ES2286650T3 - Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): en la que: R1 se selecciona entre H, halo y alquilo (C1-C4); Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y SO2; R2 se selecciona entre fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi (C1-C6), (cicloalquil (C3-C8))-alcoxi (C1-C6), hidroxi-alcoxi (C2-C6), (cicloalquil (C3-C8))oxi y fenilo sustituido con alcoxi (C1-C6) (estando dicho fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo), y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, CN, CONR3R4, alquilo (C1-C6), halo-alquilo (C1-C6), OH, hidroxi-alquilo (C1-C6), (cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) y NR3R4; y cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4) y SO2-alquilo (C1-C4); y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de nicotinamida útiles como
inhibidores de PDE4.
Esta invención se refiere a derivados de
nicotinamida útiles como inhibidores de PDE4 y a los procedimientos
para su preparación, intermedios usados en su preparación,
composiciones que los contienen y usos de tales derivados.
Las fosfodiesterasas nucleotídicas
3',5'-cíclicas (PDE) comprenden una gran clase de
enzimas divididas en al menos once familias diferentes que son
estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas una de otra.
Las enzimas de cada familia se denominan comúnmente isoenzimas o
isozimas. En esta clase se incluye un total de más de quince
productos genéticos diferentes, y una diversidad añadida es el como
resultado del ayuste diferencial y del procesamiento
post-translacional de esos productos genéticos. La
presente invención se refiere principalmente a los cuatro productos
genéticos de la cuarta familia de PDE, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C
y PDE4D. Estas enzimas se denominan colectivamente isomorfas o
subtipos de la familia de isoenzimas PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por una degradación
hidrolítica selectiva y de alta elevada afinidad del segundo
nucleótido cíclico mensajero, adenosina monofosfato
3',5'-cíclica (cAMP) y por la sensibilidad a la
inhibición mediante rolipram. Se han descubierto un número de
inhibidores selectivos de las PDE4 en los últimos años, y se han
mostrado efectos farmacológicos beneficiosos que son el resultado de
esa inhibición en una diversidad de modelos de enfermedad (véase,
por ejemplo, Torphy y col., Environ. Health Perspect., 1994,
102 Suppl. 10, págs 79-84; Duplantier y col., J.
Med. Chem., 1996, 39, págs 120-125; Schneider y
col., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, págs
211-217; Banner y Page, Br. J. Pharmacol.,
1995, 114, págs 93-98; Barnette y col., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, págs 674-679;
Wright y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, págs
1001-1008; Manabe y col., Eur. J. Pharmacol.,
1997, 332, págs 97-107 y Ukita y col., J. Med.
Chem., 1999, 42, págs 1088-1099). Por
consiguiente, continúa habiendo un interés considerable en la
técnica con respecto al descubrimiento de otros inhibidores
selectivos de
PDE4.
PDE4.
Ya se han obtenido resultados satisfactorios en
la técnica con el descubrimiento y el desarrollo de inhibidores
selectivos de PDE4. In vivo, los inhibidores de PDE4 reducen
la afluencia de los eosinófilos en los pulmones de animales
expuestos a alergenos mientras que también reducen la
broncoconstricción y la respuesta bronquial elevada que tiene lugar
después de la exposición a alergenos. Los inhibidores de PDE4
también suprimen la actividad de las células inmunes (incluyendo
linfocitos T de CD4^{+}, monocitos, mastocitos y basófilos),
reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransmisión excitadora no
adrenérgica y no colinérgica (eNANC), potencian la neurotransmisión
inhibidora no adrenérgica y no colinérgica (iNANC), reducen la
mitogénesis de los músculos lisos de las vías respiratorias e
inducen la broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 también
suprimen la actividad de un número de células inflamatorias
asociadas con la patofisiología de COPD, incluyendo
monocitos/macrófagos, linfocitos T de CD4^{+}, eosinófilos y
neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 también reducen la mitogénesis
de los músculos lisos vasculares e interfieren potencialmente con la
capacidad de las células epiteliales de las vías respiratorias para
generar mediadores pro-inflamatorios. A través de la
liberación de proteasas neutras e hidrolasas de ácidos desde sus
gránulos, y de la degeneración de las especies reactivas de
oxígeno, los neutrófilos contribuyen a la destrucción de tejidos
asociada con la inflamación crónica y por lo tanto se implican en
la patología de afecciones tales como efisema. Por lo tanto, los
inhibidores de PDE4 son particularmente útiles para el tratamiento
de un gran número de enfermedades, trastornos o afecciones
inflamatorias, respiratorias y alérgicas, y para heridas y algunos
de ellos están en desarrollo clínico principalmente para el
tratamiento del asma, COPD, bronquitis y enfisema.
Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre
diversas respuestas celulares inflamatorias pueden usarse como una
base para hacer un perfil y seleccionar inhibidores para estudios
adicionales. Estos efectos incluyen elevación de cAMP e inhibición
de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotactismo, y
liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNFa) en
eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Ya se han fabricado algunos derivados de
nicotinamida que tienen una actividad inhibidora de PDE4. Por
ejemplo, la solicitud de patente WO 98/45268 describe derivados de
nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la
isoenzima PDE4D.
Las solicitudes de patente WO 01/57036 y WO
03/068235 también describen derivados de nicotinamida que son
inhibidores de PDE4 útiles en el tratamiento de diversas
enfermedades y afecciones inflamatorias, alérgicas y
respiratorias.
Sin embargo, aún existe una enorme necesidad de
inhibidores de PDE4 adicionales que sean buenos fármacos candidatos.
En particular, los compuestos preferidos deberían unirse
potentemente a la enzima PDE4 mostrando además una mínima afinidad
para otros receptores y enzimas. También deberían poseer actividades
farmacocinéticas y metabólicas favorables, no ser tóxicos y
demostrar pocos efectos secundarios. Además, también sería deseable
que el fármaco candidato ideal existiera en una forma física que
sea estable y que se formule fácilmente.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención proporciona
nuevos derivados de nicotinamida de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo
(C_{1}-C_{4});
Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y
SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo,
naftilo, heteroarilo y cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales está
sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4},
alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
(cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4});
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
En la fórmula general (I) anterior mostrada en
este documento, halo se refiere a un átomo de halógeno seleccionado
entre el grupo constituido por flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y
yodo (I), en particular flúor o cloro.
Los radicales alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{2}-C_{6}) se refieren a un grupo de cadena
lineal o ramificada que contiene respectivamente de 1 a 4 o de 1 a 6
o de 2 a 6 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen
sustituyentes o si aparecen como sustituyentes de otros radicales,
por ejemplo en radicales alcoxi (C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
radicales hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}) y radicales haloalquilo
(C_{1}-C_{6}). Ejemplos de radicales alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alquilo
(C_{1}-C_{6}) adecuados son metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc. Los ejemplos de radicales alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y alcoxi
(C_{2}-C_{6}) adecuados son metoxi, etoxi,
n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi,
iso-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi,
pentiloxi, hexiloxi, etc. Los radicales
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}) e
hidroxi-alcoxi (C_{2}-C_{6})
pueden contener más de un grupo hidroxi (-OH). De acuerdo con una
realización preferida de dicha invención, tales radicales contienen
un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de radicales
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6})
adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o
2-hidroxietilo. Por consiguiente, los radicales
halo-alquilo (C_{1}-C_{6})
pueden contener más de un grupo halo. De acuerdo con una
realización preferida de dicha invención, tales radicales contienen
1, 2 ó 3 sustituyentes halo. Los ejemplos de radicales
halo-alquilo (C_{1}-C_{6})
adecuados son difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo o
trifluoroetilo.
En la fórmula general (I) mostrada anteriormente
en este documento, "heteroarilo" significa un sistema de
anillos monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo
aromático, que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, donde el
sistema de anillos contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomo(s) por
anillo seleccionados independientemente entre N, O y S. Los
ejemplos de radicales heteroarilo adecuados son pirrolo, furano,
furazano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol,
isotiazol, tetrazol, triazina, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, indolizina, indol, isoindol, indazol, purina,
naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina,
quinazolina, cinnolina, benzofurano, tiadiazol, benzotiadiazol,
oxadiazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzoxadiazol,
benzopirimidina, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol,
imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina,
pirazolopirimidina, etc., incluyendo, cuando está presente un átomo
de nitrógeno en el anillo, los correspondientes N-óxidos y
sales cuaternarias.
Finalmente, radical cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) significa un anillo carbocíclico
saturado de 3 miembros a 8 miembros. Los ejemplos de radicales
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) adecuados son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Se ha descubierto que estos derivados de
nicotinamida son inhibidores de las isoenzimas PDE4, particularmente
útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones
inflamatorias, respiratorias y alérgicas o para heridas.
En la fórmula general (I) de acuerdo con la
presente invención, cuando un radical está mono- o
poli-sustituido, dicho(s)
sustituyente(s) pueden estar en cualquier posición(es)
deseada(s) y químicamente factible(s). Además, cuando
un radical está polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser
idénticos o diferentes, a menos que se indique otra cosa.
Preferiblemente, R^{1} es H, halo, CH_{3} o
C_{2}H_{5}. Más preferiblemente, R^{1} es H, F, Cl o CH_{3}.
Más preferiblemente R^{1} es F.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina,
quinolina, quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano,
benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina,
bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y
ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4},
alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
(cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente, R^{2} es fenilo,
imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano,
benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina,
bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH,
O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5},
ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre CH_{3},
N(CH_{3})SO_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F,
C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH,
CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{2} es como se define
en los Ejemplos.
Preferiblemente Z es CO.
Preferiblemente, el compuesto se selecciona
entre uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
en la que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5},
más preferiblemente R^{1} es H, F, Cl o CH_{3} y aún más
preferiblemente R^{1} es F, y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo, imidazol, pirazina, indazol, purina, quinolina,
quinazolina, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol,
benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol,
pirazolopiridina, pirazolopirimidina, bencilo y ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4},
alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), OH,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
(cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente, los compuestos se
seleccionan entre los derivados de nicotinamida de la fórmula (I)
como se ha descrito en este documento en el párrafo anterior donde
Z es CO.
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
en la que:
R^{1} es H, halo, CH_{3} o C_{2}H_{5},
más preferiblemente R^{1} es H, F, Cl o CH_{3} y aún más
preferiblemente R^{1} es F, y
R^{2} es fenilo, imidazol, indazol, quinolina,
quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol,
pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o
ciclopropilo,
\newpage
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH,
O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5},
ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre CH_{3},
N(CH_{3})SO_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F,
C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH,
CF_{3}.
Aún más preferiblemente, los compuestos se
seleccionan entre los derivados de nicotinamida de fórmula (I) como
se ha descrito en este documento en el párrafo anterior donde Z es
CO.
Aún más preferiblemente, el compuesto se
selecciona entre uno cualquiera de los Ejemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10,
14, 15, 16, 19, 20, 23 y 25 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Aún más preferiblemente, el compuesto se
selecciona entre uno cualquiera de los Ejemplos 4, 5, 7, 8, 9, 10,
15 y 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto más preferido es el del Ejemplo 5 o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
pueden prepararse usando las Vías descritas a continuación en este
documento y ejemplificadas en los Ejemplos y Preparaciones, donde
los sustituyentes R^{1}, R^{2} y Z son como se han definido
anteriormente para los derivados de nicotinamida de la fórmula (I) a
menos que se indique otra cosa. Pueden usarse otros procedimientos
convencionales de acuerdo con los conocimientos de un
especialista.
