NL1026717C2 - Verbindingen. - Google Patents

Verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1026717C2
NL1026717C2 NL1026717A NL1026717A NL1026717C2 NL 1026717 C2 NL1026717 C2 NL 1026717C2 NL 1026717 A NL1026717 A NL 1026717A NL 1026717 A NL1026717 A NL 1026717A NL 1026717 C2 NL1026717 C2 NL 1026717C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
mmol
compound
preparation
disease
asthma
Prior art date
Application number
NL1026717A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026717A1 (nl
Inventor
John Paul Mathias
Mark Edward Bunnage
Christopher Gordon Barber
John Wilson Harvey
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1026717A1 publication Critical patent/NL1026717A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026717C2 publication Critical patent/NL1026717C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

,·.ι·
Verbindingen 5 Deze uitvinding betreft nicotinamidederivaten toepas baar als PDE4-remmers en werkwijzen voor de bereiding van, tussenproducten toegepast bij de bereiding van, samenstellingen die deze bevatten en de toepassingen van dergelijke derivaten. .
10 De 3',5'-cyclische nucleotidefosfodiësterases (PDEs) omvatten een grote categorie enzymen verdeeld in ten minste elf verschillende families welke structureel, biochemisch en farmacologisch van elkaar verschillend zijn. De enzymen binnen elke familie worden gewoonlijk aangeduid 15 als iso-enzymen, of isozymen. Een totaal van meer dan vijftien genproducten is omvat binnen deze categorie, en verdere diversiteit resulteert uit verschillende koppeling en post-translationele verwerking van die genproducten. De onderhavige uitvinding betreft primair de vier genproduc-20 ten van de vierde familie van PDEs, d.w.'z. PDE4A, PDE4B, PDE4C, en PDE4D. Deze enzymen worden collectief aangeduid als zijnde isovórmen of subtypen van de PDE4-isozymfami= lie.
De PDE4s worden gekenmerkt door selectieve, hydroly-25 tische afbraak, met hoge affiniteit van het tweede boodschapper cyclische nucleotide, adenosine-3',5'-cyclisch monofosfaat (cAMP)> en door gevoeligheid voor remming door rolipram. Een aantal selectieve remmers van de PDE4s zijn in recente jaren ontdekt, en voordelige farmacologische . 30 effecten resulterend uit die remming zijn getoond in een verscheidenheid aan ziektemodellen (zie b.v. Torphy c.s„, Environ. Health Perspect., 1994, 102 suppl. 10, p. 79-84,° Duplantier c.s., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120=125;
Schneider c.s., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p.
35 211-217; Banner en Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p.
93-98; Barnette c.s., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright c.s., Can. J. Physiol. Pharmacol., ' 1 02871 7- .· ' 2 · 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe c.s., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 en Ukita c.s., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099). Dienovereenkomstig blijft er aanzienlijke belangstelling in dé techniek met betrekking tot de 5 ontdekking van verdere selectieve remmers van PDE4s.
Succesvolle resultaten zijn reeds verkregen in de techniek met de ontdekking en ontwikkeling van selectieve PDE4-remmers. In vivo verminderen PDE4-remmers de instroom van eosinofielen naar de longen van allergeen-uitgedaagde 10 dieren en verminderen dok de luchtpijpvernauwing en verhoogde luchtpijpreactiviteit optredend na allergeenuitda-ging. PDE4-remmers onderdrukken ook de activiteit van im-muuncellen (waaronder · CD4* T-lymfocyten, monocyten, mast-cellen en basofielen), verminderen longoedeem, remmen 15 prikkelende nonadrenergische noncholinergische neurotrans-missie (eNANC), bekrachtigen remmende nonadrenergische noncholinergische neurotransmissie (iNANC), verminderen luchtweg gladde spier mitogenese, en induceren luchtpijp-verwijding. PDE4-remmers onderdrukken ook de activiteit 20 van een aantal ontstekingscellen verbonden met de pathofy-siologie van COPD, waaronder monocyten/macrofagen, CD4+ T-lymfocyten, eosinofielen en neutrofielen. PDE4-remmers verminderen ook vasculaire gladde spier mitogenese en interfereren mogelijk met het vermogen van luchtweg 25 epitheelcellen om voor-óntstekingsmediatoren te. genereren. Door de afgifte van neutrale proteases en zure hydrolases uit de granules ervan, en het genereren van reactieve zuurstofverbindingen, dragen neutrofielen bij aan de weef-selvernietiging verbonden met chronische ontsteking, en . 30 zijn verder geïmpliceerd bij de pathologie van aandoeningen zoals emfyseem. Derhalve zijn PDE4-remmers bijzonder nuttig voor de behandeling van een groot aantal ontste-kings-, ademhalings- en allergische ziekten, aandoeningen, of kwalen, en voor wonden en sommige van deze.zijn in kli-35 nische ontwikkeling hoofdzakelijk voor behandeling van astma, COPD, bronchitis en emfyseem.
1026717- 3
De effecten van PDE4-remmers op diverse ontstekings-celreacties kunnen worden toegepast als een basis voor het profileren en selecteren van remmers voor verder onderzoek. Deze effecten omvatten verhoging van cAMP en remming 5 van. superoxideproductie, degranulering, chemotaxe, en tu-mornecrosefactor alfa (TNFa) afgifte in eosinofielén, neu-trofielen en monocyten.
Sommige nicotinamidederivaten met een PDE4 remmende ' activiteit zijn reeds gemaakt. Bijvoorbeeld beschrijft de 10 octrooiaanvrage WO 98/45268 nicotinamidederivaten met activiteit als selectieve remmers van PDE4D-isozym.
De octrooiaanvragen WO 01/57036 en WO 03/068235 beschrijven ook nicotinamidederivaten welke PDE4-remmérs zijn, nuttig bij de behandeling van. diversé ontstekings-, 15 allergische en ademhalingsziekten en aandoeningen.
Er is echter een enorme behoefte aan additionele PDE4-remmers die goede geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig te binden aan het PDE4-enzym en terwijl deze weinig affiniteit tonen 20 voor andere receptoren en enzymen. Deze dienen ook gunstige farmacokinetische en metabole activiteiten te bezitten, niet-toxisch te zijn en weinig bijwerkingen te demonstre-: ren. Verder is het ook gewenst dat de ideale geneesmiddel-kandidaat zal voorkomen in een fysische vorm die stabiel 25 is en gemakkelijk kan worden geformuleerd.
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve. nieuwe nicotinamidederivaten met formule (I)s 30 9 · I ίΓ π - 102671?-' ' 4 waarbij;
Rx wordt gekozen uit H, halogeen en (C1-C4) alkyl; 2 een verbindergroep is, gekozen uit CO en SO2; R2 wordt gekozen uit fenyl, benzyl, naftyl, heteroaryl en 5 (C3-Ce)cycloalkyl, welke elk eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CU, CONR3rV (Ci-C«) alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, OH, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, ((C3-Ce)cycloalkyl)~(Ci-C6)alkyl, fenyl (eventueel gesubstitueerd door OH en/of halogeen), .10 (C3-C8) cycloalkyl en NR3R4,° en R3 en Re elk onafhankelijk worden gekozen uit H, (Ci-C«)alkyl, en SOaiCi-Co) alkyl; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
In de bovenstaande algemene formule (I) duidt halo-15 geen een halogeenatoom aan gekozen uit de groep bestaande uit fluor (F), chloor (Cl), broom (Br) en jood (I), in het bijzonder, fluor of chloor.
(C1-C4) alkyl of (Ci-C6) alkyl of (C2-C6) alkylresten duiden een rechtketenige of vertakte groep aan, die respec-20 tievelijk 1 tot'4 of 1 tot 6. of 2 tot 6 koolstof atomen bevat. Dit is ook van toepassing als deze substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere resten, bijvoorbeeld in (Ci-C6)alkoxyresten, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, hydroxy (C2-Ce) alkoxyresten en halogeen (Ci-Ce) alkylresten. 25 Voorbeelden van · geschikte (C1-C4) alkyl- en. (Cj-Cs)alkylresten zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl enz. Voor-béelden van geschikte (Ci-C6) alkoxy- en (C2-C6> alkoxyresten zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyl- 30. oxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy enz. Hydroxy (Ci-C6)alkyl- en hydroxy(C2-C«)alkoxyresten kunnen meer dan één hydroxygroep (-OH) bevatten. Volgens een vöorkeursuitvoeringsvorm van genoemde uitvinding bevatten dergelijke resten één hydroxysubstituent. 35 Voorbeelden van geschikte hydroxy (Ci-C«) alkylresten zijn hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl of 2-hydroxyethyl. Dienovereenkomstig kunnen halogeen (C1-C6) alkylresten meer dan één 1026717-
• “ I
5 halogeengroep bevatten. Volgens een voorkeursuitvoerings- . vorm van genoemde uitvinding bevatten dergelijke resten, 1, 2 of 3 halogeensubstituenten. Voorbeelden van geschikte . halogeen (Ci-C6)alkylresten zijn difluormethyl, trifluorme-5 thyl, difluorethyl of trifluorethyl.
In de bovenstaande algemene formule (I) betekent "he-teroaryl" een monocyclisch of polycyclisch ringsysteem omvattende ten minste één aromatische ring, met 5 tot 14 ringatomen, welk ringsysteem 1, 2, 3, 4 of 5 ringheteroa-10 toom (ringheteroatomen) bevat, onafhankelijk gekozen uit N, O. en S. Voorbeelden van geschikte heteroarylresten zijn pyrrool, furan, furazan, thiofeen, imidazool, pyrazool, oxazool, isoxazool, thiazool, isothiazool, tetrazool, tri-azine, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indoli- ' 15 zine, indool, isoindool, indazool, purine, naftyridine, ftalazine, chinoline, isochinolinè, chinoxaline,' china-zoline, cinnoline, benzofuran, thiadiazool, benzothiadia-zool, oxadiazool, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzoxa-diazool,. benzópyrimidine, benzothiofeen, benzoxazool, ben-20 zothiazool, imidazopyridinè, benzimidazool, pyrazolopyri-dine, pyrazolopyrimidine, enz. waaronder, waar een ring-stikstofatoom aanwezig is, de overeenkomstige N-oxiden en quaternaire zouten.
Tenslotte betekent (Cs-Ce)cycloalkylrest een 3-ledige 25 tot 8-ledige verzadigde carbocyclische ring. Voorbeelden van geschikte <C3-Ce) cycloalkylresten zijn cyclopropyl, cy-clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en cyclooc-tyl.
Er is gevonden dat deze nicotinamidederivaten remmers .
30 zijn van PDE4-iso-enzymen, bijzonder nuttig voor de behandeling van ontstekings-, ademhalings- en allergische ziekten en aandoeningen of voor wonden.
Inde algemene formule (I) volgens de onderhavige uitvinding kunnen, als een rest mono- of poly-gesubstitu-35 eerd is, genoemde substituent (en) zijn gelokaliseerd op alle gewenste en chemisch haalbare positie(s). Ook kunnen, als een rest poly-gesubstitueerd is, genoemde substitiien- i 02671?- 6 ten identiek of verschillend zijn, tenzij anderszins vermeld.
Bij voorkeur is Rl H, halogeen, CH3 of C2H5. Met meer voorkeur is R1 H, F, Cl of CH3h Met de meeste voorkeur is 5 R1 'F.
Bij voorkeur wordt R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, imidazool, pyrazine, indazool, purine, chinoli-. ne, chinazoline, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzothia-diazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyridine, benzi-10 midazool, pyrazolopyridine, pyrazolopyrimidine, benzyl en cyclopropyl, welke elk eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substi-tuenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, QJ, CONR3R4, (Ci-C6) alkyl, halogeen (Cx-Cö) alkyl, OH, hydroxyfCi-15 Ce) alkyl, ((C3-C8) cycloalkyl) - (Ci-Ce) alkyl, fenyl (eventueel gesubstitueerd door OH en/of halogeen), (C3~Ce) cycloalkyl en NR3R4„
Met meer voorkeur is R2 fenyl, imidazool, indazool, chinoline, chinazoline, dihydrobenzofuran, benzothiadia-20 zool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyridine, benzimi-dazool, pyrazolopyridine, benzyl of cyclopropyl, welke elk eventueel is gesubstitueerd door één of meer substituenten gekozen uit CH3, N(CH3) SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH?OH, Cl, F, C2H5, CH (CH3) %, C2H4OH, CF3..
25 Met de meeste voorkeur is R2.zoals gedefinieerd in de
Voorbeelden.
Bij voorkeur is. Z CO.
Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit elk van . de Voorbeelden, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of · 30. solvaat daarvan.
Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn de nicotinamidederivaten met formule (I) waarbij : ' · R1 H, halogeen, CH3 of C2H5 is, met meer voorkeur is R1 H, 35 F, Cl of CH3, en met de meeste. voorkeur is R1 F, en R2 wordt gékozen uit de groep bestaande uit fenyl, imidazool, pyrazine, indazool, purine, chinoline, chinazoline, 1026717- 7 benzofuran, dihydrobénzofuran, benzothiadiazool, benzoxa-diazool, pyrazool, imidazopyridine, benzimidazool, pyrazo-lopyridine, pyrazolopyrimidine, benzyl en cyclopropyl, welke elk eventueel.is gesubstitueerd met 1 tot 3 substi-5 tuenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (Ci-C6) alkyl, halogeen(Ci-Ce)alkyl, OH, hydroxy(Ci-C6)alkyl, ((C3-Ce) cycloalkyl) -(Ci-C6) alkyl, fenyl (eventueel gesubstitueerd door. OH en/of halogeen), (C3-Ce) cycloalkyl en NR3R4. .
10 Met meer voorkeur worden de verbindingen gekozen uit de nicotinamidederivaten met formule (I) zoals beschreven in de bovenstaande alinea waarbij Z.CO is.
Verdere voorkéursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn de nicotinamidederivaten met formule (I) 15 waarbij: R1 H, halogeen, CH3 of C2H5 is, met meer voorkeur is R1 H, F, Cl of CH3, en met de meeste voorkeur is R1 F, en R2 fenyl, imidazool, indazool, chinoline, chinazoline, di= hydrobenzofuran, benzothiadiazool, benzoxadiazool, pyra~ 20 zool, imidazopyridine, benzimidazool, pyrazolopyridine, benzyl of cyclopropyl is, waarvan elk eventueel is gesubstitueerd door één of meer substituenten gekozen uit CH3, N (CH3) SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, cf3.
25 Met nog meer voorkeur worden de verbindingen gekozen uit de nicotinamidederivaten met formule (I) zoals beschreven in de bovenstaande alinea waarbij Z CO is.
Met nog meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit elk van Voorbeelden 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 22, 30 23, 25, 27, 29, 33, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, .
51, 52, 53, 54, 57, 59, 60, 63, 64, 66 en 72 of een farma ceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
Met nog meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit elk van Voorbeelden 10, 15, 19* 20, 22, 23, 25, 27, 35, 35 37, 38, 53, *54,. 59 en 63, of een farmaceutisch aanvaard baar zout of solvaat daarvan.
. 1 02671 7-..
• 8
Een andere verbinding met. de meeste voorkeur is die van Voorbeeld 63 of een farmaceutisch aanvaardbaar.zout of solvaat daarvan.
De nicotinamidederivaten met de formule (Σ) kunnen 5 worden bereid met behulp van de hieronder1 beschreven Routes, en geïllustreerd in de Voorbeelden en Bereidingen, waarbij, de substituenten R1, R2 en Z zijn zoals eerder gedefinieerd voor de nicotinamidederivaten met de formule (I) tenzij anderszins vermeld» Andere conventionele raetho- . 10 den kunnen worden toegepast volgens de kennis van de vakman
Tenzij anderszins hierin verschaft? betekent PyBOP® benzotriazol-l-yloxytris(pyrroli= dino)fosfoniumhexafluorfosfaat; 15 betekent PyBrOP® broom-tris-pyrrolidino-fosfonium- hexafluorfosfaat; betekent CDI N,N'-carbonyldiimidazool; betekent WSCDI l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl- carbodiimidehydrochloride? 20 betekent Mukaiyama's reagens 2-chloor-l-methylpyridi- niumjodide; betekent HATÜ 0-(7-azabenzotriazol~l-yl)-N,N,N',N*- tetramethyluroniumhexafluorfosfaat; betekent HBTU O-benzqtriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν'-tetra- 25 methyluroniümhexafluorfosfaat; betekent DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; betekent CDI Ν,Ν'-carbonyldiimidazool;. betekent HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool; betekent HOBT 1-hydroxybenzotriazoolhydraat; 30 betekent Hünig's base N-ethyldiisopropylamine; betekent Et3N triethylamine; betekent NMM N-methylmorfoline; betekent NMP l-methyl-2-pyrrolidinon; betekent DMAP 4-dimethylaminopyridine; 35 betekent NMO 4-methylmorfoline-N-oxide; betekent KHMDS kaliumbis(trimethylsilyl)amide; betekent NaHMDS natriumbis(trimethylsilyl)amide; 1026717- 9 betekent DIAD diisopropylazodicarboxylaat; betekent DEAD diethylazodicarboxylaat; betekent DlBAL diisobutylammoniumhydride; betekent Dess-Martin perjodinaan 1,1,1-triacetoxy-5 l,l-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-on; betekent TBDMS-C1 tert-butyldimethylchloorsilaan; betekent TMS-C1 chloortrimethylsilaan; betekent Boe tert-butoxycarbonyl; betekent CBz benzyloxycarbonyl; 10 betekent MeOH methanol, betekent EtOH ethanol, en be tekent EtOAc ethylacetaat; betekent THF tetrahydrofü-ran, betekent DMSO dimethylsulfoxide, en betekent DCM dichloormethaan; betekent DMF N,N-dimethylformamide; betekent AcOH azijnzuur, betekent TFA trifluorazijn- 15 zuur; betekent rt kamertemperatuur; betekent 3° ter tiair; betekent eq equivalenten; betekent He methyl, betekent Et ethyl, betekent Bn benzyl; andere afkortingen worden gebruikt volgens standaard synthetische chemiepraktijko 20
Route A- 25 λ ö II h ff |j YV^(°HorL8) ΛΑ, XX," 30 (I!) (Hl) (IV) 35 • T02871 10 ' v >JC· 0 pe' (b) .·.··. (g)
5 Ssj^O
f M l J .'·'··' 10 . ··*’·.
15 -N^O : 'O
(Vb- Cj (i} fj 20
Nicotinezuren mét formule (II) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden verkregen naar analogie met de werkwijzen van Haylor c.s. (EP 06434413); en 25 Marzi c.s. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
De beschermde aminen met formule (III) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden bereid naar analogie met de werkwijze van Oku c.s. (WO 99/54284).
In het bovenstaande schema zijn R1, R2 en Z zoals eer- .
30 der gedefinieerd, is PG een geschikte amine-beschermende groep, in het algemeen Boe, CBz of Bn, en bij voorkeur Boe, en is LG een geschikte vertrekkende groep, in het bijzonder halogeen, en bij voorkeur Cl.
1026717- • · 11
Stap (a) - Zuur-aminekoppeling
Deze , zuur/aminekoppeling kan worden ondernomen door toepassing van hetzij.
5 (i) een acylchloridederivaat van zuur (IX) + amine (III)., met een overmaat aan zuuracceptor in een geschikt oplosmiddel, of (lil) het zuur (II)' met een conventioneel koppelingsmiddel + amine (III), eventueel in aanwezigheid van een katalysa-10 tor, met een overmaat aan zuuracceptor in een geschikt oplosmiddel.
In het algemeen zijn de omstandigheden als volgt: (i) zuurchloride van zuur (II) (in-situ gegenereerd), een overmaat amine (III), eventueel met een overmaat van 3° 15 aminé. zoals Et3N, Hünig's base of NMM, in DCM of THF, zondér verwarmen gedurende 1 tot 24 uur, of (ii) zuur (II), WSCDI/DCC/CDI eventueel in de aanwezigheid van HOBT of HOAT, een overmaat amine (III), met een over- 20 maat NMM, Et3N, Hünig's base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 48 uur; of, zuur (II), Py-BOP®/PyBrOP®/Mukaiyama's reagens/HATU/HBTÜ, een overmaat amine (III), met een overmaat van NMM, Et3N, Hünig's base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 25 24 uur.
De voorkeursomstandigheden zijn: zuurchloride van zuur (II) (in-situ gegenereerd), ongeveer 1,1 eq amine (III) in DCM bij kamertemperatuur gedurende 18 uur, of, zuur (II), 1,1 eq amine (III), CDI in DMF bij kamer- . 30 temperatuur gedurende tot 72 uur„
Stap (b) - Ethervorming
Het chloride (IV) wordt behandeld met een overmaat 35 tetrahydrothiopyran-4-ol, in aanwezigheid van een geschikte alkalimetaalbase (NaH, K2CO3, CS2CO3) in een geschikt, oplossing (b.v«. MeCN, DMF), eventueel in aanwezigheid van 1 02β7i 7- 12 een katalysator (b.v. imidazool, DMAP) om de · ether (V) te verschaffen.
De voorkeursomstandigheden zijns chloride (IV), 1,5- 2,5 eq tetrahydrothiopyran-4-ol, in aanwezigheid van een 5 overmaat CS2CO3 in MeCN bij ongeveer de terugvloeikooktem-peratüur van de reactie.
Stap (c) - Verwijdering van beschermende groep 10 Ontscherming van de N beschermende groep (PG) wordt ondernomen met behulp van standaardmethodologie, zoals beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wutz.
• Als PG Boe is, zijn de voorkeursbmstaridigheden; 15 chloorwatérstofzuur in dioxaan en dichloormethaan bij ka mertemperatuur gedurende ongeveer 3 uur.
Stap (d) - Reactie van airiinogroep met Y-Z-R2 20 Verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid door reactie van amine (VI) met een geschikt reagens met formule Y-Z-R2, waarbij Y OH of Cl voorstelt. Als Z CO voorstelt, en Y OH of Cl voorstelt, kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid door reactie van het amine 25 met formule (VI) met R2C02H volgens, de algemene. methoden eerder beschreven voor stap (a). De voorkeursomstandigheden zijn; WSCDI, HOBT, amine (VI), R2C02H, een overmaat van 3° aminebase (Hünig' s base, Et3N of NMM) in dichloorme-. thaan, Ν,Ν-dimethylformamide, NMP of. DMA, bij kamertempe- .
.30 ratuur gedurende tot 36 uur, of amine (VI), zuur R2C02H, HBTÜ. in aanwezigheid van een overmaat 3° aminebase (Hü-nig's base, Et3N of NMM) in DMF gedurende tot 24 uur bij . kamertemperatuur.
Als Z S02 voorstelt en Y Cl voorstelt, kunnen verbin- 35 dingen met formule (I) worden bereid door reactie van het amine met formule (VI) met R2S02C1 naar analogie met de algemene methoden beschreven in stap (a) . De voorkeursom- 1026717- 13 standigheden zijn; WSCDI, HOBT, amine (VI), R2S02Clf eén overmaat van 3° aminebase (Hünig's base,. Et3N of NMM) in Ν, Ν-diroethylformamide,. bij kamertemperatuur gedurende 18 uur, of amine (IV), R2S02C1 in. aanwezigheid van overmaat 5 Et3N in dichloormethaan bij kamertemperatuur.
Verbindingen met formule R2ZY zijn hetzij commercieel verkrijgbaar, hetzij kunnen worden verkregen met behulp van standaardmethodologie, of als R2 een heterocyclus is, door analogie met de methoden beschreven in Comprehensive 10 Heterocyclic Chemistry I en II (Elsevier Science Ltd.) en. referenties daarin.
Stap. (d) wordt hieronder in Voorbeelden 1-51, 54-57? 61-62 en 64-70 geïllustreerd.
15 Route B
. i
· I
H «2 ,| 20 . (rf ____ (d) ' (e) (II!) (VU) 25 H -9 '
(ii -Q
” rr”^ ^-^bvySt^
(v/iit) (|X
35 1026717- Μ μ rVyV^ 5 ; Γ j (o .
.10
De verbinding met formule (VII) kan worden bereid uit het amine (III) door reactie met R2ZY volgens de methoden eerder beschreven in stap (d)Route Ά. De verbinding met formule (VIII) kan worden bereid uit de verbinding met 15 formule (VII) naar analogie met de methoden eerder beschreven in stap (c), Route A. Verbindingen met formule (IX) kunnen worden bereid door reactie van het amine met formule (VIII) met het zuur of zuurderivaat (II) volgens de methoden eerder beschreven in stap (a), Route A.
20 Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid door reactie van verbindingen met formule (IX) met te-trahydrothiopyran-4-ol zoals eerder beschreven in stap • (b), Route Ά.
De transformatie (IX) naar (I) wordt geïllustreerd 25 door Voorbeeld 63.·
Route C
30 1 5? o II <*>) YT° (e> N^a -— - 35 (X) (XI) 1026717- ·» · · 15 O g 5 „ jj^
^N^O CVIII) ^nA
wó ö (,) . ' 10 s s
Ralk stelt een Ci~C4alkylgroep, bij voorkeur Me of Et, voor.
Verbindingen met formule. (X) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden verkregen uit de verbindingen met formule (II), met behulp van standaard vereste-15 ringsomstandigheden. Verbindingen met formule (XI) kunnen worden bereid door reactie van de ester (X) met tetrahy-drothiopyran-4-ol, zoals eerder beschreven in stap (b),
Route A.
20 Stap (e) - Esterhydrolyse
Hydrolyse van de ester (XI) kan worden bereikt in aanwezigheid van zuur of base, in een geschikt oplosmiddel, eventueel bij verhoogde temperatuur om het zuur (XII) 25 te leveren. In het algemeen wordt de ester (XI) behandeld met een alkalimetaalhydroxide (b.v. Li, Na, Cs) in waterig oplosmiddel (MeOH, EtOH, dioxaan, THE) bij tussen kamer temperatuur en de terugvloeikooktemperatuur van de reactie, om het zuur met formule (XII) te geven.
30 Reactie van het zuur (XII) met het amine (VIII) zoals eerder beschreven in stap (a) verschaft de verbindingen met formule (I).
Verdere routes 35
Bepaalde R2-groepen kunnen verdere functionele groep onderlinge omzettingen (PGIs) en transformaties ondergaan, 1 026 717- • 16 zoals alkylering van een fenolhydroxygroëp, met behulp van een geschikt alkylbromide, in aanwezigheid van een geschikte alkalimetaalbase (zoals K2CO3), eventueel in aanwe-zigheid van een katalysator (b.v. KI) in een geschikt op?= 5 losmiddel zoals acetonitril en/of N,N-dimethylformamide bij verhoogde temperatuur, of dimethylering van een me-thoxygfoep door behandeling met lithiümjodide in pyridine of collidine, of door behandeling met BBr3; in. dichloorme-thaan (zie voorbeeld 71-75).
10 Voor bepaalde verbindingen van de beschrijving kan een geschikte beschermende groep strategie worden toegepast. Bijvoorbeeld kan een hydroxylgroep worden beschermd met behulp van een tetrahydropyrangroep, en kan ontscher-ming worden bereikt door behandeling met een oplossing van 15 azijnzuur:water;tetrahydrofuran (4:1:2 op volumebasis) bij kamertemperatuur gedurende tot 18 uur. (zie b0v. Voorbeelden 52 tot 57). Verder kan een benzyloxygroep worden toegepast en ontschermd om de overeenkomstige hydroxylverbinding te geven, bijvoorbeeld door toepassen van een.re.duc-20 tie (b.v. met palladiumzwart in zuur).
FGI en beschermings-/ontschermingsstrategieën worden geïllustreerd in Voorbeelden 52-53, 58-59 en 71-75.
Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen toegepast bij de voorgaande me-25 thoden zijn conventioneel en geschikte reagentia en reac-. tieomstandigheden voor de prestatie of bereiding ervan alsmede procedures voor.het isoleren van de gewenste producten zullen de vakman algemeen bekend zijn onder verwijzing naar literatuurprecedenten en de voorbeelden en be- . 30 reidingen hiervoor. .
Zoals hierboven genoemd zijn toepassing van beöcher-mings-/ontschermingsstrategieën noodzakelijk in sommige gevallen. Methoden zoals die beschreven door T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Inter-35 Science Publication, 1981) of dpor McOMIE (Protective Groups in Organic Ghemistry, Plenum Press, 1973), kunnen worden toegepast.
1026717- 17
Verbindingen met formule (I), alsmede tussenproducten voor de bereiding daarvan, kunnen worden gezuiverd volgens diverse algemeen bekende methoden, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.
5 De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen ook eventueel worden getransformeerd in farmaceutisch aanvaardbare zouten. In het bijzonder omvatten deze farmaceutisch aanvaardbare zouten van de nicotinamidederivaten met de formule (I) de zuuradditie- en de basezouten (waaronder 10 dizouten) daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, asparagaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat-, camsylaat-, citraat-, edi-15 sylaat-, esylaat-, fumaraat-, gluceptaat-,. gluconaat-, glucuronaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydro-bromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, waterstoffosfaat-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malo-naat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, nicoti-20 naat-, nitraat-, orotaat-, palmoaat-, fosfaat-, saccha-raat-, stearaat-, succinaatsulfaat-, D- en L-tartraat-, 1-hydroxy-2-naftoaat-, 3-hydroxy-2-naftoaat- en tosylaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 25 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
30 Voor een overzicht over geschikte zouten, zie Stahl en Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Saltss Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland (2002).
Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een nicotina^ midederivaat met de formule (I) kan gemakkelijk worden be-35 reid door oplossingen van het nicotinamidederivaat met formule (I) en het gewenste zuur of de gewenste base met elkaar te mengen* zoals geschikt. Het zout kan uit oplos- 102671.7-, 18 sing precipiteren en worden opgevangen door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten hydraten en solvaten waarbij het oplos-5 middel van kristallisatie'isotoop gesubstitueerd kan zijn, b.v. DaO,. de-aceton, de-DMSO.,
Ook binnen de omvang van de uitvinding zijn clathra-ten, geneesmiddel-gastheerinsliiitingscomplexen waarbij, in tegenstelling tot. de hiervoor genoemde solvaten, het ge-10 neesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in niet-stoïchiometrische hoeveelheden. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).
Hierna, omvatten alle referenties naar nicotinamidede-15 rivaten met formule (I) referenties naar zouten daarvan en solvaten en clathraten van verbindingen met formule (I) en zouten daarvan.
De uitvinding omvat alle polymorfen van de nicotinamidederi vaten met formule (I).
20 Ook binnen de omvang van dé uitvinding zijn zogenaam de "prodrugs" van de nicotinamidederivaten met formule (I). Derhalve kunnen bepaalde derivaten van nicotinamide-derivaten met formule (I) welke weinig of geen farmacologische activiteit zélf hebben, indien gemetaboliseerd na. 25 toediening in. of op het lichaam, aanleiding- geven tot ni-cotinamidëderivaten met formule . (I) met de gewenste activiteit. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs".
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen, bijvoorbeeld,. .
. 30 worden geproduceerd door geschikte functionaliteiten aanwezig in de nicotinamidederi vaten met formule (I) te vervangen door bepaalde delen de vakman bekend als "voordelen" zoals bijvgorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H Bundgaard (Elsevier, 1985).
35 Tenslotte kunnen bepaalde nicotinamidederivaten met formule (I) zélf werken als prodrugs van andere nicotinamidederivaten met formule (I).
1 026717- 19
Nicotinamidederivaten met formule (I) die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen voorkomen als twee of meer optische isoméren. Waar een nicotinaraidederi-vaat. met formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep be-5 vat, zijn. geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk, en waar het nicotinamidederivaat bijvoorbeeld een keto- of oximgro.ep bevat, kan tautomere isomerie ("tauto-merie") voorkomen. Het volgt dat, tenzij anderszins gedefinieerd, een enkelvoudig nicotinamidederivaat meer dan 10 één type isomerie kan vertonen.
Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn alle optische isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de nicotinamidederivaten mét formule (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie 15 vertonen, en mengsels van één of meer daarvan.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met behulp van de vakman algemeen bekende conventionele technieken, bijvoorbeeld fractionele kristallisatie en chromato-grafie.
20 . Conventionele technieken voor. de bereiding/isolatie · van afzonderlijke stereoisomeren omvatten de omzetting van een geschikte optisch zuivere voorloper, resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale HPLC, of fractionele 25 kristallisatie van . diastereois.omere zouten gevormd door reactie van het racemaat met een geschikt optisch actief zuur of base, bijvoorbeeld wijnsteenzuur.
De onderhavige uitvinding omvat ook alle farmaceutisch aanvaardbare isotope variaties van een nicotinamide·^ . 30 derivaat met formule (Σ) . Een isotopé variatie is gedefinieerd als één waarbij ten minste één atoom is vervangen door een atoom met hetzelfde atoomnummer, maar een atoom-massa verschillend van de atoommassa gewoonlijk gevonden in de natuur.
35 Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de nicotinamidederivaten volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals en 3H, koolstof, zoals 13C en 1.02 6 71·?=· ..'·'·' 20 14C, stikstof, zoals 15N, zuurstof, zoals 170 en 180, fosfor, zoals 32P, zwavel, zoals 35S, fluor, zoals 18F, en chloor, zoals 3®C1.
Substitutie van het nicotinamidederivaat met formule 5 (I) isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo half-waardetijd of verminderde doseringsvereisten, en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden.
10 Bepaalde isotope variaties van de nicotinamidederiva- ten met formule (I), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop opnemen, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of substraat weefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. l4C, 15 zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het gemak van opname en. gemakkelijke middelen van detectie ervan „
Isotope variaties van de nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met be-20 hulp van de vakman bekende conventionele technieken of met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgevoegde Voorbeelden en Bereidingen met behulp van geschikte isotope variaties van geschikte reagentia.
Volgens een verder aspect betreft de onderhavige uit-25 vinding mengsels van nicotinamidederivaten met de formule (I), alsmede mengsels met of van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymorfen, isomere vormen en/of isotope vormen.
Volgens.de onderhavige uitvinding worden alle hierbo- . 30 ven genoemde vórmen van de. nicotinamidederivaten met formule (I) behalve de farmaceutisch aanvaardbare zouten (d.w.z. genoemde solvaten, polymorfen, isomere vormen en isotope vormen), gedefinieerd als "afgeleide vormen" van de nicotinamidederivaten met formule (I) in wat volgt.
35 De nicotinamidederivaten met formule (I), de . farma ceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen, welke' 1026717- 21 geschikt zijn voor de therapie en profylaxe van talrijke aandoeningen waarbij de PDE4-enzymen zijn betrokken, in het bijzonder de pntstèkingsaandoeningen, allergische aandoeningen, ademhalingsziekten en wonden.
5 De nicotinamidederivaten met formule (I) en de farma ceutisch aanvaardbare zouten en afgeleide vormen ervan zoals hierboven genoemd kunnen worden toegediend volgens de uitvinding aan dieren, bij voorkeur aan zoogdieren, en in het bijzonder aan mensen, als farmaceutica voor therapiè 10 of profylaxe.. Deze kunnen op zichzelf worden toegediend, in mengsels met elkaar of in combinatie met andere genees-, middelen, of in de vorm van farmaceutische preparaten welke enterale (maag en darm) of parenteral-e (niet-maag en darm) toediening mogelijk maken en welke als actief be-15 standdeel een werkzame dosis bevatten van ten minste één nicotinamidederivaat met de formule (I), dé farmaceutisch . aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, behalve gebruikelijke farmaceutisch onschuldige excipiënten en/of toevoegmiddelen. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt 20 om elk ingrediënt anders dan de verbinding volgens de uitvinding te beschrijven. De keuze van excipiënt zal in grote mate afhangen van de bepaalde wijze van toediening.
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farma- ceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan 25 kunnen worden gevriesdroogd, gesproeidroogd, of verdampend gedroogd om een vaste prop, poeder of film van kristallijn of amorf materiaal te verschaffen. Microgolf- of radiofrequent ie-drogen kunnen voor dit doel worden toegepast.
30 ORALE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan volgens de uitvinding, kunnen oraal worden toegediend. Ora-35 le toediening kan inslikken inhouden, zodat de verbinding het maag- en darmkanaal binnengaat, of buccale of sublin- 1Q2Q7Ï7* 22 guale toediening kan wórden . toegepast waardoor de verbinding de bloedstroom dirèct uit de mond binnengaat»
Formuleringen geschikt voor orale toediening omvatten vaste formuleringen zoals tabletten, capsules die deeltjes 5 bevatten, vloeistoffen of poeders, zuigtabletten (waaronder vloeistof-gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeel-tjesvormige stoffen, gels, films (waaronder slijmvlies-hechtend), ovules, sprays en vloeibare formuleringen»
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplos-10 singen, stropen en elixers» Dergelijke formuleringen kunnen worden . toegepast als vulmiddelen in zachte of harde · capsules en omvatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgerende middelen 15 en/of suspenderende middelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door het opnieuw samenstellen van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan 20 volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegrerende doseringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).
De samenstelling van een typerende tablet volgens de 25 uitvinding kan omvatten? _ Ingrediënt ._ ·___Gew.%_.
Nicotinamidederivaat met formule (I)__10,00*_ ___Microkristallijne cellulose_ 64,12 _ Lactose__21,38 _Croscarmellosenatrium__3,00 _Magnesiumstearaat__1,50_ .* Hoeveelheid bijgesteld volgens geneesmiddelactiviteit.
Een typerende tablet kan worden bereid met behulp vari 30 een formuleringschemicus békende standaardwerkwijzen, bijvoorbeeld door directe compressie, granulering (droog, nat 102671?- 23 of smelt), smelt-stollen, of extrusie. De tabletformulering kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn.
Voorbeelden van excipiënten geschikt voor orale toe-5 diening omvatten dragers, bijvoorbeeld cellulose, calcium-carbonaat, dibasisch calciumfosfaat, mannitol en natrium-citraat, granulatiebindmiddelen, bijvoorbeeld polyvinyl-pyrrolidine, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose en gelatine, desintegratiemiddelen, bijvöprbeeld 10 natriumzetmeelglycolaat en silicaten, smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat en stearinezuur, bevochti-gingsmiddelen, bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat, conserveermiddelen, antioxidanten, smaakmiddelen en kleurmidde-len.
15 Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen wor den geformuleerd onmiddèllijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Details van geschikte 20 gemodificeerde afgiftetechnologieën zoals hoge energie dispersies, osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Verma c.s., Pharmaceutical Technology Ón-line, 25(2), 1-14 (2001). Andere gemodificeerde afgifteformule ringen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 25 6.106.864.
PARENTERALE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farma-30 ceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan volgens de uitvinding kunnen ook direct in de bloedstroom, in spier, of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriale, intraperitoneale, intratheca-35 le, intraventriculaire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, intramusculaire en subcutane. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald 102671?” 24 (waaronder micronaald) injectoren, naald-vrije injectören eii infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals 5 zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen deze meer geschikt worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm om te worden toegepast samen met een geschikt vehikel zoals ste-10 riel, pyrogeen-vrij. water»
De bereiding van parenteralé formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kan gemakkelijk worden bewerkstelligd met behulp van de vakman algemeen bekende standaard farmaceutische technieken».
.15 De oplosbaarheid van nicotinamidederivaten met formu le (I) toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door geschikt verwerken, bijvoorbeeld de toepassing van hoge energie gesproeidroogde dispersies (zie WO 01/47495) en/of door de toepassing van 20 geschikte formuleringstechnieken, zoals de toepassing van oplosbaarheid versterkende middelen»
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten 25 vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
TOPISCHE TOEDIENING
30 De nicotinamidederivaten volgens de uitvinding kunnen ook topisch worden toegediend aan de huid of het slijmvlies, hetzij dermaal hetzij transdermaal. Typerende formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes,, zalven, stofpoeders, verbanden, 35. Schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaiten, spon- . zen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden toegepast. Typerende dragers omvatten alcohol, 1026717- 25 water, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine en propyleenglycol. Penetratieversterkers kunnen worden opgenomen - zie, bijvoorbeeld, J. Pharm. Sci, 88 (10) 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
5 Andere middelen voor topische toediening omvatten af levering door iontoforese, elektroporatie, fonoforese, so-noforese en naald-vrije of micronaaldinjectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te 10 zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver traagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Derhalve kunnen nico-tinamidederivaten met formule (I) worden geformuleerd in een meer vaste vorm voor toediening als een geïmplanteerd 15 depot dat langdurige afgifté van de actieve verbinding verschaft.
GEÏNHALEERDE/INTRANASALE TOEDIENING
20 De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen in- tranasaal of door inhalatie worden toegediend, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose in watervrije of monohydraatvorm, bij voorkeur monohy-25 draat, mannitol, . dextran, glucose, maltose,. sorbitol, xylitol, fructose, sucrose of trehalose, of als een gemengd bestanddeeldeeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfo-lipiden) uit een droog poeder inhalator of als een aëro-solspray uit een op druk . gebrachte houder, pomp, spray, . 30 atomiseerapparaat (bij voorkeur een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica toepast om een fijne mist te produceren) , of vernevelaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals dichloorfluormethaan.
De op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseer-35 apparaat of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de actieve verbinding omvattende, bijvoorbeeld, ethanol (eventuele waterige ethanol) of een geschikt alterna- ' 1 0267? 26 tief middel voor dispergeren, oplosbaar maken of uitbreidden van afgifte van het actieve middel, het drijfmiddel (de drijfmiddelen) als oplosmiddel en een eventuele opper-vlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat en oligomelk-5 zuur.
Voorafgaande aan toepassing in een dróogpöeder- of suspensieformulering, wordt het geneesmiddelproduct gemi-croniseerd tot een afmeting geschikt voor aflevering door inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron). Dit kan 10 worden bereikt met behulp van elke geschikte verkleinings-methode, zoals spiraal-straalmalen, fluïde bed straalma-. len, superkritische fluïdum verwerken om nanodeeltjes te vormen, hoge.druk homogenisatie, of sproeidrogen.
Een geschikte oplossingsformulering voor toepassing 15 in een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica toepast . om een fijne mist te produceren kan 1 pg tot 20 mg van het nicotinamidederivaat met formule (I) . per werking bevatten en het werkvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typerende formulering kan een nicotinamidederivaat met .20 formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden toegepast in plaats van propyleenglycol om-. vatten glycerol en polyethyleenglycol.
Capsules, doórdrukverpakkingen en patronen (bijvoor-25 beeld gemaakt van gelatine of HPMC) voor toepassing, in een inhalatof of insufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel vari het nicotinamidederivaat met formule (I), een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals L-leucine, mannitol of mag- . 30 nesiumstearaat te bevatten.
In het geval van droog poeder inhalatóren en aërosols wordt de doseringseenheid bepaald met behulp van een afsluiter die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden volgens de uitvinding zijn in het algemeen gerangschikt om 35 een afgemeten dosis of "puf" toe te dienen diè 1 pg tot. 4000 pg van het nicotinamidederivaat met formule (I) be-. vat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in.het 1 02 671 7- . · .'.27 traject zijn van 1 pg tot .20 mg welke kan worden toegediend in een enkelvoudige dosis of, meer gebruikelijk, als verdeelde doses door de gehele dag.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toedie-5 ning kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformule-ringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-* geregelde duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Onderhouden of geregelde afgifte kan worden verkregen door 10 toepassen bijvoorbeeld van poly(D,L-melk-co-glycolzuur).
Smaakmiddelen, zoals menthol en levomenthol en/of zoetmiddelen zoals saccharine of saccharinènatrium kunnen aan de formulering worden toegevoegd.
Volgens een voorkeursaspect worden de nicotinamidede-15 rivaten met formule (I) volgens de onderhavige uitvinding intranasaal of door inhalatie tdègediend.
RECTALE/INTRAVAGINALÊ TOEDIENING
20 De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen rec taal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium, of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden toegepast zoals geschikt.
25 Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
30
OOG/OORTOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen ook direct aan het oog of oor worden toegediend, in het alge-35 meen in de . vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone, pH-bijgestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor oog- en 1 02 6 7 ï 7 28 oortoediening omvatten zalven, bioafbreekbare (b.v. absor-beerbare .gelsponzen, collageen) en niet-bioafbréekbare (b.v. silicone) implantaten, wafels, lenzen en deeltjes-vormige of blaasvormige systemen, zoals, niosomen of lipo-5 somen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi-nylalcobol, hyaluronzuur, een cellulose polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of méthylcellulose, of een heteropolysaccharidepolymeer, bijvoorbeeld gelan-gom, kan worden .opgenomen samen met een 10 conserveermiddel, zoals benzalkoniumChloride. Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd door iontofore-se.·
Formuleringen voor oog/oortoediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te 15 zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver traagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde duale-, gerichte of geprogrammeerde afgifte.
MOGELIJK MAKENDE TECHNOLOGIEËN
20
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden zoals cyclodextrine- of polyethyleenglycol bevattende polymeren om de. oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaske-25 ring, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit ervan te verbe teren.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen. wordèn bijvoorbeeld gevonden in het algemeen nuttig te zijn voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel inslui-30 tings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toege past . Als een alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulptoevoegmiddel, d.w.z. als een drager, verdun-ningsmiddel of oplosbaarmakende stof. Het meest gebruike-35 lijk toegepast voor deze doeleinden zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodestrinen, waarvan voorbeelden kunnen worden 1026717- j .
29 gevonden in Internationale Octrooiaanvragen Nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
DOSERING : .
5
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de nicotinamidederivaten met formule (I) in het algemeen in het traject van 0,001 mg/kg tot 100 mg/kg vanzelfsprekend afhankelijk van de wijze van toedie-10 ning. Dé totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses. De arts zal gemakkelijk in staat zijn doses te bepalen voor patiënten afhankelijk van leeftijd, gewicht, gezondheidstoestand en geslacht van de patiënt alsmede de érnst van.de ziekte.
15 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de nicotinamidederivaten met de formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, ook worden toegepast als een combinatie met één of meer additionele therapeutische middelen om mede te 20 worden toegediend aan een patiënt om enig bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat te bereiken. De tweede en meer. additionele therapeutische middelen kunnen ook nicotinami-dederivaten met de formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of dé afgeleide vormen ervan zijn, of één 25 of meer PDE4-.remmers bekend, in de techniek. Meer in het algemeen zullen de tweede en meer therapeutische middelen worden gekozen uit een andere categorie therapeutische middelen.
Zoals hierin gebruikt, zijn de termen "mede-toedie- . 30 ning", "mede-toegediend" en "in combinatie met", verwijzend naar de nicotinamidederivaten met formule (I) en één of meer andere therapeutische middelen, bedoeld te betekenen, en verwijzen en omvatten.de volgende? gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie 35 van nicotinamidederivaat (nicotinamidederivaten) en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke be- 1 02.6 7? 7- 30 standdelen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doseringsvorm welke genoemde bestanddelen op. in hoofdzaak dezelfde tijd aan genoemde patiënt afgeeft, 0 in hoofdzaak gelijktijdige toediening van een dergelijke 5 . combinatie van nicotinamidederivaat (nicotinamidederiva*4* ten) en therapeutisch middel (therapeutische 'middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke verbindingen apart van elkaar zijn geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen welke worden genomen op in 10 hoofdzaak dezelfde tijd door genoemde patiënt, waarop genoemde verbindingen worden afgegeven op in hoofdzaak dezelfde tijd aan genoemde patiënt, ° achtereenvolgende toediening van een dérgelijke combinatie van nicotinamidederivaat (nicotinamidederivaten) en 15 therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen apart van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen welke op achtereenvolgende tijden worden genomen door genoemde patiënt met een aan-20 zienlijke tijdstussenpoos tussen elke toediening, waarop genoemde bestanddelen worden afgegeven op in hoofdzaak verschillende tijden aan genoemde patiënt,0 en 0 achtereenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van nicotinamidederivaat (nicotinamidederivaten) en 25 ..therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een., patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doseringsvorm welke genoemde bestanddelen op een geregelde wijze afgeeft waarop deze gelijktijdig, achtereen- . 30 volgend en/of overlappend worden toegediend op dezelfde en/of verschillende tijden aan genoemde patiënt.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met de 35 nicotinamidederivaten met de formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan omvatten, maar zijn op generlei wijze beperkt tots 1026717- 31 (a) 5-Lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerend proteïne (FLAP) antagonisten, (b) Leukotrieenantagonisten (LTRAs) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4, en LTE4, 5 (c) Histaminereceptorantagonisteii waaronder Hl-, H3- en.
H4-antagonisten, (d) al- en a2-adrenoceptoragonist vaatvernaüwer sympatho-mimetische middelen voor decongestief gebruik, (e) Muscarinische M3-receptorantagonisten of anticho- 10 linergische middelen, (f) P2-adrenöceptroagonisten, (g) Theofylline, (h) Natriumcromoglycaat, (i) COX-l-remmers (NSAIDs) en COX-2 selectieve remmers, 15 (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) Monoklonale antilichamen actief tegen endogene ont-stekingseenheden, (l) Antitumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Hechtingsmolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonis- 20 ten, (n) Kinine-Bl- en B2-receptorantagonisten, (o) Immuno-onderdrukkende middelen, (p) Remmers van matrixmetalloproteases (MMPs), (q) Tachykinine NK1-, NK2- en NK3-receptorantagoniaten, 25 (r) Elastaseremmers, ...
(s) Adenosine A2a-receptoragonisten, (t) Remmers van urokinase, (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptoren, b.?. D2-agonisten, 30 (v) Modulatoren van het NFkb-pad, b.v. IKK-reramers, (w) Middelen die kunnen worden geclassificeerd als muco-lytica of antihoestmiddel, (x) Antibiotica, en (y) p38 MAP-kinaseremmerso 35
Volgens de onderhavige uitvinding heeft een combina- . tie van de nicotinamidederivaten met formule (I) met.; • 1 02 6 71.7= ' ' ' 32 0 muscarinische M3-receptoragonisten of anticholinergische middelen waaronder in het bij zondier ipratropiumzouten, namelijk bromide, thiotropiumzouten, namelijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en te-5 lenzepine, ° p2-adrénoceptoragonisten waaronder albutarol, salbuta-mol, formoterol en salmeterol, p38 MAP-kinaseremmers, 0 H3-antagonisten, 10 Q glucocorticosteroïden, in het bijzonder, geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verminderde systemische bijwerkingen,, waaronder prednisori, prednisolon, flunisoli-de, triamcinolonacetonide., . beclomethasondipropionaat, budesonide, fluticasonpropionaat en mometasonfuroaat, 15 0 of adenosine A2a-receptoragonisten, .
de voorkeuro .
Er dient te. worden ingezien dat alle verwijzingen hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten.. De beschrijving die volgt 20 betreft de therapeutische toepassingen waarvoor de nicoti-namidederivaten met formule (I\ kunnen worden gebruikt.
De nicotinamidederivaten met formule (I) remmen het PDE4-isozym en hebben daardoor een ruime reeks therapeutische toepassingen, zoals hieronder verder beschreven, van-25 wege de essentiële rol, welke de PDE4-familie vanisozymen speelt in de fysiologie van alle zoogdieren. De enzymatische rol uitgevoerd door de PDE4-isozyraen is de intracellulaire hydrolyse van adenosine=3',5' -monofosfaat (cAMP) binnen voor-ontstekingsleukocyten. cAMP is op zijn beurt 30 verantwoordelijk voor het mediëren van de effecten van ..talrijke hormonen in het lichaam, en als een gevolg speelt PDE4-remming een belangrijke rol in een verscheidenheid aan fysiologische processen. Er is uitgebreide literatuur in de techniek die de effecten van PDE-remmers óp diverse 35 ontstekingscelreacties beschrijft, welke behalve cAMP-toe-name remming van superoxideproductie, degranulering, che- t 026717- 33 motaxe en tumornecrosefactor (TNF) afgifte in eosinofie-len, nèutrofielen en monocyten omvat.
Derhalve betreft een verder aspect van de onderhavige uitvinding de toepassing van de nicotinamidederivaten met 5 formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, bij de. behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen waarbij de PDE4-isozymen zijn betrokken. Meer specifiek betreft de onderhavige uitvinding ook dé toepassing van de nicotinamidederivaten met formule 10 (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten èn/of afgeleide vormen ervan, bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen gekozen uit de groep bestaande uit: . astma van om het even welk. type, etiologie of pathogene-se, in het bijzonder astma die een lid is gekozen uit de 15 groep bestaande uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedi-eerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, ware astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiolo-gische verstoringen, extrinsieke astma veroorzaakt door 20 milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, oefening-geïnduceerde astma, allergeen-geïnduceerde astma, koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, infectieve astma veroorzaakt door e 25 bacteriële, schimmel, protozoën . of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma en hijgend kind syndroom, θ chronische of acute luchtpijpvernauwing, chronische bronchitis, kleine luchtwegen verstopping, en emfyseem, 30 B obstructieve of . ontstekingsluchtwegenziekten van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een belemmerende of onstékingsluchtwegenziekte die een .lid is gekozen.uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele longontsteking, chronische belemmerende 35 longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspneu daarmee verbonden omvat, COPD die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve 102871-7=.' . \ 34 luchtwegènbelemmering, volwassen ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) en verergering van luchtwegenhyperreactiviteit als gevolg van andere geneesmiddeltheraipie, D pneumoconiose van om het even welk type, etiologie of 5 pathogenese, in .het bijzonder pneumoconiose die een lid. is gekozen uit de groep bestaande uit aluminose of bauxietarbeidersziekte, anthracose of mijnwerkersastma, asbestose of stoommonteursastma, chalicose of vuursteenziekte, ptilose veroorzaakt door het inhaleren van het 10 stof van struisvogelveren, siderose veroorzaakt door de inhalatie van ijzerdeeltjes, silicose of slijpersziekte, byssinose of katoenstofastma en talkpneumoconiose; 0 bronchitis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die een lid is 15 gekozen uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, croupusbronchitis, droge bronchitis, infectueuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, staphylococcus of streptococcale bron-20 chitis en blaasjesbronchitis, D bronchiectase van om het even welk type, etiologie of pathogertese, in het bijzonder bronchiectase die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit cilindrische bronchiectase, .zakvormige bronchiectase, füsievorme bron- . 25 chiectase, capillaire bronchiectase, cystische. bronchiectase, droge bronchiectase, èn folliculaire bronchiectase, 8 seizoens-allergische rinitis of permanente allergische rinitis of sinusitis van· om het even welk type, etiolo- . 30 gie of pathogenese, in het bijzonder sinusitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit etterige of niet-etterige sinusitis, acute of chronische sinusitis en zeefbeen, frontale, kaak of wiggebeensinusitis, 8 reumatoïde artritis van om het even welk type, etiologie 35 of pathogenese, in het bijzonder reumatoïde artritis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute artritis, acute jichtartritis, chronische ontstekings- 102671 35 artritis, degeneratieve artritis, infectueuze artritis, Lyme-artritis, proliferatieve artritis, psoriatische artritis en wervelartritis, jicht, en koorts en pijn verbonden met ontsteking, 5 een eosinofiel-verwante aandoening van om het even welk type, etiologie of pathogènese, in het bijzonder een eosinofiel-verwante aandoening die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit eosinofilie, longinfiltratie-eosinofilie, syndroom van Loffler, chronische eosinofie-10 le longontsteking, tropische longeosinofilie, broncho- pneumonische aspergillose,. aspergilloom, granulomen die eosinofielen bevatten, allergische granulomateuze angii-tis of Churg-Strauss-syndroom, polyarteritis nodosa (PAN) en systemische necrotiserende vasculitis, 15 atopische dermatitis, allergische dermatitis, contact- dermatitis, of allergische of atopisch eczeem, * urticaria van om het even welk type, etiologie of patho-genese, in het bijzonder urticaria die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit immuun-gemedieerde urti-20 caria, complement-gemedieerde urticaria, urticariogeen materiaal geïnduceerde urticaria, fysisch middel geïnduceerde urticaria, stress-geïnduceerde urticaria, ideopa- . thische urticaria, acute urticaria, chronische urticaria, angio-oedeem, cholinergische urticaria, koude urti-25 caria in de autosomale dominante vorm of in de verkregen vorm, contacturticaria, reuzenurticaria en papuleuze urticaria, B conjunctivitis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder conjunctivitis die een lid . 30 is gekozen uit de groep bestaande uit actinische conjunctivitis, acute catarrale conjunctivitis, acute besmettelijke conjunctivitis, allergische conjunctivitis, atopische conjunctivitis, chronische catarrale conjunctivitis, etterende conjunctivitis en voorjaarsconjuncti-35 vitis, 0 uveïtis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder uveïtis die een lid is gekozen 1 02'8? 1 7-.
36 uit de groep bestaande uit ontsteking van alle of een gedeelte van de uvea, anterieure uveïtis, iritis, cycli'· tis, iridocyclitis, granulomateuze uveïtis,. nongranulo-mateuzé uveïtis* facoaritigene uveïtis, posterieure uveï-5 tis, choroïditis; en chorioretinitis, 0 psoriasis; D multiple sclerose van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder multiple sclerose die èen lid is gekozen uit de groep bestaande uit primaire. 10 progressieve multiple sclerose en terugvallende verminderende multiple sclerose, ® auto-immuun/ontstekingsziekten van om'het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een auto-immuun/ontstekingsziekte die een lid is gekozen uit de 15 groep bestaande uit auto-immuun-hematologische aandoe ningen, hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode cel anemie, ideopathische thrombocytopène purpura, systemische lupus erythematosus, polychondritis, sclero-derma, granulomatose van Wegner, dermatomyositis, chro-20 nische actieve hepatitis, myastenia gravis, Stevens-Johnson-syndroom, idiopathische sprouw, auto-immuun-ontstekingsdarmziekten, zwerende colitis, endocrine op-thamopathie, ziekte. van Grave, sarcoïdose, alveolitis, chronische overgevoèligheidpneumonitis, primaire galcir-25 rhose, jeugddiabetes of diabetes mellitus type X, kera-. toconjunctivitis sicca, epidermische keratoconjunctivi-tis, diffuse interstitiële longfibrose of interstitiële longfibrose, ideopathische longfibrose, cystische fibro-se, glomerulonefritis, met en zonder nefrotisch syn- . 30 droom, acute glomerulonefritis, idiopathische nefrotisch syndroom, minimale verandering nefropathie, ontste-kings/hyperprolif.eratievé huidziekten, goedaardige familiaire pemphigus, pemphigus erythematosus, pemphigus fo-liaceus, en pemphigus vulgaris, 35 preventie van allogene transplantaatafstoting volgend op orgaantransplantatie, 1026717- 37 ontstekingsdarmziekte (IBD) van om het even welk type, etiologie of pathogenese,. in het bijzonder ontstekings-darmziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit collagene colitis, colitis polyposa, transmurale co-.
