NL1026716C2 - Verbindingen. - Google Patents

Verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1026716C2
NL1026716C2 NL1026716A NL1026716A NL1026716C2 NL 1026716 C2 NL1026716 C2 NL 1026716C2 NL 1026716 A NL1026716 A NL 1026716A NL 1026716 A NL1026716 A NL 1026716A NL 1026716 C2 NL1026716 C2 NL 1026716C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
asthma
disease
compound
preparation
mmol
Prior art date
Application number
NL1026716A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026716A1 (nl
Inventor
John Paul Mathias
Mark Edward Bunnage
Christopher Gordon Barber
John Wilson Harvey
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1026716A1 publication Critical patent/NL1026716A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026716C2 publication Critical patent/NL1026716C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Verbindingen 5 Deze uitvinding betreft nicotinamidederivaten toepas baar als PDE4-remmers en werkwijzen voor de bereiding van, tussenproducten toegepast bij de bereiding van, samenstellingen bevattende en de toepassingen van dergelijke derivaten.
10 De 3',5#-cyclische nucleotidefosfodiesterases (PDEs) omvatten een grote categorie enzymen verdeeld in ten minste elf verschillende families welke structureel, biochemisch en farmacologisch verschillend van elkaar zijn. De enzymen binnen elke familie worden gewoonlijk aangeduid 15 als iso-enzymen* of isozymen. Een totaal, van meer dan vijftien genproducten is omvat binnen deze categorie, en verdere diversiteit resulteert uit verschillende koppeling en post-translationele verwerking van die genproducten. De onderhavige uitvinding betreft primair de vier genproduc-20 ten van de vierde familie van PDEs, d.w.z. PDE4A, PDE4B, PDE4C, en PDE4D. Deze enzymen worden collectief aangeduid als zijnde isovormen of subtypen van de PDE4-isozymfami-lie.
De PDE4s worden gekenmerkt door selectieve, hoge af-25 finiteit hydrolytische afbraak van het tweede boodschapper cyclische nucleotide, adenosine-3',5" -cyclisch monofos-faat (cAMP)j en door gevoeligheid voor remming door rol-ipram. Een aantal selectieve remmers van de PDE4s zijn in recente jaren ontdekt, en gunstige farmacologische effec-30 ten resulterend uit die remming zijn getoond in een verscheidenheid aan ziektemodellen (zie b.v. Torphy c.s., En-viron. Health Perspect., 1994, 102 suppl. 10, p. 79-84; Duplantier c.s., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120-125; Sch-neider c.s., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-35 217; Banner en Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93- 98; Barnette c.s., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright c.s., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 1026716- 2 75, p. 1001-1008; Manabe c.s., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 en ükita c.s., J. Med. Chem., 1999, 42, p.
1088-1099). Dienovereenkomstig blijft er aanzienlijke interesse in de techniek met betrekking tot de ontdekking 5 van verdere selectieve remmers van PDE4s.
Succesvolle resultaten zijn reeds verkregen in de techniek met de ontdekking en ontwikkeling van selectieve PDE4-remmers. In vivo verminderen PDE4-remmers de influx van eosinofielen naar de longen van allergeen-uitgedaagde 10 dieren en verminderen ook de luchtpijpvernauwing en verhoogde bronchiale reactiviteit optredend na allergeenuit-daging. PDE4-remmers onderdrukken ook de activiteit van immuuncellen (waaronder CD4+ T-lymfocyten, monocyten, mastcellen en basofielen), verminderen longoedeem, remmen 15 prikkelende nonadrenergische noncholinergische neurotrans-missie (eNANC), bekrachtigen remmende nonadrenergische niet-cholinergische neurotransmissie (iNANC), verminderen luchtweg gladde spier mitogenese, en induceren luchtpijp-verwijding. PDE4-remmers onderdrukken ook de activiteit 20 van een aantal ontstekingscellen verbonden met de pathofy-siologie van COPD, waaronder monocyten/macrofagen, CD4+ T-lymfocyten, eosinofielen en neutrofielen. PDE4-remmers j verminderen ook vasculaire gladde spier mitogenese en interfereren mogelijk met het vermogen van luchtwegepitheel- j 25 cellen om voor-ontstékingsmediatoren te genereren. Door de | afgifté van neutrale proteases en zure hydrolases uit hun j granules, en het genereren van reactieve zuurstofverbindingen, dragen neutrofielen bij aan de weefselvernietiging verbonden met chronische ontsteking, en zijn verder geïm-30 pliceerd bij de pathologie van aandoeningen zoals emfyseem. Derhalve zijn PDE4-remmers bijzonder nuttig voor de behandeling van een groot aantal ontstekings-, ademha-lings- en allergische ziekten, aandoeningen of kwalen, en voor wonden en sommige van deze zijn in klinische ontwik- j 35 keling hoofdzakelijk voor behandeling van astma, COPD, j bronchitis en emfyseem.
i |
1026718-J
3
De effecten van PDE4-remmers op diverse ontstekings-celreacties kunnen worden toegepast als een basis voor het profileren en selecteren van remmers voor verder onderzoek. Deze effecten omvatten verhoging van cAMP en remming 5 van superoxideproductie, degranulering, chemotaxe, en tu-mornecrosefactor alfa (TNFa) afgifte in eosinofielen, neu-trofielen en monocyten.
Sommige nicotinamidederivaten met een PDE4-remmende activiteit zijn reeds gemaakt. Bijvoorbeeld beschrijft de 10 octrooiaanvrage WO 98/45268 nicotinamidederivaten met activiteit als selectieve remmers van PDE4D-isozym.
De octrooiaanvragen WO 01/57036 en WO 03/068235 beschrijven ook nicotinamidederivaten welke PDE4-remmers zijn nuttig bij de behandeling van diverse ontstekings-, 15 allergische en ademhalingsziekten een aandoeningen.
