pri 90°C.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H)
LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+
Priprava 85
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-ciklopentoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 87% prinos iz fenola iz primjera 79 i ciklopentilbromida, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 83, osim što je reakcija bila izvođena pri 90°C.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+
Priprava 86
sin-5-fluoro-N-(4-{5-metil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-benzoilamino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa fenola iz primjera 22 (1,29 g, 2,65 mmol), kalij karbonata (690 mg, 5 mmol), i 2-(2-bromoetoksi) tetrahidro-2H-pirana (840 mg, 4 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 ml), zagrijavana je na 60°C 4 sata, nakon čega je slijedilo daljnjih 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i oprana s vodom (x3), zatim slanom vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću etil acetata kao eluensa, kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela pjena, 1,20 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI- 614 [M-H-]
Priprava 87
1H-indazol-7-karboksilna kiselina
[image]
Otopina natrij nitrita (1,9 g, 27,6 mmol) u vodi (5 ml) kap po kap je dodana u ledeno hladnu otopinu metil 2-amino-3-metil benzoata (US 4,657,893 priprava II) (4,14 g, 25 mmol) u octenoj kiselini (50 ml). Ta otopina je zatim kap po kap dodana u otopinu tert-butil merkaptana (2,26 g, 25 mmol) u etanolu (70 ml) i miješana na sobnoj temperaturi. pH smjese podešen je na 5,5 pomoću zasićene otopine natrij karbonata i smjesa je ulivena u slanu vodu. Ta smjesa je ekstrahirana s etil acetatom, združeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), koncentrirani pod sniženim tlakom i talog je azeotropiran s diklorometanom i heptanom. Talog je otopljen u dimetil sulfoksidu (40 ml) i kap po kap dodan suspenziji kalij tert-butoksida (14,05 g, 126 mmol) u dimetil sulfoksidu (150 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je pažljivo ulivena u 1N klorovodičnu kiselinu, i ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s 1N klorovodičnom kiselinom, osušeni (Na2SO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Produkt je pretvoren u gustu masu s izopropanolom, dodano je dovoljno dodatnog diklorometana za potpuno otapanje, i otopina je puštena da ispari. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s izopropanolom kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina. Rezultati mikroanalize: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28. C8H6N2O2 zahtijevano C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
t. t., 230-233°C.
Priprava 88
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku ulja uz 32% prinos iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 70, u skladu sa sličnom procedurom kao što je ona opisana u Primjerima 6 do 14, osim što je kao reakcijsko otapalo korišten N,N-dimetilformamid.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C31H34FN3O5S; zahtijevano C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25 %.
Priprava 89
[image]
gdje R1 je F i R2 je formula:
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil klorida (1,3 eq) i trietilamin (3eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi kao krutine.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,51 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI+) 604 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 48,89; H, 5,31; N, 11,49. C24H28FN5O5S3; 0,4 H2O zahtijevano C, 48,95; H, 4,93; N, 11,89%.
Priprava 90
[image]
gdje R1 je H i R2 je formula:
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil klorida (1,3 eq) i trietilamina (3eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline te zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi u obliku krutina.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,52 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 586 [MNa]+ Rezultati mikroanalize: C, 50,60; H, 5,11; N, 12,23. C24H29N5O5S3; 0,1 H2O zahtijevano C, 50,97; H, 5,20; N, 12,38 %.