5 litis, zwerende colitis en ziekte van Crohn (CD), septische shock van om het even welk type* etiologie of pathogenese, in het bijzonder septische shock die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit nierfalen, acuut nierfalen, cachexie, malariale cachexie, hj^pofysi- 10 ale cachexie, uremische cachexie, hartcachexie, cachexie suprarenalis of ziekte van Addison, kankerachtige cachexie en cachexie als gevolg van infectie door het menselijk .immünodeficiëntievirus (HIV), leverletsel, 15 long hoge bloeddruk van om het even welk type, etiologie of pathogenese. waaronder primaire long hoge bloed-druk/essentiële hoge bloeddruk, long hoge bloeddruk secundair voor congestief hartfalen, long hoge bloeddruk secundair voor chronische obstructieve longziekte, long-20 ader hoge bloeddruk, longslagader hoge bloeddruk en hy-poxie-gelnduceerde long hoge bloeddruk* botverliesziekten, primaire osteoporose en secundaire osteoporose, • .8 centrale zenuwstelsel aandoeningen van om het even welk 25 type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een centrale zenuwstelsel aandoening die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit depressie, ziekte van Alzhei-mer, ziekte van Parkinson, leer- en geheugenverslechtering, vertragende dyskinesie, drugsafhankelijkheid, ar- . 30 teriosclerotische dementie en dementieën die chorea van Huntington vergezellen, ziekte van Wilson, paralysie agitans en thalamische atrofieën, 0 infectie, in het bijzonder infectie door virussen waarbij dergelij ke virussen de productie van TOF-© in hun 35 gastheer verhogen, of waarbij dergelijke virussen gevoelig zijn voor opregeling van TNF-α in hun gastheer zodat hun replicatie of andere vitale activiteiten nadelig ' 1 02 6 71 7 = 38 worden beïnvloed, waaronder een virus dat een lid is gekozen uit de groep bestaande uit HXV-1, HXV-2 en HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirussen en Her-. pes-virussen waaronder Herpes zoster en Herpes simplex, 5 0 gist- en . schimmelinfecties waarbij gènoemde gist en schimmels gevoelig zijn voor* opregeling door TNF-cx of TNF-a-productie in hun gastheer opwekken, b.v. schimmel-meningitis, in het bijzonder indien toegediènd samen met andere geneesmiddelen die de voorkeur hebben voor de be-10 handeling van systemische gist- en schimmelinfecties, waaronder maar niet beperkt tot polymixinen, b.v. Po-v lymycine B, imidazólen, b.v» clotrimazool, econazool, miconazool, en ketoconazool, triazolen, b.v. fluconazool en itranazool alsmede amfotericinen, b.v. Amphotericine. 15 B en liposomale 'Amphotericine B, 0 ischemie^reperfusieletsel, ischemische hartziekte, auto- immuundiabetes, retinale auto-immuniteit, chronische lymfocytische leukemie, HlV-infecties,. lupus erythema-tosus, nier- en ureterziekte, urogenitale en maag- en 20 darmaandoeningen en prostaatziekten, Q vermindering van lidtekenvorming in het menselijk of dierlijk lichaam, zoals lidtekenvorming bij het genezen van acute wonden,, en psoriasis, andere dermatologische en cosmetische toepas-25 singen, waaronder antiflogistische,. huid-verzachtende, huidelasticiteit en voeht-verhogende activitéiten.
Volgens één aspect betreft de onderhavige uitvinding in het bijzonder de behandeling van een ademhalingsziekte, zoals volwassen ademhalingsnoodsyndroom (ARDS), bronchi- 30 tis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte (COPD), cystische fibrose, astma, emfyseem, bron-chiectase, chronische sinusitis en rinitis.
Volgens een ander aspect betreft de onderhavige uitvinding in het bijzonder de behandeling van maag- en 35 darm(GI)aandoeningen, in het bijzonder ontstekingsdarm-ziekten (IBD) zoals ziekte van Crohn, ileïtis, collageneu- '102 6717- 39 ί ze colitis, colitis polyposa, transmurale colitis en zwerende colitis.
Een nog · verder aspect van de onderhavige uitvinding betreft ook de toepassing van de nicotinamidederivaten met 5 formule (I)/ de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, voor de bereiding van een geneesmiddel met een PDE4 remmende activiteit. In het bijzonder betreft de onderhavige uitvinding de toepassing van de ni-cotinamidederivaten met.formule (I), de farmaceutisch aan-10 vaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ont-stekings-, ademhalings-, allergische en lidteken-vormende ziekten, aandoeningen en kwalen, en meer precies voor de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen die hier-15 boven zijn vermeld.
Als een gevolg verschaft de onderhavige uitvinding een bij zonder interessante werkwijze voor heet behandelen van een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, met een EDE4-remmer omvattende het behandelen van genoemd zoogdier 20 met een effectieve hoeveelheid van een nicotinamidederi-vaat met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan. Meer precies verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, waaronder een 25 menselijk wezen, om een ontstekings-, ademhalings-, allergische en lidteken-vormende ziekte, aandoening of kwaal tè behandelen, waaronder het behandelen van genoemd zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een nicotinamidederi-vaat met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten .
30. en/of afgeleide vormen ervan.
Verdere aspecten van de uitvinding worden genoemd in de conclusies. .
De volgende Voorbeelden illustreren de bereiding van dè nicotinamidederivateh met de formule (X); ..35 1028717- : 40 ·
Voorbeelden 1 tot 5
Hg·.
. ·&Γ*0 10 . K J- s 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride ,(1,67 eq) werd toegevoegd aan een oplossing van. 15 het aminehydrochloride uit bereiding 15a (1,2 eq), 1- hydroxybenzotriazoolhydraat (1,2 eq), het geschikte zuur (1 eq) en N-ethyldiisopropylaminé (3,3 eq) in dichloorme-thaan (7,5 mlmmol"1), en de reactie werd 18 uur bij kamer-temperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ' 20 . dichlöormethaan en 1 N chloorwaterstofzuur, en de lagen gescheiden, waarbij een minimaal volume methanol werd toegevoegd om precipitatie te voorkomen waar noodzakelijk. De organische fase werd. onder verminderde druk geconcentreerd, de rest gewreven met heet isopropylacetaat, en de 25 resulterende vaste stof afgefiltreerd en gedroogd om de titelverbindingen te geven.
102671 .-41
Vb. R2 Op- . Gegevens nr. brengst ' · · · . (%)__· 1 . λ 96 1hnmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,64 (m, 4H), 1, 50-1,80 (m, 9H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,62-2,82 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ES* 444- [MNa]+ Microanalyse gevonden; C, 59,53; H, 6,55; N, 10,01, C21H28FN3O3S; vereist C, __ 59,84; H, 6,70; N, 9,97 %.
2 68 JHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6:.
1,60-1,96 (ra, 10H), 2,24= j| 1 2,34 (m, 5H), 2,64-2,80 (m, 4H), 3,84 (ra, 1H), 3,94 (ra, CHa 1H), 5,16 (ra, 1H), 6,14= 6,32 (ra, 4H), 7,96 (ra,lH), 8,08 (m, 2H), 8,26 (m, 1H) LRMS; m/z &PCI* 4?2 [MH] + Microanalyse gevonden; C, 61,25;· .H, 6,30; 13, 8,88,' C25H30FN3O3S; Ι,ΟΗζΟ vereist C, 61,33; H, 6,52; N, 8,58 ; _ I 1%._____ 1 02 6 ?'1 7- 42 3 50 1HNMR (DMSO-de? 400 MHz) δ;.
1, 60-1,96 (m, 10H), 2,24= 2,36 (xn, 5H), 2,64-2,80 (m, 3 4H), 3,82 (xn, 1H), 3,96 (xn, 1H), 5,18 (xn, 1H), 7,30 (xn, 2H), 7,60 (xn, 2H), 7,98 (xn, 1H), 8,08 (xn, 2H), 8,26 (xn, 1H) LRMS; χή/z. APCI+ 472 [ΜΗ]Ψ Microanalyse gevonden? C, 62,69; H, 6,43; N, 9,13, C25H30FN3O3S; . 0, 4H2O vereist C, 62,71;. H, 6,48; N, 8,78 · ____ - __%«__ 4 67 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5? J| J 1,70-2,06. (xn, 10H), 2,36- 2,46 (xn, 5H), 2,72^-2,86 (xn, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (xn, 1H), 5,16 (xn, 1H), .7,26 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,06 (xn, 1H), 8,18 (d, 1H) LRMS; xn/z ES* 494 [MNa]* Microanalyse gevonden; C, 62,98; H, 6,37 N, 8,93, C25H30FN3O3S; 0,3HaO vereist . C, 62,95; H, 6,47; N, 8,81 I 1¾__ 1026717- 43 ·.
51* H 21 1HNMR (DMSO-de,. 400 MHz) δ δι 1,80-1,905 (m, 10H), 2,25 2H), 2,60-2,70 (m, j 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,15:(s, 1H), . 7,25-7,60 (m, 4H), 7,75 (m, .
2H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 13,58 (br s, 1H) LRMS: m/z ES+ 546 [MNa) + Microanalyse gevonden: C, 60,58; H, 5,84; N, 13,18, C27H3oFN503S;0,6H20 vereist C, 60,68; H, 5,88; N, 13,10 ____[_[%·_ __ A = 5-fenyl-pyrazool-3-carbonzuur werd verkregen van Caxn-bridge Major 1 = N-methylmorfoline werd toegepast als de base in plaats 5 van N-ethyldiisopropylamine, en het product werd gewreven uit methanol.
Voorbeelden 6 tot 14
10 H
jT H ‘ '
15 xL
- 20 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro- chloride (1,5 eq) werd toegevoegd aan een oplossing van 1026717- 44.
het aminehydrochloride uit bereiding 15a (1 eg), 1- hydroxybenzotriazoolhydraat (1,2 eq), het geschikte zuur (1 eq) en N-ethyldiisopropylamine (4 eq) in N,N-dimethyl-aceetamide (7 mlimnol"1), en de reactie werd 18 uur bij ka-5 mertemperatuur geroerd· Het .méngsel werd: verdeeld tussen ethylacetaat en 10 % waterig citroenzuur en de lagen wer-den gescheiden, De organische fase werd gewassen met natriumbicarbonaat oplossing. en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk geconcentreerd, De ruwe 10 producten wérden gezuiverd hetzij door wrijven met isopro-pylacetaat om de producten te geven als vaste stoffen (A), hetzij met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van dichloorme- thaan:methanol:0,88 ammoniak (99:1:0,1 tot 96:4:0,4) (B).
15 ' ___
Vb. R2 Op- Gegevens nr. . bren gst (%) _ 6 58 1HNMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ? B 9Hs ' 1,60-1,90 (m, 10H), 2,24- 2,34 (m, 8H), 2,60-2,80 (m, J| J 4H), 3,82 (m, 1H), 3, 96 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 7,08 (m, CH3 3H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) LRMS: m/z BS* 508 [MNaJ* Microanalyse gevonden: C, .63,16; H, 6,58; N, 8,47, C26H32FN3O3S; 0,5H2O vereist C, 63,14; H, 6,72; N, 8,50 ___|_ 1%. __ 1 0 2 6 7 1 7 e 45 . 7lc 98 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: B CH, 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 <®, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), giS-Sf 2,88 (s, 3H), 3,336 (s, CH8 3H), 4,10-4,30 (in, 2H), 5,46 (ra, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (S,1H), 8,06 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,28 (m, 1H) LRMS: m/z ES* 587 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 55,18; Η, :5,89; N, 9,93, C26H33FN4O5S2; vereist C, _______ 55,30; H, 5,89,; N, 9,92 %.
82cB 47 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: . ' 1,18 (t, 3H), 1,60-2,00 (m,
Jj 10H), 2,28 (m, 2H), 2,62= 2,80 (m, 4H), 3,08 <q, 2H),
Oy 3,80 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), CHa 5,28 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), ?,60 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) LRMS: m/z ES* 587 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 55,11; H, 5,87; N, 9,87, C26H33FN4O5S2; vereist C, . _ 55, 30; H, 5,89; N, 9,92 %.
; 1 02 6717- • 46 ' 93? 76 lHNMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ; B /¾¾. 1,20 (d, 6H) , 1,60-1,96' (m, ,0 10H), 2,28 (ra, 2H),' 2,62- 'iS'Y'CHg 2,80 (m, 4H), 3,20 (ra, 1H), ° . 0¾ 3,80 (ra, 1H), 3,96 (ra, 1H), 5,28 (ra, 1H), 7,38: (ra, 2H), 7,50 (ra, 1H), 7,60 (ra, 1H), 8,00 (ra,. 1H), 8,14 (ra, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,90 (s, 1H) LRMSs m/z ES* 601 .[MNa]ψ Microanalyse gevonden; C, 55,76,» H, 6,12,» N, 9,55, C27H35FN405S2,° vereist C, _ _.__ 56,04,° H, :6,10,° N, 9,68 %.
104d 46 1HNMR (CD3OD, 4 00 MHz) δ; A (| S^1 °H 1,70-2,04 (ra, 10H), 2,36- 2,45 (ra, 2H), 2, 73.-2,81 . (m, Ql^. 4H), 4,05 (ra, 1H), 4,16 (ra, 1H), 4,57 (s, 2H), 5,34 (ra, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,82 (ra, 1H), 8,11 (ra, 2H), 8,36 (ra, 1H) LRMSs ra/z APCI* 504 [ΜΗ]* Microanalyse gevonden; C, 58,78,° H, 6,07,° N, 8,12, C25H3oFN3O5S,°0,4 H2O vereist C, 58,79,° H, 6,08,° M, _ |8,23%._ 1026717- ! 47 11 48 1HNMR (DMSO~d6, 400 MHz) δ: A 1'60-1,80 (m, 8H), 1,80- aL./ 1,96 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,64 (xn, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,88 (χη, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), .7# 42 (xn, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,10 (xn, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,50 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 470 [MNa]+
Microanalyse gevonden: C, 55,62; H, 5,96; N, 14,98, C2iH26FN503S;0,5Η20 vereist C, 55,25; H, 5,96; N, ;_. ___15,34%. _ 125 __ 20 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: B N'n 'n 1 1,80-2,10 (m, 10H), 2,44 Y 2H)' 2flS (m'.4H), 4,20 (xn, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,26 (ra, 1H), 6,98 (ra, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20- 8,30 (m, 3H), 10,58 (m, 1H) LRM$m/z ES+ 520 [MNa]φ Microanalyse gevonden: C, 58,58# H, 5,78# N, 13,49, CasHaeFNsOsS# 0,8Η3Ο vereist C, 58,65# H, 5,83# H, 13,68 .
___)_ 1%. __ 102671?-': 48 136 15 1HNHR (CDCI3, 400 MHz) δ; B HsC\ 1,50-2,10 (m, 11H), 2,40-
/==N
\ .2,50 (m, 2H), 2,64-2,82 (m, . 7H), 4,16-4,34 (m, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,62 (m, 1H),\8;04 (d, · 1H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (m, ·’·.. 1H).
LRMSs m/z ES* 534 [MNa]* Microanalyse gevonden? C, 60,35; H, .5,88; N, 13,37, C26H30FN5O3S; 0,3H2O vereist C, 60,40; H, 5,97; Μ, . _____' _13,55%. _ 147 ' 38 aHNMR (CDCI3, 400 MHz) 5? B ijl 1,66-2,10 (m, 10H),. 2,40- 2,50 (ια, 2H), 2,80-2,90 (m,. 4H), 4,16-4,30 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,26 (m, 1H) LRMSs m/z ES* 520 [MNa]* Microanalyse gevonden? C, 59,91; H, 5,67; N, 13,84, CasHaeFNsOsS; 01,H2O vereist C, 59,91; H, 5,71; N, __J___ I >13,97 %._ ... 1 «=. 3-Methaansulfonylmethylaminobenzoëzuur werd bereid zo- · als beschreven in bereiding 48 2 = 3-Ethaansulfonylaminobenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 49 5 3 = 3-Isopropylsulfonylaminobenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 50 4 = 2-Hydroxy-4-hydroxymethylbenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 65 10267!?- • 49 5 = Imidazo[1,2-]pyridine-8-carbonzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 23 .6 = 2-Methyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur werd bereid zoals beschreven in J. Med.Chem. 2000; 43(22); 4084 5 7 = Imidazo [l,2--a]pyridine-2-carbonzuurhydrobromide werd bereid zoals beschreven in bereiding 21 C = Ν,Ν-dimethylformamide werd toegèpast als het reactie-oplosmiddel D = het product werd gewreven met diisopropylether 10
Voorbeeld 15
Syn-N-[4-(4-Chloor-2-hydróxy-benzoylamino)-cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 15
20 Si O
0 25 ί-(3-Dimethylaminoprópy1)-3-ethylearbodi imidehydro- chloride (125 mg, 0,65 mmol). werd toegevoegd aan éen oplossing van het aminé . uit bereiding 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hydroxybenoztriazoolhydraat (88 mg, 0,65 mmol), 4-chloorsalicylzuur (78 mg, 0,45 mmol) en N-ethyldiiso- . 30 propylamine (260 μΐ, 1,5 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide (10 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (15 ml) en water (10 ml), en de lagen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met 1 N citroenzuur (20 ml), 35 natriumbicarbonaatoplossing (20 ml) en pekel (20 ml), vervolgens gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog gedampt. Het product werd gekristalliseerd uit ether en 1 026717- • 50 onder vacuüm gedroogd en leverde de titelverbinding, 17 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ; 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,43 (m, . 2H), 2,70-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, lH), 4,13 (m, 1H), 5,35 5 (m, 1H), 6,93 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H), 8,Q6 (m, 1H), 8,16 ' (d, 1H).
LRMS? m/z ES* 530 [MNa]*
Microanalyse gevonden? C, 56,44; H, 5,19; H, 7,93. C24H2-7C1FN304S;0,15H20 vereist C, 56,44; H, 5,39; N, 8,23 I.
10
Voorbeelden 16 tot 24
De volgende voorbeelden met algemene structuur? 15
20 .'NO
ó : a 25 werden bereid uit het amine' uit bereiding 15b, en het geschikte zuur, volgens een vergelijkbare procedure met die beschreven in voorbeeld 15» 1 1026717- 51
Vb. R2 Op- Gegevens nr. brën gst .
__ (%) _r—— 16 .. OH 37 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: J| 1,74-2,02 (m, 10H), 2,38- 2,42 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, (Ij 4H), 4,00 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,33 (d, . 1H), 8,07 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: nt/z ES+ 530 [MNaj* Microanalyse gevonden; C, 56,40; H, 5,38; N, 8,10, C24H27CIFN3O4S; 0,1 6H2O ver— • eist C, 56,42; H, 5,39; N, ___._ _._.___8,22 %._ ; 17 74 1HNMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ; || J 1,70 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), ^ 2,72 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 6.97 (d, 1H) , .7,64 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (xn, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,71 <brs, 1H)o LRMS; m/z &PCX* 508, 510 : [MH+]
Microanalyse gevonden; C, 56,33; H, 5,43; M, 7,96, C24H27CIFN3O0S vereist C, _ 1 |56,74; H, 5,36; N, 8,27 | . 1Ü2671-7- .
52 18 73 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8:.·
7- . 1, 69 (xn, 6H), 1,80 (xn, 2H) V
A/0H 1,88 (m, 2H), 2,28 (xn, 2H), 2,71 (xn,. 4H), 3,79 (m, 1H), α 3,95 (xn, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,84 (s, 2H), 7; 98 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,73 (fors, 1H) <, LRMS: xn/z APCI- 540, 544 . Microanalyse gevonden: C, 52,98,« H, 4,94,« M, .-.7,58, C24H26CI2FN3O4S vereist C, __' _ 53,14,« H, 4,38,° N, 7,75 %.
19&1 Q1 20 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: T C1 ‘ 1,74-2,03 (xn,. 10H), 2,37- (j5^ ; 2,44 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, ' 1H), 4,03 (xn, 1H), 4,13 (m, T 1H), 5,35 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (xn, 1H), 8,15 (d, 1H).
. ___.__LRMS: xn/z APCI* 542 [ΜΗ*] 20 : 31 lHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: : 1,76-2,03 (xn, 10H)2, 40 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), T 4,04. (xn, 1H), 4,13 (xn, 1H), ^ 5,34 (xn, 1H), 6,60-6,64 (xn, . 2H), 7,88 (xn, 1H), 8,06 (m, .
1H), _ [LRMS: xn/z ES+514 [MNa]* 1 026717- ' 53 .. .
21 ^ . 74 1HNMR (DMSQ-de, 400 MHz) 8: ^j|1,70 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,98 (ra, 6H), 2,30 (s, 3H), I . 2,42 (ra, 2H), 2,80 (ra, 4H), vJ=L · 4,15 (ra, 1H), 4,25 (ra, 1H), 5,44 (ra, 1H), 5,€3 (brs, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 488 [MH*] Microanalyse gevonden: C, 61,17; H, 6,23; N, 8,64..
C25H30FN3O4S vereist C, ___61,58; H, 6,20: N, 8,62 %. .
22® 96 aHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,73 (ra, 2H), 1,83 (ra, 2H) * I 1,99 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), H0 2,39 (ra, 2H), 2,76 (ra, 2H), 2,84 (ra, 2H), 4,15 (ra, 1H), 4.27 (ra, 1H) , 5,49 (ra, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), ’ 7,19 s. 1H), 7,21 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 11,99 (brs, 1H) ·.
[ ILRMS: ra/z APCI4- 488 [MH*] ' 1 02 671 7=· 54 232 61 lHNMR (DMSO-de, 400 tóHz) δ:
CH
. | 8 i 1,63-1,93 (m, 10H), 2,13 1 f*U i "»·; (s, 3H), 2,16 (S, 3H), -^J 2,25-2,32 (m, 2H), 2,63- /| 2,79 (m, 4H), 3,87 (m, 1H) 0H 3,98 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), .
12,05 (brs, 1H).
__________ LRMS; m/z ΑΡΟΙ* 502 [ΜΗ*] 24 CH 19 -HNMR (CD3OD, 400 MHz) ‘6: • I 3-oh 1,75 (m, 2H), 1,83-2,05 (m,
Ij ' 8H), 2,24 (s, 6H), 2,42 (m, ' 2H), 2,73-2,85 (m, 4H), GHe 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
1_ |LRMSs m/z APCI* 502 [MH*3 1 ® 4,5-dichloorl-2-hydroxybenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in (US 2703332 = 4,5-dimethyl-2-hydroxybenzoë-zuur werd bereid zoals- beschreven in Buil. Soc. Chim. Fr. 1963; 1813 . . 5 A «2,6 eq 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyicarbodiimide-hydrochloride werd toegepast, en het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van methanolsdichloormethaan (3:97);.
10 B = het aminehydrochloride uit bereiding 15a werd toege- . past, 1 -methyl- 2-pyrrolidinon werd toegepast als hét oplosmiddel, en de reactie werd bij 40°C geroerd.
1026717- 55 ! ! !
Voorbeeld 25
Syn-5-Fluor-N-[4-(5-fluor-2-hydroxy-benzoylamino)-cyclo-hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nlcotinamide
O OH
ίο VS, H; .. q:. v 15 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimidehydro- chloride (111,2 mg, 0,58 inmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 5-fluorsalicylzuur (70,2 mg, 0,45 mmol), het amine uit bereiding 15b (175 mg, 0,5 mmol), 1-hydroxy- benzotriazoolhydraat (68 mg, 0,5 mmol) en N-ethyldiiso=-20 propylethylamine (142 mg, .1,1 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (3 ml), en de reactie, werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC-analysé toonde dat uitgangsmateriaal overbleef, dus werden additioneel 5-fluorsalicylzuur (31 mg, 0,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (30 mg, 25 .0,22 mmoi), N^-ethyldiisopropylamine (28,5 mg, 0,22 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro- chloride (48 mg, 0,25 mmol) toegevoegd en werd de reactie een verdere 3 dagen ‘geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml), en de pH .
30 bijgesteld tot 2 met behulp van 2 N chloorwater stof zuur.
De lagen werden gescheiden, en de organische fase gewassen met water (3‘x 75 ml), gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een 35 elutiegradiënt van dichloormethaan:methanol (99:1 tot 96:4), en het product gekristalliseerd uit isopropylace- 1028717-' . 56.
taat om de titelverbinding te geven als een vaste stof, 69 mg..
. 1HNMR (DMSO-dg, . 400 MHz) δ; 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 5 3,98 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,92 (m, 1H)·', 7,25 (m, 1H), 7,7Ó (m, 1H), 7,93 (m, 1H)., 8,11 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 12,00 (s, 1H).
LRMSs m/z ES+ 514 [MNa+]
Microanalyse gevonden: C, 58,64; H, 5,54; N, 8,55.
10 C24H27F2N3O4S vereist C, 58,32; H, 5,52; N, 8,42 δ.
Voorbeeld 26
Syn-N-[4-(3,5-Dichloor-2-hydroxy-benzoylamino)-cyclo° .. hexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotin-15 amide
_ ' · ' · JL O OH
V ,..Ϊ:··Λ
De.titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof in 12 % opbrengst uit de verbinding Uit bereiding 15b en 3,5-dichloorsalicylzuur, volgens de procedure beschre- . 30 ven in voorbeeld 25.
*HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,70 (ia, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 35 13,65 (s, 1H) . .
LRMS: m/z APCI+ 542,. 544, 546 [MH+], 102671 . * . . , . K ' ·. 57
Voorbeeld 27
Syn-N-[4-(5-Chloor-2-hydroxy-benzoylamino)-cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
XX H
"0 15 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro- chloride (125 mg, 0,65 inmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 5-chloorsalicylzuur (78 mg, 0,45 mmol), het amine uit bereiding 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hydroxybenzo- triazoolhydraat (88 mg, 0,65 mmol) en N-ethyldiiso-20 propylethylamine (0,26 ml, 1,5 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (10 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat (15 ml) en 1 N citroenzuuroplossing (15 ml), en de . lagen werden gescheiden. De organische fasé werd gewassen 25 mêt natriumbicarbonaatöplossing (15 ml), vervolgens gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk droog gedampt. Het product werd gesuspendeerd in tolueen (5 ml), n-butylamine (0,05 ml, 0,5 mmol) toegevoegd en de oplossing 18.uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd on- . 30 der verminderde druk geconcentreerd en de rest opgelost in ethylacetaat (met een minimumvolume aan dichloormethaan), gewassen met 1 N citroenzuur, verzadigde natriumcarbonaat-oplossing, gedroogd (MgSO-a) en onder verminderde druk . . droog gedampt om de titelverbinding te geven als een witte 35 vaste stof, 28 mg.
1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ;. 1,74=2,03 <m, 10H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,34 ' ? 0"?:-β7 1 58 .
(m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d> .1H).
LRMS; m/z APCI* 508 [MH*] 5 Voorbeeld 28
Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxy-3-methyl-behzoylamino)-cyclo-hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide o r ghs o on
15 N X
' ·
Een oplossing van 3-methylsalicylzuur (32 mg, 0,21 20 mmol) in N,N,-dimethylformamide (0,5 ml) werd toègevoegd aan een mengsel van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidehydrochloride (44 mg, 0,23 mmol), het amine uit bereiding 15a (82 mg, 0,21 mmol), 1-hydroxybenzo- triazoolhydraat (31 mg, 0,23 mmol) en N-methylmorfoline 25 (48 μΐ, 0,44 mmol) in N,N-dimethylformamide (4.ml), en.de reactie; werd 18 uur bij kamertemperatuur. geroerd. Hét mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest gesuspendeerd in tetrahydrofuran (1 ml) en 1 N natri-umhydroxideoplossing (1 ml), en 72 uur bij karaertempera- . 30 tuur geroerd.. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, de waterige oplossing aangezuurd door de toevoeging van 2 N chloorwaterstofzuur (1 ml), en geëxtraheerd met dichloormethaan (5 ml, 2 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 ml), ge-35 droogd (MgS04) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd omgekristalliseerd uit methanol en leverde de titelverbinding.
1026717- — 59 1HNMR (CDC13, 400 . MHz) 5: 1,72 (m, 2H), 1, 81 (m, 2H), 1,89- 2,05 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,72-2,88 (ra, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,46 (ra, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (ra, 1H), 7,27 (ra, 2H), 8,06 (ra, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (dd, .
5 1H), 12,50 (brs, 1H).
LRMS: ra/z APCI+ 510 [MNa+]
Voorbeeld 29
Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxy-benzoylaraino)-cyclohexyl]-2-10 (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinaralde 15 V 0
De titelverbinding werd verkregen in 86 % opbrengst uit het araine uit bereiding 15a en 2r-hydroxybenzoëzuur, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 28.