Er is echter een enorme behoefte aan additionele PDE4-remmers die goede geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig te binden aan het PDE4-enzym en weinig affiniteit tonen voor andere 20 receptoren en enzymen. Deze dienen ook gunstige farmacoki-netische en metabole activiteiten te hebbenr niet-toxisch te zijn en weinig bijwerkingen te demonstreren. Verder is het ook gewenst dat het ideale geneesmiddelkandidaat in een fysische vorm zal voorkomen die stabiel is en gemakke-25 lijk kan worden geformuleerd*
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve nieuwe nicotinamidederivaten met formule (I): H 2 ¥Tjl 6' 1026716- 4 waarbij: R1 wordt gekozen uit H, halogeen en (Cx-C8) alkyl; Z een verbindergroep is gekozen uit CO en SO2; R2 wordt gekozen uit fenyl, benzyl, naftyl, heteroaryl en 5 (C3-C8)cycloalkyl, welke elk kunnen zijn gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit (Cx-Ce) alkoxy, ((C3-C8)cyclo-a 1 ky 1) - (C1-C6) alkoxy, hydroxy (C2-C6) alkoxy, ((C3-C8) cyclo- alkyl)oxy en fenyl gesubstitueerd door (Cx-Ce) alkoxy (waarbij genoemde fenyl bovendien eventueel is gesubstitueerd 10 door OH en/of halogeen), en elk waarvan bovendien eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (Ci-C6)alkyl, halogeen (Cx-Ce) alkyl, OH, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, ((C3-C8) cycloalkyl) - (Cx-Ce) alkyl, (C3-C8)-15 cycloalkyl en NR3R4; en R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, (Ci-C4) alkyl, en S02 (C1-C4) alkyl; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
In de bovenstaande algemene formule (I) duidt halo-20 geen een halogeenatoom aan gekozen uit de groep bestaande. uit fluor (F), chloor (Cl), broom (Br) en jood (I) in het bijzonder fluor of chloor.
(C1-C4) alkyl of (Οχ-Οβ) alkyl of (C2-C6) alkylresten duiden een rechtketenige of vertakte groep aan die respectie-25 velijk 1 tot 4 of 1 tot 6 of 2 tot 6 koolstofatomen bevat. Dit is ook van toepassing als deze substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere resten, bijvoorbeeld in (C1-C6) alkoxyresten, hydroxy (Cx-Ce) alkyl, hydroxy (C2-C6) alkoxyresten en halogeen (Ci-Ce) alkylresten. 30 Voorbeelden van geschikte (C1-C4) alkyl en (Ci-Cö) alkylresten zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl enz. Voorbeelden van geschikte (Ci-C8) alkoxy en (C2-C6) alkoxyresten zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, ispropyloxy, n-butyl-35 oxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy enz. Hydroxy(Ci-C8)alkyl en hydroxy(C2-C6)alkoxyresten kunnen meer dan één hydroxygroep (-OH) bevatten.
1026716- 5
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van genoemde uitvinding bevatten dergelijke resten één hydroxysubstituent. Voorbeelden van geschikte hydroxy (C1-C6) alkylresten zijn hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl of 2-hydroxyethyl. Dienover-5 eenkomstig kunnen halogeen (Ci-C6) alkylresten meer dan één halogeengroep bevatten. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van genoemde uitvinding bevatten dergelijke resten, 1, 2 of 3 halogeensubstituenten. Voorbeelden van geschikte halogeen (Ci-C8) alkylresten zijn. difluormethyl, trifluorme-10 thyl, difluorethyl of trifluorethyl.
In de bovenstaande algemene formule (I) betekent "he-teroaryl" en monocyclisch of polycyclisch ringsysteem omvattende ten minste één aromatische ring, met 5 tot 14 ringatomen, welk ringsysteem 1, 2, 3, 4 of 5 ringhetero-15 atoom (heteroatomen) bevat onafhankelijk gekozen uit N, O
en S. Voorbeelden van geschikte heteroarylresten zijn pyr-rool, furan, furazan, thiofeen, imidazool, pyrazool, oxa-zool, isoxazool, thiazóol, isothiazool, tetrazool, triazi-ne, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizi-20 ne, indool, isoindool, indazool, purine, naftyridine, fta- lazine, chinoline, isochinoline, chinoxaline, chinazoline, cinnoline, benzofuran, thiadiazool, benzothiadiazool, oxa-diazool, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzoxadiazool, benzopyrimidine, benzothiofeen, benzoxazool, benzothia-25 zool, imidazopyridiné, benzimidazool, pyrazolopyridine, pyrazolopyrimidine, enz. waaronder, waar een ringstikstof-atoom aanwezig is, de overeenkomstige N-oxiden en quater-naire zouten.
Tenslotte betekent (C3-C8) cycloalkylrest een 3-ledige 30 tot 8-ledige verzadigde carbocyclische ring. Voorbeelden van geschikte (C3-C8)cycloalkylresten zijn cyclopropyl, cy-clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en cyclo-o-ctyl.
Er is gevonden dat deze nicotinamidederivaten remmers 35 zijn van PDE4-iso-enzymen, bijzonder nuttig voor de behandeling van ontstekings-, ademhalings- en allergische ziekten een aandoeningen of voor wonden.
1026718- 6
In de algemene formule (I) volgens de onderhavige uitvinding kunnen, als een rest mono- of poly-gesubstitu-eerd is, genoemde substituent(en) zijn gelokaliseerd op elke gewenste en chemisch haalbare positie(s). Ook kunnen, 5 als een rest poly-gesubstitueerd is, genoemde substituen-ten identiek of verschillend zijn, tenzij anderszins vermeld.
Bij voorkeur is R1 H, halogeen, CH3 of C2H5. Met meer voorkeur is R1 H, F, Cl of CH3. Met de meeste voorkeur is 10 R1 F.
Bij voorkeur wordt R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, imidazool, pyrazine, indazool V. purine, chinoli-ne, chinazoline, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzothia-diazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyridine, benzi-15 midazool, pyrazolopyridine, pyrazolopyrmidine, benzyl en cyclopropyl, welke elk zijn gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit (Ci-Ce) alkoxy, ((C3-C8) cycloalkyl) - (Ci-Ce) alkoxy, hy-droxy (C2--C6) alkoxy, ((C3-Ce) cycloalkyl) oxy en fenyl gesub-20 stitueerd door (Ci~C6)alkoxy (waarbij genoemde fenyl bovendien eventueel is gesubstitueerd door OH en/of halogeen), en waarvan elk bovendien eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (C1-C6) alkoxy (waarbij genoemde fenyl boven-25 dien eventueel is gesubstitueerd door ÓH èn/of halogeen), en waarvan elk bovendien eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (Cj-Ce) alkyl, halogeen (Ci-Ce) alkyl, OH, hy-droxy (Cx-C6)alkyl, ((C3-Ce) cycloalkyl) - (Cx-C6) alkyl, (C3T 30 Ce)cycloalkyl en NR3R4.