Priprava 91
sin-N-[4-(2-metoksi-5-metil-benzensulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 18 (500 mg, 1,34 mmol) otopljen je u diklorometanu, otopina je oprana s 1N otopinom natrij hidroksida, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. U otopinu tog amina dodan je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (385 mg, 2,01 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (181 mg, 1,34 mmol), 6-metoksi-m-toluensulfonilklorid (267 mg, 1,21 mmol) i N-etildiizopropilamin (934 µl, 5,36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću etil acetat:pentana (50:50) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 317 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,23 (brs, 1H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
Priprava 92
sin-N-[4-(7-metoksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijelih kristala iz amina iz priprave 18 i 7-metoksikinolina (Sin. Comm, 2000; 30 (2); 367) u skladu s procedurom kako slijedi:
klorosulfonska kiselina (0,21 ml, 3,2 mmol) dodana je kap po kap ledeno ohlađenom 7-metoksikinolinu (Sin. Comm, 2000; 30 (2); 367) (100 mg, 0,63 mol), i otopina je zatim zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena na led, polagano je dodan natrij bikarbonat, nakon čega je slijedio dodatak acetonitrila (30 ml) i amina iz priprave 15a (171 mg, 0,44 mmol). Zatim je dodan trietilamin (0,2 ml, 1,44 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između diklorometana i vode. Organski sloj je isparen pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan:metanola (98:2).
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 579 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80. C27H32N4O5S2; 0,6 H2O zahtijevano C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%.
Priprava 93
sin-5-fluoro-N-[4-(7-metoksi-kinolin-8-sulfonilamin)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Klorosulfonska kiselina (0,21 ml, 3,2 mmol) dodana je kap po kap ledeno hladnom 7-metoksikinolinu (Sin. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), i otopina je zatim zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena na led, polagano je dodan natrij bikarbonat, te nakon toga acetonitril (30 ml) i amin iz priprave 15a (171 mg, 0,44 mmol). Zatim je dodan trietilamin (0,2 ml, 1,44 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između diklorometana i vode. Organski sloj je isparen pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan:metanola (98:2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 154 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCI-) 573 [M-H]-
IN VITRO AKTIVNOST NIKOTINAMID DERIVATA (I)
PDE4 inhibirajuća aktivnost nikotinamid derivata formule (I) određena je sposobnošću spojeva da inhibiraju hidrolizu cAMP u AMP pomoću PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, editori Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, str. 69-92). Tricijem označeni cAMP je inkubiran s PDE4. Nakon inkubacije, radioaktivno označeni proizvedeni AMP mogao je vezati tricij silikat SPA zrnca. Ta SPA zrnca kao posljedica toga proizvode svjetlo koje se može kvantificirati scintilacijskim brojanjem. Dodatak PDE4 inhibitora sprječava nastanak AMP-a iz cAMP-a te se brojnost smanjuje. IC50 PDE4 inhibitora može se definirati kao koncentracija spoja koja dovodi do 50% smanjenja u brojnosti u usporedbi s kontrolnim bunarićima samo s PDE4 (bez inhibitora).
Protuupalne osobine nikotinamid derivata formule (I) su iskazane njihovom sposobnošću da inhibiraju TNFα otpuštanje iz ljudskih mononuklearnih stanica iz periferne krvi (vidi također Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H. ,"Effects of cAMP- phosphodiesterase isozime inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide- stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), str. 63). Venska krv je sakupljena od zdravih dobrovoljaca i mononuklearne stanice su pročišćene centrifugiranjem kroz Histopaque (Ficoll) jastučiće. Proizvodnja TNFα iz tih stanica je stimulirana dodatkom lipopolisaharida. Nakon 18 sati inkubacije u prisustvu LPS, uklonjen je stanični supernatant i određena je koncentracija TNFα u supernatantu pomoću ELISA-e. Dodatak PDE4 inhibitora smanjuje količinu proizvedenog TNFα. Utvrđen je IC50 koji je jednak koncentraciji spoja koji daje 50% inhibiciju proizvodnje TNFα, u usporedbi s kontrolnim bunarićima stimuliranim s LPS.
Svi primjeri su ispitani gore opisanim testom te je nađeno da imaju IC50 (TNFα test) manji od 300 nM. Za većinu testiranih spojeva, nađeno je da imaju IC50 (TNFα test) još manji od 100 nM. Podaci su predstavljeni niže za Primjere u kojima je TNFα i PDE4 inhibicija prikazana kao IC50 vrijednost u nM.