25 . 1HNMR (CDCI3, -400 MHz) Ss 1,72 (ra, 2H), 1,81 (ra, 2H), 1,97 (ra, 6H), 2,39 (ra, 2H), 2,80 (m,. 4H), 4,15 (ra,. 1H), 4,26 (ra, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 . (d, 1H), 7,42 (ra, 2H), 8,06 (d,.lH),. 8,11 (ra, 1H), 8,28 nm, 1H), 12,22 (brs, 1H) 30 LRMS: ra/z ES+ 496 [MNa]ψ
Microanalyse gevonden,0 C, 60,60: H, 5,96; N, 8,71, C24H28FN3O4S; vereist C, 60,87; H, 5,96, N, 8,87 ft.
1026717- . ' I
60
Voorbeeld 3Ö
Syn-5-Hydroxy-chinoline-4-carbonzuur-(4-{[5-fluor-2- · (tetrahydro-thiopyran-4-yioxy)-pyridine-3-carbonyl]amino}-cyclohexyl)-amide
5 . QH
« I
10 15 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (96 mg, 0,5 mmol) ..werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (150 mg, 0,38 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (77 mg, 0,50 20 mmol), 2-hydroxy-4-chinolinecarbonzuur (73 mg, 0,38 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (0,27 ml, 1,6 mmol) in di-chloormethaan (5 ml) en N,N-dimethylformamide (10 ml) en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt en de 25 rest gewreven *met methanol en leverde- de titelverbinding als een gebrokeh-witte vaste stof, 168 mg.
1HNMR (DMSO-ds, 400 MHz) Ss 1,68-1,92 (m, 10H), 2,26 (m, . 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,84-3,97 (m,. 2H), 5,16 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (d,. 1H), 7,50 (m, 1H), ..
30 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,61 (d, 1H) * 11,85 (s, 1H).
Microanalyse gevonden: C, 59,4.4; H, 5,70; N, 10,52.
C27H29FN4O4S: H20 vereist C, 59,76: H, 5,70; N, 10,32 %.
1026717- 61
Voorbeeld 31
Syn-6-*Hvdroxy-2-methyl-chinoiine-4-carbonzuur·" (4-{ [5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbonyl ] amino) -cyclohexyl),-amide 5 T* o
VoH 0H .
15 ^
De titelverbinding werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof in 80 % opbrengst uit het amine uit bereiding 15a en 6-hydroxy-2-methylchinoline~4-carbonzuur (verkregen bij SPECS), volgens de procedure beschreven in 20 voorbeeld 30.
1HNMR (DMS0-d6, 400 MHz) 6:.1,72-1,92 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s,3H), 2,63-2,77 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,24· (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,89 (s, 1H).
25 . LRMSs·m/z APCI* 561 [MNa]*
Microanalyse gevonden; C, 60,88; H, 5,89; N, 10,21. CaeHaiFNiO^S; Ό,βΗ2θ vereist C, 61,21; H, 5,91; N, 10,20 %.
102-671?- ’ 62
Voorbeeld 32
Syn-8-Hydroxy-chinoline-4-carbon2Uür-(4-{[5-fluor°2°-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbonyl]amino}-cyclohexyl)-amide 5 '··.··'.
H
o 10 Fγ<5:5ϊ^ 0 is. Ö
De titelverbinding werd verkregen als een gele vaste stof in 60 % opbrengst uit het aimine uit bereiding 15a en 8-hydroxychinoline-4-carbonzuur (verkregen bij Bader) ,-volgens de procedure beschreven in voorbeeld 30.
20 XHNMR (DMSO-de, 400 MHz) h% 1,75 (xn, 10H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (m, 3li), 7,96 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,87 (m, 1H) .
LRMS.” m/z APCI+ 525 [MH] + 25 Microanalyse . gevonden; C, 61,34? H, 5,60,” N, 10,64.
C27H29FN4O4S:0,lH2O.vereist C, 61,60? H, 5,59,” N, 10,64 %.
1026717- 63
Voorbeeld 33
Syn-lH-Indazool-7-carbonzuur-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-vloxv)-pyridine-3-carbonyl]amino}-cyclohexyl)-amide 5 .· '
10 (| Ί H
3.5 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (64 mg, 0,33 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (130 mg, 0,33 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (46 mg^ 0,33 20 mmol), het zuur uit bereiding 87 (45 mg, 0,27 mmol) en N-methylmorfoline (0,22 ml, 1,11 mmol) in dichloormethaan (4 ml) en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd» Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (10 ml), gewassen met 2 N chloorwaterstofzuur (10 ml) en geëxtra-25 heerd met dichloormethaan (10 ml)..-De organische oplossing werd gedroogd (MgSOi) (64 mg, 0,33 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (130 mg, 0,33 mmol),. 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (46 mg, 0,33 mmol), het zuur uit bereiding 87 (45 mg, 0,27 30 mmol) en N-methylmorfoline (0,22 ml, 1,11 mmol) in dichloormethaan (4 ml) en de reactie wérd 18 uur bij ka-mertemperatuur geroerd.. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (10 ml), gewassen met 2 N chloorwaterstofzuur (10 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (10 mij.De 35 organische oplossing werd gedroogd (MgSO<j) en onder verminderde druk droog gedampt. De kleurloze olie werd gewreven met ethylacetaat en de resulterende vaste stof vervol- 10,2671?“ 64 gens gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van een elu-tiegradiënt met acetonitril: 0,1 % waterig trifluor.azijn-zuur (5:9.5 tot 95:5) o Het product werd geazeotrope.erd met dichloormethaan en gaf de titelverbinding.
5 1HNMR (CD3OD> 400 MHz) δ: 1;75-2,05 (m, 10H), 2,35=2,50 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 4,05-4,25 (m, . 2H), 5,28^38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),.8,Ö8 (dd, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,38 (br d, 1H) LRMS: m/z APCI* 498 [ΜΗ]Ψ 10 Microanalyse gevonden: C, 57,52: H, 5,97; N, 12,53, C25H28FN5O3S; 0,4CH2CI2; vereist C, 57,52;. H, 5,97, N, 12,53 %. .
Voorbeeld 34 15 Syn-lH-Indazool-6-carbonzuur-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydro- thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbonyl]amino)-cyclohexyl)- · amide 20 o ·· 25 · ‘ jjL :
De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste . 30 stof uit het amine uit bereiding 15a en lH-indazool-6- carbonzuur (WO 98/-09961), vb 1 (A)) volgens de procedure beschreven in voorbeeld 33.
^HNMR (CD3OD, 400 MHz) d: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,35 35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8., 18 (m, 1H), 8,38 (br d, 1H) LRMS: m/z APCI* 498 (MHJ* 1 026717- 65
Microanalyse gevonden: C, 58,57: H, 5,71; N, 13,33, C25H28FN5O3S;0,2CH2CI2; vereist C, 58,82; H, 5,9756 N, 13,61 %.
5 Voorbeelden 35 tot 47 15 Ö
Het aminehydrochloride uit bereiding 15a werd opgelost in dichloormethaan, de oplossing gewassen met 1 N natriumhydroxide oplossing, vervolgens gedroogd (MgSO^) en 20 onder verminderde druk droog gedampt.
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro= chloride (200 mg, 1,05 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het vers bereide amine (200 mg, 0,57 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (93 mg, 0,69 mmol), het ge-25 schikte zuur (0,52 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (480 . μΐ, 2,28 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml), en de. reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen éthylacetaat en 2 N chloorwater-stofzuur en de lagen gescheiden. De organische fase werd . 30 gewassen met additioneel 2 M chloorwaterstofzuur, natriura-bicarbonaatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgS0<i) en onder verminderde druk geconcentreerd. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van kolomchromato-grafie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt 35 van ethylacetaat:pentaan (30:70 tot 100:0) of met behulp van acetonitril:dichloormethaan (1:99 tot 50:50). De producten werden vervolgens geazeotropeerd met dichloorme-.
1026717- 66 thaan:diisopropylether en. gewreven met diisopropylether om de titelverbindingen te leveren als witte vaste stoffen.
Vb.. . R2 Op- Gegevens nr. brengst __(¾)____· : 35 27 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ;
vOH
| 1,75-2,06 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 4H), Jj J 4,05 (ra, 1H), 4,15 (ra, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,61 (ra, 1H), QH 6,93 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,04 (ra, 1H), 8.16 (d, 1H) . LRMS; m/z APCI* 504 [MH]* Microanalyse gevonden% C, 59,64; H, 6,09 N, 8,28, CjsHaoHUaOsS vereist C, 59,63 ^____H, 6,00; N, 8,34 %._ 36 16 *HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ; ; 1,62-2,03 (ra, 10H), 2,40 · (m, 2H), 2,71-2,84 (ra, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,82 (ra, 1H), 4,03 (ra, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,64 (d, -2H),. 6, 75 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8.17 (d, 1H) LRMS; m/z APCX* 488 [MH]* Microanalyse gevonden; C, : 61,58; H, 6,37 N, 8,16, C25H30FN3O4S; 0,1 H20; 0,05[ (CH3)2CH]20 vereist C, I . _61,45 H, 6,30; N, 8,50 %.
1 02671 7- 67 37^ 36 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: H°Y^^CHs' .1,24 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,72-2,92 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,28 (ήι, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,04-8,16 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 12,22 (ra, 1H) LRMS: m/z ES+ 524 [MNa)+ Microanalyse gevonden: C, . · 62,12? H, 6,36 N, 8,34, C26H32FN3O4S; vereist C, __· .__ 62,26 H, 6,43; N, 8,34 %.
382 27 1HNMR (CDCI3, ,400 MHz) δ: J j 1,24 (t, 3H), 1,60^2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,70=2,92 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 6,38 <m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 12,00 (m, 1H) LRMS: m/z ES* 524 [MNa)+ . Microanalyse gevonden: C, 62,03? H, 6,38 M, 8,33, C26H32FN3O4S? vereist C, . ___1 62,26 H, 6,43? M, 8,38 %.
102871?-.
68 ‘ 393a . CHL · 44 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; HQ JT3 . 1,24 (m, 6H), 1,60-2,08 (ra, .
10H),·. 2, 40 (ra, 2H), 2,74- ; . 2,82 (ra, 5H), 4,16 (m, 1H), 4.26 (ra, 1H), 5,46 (ra, 1H), 6.30 (ra, 1H), 6,74 (d, 1H), 6.86 (s^ 1H), 7,36 (d, 1H), 8.04- 8,16 (ra, 2H), 8,28 (ra, 1H), 12,20 (ra, 1H) LRMSs m/z ES* 524 [MNa)* Microanalyse gevonden; C, 62,68,” H, 6,61 N, 8,07, C27H34FN30aS,° vereist C, ____ 62,89 H, 6,65; N, 8,15 %.
404A 42 1HNMR (CDC13, 400 MHz) h%
Jj 1,22 (ra, 6H), 1,60—2,08 (ra, 10H), 2,40 (ra, 2H), 2,74- CHg ! 2,82 (ra, 5H), 4,16 (ra, 1H), 4.26 (ra, 1H), 5,46 (ra, 1H), 6.30 (ra, 1H),. 6, 74 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8.04- 8,16 (ra, 2H), 8,28 (ra, 1H), 12,20 (brs, 1H) LRMS; m/z ES* 538 [MNa)* Microanalyse gevonden; C, 62,58,” H, 6,61 N, 8,18, C27H3«FN30«S,” vereist C, __162,89 H, 6,65; N, 8,15 %.
1026717“ 69 41 16 . 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,79-2,15 (m, . 10H), 2,23 ' 3-N (brs, 3H), 2, 38 (m, 2H), ' H 2,68-2,84 (m, 4H)., 4,01- 4,12 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,72-6,99 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,14 (d, 1H) LRMS: m/z APCI4 462 [MH) + Microanalyse gevonden: C, 57,03; H, 6,13 N, 14,83, C22H28FN5O3S; 0,15 H20 ver eist C, 56,92 H, 6,14; N, __.· _15,08 %. ___^ 42 .67 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) .5: ?H» 1,71-2,06 (m, 10H), 2,30 fsTNV^CHs ' (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,70- 2,83 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (d, 1H) LRMS: m/z APCX* 476 [MH)* Microanalyse gevonden: C, 57,99; H, 6,44 N, 14,43, C23H30FN5O3S vereist C, 58,09 __1 [Η, 6,36; M, 14,73"%.
. 1026717- - 70 43® 27 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ; N_jj 1,74-2,06· (m, 10H), 2/42 \ (m, 2H), 2,71-2,87 (m, 4H), . 4,15 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,39 (ra, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (is, 1H), 8,11 (m, 2Hj, 8,22 (d, 1H) LRMSs m/z APCI* 498 [MH)* Microanalyse gevonden; C, 59,07,- H, 5,66 N, 13,67, C25H2eFN503S; 0,5 H20 vereist C, 59,27 H, 5,77,° N, 13,82 ____·___.
447 H 15 1HNMR (CD3OD, . 400 MHz) 6; 1,81-2,03 (m, 10H), 2,41 (ni, 2H), 2,72 (m, 4H) / 4,14 Jl Π . (m, 1H), 4,25 (ra, 1H), 5,30 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,07 (m, 4H), 8,12 (m, 2H), 8,22 . 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (ra, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,39 (m, 1H) LRMS; m/z APCI+ 498 [MH]* Microanalyse gevonden; C, 60,00; H, 5,88; N, 13,58. C25H28FNs03S ; 0,25. H20 ver eist C, 59,80;. H, 5,72; M, ___]__ 113,95 %._ .
1026717- 71 7? " 69 . 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,79-2,14 (m, 10H), 2,39 (m, 2H>' 2,71-2,83 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,24: (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) LRMS: m/z APCI+ 498 [MH] + Microanalyse gevonden; C, 60,18; H, 5,72; N, 13,93. C25H28FN5O3S vereist C, __· _ 60,35: H, 5,67; N, 14,07 %.
46® HC 50 wit- 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3\__ te vas- 1,65 (d, 6H), 1,82-2,03 (m, β—N te stof 10H), 2,39 (m, 2H), 2,68
NyjL <m, 4H), 4,12 (m, 1H), 4,23 ï J (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,82 <d, 1H), 7,99 <d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,43 s. (s, 1H) LRMS; m/z APCI* 540 (ΜΗ)* Microanalyse gevonden; C, 61,80; H, 6,40; N, 12,85. C28H34FN5O3S; 0,25 HgO ver eist C, 61,80; H, 6,39; N, __^_ 12,87 %._ ' 1 = 4-ethyl-2-hydroxybenzoëzuur werd bereid zoals beschre- : ven in OS 4012407.
2 = 5-ethyl-2-hydroxybenzoëzuur werd bereid zoals.beschreven J. Med. Chem. 14; 1971; 265.
5 3 = 2-hydroxy-4-isopropylbenzoëzuur werd bereid zoals be schreven in bereiding 68 4 = 2-hydroxy-5-isopropylbenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 67 ‘ i 02 6T1 7~ 72 5 = 4-hydroxy-2-methoxybenzoëzuur werd bereid zoals beschreven in bereiding 74 6 * lH-indazool-3-carbonzuur werd bereid zoals beschreven in J. Mer. Chem. Soc. 1952; 2009?. 74 .
5 7 = lH-benzoimidazöol-4-carbonzuur. werd bereid zoals be schreven in bereiding 28 8 « pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carbonzuur werd bereid zoals beschreven in J. Med.Chem. 2001? 44? 2691 9 = l-isöpropyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur werd bereid 10 zoals beschreven in bereiding 30 A = de verbindingen werden geïsoleerd door wrijven uit ether.
Voorbeelden 47 tót 50 .15
De volgende verbindingen met algemene formule? i'rjV.
l X H
•NO
O ·· .'
S
werden bereid uit het amine uit bereiding 15a en de geschikte zuren, volgens een vergelijkbare procedure met die . 30 beschreven in voorbeeld 35 tot 46, en de verbindingen werden gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van acetoni-tril? 0,1 waterig trifluorazijnzuur (5?95 tot 95:5), en het product geazeotropeerd met dichloormethaan om de ti-telverbindingen te geven.
35 1026717- 73
Vb. R2 Op*= Gegevens nr. brengst ' ' '__(%) .
47 CH 12 1HNMR (CDCI3, . 400 MHz.) δ; * · · 1,64-1,88 (m, 4H), 1,90- . 2,08 (m, 6H), 2,33 (is, 3H), T, 2,42 (m, 2H), 2,74-2,90 (m,
OH
4H), 4,15 (brs, 1H), 4,27 (brs, 1H), 5,60 (m, 1H), 6.32 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,58 (d, 1H) LRMS: m/z EZ+ 470 [MH)+ Microanalyse gevonden: C, 60,11; H, 6,46 N, 7,97, C25H31N3O4S; 0, 4CH2CI2' vereist C, 60,58 H, 6,37; N, 8,34 _;_' . ' ' %. . ' ._ 48 CH , ·. 14 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: Γ S 1,64-1,90 (m, 4H), .1,91- fj^| 2,09 (m, 6H), 2,30 (t, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,74-2,92 (m, .1, 4H), 4,16 (brs, 1H), .4,28
OH
(brs> 1H), 5,62 (m, 1H)* 6,43 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,57 (d, 1H) .
LRMS: m/z EZ+ 470 [MH]* Microanalyse gevonden: C,
60,69; H, 6,53 N, 8,35, C25H3JN3O4S;0,25CH2CI2 vereist C, 61,79 H, 6,47; N, 8,56 1_1%^_·· _J
1026717 = 74 49 7 1HNMR.. (CDCI3, 400 MHz) δ; X^^CH3 .. . . 1,74-2,08 (m, 10H), 2,40- W/ 2,52 (m, 2H), 2,68 (s, 3H) , CH3 2,82 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,08-4,21. (m, 2H), 5,41 (m, 1H),. 6,59 (s, 1H), : Tf 06 (q, 1H), 7,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) LRMS; m/z EZ* 480 [MNa]* Microanalyse gevonden; C, 55,67; H, 6,19 N, .13,40, C23H3iN5O4S;0, 6CH2CI2 vereist C, 55,74 H, 6,38; N, 13,77 ____%._.
501 38 aHNMR (CDC13,' 400 MHz) 6; (Γ] 1,62-1,86 (m, 6H), 1,88- 2,02 (m, 4H), 2,41-2,53 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 4,20 (brs,· 2H), 4,78 (t, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,02 (d, 1H),· 8,22 (d, 1H), 8,57. (d, 1H) LRMS; m/z EZ* 482 [MH]* Microanalyse gevonden; C, 62,98; H, 6,45 N, 8,73, . C26H31N3O4S; 0,2CH2CI2 vereist C, 63,11 H, 6,35; H, 8,43 _ I 1%.__.
1 = gezuiverd door kristallisatie uit methanol 10267Ί7- 75
Voorbeeld 51
Syn-3-Hydroxymethyl-imidazo[l,2-a3pyridine-8-carbonzuur° (4-{[5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbonyl]amino)-cyclohexyl)-amide 5 0 rVYV\
10 {j T H OH
15
Een mengsel van het aminêhydrochloride uit bereiding 15a .(1,2 g, 3,1 mmol) en triethylamine (1,4 ml, 10 mol) in N,N-dimethylformamiide (10 ml) werd 45 minuten bij 60°C gè-roerd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. O-(1H-20 Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluor-fosfaat (610 mg, 2,6 mmol) en het zuur uit bereiding 27 (500 mg, 2,6 mmol) werden toegevoegd en de reactie 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest verdund met riatri-25 umbicarbonaatoplossing (4.0 ml), vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat .(4.x 40 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen friet . pekel, vervolgens gedroogd (MgSOfl) en onder verminderde druk droog gedampt.. Het ruwe product werd gewreven, met hete methanol, de resulterende . 30 vaste stof afgefiltreerd en gedroogd en leverde de titel-verbinding als een witte vaste stof, 500 mg.
1HNMR (DMSO-dg, 400 MHz) ds 1, 69 - 1,90 (m, 10H), 2,24 (m, 2H), 2,58 - 2,75 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,32 <m, 1H), 7,15 <m, 1H), 7,62 35 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 10,38 (d, 1H).
LRMS: m/z ES* 529 [MH]+ .- -1 02 071 7- 76 .
Voorbeeld 52
Syn-5-Fluor-N-(4-{[1-(2-hydroxy-ethyl)-5-methyl-IH-pyra-zool-3-carbonyl]-amlno)-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-thio-5 pyran-4-yloxy)-nicotinamide °
15 IJ
S
Een mengsel van de verbindingen uit bereiding 82 (270 mg, 0,53 mmol), azijnzuur (4 ml), water (1 ml) en tetrahy-drofuran (2 ml) werd 18 uur bij 75eC geroerd. De gekoelde 20 reactie werd verdund met water (5 ml) en basisch gemaakt met behulp van vast kaliumcarbonaat.. Het mengsel werd geëxtraheerd in ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt. De 2.5. rest Werd gezuiverd ; met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiönt van dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (99,5:0,5:0 tot 95:5:0,5) en het product gewreven met diisopropylether om de titelverbinding te geven, 74 mg.
30 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,63-2,03 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H) , 2,720-2,83 . (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,06-4,27 (m, 4H), 5,33 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,03- 8,13 (m, 2H), 8,27 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 506 [MH)+ 35 Microanalyse gevonden; C, 57,06 H, 6,50; N, 13,56. C24H32FN504S vereist C, 57,02; H, 6,38; N, 13,85.%.
026717 J
77
Voorbeeld 53
Syn-1-(2-Hydroxv-ethyl)-lH-indazool-3-carbonzuur-(4°{[5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -^pyridinè-S-carbo-ny 1 ] -axnino) -cyclohexyl) -amlde
Q
'? o HO7
10 (Γ H
15
De titelverbinding werd verkregen uit de verbinding van bereiding 81, volgens een vergelijkbare procedure met die beschreven in voorbeeld 52.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) Ss 1,74 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 20 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,81 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,20 (m, lH), 7,40 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,08 (m, 2H).
LRMS: ai/z ES+ 564 [MNa+] : 25 1 0267 1-7- ' 78
Voorbeeld 54
Syn-N-(4-{[5-Ethyl-l-(2-hydroxy-ethyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur]-amino}-cyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 10 0 is 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (215 mg, 1,12 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (300 mg, 0,77 mmol>, 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (100 mg, .20 0,57 mmol), het zuur uit bereiding 41 (300 mg, 1,12 mmol) en triethylamine (260 .μΐ, 1,87 mmol) in Ν,Ν-dimethylform-amide (3 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylace-taat en 10 % citroenzuuroplossing, en de lagen gescheiden.
25 . .De organische fase werd gewassen .met water, natriumbicar-bonaatoplossing, gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd opgelost in tétrahydrofu-ran (3 ml), azijnzuur (4 ml) en water (2 ml) toegevoegd, en de oplossing 5 uur bij 80°C geroerd. Het mengsel werd .
30 verdeelt tussen ethylacetaat en water, de lagen gescheiden, en . de. organische fase gewassen met natriumbicarbo-naatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO<j) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over si- 35 licagel met behulp van een elutiegradiënt van dichloorme-thaan:methanol (99:1. tot 92:8), en het product gewreven 1026717- 79 met diisopropylether om de titelverbinding te leveren ais een witte vaste stof.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) $: 1,29 (t, 3H), 1,70-2,04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2,69-2,87 (m, 6H), 3,91 (t, 2H), 4,02 (m, . 5 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 520 [MH] +
Microanalyse gevonden; C, 57,76: H, 6,69; N, 13,22.
C2.5H34FN5O4S vereist C, 57,79: H, 6,60; N, 13,48 %.
10
Voorbeeld 55
Syn-N- (4-{ [5-E'thyl-l- (2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazool-3-r carbonzuur3-amino}-cyclohexyl)-5-fluor-2°(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 15
rc*S
H |
OH
6 25
De titelverbinding werd verkregen als een witte vasté stof in 40 % uit het amine uit bereiding 15a en het zuur uit bereiding 40 volgens de procedure beschreven in voor= beeld 54. · · 30 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H), 1,71=2,04 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2,61 (g, 2H), 2,75-2,87 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 5,34 (ra, 1H), 6,57 (s,lH), 8,06 (ra, 1H), 8,16 (ra, 1H) LRMS: m/z APCl* 520 [MHJ* 35 Microanalyse gevonden; C, 57,05: H, 6,55; N, 13,16.
C25H34FN5ÖeS; 0,33 H20 vereist C, 57,13: H, 6,65; N, 13,32 %.
1 02671'?- .
. 8.0
Voorbeeld 56
Syn^5-Fluor-N-(4-{[2-(2-hydroxy-ethyl)-5-isopropyl-2H-pyrazool-3-carbonyl]-amino)-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-5 thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
HlgÓ . ·. 'y—CHg' ft
1° 0 S
OH
15 . » 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (250 mg, 1,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (390 mg, 20 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (162 mg, 1,2 mmol), het zuur uit bereiding 42 (282 mg, 1,0 mmol) en. N-ethyldiisopropylamine (388 mg, 3,0 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (1 ml), en dichloormethaan (10 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel.
25 werd verdund met .ethylacetaat en gewassen met 0,2 N ei** troenzuuroplossing, natriurabicarbonaatoplossing. en pekel. De organische fase werd gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd opgelost in te-trahydrofuran (2 ml), azijnzuur (4 ml) en water (1 ml) .
30 toegevoegd, en de oplossing 4 uur bij 60eC geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, de la-. gen gescheiden, en de organische fase gewassen met 0,88 ammoniakoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product 35 werd gezuiverd met behulp, van kolomchromatögrafie over si-licagel met behulp van een elutiegradiënt van diehlóorme- 1026717- ' -.81 thaan:ethylacetaat (100:0 tot 0:100) om de titelverbinding te leveren als een vaste stof, 356 mg.
1HNMR (CDC13, 400· MHz) δ: 1,29 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,81 (m, 4H)., 3,00.
5 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,11 (m,. 1H), 4,25 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,43 (s, . 1H), 6,61 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H).
. LRMS: m/z ES+ 556 [MNa]+
Microanalyse gevonden; C, 57,88: H, 6,82; N, 12,55.
10 C26H36FN5O4S vereist C, 57,74: H, 6,86; N, 12,95 %.
Voorbeeld 57
Syn-5-Fluor-N-(4-([1-(2-hydroxy-ethyl)-5-isopropyl-lH-pyrazool-3-carbonyl]-amino)-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-15 thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 20 O CHg
Π H
• X
25 ;
De titelverbinding werd verkregen als een vaste stof in 42 % opbrengst, na kristallisatie uit ether, uit het amine uit. bereiding 15a en het zuur uit bereiding 43, vol- . 30 gens de procedure beschreven in voorbeeld 56.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,27 (d, 6H), 1,68 (ro, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,21 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,08 35 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS:.m/z ES* 534 {MHJ* •1026717" 82
Microanalyse gevonden; C, 58,38: H, 6,38; N, 13,03.
C2èH36FN504S vereist C, 58,52: H, 6,80; N, 13,12 %.
Voorbeeld 58 5 Syn-N- [4- (2, 4-Dihydroxy-benzovlamino)-cyclóhexyl] -5-fluor° • ' 2- (tetrahydro-thiopyran-4-yioKy) -nicotinamide o • ·
Palladiumzwart (130 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding uit Bereiding 88 (70 mg, 0,12 20 mmol) in mierenzuur (10 ml, 4,4 % in ethanol) én N,N- dimethylformamide (5 ml), en de reactie 4 uur onder stikstof geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat basisch gemaakt met behulp van natriumbicarbonaat, en onder verminderde druk droog gedampt. De 25 rest werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en de la- . gen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water en pekel, vervolgens gedroogd (MgSOa) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolonichromatografie over silicagel met behulp . 30 van een elutiegradiënt van dichloormethaan:methanol (99:1 tot 97:3) en leverde de titel.verbinding, 41 mg.
XHNMR (DMSO-de, 400 MHz) 6: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,78-4,00 (m, 2H), 5,18- (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H),'8,14 (m, . 35 2H), 8,28 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,60 (s, 1H) LRMS: m/z ES+.512 [MNa]+ 1 02 6717- 83
Microanalyse gevonden; C,. 58,85; H, 5,79; N, 8,51, C2«H28FN305S. vereist C, 58,88; H, 5,76; N, 8,58 %.
. Voorbeeld 59 5 Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxy-5-trifluormethyl-benzoyl= amino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 10
^JlJJ
o oh 15 O" ' 0
Palladiumzwart (500 mg) werd toegevoegd aan een op-, 20 lossing van de verbinding uit bereiding 79 (704 mg, 1,11 iranol) in mierenzuur (2,2 g), ethanol (47,8 g) en N,N~ dimethylformamide (50 ml) en het mengsel werd 24 uur onder stikstof geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbo= cel®, door wassend met'· additioneel ethanol (150 ml), en 25 het filtraat geneutraliseerd door de toevoeging van verzadigde natriumbicarbonaatoplossing . (75 ml).. Het mengsel werd onder verminderde druk. geconcentreerd, verdund met water (50 ml) en deze waterige oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml). De gecombineerde organische ex- . 30 tracten werden gewassen met water (2 x 100 ml), pekel (150 ml), vervolgens gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd gewreven met ether en gaf de titelverbinding als een vaste stof, 303 mg.
1HNMR (CDsOD, 400 MHz) 5; 1,77-2,03 (m, 10H), 2,36=2,42 (m, 35 2H), 2,69-2,82 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 2H), 5,33 <m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), .
8,20 (s, 1H).