Met meer voorkeur is R2 fenyl, imidazool, indazool, chinoline, chinazoline, dihydrobenzofuran, benzothiadia-zool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyridine, benzimi-dazool, pyrazolopyridine, benzyl of cyclopropyl, 35 waarvan elk is gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit OCH3, OC2H4OH, O (CH2)3OH, OC2H5, cyclopropylmethoxy of cyclopentyloxy, en waarvan elk bovendien eventueel is ge- 110267 ie- 7 substitueerd door 1 of 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Met de meeste voorkeur, is R2 zoals gedefinieerd in de 5 Voorbeelden.
Bij voorkeur is Z CO.
Bij voorkeur wordt de verbinding gekozen uit elk van de Voorbeelden, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
10 Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvin ding zijn de nicotinamidederivaten met formule (I) waarbij : R1 H, halogeen, CH3 of C2Hs is, met meer voorkeur is R1 H, F, Cl of CH3, en met de meeste voorkeur is R1 F, 'en 15 R2 wordt gekozen uit de groep gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, imidazool, pyrazine, indazool, purine, chinoline, chinazoline, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzothiadiazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazool, py-ridine, benzimidazool, pyrazolopyridine, pyrazolopyrimidi-20 ne, benzyl en cyclopropyl, waarbij elk is gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit (Ci-Ce)alkoxy, ((C3-Ce) cycloalkyl) - (Ci-Ce) alkoxy, hy-droxy (C2-Ce) alkoxy, ((C3-Ce) cycloalkyl) oxy en fenyl gesubstitueerd, door (C1-C6) alkoxy (waarbij genoemde fenyl addi-25 tioneel eventueel is gesubstitueerd door OH en/of halogeen, en elk waarvan bovendien eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (Ci-CeJalkyl, halogeen (Ci-Ce) alkyl, OH, hy-30 droxy(Ci-Ce) alkyl, ((C3-Ce) cycloalkyl) - (Ci-C6) alkyl, (C3-Ce)-cycloalkyl en NR3R4.
Met meer voorkeur worden de verbindingen gekozen uit de nicotinamidederivaten met formule (I) zoals beschreven in de bovenstaande alinea waarbij Z CO is.
35 Verdere voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn de nicotinamidederivaten met formule (I) waarbij: 1026716- 8 R1 H, halogeen, CH3 of C2H5 is, met meer voorkeur is R1 H, F, Cl of CH3, en met de meeste voorkeur is R1 F, en R2 fenyl, imidazool, indazool, chinoline, chinazoline, di-hydrobenzofuran, benzothiadiazool, benzoxadiazool, pyra-5 zool, imidazopyridine, benzimidazool, pyrazolopyridine, benzyl of cyclopropyl is, welke elk is gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit OCH3, OC2H4OH, 0 {CH2) 3OH, OC2H5, cyclopropylmethoxy of cy-clopentyloxy, 10 en waarvan elk bovendien eventueel is gesubstitueerd door 1 of 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit CH3, N (CH3) SO2CH3, NHSO2CH2CH3, , NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, c2h5, ch(ch3)2, c2h4oh, CF3.
Met nog meer voorkeur worden de verbindingen gekozen 15 uit de nicotinamidederivaten met formule (I) zoals beschreven in de bovenstaande alinea waarbij Z CO is.
Met nog meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit één der Voorbeelden 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 en 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 20 daarvan.
Toch met meer voorkeur wordt de verbinding gekozen uit elk van Voorbeelden 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 en 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
Een verbinding met de meeste voorkeur is die van 25 Voorbeeld 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
De nicotinamidederivaten met de formule (I) kunnen worden bereid met behulp van de hieronder beschreven Routes, en geïllustreerd in de voorbeelden en Bereidingen, 30 waarbij de substituenten R1, R2 en Z zijn zoals eerder gedefinieerd voor de nicotinamidederivaten met de formule (I) tenzij anderszins vermeld. Andere conventionele werkwijzen kunnen worden toegepast volgens de kennis van de vakman.
35 Tenzij anderszins hierin verschaft: betekent PyBOP® benzotriazol-l-yloxytris(pyrroli-dinoj fosfoniumhexafluorfosfaat; 1026718- 9 betekent PyBrOP® broom-tris-pyrrolidino-fosfonium- hexafluorfosfaat; betekent CDI N,N'-carbonyldiimidazool; betekent WSCDI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl- 5 carbodiimidehydrochloride betekent Mukaiyama' s reagens 2-chloor-l-methylpyri-diniumjodide; betekent HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumhexafluorfosfaat; 10 betekent HBTÜ O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetra- methyluroniurahexaf luorf osf aat; betekent DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; betekent CDI N,N'-carbonyldiimidazool; betekent HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazool; 15 betekent HOBT 1-hydroxybenzotriazoolhydraat; betekent Hünig's base N-ethyldiisopropylamine; betekent Et3N triethylamine; betekent NMM N-methylmorfoline; betekent NMP l-methyl-2-pyrrolidinon; 20 betekent DMAP 4-dimethylaminopyridine; betekent NMO 4-methylmorfoline-N-oxide; betekent KHMDS kaliumbis(trimethylsilyl)amide; betekent NaHMDS natriumbis(trimethylsilyl)amide; betekent DIAD diisopropylazodicarboxylaat; 25 betekent DEAD diethylazodicarboxylaat; betekent DIBAL diisobutylammoniumhydride; betekent Dess-Martin perjodinaan 1,1,1-triacetoxy- 1,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-on; betekent TBDMS-C1 tert-butyldimethylchloorsilaan; 30 betekent TMS-C1 chloortrimethylsilaan; betekent Boe tert-butoxycarbonyl; betekent CBz benzyloxycarbonyl; betekent MeOH methanol, betekent EtOH ethanol, en betekent EtOAc ethylacetaat; betekent THF tetrahydro-35 furan, betekent DMSO dimethylsulfoxide, én betekent DCM dichloormethaan; betekent DMF N,N-dimethylform-amide; 1026716.3 10 betekent AcOH azijnzuur, betekent TFA trifluorazijn-zuur; betekent rt kamertemperatuur; betekent 3° tertiair; betekent eq equivalenten; betekent Me methyl, betekent Et ethyl, betekent Bn benzyl; andere afkor-5 tingen worden gebruikt volgens standaard synthetische chemiepraktijk.