A menos que se proporcione otra cosa en este
documento:
PyBOP® significa Hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio;
CDI significa
N,N'-carbonildiimidazol;
WSCDI significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio;
HATU significa Hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HBTU significa Hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DCC significa
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
CDI significa
N,N'-carbonildiimidazol;
HOAT significa
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa
1-hidroxibenzotriazol hidrato;
Base de Hünig significa
N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina;
NMM significa N-metilmorfolina;
NMP significa
1-metil-2-pirrolidinona;
DMAP significa
4-dimetilaminopiridina;
NMO significa N-óxido de
4-metilmorfolina;
KHMDS significa
bis(trimetilsilil)amiduro potásico;
NaHMDS significa
bis(trimetilsilil)amiduro sódico;
DIAD significa azodicarboxilato de
diisopropilo;
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;
DIBAL significa hidruro de diisobutilamonio;
Peryodinano Dess-Martin
significa
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona;
TBDMS-Cl significa
terc-butildimetilclorosilano;
TMS-Cl significa
clorotrimetilsilano;
Boc significa terc-butoxicarbonilo;
CBz significa benciloxicarbonilo;
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol y
EtOAc significa acetato de etilo;
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa
dimetilsulfóxido y DCM significa diclorometano; DMF significa
N,N-dimetilformamida;
AcOH significa ácido acético, TFA significa
ácido trifluoroacético; t. a. significa temperatura ambiente; 3º
significa terciario; equiv. significa equivalentes; Me significa
metilo; Et significa etilo, Bn significa bencilo; se usan otras
abreviaturas de acuerdo con la práctica química sintética
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Vía A
\newpage
Los ácidos nicotínicos de fórmula (II) están
disponibles en el mercado o pueden obtenerse por analogía con los
procedimientos de Haylor y col. (documento EP 0634413); y Marzi y
col., European J. Org. Chem. (2001), (7),
1371-1376.
Las aminas protegidas de fórmula (III) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse por analogía con el
procedimiento de Oku y col. (documento WO 99/54284).
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2} y Z son
como se han definido anteriormente, PG es un grupo protector de
amina adecuado, típicamente Boc, CBz o Bn, y preferiblemente Boc y
LG es un grupo saliente adecuado, típicamente halo y preferiblemente
Cl.
Etapa
(a)
Este acoplamiento ácido/amina puede realizarse
usando
(i) un derivado de cloruro de acilo de ácido
(II) + amina (III), con un exceso de aceptor de ácido en un
disolvente adecuado, o
(ii) el ácido (II) con un agente de acoplamiento
convencional + amina (III), opcionalmente en presencia de un
catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente
adecuado.
Típicamente, las condiciones son las
siguientes:
(i) cloruro de ácido del ácido (II) (generado
in situ), un exceso de la amina (III), opcionalmente con un
exceso de amina 3º tal como Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o
THF, sin calentamiento durante de 1 a 24 horas, o
(ii) el ácido (II), WSCDI/DCC/CDI opcionalmente
en presencia de HOBT o HOAT, un exceso de la amina (III), con un
exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a t. a.
durante de 4 a 48 horas; o el ácido (II), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo
de Mukaiyama/HATU/HBTU, un exceso de la amina (III), con un exceso
de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a t. a.
durante de 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: cloruro de ácido
del ácido (II) (generado in situ), aproximadamente 1,1 equiv.
de la amina (III), en DCM a t. a. durante 18 horas, o el ácido
(II), 1,1 equiv. de la amina (III), CDI en DMF a t. a. durante hasta
72 horas.
Etapa
(b)
El cloruro (IV) se trata con un exceso de
tetrahidrotiopiran-4-ol, en
presencia de una base de metal alcalino adecuada (NaH,
K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado (por
ejemplo MeCN, DMF) y opcionalmente en presencia de un catalizador
(por ejemplo imidazol, DMAP), proporcionando el éter (V).
Las condiciones preferidas son: cloruro (IV),
1,5-2,5 equiv. de
tetrahidrotiopiran-4-ol, en
presencia de un exceso de Cs_{2}CO_{3} en MeCN a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la reacción.
Etapa
(c)
La desprotección del grupo protector de N (PG)
se realiza usando la metodología convencional, como se describe en
"Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P.
Wutz.
Cuando el PG es Boc, las condiciones preferidas
son: ácido clorhídrico en dioxano y diclorometano a t. a. durante
aproximadamente 3 horas.
Etapa
(d)
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por reacción de la amina (VI) con un reactivo adecuado de fórmula
Y-Z-R^{2} en la que Y representa
OH o Cl.
Cuando Z representa CO e Y representa OH o Cl,
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la
amina de fórmula (VI) con R^{2}CO_{2}H de acuerdo con los
procedimientos generales descritos anteriormente para la etapa
(a).
Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT,
amina (VI), R^{2}CO_{2}H, un exceso de base de amina 3º (base
de Hünig, Et_{3}N o NMM) en diclorometano,
N,N-dimetilformamida, NMP o DMA, a t. a. durante hasta 36
horas, o amina (VI), ácido R^{2}CO_{2}H, HBTU en presencia de un
exceso de base de amina 3º (base de Hünig, Et_{3}N o NMM) en DMF
durante hasta 24 horas a t. a.
Cuando Z representa SO_{2} e Y representa Cl,
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la
amina de fórmula (VI) con R^{2}SO_{2}Cl por analogía con los
procedimientos generales descritos en la etapa (a).
Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT,
amina (VI), R^{2}SO_{2}Cl, un exceso de base de amina 3º (base
de Hünig, Et_{3}N o NMM) en N,N-dimetilformamida, a t. a.
durante 18 horas, o amina (IV), R^{2}SO_{2}Cl en presencia de
un exceso de Et_{3}N en diclorometano a t. a.
Los compuestos de fórmula R^{2}ZY están
disponibles en el mercado o pueden obtenerse usando la metodología
convencional, o cuando R^{2} es un heterociclo, por analogía con
los procedimientos descritos en Comprehensive Heterocyclic
Chemistry I y II (Elsevier Science Ltd.) y en las referencias
citadas en ese documento.
La etapa (d) se ejemplifica a continuación en
los Ejemplos 1-3, 6-13, y
25-29.
Vía B
El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse a
partir de la amina (III) por reacción con R^{2}ZY de acuerdo con
los procedimientos descritos anteriormente para la etapa (d), Vía
A.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
a partir del compuesto de fórmula (VII) por analogía con los
procedimientos descritos anteriormente en la etapa (c), Vía A.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
por reacción de la amina de fórmula (VIII) con el ácido o derivado
de ácido (II) de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente en la etapa (a), Vía A.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por reacción de los compuestos de fórmula (IX) con
tetrahidrotiopiran-4-ol como se ha
descrito anteriormente en la etapa (d), Vía A.
La transformación de (IX) en (I) se ejemplifica
mediante el Ejemplo 88.
Vía C
R^{alk} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, preferiblemente Me o Et.
Los compuestos de fórmula (X) están disponibles
en el mercado o pueden obtenerse a partir de los compuestos de
fórmula (II), usando condiciones de esterificación
convencionales.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
por reacción del éster (X) con
tetrahidrotiopiran-4-ol, como se ha
descrito anteriormente en la etapa (b), Vía A.
Etapa
(e)
La hidrólisis del éster (XI) puede realizarse en
presencia de un ácido o de una base, en un disolvente adecuado,
opcionalmente a temperatura elevada, produciendo el ácido (XII).
Típicamente, el éster (XI) se trata con un
hidróxido de metal alcalino (por ejemplo Li, Na, Cs) en un
disolvente acuoso (MeOH, EtOH, dioxano, THF) a entre la t. a. y la
temperatura de reflujo de la reacción, dando el ácido de fórmula
(XII).
La reacción del ácido (XII) con la amina (VIII)
como se ha descrito anteriormente en la etapa (a) proporciona los
compuestos de fórmula (I).
Ciertos grupos R^{2} pueden experimentar otras
interconversiones de grupo funcional (FGI) y transformaciones,
tales como alquilación de un grupo hidroxi fenol, usando un bromuro
de alquilo adecuado, en presencia de una base de metal alcalino
adecuada (tal como K_{2}CO_{3}), opcionalmente en presencia de
un catalizador (Por ejemplo KI) en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo y/o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada
(véanse los Ejemplos 15-21), o desmetilación de un
grupo metoxi por tratamiento con yoduro de litio en piridina o
colidina, o por tratamiento con BBr_{3} en diclorometano.
Para ciertos compuestos de la descripción, puede
emplearse una estrategia de grupos protectores adecuada. Por
ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse usando un grupo
tetrahidropirano, y la desprotección puede realizarse por
tratamiento con una solución de ácido acético:agua:tetrahidrofurano
(4:1:2 en volumen) a t. a. durante hasta 18 horas (véanse los
Ejemplos 4 a 21). Además, un grupo benciloxi puede usarse y
desprotegerse, dando el correspondiente compuesto hidroxilo, por
ejemplo usando una reducción (por ejemplo con paladio negro en
ácido).
Las estrategias de FGI y
protección/desprotección se ejemplifican en los Ejemplos
4-5 y 22-24.
Todas las reacciones y preparaciones anteriores
de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos
precedentes son reactivos convencionales y apropiados, y las
condiciones de reacción para su realización o preparación así como
procedimientos para el aislamiento de los productos deseados se
conocerán bien por los especialistas en la técnica con respecto a
los precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones
hasta la fecha.
Como se ha mencionado anteriormente, el uso de
estrategias de protección/desprotección es necesario en algunos
casos. Pueden usarse procedimientos tales como los descritos por T.
W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication, 1981) o por McOMIE
(Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
1973).
Los compuestos de fórmula (I), así como los
intermedios para la preparación de los mismos pueden purificarse de
acuerdo con diversos procedimientos conocidos, tales como por
ejemplo cristalización o cromatografía.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
también pueden transformarse opcionalmente en sales
farmacéuticamente aceptables. En particular, las sales
farmacéuticamente aceptables de los derivados de nicotinamida de la
fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos y de bases
(incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzoato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
hidrogenofosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato,
maleato, malonato, mesilato, metilsulfato,
2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato,
fosfato, sacarato, estearato, succinato sulfato, D- y
L-tartrato,
1-hidroxi-2-naftoato,
3-hidroxi-2-naftoato
y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas,
véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,
Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania
(2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
derivado de nicotinamida de fórmula (I) puede prepararse fácilmente
mezclando soluciones del derivado de nicotinamida de fórmula (I) y
el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede
precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede
recuperarse por evaporación del disolvente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por
ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
También se incluyen dentro del alcance de la
invención los clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de
tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a
derivados de nicotinamida de fórmula (I) incluyen referencias a
sales de los mismos y a solvatos y clatratos de los compuestos de
fórmula (I) y a las sales de los mismos.
La invención incluye todos los polimorfos de los
derivados de nicotinamida de fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la
invención los denominados "profármacos" de los derivados de
nicotinamida de fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de
los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tienen poca o
ninguna actividad farmacológica pueden, cuando se metabolizan tras
la administración dentro de o sobre el cuerpo, dar lugar a
derivados de nicotinamida de fórmula (I) que tengan la actividad
deseada. Tales derivados se denominan "profármacos".
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades
apropiadas presentes en los derivados de nicotinamida de fórmula
(I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la
técnica como "pro-restos" como se describe, por
ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier,
1985).
\newpage
Finalmente, ciertos derivados de nicotinamida de
fórmula (I) pueden actuar por sí solos como profármacos de otros
derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en
forma de dos o más isómeros ópticos. Cuando un derivado de
nicotinamida de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o
alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o
Z/E), y cuando el derivado de nicotinamida contiene, por ejemplo,
un grupo ceto u oxima, puede aparecer isomería tautomérica
("tautomería"). Se concluye que, a menos que se defina otra
cosa, un derivado de nicotinamida unitario puede mostrar más de un
tipo de isomería.
Se incluyen dentro del alcance de la presente
invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y
mezclas de uno o más de los mismos.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante
técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la
técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada o
cromatografía.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la
conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, resolución
del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por
ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales
diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido
o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido
tartárico.