1026717- 84 ' LRMS; m/z APCI* 542 [MH*J Voorbeeld 60
Svn-3-Methyl-lmidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonzuur-(4-{[5-5 fluor-2-(tetrahydro-thiopyrah-4-yloxy)-pyridine-3-carbo-nyl]amino)-cyclohexyl)-amide t
Tl T H
V
s
Imidazool (36 mg,. 0,53 mmol), trifenylfosfine (139 mg, 0,53 mmol) en jodium (134 mg, 0,53 mmol) werden toege-20 voegd aan een oplossing van de verbinding uit voorbeeld 54 (200 mg, 0,4 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en de sus-pensie werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Natrimme-thylmercaptide (84 mg, 1,2 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd een verdere 24 uur bij. kamertemperatuur ge-25 roerd. De reactie werd geblust door de toevoeging van na-triumbicarbonaatoplossing, en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 25 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO«) en onder verminderde. druk droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van . . 30 kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elu-tiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (10;90 tot 100;0) en leverde de titelverbindihg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5; 1,60-2,05 (ra, 10H), 2,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 35 5,25 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 10,58 . (m, 1H).
1026717- 85'
Voorbeeld 61
Syn-5-Chloor-N-[4- (2-hydroxy-5-hydroxymethylmethyl- . benzoylamino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamlde
. 5 ; .OH
η
10 0 0H
15 ' S
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (74 mg, 0,39 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het aminehydrochloride uit bereiding 16 (111 mg, 0,26 mmol), 1-hydroxybenzotr.iazoolhydraat (35 mg, 0,20 20 mmol), het zuur uit bereiding 65 (400 mg, 2,6 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (170 μΐ, 0,98 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (3 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsèl werd verdeeld. tussen dichloormethaan (10 ml) en 2 N chloorwater stof zuur (15 25 ral), èn de lagen gescheiden de organische fase werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel om de titelverbinding te geven.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -1,77-2,04.{m, 10H), 2,38 (m, 2H), . 30 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (ra, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,21 (m, 2H) HRMS: m/z ES+ 520,1662, [C25H30CIN3O5SH]* vereist 520,1668 102671?- 86
Voorbeeld 62 .
Syn-N- [4- (2-Hydroxv-5-hydroxvraethyl-benzovlaraino) -cyclo-hexyl]-5-raethyl-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotin-. amide 5 .°H · ηΊΜ) o oh 1° J ll Ή
SvT^O
6 ' 15
De titelverbinding Werd verkregen uit het amine uit bereiding 17 én het zuur uit bereiding 65, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 86.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ; 1,76-2,03 (m, 10H), 2,31. (s, 3H), 20 2,39 (m; 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H), 5,37 (ra, 1H), 6,88' (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 , 1H), 8,11 (ra, 2H) HRMS; ra/z ES+ 500,2209 [CaeHaaNaOsSH]4, vereist 500,2214 1 02 6717- 5 87
Voorbeeld 63
Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxv-4-methyl-benzoylamino)-cyclo- . hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide h ΊΓ jf 15 Een mengsel van het amine uit bereiding 78 (150 mg, 0,37 mmol), tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793, p. 77) (200 mg, 1,69 mmol), én cesiumcarbonaat (603 mg, 1,85 'mmol) in acetonitril (5 ml) werd 42 uur bij 90eC geroerd. Het afgekoelde mengsel werd verdund met 2 N chloorwater-20 stofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineer-de organische extracten werden gewassen met water, vervolgens pekel, gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een 25. elutiegradiënt van ethylacetaatscyclohexaan (10:90 tot 60:40) en gaf de titelverbinding, 130.mg.
XHNMR (CDCls, 400 MHz) 6: 1,60-2,10 (ra, 10H), 2,30=2,50 (ui, 5H), 2,70-2,94 (m, 4H), 4,06-4,34 (m, 2H), 5,46 <m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,68 (1H, d), 6,80 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), .
30 8,00-8,18 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 12,20 (brs, 1H) LRMS: ra/z .ES* 510 [MNa]*
Microanalyse gevonden; C,. 61,31; H, 6,18: N, 8,56, C25H30FN3O4S vereist C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62 %.
102671?“ 88
Alternatieve methode; N-Methylraorfóline (11,16 ml, 101,7 mmol), l-hydroxy~ benzotriazoolhydraat (7,49 g, 55,5 mmol) en 1-(3-dimethyl-5 aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (10,63 g, . 55,5 mmol) werden portiegewijs toegevoegd aan een suspensie van het amine uit bereiding (18 g, 16,2 mmol) in N,N~ dimethylformamide (180 ml). Een oplossing van 4-methyl-salicylzuur (8,43 g, 55,5 mmol) in N,N-dimethylformamide ' 10 (40 ml) werd druppelsgewijs gedurende 90 minuten toege- .
voegd, en toen de toevoeging eenmaal volledig was, werd de reactie 72. uur bij kamertemperatuur, geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest gesuspendeerd in een mengsel van tetrahydrofuran en 1 N na- 15. triumhydroxideoplossing, en het mengsel werd 1 uur bij ka- . mertemperatuur geroerd. De tetrahydrofuran werd onder vacuüm verwijderd en de overblijvende waterige oplossing werd verdund met water (750 . ml), en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 1 in totaal). De gecombineerde organi-20 sche oplossingen werden gewassen met 2 N chloorwaterstof-zuür (150 ml), gedroogd (MgSO<i) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd gesuspendeerd in methanol (250 ml), dé suspensie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, ge-25 wassen met methanol en onder vacuüm gedroogd en gaf de ti-télverbinding, 20,1 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; 1,71 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,88- 2.06 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (ra, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), .
30 6,28 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 12,30 (brs, 1H) .
LRMS: m/z (ES+) 510 [MNa]*
Microanalyse gevonden; C, 61,39; H, 6,18; N, 8,89.
35 C25H30FN3O4S vereist C, 61,58; H, 6,20; N, . 8,62 %„ 1026717- ' 89
Voorbeelden 64 tot 68 B Η· , jQT^02
: iST^O
" V O
Een mengsel van het geschikte aminehydrochloride uit bereidingen 15a en 18 (1 eq), de geschikte sulfonylchlori-15 den (1,3 eq) en triethylamine (3 eq) in dichloormethaan (25 mlmmol1) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gewassen met 10 % citroenzuuroplossing, vervolgens onder verminderde druk droog'gedampt. Het product werd gekristalliseerd üit isopropylacetaat, en lever-•20 de de titelverbindingen als vaste stoffen. .
. 102-6717-- : ' • ' ' ' · 90
Vb o R1 R2 Op- Gegevens nr. bréngs ____;__t (%)_ ..
64 F .86. 1HNMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (m, 4H), 1,50 (ra* 2H), 1,58 (m, 2H), 1,84 (m, 1H),
Ti I 1,86 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), ^ 2,65 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 5,14 (m,.2H), 7,08 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,08 (m, 1H).
LRMS: m/z (APCI*) 567 [MNa]+ Microanalyse gevonden: C, 56,83; H, 5,37; N, 9,97, C26H29FN4O4S2;0,lH2O vereist C, 57,15; H, 5,39; N, 10,25 ___.________· · -_ · .
65a H . 54 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ:
Jj j. 1,48-1,82 (m, 8H), 1,92- 2,06 (m, 2H), 2,38-2,54 (ra, 2H)’ 2,76—2,93 "(ra, 4H), 3,28-3,40 (ra, 1H), 3, 90- 4,03 (ra, 1H), 5,35-5,45 (ra, 1H), 6, 62 (brs, 1H), 7,04 (ra, 1H), 7,58-7,66 (ra, 1H), 7,70 (ra, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,12 (ra, 1H) LRMS: m/z ES+ 527 [MH]+, 1 _ 549 [MNa)+_______.
1026717- 91 66 F 80 . 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: ' 1,43 4H), 1,53 ’(ni, 2H), 1/63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), \\ .ƒ* 2,25 (m, 2H), 2,66 (ra, 2H),.
N“~S 2,73 (ra, 2H), 3,45 (ra, 1H), 3,77 (ra, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,83-7,95 (ra, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H),8,38 (d, 1H) LRMS: ra/z (APCI+) 574 [MNa}+
Microanalyse gevonden: C, 49,80; H, 4,79; N, 12,39. C23H26FN5O4S3 vereist C, ____50,08; H, 4,75; N, 12,69 % 67a H ^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: J| J 1,50-1,68 (m, 6H), 1,70- 1,86 (ra, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 2,39-2,54 (ra, 2H), 2,80-2,97 (ra, 4H), 3,37 (brs, 1H), 4,23 (brs, 1H), 5,49 (ra, 2H), 7,09 (ra, 1H),.
7,73 (ra, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19-8,33 (ra, 3H), 8,54 (d, 1H) 1. 1 _ , , |lRMS: ra/z ES+ 534 [MH] * 102 8717- ' 92 68 F 88 lHNMR. (DMSO-de, 400 MHz) δ: .
1,51 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,84 (ra, 2H), • B ƒ*' ' 2,25 (ra, 2H), 2,61-2,77 (ra, .
N—o 4H), 3,41 (ra, 1H), 3,80 (ra, 1H), 5,14 (m, 1H) \ 7,75 (dd, · 1H), 7,93 (dd, 1H),. .
8,01 (d, 1H)., 8,08 (d, 1H), 8,26-8,35 (ra, 3H).
LRMS; m/ss m/z APCI* 558 [MNa]+
Microanalyse. gevonden; C, .
. 51,00,° H, 5,22; N, 12,60.
C23H26FN5O5S2; Q, 3HaO vereist I _____]_|C, 51,06; H, 4,96; N, 12,94 A = verbinding omgekristalliseerd uit methanol B = verbinding additioneel gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie over silicagel met behulp van dichloorme-thaan;methanol (99:1).
5
Voorbeeld 69
Syn-5-Fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-N-[4-(tolueen—4-sulfonylamino)-cyclohexyl]-nicotinamide , ’/Yr ΛλΗ 20 p-Tolueensulfonylchloride (110 mg, 0,58 irnmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het amine uit bereiding 15a (150 mg, 0,39 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (335 1026717- 93 μΐ, 1,93 itunol) in dichloormethaan (3 ml) en de oplossing, werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan en natriumbicarbonaatop-lossing, de. lagen gescheiden, en de organische fase gewas-5 sen met 2 N chloorwaterstofzuur, gedroogd · (MgSOi) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product'werd gezuiverd met behulp van kolómchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (5:95 tot 100:0) en leverde de titelverbinding, 149 mg.
10 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 <m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,78. (d, 2H.) , 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+ 15 Microanalyse gevonden: C, 56,42: H, 5,94; N, 8,09, C24H3oFN304S2; 0,7H2O vereist C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28 %.
Voorbeeld 70
Syn-5-Fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-M-[4-20 (tolueen-2-sulfonylamino)-cyclohexyl]-nicotinamide
25 O
O
De titelverbinding werd verkregen in 70 % uit het amine uit bereiding 15a en o-tolueensulfonylchloride, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 69.
35 1HNHR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 '|028717- 94 . (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,34 {m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 8,22 (xn, 1H) LRMS: m/z.ES+ 530[MNa]+ .
Microanalyse gevonden: C, 56,43; H, 5,95; N, 8,23, 5 Cz^HaoFNaOiSa; 0,7H2O vereist C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28'$.
Voorbeeld 71
Syn-N-[4-(2-hydroxy-5-methyl-sulfonylamino)-cvclohexyl]°2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 10 Jf· π Γί so* i
15 OH
• η jl η . . . '6 -: ; 20 s
Boortribromide (.1,15 ml, 1 M in dichloormethaan, 1,15 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van de ether uit bereiding 91 (150 mg, 0,29 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en de reactie werd 3 uur bij 0°C 25 geroerd. De. reactie werd; geblust door . de toevoeging van verzadigde natriumcarbonaatoplossing (10 ml), vervolgens aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur (15 mij. De lagen werden gescheiden, en de organische fase werd onder verminderde druk droog, gedampt. Het ruwe product werd . 30 omgekristalliseerd uit methanol en leverde de titelverbin-ding als witte kristallen, 53 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6; 1,45-1,61 (m, 6H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,08 (brs, 1H), 3,78 (brs, 1H), 5,23 35 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 528 [MNa]* 1026717- 95
Voorbeeld 72
Syn-5-Fluor-N-[4-(7-hydroxy-chinoline-8-sulfonylamino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 H0V^| „.yJlII.· SÓTTJ}) . . 15
Een mengsel van de verbinding uit bereiding 93 <150 mg, 0,26 mmol) en lithiumjodide (,70 mg, 0,52 mmól) in py-ridine (2 ml) werd 3 uur verwarmd onder koken onder terug- . vloeikoeling. De oplossing werd onder verminderde druk 20 droog gedampt, de rest gewreven met methanol, en de resul-terende vaste stof gefiltreerd en. gedroogd en gaf de ti-telverbinding als een gebroken-witte vaste stof, 119 mg.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ; 1,50-1,64 (m, 8H), 1,92 (m, .
2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,15 (m, .
25. 1H), 3,78 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,51 (m,lH).
Microanalyse gevonden; C, 54,15 Ή, 5,21; N, 9,99. C26H29FN4OsS2;0,8H2O. vereist C, 54,30; H, 5,36; N, 9,74 %.
30 1 0-2-6 71 7* .
96
Voorbeeld 73
Syn-N-[4-(7-hydroxy-chinoline-8-sulfonylamino)-cyclo-hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide .
5 . .
Η Γ ll ' ó 15 Een mengsel van de methylether uit bereiding 92 (67 mg, 0,12 mmol), en lithiumjodide (48. mg, 0,36 mmol) in py-ridine (2 ml) werd 6 uur verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd.en de rest verdeeld tussen water en 20 dichloormethaan. Het mengsel werd aangezuurd tot’ pH met behulp van 10 % citroenzuur en de lagen gescheiden. De organische fase werd onder verminderde druk droog gedampt en het product gekristalliseerd uit isopropylacetaat om de titelverbinding te geven als vaal gele naalden.
25 1HNMR (DHSO-ds, . 400 MHz) Bi 1,35-1, 64 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,93 (m, 1H) 30 LRMSs. m/z ES+ 565 [MNa]+
Microanalyse gèvondem C, 56,76 H, 5,60,° N, 10,03. C26H30FN4O5S2; 0,3 HaO vereist C, 56,98; H, 5,63; N, 10,22 %.
1026717- 97
Voorbeeld 74
Syn-5-Fluor-N-[4-(5-hydroxy-benzo[1,2,53thiadiazool-4-sulfonylamino) -cyclohexyl]-2- (tetrahydro-thiopyraii-4-yl-oxy)-riicotinamide 5
Jt r/Λ O N-s : . Ö .15
Een mengsel van de ether uit bereiding 89 {150 mg, 0,26 mmol) en lithiumjodide (69 mg, 0,52 mmol) in collidi-ne (2 ml) werd 1 uur verwarmd tot 130°C. Het afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan en 10 % ci-20 troenzuur en de lagen gescheiden. De organische fase werd j onder verminderde druk geconcentreerd en de rest gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van dichloormethaan;methanol (98;2) als eluent. Het product werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat en le~ 25 vêrde de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof, 81 mg..
1HNMR (DHSO-dg, 400 MHz) 5; 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2, 25 (m, . 2H), 2,68 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,49 (d, .
30 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
LRMS; m/z APCI* 590 [MNa]*
Mic.roanalyse gevonden; C, 48, 68 H, 4,63; N, 12,27.
C23H26FN5O5S3 vereist C, 48,66; H, 4,62; N, 12,34 35 102 8 71-7*· 98.
i · ·
Voorbéeld 75
Syn-N-[4-(5-hydroxy-benzo[1,2,5]thiadiazool-4-sulfonyl-amino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thlopyran-4-yloxy)- . nicotinamide 5. :
Η T J
J? 'SOVY;N
10 S
15
De titelverbinding werd verkregen als een witte kris-tallijne vaste stof uit de ether uit bereiding 90, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 74.
XHNMR (DMS0-d6, 400. MHz) 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 20 2H) , 1,87 (m, 2H),.2,27 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H),. 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89. (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8, 09 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,24 (m,lH), 11,10 (brs, 1H).
Microanalyse gevonden; C, 50,20 H, 4,95? N, 12,48..
25 C23H27FN5O5S3· vereist C, 50,26; H, 4,95; N, 12,74 %. ·
Bereiding 1 2-Chloor-5-fluornicotinezuur 30
O
fY^oh 35
Ethyl-2rchloor^5-fluor-nicotinoaat (50,4 g, 0,247 mol (zie referentie J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) werd 1026717- . 99 opgelost in tetrahydrofuran (350 ml) en een 2 M waterige oplossing van lithiumhydroxide (247 ml, .0,495 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3' dagen bij kamertempera-. tuur geroerd. De pH van de oplossing werd verlaagd tot pH 5 1 door toevoeging van 6 N chloorwaterstofzuur en vervol gens geëxtraheerd met dichloormethaart (3x). De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgS04) en het oplosmiddel onder verminderde druk droog gedampt om een vaste stof te geven welke werd gewreven met diethylether en vèrvol-10 gens gedroogd om de titelverbinding te geven (40,56 g) als een witte vaste stof.
.. *H NMR (400. MHz, .DMSQ-de) : δ 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) .
LRMS (ES4): m/z [MH]4 174.
15 Bereiding 2
Trans-N-tert-butyl-(4-hydroxy-cyclohexyl)-carbamaat H pH, 20 r^YVHfli, H0<KJ O CH,
Trans-4-aminocyclohexanol (100 g, 0,87 mol) werd toe-25 gevoegd aan acètonitril (1 1), onder roeren gevolgd door. di-tert-butyldicarbonaat (208 g, 0,96 mol) in porties gedurende 1 uur. De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd,, het resulterende precipitaat af gefiltreerd, en gewassen met ethylacetaat:hexaan (1;3, 250 ml), vervolgens . 30 hexaan (250 ml) en gedroogd en leverde de titelverbinding . als een witte vaste stof, 166,9 g.
Smeltpunt 167-170eC
.. 1026717- 100
Bereiding 3
Trans-Methaansulfonzuur-4-tert-butoxycarbonvlamino-cyclo- hexylester 5 ·.· o \ 10
Een oplossing van mesylchloride (122,4 g, 1,07 mol) in dichloormethaan (400 ml) werd druppelsgewijs gedurende 45 minuten toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van de alcohol uit bereiding 2 (200 g, -0,93 mol) en 15 triethylamine (112,8 g, 1,1.15 mol) in dichloormethaan (1 1). De reactie werd 15 minuten geroerd, vervolgens liet men deze gedurende 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd gewassen met water (3 x 1,5 1), vervolgens geroerd met silica (100 ml, Merck 60H), Dit mengsél 20 werd gefiltreerd en het filtraat onder verminderde, druk · geconcentreerd tot ongeveer een kwart van het volume. Hex-aan (500 ml) werd toegevoegd, het mengsel afgekoeld tot . 0°C, de resulterende vaste stof afgefiltreerd, gedroogd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat om de titelverbinding 25 te geven, 221,1 g. .
Smeltpunt 146-148*0 1026717- 101 .
Bereiding 4 syn-(4-Azido-cyclöhexylj-carbaminezuur-tert-butylester 5 Ö O ,CH3 cnr't? N? 10 Natriumazide (25,5 g, 0,39 mol) werd toegevoegd aan èen oplossing van het mesylaat uit bereiding 3 (100 g,
Ó,34 mol) in Ν,Ν-dimethylformamide (50Ó ml) en de reactie werd langzaam .opgewarmd tot 80°C, en een verdere 24 uur bij deze temperatuur, geroerd, ijs/water (1 1) werd lang-15 . zaam aan de afgekoelde reactie toegevoegd, en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water, en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat (200 ml), de oplossing gewassen met'water, gedroogd (Mg-S0,a) en onder verminderde druk droog gedampt. De overblij-20 vende vaste stof werd omgekristalliseerd uit hexaan en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 50,8 g. Smeltpunt 79-81°C
Bereiding 5 25 Syn-tert-Butylr4-aminocylcohexylcarbamaat
H
30 0 >> 5 % Palladium op kool (5 g) werd gemengd met tolueen (10 ml) en werd toegévoegd aan het azide uit bereiding 4 35 (170 g, 0,71 mol) in methanol (400 ml). Het mengsel werd gehydrogeneerd (80 atmosfeér) bij kamertemperatuur gedurende 18 uur en vervolgens gefiltreerd. Het oplosmiddel 1 02 871.7= ; ; 102 werd onder vacuüm droog gedampt en de rest werd gewreven niet ethylacetaat (50 ml) en vervolgens met hexaan (200 ml). De verkregen vaste stof werd geïsoleerd door filtratie, opgelost in ethylacetaat (600 ml) en gefiltreerd door 5 Celite®. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf.een brij die werd verdund met hexaan (300 mij. De verkregen vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en werd gewassen mét ethylacetaat in hexaan (20:80). De moederlogen werden gecombineerd en onder vacuüm droog gedampt, de 10 rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over si-licagel met behulp van ethylacetaat en vervolgens methanol . als eluent. Het verkregen materiaal werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan en gecombineerd met de eerste oogst en gaf de titel verbinding als een witte vaste stof 15 (76 g) .
Smeltpunt 88-90°C
Bereiding 6
Syn-{4-[(2-Chloor-5-fluorpyridine-3-carbonyl)amino]-20 cyclohexyl}-carbaminezuur-tert-butylester
H
25 · <VC* .
1L JL H H,C CH, . h α
Oxalyichloride (8 ml, 90 mmol) werd gedurende 10 minuten toègevoegd aan een met ijs gekoelde suspensie van 30 het zuur uit bereiding 1 (10 g, 57 mmol) en N,N-dimethyl-formamide (5 druppels) in dichloormethaan (200 ml). De suspensie werd vervolgens 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd geazeotropeerd met dichloormethaan en gaf het tussen-35 product zuurchloride als een witte vaste stof. Dit werd opgelost in dichloormethaan (200 ml), de oplossing afgekoeld in een waterbad, vervolgens N-diisopropylethylamine t 026 71 103 : (20 ml, 115 nutiol) en het amine uit bereiding 5 (13,4 g, 62 inmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur geroerd, verdund met dichloormethaan (100 ml) en achtereenvolgens gewassen met 10 % citroenoplossing, verzadigde natriumbi-5 carbonaatoplossing (x2)water, vervolgens, pekel. De organische oplossing werd gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt en 'leverde de titelverbinding als een geel schuim, 20,2 g.
*H NMR (400 MHz, CDC1S) : 6 1,27 (s, 9H), 1/76 (m, 2H), 1,86 10 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s,. 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H) .
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa] +
Bereiding 7 15 Syn-{4r- [ (2,5-Dichloor-pyridine-3-carbonyl)amino] -cyclo-hexyl}-carbaminezuur-tert-butvlester
H
20 °^CH8 1 T H HgC CHs ♦
Garbonyldiimidazool (1,7 9e 10,5 mmol) werd toege-25 1 voegd aan een oplossing van 2,5-dichlöomicotinezuur (WO 95/30676, p. 19, methode lbj (2 g, 10,55 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml), en de oplossing 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het amine uit bereiding 5 (2,46· g, 11,5 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd 3 dagen bij . 30 kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vermin-. derde druk geconcentreerd en de rest verdeeld tussen 10 % citroenzuuroplossing en ether. De lagen werden gescheiden, de organische laag gewassen met verder 10 $ citroenzuuroplossing, water, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 35 pekel. De oplossing werd gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk droog gedampt en leverde de titelverbinding als een wit schuim, 361 g.
.,1026717= - 104 *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ; 1,43 (s, ’9H), 1,44=1, 92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (ra, 1H), 6,55 (ra, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) . . LRMS: m/z ACPI” 388 [M-H]” 5 :
Bereiding 8 2-Chloor-5-methylnicotinezuur 10 ?\ 15 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (4,4 ml, 26 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde (-78eC) oplossing van n-butyl-lithium (9,4 ml, 2,5'M in hexaan, 23,5 mmol) in tetrahy-drofuran (50 ml), en de oplossing werd .30 minuten geroerd.
2-Chloor-5-methylpyridine (3 g, 23,5 mmol) werd vervolgens 20 toegevoegd, en de reactie 2,5 uur bij -78°C geroerd. De . oplossing werd op vast kooldioxide gegoten, en opgewarmd tot kamertemperatuur met behulp van een waterbad. De oplossing werd geëxtraheerd met water, de waterige laag aan= gezuurd met behulp van 2 N HC1, en geëxtraheerd met ether.
25 Deze organische extracten wérden gewassen met water en. p.e= kei, vervolgens gedroogd (MgSO*) en droog gedampt onder verminderde druk en leverden de titelverbinding als een gele vaste stof, 1,65 g.
JHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6? 2, 41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 . 30 (s, 1H) LRMSs m/z APCI* 172 [MH) + 1026717- j 105
Bereiding 9
Syn-{4-[(2-Chloor-5-methyl-pyridine-3-carbonyl)araino]-cyclohexyl}-carbaminezuur-tert-butylester - W 0 ' - \ V H H.C CH, io ;*
De titelverbinding werd verkregen als een wit schuim in 82 % opbrengst uit het nicotinezuur uit bereiding 8 en het amine uit bereiding 5, volgens de werkwijze van bereiding 7, 15 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (ra, 1H), 6,55. (ra, ÏH), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu]+ 20 Bereiding 10
Syn-{4-[(2-Chloor-pyridine-3-carbonyl)amino]-cyclohexyl}- j carbaminezuur-tert-butylester j i
25 ' Q
|N H HCCH,.
30 De titelverbinding werd verkregen in 97 % opbrengst
uit 2-chloornicotinezuur en het amine uit bereiding 5, volgens de procedure beschreven in bereiding 6. I
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,33-1,49 (brs, 9H), 1,52-1,94 (ra, 8H), 3,63 (ra, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 35 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (ra, 1H), 8,48 (d, 1H) LRMS: m/z ES* 376 [MNa] + . 1Ö26717-. ·' 106
Bereiding 11
Syn-{4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-vloxy)-pyridine° 3=carbonyl]-amino}-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butyl-ester 5 :··.
„ O-^ch, ' til H H.C CH,
lü M O
15
Een mengsel van het chloride uit bereiding 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793,. p 77(2,4 g, 20,3 mmol) en. cesiumcarbonaat (6,5 g, 20 mmol) in ace-tonitril (15 ml) werd 24 uur. bij 100°C geroerd. Het afge-20 koelde mengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat
• I
en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met 10 % citroenzuuroplossing, verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgSOa) en onder verminderde druk droog gedampt en leverde de ti= 25 telverbinding^ 4,1 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; 1,44=1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (ra, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H),: 8,26 (ra, 1H) 30 LRMS: m/z APCI* 476 [MNa] + 1026717- 107
Bereiding 12
Syn- (4-.{ [5-Chloor-2- (tetrahydrothiopyran-4-ylóxy) -pyri-dine-3-carbonyl] -amino}-cyclohexyl) -carbaminezuur-tert-butylester 5 ? '
OyCH> 10 LI H Η,Ο CH, 15
Een mengsel van het chloride uit bereiding 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793, p. 77) (500 mg, 4,23 mmol) en cesiumcarbonaat (1,4 g, 4,23 mmol) in acetonitril (5 ml) werd 20 uur geroerd bij koken onder 20 terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen water (75 ml) en ethylacetaat (75 ml) en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water, 1 N HC1, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO$) en onder verminderde druk 25 droog gedampt. Het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elu-: tiegradiënt van ethylacetaatspentaan (5:95 tot 70:30) om de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof, 1,02 g.
30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (ra, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 <m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H) ,. 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d,;1H) . LRMS: m/.z APCI* 470 [MHj* ' | : 35 1026717-3 108
Bereiding 13
Syn-(4-{[5-Methyl-2-(tetrahvdrothiopyran-4-yloxv)-pyri° dine-3-carbonyl]-amino}-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester 5 H .
OyC",.
10 1' J H H.C CHj .
Q ' 15 . .
De titelverbinding werd verkregen in 67 % opbrengst uit het chloride uit bereiding 9 en tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793., p 77), volgens de probedure beschreven in . bereiding 12.
' 20 1HNMR (CDC13, 400. MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,62=1,75 (m, 4H), 1,80=1, 97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H) LRMSs m/z APCI* 450 [MH]* 25 ' 1026717- 5 109
Bereiding 14
Syn-(4-{[5-Tetrahydrothiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbo-nyl]-amino)-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester |l \ H HgC CHa 10 ' N 9
O
15 De titelverbinding werd verkregen in 84 % uit het chloride uit bereiding 10 .én tetrahydrothiopyran-4-ol (WO . 94/14793, p 77), volgens de. procedure beschreven in berei-ding 12.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; 1,37-1,50 (s, 9H),. 1,52-2,91 (m, 20 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 5-,41 (m, 1H), ?,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H) LRMS; m/z ES* 436 [MH]+, 458 [MNaJ* :102 6717- ··...·-
Bereiding 15a
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrah.ydrothiopyran- 4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 5.