Route A
H
10 ff h ° rxvySaG
RYY^(°HorLG) Av^pg
IL A + aJ (aU I J H
N a Sr^cr 15 (II) (in) (IV)
H
o r Y pg 20 Tsr^o MV' 25 Hl ^\^nh2 J,r* o 0 I jf 2 (d) R’W^^ - 6 · ó 35 1026718-: 11
Nicotinezuren met formule (II) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden verkregen door analogie met de werkwijzen van Haylor c.s. (EP 06434413); en Marzi c.s. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
5 De beschermde aminen met formule (III) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden bereid naar analogie met de werkwijze van Oku c.s. (WO 99/54284).
In het bovenstaande schema zijn R1, R2 en Z zoals eerder gedefinieerd, is PG een geschikte amine-beschermende 10 groep, in het algemeen Boe, CBz of Bn, en bij voorkeur Boe, en is LG een geschikte vertrekkende groep, in het algemeen halogeen, en. bij voorkeur Cl.
Stap (A) - Zuur-aminekoppeling 15 Deze zuur/aminekoppeling kan worden ondernomen door toepassen van hetzij (i) een acylchloridederivaat van zuur (II) + amine (III), met een overmaat zuuracceptor in een geschikt oplosmiddel, of 20 (ii) het zuur (II) met een conventioneel koppelingsmiddel + amine (III), eventueel in aanwezigheid van een katalysator, met een overmaat zuuracceptor in een geschikt oplosmiddel .
In het algemeen zijn de omstandigheden als volgt; 25 (i) zuurchloride van zuur (II)' (in-situ gegenereerd), een overmaat amine (III), eventueel met een overmaat van 3° amine zoals Et3N, Hünig's base of NMM, in DCM of THF, zonder verwarmen gedurende 1 tot 24 uur, of, 30 (ii) zuur (II), WSCDI/DCC/CDI eventueel in aanwezigheid van HOBT of HOAT, een overmaat amine (III), met een overmaat NMM, Et3N, Hünigf s base in THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 48 uür; of, zuur (II), PY-BOP®/PyBrOP®/Mukaiyama's reagens/HATU/HBTÜ, een overmaat 35 amine. (III), met een overmaat NMM, Et3N, Hünig's base in. THF, DCM of EtOAc, bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 24 uur.
1026716- 12
De voorkeursomstandigheden zijn: zuurchloride van zuur (II) (in situ gegenereerd), ongeveer 1,1 eq amine (III) in DOM bij kamertemperatuur gedurende 18 uur, of zuur (II), 1,1 eq amine (III), CDI in DMF bij kamertem-5 peratuur gedurende tot 72 uur.
Stap (b) - Ethervorming
Het chloride (IV) wordt behandeld met een overmaat tetrahydrothiopyran-4-ol, in aanwezigheid van een geschik-10 te alkalimetaalbase (NaH, K2CO3, CS2CO3) in een geschikt olm (b.v. MeCN, DMF), eventueel in aanwezigheid van een katalysator (b.v. imidazool, DMAP) om de ether (V) te verschaffen.
De voorkeursomstandigheden zijn: chloride (IV), 1,5- 15 2,5 eq tetrahydrothiopyran-4-ol, in aanwezigheid van een overmaat CS2CO3 in MeCN bij ongeveer de terugvloeikooktem-peratuur van de reactie.
Stap (c) - Verwijdering van beschermende groep 20 Ontscherming van de N-beschermende groep (PG) wordt ondernomen met behulp van standaardmethodologie, zoals beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wutz.
Als PG Boe is, zijn de voorkeursomstandigheden: 25 chloorwaterstofzuur in dioxaan en dichloormethaan bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 3 uur.
Stap (d) - reactie van aminogroep met Y-Z-R2
Verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid 30 door reactie van amine (VI) met een geschikt reagens met formule Y-Z-R2, waarbij Y OH of Cl voorstelt. Als Z CO voorstelt, en Y OH of Cl voorstelt, kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid door reactie van het amine met formule (VI) met R2C02H volgens de algemene werkwijzen 35 eerder beschreven voor stap (a). De voorkeursomstandigheden zijn: WSCDI, HOBT, amine (VI), R2C02H, een overmaat van 3° aminebase (Hiinig's base, Et3N of NMM) in dichloorme- 1026716- 13 thaan, N,N-dimethylformamide, NMP of DMA, bij kamertemperatuur gedurende tot 36 uur, of amine (VI), zuur R2C02H, HBTÜ in aanwezigheid van een overmaat 3° aminebase (Hü-nig's base, Et3N of NMM) in DMF gedurende tot 24 uur bij 5 kamertemperatuur.
Als Z SO2 voorstelt en Y Cl voorstelt, kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid door reactie van het. amine met formule (VI) met R2S02C1 naar analogie met de algemene werkwijzen beschreven in stap (a) . De voorkeursom-10 standigheden zijn: WSCDI, HOBT, amine (VI), R2S02C1, een overmaat van 3° aminebase (Hünig's base, Et3N of NMM) in N,N-dimethylformamide, bij kamertemperatuur gedurende 18 uur, of amine (IV), R2S02C1 in aanwezigheid van overmaat Et3N in dichloormethaan bij kamertemperatuur.
15 Verbindingen met formule R2ZY zijn hetzij commercieel verkrijgbaar, hetzij kunnen worden verkregen met behulp van standaardmethodologie, of als R2 een heterocyclüs is, door analogie met de werkwijzen beschreven in Comprehensi-ve Heterocyclic Chemistry I en II (Elsevier Science Ltd.) 20 en referenties daarin.
Stap (d) wordt hieronder geïllustreerd in Voorbeelden 1-3, 6-13 en 25-29.
1026716- 14
Route B
r2/Z>*y 5 <d) (c)
Η H
(IH) (VU) 10 H (II o rf** ‘a> V%l
15 (VIII) <IX
o W^r! (b) ^-yOy^1 20 ^hr*0 O ” 25
De verbinding met formule (VII) kan worden bereid uit 30 het amine (III) door reactie met R2ZY volgens de werkwijzen eerder beschreven in stap (d), Route A. De verbinding met formule (VIII) kan worden bereid uit de verbinding met formule (VII) door analogie met de werkwijzen eerder beschreven in stap (c) , Route A. Verbindingen met formule 35 . (IX) kunnen worden bereid door reactie van het amine met formule (VIII) met het zuur of zuurderivaat (II) volgens de werkwijzen eerder beschreven in stap (a), Route A.
1026716- 15
Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid door reactie van verbindingen met formule (IX) met te-trahydrothiopyran-4-ol zoals eerder beschreven in stap (b), Route A.