La presente invención también incluye todas las
variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un derivado
de nicotinamida de fórmula (I). Una variación isotópica se define
como aquella en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo
que tenga el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de
la masa atómica encontrada normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los derivados de nicotinamida de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H, y ^{3}H, carbono, tales
como ^{13}C y ^{14}C, nitrógeno, tales como ^{15}N, oxígeno,
tales como ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P,
azufre, tales como ^{35}S, flúor, tales como ^{18}F y cloro,
tales como ^{36}Cl.
La sustitución con isótopos del derivado de
nicotinamida de fórmula (I) tales como deuterio, es decir, ^{2}H,
puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una
mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo
aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto
pueden preferirse en algunas circunstancias.
Ciertas variaciones isotópicas de los derivados
de nicotinamida de fórmula (I), por ejemplo, las que incorporan un
isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en
tejido de fármacos y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio,
es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C,
son particularmente útiles para este propósito en vista de su
facilidad de incorporación y simples medios de detección.
Las variaciones isotópicas de los derivados de
nicotinamida de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante
técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la
técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los
Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando variaciones isotópicas
apropiadas de los reactivos adecuados.
De acuerdo con un aspecto más, la presente
invención se refiere a mezclas de derivados de nicotinamida de
fórmula (I), así como a mezclas con o de sus sales, solvatos,
polimorfos, formas isoméricas y/o formas isotópicas
farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, todas las
formas mencionadas anteriormente en este documento de los derivados
de nicotinamida de fórmula (I) excepto las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir, solvatos, polimorfos, formas isoméricas y
formas isotópicas), se definen como "formas derivadas" de los
derivados de nicotinamida de fórmula (I) en lo sucesivo.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son
compuestos farmacéuticos activos evaluables, que son adecuados para
la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que están
implicadas las enzimas PDE4, en particular los trastornos
inflamatorios, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias y
heridas.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y
sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptables que se
han mencionado anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la
invención a animales, preferiblemente a mamíferos y en particular
a seres humanos, en forma de composiciones farmacéuticas para
terapia o profilaxis. Pueden administrarse per se, en
mezclas con otros o en combinación con otros fármacos, o en forma de
preparaciones farmacéuticas que permitan la administración entérica
(gástrica) o parenteral (no gástrica) y cuyo constituyente activo
contenga una dosis eficaz de al menos un derivado de nicotinamida de
fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables, además de excipientes y/o aditivos farmacéuticamente
inocuos convencionales. El término "excipiente" se usa en este
documento para describir cualquier ingrediente que no sea el
compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá
enormemente del modo particular de administración.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden
liofilizarse, secarse por nebulización o secarse por evaporación
para proporcionar un lecho sólido, polvo o película de material
cristalino o amorfo. Puede usarse el secado por microondas o por
radiofrecuencia para este propósito.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la
invención pueden administrarse oralmente. La administración oral
puede implicar el tragar, para que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente
sanguínea desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas
(incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y
nano-partículas, geles, películas (incluyendo las
muco-adhesivas), óvulos, nebulizaciones y
formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, nebulizaciones y elixires. Tales
formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas duras o
blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua,
etanol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o
más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las
formulaciones líquidas también pueden prepararse para la
reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la
invención también pueden usarse en formas de dosificación de
disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en
Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6),
981-986 por Liang y Chen (2001).
La composición de un comprimido típico de
acuerdo con la invención puede comprender:
Un comprimido típico puede prepararse usando
procedimientos convencionales conocidos por un químico de
formulación, por ejemplo, por compresión directa, granulación (en
seco, húmedo o fundido), congelación por fusión o extrusión. La
formulación de comprimidos puede comprender una o más capas y puede
recubrirse o no recubrirse.
Los ejemplos de excipientes adecuados para la
administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato
sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo,
almidón glicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes
humectantes, por ejemplo, laurilsulfato sódico, conservantes,
anti-oxidantes, aromatizantes y colorantes.
Las formulaciones sólidas para la administración
oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual,
objetivizada y programada Los detalles de las tecnologías de
liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de energía
elevada, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y
col., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2),
1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación
modificada se describen en la Patente de Estados Unidos Nº
6.106.864.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables de la
invención también pueden administrarse directamente a la corriente
sanguínea, en los músculos o en un órgano interno. Los medios
adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y
subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración
parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas),
inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH
de aproximadamente 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden
formularse más adecuadamente en forma de una solución no acuosa
estéril o como una forma secada para usarse junto con un vehículo
adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
realizarse fácilmente usando las técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas por los especialistas en la
técnica.
La solubilidad de los derivados de nicotinamida
de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales
puede aumentarse mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el
uso de dispersiones de energía elevada secadas por nebulización
(véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de
formulación apropiadas, tales como el uso de agentes potenciadores
de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y
programada.
Los derivados de nicotinamida de la invención
también pueden administrarse tópicamente en la piel o mucosa,
dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este
propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
pomadas, polvos, vendajes, espumas, películas, parches para la piel,
obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones.
Pueden usarse también liposomas. Los vehículos típicos incluyen
alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
glicerina y proplilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de
la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10),
955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
liberación por iontoforesis, eletroporación, fonoforesis,
sonoforesis e inyección sin agujas o por microagujas.
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual, objetivizada y
programada. De esta manera, los derivados de nicotinamida de fórmula
(I) pueden formularse en una forma más sólida para administración
en forma de un depósito implantado que proporciona una liberación a
largo plazo del compuesto activo.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
también pueden administrarse intranasalmente o por inhalación,
típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla,
por ejemplo en un relleno seco con lactosa en forma anhidra o
monohidrato, preferiblemente monohidrato, manitol, dextrano,
glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa o
trehalosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por
ejemplo mezclado con fosfolípidos) en un inhalador de polvo seco o
en forma de un nebulizador de aerosol desde un contenedor
presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un
atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina
fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado,
tal como diclorofluorometano.
El envase presurizado, bomba, nebulizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente,
etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para la dispersión,
solubilización o liberación extendida del propulsor(es)
activo(s) en forma de un disolvente y de un tensioactivo
opcional, tal como trioleato de sorbitano o un ácido
oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o
de suspensión, el producto fármaco se microniza a un tamaño
adecuado para liberarse por inhalación (típicamente de menos de 5
micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de
trituración apropiado, tal como molienda en espiral, molienda en
lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar
nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por
nebulización.
Una formulación en solución adecuada para el uso
en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una
neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del derivado de
nicotinamida de fórmula (I) por actuación y el volumen de actuación
puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede
comprender un derivado de nicotinamida de fórmula (I),
propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los
disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de
propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Las cápsulas, ampollas y cartuchos (fabricados,
por ejemplo, en gelatina o HPMC) para el uso en un inhalador o
insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla de
polvo del derivado de nicotinamida de fórmula (I), una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la
actuación tal como l-leucina, manitol o estearato de
magnesio.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con
la invención se disponen típicamente para administrar una dosis
medida o "descarga" que contenga de 1 \mug a 4000 \mug del
derivado de nicotinamida de fórmula (I). La dosis diaria total
estará típicamente en el intervalo de 1 \mug a 20 mg que pueden
administrarse en una única dosis o, más normalmente, en forma de
dosis divididas a lo largo del día.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual,
objetivizada y programada. La liberación sostenida o controlada
puede obtenerse usando por ejemplo poli(ácido
D,L-láctico-co-glicólico).
Pueden añadirse a la formulación agentes
aromatizantes, tales como mentol y levomentol y/o edulcorantes tales
como sacarina o sacarina sódica.
De acuerdo con un aspecto preferido, los
derivados de nicotinamida de fórmula (I) de la presente invención se
administran intranasalmente o por inhalación.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
pueden administrarse rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma
de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es la base
de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas
alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual,
objetivizada y programada.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído,
típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución
micronizada en solución salina isotónica, estéril y de pH ajustado.
Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y andial
incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de
gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo,
silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares,
tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal
como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido
hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o
un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelan, con un
conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones
también pueden liberarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/andial pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dual,
objetivizada o programada.
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales
como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para
mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, sabor,
biodisponibilidad y/o estabilidad.
Se ha descubierto, por ejemplo, que los
complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto los complejos de inclusión como
los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa
con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo
auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las
más comúnmente usadas para estos propósitos son las alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden
encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
está típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg
dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis
diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divididas. El
médico será fácilmente capaz de determinar dosis para sujetos
dependiendo de la edad, peso, estado de salud y sexo del paciente
así como de la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales
y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también
pueden usarse como una combinación con uno o más agentes
terapéuticos adicionales para co-administrarse a un
paciente para obtener algún resultado final terapéutico
particularmente deseado. El segundo y el resto de agentes
terapéuticos adicionales también pueden ser derivados de
nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas
farmacéuticamente aceptables, o uno o más inhibidores de PDE4
conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y el resto de
agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de
agentes terapéuticos.
Como se usan en este documento, los términos
"co-administración",
"co-administrado" y "en combinación con",
cuando se refieren a los derivados de nicotinamida de fórmula (I) y
a uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden significar, y
se refieren a e incluyen los siguientes:
- \bullet
- administración simultánea de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes sustancialmente a la vez a dicho paciente,
- \bullet
- administración sustancialmente simultánea de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan uno aparte del otro en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente a la vez por dicho paciente, mientras que dichos compuestos se liberan sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente,
- \bullet
- administración secuencial de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan uno aparte del otro en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, mientras que dichos componentes se liberan sustancialmente en momentos diferentes a dicho paciente; y
- \bullet
- administración secuencial de tal combinación de derivado(s) de nicotinamida y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de una manera controlada mientras que se administran concurrente, consecutiva y/o solapadamente a la vez y/o en momentos diferentes por dicho paciente.
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que pueden usarse en combinación con los derivados de
nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de ningún modo se
limitan a:
(a) Inhibidores de
5-lipooxigenasa (5-LO) o
antagonistas de la proteína activadora de
5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA)
incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,
(c) Antagonistas del receptor histamínico
incluyendo antagonistas de H1, H3 y H4,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 para el uso
descongestionante,
(e) Antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) agonistas del adrenoceptor
\beta_{2},
(g) Teofilina,
(h) Cromoglicato sódico
(i) Inhibidores de COX-1 (NSAID)
e inhibidores selectivos de COX-2,
(j) Glucocorticoesteroides orales o
inhalados,
(k) Anticuerpos monoclonales activos frente a
entidades inflamatorias endógenas,
(l) Agentes del factor de necrosis
anti-tumorales
(anti-TNF-a)
(m) Inhibidores de moléculas de adhesión
incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) Antagonistas del receptor de
quinina-B1 y B2,
(o) Agentes inmunosupresores,
(p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) Antagonistas del receptor de taquiquinina
NK1, NK2 y NK3,
(r) Inhibidores de elastasa,
(s) Agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) Inhibidores de uroquinasa,
(u) Compuestos que actúan sobre los receptores
de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) Moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo
inhibidores de IKK,
(w) Agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o anti-tusivos,
(x) Antibióticos, e
(y) Inhibidores de la quinasa p38 MAP.
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los derivados de nicotinamida de fórmula
(I) con:
- \bullet
- agonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, en concreto bromuro, sales de tiotropio, en concreto bromuro, sales de oxitropio, en concreto bromuro, perencepina y telencepina,
- \bullet
- agonistas del adrenoceptor \beta2 incluyendo albutarol, salbutamol, formoterol y salmeterol,
- \bullet
- inhibidores de la quinasa p38 MAP,
- \bullet
- antagonistas H3,
- \bullet
- glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona,
- \bullet
- o agonistas del receptor de adenosina A2a
Debe apreciarse que todas las referencias de
este documento al tratamiento incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico. La descripción que se muestra a
continuación se refiere a las aplicaciones terapéuticas a las que
pueden aplicarse los derivados de nicotinamida de fórmula (I).