110 10 .
o 15 4 N Chloorwater stof zuur in dioxaan (50 ml) werd toe gevoegd aan een oplossing van het beschermde amine uit bereiding 11 (4,1 g, 9,0 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt, de rest 20 gesuspendeerd in ether en de suspensie met ultrageluid bë-handeld. Het mengsel werd. gefiltreerd, de vaste st-of gedroogd bij 50°C onder vacuüm en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof, 2,8 g.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) 5? 1, 64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 25 2,78 (m, 4H), 3, 30 (m, lH), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), .8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H) LRMS: m/z ES4 354 [ΜΗ]* . · / t 1026717-
Bereiding 15b
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran- 4-yloxy)-ntcotinamide lil 5 ' · : ; ; y 15 . Het aminehydrochloride uit bereiding 15a (95. mg, 0,24 mmol) werd verdeeld tussen dichloormethaan en 1 N natrium-hydroxideoplossing, en de lagen werden gescheiden; De waterige fase werd verder geëxtraheerd met dichloormethaan (2x), en de gecombineerde organische oplossingen gedroogd 20 (MgS04) en onder verminderde druk droog gedampt om de ti- telverbinding te geven, 75 mg.
1HNMR (CDCls, 400 MHz.) 5s 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 ' (m, 4H), 2,98 (m, . 1H), 4,16. .(m, 1H)., .5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H) 25 1026717-
Bereiding 16
Syn-N- (4-Amino-cy,clohexyl) -5-chloor-2- (tetrahydrothio- .
pyran-4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 5 112 O Ha 15 4 N. Chloorwaterstofzuur in dioxaan (15 ml) werd toe gevoegd aan een oplossing van de verbinding.uit bereiding .12 (980 mg, 2,1 mmol) in dichlo.ormethaan (5 ml),, en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Diisopropy-lether werd toegevoegd, de resulterende suspensie gefil-20 treerd, en de vaste stof gewassen met verder diisopropy-lèther en onder vacuüm gedroogd om de titelverbinding te leveren, 835 mg.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78. (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 25 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m,' 5H), 8,32 (s, 1HJ.
LRMS;. m/z APCI* 370 [MHJ*
Microanalyse gevonden; C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09. Ci7H2flClN302S; HC1; 0,15 H20 vereist C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27 %.
30 1026717-
Bereiding 17
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-5-methyl-2-(tetrahydrothio- pyran-4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 5 113 . hq 10 Ί»Γ*0 Q : .
15 4 N Chloorwaterstofzuur in dioxaan (15 ml) werd toe gevoegd aan een oplossing van het beschermde amine uit bereiding 13 (800 mg, 1,78 inmol) in dichloormethaan (5 ml), en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het. mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt, de rest 20 gesuspendeerd in diisopropylether en de suspensie met ultrageluid behandeld. Het mengsel werd gefiltreerd, en de vaste stof bij 50°C onder vacuüm gedroogd om de titelver-binding te geven als een gebroken-witte vaste stóf, 457 SHCf o 25 '1HNMR. (DMSO-de, .400 MHz) δ; 1,57-1,92 (m, 10H, -2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H .), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H) LRMS; m/z APCI+ 350 [MHJ*
Microanalysè gevonden; C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38; . 30 C18H27FN302S; HCl; 0,33 H20 vereist C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72 %.
. ; 1026.7 1
Bereiding 18
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)- nicotinamidehydrochloride 114 5
Ha’ : :
T
15 De titelverbinding werd verkregen in 96 % opbrengst uit de verbinding uit bereiding 14, volgens de procedure beschreven in bereiding 15a.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39· (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 {brs, 1H), 20 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H) LRMS; m/z ES* 336 [MH]* .
Bereiding 19 25 2-Amino-l- (3-ethoxv-2, 3-dioxopropyl)pyridiniumbromide m2 o
O
Ethylbroompyruvaat (51,9 g, 266 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2-aminopyridine 35 . (25 g, 266 mmol) in ethyleenglycoldimethylether (270 ml), en de reactie werd vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur, geroerd. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, 1026717- i 115 de vaste stof gewassen met ether en gedroogd en leverde de titelverbinding als een vaal gele vasté stof, 71,9 g.
1HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 5 8,25 (d, 1H)
Bereiding .20
Ethylimidazoil,2-a]pyridine-2-carboxylaathydrobromide 10
CHS
C04 - - ·, 15
Een suspensie van de verbinding uit bereiding 19.
{71,9 g, (249 mmol) in ethanol (750 ml) werd 3 . uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, vervolgens liet · men dit afkoelen. Het mengsel werd onder verminderde druk 20 geconcentreerd, de rest gewreven met ether, gefiltreerd en gedroogd en leverde de titelverbinding als een vaste stof, 64,17 g.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ.“ 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 1,55 (m, 1H), 7,95 (ra, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 25 (d, 1H) .
• Bereiding 21
Imidazofl,2-a]pyridine-2-carbonzuurhydrobromide 30
UI BiH
35
Een oplossing van de ester uit bereiding 20 (5,0 g, 18,4 mmol) in 10 % waterig broomwaterstofzuur (90 ml) .werd '1 02671.7-··.
116 6 uur verwarmd, tot koken onder terugvloeikoeling. Hét af-gekoelde mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest gewreven met dioxaan. De resulterende vasté stof werd af gefiltreerd» wassend met hexaan en het.
5 filtraat onder verminderde druk droog gedampt» De rest werd wederom gewreven met dioxaan, de vaste stof- gefiltreerd en gedroogd om additionele verbinding te leveren, 3,83 g in totaal.
1HNMR (CD30D, 300 MHz) δ: 7,57 (m»lH), 7,96 (d, 1H)» 8,06 . 10 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H) .
LRMS: m/z ES* 163 [MH]+
Bereiding 22 ^
Methylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylaat 15 /^\
NvK
HaG
20 H
O · . .
Een mengsel van methyl-2-aminonicotinaat (WO 89/01488 p 33,. prep 17) (1 g, 6,56 mmol), en chlooraceetaldehyde 25 (1^05 ml»' 6,56 mmol) in ethanol (5 ml) werd -18 uur ver warmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd verdund met water (10 ml), 0,88 ammoniak (1 ml) toegevoegd en de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd. Dé rest werd opgelost in methanol en de don- .
30 kere oplossing behandeld met actieve kool, het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie over silicagel met behulp van dichloorme-thaammethanol: 0,88 ammoniak (97:2,5:0,5) als eluent, en 35 het product gewreven met ether» om de titelverbinding te leveren, 768 mg.
1026717- 117 lHNMR (CDCI3, 400 MH2) 6; 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7, 63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8, 00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H) .
. LRMS: m/z TSP* 177,2. [MH+] ' 5 Bereiding 23
Imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonzuug .
/=\ NU Jj 10 I Π
O
15 Lithiumhydroxideoplossing (2,5 ml, 1 M in water) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit bereiding 22 (400 mg, 2,27 mmol) in methanol (5 ml) en de oplossing 90 minuten bij kamertemperatuur, geroerd. De oplossing werd · onder verminderde druk geconcentreerd om de methanol te 20 verwijderen, de waterige oplossing aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur, en het mengsel onder verminderde druk droog gedampt om de titelverbinding te geven als een gele vaste stof. ^NMR (DMSO-de, 400 MHz) Ss 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H),.9,18 25 (d, 1H) LRMS; m/z TSP*.163 [ΜΗ]* .. 1020717- .118
Bereiding 24 7-Methoxy-imidazo[1,2-alpyridine-8-carbonitril ' yH. ' 5 f : .
10 Een mengsel van 2-amino-4-methoxynicotinohitril (Ar- chiv'. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) en chlooraceetaldehyde (1,25. g, 8 mmol) in ethanol (10 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 18 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde 15 mengsel werd basisch gemaakt door de toevoeging van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, en de resulterende vaste, stof afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en leverde de titelverbinding, 1 g.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ; 4,03 (s, ,3H), .7,11 (d, 1H), 20 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
LRMS; m/z APCI+ 174 [MH] +
Bereiding 25 7-Methoxy-imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonzuur 25 H°\/0 ch3· r 3° Tr>
Een oplossing van. het. nitril uit bereiding 24 (600 mg, 3,47 mmol) in zwavelzuur (3 ml) en water (3 ml) werd 35 24 uur bij 60°C geroerd. De afgekoelde oplossing werd ver dund met ether (20 ml), vervolgens werd ethanol toegevoegd tot precipitatie optrad. De resulterende vaste stof werd 102 6717- 13.9 afgefiltreerd, gewassen met ethanol èn ether en gedroogd onder vacuüm. De vaste.stof werd opgelost in 6 N chloorwa-terstofzuur, de oplossing 5 uur bij 90®C geroerd, en onder verminderde druk geconcentreerd om dé titelverbinding te 5 . leveren, 110 mg.
LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+
Bereiding 26
Ethyl-3-hydroxymethyl-imidazo[l,.2-a] pyridine-8-carboxylaat 3.0
HgC^ 0,^0 15
HO
20 Een mengsel van 8-carboethoxyimidazo[l,2-a)pyridine (US 5294612, vb 114 (b)) (655 mg, 3,45 mmol), natriumace- taat (1,06 g, 13 mmol), formaldehyde (37 % waterige oplossing, 1,8 ml, 22 mmol) en azijnzuur (0,75 ml) werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 6 uur verwarmd 25 tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd opgelost in water (20 ml), kaliumcarbonaat toégevoegd om pH 8 te bereiken, en de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat (3 * 25 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen, met verzadigde natriumbicarbo-. . 30 naatoplossing en pekel, vervolgéns gedroogd (MgSC>4) en onder verminderdé druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-gel met behulp van een elut iegradiënt van dichloorme-thaan:methanol:0,88-ammoniak (99,5:0,5:0 tot 94:6:0,6) om 35 de titelverbinding te leveren.
1026717- 120 .
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; .. 1,45 (t, 3H), 2,47 (brs, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6, 93 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
5 Bereiding 27 3-Hydroxymethyl-imidazo[l,2-a3pyridine-8-carbonzuur ·
HCL^O
10 γυΛ ‘
HO
15
Een oplossing van de estér uit bereiding 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1 N natriumhydroxide (1 ml) en methanol (5 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur (2 20 ml) en onder verminderde druk droog gedampt.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) '6: 5,06 (s, 2H), 7, 67 (m, 1H) >. 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES* 193 [MH] + 25 Bereiding 28 .
lH-Benzoimldazool-4-carbonzuur
O^OH
30 ct>
H
35 Een suspensie van 3-nitroanthranilzuur (J. Chem. Soc.
127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) en palladium op kool (400 mg) in ethanol werd bij. kamertemperatuur gehydroge- 1026717- 121 neerd met behulp van een Parr-schudder gedurende 4 uur. Het mengsel werd gefiltrëerd en het filtraat aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. Mierenzuur (2,49 ml, 65,9 mmol) werd toegevoegd en de oplossing 2 uur onder 5 koken onder terugvloeikoeling verwarmd. De oplossing werd onder verminderde druk tot laag volume geconcentreerd,, af-gekoeld in ijs, en het resulterende precipitaat gefiltreerd. Verdere precipitatie van het filtraat trad op, deze vaste stof werd gefiltreerd en de gecombineerde produc- 10 tén werden omgekristalliseerd uit 0,5 N chloorwaterstofzuur om de titelverbinding te geven, 2,62 g.
LRMS: m/z 162,1 [MH+]
Bereiding 29 15 Ethyl-2-amino-3-isopropylamino-benzoaat 20 (| ^| H3C^CHs 25 2-Joodpropaan (2,0 ml, 20 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-2,3-diaminobenzoaat (WO 97/10219 vb 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml), en de oplossing werd 3 uur bij 50°C géroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de .
30 rest verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water (50 ml), en· de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met water (5 « 50 ml), gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel 35 met behulp van ethylacetaat:pentaan (5:95 tot 90:10) en leverde de titelverbinding als een gele olie, 1,4 g.
1026717- 122 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: .1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, lH)o LRMS: m/z BS+ 223 [ΜΗ]* 5 _ Bereiding 30
l-Isopropyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur 10 O^^OH
GD
^CH3 15 · H,C ' ; 8 .
Een oplossing van het amine uit bereiding 29 (1,4 g, 6,31 mmol) in mierenzuur (15 ml) werd 45. minuten bij 60°C geroerd. 2 M Chloorwaterstofzuur (20 ml) en additioneel 20 mierenzuur (15 ml) werd toegevoegd en de reactie 12 uur onder koken onder terugvloeikoeling verwarmd. Het afgekoelde mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest gewreven aanvankelijk met ethylacetaat en de . vaste stof gefiltreerd en gedroogd. Deze vaste stof werd 25 .vervolgens gewreven met hete èthylacétaat en de vaste stof gefiltreerd en gedroogd bij 60°C om de titelverbinding te geven als een vaai roze vaste stof, 1,16 g.
1HNMR (DMSO-d«, 400 MHz) δ: 1,61 . (d, 6Ö), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, IHj , 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H) .
30 LRMS: m/z TSP* 205 [MH]* 1026717-
Bereiding 31
Ethyl-1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-lH-indazool-3- carboxylaat 123 "5 O.
ƒ \--CH,
Ces ö’ ; 15 Een mengsel van indazool-3-carbonzuurethylester (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-broom-ethyloxy)tetrahydropyran (2,25 g, 10,8 mmol), kaliumcarbo-haat (1,43 g, 10,4 mmol) en lithiumjodide (67 mg, 0,5 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) werd 17 iiur tot 20 80°C verwarmd. Het mengsel werd verdeeld tussen water (250 ml) en ethylacetaat (250 ml), en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water (3 x 200 ml), gedroogd (MgS0<) en onder verminderde druk verdampt. De overblijvende olie werd gezuiverd met behulp van kolom-25 chromatografie over silicagel met behulp van een elutie-gradiënt van pentaan;ethylacetaat (91;9 tot 50;50) en leverde de titelverbinding als een vaalgele olie, 1,88 g.
1HNMR . (DMSO-de, 400 MHz) δ; 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30 (d, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (q, .
30 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
LRMS; m/z ES4, 341 [MNa]* 102 6 717-
Bereiding 32 1— [ 2— (Tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -lH-indazool-3° carbonzuur 5 124 r^O \ \
10 “ OH
Een oplossing van natriumhydroxide (413 mg,· 10,3 mmol) in water (3,75 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd . aan een oplossing van de ester uit bereiding 31 (1,83 g, 15 5,74 mmol) in ethanol (14,7 ml), en de reactie werd 2 da gen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd .aangezuurd tot pH 3 met behulp van 2 N chloorwat er stof zuur, en, het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat (75 ml) en water . (75 ml). De lagen werden gescheiden, en de waterige laag 20 verder geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 60 ml). De gecombineerde organische oplossingen. werden gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt en gaven de titel-verbinding als een witte kristallijne vaste stof, 1,44 g.
1HNMR (DMS0-d6, 400 MHz) 6s 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30. (m, 25 2H), -3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H);4,68 (m, 2H), 7,28 (m,. 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 d. 1H), 12,90 (brs, 1H)..
LRMS: m/z ES" 289 [M-H]".
1026717-
Bereiding 33
Ethyl-5-methyl-lT[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H- pyrazool-3-carboxylaat 125 5 ·
O
10
Ethyl-3-methylpyrazool-5-carboxylaat (3 g, 19,5 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (934 mg, 60 % dispersie in minerale olie, 23,35 mmol). in te-trahydrofuran (50 ml), en de oplossing 30 minuten bij ka-15 mertemperatuur geroerd. 2-(2-Broomethoxy)tetrahydro-2-pyran (3,5 ml, 23,35 mmol) en lithiumjodide (50 mg, 0,37 mmol) werden toegevoegd en de reactie werd 16 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en de lagen ge-20 scheiden. De organische fase werd achtereenvolgens gewassen, met 10 % citroenzuur, water, verzadigde natriumbicar-bonaatoplossing, water, vervolgens pekel, gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over si-. 25 licagel met 'behulp van een èlutiegradiënt van methanol :dichloormethaan (1:99 tot 5:95) en leverde de titel-verbinding, 4,47 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,38 (t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m,. 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 30 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H) . LRMS: m/z ES+ 305 [MNaJ* 1 0267/* 7“ .' ·..'! 126
Bereidingen 34 en 35
Ethyl-5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]° 2H-pyrazool-3-carboxylaat en 5 Ethyl-5-Isopropyl-2-[2- (tetrahydro-pyran-2°-yloxy) ethyl] -lH-pyrazool-3-carboxylaat 10 q V Γ°Υ°\ * VCH, 15
Een mengsel van ethyl-5-isopropyl-lH-pyrazool-3-carboxylaat (Chem. and Pharm. Buil. 1984,° 32(4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-broomethöxy)tétrahydro-2-pyran (732 mg, 3,5 mmol) en kaliumcarbonaat (483 mg, 3,5 mmol) 20 in l-methyl-2<-pyrrolidinon (5 ml) werd 18 uur bij 80°C geroerd. Het afgekóelde mengsel werd in ethylacetaat gegoten en gewassen met water en pekel, vervolgens gedroogd (Mg-SO4) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-25 gel met behulp van een . elutiegradiënt van ethylace taat :pentaan (20:80 tot 40:60) om de titelverbinding van bereiding 34 te leveren als een heldere olie, 663 mg.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44- 1.71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 30 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (ra, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H) .
LRMS: m/z APCI+ 311 [MH] +
Verder elutie verschafte de titelverbinding van bereiding 35, 242 mg.
35 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46- 1.72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, , 1H), 3,65 (m, 1H), 1026717- 127 3,81 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H) .
LRMS: m/z APCI+ 311 [MH]+ : 5 Bereiding 36
Methyl-5-ethyl-2H-pyrazool”3-carboxylaat
O H
10 CH, \ H,c 15 De titelverbinding werd bereid door analogie met de werkwijze beschreven in Chem. and Pharm. Buil. 1984; 32(4); 1568.
XHNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ; 1,20 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
20 LRMS; m/z APCI* 155 [MH] + . 1026717- 128 .
Bereiding 37 en 38
Methyl-3-ethyl-l- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl] -- lH-pyrazool-5-carboxylaat en 5 Methyl-5-ethyl-l- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-f-yloxy) ethyl] -lH-pyrazool-3-carboxylaat H C^°V°
H.G T
10 · I Jl : o—' 15
De titelverbindingen werden bereid uit de ester uit bereiding 36 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2-pyran naar analogie met de werkwijzè beschreven voor bereidingen 34 en 35..
20 Bereiding 37:' aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H),.3,35 <m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3, 95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Bereiding 38: 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (t 3H)., 1,38-25 1,68 (m, 6H), 2,70 (t, -2H),· 3,38 (m, 1H), 3*54 (m, 1H), 3,72 (m, lH), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
102 671 7-3 5
Bereiding 39 5-Methyl-l-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-IH-pyra- · zool-3-carbonzuur 129 CH3 kjj .. .. 10
Een mengsel van de ester uit bereiding 33 (3 g, 10,6 mmol) en lithiumhydroxideoplossing (50 ml, 1 M,. 50 inmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd 24 uur bij kamertempera-15 tuur geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en de lagen gescheiden. De waterige fase werd aangezuurd met behulp van 2 N chloorwatèrstofzuur, en geëxtraheerd met ethylacetaat. Deze gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, pekel, vervolgens gedroogd (MgSO«) 20 en onder verminderde druk droog gedampt en leverden cle ti-telverbinding,'1,8 g.
JHNMR (CDCI3, 400 MHz) S; 1,42=1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H),. 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H) 25 LRMS; m/.z APCI' 253 (M-H]' ; 1 02671.7- 5 130
Bereiding 40 3-Ethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-vloxv)ethyl1-1H° pyrazool-S-carbonzuur
ir- V-N
10 H,C-/ O^J
De titelverbinding wérd bereid als een vaste stof uit de ester , uit bereiding 37, volgens de procedure beschreven 15 in bereiding 39.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) dl 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (.q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H) 20 LRMS; m/z ES+ 291 [MNa]+
Bereiding 41 3-Ethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazool-3-carborizuur .
25 . ,
HCX^O
O
30 /“N n-rv
De titelverbinding werd bereid als een vast© stof uit de ester uit bereiding 38, volgens de procedure beschreven 35 in bereiding 39i .
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,27 (t, 3H),. 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (q, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (ra, 1H), 3, 97-' 1026717- 131 4.12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H) , 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) ..
LRMS: m/z ES* 291 [MNa]+ 5 Bereiding 42 5-Isopropyl-2- [2- (tetrahydró-pyran-2-yloxy) ethyl] ~:2H-pyrazool-S-carbonzuur 10 T . 5 .
H3C~< CHs 15'
Een mengeel van de ester uit bereiding 34 (660 mg, 2.13 mmol), en 2 M natriumhydroxide (2,5 ml, 5 mmol) in ethanol (10 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat, gewassen 20 met 0,5 N citroenzuur en pekel, gedroogd (MgSO*) én onder verminderde druk droog gedampt om de titelverbinding te geven als een heldere olie, 570 mg.
^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 25 4,02 (m, 1H), 4,56.(m., 1H)4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H) ? LRMS: m/z APCI* 283 (MH) + 1 02671.?- ' . 132
Bereiding 43 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydro-pvran-2-yioxy)ethyl]-1H-pyrazool-3-carbonzuur 5 ΗΟγΡ
/r-N
HSC~( N-v, _J
10 '
De titelverbinding werd kwantitatief verkregen uit de ester uit bereiding 35 volgens de procedure beschreven, iri bereiding 42« 15 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6H), 1,46^-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1B), 3,83 (m, 1H)., 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s,. 1H). LRMS; m/z APCI‘ 281 20 Bereiding 44
Methyl-3-ethaansulfonylamino-benzoaat
25 ÏÏ ü P
. CHS
30 Een oplossing van ethylsulfonylchloride (1,25 ml, 13,2 mmol in dichloormethaan (10 ml) werd druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl-3-aminobenzoaat (2 g, 13,2 mmol) en pyridine (1,6 ml, 19,8 mmol) in dichloormethaan (30 ml). 35 De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens verdeeld tussen 2 N chloorwaterstofzuur en dichloormethaan. De lagen werden gescheiden, de waterige 1026717- 133 fase geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische oplossingen gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel. met be~ 5 hulp van een elutiegradiënt van dichloormethaan:aceto-nitril (99:1 tot 90:10) om de titelverbinding te leveren, 2,98 g.
^HNMR. (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 10 (m, 2H) . LRMS: m/z ES+ 266 [MNa) +
Bereiding 45
Methyl-3-isopropylsulfonylamino-benzoaat 15
O
CH,
De titelverbinding werd verkregen in 12 % opbrengst, uit methyl-3-aminobenzoaat en isopropylsulfonylchloride 25 volgens de procedure beschrèven in bereiding 44.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, lH), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H) LRMS: m/z ES* 280 [MNa]* 30 1026717“ - 134
Bereiding 46
Methyl-3-methylsulfonylamino-benzoaat 5 ' · :·’ ijj o' CH’ 10
Een oplossing van methaansulfonylchloride (1,03 ml, 13,2 inmol) in dichloormethaan (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl- 3-aminobenzoaat (2 g, 13,2 mmol) en triethylamine (3,68 15 ml, 26,4 mmol) in dichloormethaan (40 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel triethylamine (1,84 ml, 13,2 mmol) en methaansulfonylchlo-ride (0,52 ml, 6,6 mmol) werden, toegevoegd en de reactie werd een verdere 2 uur geroerd. Het mengsel werd zorgvul-20 dig aangezuurd met 1 N chloorwaterstofzuur, vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product, werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met 25 behulp van dichloormethaansacetonitril (99sl tot 94s6) om de titelverbinding te geven, 1,5 g.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5; 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84-(brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H) LRMSs m/z ES* 252 (MNa]* 30 1026717- 135
Bereiding 47
Methyl-3-methaansulfonylmethylamino-benzoaat
i ?V
luj'»1.
10 ,
Natriumhydride (340 mg, 60 % in minerale olie, 8,5 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het sulfonamide uit bereiding 46 (1,50 g, 6,5 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml), en de oplossing werd 90 minuten 15 geroerd. Methyljodide (1,21 ml, 19,5 mmol) werd toegevoegd, en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd met behulp van IN chloorwaterstofzuur, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x) o De gecombineerde organische extracten werden ge-20 droogd (MgSO^) én onder verminderde druk droog gedampt. . Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomichro-matografie over silicagel met behulp van een elutiegradi-ent van pentaan:ethylacetaat:diethylamine (80:20:0,6 tot 50:50:1)’ en leverde de titelverbinding als een witte vaste 25 stof, 1,07 g.
aHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), .3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 266 [MNa) +
Microanalyse gevonden: C, 49,48 H, 5,43; N, 5,78.
30 C10H13NO4S2; vereist C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76 S.
. .1026717- 136
Bereiding 48 3-Methaansulfónylmethylamino-benzoë2uur 5 ; f f^0 HG jQT ^h, 10
Een oplossing van de ester uit bereiding 47 (1,05 g, 4,3 mmol), lithiumhydroxide (43 ml, 1'M, 43 mmol) in te-trahydrofuran (43 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcen-15 treerd om de tetrahydrofuran te' verwijderen en'de waterige oplossing aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstof-zuur. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd, en gaf de ti-telverbinding, 773 mg.
20 1HNHR (CD30D, 400 MHz) 6; 2,90' (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES* 252 [MNa]*
Bereiding 49 25 •3-Ethaansulfonylamino-benzoëzuur ÏÏ Ho 30 Η°-γγ
I* o I
ch3
De titelverbinding werd verkregen in 64 % opbrengst 35 uit de estér uit bereiding 44 volgens de procedure beschreven in bereiding 48.
1 026717-? 137 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa] + 5 Bereiding 50 3-Isopropylsulfonylamino-benzoëzuur .« Hn 10 JC .NL 7/ H0 >^CH3
ll J o T
CH3 15 Een oplossing van de ester uit bereiding 45 (398 mg, 1,55 inmol) en li.thiumhydroxide (15 ml, 1 M, 15 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd om de tetrahydrofuran te verwijderen en de waterige 20 oplossing aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstof-zuur. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (x3), de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd (MgSO$) en onder verminderde druk droog . gedampt om de titelverbinding te geven, 376 mg.
25 :HNMR (CD3OD, '400 MHz) '.δ; 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
LRMS; m/z ES* 242 [MNa]*
Bereidingen 51 tot 57 30
Kaliumcarbonaat (2 eq) en kaliumjodide (0,1 èq) werden toegevoegd aan een oplossing van het geschikte fenol (1 eq) in acetonitril (1,25 mlmmol"1), en het mengsel verwarmd tot 90°.C» 2-(2-Broomethoxy) tetrahydro-2H-pyran (1,3 35 eq) werd toegevoegd en de reactie werd 12 uur bij 90°C.geroerd. De gekoelde reactie werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest verdeelt tussen ethylacetaat en 10 102 6717“ 138 % citroenzuuroplóssing, en de lagen gescheiden. De organische fase werd géwassen met water, natriumbicarbonaatop-lossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSOe) en onder verminderde druk droog gedampt. Het ruwe product werd ge-5 zuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (5:95 tot 50:50) om de titelverbindingen te leveren als heldere oliën.
Prep . Op- Gegevens nr. brengs __;__;_ t (¾)__' 511 79 1HNMR (CDC13, 400. MHz) δ: ,|j^| 1,50-1,90 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 5H), 4,10. (m, OO 1H), 4,20 (m, 2H), 4,70 (t, ^ 1H), 7,10 (m, 1H), 7,50 ^OTHP (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H).
’__.___LRMS: m/z ES4 337. [MNaJ* .
522 72 . 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: j 1,44-1, 90 (m, 5H), 3,54 (m, ' 1H), 3,80-3,96 (m, 5H), TT. 4,06 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), ^ 4,74 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), . OTHP 7,04 (d' 1H)' 1,14 (Ö' 1H) _ ·· __LRMS: m/z ES* 337 [MNa] + 533 α 84 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: X 1,46-1,90 (m, 6H), 3,50 (m, CHg0 J|^ ] 1H) , 3,80-3,94 (ra, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), .
0 °ν, 4,74 (m, lH), 6,96 (d, 1H), .1^ 7,38 (m, 1H), 7,74 (d, 1H) _L_ °THP LRMS: m/z ES* 337 [MNa]+ 102 671.7- 139 ' 54 V . 72 1HNMR (CDC13,. 400 MHz).
8:1,44-1,94 (m, 6H), 2,36
Cs, 3H), 3,40-3,68 (m, 2H), X O CHS 3,70-3,96 (m, 5H), 4,10 (m, >| 2H), 4,74 (in, 1H), 7,04 (m, k0THp 1H), 7,36 (m, 1H),.7,62 (m, η 1H).
____________LRMS: m/z ES4 317 [MNa]* - 55s . 46 *HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: |fX5V''CHs 1,48-1,92 (m, 6H), 2,38 (m, .
3H), 3,54 (m, 1H), 3,80- 5 o 3,94 (m' 5H)' 4,06 (m'1H)' ^ 4,22 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), ^OTHP 6,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1H) __' _^_LRMS: m/z ES* 317 [MNa]* 56* 57 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8: ?H3 1,44-1,90 (m, 6H), 2,30 (m, . · 3H), 3,54 (m, 1H), 3,80- CHpsJiv^J ·. 3,94 (m, 5H), 4,08 (xn, 1H), TT 4,20 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), .