5 De transformatie (IX) naar (1) wordt geïllustreerd door Voorbeeld 88.
Route C
10 9\ Q
R,'W^n'R*
Jl 0 (b> Ijf^0 (e) \C Cl “ ** 15 w «Λ H _2 „ /νΛ/ O Q v z (VIII) f] fj (I)
25 mLJ
5 ^
Ralk stelt een Ci-C4alkylgroep, bij voorkeur Me of Et, voor. 30 Verbindingen met formule (X) zijn hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij kunnen worden verkregen uit de verbindingen met formule (II), met behulp van standaard vereste-ringsomstandigheden. Verbindingen met formule (XI) kunnen worden bereid door reactie van de ester (X) met tetrahy-35 drothiopyran-4-ol, zoals eerder beschreven in stap (b), Route A.
102871¾¾ 16
Stap (e) - Esterhydrolyse
Hydrolyse van de ester (XI) kan worden bereikt in aanwezigheid van zuur of base, in een geschikt oplosmiddel, eventueel bij verhoogde temperatuur om het zuur (XII) 5 te leveren. In het algemeen wordt de ester (XI) behandeld met een alkalimetaalhydroxide (b.v. Li, Na, Cs) in waterig oplosmiddel (MeOH, EtOH, dioxaan, THF) tussen kamertemperatuur en de terugvloeikooktémperatuur van de reactie, om het zuur met formule (XII) te geven.
10 Reactie van het zuur (XII) met het amine (VIII) zoals, eerder beschreven in stap (a) verschaft de verbindingen met formule (I).
Verdere routes 15
Bepaalde R2-groepen kunnen verdere functionele groep onderlinge omzettingen (FGIs) en transformaties ondergaan, zoals alkylering van een fenolhydroxygroep, met behulp van een geschikt alkylbromide, in aanwezigheid van een ge-20 schikte alkalimetaalbase (zoals K2C03), eventueel in aanwezigheid van een katalysator (b.v. KI) in een geschikt oplossing zoals acetonitril en/of Ν,Ν-dimethylformamide bij verhoogde temperatuur (zie vb. 15-21), of demethylering van een methoxygroep door behandeling met lithiumjodide in 25 pyridine of collidine of door behandeling met BBr3 in dichloormethaan.
Voor bepaalde verbindingen van de beschrijving kan een geschikte beschermende groep strategie worden toegepast. Bijvoorbeeld kan een hydroxylgroep worden beschermd 30 met behulp van een tetrahydropyrangroep, en kan ontscher-ming worden bereikt door behandeling met een oplossing van azijnzuur:water:tetrahydrofuran (4:1:2 op volumebasis) bij kamertemperatuur gedurende tot 18 uur. (zie b.v. Voorbeelden 4 tot 21). Verder kart een benzyloxygróep worden toege-35 past en ontschermd om de overeenkomstige hydroxylverbin-ding te geven, bijvoorbeeld door toepassen van een reductie (b.v. met palladiumzwart in zuur).
1026716- 17 FGI en beschermings/ontscherraingsstrategieën worden, geïllustreerd in Voorbeelden 4-5 en 22-24.
Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen toegepast bij de voorgaande 5 werkwijzen zijn conventioneel en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de prestatie of bereiding ervan alsmede werkwijzen voor het isoleren van de gewenste producten zullen de vakman algemeen bekend zijn onder verwijzing naar literatuurprecedenten en de hierbij gevoegde 10 voorbeelden en bereidingen.
Zoals hierboven genoemd, zijn toepassing van bescher-mings/ontschermingsstrategieën noodzakelijk in sommige gevallen. Werkwijzen zoals die beschreven door T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Inters-15 cience Publication, 1981). of door McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973), kunnen worden toegepast.
Verbindingen met formule (I), alsmede tussenproducten voor de bereiding daarvan, kunnen worden gezuiverd volgens 20 diverse algemeen bekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen ook eventueel worden getransformeerd in farmaceutisch aanvaardbare zouten. In het bijzónder omvatten deze farmaceu-25 tisch aanvaardbare zouten van de nicotinamidederivaten met de formule (I) de zuuradditie- en de basezouten (waaronder dizouten) daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren welke niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 30 acetaat-, asparagaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat-, camsylaat-, citraat-, edi-sylaat-, esylaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydro-bromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, waterstoffosfaat-, 35 isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malo-naat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, nicoti-naat-, nitraat-, orotaat-, palmoaat-, fosfaat-, saccha- 102Θ716-! 18 raat-, stearaat-, succinaat-, sulfaat-, D- en L-tartraat-, l-hydróxy-2-naftoaat-, 3-hydroxy-2-naftoaat- en tosylaat-zouten.
Geschikte base zouten worden gevormd uit basen die 5 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
10 Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Stahl en
Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Se-lection and Use, Wiley-VCH, Weinheim,. Duitsland (2002).
Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een nicotina-midederivaat met de formule (I) kan gemakkelijk worden be-15 reid door oplossingen van het . nicotinamidederivaat met formule (I) en het gewenste zuur of de gewenste base met elkaar te mengen, zoals geschikt. Het zout kan uit oplossing precipiteren én worden opgevangen door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel.
20 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uit vinding omvatten hydraten en solvaten waarbij het oplosmiddel van kristallisatie isotoop gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, de-aceton, de-DMSO.
Ook binnen de omvang van de uitvinding zijn clathra-25 ten, geneesmiddel-gastheerinsluitingscomplexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in niet-stoïchio-metrische hoeveelheden. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 door Hale-30 blian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle. verwijzingen naar nicotinamide-derivaten met formule (I) verwijzingen naar zouten daarvan en naar solvaten en clathraten van verbindingen met formule (I) en zouten daarvan.
35 De uitvinding omvat alle polymorfen van dé nicotina- midederivaten met formule (I).
1028716- . 19
Ook binnen de omvang van de uitvinding zijn zogenaamde "prodrugs" van de nicotinamidederivaten met formule (I) . Derhalve kunnen bepaalde derivaten van nicotinamidederivaten met formule (I) welke weinig of geen farmacolo-5 gische activiteit zélf hebben, indien gemetaboliseerd na toediening in of op het lichaam, aanleiding geven tot nicotinamidederivaten met formule (I) met de gewenste activiteit. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs".