[image] [image]
Claims (28)
1. Spoj formule (1):
[image]
naznačen time, da:
R1 je odabran između H, halo i (C1-C4)alkil;
Z je povezna skupina odabrana između CO i SO2;
R2 je odabran između fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkila, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, neovisno odabranih između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4; i
R3 i R4 su svaki neovisno odabrani između H, (C1-C4)alkil, i SO2(C1-C4)alkil;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
2. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da R1 je H, halo, CH3 ili C2H5.
3. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da je R2 fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabran između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
4. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1, 2 ili 3, naznačen time, da R1 jest H, F, Cl ili CH3.
5. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, da R2 jest fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranim između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3 .
6. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R1 jest F.
7. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da Z jest CO.
8. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da je R2 kako je definiran u primjerima.
9. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je R kako je definiran u Primjeru 63.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je odabran između bilo kojeg od Primjera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
11. Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid, naznačen time, da mu je formula:
[image]
ili farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili ekscipijent.
13. Sol ili solvat spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutski pripravak u skladu s zahtjevom 12, naznačen time, da služi za upotrebu u liječenju.
14. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da služi za upotrebu u liječenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je korisna inhibicija PDE4.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano između:
- astma bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice astma koja je član skupine koja se sastoji od: atopijska astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijska IgE-posredovana astma, bronhialna astma, osnovna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana čimbenicima okoliša, osnovna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana naporom, astma uzrokovana alergenom, astma uzrokovana hladnim zrakom, astma uzrokovana poslom, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom teškog disanja u djece,
- kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija nižih dišnih puteva, i emfizema,
- opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva različite vrste, etiologije, ili patogeneze, posebice opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je član iz skupine koja se sastoji od: kronična eozinofilna upala pluća, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koji uključuju kronični bronhitis, plućni emfizem ili s njim povezana dispnea, COPD koja je karakterizirana nepovratnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, respiratorni distres sindrom odrasne dobi (ARDS) i pogoršanje hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica liječenja drugim lijekom
- pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice pneumokonioza koja je član skupine koja se sastoji od: bolesti radnika s aluminijem ili boksitom, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika koji rade s parom, kalikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine iz perja nojeva, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest radnika brusača, bisinoza ili astma uzrokovana pamučnom prašinom i talk pneumokonioza;
- bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhitis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidionski bronhitis, kataralni bronhitis, krupov bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
- bronhiektazije bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhiektazija koja je član skupine koja se sastoji od: cilindrična bronhiektazija, vrečasta bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suha bronhiektazija i folikularna bronhiektazija,
- sezonski alergijski rinitis ili cjelogodišnji alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice sinusitis koji je član skupine koja se sastoji od: purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidalni sinusitis,
- reumatoidi artritis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice reumatoidni artritis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni artritis, akutni giht artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psoriatični artritis i vertebralni artritis,
- giht, i groznica i bol povezanih s upalom,
- s eozinofilima povezan poremećaj bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj povezan s eozinofilima koji je član skupine koja se sastoji od: eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergiloma, granuloma koja sadrži eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss sindrom, poliartritis nodosa (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis,
- atopijski dermatitis, alergijskih dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem,
- urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice urtikarija koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: imuno- posredovana urtikarija, komplement- posredovana urtikarija, urtikarija uzrokovana urtikariofenskim materijalom, urtikarija uzrokovana fizičkom tvari, stresom uzrokovana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergična urtikarija, hladna urtikarija u autosomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, velika urtikarija i papularna urtikarija,
- konjuktivitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice konjuktivitis koji je član skupine koja se sastoji od: aktinski konjuktivitis, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopijski konjuktivitis, kronični kataralni konjuktivitis, purulentni konjuktivitis i spolno prenosivi konjuktivitis,
- uveitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice uveitis koji je član skupine koja se sastoji od: upala cijele ili dijela uvea, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, koroiditis; i korioretinitis,
- multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice multipla skleroza koji je član skupine koja se sastoji od: primarna progresivna multipla skleroza i ponavljajuća remitirajuća multipla skleroza,
- autoimuna/upalna bolesti bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice autoimuna/upalna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, plastična anemija, čista anemija crvenih krvnih tijela, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, mijastenia gravis, Stevens-Johnson sindrom, idiopatski spru, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina optamopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna biliarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes mellitus tip 1, suhi keratokonjuktivitis, epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna intersticijska pulmonarna fibroza ili intersticijska fibroza pluća, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis s i bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotski sindrom, nefropatija s minimalnim promjenama, upalne/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni obiteljski pemfigus, pemfigus eritematozus, pemfigus foliaceus, i pemfigus vulgaris,
- odbacivanje alogenog transplantata koja slijedi nakon transplantacije organa,
- upalna crijevna bolest (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice upalna crijevna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD),
- septički šok bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice septički šok koji je član skupine koja se sastoji od: otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, kaheksija uzrokovana malarijom, hipofizna kaheksija, uremična kaheksija, kardijalna kaheksija, kaheksija nadbubrežne žlijezde ili Addisonova bolest, kaheksija uzrokovana rakom i kaheksija koja je posljedica infekcije virusom stečenog gubitka imuniteta ljudi (HIV),
- ozljeda jetre,
- plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućnu hipertenziju kao posljedica kongestivne bolesti srca, plućnu hipertenziju kao posljedicu kronične opstruktivne bolesti pluća, plućnu venoznu hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju uzrokovanu hipoksijom,
- bolesti gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza,
- poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je član skupine koja se sastoji od: depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje mogućnosti učenja, tardivna diskinezija, ovisnost o drogi, arteriosklerotična demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreu, Wilsonovu bolest, paralizu agitans, i atrofije talamusa,
- infekcije, posebice infekcije virusima pri kojima takvi virusi pojačavaju proizvodnju TNF-α kod svojih domaćina, ili pri kojima su takvi virusi osjetljivi na povečanu količinu TNF-α kod njihovog domaćina tako da to nepovoljno utječe na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti, uključujući virus koji je član skupine koja se sastoji od: HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), gripa, adenovirusi i Herpes virusi uključujući Herpes zoster i Herpes simplex,
- infekcije kvascima i gljivicama pri čemu su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na povećanu proizvodnju TNF-α ili uzrokuju proizvodnju TNF-α kod njihovih domaćina, npr., gljivični meningitis, posebice kada je primijenjen zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sustavnih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući no ne ograničeno samo na, polimiksine, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol, i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericine, npr. Amfotericin B i liposomalni Amfotericin B,
- ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, infekcije HIV-om, lupus eritematozus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaj i bolesti prostate,
- nastanak ožiljka u ljudskom tijelu ili tijelu životinje, kao što je formiranje ožiljka u zarastanju akutnih ozljeda, i
- psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističku, za omekšavanje kože, elastičnosti kože i djelovanja na povećavanju vlažnosti.
16. Upotreba spoja, soli ili solvata u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za upotrebu u liječenju bolesti, poremećaja, ili stanja u kojima je korisna inhibicija PDE4.
17. Upotreba u skladu sa zahtjevom 16, naznačena time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano iz popisa kako je definiran u zahtjevu 15.
18. Metoda liječenja bolesti, poremećaja ili stanja, naznačena time, da je u njoj korisna PDE4 inhibicija, u sisavaca, uključujući čovjeka, s učinkovitom količinom spoja, soli ili solvata u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutskog pripravka u skladu sa zahtjevom 12.
19. Metoda u skladu sa zahtjevom 18, naznačena time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano iz popisa kako je definiran u zahtjevu 15.
20. Postupak za pripravu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (VI) s reagensom formule Y-Z-R2,
[image]
pri čemu su R1, R2 i Z kako su definirani u zahtjevu 1, i Y je izlazeća skupina.
21. Postupak za pripravu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (IX)
[image]
s tetrahidrotiopiran-4-olom.
22. Postupak za pripravu spoja formule (I) kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (XII) sa spojem formule (VIII):
[image]
23. Spoj formule (V):
[image]
naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1 i PG je amin zaštitna skupina.