^ 6,92 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), k0THp‘ 7,58 (m, 1H) ·____ .. _ LRMS: m/z ES* 317 [MNa]* 577 80 1HNMR· (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,50-1,90 (in, 6H), 2,50 (t, 1H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (m, T 1H), 4,25 (m, 2H), 4,80 (m, 'V 1H), 7,00 (m, 2H), 7,40 dd, ^0THp 1H), 7,80 (dd, 1H).
_J___|_ [LRMS: m/z ES* 303 [MNa]* | 1 = Methyl-3-chloorsalicylaat (ÜS 4.895.860, p. 14) was de uitgangsalcohol 2 = Methyl-4-chloor-2-hydroxybenzoaat (EP 0234872, vb 2f) was de uitgangsalcohol 5 3 = Methyl-5-chloor-2-hydroxybenzoaat (EP 0234672 vb 2c) werd toegepast als de uitgangsalcohol 1026717- 140 4 = Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangsalcohol 5 = Methyl-2-hydroxy-4-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangsalcohol 56= Methyl-2-hydroxy-5-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangsalcohol 7 = Methylsalicylaat werd toegepast als de uitgangsalcohol Bereidingen 58 tot 64 10
Een mengsel van de geschikte ester uit bereidingen 51 tot -57 (1 eq) en lithiumhydroxide ( 1 M waterig) (9-12 mlmmol"1) in tetrahydrofuran (5-11 mlmmolrl) werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd on- . 15 der verminderde druk geconcentreerd en de rest aangezuurd met behulp van 10 % waterige citroenzuuroplossing. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog ge-20 dampt en leverden de titelverbindingen als heldere oliën.
Prëp Gegevens nr.__._ .__ 58 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δϊ 1,46-1,94 (m, 6H), 3,56 (m, HO^JLJk 1H), 3,76-3,90 (m,. 2H), 4,10 "fl Cl (m, 1H) , 4,22 (m, 1H), 4,52 0 °N (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,23 kQTHp (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,12 (m, 1H) _|lRMS; m/z ES* 323 [MNa]*_ 102671?- 141 59 Q. 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 40-1, 90 (m, 6Η), 3,56 (m, Η0>ΓΤ ί 1Η)> 3'86 (m' 2Η>» 4,16 <m' J ί 1Η), 4,30-4,46 (m, 2Η), 4,74 "Ί . ! (rn, 1Η), 7,06 (S, 1Η), 7,14 S)THP I (m, 1Η), 8,14 (d, 1H) __LRMS: ra/z ES* 323 [MNa]* 60 Cl i 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1 ! 1,48-1, 90 (m, 6H), 3,54 (m, (| | 1H), 3,82 (m, 2H), 4,16 (m, HOw >s^ γηρ 1H), 4,28-4,44 (m, 2H), 4,78 O O (m,. 1H), 7,00 (d; 1H), 7,50 (m, 1H), 8,16 (d, 1H) _______0THP LRMS; m/z ÉS* 323 [MNa]*_ 61 ... . 1HNMR. (CDCI3, 400 MHz) δ: . 1,46-1,96 (ra, 6H), 2,40 (s, .
f ] ‘ 3Hj, 3,54 (m, 1H), 3,70-3,90 HOv y ηρ Crig (m, 2H), 4,10 (m, 1H) , 4,18 0 CL (m, ' 2H), 4,74 (m, 1H), 7,20 1^ i (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,92- . OTHP 8,06 (m, 1H) __._ LRMS; m/z ES+ 303 [MNa]*_ 62 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,44-1,94 . (m, 6H), 2,40 (s, HO JLxJ 3H), 3,54 (m, 1H), 3,78-3,90 .
(m, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 0 4,32-4,46 (m, 2H), 4,74 (ra, 1^ 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (ra, 0THP 1H),. 8,06 (d, 1H) ____]_ [LRMS; m/z ES* 303 [MNa]* 102671 7- 142 63 1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6s 1,44-1,94 (m, 6H), 2,34 (s, fS 3H), 3,56 (m, 1H), 3.78-3,92 Η°ν^Γ (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,30- g (!) 4, $4 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), V 6,96 (d, 1H), .7,34 . (m, 1H), ΌΤΗΒ . 8,00 (s, 1H) ' ______ : LRMS; m/z ES* 303 [MNa]* 64 1HNMR (CDCI3,. 400. MHz) 5; rj^s j 1,50-1, 92 (m, 6H), 3,56 (m, H0Nf^Sv^ 1H), 3'84 (m' 2H)' 4'.08“4*20 | T. (m, lh.4,34-4,48 (m, 2H), . 4,74 (m, 1H), 7,06. (m, 1H), kQTHp 7,16 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) _ [LRMS; m/z ES* 389 [MNa]*_
Bereiding 65 2-Hydroxy-4-hydroxymethylbenzoëzuur 5
O OH
10 --1.
OH
Een mengsel van 3-hydroxybenzylalcohol (10 g, 80 mmol) en kaliumcarbonaat (33,35 g, 240 mmol) werd geroerd 15 onder kooldioxide in een afgesloten vat bij 15-2000 psi en 150°C gedurende 18 uur. De afgekoelde rest werd opgelost in water, aangezuurd met pH 1 met behulp van geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethylace-taat. De gecombineerde organische extracten werden gewas-.20 sen met pekel, gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk droog gedampt. Het product werd omgekristalliseerd uit cy- 1026717- .143 clohexaan/isopropylacetaat én leverde de titelverbinding, 740 mg.
1HNMiR (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
5 ·'
Bereiding 66 4-Ethyl-2-hydroxy-benzoëzuur 10 <j>H 9 15 3-Ethylfenol (10 g, 82 nunol) en kaliumcarbonaat (34 g, 246 mmol) werden verwarmd in een afgesloten vat bij 150°C onder een atmosfeer van kooldioxide gedurende 18 uur. Het afgekoelde mengsel werd opgelost in water, de oplossing aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuurf 20 en het resulterende precipitaat gefiltreerd en gedroogd om de titelverbinding te leveren als een witte vaste stof, 11,45 g..
LRMS: m/z APCI" 165 [Μ-ΗΓ 25 ' Bereiding 67 2-Hydroxy-5-isopropyl-benzoëzuur
ΟΠ O
30 rj^0H
35 4-Isopropylfenol (1,0 g, 7,3 mmol) en.kaliumcarbonaat (2,03 g, 14,7 mmol) werden verwarmd tot 150°C onder een 1028717- 144 atmosfeer van kooldioxide. De afgekoelde rest werd gesuspendeerd in ethylacetaat en voorzichtig aangezuurd met 2 N chloorwaterstofzuur. De lagen werden gescheiden, de waterige fase geëxtraheerd met ethylacetaat en de. gecombineer-5 de extracten gedroogd (MgSO<) en onder verminderde druk droog gedampt om een bruin gekleurde vaste stof te· geven,.
1,23 g.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ; 1,20 {d, 6H), 2,90 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
10
Bereiding 68 2-Hydroxy-4-isopropyl -benzoëzuur '
15 -9^ S
CH,'.· 20
De titelverbinding werd verkregen als een bruin gekleurde vaste stof uit 3-isopropylfenol, volgens de procer dure beschreven in bereiding 67.
. 1HNMR (CDCI3, 400 MHz), δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H),. 7,00‘ 25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
1026717- .145
Bereiding 69
Benzyl-4-benzyloxy-2-hydroxybenzoaat
5 ï T
cT° 10
Een mengsel van benzylbromide (111 g, 0,65 mol), ka-liumcarbonaat (90 g, 0,65 mol) en 2,4-dihydroxybenzoëzuur (50 g, 0,32 mol) in N,N-dimethylformamide <250 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd afge-15 filtreerd, wassen met N,N-dimethylformamide. Water (125 ml) werd aan het filtraat toegevoegd, en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 5 % natriuxnhydroxideoplossing, gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk droog gedampt. 20 Het ruwe product werd omgekristalliseerd uit 60/80 petro-leumether en gaf de titelverbinding, 57,1 g.
1HNMR (CDCI3, 60 MHz) δι 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H).
25' Bereiding 70 4-Benzylbxy-2-hydroxybenzoëzuur
O °H
30 ΗΟ"^|Γ| 35 Een oplossing van de verbinding uit bereiding 69 (9,0 g, 27 mmol) in 5 % kaliumhydroxide in ethanol werd 6 uur onder koken onder terugvloeikoeling geroerd. Het mengsel 1026717- 146 werd onder verminderde druk geconcentreerd en de resulterende vaste stof opgelost in water en aangezuurd met behulp van! chloorwaterstofzuur. De resulterende vaste stof' werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit tolueen en 5 leverde de titelverbinding, 3,1 g.
Smeltpunt 179-180,5®C
Bereiding 71 4-Fluor-2-methoxy-benzonitril 10 ✓GUL.
.. N . O .8 15
Kalium-tert-butoxide (216 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 216 mmol) werd toegevoegd aan met ijs gekoelde methanol 20 (8,7 mmol, 216 mmol), en de oplossing 40 minuten geroerd.
De resulterende suspensie werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2,4 difluorbenzonitril (30 g, 216 mmol) in tetrahydrofuran bij -78°C. Toen toevoeging eenmaal volledig was liet men de reactie opwarmen tot kamer-25 temperatuur en werd deze 18 uur geroerd. De reactie werd verdund met hexaan (200 ml) en het mengsel gewassen met . water (200 ml),, pekel (2 x 200 ml), vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt. De overblijvende vaste stof werd omgekristalliseerd uit ethylace- . 30 taat:hexaan en gaf de titelverbinding, 9,8 g.
1HNMR (CDCI3, 300 MHz) 5:-3/90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7, 55 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES+ 152 [ΜΗΨ] 1026717- 147
Bereiding 72 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzonitril 5
NC^^L
10
Kalium-tert-butoxide (97 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 97 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van benzylalcohol (10,1 ml, 97 mmol) in tetrahydrofu-15 ran (50 ml). Deze oplossing werd vervolgens toegevoegd aan een oplossing van de verbinding uit bereiding 71 (9,8 g, 65 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en de reactie werd 5 uur bij 40eC geroerd. Het mengsel werd verdund met ethyla-cetaat, en gewassen met water en pekel. De oplossing werd 20 gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd omgekristalliseerd uit ethylacetaatshexaan en gaf de titelverbindirig, 12,73 g.
1HNMR (CDC13, 300 MHz), δ: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Bereiding 73 4-Benzyloxy-2-methogy-benzoëzuur o o 8 30 1 l· 35 Een oplossing van natriumhydroxide (6,7 g, 170 mmol) in water (50 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van de verbinding uit bereiding 72 (10 g, 42 mmol) in ethanol 1 02.671 7“ .
14.8 ’ (100 ml) en de reactie 36 uur verwarmd tot koken onder te-rugvloeikoeling. Additioneel natriumhydroxide (2,0 g, 5 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd een verdere 24 uur verwantid. Het afgekoelde mengsel werd in ijs/water (1 5 1) gegoten, en aangezuurd met geconcentreerd chloorwater- stofzuur. Het resulterende precipitaat werd afgeiiltreerd en. gedroogd en gaf de fifelverbinding.
. 1HNMR (CDC13, 300 MHz) 61 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m,- 1H).
10
Bereiding 74 4-Hydroxy-2-methoxy-benzoëzuur 15 ' · · „^CH, O o 20
Er werd 30 % palladium op kool (1,5 g) toegevoegd aan een oplossing van de verbinding uit bereiding 73 (11,47 g, 44,4 mmol) in methanol (300 ml),· en het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur bij 60 psi gehydrogeneerd. Het 25 ' mengsel werd gefiltreerd door silica en het filtraat onder verminderde druk droog gedampt. De rest. werd omgekristalliseerd uit ethylacëtaatshexaan en gaf de titelverbinding. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) Bt 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
30 1026717- 149
Bereiding 75 5-Methoxy-benzo[l, 2,5}thiadiazool-4-sulfonylchloride
CH, ' I
5 . ' O "
.0 N-S
10 5-Methoxy-2,1,3-benzothiadiazool (500 mg, 3,01 mmol) werd toegevoegd aan met ijs gekoeld chloorsulfonzuur (1,0 ml, 15 mmol) en de reactie werd 1 uur tot 100°C verwarmd.
Het afgekoelde mengsel werd in ijswater (15 ml) gegoten, 15 het resulterende precipitaat afgefiltreerd en gedroogd en leverde de titelverbinding als een beige vaste stof, 535 mg.
LRMS; m/z APCI* 265, 267 [MH+1 20 Bereiding 76 syn-[4-(2-Hydroxy-4-methyl-benzoylamino)-cyclohexvl]-carbaminezuur-tert-butylester H° 30 4-Methylsalicylzuur (3,5 g, 23 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van het amine uit bereiding 5 (5,35 g, 25 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (3,88 g, 28,8 mmol),: 1-(3-dimethylaminopropyl~3-carbodiimidehydrochloride (6,23 35 g, 32,5 mmol) en N-diisopropylethylamine (4,84 g, 37,5 mmol) in dichloormethaan (65 ml) . Het mengsel werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd verdund met dichloor- ..102671?-' - -· 150 methaan (100 ml)·. Water (150 ml) werd toegevoegd en de waterige laag werd aangezuurd tot pH 3 door toevoeging van 2 M chloorwaterstofzuur. De fasen werden, gescheiden en de organische fase werd gewassen met water (2 κ 100 ml) en 5 gedroogd (MgS04).. De organische oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gewreven met hete ethylacetaat en gaf de titelverbi.nding, 5,2 g.
LRMS: m/z ES* 371 [MNa*] 10 Berëiding 77 syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-2-hydroxy-4-methyl-benzamide-hydrochloride 15 HCI . V-R /=\ HO.
20
De verbinding uit bereiding 76 (5,1 g, 14,6 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (400 ml) en werd afgekoeld tot 0°C. Het mengsel werd onder stikstof gespoeld en waterstofchloridegas werd in het mengsel geborreld ge-25 durende 10 minuten om een verzadigde Oplossing te geven. Het reactiemengsel werd 3 uur bij 4°C geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd mede-ver-dampt met dichloormethaan (2κ) en gewreven met diethy-lether. Het verkregen materiaal werd geïsoleerd door fil-30 tratie en werd gewassen met diethylether om de titelverbinding te geven als een witte vaste stof (4,21 g).
LRMS: m/z ES+ 249 [MH*3 1026717- 1.51 ·Ί
Bereiding 78 syn-2-Chloor-5-fluor-N-[4-(2-hydroxy-4-methyl-benzoyl-amino)-cyclohexyl] -nicotinaiiiide 5
O OH
10 iJC/ 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (1,68 g, 5,85 mmol) werd toegevoegd aan de ver-15 binding uit bereiding 77 (2 g, 7,02 inmol), het zuur uit bereiding 1 (1,03 g, 5,85 inmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (0,95 g, 7,02 mmol) en N-diisopropylethylamine (4,6 ml, 26,3 mmol) in dichloormethaan (50 ml) en het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur onder een stik-20 stofatmosfeer geroerd. Additioneel 1-(3-diméthylamino-propyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (0,56 g, 2,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een verdere 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 1 N chloor-waterstofzuur en dichloormethaan. De fasen werden geschei-25 den en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x). Dé gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (MgSCU) en onder vacuüm geconcentreerd. Het verkregen materiaal werd omgekristalliseerd uit isopropylace-taat en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof 30 (1,3 g).
LRMSï m/2 ES* 406 [MH*] / 1 028-71 7^ 152
Bereiding 79
Syn-N- [4- (2-Benzyloxy-5-trifluormethyl-benzoylamino) -cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran°4-yloxy)-nicotinamide 5 ' _ ; · rvVr 10 © O.
ό ó S‘ 15 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (374 mg, 1,95 mmol) werd toegevoegd aan een meng- ' sel van het amine uit bereiding 15b (530 mg,.1,5 mmol), 2-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoëzuur (OS 3953595, p. 9), 20 (400 mg, 1,35. mmöl), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (264 mg, 1,96 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (0,78 ml, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd verdund met ethylacetaat (20 ml) en gewassen met 1 N citroen- 25 zuur (20 ml), verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (20 ml), vervolgens gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog gedampt. De resulterende vaste stof werd · gewreven, met ether en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof,. 728 mg.
30 1HNMR (CD3OD, 400 'MHz)'5: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
35 LRMS: m/z ES* 654 [MNa] + 1026717- 153
Bereiding 80
Syn-5-Fluor-N- (4-{2-[2-tetrahydro-pyran-2-ylóxy)-ethoxvl-benzoylamino)-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 >. γΛι:τ r(
NT O I
ό θ' 15
Een mengsel vari het amine uit bereiding 15a (200 mg, 0,51 mmol),; het zuur uit bereiding 64 (150 mg, 0,56 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (150 mg, 0,78 mol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (80 mg, 20 0,59 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (225 μΐ, 1,29 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat en 10 % citroenzuuroplossing en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met verder. 10 % ci-25 troenzuur, verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk droog gedampt en gaf de titelverbinding als een gom, 260 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 1,27-2,02 (m, 15H), 2,4Ö (m, 2H), 30 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 . (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m,. 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI* 518 [MH-THP)* 35 .' ' 1 02 671 154' ·
Bereiding 81
Syn-1-[2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-lH-lndazool°3° carbonzuur-(4{[5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbohyl]-amino}-cyclohexyl)-araide 5 : 0 Ο - 6
De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof, uit het amine uit bereiding 15a en het zuur uit be-20 reiding 32, volgens een vergelijkbaré procedure met die beschreven in bereiding 80, behalve dat l-methyl-2-pyrrolidinon werd toegepast als het reactieoplos.middel „ ^HNMR (CD3OD, .400 MHz) 8: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (ra, 8H), 1,94 (ra, 2H) , 2,27 (ra, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (ra, 2H), 25 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80. (m, . 1H), 3,97 (ra, 3H), 4,47 (ra, 1H), 4,65 (ra, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (ra, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (ra, 1H), 8,10 (ra, 2H), 8,29 (s, 1H).
LRMSs ra/z ES* 648 [ΜΗ*] 30 1026717- 155
Bereiding 82
Syn-5-Fluor-N-[4-({5-methyl-l-{2-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-ethyl]-lH-pyrazool-3-cafbonyl}-amino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 CH3
11 JL H
Een mengsel van het amine uit bereiding 15a; (190 mg, 0,48 mmol), het zuur uit bereiding 39 (125 mg, 0,49 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride 20 (140 mg, 0,73 mol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (70 mg, 0,52 mmol) én N-ethyldiisopropylamine (250 μΐ, 1,44 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat (50 ml) en 10 S citroenzuuroplossing (50 ml) en de 25 lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met verder 10 % citroenzuur, verzadigde waterige natriumbicar-bonaatoplossing., pekel, vervolgens gedroogd (MgSO^) en onder verminderde druk droog gedampt om de titelverbinding te geven als een gom, 260 mg.
30 1HNHR (CDCI3, 400MHz) δ: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2, 81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,25 (m, 1H). LRMS: m/z APCI* 590 [MH]* 35 1026717= . : : 156 Béreiding 83
Syn-N-[4-(4-Ben2vloxy-2-ethoxy-benzoylamino)-cyclohexyl]- 5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamid® 10 °. °N.
T T H 1
CHS
N O··. · 15 8
Kaliumcarbonaat (86 mg, 0^62 mmol) en kaliumjodidé (5 mg, 0,03 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het . fenol uit.voorbeeld 79 (180 mg, 0,31 mmol) in acetonitril 20 (5 ml) en N,N-dimethylformamide (1 ml). Ethylbromide (30 μΐ, 0,4 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij 35°C geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest verdeeld tussen ethylacetaat en 1 N chloorwaterstofzuur, en dé lagen gescheiden. De organi-25. 'sche fase werd gewassen met. water, natriumcarbonaatoplos-sing en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en onder ver*» minderde druk droog gedampt. Het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:pentaan 30 (20:80 tot 70:30) om de titelverbinding te leveren als een olie, 174 mg.
^NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 .35 (m, 5H) , 8,04 (m>' 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 608 [MH] + 1026717- . 157
Bereiding 84
Syn-N-[4-M-Benzyloxy^-cyclopropylmethoxy-benzovlaminoi-cyclohexyl] -5-f luor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 .
o o,
.15 I J
• s ' '
De titelverbinding werd verkregen in 87 % opbrengst uit het fenol uit voorbeeld 79 en (broommethyl) cyclopro-20 paan, volgens de procedure beschreven in bereiding 83, behalve dat de reactie werd uitgevoerd bij 90 °C.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 8; 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20- 1,38 (m, 1H) , 1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 25 (m, 1H), 650 (d, ÏH), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H) [LRMSs m/z ES* 656 [MNa]4, T02671J*5 158
Bereiding 85 .
Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopentoxy-benzoylantino)-cyclo-hexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran^4-yloxy)-nicotin-amide h
” ° "O
: „ ' 6 ;
De titelverbinding wérd verkregen in 87 % opbrengst uit het fenol.uit voorbeeld 79 en cyclopentylbromide, vol-20 gens de procedure beschreven in bereiding 83, behalve dat de reactie werd uitgevoerd bij 90°C* 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ; 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (ra, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H) , 5,2.4 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 25 (m, 5H), 7,94 (d; 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H) LRMS; m/z ÉS+ 670 [MNa) + 10267173 159
Bereiding 86 .
Syn-5-Fluor-N- f4-{5-methyl-2- [2- (tetrahydro-pyran-2-yl«? oxy)-ethoxyl-benzoylaminol-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-thio-pyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 PH3
i° o AJyO
0.'·Λ ' .
“ 6 : ύ
Een mengsel van hét fenol uit voorbeeld 22 (1,29 g, 20 2,65 mmol), kaliümcarbonaat (690 mg, 5 mmol) en 2-(2-broomethoxy) tetrahydro-2H-pyran (840 mg, 4 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) werd 4 uur verwarmd tot 60?C, gevolgd door een verdere 18 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gewas-25 sen met water. (x3), vervolgens#pekel, gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk droog gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaat als het eluent en leverde de ti~ telverbinding als een wit schuim, 1,20 g.
30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 22H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21. (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 35 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI' 614.
"l 1 02 6.71 7 ^ 160
Bereiding 87 lH-Indazool-7-carbonzuur.
m
. ' ' Cr"OIHI
10
Een oplossing van natriumnitriet (1,9 g, 27,6 inmol) in water (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl-2-amino—3-methylbenzoaat (US 4.657.893 bereiding II) (4,14 g, 25 mmol) in azijnzuur 15 (50 ml). Deze oplossing werd Vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van tert-butylmercaptaan (2,26 g,. 25 mmol) in ethanol (70 ml) en bij kamertempera-tuur geroerd. De pH van het mengsel werd bij gesteld tot 5,5 met behulp van verzadigde natriumcarbonaatoplossing en 20 het mengsel in pekel gegoten. Dit mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat, de gecombineerde organische extracten gedroogd (NaaSO^), onder verminderde druk geconcen- . treerd en de rest geazeotropeerd met dichloormethaan en. heptaan. De rest werd opgelóst in dimethylsulfoxide (40. 25 ml) en . druppelsgewijs, toegevoegd aan een suspensie van ka-lium-tert-butoxide (14,05 g, 126 mmol) in dimethylsulfoxide (150 ml), en de reactie 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd voorzichtig in 1 N chloorwaterstof-zuur gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecom- · 30 bineerde organische extracten werden gewassen met 1 N chloorwaterstofzuur, gedroogd (NaaSOe) en onder verminderde druk droog gedampt. Het product werd gesuspendeerd met is-opropanol, voldoende dichloormethaan toegevoegd voor volledig oplossen, en de oplossing, liet men droog dampen. De 35 resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met isopropanol om de titelverbinding te leveren als een ge-broken-witte vaste stof.
1026717- 161
Microanalyse gevonden? C, 59/26; H,. 3,73; N, 17,28.
C8H6N202 vereist C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42 %.
Smeltpunt 230-233°C.
5 Bereiding 88
Syn-N- [4- (4-Berizyloxy-2-hydroxy-benzoylamino) -cyclohexyl]- 5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide ” \r[ -
15 O OH
20
De titelverbinding werd verkregen als een olie in 32 % opbrengst uit hèt amine uit bereiding 15a en het zuur uit bereiding 70, volgens een vergelijkbare procedure met 25 die beschreven ih voorbeelden 6 tot 14, behalve dat.N,N= dimethylformamide werd tóegepast als het reactieoplosmid-del.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 270-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 30 2H), 5,48 (ui, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H) Microanalyse gevonden: C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08. C31H34FN3O5S; vereist C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25 S.
1026717- 162
Bereiding 89 Η··' ·...· .R2 5 o s°2.
10 l· J
waarbij R1 F is en R2 formules 15
CHS
ó ' 20 J| 1 .'l? N~-S heeft.
Een mengsel van het geschikte aminehydrochloride uit 25 bereidingen 15a én 18 (1 eq), de geschikte sulfonylchlori-den* (1,3 eq) en triethylamine (3 eq) in dichloormethaan (25 mlmmol-1) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gewassen met 10 ft citroenzuuroplossing, vervolgens onder verminderde druk droog gedampt. Het pro-30 duet werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat, en leverde de.titelverbindingen als vaste stoffen.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) Ss 1,51 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m,. 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 35 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMSs m/z (APCI+) 604 [MNa]+ 1026717- 163 . i
Microanalyse gevonden: C, 48,89; H, 5^31; N, 11,49.
C24H28FN5O5S3;0,4H2O vereist C, 48,95; H, 4,93; N, 11,89 %.
Bereiding 90 5 R2 o S°2 10 1 N ? 15 waarbij R1 H is en R2 formule: 20 Γ 25 JN"“S heeft. .
Een mengsel van het geschikte aminohydrochloride uit bereidingen 15a en 18 (1 eq), de geschikte sulfonylchlori-den (1,3 eq) en triethylamine (.3 eq) in dichloormethaan.
30 (25 mlmmol-1) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De.
oplossing werd gewassen met 10 % citroerizuuroplossing, vervolgens onder vérminderde druk droog gedampt. Het product werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat, en leverde de titelverbindingen als vaste stoffen.
35 1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,52 (m, 6H), 1, 67 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,7.6 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,10 (dd, /1026717-. ' - . 164 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,25 (in, 1H), 8,35 (d, 1H) LRMS: m/z (APCI*) 586 [MNaJ+ '
Microanalyse gevonden; C, 50,60,° H, '.5,11? N, 12,23.
5 C24H29N5O5S3;0,1H20 vereist C, 50,97; H, 5,20; N, 12,38 .%.
Bereiding 91
Syn-N-[4-(2-methoxy-5-methyl-benzeensulfonylamino)-cyclo-hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-vloxy)-nicotinamide 10
CHS
HO
15 o o s
Het aminehydrochloride uit bereiding 18 (500 mg, 1,34 25 mmol) werd opgelóst in dichloórmethaan, de oplossing gewassen met 1 N natriumhydroxideoplossing, vervolgens gedroogd (MgS0«) en onder verminderde druk droog gedampt. 1-(3-Dimethylaminoprópyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (385 mg, 2,01 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van . .30 dit amine, l-hydroxybenzotriazoolhydraat (181 mg, 1,34. mmol), 6-methoxy-m-tolueensulfonylchloride (267 mg, 1,21 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (934 μΐ, 5,36 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder ver-35 minderde druk droog gedampt en de rest gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicage.1 met behulp van 1026717- 165 ethylacetaat:pentaan (50:50) en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 317 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2.,33 (s, 3H)., 2,38-2,49 (ra,' 2H), 5 2,72-2,86 (m, 4H), 3,23 (brs, 1H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (ra, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,4? (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 5,42 [MNa] + 10
Bereiding 92
Syn-N-[4-(7-methoxy-chinoline-8-sulfonylamino)-cyclo-hexyl]-2- (tetrahydrö-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide ' 15 9H, .
0 ^0¾ ' 25
De titelverbinding werd verkregen als witte kristallen uit het amine uit bereiding 18 en 7-methoxychinoline (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) volgens de procedure als .
30 volgt: chloorsulfonzuur (0,21 ml, 3,2 ramol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan met ijs gekoelde 7-methoxychinoline (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 tomol), en de oplossing werd vervolgens 1 uur tot 100°C verwarmd. Het afge-35 koelde mengsel werd op ijs gegoten, natriumbicarbonaat langzaam . toegevoegd, gevolgd door acetonitril (30 ml) en het amine uit bereiding 15a (171 mg, 0,44 ramol).
1028717= . 166
Triethylamine.,(0,.2 ml, 1,44 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest verdeeld tussen dichloormethaan en water. 5 De organische laag werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest gezuiverd met behulp van kol omchr oma t o -grafie over silicagel met behulp van dichloormethaan imethanol (98:2).
/HNMR (DMSO-de, 400 MHz) 5; 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 10 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H), 2,76 (m,. 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 :(dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92. (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H); 8,99 (dd, 1H).
15 LRMSs m/z (APCI*) 579 [MNa) +
Micröanalyse gevondén; C, 56,88; H, 5,87;. N, 9,80. C27H32N4O5S2;0,6H2O vereist C, 57,14; H, 5,90; N, 0,87 %.