Los derivados de nicotinamida de fórmula (I)
inhiben la isoenzima PDE4 y por lo tanto tienen un gran intervalo
de aplicaciones terapéuticas, como se describe con detalle a
continuación, a causa del papel esencial, que la familia PDE4 de
isoenzimas juega en la fisiología de todos los mamíferos. El papel
enzimática representada por las isoenzimas PDE4 es la hidrólisis
intracelular de 3',5'-monofosfato de adenosina
(cAMP) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios.
cAMP, a su vez, es responsable de mediar los efectos de numerosas
hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de PDE4
juega un papel significativo en una diversidad de procesos
fisiológicos. Hay gran bibliografía en la técnica que describe los
efectos de los inhibidores de PDE sobre diversas respuestas
celulares inflamatorias, que además del incremento de cAMP, incluyen
la inhibición de la producción de superóxido, desgranulación,
quimiotactismo y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en
eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Por lo tanto, un aspecto más de la presente
invención se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de
fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente
aceptables, en el tratamiento de enfermedades, trastornos y
afecciones en las que se implican las isoenzimas PDE4. Más
específicamente, la presente invención también se refiere al uso de
los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de
enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo
constituido por:
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma atópico bronquial mediado por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por trastornos patofisiológicos, asma extrínseco provocado por factores medioambientales, asma esencial de motivo desconocido o inaparente, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alergia, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgico, asma incipiente y síndrome de respiración sibilante infantil,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema,
- \bullet
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS) y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos
- \bullet
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de la bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma del reparador de dispositivos de vapor, calicosis o enfermedad por inhalación de pequeñas partículas de piedra, ptilosis provocada por la inhalación de polvo de pluma de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los mineros, bisinosis o asma de polvo de algodón y neumoconiosis de talco;
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis estafilococal y bronquitis vesicular,
- \bullet
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
- \bullet
- rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoide,
- \bullet
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatiode que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
- \bullet
- gota, fiebre y dolor asociado con inflamación,
- \bullet
- un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
- \bullet
- dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eccema alérgico o atópico,
- \bullet
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria mediada inmune, urticaria mediada complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma autosomal dominante o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
- \bullet
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
- \bullet
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por la inflamación de toda o de parte de la uvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
- \bullet
- psoriasis;
- \bullet
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas,
- \bullet
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedades autoinmunes/inflamatorias que son un miembro seleccionado entre el grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermía, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, enteropatía idopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis hipersensible crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
- \bullet
- prevención de rechazo a injertos alogénicos siguientes a transplante de órganos,
- \bullet
- enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
- \bullet
- choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisiaria, caquexiaurémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),
- \bullet
- lesión del hígado,
- \bullet
- hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
- \bullet
- enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
- \bullet
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de aprendizaje y de memoria, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas,
- \bullet
- infección, especialmente infección por virus donde tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o donde tales virus son sensibles a sobrerregulación de TNF-\alpha en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales se vean impactadas de forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
- \bullet
- infecciones de levaduras y hongos donde dicha levadura y dicho hongo son sensibles a sobrerregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levadura y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, por ejemplo fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
- \bullet
- lesión isquémica por reperfusión, enfermedad cardiaca isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad de riñón y uréter, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
- \bullet
- reducción de la formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
- \bullet
- psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo actividades antiflogísticas, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel e hidratantes.
De acuerdo con un aspecto la presente invención
se refiere en particular al tratamiento de una enfermedad
respiratoria, tal como síndrome de insuficiencia respiratoria en
adultos (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), fibrosis cística, asma, enfisema,
bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
De acuerdo con otro aspecto la presente
invención se refiere en particular al tratamiento de trastornos
gastrointestinales (GI), en particular enfermedades inflamatorias
del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn, ileitis,
colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y colitis
ulcerosa.
Un aspecto más de la presente invención también
se refiere al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, para la
fabricación de un fármaco que tenga una actividad inhibidora de
PDE4. En particular, las presentes invenciones se refieren al uso de
los derivados de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o formas
derivadas farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones
inflamatorias, respiratorias, alérgicas y de formación de
cicatrices, y más precisamente para el tratamiento de las
enfermedades, trastornos y afecciones que se han enumerado
anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento particularmente interesante de
tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un
inhibidor de PDE4 incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con
una cantidad eficaz de un derivado de nicotinamida de fórmula (I),
sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. Más
precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento
particularmente interesante de tratamiento de un mamífero,
incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad, trastorno o
afección inflamatoria, respiratoria, alérgica y de formación de
cicatrices, incluyendo tratar a dicho mamífero con una cantidad
eficaz de un derivado de nicotinamida de fórmula (I), sus sales y/o
formas derivadas farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
Otros aspectos de la invención se mencionan en
las reivindicaciones.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los derivados de nicotinamida de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el clorhidrato de amina de la
preparación 15a en diclorometano, la solución se lavó con una
solución 1 N de hidróxido sódico, después se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilanotropil)-3-etilcarbodiimida
(200 mg, 1,05 mmol) a una solución de la amina preparada
recientemente (200 mg, 0,57 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (93 mg, 0,69 mmol), el
ácido apropiado (0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (480
\mul, 2,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N y las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido
clorhídrico 2 N, una solución de bicarbonato sódico, agua y
salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
acetato de etilo:pentano (30:70 a 100:0) o usando
acetonitrilo:diclorometano (1:99 a 50:50). Después, los productos
se destilaron azeotrópicamente con diclorometano:éter diisopropílico
y se trituraron con éter diisopropílico, produciendo los compuestos
del título en forma de sólidos blancos (rendimiento = 64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,60-2,04 (m, 10H), 2,44 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,96
(s, 3H), 4,10-4,24 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,52 (s,
1H), 6,60 (d, 1H), 8,04 (m, 4H), 8,26 (m,1H).
EMBR: m/z EN^{+} 526 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 59,45; H, 6,14; N,
8,05, C_{25}H_{30}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 59,63; H, 6,00;
N, 8,34%.
Se disolvió el clorhidrato de amina de la
preparación 15a (325 mg, 0,83 mmol) en diclorometano, la solución
se lavó con una solución de hidróxido sódico 1 N, después se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(176 mg, 0,92 mmol) a una solución de la amina preparada
recientemente, 1-hidroxibenzotriazol hidrato (124
mg, 0,92 mmol), ácido
5-(2-metoxil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
(200 mg, 0,92 mmol) y N-metilmorfolina (101 \mul, 0,92
mmol) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con más acetato etilo (20 ml),
los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de
bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
acetato de etilo:pentano (50:50) como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de cristales blancos, 273 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,75-1,92 (m, 4H), 1,93-2,13 (m,
6H), 2,46 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (s a, 2H), 5,30
(m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (s,1H), 7,35 (m,2H), 7,71 (d, 1H), 8,03
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 576 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del clorhidrato de amina de la
preparación 15a (270 mg, 0,70 mmol), el ácido de la preparación 25
(125 mg, 0,65 mmol), hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(152 mg, 0,65 mmol) y trietilamina (388 \mul, 2,88 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el
residuo se diluyó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución de bicarbonato sódico y salmuera, después se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
un gradiente de elución del diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(95:5:0,5 a 90:10:1), produciendo el compuesto del título, 70
mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,82-2,00 (m, 10H), 2,35-2,42 (m,
2H), 2,72 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7.20
(d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,60 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 528 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 80
(230 mg, 0,38 mmol), ácido acético (4 ml), agua (1 ml) y
tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La
reacción enfriada se repartió entre éter y una solución saturada de
bicarbonato sódico, y las fases se separaron. La fase orgánica se
lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N, después se secó (MgSO_{4})
y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 100:0). El producto se
trituró con éter isopropílico, produciendo el compuesto del título
en forma un sólido blanco, 161 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,83-2,07 (m, 10H), 2,38 (m, 2H),
2,63-2,81 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,25
(t, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,48 (m, 1H),
7,93 (m, 1H), 8,02 (m, 1H) 8,15 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 518 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,30; H, 6,22; N,
8,09, C_{22}H_{32}FN_{3}O_{5}S requiere C, 60,33;H,6,23, N,
8,12%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 86
(1,19 g, mmol) en agua (5 ml), ácido acético (20 ml) y
tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 60ºC durante 24 horas. La
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución de
bicarbonato sódico saturada y salmuera, después se seco
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo y el producto se cristalizó en acetato de
isopropilo, produciendo el compuesto del título, 683 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,60-2,04 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,78
(m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 4H), 5,26 (m,
1H), 6,86 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,10
(m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 532 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 86
(21,2 g, 34,5 mmol) en agua (75 ml), ácido acético (300 ml) y
tetrahidrofurano (150 ml) se calentó a 70ºC durante 24 horas. La
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en metanol (200 ml), se añadió ácido tósico (1 g) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
solución se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante
se recristalizó en acetato de isopropilo, produciendo el compuesto
del título en forma de sólido blanco, 14,12 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,89
(m, 8H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,74 (m, 4H),
3,94 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,03 (d,
1H), 7,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 532 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,18; H, 6,42; N,
7,75. C_{27}H_{34}FN_{3}O_{5}S; 0,4H_{2}O requiere C,
60,18; H, 6,51; N, 7,80%.
\newpage
Ejemplos 6 al
12
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Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,5-2 equiv.) a una solución de la amina apropiada
(preparaciones 15a y 18) (1-1,5 equiv.),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,25 equiv.), los
ácidos apropiados de las preparaciones 58 a 63 (1 equiv.) y
N-etildiisopropilamina (3 equiv.) en
N,N-dimetiformamida (3-4 ml mmol^{-1}) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico
al 10%, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua
y una solución de carbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano (2,5 ml mmol^{-1}), y se añadieron ácido acético
(5 ml mmol^{-1}) y agua (1,25 ml mmol^{-1}), y la solución se
agitó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato
de etilo y agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó
con una solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Los productos
brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando gradientes de elución de acetonitrilo:diclorometano
(20:80 a 100:0) o acetato de etilo:pentano (30:70 a 100:0) y después
se trituró en éter isopropílico formando los compuestos del título
en forma de sólidos blancos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A = se usó trietilamina en lugar de
N-etildiisopropilamina
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(112 mg, 0,59 mmol) a una mezcla de la amina de la preparación 17
(150 mg, 0,39 mmol), el ácido de la preparación 64 (105 mg, 0,39
mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (52 mg, 0,39
mmol) y N-etildiisopropilamina (135 \mul, 0,78 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre
diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases
se separaron. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el
residuo se recogió en una solución de tetrahidrofurano (2 ml), agua
(1 ml) y ácido acético (4 ml) y la solución se agitó a 85ºC durante
24 horas. La reacción se basificó por la adicción de bicarbonato
potásico sólido, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y
las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por HPLC usando
una columna Phenomenex C_{18}, y un gradiente de elución de ácido
trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo (95:5 a 0:100) dando el
compuesto del título.
EMAR: m/z IQPA^{+} 514,2353 [MH+] req
514,2370.