10 Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door geschikte functionaliteiten aanwezig in de nicotinamidederivaten met formule (I) te vervangen door bepaalde delen de vakman bekend als "pro-delen" zoals bijvoorbeeld beschreven in "Design of Pro-15 drugs" door H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Tenslotte kunnen bepaalde nicotinamidederivaten met formule (I) zélf werken als prodrugs van andere nicotinamidederivaten met formule (I).
Nicotinamidederivaten met formule (I) die één of meer 20 asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen voorkomen als twee of meer optische isomeren. Waar een nicotinamidederi-vaat met formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk, en waar het nicotinamidederivaat bijvoorbeeld een 25 keto- of. oximgroep bevat, kan tautomeerisömerie ("tautome-rie") optreden. Er volgt dat, tenzij anderszins gedefinieerd, een enkelvoudig nicotinamidederivaat meer dan één type isomerie kan vertonen.
Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding 30 zijn alle optische isomeren, geometrische isomeren en tau-tomere vormen van dé nicotinamidederivaten met formulé (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan..
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met be-35 hulp van conventionele technieken, de vakman algemeen bekend, bijvoorbeeld fractionele kristallisatie en chromato-grafie.
'10267104.
20
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke stereoisomeren omvatten de omzetting van een geschikte optisch zuivere voorloper, resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met 5 behulp van bijvoorbeeld chirale HPLC, of fractionele kristallisatie van diastereoisomere zouten gevormd door reactie van het racemaat met een geschikt optisch actief zuur of base, bijvoorbeeld wijnsteenzuur.
De onderhavige uitvinding omvat ook alle farmaceu-10 tisch aanvaardbare isotope variaties van een nicotinamide-derivaat met formule (I). Een isotope variatie wordt gedefinieerd · als één waarbij tem één atoom is vervangen door een atoom met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa verschillend van de atoommassa gewoonlijk gevonden in de 15 natuur.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de nicotinamidederivaten volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 13C en 14C, stikstof, zoals 15N, zuurstof, zoals 170 en 180, fosfor, 20 zoals 32P, zwavel, zoals 35S, fluor, zoals ieF, en chloor, zoals' 36C1.
Substitutie van de nicotinamidederivaten met formule (IK) isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelèn leveren resulterend uit grotere 25 metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo half-waardetijd of verminderde doseringsvereisten, en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden.
Bepaalde isotope variaties van de nicotinamidederivaten met formule (I), bijvoorbeeld die welke een radioac-30 tief isotoop opnemen, zijn nuttig in geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het gemak van opname en gemakkelijke middelen van detectie er-35 van.
Isotope variaties van de nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met be- 1029716- 21 hulp van conventionele de vakman bekende technieken of met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgevoegde Voorbeelden en Bereidingen met behulp van geschikte isotope variaties van geschikte reagentia.
5 Volgens een verder aspect betreft de onderhavige uit vinding mengsels van nicotinamidederivaten met de formule (I)/ alsmede mengsels met of van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymorfen, isomere vormen en/of isotope vormen.
10 Volgens de onderhavige uitvinding worden al de hier boven genoemde vormen van de nicotinamidederivaten met formule (I) behalve de farmaceutisch aanvaardbare zouten (d.w.z. genoemde solvaten, polymorfen, isomere vormen en isotope vormen), gedefinieerd als "afgeleide vormen" van 15 de nicotinamidederivaten met formule (I) in wat volgt.
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen, welke geschikt zijn voor de therapie en profylaxe van talrijke 20 aandoeningen waarbij de PDE4-enzymen zijn betrokken, in het bijzonder de ontstekingsaandoeningen, allergische aandoeningen, ademhalingsziekten en wonden..
De nicotinamidederivaten met formule (I) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en afgeleide vormen ervan zo— 25 als hierboven genoemd kunnen worden toegediend volgens de uitvinding aan dieren, bij voorkeur aan zoogdieren, en· in het bijzonder aan mensen, als farmaceutica voor therapie of profylaxe. Deze kunnen op zichzelf worden toegediend, i in mengsels met elkaar of in combinatie met andere genees-30 middelen, of in de vorm van farmaceutische preparaten welke enterale (maag) of parenterale (niet-maag) mogelijk maken en welke als actief bestanddeel een werkzame dosis van ten minste één nicotinamidederivaat met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen 35 daarvan bevatten, behalve gebruikelijke farmaceutisch onschuldige excipiënten en/of toevoegmiddelen. De term."ex-cipiënt" wordt hierin gebruikt om elk ingrediënt anders 1026716- 22 dan de verbinding volgens de uitvinding te beschrijven. De keuze van excipiënt zal in grote mate afhangen van de bepaalde wijze van toediening.
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farma-5 ceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan kunnen worden gevriesdroogd, gesproeidroogd of verdampend gedroogd om een vaste prop, poeder of film van kristallijn of amorf materiaal te verschaffen. Microgolf- of radiofre-quentie-drogen kan voor dit doel worden toegepast.
10
ORALE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan 15 volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inhouden inslikken, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, of buccale of sublinguale toediening kunnen worden toegepast waardoor de verbinding de bloedstroom direct vanuit de mond binnengaat.
20 Formuleringen geschikt voor orale toediening omvatten vaste formuleringen zoals tabletten, capsules die deel-tjesvormige stoffen bevatten, vloeistoffen, of poeders, zuigtabletten (waaronder vloeistof-gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjesvormige stoffen, gels, films (waar-25 onder slijmvlieshechtendj, ovules, sprays en vloeibare formuleringen.
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, stropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde 30 capsules ên omvatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door het opnieuw samenstellen van een vaste 35 stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan 1026716- 23 volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegrerende doseringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).
5 De samenstelling van een typerende tablet volgens de uitvinding kan omvatten: _Ingrediënt____Gew. %_
Nicotinamidederivaat met formule (I)__10,00*_ _Microkristallijne cellulose__64,12_ _Lactose___21,38_ _Croscarméllosënatrium______3,00_ __Magnesiumstearaat __1, 50 _ * Hoeveelheid bijgesteld volgens geneesmiddelactiviteit.
10 Een typerende tablet kan worden bereid met behulp van standaardwerkwijzen bekend voor een formuleringschemicus, bijvoorbeeld door direct samenpersing, granulering (droog, nat of smelt), smelt-stollen of extrusie. De tabletformu-lering kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of 15 onbekleed zijn.