Bereiding 93 20 Syn-5-Fluor-N-[4-(7-methoxy-chinoline-8-sulfonylamino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide F3 /¾ 35 Chloorsulfonzuur (0,21 ml, 3,2 mmol) werd druppelsge wijs toegevoegd aan · met ijs gekoelde 7-methoxychinoline (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), en de 1026717- 167 oplossing vervolgens 1 uur verwarmd tot 100°C. Het afgekoelde mengsel werd op ijs gegoten, natriumbicarbonaat langzaam toegevoegd, gevolgd door acétonitril (30 ml) én het amine uit bereiding 15a (171 mg, 0,44 mmol) o 5 Triethylamine (0,2 ml, 1,44 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk droog gedampt en de rest verdeeld tussen dichloormethaan en water. De organische laag werd onder verminderde druk droog gedampt en 10 de rest gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met behulp van dichloormethaan:methanol (98:2) en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof, 154 mg.
XHNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 15 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m,. 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H) LRMS: m/z (APCI’) 579 [M-H]" 20 IN VITRO ACTIVITEIT VAN DE NICOTINAMIDEDERIVATEN (I)
De PDE4 remmende activiteit van de nicotinamidederi-vaten met de formule (I) wordt bepaald door het vermogen 25 van . verbindingen om de hydrolyse van cAMP naar AMP door PDE4 te remmen (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM,· Stra-da SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolu-tion of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advan-ces in cyclic nucleotides . research, geredigeerd door . 30 Brooker, G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92. Tritium gelabeld cAMP wordt geïn-cubeerd met PDE4. Volgend op incubatie is het geproduceerde radio gelabelde AMP in staat yttriumsilicaat SPA-parels te binden. Deze SPA-parels produceren vervolgens licht dat 35 kan worden gekwantificeerd door scintillatie-tellen. De toevoeging van een PDE4-remmer voorkomt de vorming van AMP uit cAMP en tellingen worden verminderd. De IC50 van een 1 0.2671 168 PDE4-remmer kan worden gedefinieerd als de concentratie van een verbinding die leidt tot een 50 % vermindering in tellingen vergeleken met de PDE4 alleen (geen remmer) controleplat jes.
5 De antiontstekingseigenschappen van de nicotinamide- derivatén. met de formule (I) worden gedemonstreerd door hun vermogen om TNFa-afgifte uit menselijk perifeer bloed mononucleaire cellen te remmen (zie ook Yoshimura T, Kuri-ta C, Nagao T, üsami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, 10 Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phospho-diesterase isozyme.inhibitor on cytokine production by li-popolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononu-clear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63). Veneus bloed wordt verzameld van gezonde vrijwilligers en de mo-15 nonucleaire cellen gezuiverd door centrifugeren door His-, topaque (Ficoll) kussens. TNFa-próductie uit deze cellen wordt gestimuleerd door toevoeging van lipopolysaccharide. Na 18 uur incubatie in aanwezigheid van LPS wordt de cel bovenstaande vloeistof verwijderd en de concentratie aan 20 TNFa in de bovenstaande vloeistof bepaald met behulp van ELISA. Toevoeging van PDE4-remmers vermindert de geproduceerde hoeveelheid TNFa. Een ICso wordt bepaald welke gelijk is aan de concentratie verbinding die 50 % remming van TNFa-productie geeft, vergeleken met de LPS gestimu-25. leerde controleputjes.
Alle voorbeelden werden getest in de hierboven beschreven assay en gevonden een IC50 (TNFa-screen) van kleiner dan 300 nM te hebben. En voor de meeste van de geteste verbindingen werd gevonden dat deze een IC50 (TNFa-screen) 30 van zelfs minder dan 100 nM hebben.
Gegevens worden hieronder gepresenteerd voor de Voorbeelden waarbij de TNFa en PDE4-remming worden gepresenteerd als iCso-waarden in nM.
1026717- . 169
Voorbeeld nr. IC5o (TNFa-screen) IC5o (PDE4-remming) ____in nM__in nM _ __i_^__4__;_ · _2__-_3__ _3 2__ ' _4____'_5__:_' ___5 3__ ______6__2 ' _ _7__._4__._ ___8__;__4__· _ _9__6__ _10__0^3___ - _u____i__. - _ _12__0,1__ __13_____0^_6__,_________ _ 14 .__011__.
15_____0^4_.__ _ 16 4__;_._' _17__7__' ' _ 18__10 _ _' 19__.0,8__ _20___JL____ 21 0,6 _;_ .
_22___0,02 _ _23__0£J^__· ·_ __24__0,4__ _25 . 0,8____ 26___14____ _ 27 _0£T___ _21B_____12___.
__29_ 0^_4__ _30__2 _ _ | .31__‘_1__ _32__10____ 33 0,07 1 | 1026717- 170 . _34 1______ ' ' _35__0,02__· 36 __2 · ' · '_ 37 0,5 __' _ __38__0^_4__' _ 39__6__' ___40___ 10____ _41___0,05____ ___42___0,02___OjJ_ 43 _;_0,002__;_' 44 __0,001___ 45 __0,02___._ 46 __1__;___ 47 __0,2__ ____48_^__2____ _49 0,3__ _50__ 1______ __si__oj.__;_:_ _52____0,03__q_ 53_ 0,01____ _54 · 0,1___ __55__17__._ .
__56_______20___ ____57 0,07 __ 58 1____· 59 __1__.__ _60__0,06____ __61__3___ 62__12__ _ _63__0,002___0^5_ _64__0,03_;__.__ 65 0,02 __1,8 _66_ 0,1___ ' __67__0,8__. _ _68__._3__ _69__15__^_;____ 1026717- 171 _70__2__ _71_.__i__;_· _72__0,001.__· · ' __ 73 ____0,03___ 74 __1_ 3,5 _
75 I 1 I
o .-. .102671

Claims (29)

1. Verbinding met formule (I); H 9
5 JR2 · 0 2 : 1° ^ waarbij;
15 Rl wordt gekozen uit H, halogeen en (Ci-C«) alkyl; Z een verbindergroep is, gekozen uit CO en SO2; R2 wordt gekozen uit fenyl, benzyl, naftyl, heteroaryl en j[C3-Ce) cycloalkyl, welke elk eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten elk onafhankelijk 20 gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (C1-CI5) alkyl, halogeen (Ca-C6) alkyl, OH, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, ({C3-C8)“ cycloalkyl) - (Ci-Ce) alkyl, fenyl (eventueel gesubstitueerd door OH en/of halogeen), (Cs-Ce) cycloalkyl en NR3R\’ en
25 R3 en R4 eik onafhankelijk worden gekozen uit H, (Ci- C4) alkyl, en SO2 (Ci-C«) alkyl.? en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
2. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1, waarbij R1 H, halogeen, CH3 of C2H5 is.
3. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij R2 fenyl, imidazool, pyrazine, 35 indazool, purine, chinoline, chinazoline, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzothiadiazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyridine, benzimidazool, pyrazolopy- 102Q717- ridine, pyrazolopyrimidine, benzyl en cyclopropyl is, welke elk eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R\ (Ci-C6)alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, OH, 5 hydroxy (Ci-Ce) alkyl, {(C3-Ce) cycloalkyl) - (Ci-Ce)alkyl, fenyl (eventueel gesubstitueerd door OH en/of halogeen) , (C3-Ce)cycloalkyl en NR3R4.
4. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1, 2 of 10 3, waarbij R1 H, F, Cl of CH3 is.
5. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1, 2, 3 of 4, waarbij R2 fenyl, imidazool, inda-zool, chinoline, chinazoline, dihydrobenzofuran, ben- 15 zothiadiazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyri- dine, benzimidazool, pyrazolopyridine, pyrazolopyri-midine, benzyl en cyclopropyl is, welke elk eventueel is gesubstitueerd door één of meer substituenten elk onafhankelijk gèkozen uit CH3, 20 N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, c2h4oh,. cf3.
6. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 5, waarbij R1 F is. 25
7. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 6, waarbij Z CO is.
8. Verbinding, zout of solvaat volgens één dér conclu- . 30 sies 1 tot 7, waarbij R2 is zoals gedefinieerd in de Voorbeelden.
9. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 8, waarbij R2 is zoals gedefinieerd in het
35 Voorbeeld 63. |iQ2@7 17®·
10. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit elk van de Voorbeelden, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
11. Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxy-4-methyl-benzoylamino)- cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)- -nicotinamide met formule: 10 ΗΟ^ζ^ΟΗ8 '<3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 20 daarvan.
12. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding volgens één der conclusies 1 tot 11, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een 25 farmaceutisch aanvaardbare drager, verdunningsmiddel of excipiënt.
13. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 11 of farmaceutisch preparaat volgens con- 30 clusie 12, voor toepassing in geneeskunde.
14. Verbinding, zout of solvaat volgens één.der conclusies 1 tot 11 of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, voor toepassing bij de behandeling van 35 een ziekte, aandoening of kwaal waarbij .PDE4-remming voordelig is. 1026717- 1*75
15. Verbinding volgens conclusie 14, waarbij de ziekte, aandoening of kwaal wordt gekozen, uit astma van om het even welk type, etiologie of pa-thogenese, in het bijzonder astma die een lid is 5 gekozen uit de groep bestaande uit atopische ast ma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchia-'le astma, essentiële astma, ware astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiologische ver-10 storingen, extrinsieke astma veroorzaakt door mi lieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, oefening-geïnduceerde astma, allergeen-geïnduceerde astma, 15 koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, in actieve astma veroorzaakt door bacteriële, schimmel, protozoën of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma en hijgend . kind syndroom, 20. chronische of acute luchtpijpvernauwing, chroni sche bronchitis, kleine luchtwegen verstopping, en emfyseem, obstructieve of ontstekingsluchtwegenziekten van om het even wélk type, etiologie of pathogenese, 25 in het bijzonder een belemmerende., of onstekings- luchtwegenziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit chronisché eosinofiele longontsteking, chronische belemmerende longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfy- . 30 seem of dyspneu daarmee verbonden omvat, COPD. die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve luchtwegenbelemmering, volwassen ademhalingsnood-. syndroom (ARDS) en verergering van luchtwegènhy-perreactiviteit als gevolg van andere geneesmid-35 deltherapie, B pneumoconiose van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder pneumoconiose die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit alu-minose of bauxietarbeidersziekte, anthracose of mijnwerkersastma, asbestose of stoommonteursastma, chalicose of vuursteenziekte, ptilose veroorzaakt 5 door het inhaleren van het stof van struisvogelve ren, siderose veroorzaakt door de inhalatie van ijzerdeeltjes, silicose of slijpersziekte, byssi-nose of katoenstofastma ën talkpneumoconiose," o bronchitis van om het even welk type, etiologie of 10 pathogenese, in het bijzonder bronchitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, croupusbronchitis, droge bronchitis, infectueuze 15 astmatische bronchitis, productieve bronchitis, staphylococcus of streptococcale bronchitis en blaasjesbronchitis, 0 bronchiectase van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiectase die 20 een lid is gekozen uit de groep bestaande uit ci lindrische bronchiectase, zakvormige bronchiectase, fusievorme bronchiectase, capillaire bronchiectase, cystische bronchiectase, droge bronchiectase, en folliculaire bronchiectase, 25 'o seizoens-allergische rinitis of permanente allergische rinitis of sinusitis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder sinusitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit etterige of niet-ettérige sinusitis, . 30 acute of chronische sinusitis en zeefbeen, fronta le, kaak of wiggebeensinusitis, 0 reumatoïde artritis van om het even welk. type, etiologie of pathogenese, in het. bijzonder reumatoïde artritis die een lid is gekozen uit de groep 35 bestaande uit acute artritis, acute jichtartritis, chronische ontstekingsartritis, degeneratieve artritis, infectueuze artritis, Lyme-artritis, ♦028717- proliferatieve artritis, psoriatische artritis en . wervelartritis, jicht, en koorts en pijn verbonden met ontsteking, een eosinofiel-verwante aandoening van om het éven 5 welk type, . etiologie of pathogenése, in het bij zonder een eosinofiel-verwante aandoening die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit eosino-filie, longinfiltratie-eosinofilie, syndroom van Loffler, chronische eosinofiele longontsteking, 10 tropische longeosinofilie, bronchopneumonische as- pergillose, aspergilloom, granulomen die eosino-fielen bevatten, allergische granulomateuze angii-tis of Churg-Strauss-syndroom, polyarteritis nodo-sa <PAN) en systemische necrotiserende vasculitis, 15 atopische dermatitis, allergische dermatitis, con- tactdermatitis, of allergische of atopisch eczeem, 0 urticaria van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder urticaria die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit immuun-20 gemèdieerde urticaria, complement-gemedieerde ur ticaria, urticariogeen materiaal geïnduceerde urticaria, fysisch middel geïnduceerde urticaria, stress-geïnduceerde urticaria, ideopathische urticaria, acute urticaria, chronische urticaria, an-25 gio-oedeem, cholinergische urticaria, koude urti caria in de autosomale dominante vorm of in de verkregen vorm, contacturticaria, reuzenurticaria. en papuleuze urticaria, a conjurictivitis van om het even welk type, etiolo- . 30 gie of pathogenese, in het bijzonder conjunctivi- tis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit actinische conjunctivitis, acute catarrale conjunctivitis, acute besmettelijke, conjunctivitis, allergische conjunctivitis, atopische con-35 junctivitis, chronische catarrale conjunctivitis, etterende conjunctivitis en voorjaarsconjunctivitis, D uveïtis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder uveïtis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit ontsteking van alle of een gedeelte van de: uvea, anterieure 5 uveïtis, iritis, cyclitis, iridocyclitis, granulo- mateuze uveïtis, nongranulomateuze uveïtis, faco- . antigene uveïtis, posterieure uveïtis, choroïdi-tis; en chorioretinitis, 0 multiple sclerose van om het even welk type, etio-10 logie of pathogenese, in het bijzonder multiple sclerose die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit primaire progressieve multiple sclero-se en terugvallende verminderende multiple sclerose, 15 . 0 auto-immuun/ontstekingsziekten van om het. even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een auto-immuun/ontstekingsziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit auto-immuun-hematologische aandoeningen, hemolytische 20 anemie, aplastische anemie, zuivere rode cel ane mie, ideopathische thrombocytopene purpura, syste-mische lupus erythematosus, polychondritis, scle-roderma, granulomatose van. Wegner, dermatomyosi-tis, chronische actieve hepatitis, myastenia gra-25 vis, Stevens^Johnson-syndrpora, . idiopathische sprouw, auto-imrriuunontstekingsdarmziekten, zwerende colitis, endocrine opthamopathie, ziekte van Grave, sarcoïdose, alveolitis, chronische overge-voeligheidpneumonitis, primaire gaicirrhose, . 30 jeugddiabetes of diabetes mellitus type I, kerato- conjunctivitis sicca, epidermische keratoconjunc-tivitis, diffuse interstitiële longfibrose of interstitiële longfibrose, ideopathische longfibrose, cystische fibrose, glomerulonefritis, met en 35 zonder nefrotisch syndroom, acute glomèrulonefri- tis, idiopathische nefrotisch syndroom, minimale verandering, nefropathie, ontstekings/hyperprolife- 1020717- ratieve huidziekten, goedaardige familiaire pemphigus, pemphigus erythernatosus, pemphigus folia-ceus, en pemphigus vulgaris, allogene transplantaatafstoting volgend op orgaan- 5 transplantatie, ontstekingsdarmziekte (IBD) van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder ontstekingsdarmziekte die een lid. is gekozen uit de groep bestaande uit collagene colitis, colitis 10 polyposa, transmurale colitis, zwerende colitis en ziekte van Crohn (CD), septische shock van om het even welk type, etiolo-' gie of pathogenese, in het bijzonder septische shock die een lid is gekozen uit de groep bestaan- 15 de uit nierfalen, acuut nierfalèn, cachexie, mala- riale cachexie, hypofysiale cachexie, uremische cachexie, hartcachexie, cachexie suprarenalis of ziekte van Addison, kankerachtige cachexie en cachexie als gevolg van infectie door het menselijk 20 immunodeficiëntievirus (HIV), a leverletsel, “ long hoge bloeddruk van om het even welk type, etiologie of pathogenese waaronder primaire long hoge bloeddruk/essentiële hoge bloeddruk, long ho-25 ge bloeddruk secundair voor congestief hartfalen, long hoge bloeddruk secundair voor chronische obstructieve longziekte, longader hoge bloeddruk, longslagader hoge bloeddruk en hypoxie-geïnduceer-de long hoge bloeddruk, 30. botverliesziekten, primaire osteoporose en secun-^ daire osteoporose, | 0 centrale zenuwstelsel aandoeningen van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een centrale zenuwstelsel aandoening die 35 een lid. is gekozen uit de groep bestaande uit de pressie, ziekte van Alzheimer, ziekte van Park-inson, leer- en geheugenverslechtering, vertragen- . ; de dyskinesie, drugsafhankelijkheid, arterioscle-rotische dementie. en dementieën die chorea van Huntington vergezellen, ziekte van'Wilson, paraly-sis agitans en thalamische atrofieën, 5. infectie, in het bijzonder, infectie door virussen waarbij dergelijke virussen de productie van TNF-a in hun gastheer verhogen, of waarbij dergelijke virussen gevoelig zijn voor opregeling van TNF-a in hun gastheer zodat hun replicatie of andere vi-10 tale activiteiten nadelig worden beïnvloed, waar onder een virus dat een lid is gekozen uit de groep bestaande uit HIV-1, HIV-2 en HIV-3, cytome-galovirus (CMV), influenza, adenovirussen en Her-pes-virussen waaronder Herpes zoster en Herpes 15 simplex, 0 gist- en schimmelinfecties waarbij genoemde gist en schimmels gevoelig zijn voor opregeling door TNF-α of TNF-a-productie in hun gastheer opwekken, b.v. schimmelmeningitis, in het bijzonder indien 20 toegediend samen met andere geneesmiddelen die de voorkeur hebben voor de behandeling van systemi-sche gist- en schimmelinfecties, waaronder maai: niet beperkt tot polymixinen, b.v. Polymycine B, imidazolen, b.v. clotrimazool, econazool, micona-25 zool, en ketoconazool, tr ia zolen,· 'b.v. fluconazool en itrana.zool alsmede amfotericinën, b.v. Amphote-ricine B en liposomale Amphotericine B, a ischemie-reperfusieletsel, ischemische hartziekte, auto-immuundiabetes, retinale auto-immuniteit, . 30 chronische lymfocytische leukemie, HIV-infecties,. lupus erythematosus, nier- en ureterziekte, ufoge-nitale en maag- en darmaandoeningen en prostaat-ziekten, B lidtekenvorming in het menselijk of dierlijk li= 35 chaam, zoals lidtekenvorming bij het genezen van acute wonden, en 1020717- psoriasis, andere dermatologische en cosmetische toepassingen, waaronder antiflogistische, huid-verzachtende, huidelasticiteit en vocht-verhogende activiteiten. 5 '
16. Toepassing van een verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 11 bij de bereiding van een geneesmiddel voor toepassing bij de behandeling van een ziekte, aandoening of kwaal waarbij PDE4- 10 remming voordelig is.
17. Toepassing volgens conclusie 16, waarbij de ziekte, aandoening of kwaal wordt gekozen uit de lijst zoals gedefinieerd in conclusie 15. .15
18. Werkwijze van behandeling van een ziekte, aandoening of kwaal, waarbij PDE4-remming voordelig is, van een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, met een effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of sol- 20 vaat volgens één der conclusies 1 tot 11 of farmaceu tisch preparaat volgens conclusie 12.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, waarbij de ziekte, aandoening of kwaal wordt gekozen uit de lijst zoals 25 gedefinieerd in conclusie 15.
20. Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals gedefinieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reactie van een verbinding met formule (VI) met een rea- . 30 gens met formule Y-Z-R2, 35 i|J02S717- O |
5 YY" H 7y r (VI) 1^ J 10 waarbij. R1, R2 en Z zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1, en Y een vertrekkende groep is. 15 21= Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals ge definieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reactie van een verbinding met formule (IX) 20 \ 0 xf^ ^N^CI . 25 (IX) met tetrahydrothiopyran-4-ol= 30 22= Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals gedefinieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reactie van een verbinding met formule (XII) met een verbinding met formule (VIII): 35 1028717- P
5 R'YïV^c!H N 9 η2ν^^ : (XII) Γ J (VIII) 10
23. Verbinding met formule (V): H 15. r^N^NvpG VS/ M ” ó " s waarbij R* is zoals gedefinieerd in conclusie 1 en PG een amine beschermende groep is. 25
24. Verbinding met formule (VI): 30 ’ ° xyHH* N O (VI) o S <1026717- waarbij R1 is zoals gedefinieerd in conclusie 1.
25. Combinatie van een verbinding volgens één der conclusies 1 tot 11 met andere therapeutische middelen, ge-5 kozen uit: (a) 5-Lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerend proteïne (FLAP) antagonisten, (b) Leukotrieenantagonisten (LTRAs) . waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4, en LTE4, 10 (c) Histaminereceptorantagonisten waaronder Hl-, H3- en H4-antagonisten, (d) al- en a2-adrenoceptoragonist vaatvernauwer sym-pathomimetische middelen voor decongestief gebruik, 15 (e) Muscarinische M3-receptorantagónisten of anti- cholinergische middelen, (f) p2-adrenoceptroagonisten, (g) Theofylline, (h) Natriumcromoglycaat, 20 (i) COX-l-remmers (NSAIDs) en COX-2 selectieve rem mers, (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) Monoklonale antilichamen actief tegen endogene ontstekingseenheden, 25 (1) Antitumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Hechtingsmolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, (n) Kinine-Bl- en B2-receptorantagonisten, (o) . Immuno-onderdrukkende middelen, 30 (p) Remmers van matrixmetalloproteases (MMPs), (g) Tachykinine NKl-, NK2- en NK3-receptorantago- nisten, (r) Elastaseremmers, (s) Adenosine A2a-receptoragonisten, 35 (t) Remmers van urokinase, (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptoren, b.v. D2-agonisten, )|<0267i?* (v) Modulatoren van het NFkb-pad, b.v. IKK-remmers, (w) Middelen die kunnen worden geclassificeerd als mucolytica of antihoestmiddel, (x) Antibiotica, en 5 (y) p38 MAP-kinaseremmers. ‘
NL1026717A 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen. NL1026717C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Compounds
GB0317498 2003-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026717A1 NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
NL1026717C2 true NL1026717C2 (nl) 2005-11-01

Family

ID=27772727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026716A NL1026716C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.
NL1026717A NL1026717C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026716A NL1026716C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20090035313A1 (nl)
EP (2) EP1651641B1 (nl)
JP (2) JP4012935B2 (nl)
KR (2) KR20060034300A (nl)
CN (2) CN1829712A (nl)
AP (2) AP2006003483A0 (nl)
AR (2) AR045090A1 (nl)
AT (2) ATE353893T1 (nl)
AU (2) AU2004259133A1 (nl)
BR (2) BRPI0412910A (nl)
CA (2) CA2533624A1 (nl)
CR (1) CR8205A (nl)
CY (1) CY1106343T1 (nl)
DE (2) DE602004006627T2 (nl)
DK (2) DK1651640T3 (nl)
EA (2) EA200600100A1 (nl)
EC (2) ECSP066304A (nl)
ES (2) ES2286650T3 (nl)
GB (1) GB0317498D0 (nl)
GT (2) GT200400143A (nl)
HR (2) HRP20051021A2 (nl)
IL (2) IL172793A0 (nl)
IS (2) IS8201A (nl)
MA (2) MA27931A1 (nl)
MX (2) MXPA06000936A (nl)
NL (2) NL1026716C2 (nl)
NO (2) NO20060314L (nl)
OA (2) OA13193A (nl)
PA (2) PA8607701A1 (nl)
PE (2) PE20050713A1 (nl)
PL (2) PL1651640T3 (nl)
PT (2) PT1651640E (nl)
RS (1) RS20060051A (nl)
SI (2) SI1651641T1 (nl)
TN (2) TNSN06026A1 (nl)
TW (2) TW200521127A (nl)
UY (2) UY28434A1 (nl)
WO (2) WO2005009994A1 (nl)
ZA (2) ZA200510421B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
EP1844040A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-17 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
ME01609B (me) * 2005-04-19 2014-09-20 Takeda Gmbh Roflumilast za liječenje pulmonarne hipertenzije
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7926591B2 (en) * 2006-02-10 2011-04-19 Halliburton Energy Services, Inc. Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications
CA2652677A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2280696B9 (en) * 2008-03-18 2016-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
ES2897024T3 (es) 2017-03-01 2022-02-28 Arena Pharm Inc Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas
JP2023508978A (ja) * 2019-12-23 2023-03-06 サンフォード バーナム プレビス メディカル ディスカバリー インスティテュート エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ｅｎｐｐ１）モジュレーター及びその使用
EP4097196A1 (en) * 2020-01-31 2022-12-07 The Lubrizol Corporation Processes for producing alkyl salicylic acids and overbased detergents derived therefrom
CN111302945B (zh) * 2020-02-21 2023-06-13 上海再启生物技术有限公司 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法
DE102020107795A1 (de) 2020-03-20 2021-09-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Elektronen emittierende Keramik

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CN1254335A (zh) * 1997-04-04 2000-05-24 辉瑞产品公司 烟酰胺衍生物
KR20020071029A (ko) * 2000-01-31 2002-09-11 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 피리미딘카르복스아미드
EA004885B1 (ru) * 2000-01-31 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов
IL156412A0 (en) * 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
HUP0400637A2 (hu) * 2001-01-31 2004-06-28 Pfizer Products Inc. Nikotinamid-biaril-származékok, amelyek PDE4 izozimek inhibitoraiként alkalmazhatók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
RS20060051A (en) 2008-06-05
PA8607801A1 (es) 2005-02-04
PL1651641T3 (pl) 2007-09-28
EP1651641A1 (en) 2006-05-03
IL172793A0 (en) 2006-06-11
ATE362930T1 (de) 2007-06-15
HRP20060017A2 (en) 2006-06-30
KR20060039012A (ko) 2006-05-04
CA2533624A1 (en) 2005-02-03
ES2286650T3 (es) 2007-12-01
AP2006003484A0 (en) 2006-02-28
ZA200600695B (en) 2007-05-30
OA13194A (en) 2006-12-13
TNSN06027A1 (fr) 2007-10-03
ECSP066304A (es) 2006-07-28
IS8242A (is) 2006-01-19
NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
KR20060034300A (ko) 2006-04-21
GB0317498D0 (en) 2003-08-27
UY28433A1 (es) 2005-02-28
AR045091A1 (es) 2005-10-12
DE602004004794T2 (de) 2007-12-06
ECSP066317A (es) 2006-07-28
EP1651640A1 (en) 2006-05-03
AU2004259133A1 (en) 2005-02-03
NO20060314L (no) 2006-04-06
DE602004006627T2 (de) 2008-01-24
GT200400142A (es) 2005-03-03
ZA200510421B (en) 2007-01-31
WO2005009994A1 (en) 2005-02-03
AR045090A1 (es) 2005-10-12
IS8201A (is) 2005-12-27
CY1106343T1 (el) 2011-10-12
TNSN06026A1 (fr) 2007-10-03
AP2006003483A0 (en) 2006-02-28
DE602004006627D1 (de) 2007-07-05
EP1651640B1 (en) 2007-02-14
NL1026716C2 (nl) 2005-10-05
TW200521127A (en) 2005-07-01
PE20050329A1 (es) 2005-05-16
MA27930A1 (fr) 2006-06-01
PL1651640T3 (pl) 2007-06-29
BRPI0412910A (pt) 2006-09-26
GT200400143A (es) 2005-03-03
PA8607701A1 (es) 2005-02-04
OA13193A (en) 2006-12-13
JP4012935B2 (ja) 2007-11-28
PE20050713A1 (es) 2005-09-14
CA2532249A1 (en) 2005-02-03
CN1829712A (zh) 2006-09-06
TW200524916A (en) 2005-08-01
UY28434A1 (es) 2005-02-28
EA200600018A1 (ru) 2006-08-25
ATE353893T1 (de) 2007-03-15
HRP20051021A2 (en) 2006-05-31
JP2006528657A (ja) 2006-12-21
US20050020611A1 (en) 2005-01-27
EA200600100A1 (ru) 2006-08-25
ES2280980T3 (es) 2007-09-16
MXPA06000936A (es) 2006-03-30
PT1651641E (pt) 2007-07-13
BRPI0412834A (pt) 2006-09-26
CN1860113A (zh) 2006-11-08
MXPA06000986A (es) 2006-04-11
DE602004004794D1 (de) 2007-03-29
JP4016059B2 (ja) 2007-12-05
JP2006528625A (ja) 2006-12-21
SI1651640T1 (sl) 2007-06-30
PT1651640E (pt) 2007-04-30
AU2004259526A1 (en) 2005-02-03
CR8205A (es) 2006-07-14
NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
IL173001A0 (en) 2006-06-11
US20060178408A1 (en) 2006-08-10
NO20060963L (no) 2006-02-27
US20050043326A1 (en) 2005-02-24
EP1651641B1 (en) 2007-05-23
MA27931A1 (fr) 2006-06-01
SI1651641T1 (sl) 2007-10-31
DK1651641T3 (da) 2007-09-03
DK1651640T3 (da) 2007-05-14
US20090035313A1 (en) 2009-02-05
WO2005009995A1 (en) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026717C2 (nl) Verbindingen.
US20070066645A1 (en) Novel compounds
US7056934B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050026952A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
WO2005009438A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
JP2006528623A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050628

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090201