Se añadieron carbonato potásico (130 mg, 0,94
mmol), yoduro potásico (8,3 mg, 0,05 mmol) y
1-tetrahidropiraniloxi-3-bromopropano
(105 \mul, 0,62 mmol) a una solución del fenol de la preparación
89 (226 mg, 0,47 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y
N,N-dimetilformamida (1 ml) y la reacción se agitó a 90ºC
durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato etílico y
ácido cítrico al 10% y las fases se separaron. La fase orgánica se
lavó con agua, y una solución de bicarbonato sódico y salmuera,
después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en ácido acético:tetrahidrofurano:agua (4 ml:2
ml:1 ml), y la solución se agitó a 70ºC durante 18 horas. La
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, las fases se
separaron, y la fase orgánica se lavó con una solución de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de acetato de etilo:pentano (40:60 a 100:0) y el producto se
trituró con éter diisopropílico, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco, 85 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,60-2,00 (m, 10H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (m, 2H),
2,64-2,80 (m, 4H), 3,80 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,30
(t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,38
(t,1H), 8,04 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 554 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,85; H, 6,51; N,
7,76, C_{27}H_{34}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 61:00; H, 6,45;
N, 7,90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 15 a
21
Los siguientes compuestos de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon en forma de sólidos
blancos a partir de los fenoles apropiados (ejemplos
37-40 y 48) y
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano
o
1-tetrahidropiraniloxi-3-bromopropano
siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
14.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió negro de paladio (180 mg) a una
solución del compuesto de la preparación 83 (172 mg, 0,28 mmol) en
ácido fórmico (20 ml, 4,4% en metanol) y N,N-dimetilformamida
(2 ml), y la reacción se agita en una atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas. El análisis por CCF mostró que quedaba material de
partida, de forma que se añadió ácido fórmico (0,72 ml) y más negro
de paladio (90 mg) y la mezcla se agitó durante 48 horas más. La
reacción se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida, y el
residuo se repartió entre bicarbonato sódico y acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (40:60 a 100:0)
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 45
mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50
(t, 3H), 1,60-2,06 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m,
4H), 4,04-4,24 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 6,54 (s, 1H),
6,62 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 9,08-9,36
(m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 540 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 58,56; H, 6,29; N,
7,81, C_{26}H_{32}FN_{3}O_{5}S; 0,85 H_{2}O requiere C,
58,60; H, 6,37; N, 7,88%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 59% a partir del compuesto de
la preparación 84, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
22.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,40
(m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,24-1,38 (m, 1H),
1,62-2,04 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,92
(d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,44 (s,
1H), 6,58 (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,40 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 566 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 60,87; H, 6,37; N,
7,64, C_{28}H_{34}FN_{3}O_{5}S; 0,5 H_{2}O requiere C,
60,85; H, 6,38; N, 7,60%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto del título se obtuvo a partir de un
sólido blanco con un rendimiento del 60% a partir del compuesto de
la preparación 85, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
22.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,64-2,12 (m, 18H), 2,20 (m, 2H),
2,68-2,82 (m, 2H), 4,00-4,14 (m,
3H), 5,02 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,84
(m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,22 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 580 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 62,12; H, 6,50; N,
7,43, C_{29}H_{36}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 62,46; H, 6,51;
N, 7,53%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 25 y
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del clorhidrato de amina apropiado de
las preparaciones 15a y 18 (1 equiv.), los cloruros de sulfonilo
apropiados (1,3 equiv.) y trietilamina (3 equiv.) en diclorometano
(25 ml mmol^{-1}) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La solución se lavó con una solución de ácido cítrico al 10%
y luego se evaporó a presión reducida. El producto se cristalizó en
acetato de isopropilo, produciendo los compuestos del título en
forma de sólidos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se disolvió el clorhidrato de amina de la
preparación 18 (500 mg, 1,34 mmol) en diclorometano, la solución se
lavó con una solución de hidróxido sódico 1 N, después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(385 mg, 2,01 mmol) a una solución de esta amina,
1-hidroxibenzotriazol hidrato (181 mg, 1,34 mmol),
cloruro de
6-metoxi-m-toluenosulfonilo
(267 mg, 1,21 mmol) y N-etildiisopropilamina (934 \mul,
5,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (50:50)
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
317 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m,
2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38.2,49 (m,
2H), 2,72.2,86 (m, 4H), 3,23 (s a, 1H), 3,89-4,04
(m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H),
7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d,
1H).
EMBR: m/z EN^{+} 542 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (0,21
ml, 3,2 mmol) a 7-metoxiquinolina enfriada con hielo
(Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), y después
la solución se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada
se vertió en hielo, se añadió lentamente bicarbonato sódico seguido
de acetonitrilo (30 ml) y la amina de la preparación 15a (171 mg,
0,44 mmol). Después se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
solución se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La fase orgánica se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 154 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m,
2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03
(s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H),
7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd,
1H).
EMBR: m/z (IQPA^{-}) 573
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales blancos a partir de la amina de la preparación 18 y
7-metoxiquinolina (Syn. Comm. 2000; 30(2);
367) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 28.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m,
2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02
(s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d,
1H), 8,99 (dd, 1H).
EMBR: m/z (IQPA^{+}) 579
[MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 56,88; H, 5,87; N,
9,80. C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}S_{2}; 0,6 H_{2}O requiere
C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%.
Se disolvió
2-cloro-5-fluoro-nicotinoato
de etilo (50,4 g, 0,247 mol) (véase la referencia J. Med.
Chem., 1993, 36 (18), 2676-88) en
tetrahidrofurano (350 ml) y se le añadió una solución acuosa 2 M de
hidróxido de litio (247 ml, 0,495 mol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El pH de la solución
se redujo a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 6 N y
después se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a
presión reducida, dando un sólido que se trituró con éter dietílico
y después se secó, dando el compuesto del título (40,56 g) en forma
de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
EMBR (EN^{+}): m/z [MH]^{+} 174.
Se añadió
trans-4-aminociclohexanol (100 g, 0,87 mol) a
acetonitrilo (1 l), con agitación seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo (208 g, 0,96 mol) en porciones durante 1 hora.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, el
precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con
acetato de etilo:hexano (1:3, 250 ml) y después con hexano (250 ml)
y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, 166,9 g.
p.f. 167-170ºC.
Una solución de cloruro de mesilo (122,4 g, 1,07
mol) en diclorometano (400 ml) se añadió gota a gota durante 45
minutos a una solución enfriada con hielo del alcohol de la
preparación 2 (200 mg, 0,93 mol) y trietilamina (112,8 g, 1,115
mol) en diclorometano (1 l). La reacción se agitó durante 15 minutos
y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se lavó con agua (3 x 1,5 l) y después se agitó con sílice
(100 ml, Merck 60H). Esta mezcla se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida hasta aproximadamente un cuarto del
volumen. Se añadió hexano (500 ml), la mezcla se enfrió a 0ºC y el
sólido resultante se retiró por filtración, se secó y se
recristalizó en acetato de etilo, dando el compuesto del título,
221,1 g.
p.f. 146-148ºC.
Se añadió azida sódica (25,5 g, 0,39 mol) a una
solución del mesilato de la preparación 3 (100 g, 0,34 mol) en
N,N-dimetilformamida (500 ml) y la reacción se calentó
lentamente a 80ºC y se agitó durante 24 horas más a esta
temperatura. A la solución enfriada se le añadió lentamente
hielo/agua (1 l) y el precipitado resultante se retiró por
filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en
acetato de etilo (200 ml) y la solución se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se
recristalizó en hexano, produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, 50,8 g.
p.f. 79-81ºC.
Se mezcló paladio al 5% sobre carbono (5 g) con
tolueno (10 ml) y se añadió a la azida de la preparación 4 (170 g,
0,71 mol) en metanol (400 ml). La mezcla se hidrogenó (80 atmósferas
(8106 kPa)) a temperatura ambiente durante 18 horas y después se
filtró. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró
con acetato de etilo (50 ml) y después con hexano (200 ml). El
sólido obtenido se aisló por filtración, se disolvió en acetato de
etilo (600 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se
concentró al vacío, dando una pasta que se diluyó con hexano (300
ml). El sólido obtenido se aisló por filtración y se lavó con
acetato de etilo en hexano (20:80). Las aguas madre se combinaron y
se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después metanol como
eluyente. El material obtenido se cristalizó en acetato de etilo y
hexano y se combinó con el primer cultivo, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (76 g).
p.f. 88-90ºC.
Se añadió cloruro de oxalilo (8 ml, 90 mmol)
durante 10 minutos a una suspensión enfriada con hielo del ácido de
la preparación 1 (10 g, 57 mmol) y N,N-dimetilformamida (5
gotas) en diclorometano (200 ml). Después, la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a presión
reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano,
dando el cloruro de ácido intermedio en forma de un sólido
blanco.
Éste se disolvió en diclorometano (200 ml) y la
solución se enfrió en un baño de agua y después se le añadieron
N-diisopropiletilamina (20 ml, 115 mmol) y la amina de la
preparación 5 (13,4 g, 62 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó
secuencialmente con una solución al 10% de ácido cítrico, con una
solución saturada de bicarbonato sódico (x 2), con agua y después
con salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de
una espuma amarilla, 20,2 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27
(s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H),
4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 394 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonildiimidazol (1,7 g, 10,5 mmol)
a una solución de ácido 2,5-dicloronicotínico
(documento WO 95/30676, pág 19, procedimiento 1b) (2 g, 10,55 mmol)
en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió la amina de la
preparación 5 (2,46 g, 11,5 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo se repartió entre una solución al 10%
de ácido cítrico y éter. Las fases se separaron, la fase orgánica
se lavó con más solución al 10% de ácido cítrico, agua, solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el
compuesto del título en forma de una espuma blanca, 3,61 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43
(s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m,
1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 388
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,4 ml, 26 mmol) a una
solución enfriada (-78ºC) de n-butillitio (9,4 ml, 2,5 M en
hexano, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se
agitó durante 30 minutos. Después, se añadió
2-cloro-5-metilpiridina
(3 g, 23,5 mmol) y la reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas.
La solución se vertió en dióxido de carbono sólido y se calentó a
temperatura ambiente usando un baño de agua. La solución se extrajo
con agua y la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con
éter. Estos extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 1,65 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,41
(s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 172 [MH]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo en forma de
una espuma blanca con un rendimiento del 82% a partir del ácido
nicotínico de la preparación 8 y la amina de la preparación 5,
siguiendo el procedimiento de la preparación 7.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45
(s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m,
1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27
(s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 312
[MH_{2}-Bu]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 97% a partir de ácido
2-cloronicotínico y la amina de la preparación 5,
siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,33-1,49 (s a, 9H), 1,52-1,94 (m,
8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,53 (s a, 1H), 6,57 (s a, 1H),
7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 376 [MNa]^{+}.
Una mezcla del cloruro de la preparación 6 (3 g,
8,1 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol
(documento WO 94/14793, pág 77) (2,4 g, 20,3 mmol) y carbonato de
cesio (6,5 g, 20 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 100ºC
durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y
acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó
con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título,
4,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m,
4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H),
3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m,
2H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 476 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del cloruro de la preparación 7 (1 g,
2,57 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol
(documento WO 94/14793, pág 77) (500 mg, 4,23 mmol) y carbonato de
cesio (1,4 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a
temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se
repartió entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y las fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 5:95 a 70:30),
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
1,02 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45
(s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m,
4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91
(m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 470 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 67% a partir el cloruro de la preparación 9 y
tetrahidrotiopiran-4-ol (documento
WO 94/14793, pág 77), siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45
(s, 9H), 1,62-1,75 (m, 4H),
1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80
(m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H),
8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 450 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 84% a partir del cloruro de la preparación 10 y
tetrahidrotiopiran-4-ol (documento
WO 94/14793, pág 77), siguiendo el procedimiento de la preparación
12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m,
16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04
(m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 436 [MH]^{+}, 458
[MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (50
ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 11 (4,1
g, 9,0 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida, el residuo se suspendió en éter y la suspensión se
sonicó. La mezcla se filtró y el sólido se secó a 50ºC al vacío,
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 2,8
g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,30
(m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 354 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de amina de la preparación 15a
(95 mg, 0,24 mmol) se repartió entre diclorometano y una solución 1
N de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo de nuevo con diclorometano (2 x) y las soluciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, dando el compuesto del título, 75 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98
(m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (15
ml) a una solución del compuesto de la preparación 12 (980 mg, 2,1
mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió éter diisopropílico, la
suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con más éter
diisopropílico y se secó al vacío, produciendo el compuesto del
título, 835 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,57-1,93 (m, 10H),
2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m,
4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H),
7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 370 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 49,92; H, 6,29; N,
10,09. C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,15
H_{2}O requiere C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (15
ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 13 (800
mg, 1,78 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida, el residuo se suspendió en éter diisopropílico y
la suspensión se sonicó. La mezcla se filtró y el sólido se secó a
50ºC al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino, 457 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,57-1,92 (m, 10H),
2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m,
4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H),
7,89-8,07 (s a, 4H), 8,11 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 350 [MH]^{+}.