24. Spoj formule (VI):
[image]
naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1.
25. Spoj formule (IX):
[image]
naznačen time, da su R1 i R2 i Z kako su definirani u zahtjevu 1.
26. Spoj formule (XII):
[image]
naznačen time, da je R1 je kako je definiran u zahtjevu 1.
27. Spoj formule (Xl):
[image]
naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1 i Ralk predstavlja (C1-C4)alkil skupinu.
28. Kombinacija naznačena time, da je spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 u kombinaciji s drugim ljekovitim sredstvima odabranima između:
(a) 5-Lipoksidaza (5-LO) inhibitori ili 5-lipoksidaza aktivirajući protein (FLAP) antagonisti,
(b) Leukotrien antagonisti (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) Antagonisti histaminskog receptora uključujući H1, H3 i H4 antagoniste,
(d) α1-i α2-adrenoceptor agonističke vazokonstrikcijske simpatomimetske tvari za dekongestivnu upotrebu,
(e) Muskarinski M3 receptor antagonisti ili antikolinergična sredstva,
(f) β2-adrenoceptor agonisti,
(g) Teofilin,
(h) Natrij kromoglikat,
(i) COX-1 inhibitori (NSAIDs) i COX-2 selektivni inhibitori,
(j) Oralni ili inhalatorni glukokortikosteroidi,
(k) Monoklonalna protutijela aktivna protiv endogenih upalnih jedinica,
(l) Tvari koje djeluju protu tumorski nekrotizirajući čimbenik (anti-TNF-a),
(m) Inhibitori adhezijskih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) Antagonisti kinin-B1- i B2- receptora,
(o) Imunosupresivne tvari,
(p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs),
(q) Antagonisti tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora,
(r) Inhibitori elastaza,
(s) Agonisti adenozin A2a receptora,
(t) Inhibitori urokinaze,
(u) Spojevi koji djeluju na dopamin receptore, npr. D2 agonisti,
(v) Modulatori NFkb puta, npr. IKK inhibitori,
(w) Tvari koje se mogu klasificirati kao mukolitici ili antitusivi,
(x) Antibiotici, i
(y) Inhibitori p38 MAP kinaze.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | Compounds |
PCT/IB2004/002367 WO2005009994A1 (en) | 2003-07-25 | 2004-07-13 | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20060017A2 true HRP20060017A2 (en) | 2006-06-30 |
Family
ID=27772727
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20051021A HRP20051021A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-12-22 | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
HR20060017A HRP20060017A2 (en) | 2003-07-25 | 2006-01-16 | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20051021A HRP20051021A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-12-22 | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20090035313A1 (hr) |
EP (2) | EP1651640B1 (hr) |
JP (2) | JP4016059B2 (hr) |
KR (2) | KR20060034300A (hr) |
CN (2) | CN1829712A (hr) |
AP (2) | AP2006003484A0 (hr) |
AR (2) | AR045090A1 (hr) |
AT (2) | ATE362930T1 (hr) |
AU (2) | AU2004259526A1 (hr) |
BR (2) | BRPI0412834A (hr) |
CA (2) | CA2532249A1 (hr) |
CR (1) | CR8205A (hr) |
CY (1) | CY1106343T1 (hr) |
DE (2) | DE602004004794T2 (hr) |
DK (2) | DK1651641T3 (hr) |
EA (2) | EA200600018A1 (hr) |
EC (2) | ECSP066304A (hr) |
ES (2) | ES2286650T3 (hr) |
GB (1) | GB0317498D0 (hr) |
GT (2) | GT200400142A (hr) |
HR (2) | HRP20051021A2 (hr) |
IL (2) | IL172793A0 (hr) |
IS (2) | IS8201A (hr) |
MA (2) | MA27931A1 (hr) |
MX (2) | MXPA06000936A (hr) |
NL (2) | NL1026716C2 (hr) |
NO (2) | NO20060314L (hr) |
OA (2) | OA13194A (hr) |
PA (2) | PA8607801A1 (hr) |
PE (2) | PE20050713A1 (hr) |
PL (2) | PL1651640T3 (hr) |
PT (2) | PT1651640E (hr) |
RS (1) | RS20060051A (hr) |
SI (2) | SI1651641T1 (hr) |
TN (2) | TNSN06027A1 (hr) |
TW (2) | TW200524916A (hr) |
UY (2) | UY28433A1 (hr) |
WO (2) | WO2005009994A1 (hr) |
ZA (2) | ZA200510421B (hr) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
EP1683795A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Pfizer Limited | Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide |
WO2006077497A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Pfizer Limited | Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide |
US8648100B2 (en) * | 2005-04-19 | 2014-02-11 | Takeda Gmbh | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7926591B2 (en) * | 2006-02-10 | 2011-04-19 | Halliburton Energy Services, Inc. | Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications |
CA2652677A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
KR20220031743A (ko) * | 2008-03-18 | 2022-03-11 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 프로스타시클린 (pgi2) 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제 |
CN103880757B (zh) * | 2014-04-15 | 2016-02-24 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法 |
KR102432505B1 (ko) | 2017-03-01 | 2022-08-12 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Pgi2-수용체 효능제를 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 |
AU2020412779A1 (en) * | 2019-12-23 | 2022-06-23 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) modulators and uses thereof |
US20230088684A1 (en) * | 2020-01-31 | 2023-03-23 | The Lubrizol Corporation | Processes for Producing Alkyl Salicylic Acids and Overbased Detergents Derived Therefrom |
CN111302945B (zh) * | 2020-02-21 | 2023-06-13 | 上海再启生物技术有限公司 | 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法 |
DE102020107795A1 (de) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein | Elektronen emittierende Keramik |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID22781A (id) * | 1997-04-04 | 1999-12-09 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan nikotinamida |
US20020111495A1 (en) * | 1997-04-04 | 2002-08-15 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
CA2398182C (en) * | 2000-01-31 | 2007-03-13 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes |
ATE269860T1 (de) * | 2000-01-31 | 2004-07-15 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme |
EA200300622A1 (ru) * | 2001-01-31 | 2003-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные амидов тиазолил-, оксазолил, пирролил- и имидазолилкислот, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4 |
NZ526453A (en) * | 2001-01-31 | 2005-01-28 | Pfizer Prod Inc | Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes |
-
2003
- 2003-07-25 GB GBGB0317498.4A patent/GB0317498D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-13 CA CA002532249A patent/CA2532249A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 DK DK04744038T patent/DK1651641T3/da active
- 2004-07-13 OA OA1200600021A patent/OA13194A/en unknown
- 2004-07-13 DK DK04744026T patent/DK1651640T3/da active
- 2004-07-13 PT PT04744026T patent/PT1651640E/pt unknown
- 2004-07-13 KR KR1020067001623A patent/KR20060034300A/ko active IP Right Grant
- 2004-07-13 OA OA1200600020A patent/OA13193A/en unknown
- 2004-07-13 US US10/564,693 patent/US20090035313A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 PL PL04744026T patent/PL1651640T3/pl unknown
- 2004-07-13 ES ES04744038T patent/ES2286650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-13 JP JP2006520935A patent/JP4016059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 JP JP2006521682A patent/JP4012935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 PT PT04744038T patent/PT1651641E/pt unknown
- 2004-07-13 CN CNA2004800215506A patent/CN1829712A/zh active Pending
- 2004-07-13 AT AT04744038T patent/ATE362930T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 DE DE602004004794T patent/DE602004004794T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 WO PCT/IB2004/002367 patent/WO2005009994A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-13 AT AT04744026T patent/ATE353893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 AU AU2004259526A patent/AU2004259526A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 AP AP2006003484A patent/AP2006003484A0/xx unknown
- 2004-07-13 CN CNA200480027996XA patent/CN1860113A/zh active Pending
- 2004-07-13 EP EP04744026A patent/EP1651640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-13 AP AP2006003483A patent/AP2006003483A0/xx unknown
- 2004-07-13 PL PL04744038T patent/PL1651641T3/pl unknown
- 2004-07-13 EP EP04744038A patent/EP1651641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-13 KR KR1020067001639A patent/KR20060039012A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-13 BR BRPI0412834-6A patent/BRPI0412834A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 AU AU2004259133A patent/AU2004259133A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 SI SI200430330T patent/SI1651641T1/sl unknown