Voorbeelden van excipiënten geschikt voor orale toediening omvatten dragers, bijvoorbeeld cellulose, calcium-carbonaat, dibasisch calciumfosfaat, mannitol en natrium-citraat, granulatiebindmiddelen, bijvoorbeeld polyvinyl-20 pyrrolidine, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose en gelatine, desintegratiemiddelen, bijvoorbeeld natriumzetmeelglycolaat en silicaten, smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat en stearinezuur, bevochti-gingsmiddelen, bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat, conser-25 veermiddelen, antioxidanten, smaakmiddelen en kleurmidde-len.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten 30 vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde-, duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Details van ge- 1026716- 24 schikte gemodificeerde afgiftetechnologieën zoals hoge-energie dispersies, osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Verma c.s.f Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Andere gemodificeerde afgif-5 teformuleringen worden beschreven in Amerikaans octrooi-schrift nr. 6.106.864.
PARENTERALE TOEDIENING
10 De nicotinamidederivaten met formule (I), de farma ceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan volgens de. uitvinding kunnen ook direct -in-.-.'dë bloedstroom, in spier, of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten in-15 traveneuze, intra-arteriale, intraperitoneale, intratheca-le, intraventriculaire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, intramusculaire en subcutane. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micronaald) injectoren, naaldvrije injectoren 2.0 en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen 25 deze meer geschikt worden geformuleerd als eén steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die moet worden toegepast samen met een geschikt vehikel zoals steriel, pyrogeen-vrij water.
De bereiding van parenterale formuleringen onder ste-30 riele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kunnen gemakkelijk worden bewerkstelligd met behulp van standaard farmaceutische technieken, de vakman algemeen bekend .
De oplosbaarheid van nicotinamidederivaten met formu-35 le (I) toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door geschikt verwerken, bijvoorbeeld de toepassing van hoge energie gesproeidroogde 102.07184 25 dispersies (zie WO 01/47495) en/of door de toepassing van geschikte formuleringstechnieken, zoals de toepassing van oplosbaarheid verhogende middelen.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen wor-5 den geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde-, duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
10 TOPISCHE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten volgens de uitvinding kunnen ook topisch aan de huid of slijmvlies worden toegediend, hetzij dermaal hetzij transdermaal. Typerende formulèrin-15 gen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stofpoeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen Ook worden toegepast. Typerende dragers omvatten alcohol, wa-20 ter, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine en propyleenglycol. Penetratieversterkers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere middelen van topische toediening omvatten af-25 lévering door iontoforese, elektroporatie, fonoforese, so-noforese en naaldvrije of micronaaldinjectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver-30 traagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregeld-, duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Derhalve kunnen nicotinamidederivaten met formule (I) worden geformuleerd in een meer vaste vorm voor toediening als een geïmplanteerd depot dat langdurige afgifte van de actieve verbinding 35 verschaft.
1026716- 26
GEÏNHALEERDE/INTRANASALE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, in het 5 algemeen in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose in een watervrije of monohydraatvorm, bij voorkeur monohydraat, mannitol, dextran,glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose of trehalose, of als een ge-10 mengd bestanddeeldeeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfo-lipiden) uit een droog poeder inhalator of als een aëro-solspray uit een op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseerapparaat (bij voorkeur een atomiseerapparaat met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne mist te pro-15 duceren), of vernevelaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals dichloorfluormethaan.
De op druk gebrachte houder, pomp,· spray, atomiseerapparaat of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de actieve verbinding omvattende, bijvoorbeeld, etha-20 nol (eventuele waterige ethanol) of een geschikt alternatief middel voor dispergeren, oplosbaar maken of uitbreiden van afgifte van het actieve middel, het drijfmiddel (de drijfmiddelen) als oplosmiddel en een eventuele opper-vlakteactieve stof, zoals sorbitantrióleaat of een oligo-25 melkzuur.
Voorafgaande aan gebruik in een droogpoeder- of sus-pensieformulering wordt het geneesmiddeiproduct gemicroni-seerd tot een afmeting geschikt voor aflevering door inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron). Dit kan wor-30 den bereikt door een geschikte verkleiningswerkwijze, zoals spiraal-straalmalen, fluïde bed straalmalen, superkritisch fluïdum verwerken om nanodeeltjes te vormen, hoge druk homogenisatie, of sproeidrogen.
Een geschikte oplossingsformuleringen voor toepassing 35 in een atomiseerapparaat met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne mist te produceren kan 1 pg tot 20 mg van het nicotinamidederivaat met formule (I) per active- 1026716- 27 ring bevatten en het activeringsvólume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typerende formulering kan een nicotina-midederivaat met formule (I), propyleenglycol, steriel water , ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve op-5 losmiddelen die kunnen worden toegepast in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Capsules, doordrukverpakkingen en patronen (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of HPMC) voor toepassing in een inhalator of insufflator kunnen worden geformuleerd om een 10 poedermengsel van het nicotinamidederivaat met formule (I), een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals L-leucine, mannitol of mag-nesiumstearaat te bevatten.
In het geval van droog poeder inhalatoren aërosols 15 wordt de doseringseenheid bepaald met behulp van een afsluiter die èen afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen gerangschikt om een afgemeten dosis of "puf" toe te dienen die 1 pg tot 4000 pg van het nicotinamidederivaat met formule. (I) be-20 vat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het traject van 1 pg tot 20 mg zijn welke kan worden toegediend in een enkelvoudige dosis of, meer gebruikelijk, als verdeelde doses door de gehele dag.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toedie-25 ning kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformule-ringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde-, duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Onderhouden of geregelde afgifte kan worden verkregen door 30 toepassen van bijvoorbeeld poly(D,L-melk-co-glycolzuur).
Smaakmiddelen, zoals menthol en levomenthol en/of zoetmiddelen zoals saccharine of saccharinenatrium kunnen aan de formuleringen worden toegevoegd.
Volgens een voorkeursaspect worden de nicotinamidede-35 rivaten met formule (I) volgens de onderhavige uitvinding intranasaal of door inhalatie toegediend.
1028716^ ! 28
RECTALE/INTRAVAGINALE TOEDIENING
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de 5 vorm van een zetpil, pessarium, of klysma. Cacaoboter, is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden toegepast zoals geschikt.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde af-10 gifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde-, duale-, gerichte en geprogrammeerde afgifte. .