Microanálisis encontrado; C, 55,52; H, 7,43; N,
10,38. C_{18}H_{27}FN_{3}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,33
H_{2}O requiere C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 96% a partir del compuesto de la preparación 14,
siguiendo el procedimiento de la preparación 15a.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,54-2,00 (m, 8H),
2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H),
2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (s a, 1H), 3,92 (s a, 1H),
5,22 (m, 1H), 7,10 (c, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8 ,27 (m,
1H).
EMBR: m/z EN^{+} 336 [MH]^{+}.
Se añadió gota a gota bromopiruvato de etilo
(51,9 g, 266 mmol) a una solución de 2-aminopiridina
(25 g, 266 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (270 ml) y
después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El precipitado resultante se retiró por filtración y el sólido se
lavó con éter y se secó, produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido, 71,9 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,35
(t, 3H), 4,35 (c, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H),
7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Una suspensión del compuesto de la preparación
19 (71,9 g, 249 mmol) en etanol (750 ml) se calentó a reflujo
durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo se trituró con éter, se filtró y se
secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido,
64,17 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 1,45
(t, 3H), 4,50 (c, 2H) ,7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H),
8,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
Una solución del éster de la preparación 20 (5,0
g, 18,4 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 10% (90 ml) se calentó
a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión
reducida y el residuo se trituró con dioxano. El sólido resultante
se retiró por filtración, lavando con hexano y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El residuo se trituró de nuevo con
dioxano y el sólido se filtró y se secó, produciendo más compuesto,
3,83 g en total.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 7,57
(m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 163 [MH]^{+}.
Una mezcla de 2-aminonicotinato
de metilo (documento WO 89/01488 pág 33, prep. 17) (1 g, 6,56 mmol)
y cloroacetaldehído (1,05 ml, 6,56 mmol) en etanol (5 ml) se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó
con agua (10 ml), se le añadió amoniaco 0,88 (1 ml) y la solución se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y
la solución oscura se trató con carbono, la mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:2,5:0,5) como eluyente, y
el producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del
título, 768 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 4,02
(s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H),
8,31 (d, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 177,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido de litio
(2,5 ml, 1 M en agua) a una solución del éster de la preparación 22
(400 mg, 2,27 mmol) en metanol (5 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró a
presión reducida para retirar el metanol, la solución acuosa se
acidificó usando ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s,
1H), 9,18 (d, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 163 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-4-metoxinicotinonitrilo
(Archiv. Der. Pharmazie 318 (6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) y
cloroacetaldehído (1,25 g, 8 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla enfriada se basificó mediante la adición
de una solución saturada de bicarbonato sódico y el sólido
resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al
vacío, produciendo el compuesto del título, 1 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s,
1H), 8,82 (d, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 174 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del nitrilo de la preparación 24
(600 mg, 3,47 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml) y agua (3 ml) se
agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución enfriada se diluyó con
éter (20 ml) y después se le añadió etanol hasta que se produjo la
precipitación. El sólido resultante se retiró por filtración, se
lavó con etanol y éter y se secó al vacío. El sólido se disolvió en
ácido clorhídrico 6 N y la solución se agitó a 90ºC durante 5 horas
y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del
título, 110 mg.
EMBR: m/z IQPA^{+} 193 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
8-carboetoxiimidazo[1,2-a]piridina
(documento US 5294612, ej. 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol),
acetato sódico (1,06 g, 13 mmol), formaldehído (solución acuosa al
37%, 1,8 ml, 22 mmol) y ácido acético (0,75 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y después se calentó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla enfriada se disolvió en agua (20 ml), se
le añadió carbonato potásico, para conseguir el pH 8, y la solución
se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 99,5:0,5:0 a
94:6:0,6), produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45
(t, 3H), 2,47 (s a, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,39 (m, 1H),
7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster de la preparación 26 (200
mg, 0,9 mmol), hidróxido sódico 1 N (1 ml) y metanol (5 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se
acidificó usando ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y se evaporó a presión
reducida.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 5,06
(s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 193 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
3-nitroantranílico (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791)
(4,0 g, 22 mmol) y paladio sobre carbono (400 mg) en etanol se
hidrogenó a temperatura ambiente usando un agitador Parr durante 4
horas. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con ácido
clorhídrico conc. Se añadió ácido fórmico (2,49 ml, 65,9 mmol) y la
solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se
concentró a presión reducida hasta bajo volumen, se enfrió en hielo
y el precipitado resultante se filtró. Tuvo lugar una precipitación
adicional del filtrado, este sólido se filtró y los productos
combinados se recristalizaron en ácido clorhídrico 0,5 N, dando el
compuesto del título, 2,62 g.
EMBR: m/z 162,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-yodopropano (2,0 ml,
20 mmol) a una solución de 2,3-diaminobenzoato de
etilo (documento WO 97/10219 ej. 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) y la solución se agitó a 50ºC
durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el
residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml)
y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (5 x 50
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando acetato de etilo:pentano (de 5:95 a 90:10),
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo,
1,4 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20
(d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (c, 2H), 5,60 (s a, 2H),
6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 223 [MH]^{+}.
Una solución de la amina de la preparación 29
(1,4 g, 6,31 mmol) en ácido fórmico (15 ml) se agitó a 60ºC durante
45 minutos. Se añadieron ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y más ácido
fórmico (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 12
horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo
se trituró inicialmente con acetato de etilo y el sólido se filtró
y se secó. Después, este sólido se trituró con acetato de etilo
caliente y el sólido se filtró y se secó a 60ºC, dando el compuesto
del título en forma de un sólido rosa pálido, 1,16 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d,
1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
EMBR: m/z TSP^{+} 205 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
indazolo-3-carboxílico (Chem. Ber.
52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol),
2-(2-bromoetiloxi)tetrahidropirano (2,25 g,
10,8 mmol), carbonato potásico (1,43 g, 10,4 mmol) y yoduro de
litio (67 mg, 0,5 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(20 ml) se calentó a 80ºC durante 17 horas. La mezcla se repartió
entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml) y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 91:9 a 50:50),
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
pálido, 1,88 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30
(m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (c, 2H), 4,48 (m, 1H),
4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 341 [MNa^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidróxido sódico (413 mg, 10,3
mmol) en agua (3,75 ml) se añadió gota a gota a una solución del
éster de la preparación 31 (1,83 g, 5,74 mmol) en etanol (14,7 ml) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 2 N y la mezcla
se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (3 x 60 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino blanco, 1,44 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,80
(m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H),
7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (s a, 1H).
EMBR: m/z EN^{-} 289
[M-H^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-metilpirazolo-5-carboxilato
de etilo (3 g, 19,5 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (934
mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 23,35 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadieron
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano
(3,5 ml, 23,35 mmol) y yoduro de litio (50 mg, 0,37 mmol) y la
reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla enfriada
se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron.
La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10%,
agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y después
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando un gradiente de elución de
metanol:diclorometano (de 1:99 a 5:95), produciendo el compuesto del
título, 4,47 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38
(t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m,
1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37
(c, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 305 [MNa]^{+}.
\newpage
Preparaciones 34 y
35
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-isopropil-1H-pirazolo-3-carboxilato
de etilo (Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32 (4); 1568) (509 mg, 2,8
mmol),
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano
(732 mg, 3,5 mmol) y carbonato potásico (483 mg, 3,5 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(5 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
vertió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 20:80 a
40:60), produciendo el compuesto del título de la preparación 34 en
forma de un aceite transparente, 663 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25
(d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32
(c, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 311 [MH]^{+}.
Una elución adicional proporcionó el compuesto
del título de la preparación 35, 242 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25
(d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m,
1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34
(m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 311 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por analogía
con el procedimiento descrito en Chem. y Pharm. Bull. 1984; 32 (4);
1568.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s,
1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 155 [MH]^{+}.
\newpage
Preparación 37 y
38
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon a partir
del éster de la preparación 36 y de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-pirano
por analogía con el procedimiento descrito para las preparaciones
34 y 35.
Preparación 37: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48
(m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Preparación 38: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 6H), 2,70
(t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster de la preparación 33 (3 g,
10,6 mmol) y una solución de hidróxido de litio (50 ml, 1 M, 50
mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y las
fases se separaron. La fase acuosa se acidificó usando ácido
clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo
el compuesto del título, 1,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58
(m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H),
6,59 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 253
[M-H]^{-}.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido a partir del éster de la preparación 37, siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24
(t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (c, 2H), 3,42 (m,
1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H),
4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 291 [MNa]^{+}.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido a partir del éster de la preparación 38, siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 39.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,27
(t, 3H), 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (c, 2H),
3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H),
3,97-4,12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93
(s, 1H), 6,73 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 291 [MNa]^{+}.
Una mezcla del éster de la preparación 34 (660
mg, 2,13 mmol) e hidróxido sódico 2 M (2,5 ml, 5 mmol) en etanol
(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido
cítrico 0,5 N y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un
aceite transparente, 570 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26
(d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m,
1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74
(m, 2H), 6,75 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 283 [MH]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo
cuantitativamente a partir del éster de la preparación 35 siguiendo
el procedimiento descrito en la preparación 42.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,28
(d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m,
1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57
(m, 1H), 6,63 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 281
[M-H]^{-}.
Una solución de cloruro de etilsulfonilo (1,25
ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota
durante 5 minutos a una solución enfriada con hielo de
3-aminobenzoato de metilo (2 g, 13,2 mmol) y
piridina (1,6 ml, 19,8 mmol) en diclorometano (30 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se
repartió entre ácido clorhídrico 2 N y diclorometano. Las fases se
separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano y las
soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:acetonitrilo (de 99:1 a 90:10), produciendo
el compuesto del título, 2,98 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40
(t, 3H), 3,16 (c, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 266 [MNa]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 12% a partir de 3-aminobenzoato de
metilo y cloruro de isopropilsulfonilo siguiendo el procedimiento
de la preparación 44.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40
(d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H),
7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 280 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de metanosulfonilo (1,03
ml, 13,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una
solución enfriada con hielo de 3-aminobenzoato de
metilo (2 g, 13,2 mmol) y trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) en
diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadieron más trietilamina (1,84 ml, 13,2
mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,52 ml, 6,6 mmol) y la reacción
se agitó durante 2 horas más. La mezcla se acidificó cuidadosamente
con ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con diclorometano (3
x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:acetonitrilo (de 99:1 a 94:6), dando el compuesto del
título, 1,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,04
(s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (s a, 1H), 7,44-7,58 (m,
2H), 7,86 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (340 mg, al 60% en
aceite mineral, 8,5 mmol) a una solución enfriada con hielo de la
sulfonamida de la preparación 46 (1,50 g, 6,5 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se agitó durante 90 minutos.
Se añadió yoduro de metilo (1,21 ml, 19,5 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
acidificó usando ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de
etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:dietilamina (de
80:20:0,6 a 50:50:1), produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, 1,07 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,96
(s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H),
7,98 (m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 266 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 49,48; H, 5,43; N,
5,78, C_{10}H_{13}NO_{4}S requiere C, 49,37; H, 5,39; N,
5,76%.