- 2004-07-13 ES ES04744026T patent/ES2280980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-13 WO PCT/IB2004/002380 patent/WO2005009995A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-13 MX MXPA06000936A patent/MXPA06000936A/es unknown
- 2004-07-13 RS YUP-2006/0051A patent/RS20060051A/sr unknown
- 2004-07-13 CA CA002533624A patent/CA2533624A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 US US10/564,694 patent/US20060178408A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 EA EA200600018A patent/EA200600018A1/ru unknown
- 2004-07-13 SI SI200430219T patent/SI1651640T1/sl unknown
- 2004-07-13 EA EA200600100A patent/EA200600100A1/ru unknown
- 2004-07-13 MX MXPA06000986A patent/MXPA06000986A/es unknown
- 2004-07-13 DE DE602004006627T patent/DE602004006627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 BR BRPI0412910-5A patent/BRPI0412910A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-20 US US10/896,085 patent/US20050020611A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-20 US US10/896,068 patent/US20050043326A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-22 GT GT200400142A patent/GT200400142A/es unknown
- 2004-07-22 PE PE2004000702A patent/PE20050713A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-22 GT GT200400143A patent/GT200400143A/es unknown
- 2004-07-22 PE PE2004000703A patent/PE20050329A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 UY UY28433A patent/UY28433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 TW TW093122196A patent/TW200524916A/zh unknown
- 2004-07-23 AR ARP040102621A patent/AR045090A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 UY UY28434A patent/UY28434A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 PA PA20048607801A patent/PA8607801A1/es unknown
- 2004-07-23 NL NL1026716A patent/NL1026716C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 AR ARP040102622A patent/AR045091A1/es unknown
- 2004-07-23 TW TW093122190A patent/TW200521127A/zh unknown
- 2004-07-23 PA PA20048607701A patent/PA8607701A1/es unknown
- 2004-07-23 NL NL1026717A patent/NL1026717C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-22 IL IL172793A patent/IL172793A0/en unknown
- 2005-12-22 HR HR20051021A patent/HRP20051021A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-12-22 ZA ZA200510421A patent/ZA200510421B/en unknown
- 2005-12-27 IS IS8201A patent/IS8201A/is unknown
-
2006
- 2006-01-05 IL IL173001A patent/IL173001A0/en unknown
- 2006-01-16 HR HR20060017A patent/HRP20060017A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2006-01-19 CR CR8205A patent/CR8205A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-19 IS IS8242A patent/IS8242A/is unknown
- 2006-01-20 NO NO20060314A patent/NO20060314L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-23 EC EC2006006304A patent/ECSP066304A/es unknown
- 2006-01-24 ZA ZA200600695A patent/ZA200600695B/en unknown
- 2006-01-25 MA MA28752A patent/MA27931A1/fr unknown
- 2006-01-25 EC EC2006006317A patent/ECSP066317A/es unknown
- 2006-01-25 MA MA28751A patent/MA27930A1/fr unknown
- 2006-01-25 TN TNP2006000027A patent/TNSN06027A1/fr unknown
- 2006-01-25 TN TNP2006000026A patent/TNSN06026A1/fr unknown
- 2006-02-27 NO NO20060963A patent/NO20060963L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-27 CY CY20071100273T patent/CY1106343T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20060017A2 (en) | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors | |
US20070066645A1 (en) | Novel compounds | |
US7056934B2 (en) | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors | |
US20050026952A1 (en) | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors | |
US7153870B2 (en) | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors | |
JP2006528623A (ja) | Pde4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 | |
WO2005009438A1 (en) | Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070711 Year of fee payment: 4 |
|
OBST | Application withdrawn |