Una solución del éster de la preparación 47
(1,05 g, 4,3 mmol) e hidróxido de litio (43 ml, 1 M, 43 mmol) en
tetrahidrofurano (43 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el
tetrahidrofurano y la solución acuosa se acidificó usando ácido
clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se retiró por
filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando el compuesto
del título, 773 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,90
(s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
8,10 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 64% a partir del éster de la preparación 44
siguiendo el procedimiento de la preparación 48.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,30
(s, 3H), 3,10 (c, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 252 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster de la preparación 45 (398
mg, 1,55 mmol) e hidróxido de litio (15 ml, 1 M, 15 mmol) en
tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el
tetrahidrofurano y la solución acuosa se acidificó usando ácido
clorhídrico 2 N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (x
3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el
compuesto del título, 376 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,35
(d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H),
7,90 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 242 [MH]^{+}.
\newpage
Preparaciones 51 a
57
Se añadieron carbonato potásico (2 equiv.) y
yoduro potásico (0,1 equiv.) a una solución del fenol apropiado (1
equiv.) en acetonitrilo (1,25 ml\cdotmmol^{-1}) y la mezcla se
calentó a 90ºC. Se añadió
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(1,3 equiv.) y la reacción se agitó a 90ºC durante 72 horas. La
reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se
repartió entre acetato de etilo y una solución al 10% de ácido
cítrico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
agua, con una solución de bicarbonato sódico y con salmuera, después
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 5:95
a 50:50), produciendo los compuestos del título en forma de aceites
transparentes.
\vskip1.000000\baselineskip
1 = El alcohol de partida fue 3-clorosalicilato de metilo (documento US 4.895.860, pág 14) | |
2 = El alcohol de partida fue 4-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (documento EP 0234872, ej. 2f) | |
3 = El alcohol de partida fue 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (documento EP 0234872, ej. 2c) | |
4 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo | |
5 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo | |
6 = El alcohol de partida fue 2-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo | |
7 = Se usó salicilato de metilo como alcohol de partida |
\newpage
Preparaciones 58 a
64
Una mezcla del éster apropiado de las
preparaciones 51 a 57 (1 equiv.) e hidróxido de litio (acuoso 1 M)
(8-12 ml\cdotmmol^{-1}) en tetrahidrofurano
(5-11 ml\cdotmmol^{-1}) se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se acidificó usando una solución
acuosa al 10% de ácido cítrico. La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, produciendo los compuestos del título en forma de aceites
transparentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-hidroxibencilalcohol (10 g, 80 mmol) y carbonato
potásico (33,35 g, 240 mmol) se agitó en dióxido de carbono en un
recipiente cerrado herméticamente a 10342-13789 kPa
(1500-2000 psi) y a 150ºC durante 18 horas. El
residuo enfriado se disolvió en agua, se acidificó a pH 1 usando
ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
producto se recristalizó en ciclohexano/acetato de isopropilo,
produciendo el compuesto del título, 740 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 4,60
(s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Se calentaron 3-etilfenol (10 g,
82 mmol) y carbonato potásico (34 g, 246 mmol) en un recipiente
cerrado herméticamente a 150ºC en una atmósfera de dióxido de
carbono durante 18 horas. La mezcla enfriada se disolvió en agua, la
solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el
precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 11,45 g.
EMBR: m/z IQPA^{-} 165
[M-H]^{-}.
Se calentaron 4-isopropilfenol
(1,0 g, 7,3 mmol) y carbonato potásico (2,03 g, 14,7 mmol) a 150ºC
en una atmósfera de dióxido de carbono. El residuo enfriado se
suspendió en acetato de etilo y se acidificó cuidadosamente con
ácido clorhídrico 2 N. Las fases se separaron, la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido de
color castaño, 1,23 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20
(d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H),
10,40 (s, 1H).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido de color castaño a partir de
3-isopropilfenol, siguiendo el procedimiento
descrito en la preparación 67.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20
(d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H),
10,20 (s, 1H).
Una mezcla de bromuro de bencilo (111 g, 0,65
mol), carbonato potásico (90 g, 0,65 mol) y ácido
2,4-dihidroxibenzoico (50 g, 0,32 mol) en
N,N-dimetilformamida (250 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas.
El sólido se retiró por filtración, lavando con
N,N-dimetilformamida. Al filtrado se le añadió agua (125 ml)
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución al 5% de hidróxido sódico,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
producto bruto se recristalizó en 60/80 de éter de petróleo, dando
el compuesto del título, 57,1 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 60 MHz) \delta: 5,05
(s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de la preparación 69
(9,0 g, 27 mmol) en hidróxido potásico al 5% en etanol se agitó a
temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida y el sólido resultante se disolvió en agua y se
acidificó usando ácido clorhídrico. El sólido resultante se retiró
por filtración y se recristalizó en tolueno, produciendo el
compuesto del título, 3,1 g.
p.f. 179-180,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido potásico (216 ml,
1 M en tetrahidrofurano, 216 mmol) a metanol enfriado con hielo
(8,7 ml, 216 mmol) y la solución se agitó durante 40 minutos. La
suspensión resultante se añadió gota a gota a una solución de
2,4-difluorobenzonitrilo (30 g, 216 mmol) en
tetrahidrofurano a -78ºC. Después de que se completase la adición,
la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. La reacción se diluyó con hexano (200 ml) y la
mezcla se lavó con agua (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), después
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido
residual se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el
compuesto del título, 9,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,90
(s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 152 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido potásico (97 ml,
1 M en tetrahidrofurano, 97 mmol) a una solución enfriada con hielo
de alcohol bencílico (10,1 ml, 97 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml).
Después, esta solución se añadió a una solución del compuesto de la
preparación 71 (9,8 g, 65 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la
reacción se agitó a 40ºC durante 5 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó
a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del título 12,73 g.
a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del título 12,73 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,88
(s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidróxido sódico (6,7 g, 170
mmol) en agua (50 ml) se añadió a una suspensión del compuesto de
la preparación 72 (10 g, 42 mmol) en etanol (100 ml) y la reacción
se calentó a reflujo durante 36 horas. Se añadió más hidróxido
sódico (2,0 g, 5 mmol) y la reacción se calentó durante 24 horas
más. La mezcla enfriada se vertió en hielo/agua (1 l) y se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado
resultante se retiró por filtración y se secó, dando el compuesto
del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 3,98
(s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio al 30% sobre carbono (1,5 g) a
una solución del compuesto de la preparación 73 (11,47 g, 44,4
mmol) en metanol (300 ml) y la mezcla se hidrogenó a 413,575 kPa (60
psi) y a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró
a través de sílice y el filtrado se evaporó a presión reducida. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano, dando el
compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 3,80
(s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
5-metoxi-2,1,3-benzotiadiazol
(500 mg, 3,01 mmol) a ácido clorosulfónico enfriado con hielo (1,0
ml, 15 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. La
mezcla enfriada se vertió en agua enfriada con hielo (15 ml) y el
precipitado resultante se retiró por filtración y se secó,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige, 535
mg.
EMBR: m/z IQPA^{+} 265, 267
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
4-metilsalicílico (3,5 g, 23 mmol) a una mezcla de
la amina de la preparación 5 (5,35 g, 25 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,88 g, 28,8 mmol),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida)
(6,23 g, 32,5 mmol) y N-diisopropiletilamina (4,84
g, 37,5 mmol) en diclorometano (65 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas y se diluyó con diclorometano
(100 ml). Se añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se acidificó a
pH 3 añadiendo ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó (MgSO_{4}).
La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se
trituró con acetato de etilo caliente para dar el compuesto del
título, 5,2 g.
EMBR: m/z EN^{+} 371 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la preparación 76 (5,1 g, 14,6
mmol) se suspendió en diclorometano (400 ml) y se enfrió a 0ºC. La
mezcla se purgó en una atmósfera de nitrógeno y se burbujeó gas
cloruro de hidrógeno en la mezcla durante 10 minutos, dando una
solución saturada. La mezcla de reacción se agitó a 4ºC durante 3
horas y después se concentró al vacío. El residuo se
co-evaporó con diclorometano (2 x) y se trituró con
éter dietílico. El material obtenido se aisló por filtración y se
lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (4,21 g).
EMBR: m/z EN^{+} 249 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,68 g, 5,85 mmol) al compuesto de la preparación 77 (2 g, 7,02
mmol), el ácido de la preparación 1 (1,03 g, 5,85 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,95 g, 7,02 mmol) y
N-diisopropiletilamina (4,6 ml, 26,3 mmol) en diclorometano
(50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió más clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,56 g, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La
mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N y
diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con diclorometano (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El material
obtenido se recristalizó en acetato de isopropilo, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 g).
EMBR: m/z EN^{+} 406 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(374 mg, 1,95 mmol) a una mezcla de la amina de la preparación 15b
(530 mg, 1,5 mmol), ácido
2-benciloxi-5-trifluorometilbenzoico
(documento US 3953595, pág 9), (400 mg, 1,35 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (264 mg, 1,96 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,78 ml, 4,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (20 ml), se lavó con ácido cítrico 1 N (20 ml) y
con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 m), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante
se trituró con éter, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco, 728 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,48
(m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H),
2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m,
2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20
(m, 2H).
EMBR: m/z EN^{+} 654 [MNa]^{+}.
Una mezcla de la amina de la preparación 15a
(200 mg, 0,51 mmol), el ácido de la preparación 64 (150 mg, 0,56
mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(150 mg, 0,78 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(80 mg, 0,59 mmol) y N-etildiisopropilamina (225 \mul, 1,29
mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo y una solución al 10% de ácido cítrico y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico al 10%,
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando el
compuesto del título en forma de una goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H),
2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88
(m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m,
1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95
(d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 518
[MH-THP]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco, a partir de la amina de la preparación 15a y el
ácido de la preparación 32, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en la preparación 80, con la excepción de que se usó
1-metil-2-pirrolidinona
como disolvente de reacción.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,27
(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,20 (m,
1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97
(m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 648 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la amina de la preparación 15a
(190 mg, 0,48 mmol), el ácido de la preparación 39 (125 mg, 0,49
mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(140 mg, 0,73 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(70 mg, 0,52 mmol) y N-etildiisopropilamina (260 \mul, 1,44
mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (50 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico (50 ml) y las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico
al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera,
después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando
el compuesto del título en forma de una goma, 260 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m,
6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H),
4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57
(s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m,
1H).
EMBR: m/z IQPA^{+} 590 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato potásico (86 mg, 0,62
mmol) y yoduro potásico (5 mg, 0,03 mmol) a una solución del fenol
del ejemplo 79 (180 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y
N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadió bromuro de etilo (30
\mul, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 18 horas. La
mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N y las fases se separaron.
La fase orgánica se lavó con agua y con una solución carbonato
sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
acetato de etilo:pentano (de 20:80 a 70:30), produciendo el
Compuesto del título en forma de un aceite, 174 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,52
(t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m,
4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H),
6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04
(m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 608 [MH]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 87% a partir del fenol del ejemplo 79 y
(bromometil)ciclopropano, seguido del procedimiento descrito
en la preparación 83, excepto que la reacción se realizó a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,38
(m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 1H),
1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92
(d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (m,
1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H),
8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H).
EMBR: m/z EN^{+} 656 [MNa]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 87% a partir del fenol del ejemplo 79 y bromuro de
ciclopentilo, siguiendo el procedimiento de la preparación 83, con
la excepción de que la reacción se realizó a 90ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H),
2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10
(s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H),
7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16
(d, 1H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 670 [MNa]^{+}.
Una mezcla del fenol del ejemplo 22 (1,29 g,
2,65 mmol), carbonato potásico (690 mg, 5 mmol) y
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(840 mg, 4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(10 ml) se calentó a 60ºC durante 4 horas, seguido de 18 horas más
a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua (x 3) y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de
etilo como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de
una espuma blanca, 1,20 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,37
(m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H),
2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m,
1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24
(m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H),
8,26 (dd, 1H).
EMBR: m/z IQPA^{-} 614
[M-H^{-}].
Una solución de nitrito sódico (1,9 g, 27,6
mmol) en agua (5 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada
con hielo de
2-amino-3-metil-benzoato
de metilo (documento US 4.657.893 preparación II) (4,14 g, 25 mmol)
en ácido acético (50 ml). Después, esta solución se añadió gota a
gota a una solución de terc-butilmercaptano (2,26 g, 25
mmol) en etanol (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente. El pH de
la mezcla se ajustó a 5,5 usando una solución saturada de carbonato
sódico y la mezcla se vertió en salmuera. Esta mezcla se extrajo
con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y el residuo
se destiló azeotrópicamente con diclorometano y heptano. El residuo
se disolvió en dimetilsulfóxido (40 ml) y se añadió gota a gota a
una suspensión de terc-butóxido potásico (14,05 g, 126 mmol)
en dimetilsulfóxido (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió cuidadosamente en
ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1
N, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto se suspendió en isopropanol, se añadió
suficiente diclorometano para completar la disolución y la solución
se dejó evaporar. El sólido resultante se retiró por filtración y se
lavó con isopropanol, produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino.
Microanálisis encontrado: C, 59,26; H, 3,73; N,
17,28. C_{8}H_{6}N_{2}O_{2} requiere C, 59,31; H, 3,51; N,
17,42%.
p.f. 230-233ºC.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite con un rendimiento del 32% a partir de la amina de la
preparación 15a y el ácido de la preparación 70, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en los ejemplos 6 a 14, con la
excepción de que se usó N,N-dimetilformamida como disolvente
de reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H),
2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08
(s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H),
7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m,
2H), 8,28 (m, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 602 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 64,09; H, 5,96; N,
7,08, C_{31}H_{34}FN_{3}O_{5}S; requiere C, 64,23; H, 5,91;
N, 7,25%.
Se añadió una solución de ácido
2-hidroxibenzoico (32 mg, 0,21 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a la mezcla de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(44 mg, 0,23 mmol), la amina de la preparación 15a (82 mg, 0,21
mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (31 mg, 0,23
mmol) y N-metilmorfolina (48 \mul, 0,44 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida y el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (1
ml) y una solución de hidróxido de sodio 1 N (1 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida, la solución acuosa se acidificó por la adicción
de ácido clorhídrico 2 N (1 ml), y se extrajo con diclorometano (5
ml, 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se cristalizó a partir de metanol proporcionando el
compuesto del título con un rendimiento del 86%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,72
(m, 2H), 1,81 (m, 2H). 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H),
4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t,
1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28
(m, 1H), 12,22 (s a, 1H).
EMBR: m/z EN^{+} 496 [MNa]^{+}.
Microanálisis encontrado: C, 60,60; H, 5,96; N,
8,71, C_{24}H_{28}FN_{3}O_{4}S; requiere C, 60,87; H, 5,96,
N, 8,87%.
La actividad inhibidora de PDE4 de los derivados
de nicotinamida de fórmula (I) se determina mediante la capacidad
de los compuestos para inhibir la hidrólisis de AMPc a AMP por PDE4
(Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of
nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular
forms of the isoenzyme", Avances in cyclic nucleotides
research, editado por Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven
Press, Nueva York 1979, 10, págs 69-92). Se incuba
AMPc marcada con tritio con PDE4. Después de la incubación, la AMP
radiomarcada producida es capaz de unirse a perlas SPA de silicato
de itrio. Estas perlas SPA producen posteriormente luz que puede
cuantificarse contando la escintilación. La adición de un inhibidor
de PDE4 previene la formación de AMP a partir de AMPc y el conteo
disminuye. La CI_{50} de un inhibidor de PDE4 puede definirse
como la concentración de un compuesto que conduce a una reducción
del 50% del conteo comparado con los pocillos control sólo con PDE4
(sin inhibidor).
Las propiedades
anti-inflamatorias de los derivados de nicotinamida
de fórmula (I) se demuestran mediante su capacidad para inhibir la
liberación de TNF\alpha a partir de las células
mononucleares sanguíneas periféricas humanas (véase también
Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S,
Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of
cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine
production by lipopolysaccharide-stimulated human
peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol.,
1997, 29 (4), pág 63). La sangre venosa se recoge de voluntarios
sanos y las células mononucleares se purifican por centrifugación a
través de amortiguadores Histopaque (Ficoll). La producción de
TNF\alpha a partir de estas células se estimula mediante
la adición de lipopolisacárido. Después de 18 horas de incubación en
presencia de LPS, el sobrenadante celular se retira y la
concentración de TNF\alpha en el sobrenadante se determina
mediante ELISA. La adición de inhibidores de PDE4 reduce la cantidad
de TNF\alpha producido. Se determina una CI_{50} que es
igual a la concentración de compuesto que da un 50% de inhibición de
la producción de TNF\alpha comparado con los pocillos de
control estimulados con LPS.
Todos los ejemplos se ensayaron en el ensayo
descrito anteriormente y se descubrió que tenían una CI_{50}
(control de TNF\alpha) de menos de 300 nM. Y para la
mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenían una
CI_{50} (control de TNF\alpha) de incluso menos de 100
nM.
Los datos se presentan a continuación para los
Ejemplos en los que el TNF\alpha y la inhibición de PDE4 se
presentan como valores de CI_{50} en nM.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la
que:
R^{1} se selecciona entre H, halo y alquilo
(C_{1}-C_{4});
Z es un grupo de enlace seleccionado entre CO y
SO_{2};
R^{2} se selecciona entre fenilo, bencilo,
naftilo, heteroarilo y cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cada uno de los cuales está
sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi
(C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
(cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}; y
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4});
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R^{1} es H, halo, CH_{3} o
C_{2}H_{5}.
3. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
las reivindicaciones 1 o 2 en el que R^{2} es fenilo, imidazol,
pirazina, indazol, purina, quinolina, quinazolina, benzofurano,
dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol,
imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, pirazolopirimidina,
bencilo o ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi
(C_{2}-C_{6}), (cicloalquil
(C_{3}-C_{8}))oxi y fenilo sustituido con alcoxi
(C_{1}-C_{6}) (estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido adicionalmente con OH y/o halo),
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente entre halo, CN, CONR^{3}R^{4}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
(cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y NR^{3}R^{4}.
4. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el que R^{1} es H, F, Cl o
CH_{3}.
5. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 en el que R^{2}
es fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina,
dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol,
imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo o
ciclopropilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 1
sustituyente seleccionado entre OCH_{3}, OC_{2}H_{4}OH,
O(CH_{2})_{3}OH, OC_{2}H_{5},
ciclopropilmetoxi o ciclopentiloxi,
y cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
entre CH_{3}, N(CH_{3})SO_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH_{2}CH_{3},
NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}, OH, CH_{2}OH, Cl, F,
C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C_{2}H_{4}OH,
CF_{3}.
6. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} es
F.
7. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Z es CO.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
Syn-5-Fluoro-N-{5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-benzoilamino]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-nicotinamida
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para usar en
medicina.
11. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en el
tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en la que es
beneficiosa la inhibición de PDE4.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la enfermedad, trastorno o afección se
selecciona entre
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma atópico bronquial mediado por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por trastornos patofisiológicos, asma extrínseco provocado por factores medioambientales, asma esencial de motivo desconocido o inaparente, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alergia, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgico, asma incipiente y síndrome de respiración sibilante infantil,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema,
- \bullet
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS) y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos
- \bullet
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular neumoconiosis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por enfermedad de los trabajadores de la bauxita o aluminosis, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma del reparador de dispositivos de vapor, calicosis o enfermedad por inhalación de pequeñas partículas de piedra, ptilosis provocada por la inhalación de polvo de pluma de avestruz, siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los mineros, bisinosis o asma de polvo de algodón y neumoconiosis de talco;
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis estafilococal y bronquitis vesicular,
- \bullet
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular,
- \bullet
- rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoide,
- \bullet
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatiode que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática y artritis vertebral,
- \bullet
- gota, fiebre y dolor asociado con inflamación,
- \bullet
- un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por eosinofilia, eosinofilia de infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica,
- \bullet
- dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, o eccema alérgico o atópico,
- \bullet
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por urticaria mediada inmune, urticaria mediada complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en la forma autosomal dominante o en la forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular,
- \bullet
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular conjuntivitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal,
- \bullet
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveítis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por la inflamación de toda o de parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis; y corioretinitis,
- \bullet
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas,
- \bullet
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedades autoinmunes/inflamatorias que son un miembro seleccionado entre el grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de las células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, enteropatía idopática, enfermedades inflamatorias autoinmunes del intestino, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis hipersensible crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar,
- \bullet
- rechazo a injertos alogénicos siguientes a transplante de órganos,
- \bullet
- enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (CD),
- \bullet
- choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular choque séptico que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisiaria, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),
- \bullet
- lesión del hígado,
- \bullet
- hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia,
- \bullet
- enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria,
- \bullet
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por depresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de aprendizaje y de memoria, disquinesia tardía, dependencia de fármacos, demencia arterioesclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas,
- \bullet
- infección, especialmente infección por virus donde tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o donde tales virus son sensibles a sobrerregulación de TNF-\alpha en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales se vean impactados de forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y virus Herpes incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex,
- \bullet
- infecciones de levaduras y hongos donde dicha levadura y dicho hongo son sensibles a sobrerregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levadura y hongos, incluyendo pero sin limitación, polimixinas, por ejemplo Polimicina B, imidazoles, por ejemplo clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, por ejemplo fluconazol e itranazol así como anfotericinas, por ejemplo Anfotericina B y Anfotericina B liposomal,
- \bullet
- lesión isquémica por reperfusión, enfermedad cardiaca isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retinal, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad de riñón y uréter, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata,
- \bullet
- formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y
- \bullet
- psoriasis, otros usos dermatológicos y cosméticos, incluyendo actividades antiflogísticas, suavizantes de la piel, elasticidad de la piel e hidratantes.
13. El uso de un compuesto, sal o solvato de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la
fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una
enfermedad, trastorno o afección en la que es beneficiosa la
inhibición de PDE4.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13
en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre la
lista definida en la reivindicación 12.
15. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de
fórmula Y-Z-R^{2},
en la que R^{1}, R^{2} y Z son
como se han definido en la reivindicación 1, e Y es un grupo
saliente.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
con
tetrahidrotiopiran-4-ol.
17. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un
compuesto de fórmula (VIII):
18. Un compuesto de fórmula (IX):
en la que R^{1} y R^{2} y Z son
como se han definido en la reivindicación
1.
19. Una combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con otros agentes
terapéuticos seleccionados entre:
(a) Inhibidores de
5-lipooxigenasa (5-LO) o
antagonistas de la proteína activadora de
5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA)
incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,
(c) Antagonistas del receptor histamínico
incluyendo antagonistas de H1, H3 y H4,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los adrenoceptores \alpha1 y \alpha2 para el uso
descongestionante,
(e) Antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) agonistas del adrenoceptor
\beta_{2},
(g) Teofilina,
(h) Cromoglicato sódico
(i) Inhibidores de COX-1 (NSAID)
e inhibidores selectivos de COX-2,
(j) Glucocorticoesteroides orales o
inhalados,
(k) Anticuerpos monoclonales activos frente a
entidades inflamatorias endógenas,
(l) Agentes del factor de necrosis
anti-tumoral
(anti-TNF-a)
(m) Inhibidores de las moléculas de adhesión
incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) Antagonistas del receptor de
quinina-B1 y B2,
(o) Agentes inmunosupresores,
(p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) Antagonistas del receptor de taquiquinina
NK1, NK2 y NK3,
(r) Inhibidores de elastasa,
(s) Agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) Inhibidores de uroquinasa,
(u) Compuestos que actúan sobre los receptores
de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) Moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo
inhibidores de IKK,
(w) Agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o anti-tusivos,
(x) Antibióticos, e
(y) Inhibidores de la quinasa p38 MAP.
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