OOG/OORTOEDIENING
15
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen ook direct worden toegediend aan het oog of oor, in het algemeen in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone, pH-bijgestelde, steriele 20 zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor oog- en oortoediening omvatten zalven, bioafbreekbare (b.v. absor-beerbare gelsponzen, collageen) en niet-bioafbreekbare (b.v. silicone) implantaten, wafels, lenzen en deeltjes-vormige of blaasvormige systemen, zoals niosomen of lipo-25 somen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi-nylalcohol, hyaluronzuur, een cellulose polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcelluiose, of een heteropolysaccharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom,. kunnen worden opgenomen samen met 30 een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd van ion-toforese.
Formuleringen voor oog/oortoediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te 35 zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde-, onderhouden-, gepulseerde-, geregelde-, duale-, gericht of geprogrammeerde afgifte.
1026716- 29 \
MOGELIJK MAKENDE TECHNOLOGIEËN
De nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen wor-5 den gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden zoals cyclodextrine- of polyethyleenglycol bevattende polymeren om de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaske-ring, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen, worden bijvoor-10 beeld gevonden algemeen nuttig te zijn voor de meeste do-seringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toegepast.. Als een alternatief voor direct complexering met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulptoe-15 voegmiddel, b.v. als een drager, verdunningsmiddel of op-losbaar-makende stof. Zeer gebruikelijk toegepast voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodestrinen, waarvan voorbeelden, kunnen worden gevonden in Internationale Octrooiaanvragen Nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 20 98/55148.
DOSERING
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale 25 dagelijkse dosis van de nicotinamidederivaten met iformule (I) in het algemeen in het traject van 0,001 mg/kg tot 100 mg/kg vanzelfsprekend afhangend van de wijze van toediening. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses.. De arts zal gemakkelijk 30 in staat zijn doses te bepalen voor patiënten afhankelijk van leeftijd, gewicht, gezondheidstoestand en geslacht van de patiënt alsmede de ernst van de ziekte.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de nicotinamidederivaten met de formule 35 (I), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of hun afge leide vormen, ook worden toegepast als een combinatie met . · één of meer additionele therapeutische middelen om mede te.
1026716- 30 worden toegediend aan een patiënt om enig bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen. ..De tweede en meer additionele therapeutische middelen kunnen ook een nicotinamidederivaten met de formule (I), de farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten en/of de afgeleide vormen ervan zijn, of één of meer PDE4-remmers bekend.in de techniek. Meer in het algemeen zullen de tweede en meer therapeutische middelen worden gekozen uit een verschillende categorie therapeutische middelen..
10 Zoals hierin gebruikt, worden de termen "mede-toedie- ning", "mede-toegediend" en "in combinatie met" betreffende de nicotinamidëderivaten met formule (I) en één of meer andere therapeutische middelen, bedoeld te betekenen, en verwijzen en omvatten de volgende: 15 gelijktijdige toediening van een dergelijke. combinatie van nicotinamidederivaat. (derivaten) en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doseringsvorm 20 welke genoemde bestanddelen op in hoofdzaak dezelfde tijd aan genoemde patiënt afgeeft, in hoofdzaak gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van nicotinamidederivaat (derivaten) en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een pa- 25 tiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen apart van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen welke worden genomen op in hoofdzaak dezelfde tijd door genoemde patiënt, waarop genoemde bestanddelen worden afgegeven op in hoofdzaak 30 dezelfde tijd aan genoemde patiënt, achtereenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van nicotinamidederivaat (derivaten) en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen 35 apart van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen wélke worden genomen op achtereenvolgende tijden door genoemde patiënt met een aanzienlijke 1026718- 31 tijdsinterval tussen elke toediening, waaróp genoemde bestanddelen worden afgegeven op in hoofdzaak verschillende tijden aan genoemde patiënt; en achtereenvolgende toediening van een dergelijke combina-5 tie van nicotinamidederivaat (derivaten) en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doserings-vorm welke genoemde bestanddelen afgeeft op een geregel-10 de wijze waarop deze gelijktijdig, achtereenvolgens en/of overlappend worden toegediend op dezelfde en/of verschillende tijden door genoemde patiënt.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen welke kunnen worden toegepast in combinatie met de 15 nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of de afgeleide vormen ervan omvatten, maar zijn op generlei wijze beperkt tot: (a) 5r-Lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerend proteïne (FLAP) antagonisten, 20 (b) Leukotrieenantagonisten (LTRAs) waaronder antagonis ten van LTB4, LTC4, LTD4, en LTE4, (c) Histaminereceptorantagonisten waaronder Hl-, H3- en H4-antagonisten, (d) al- en a2-adrenoceptoragonist vaatvernauwer sympatho-25 mimetische middelen voor decongestief gebruik, (e) Muscarinische M3-receptorantagonisten of anticho-. linergische middelen, (f) P2-adrenoceptroagonisten, (g) Theofylline, 30 (h) Natriumcromoglycaat, (i) COX-l-remmers (NSAIDs) en C0X-2-selectieve remmers, (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) Monoklonale antilichamen actief tegen endogene ont-stekingseenheden, 35 (1) Antitumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Hechtingsmolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, «1026716- 32 (n) Kinine-Bl- en B2-receptorantagonisten, (o) Immuno-onderdrukkende middelen, (p) Remmers van matrixmetalloproteases (MMPs), (q) Tachykinine NK1-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, 5 (r) Elastaseremmers, (s) Adenosine A2a-receptoragonisten, (t) Remmers van urokinase, (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptorèn, b.v. D2-agonisten, 10 (v) Modulatoren van het NFkb-pad, b.v. IKK-remmers, (w) Middelen die kunnen worden geclassificeerd als muco-lytica pf antihoestmiddel, (x) Antibiotica, en (y) p38 MAP-kinaseremmers.
15
Volgens de onderhavige uitvinding hebben combinaties van de nicotinamidederivaten met formule (I) met: * muscarinische M3-receptoragonisten of anticholinergische middelen waaronder in het bij zonder ipratropiumzouten, 20 namelijk bromide, thiotropiumzouten, namelijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en te-lenzepine, P2-adrenoceptoragonisten waaronder albutarol, salbuta-mol, formoterol en salmeterol, 25 p38 MAP-kinaseremmers, H3-antagonisten, glucocorticosteroïden, in het bijzonder geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verminderde systemische bijwerkingen, waaronder prednison, prednisolon, flunisoli- j 30 de, triamcinolonacetonide, beclomethasondipropionaat, j budesonide, fluticasonpropionaat en mometasonfuroaat, : of adenosine A2a-receptoragonisten, i de voorkeur. !
Er dient te worden ingezien dat alle verwijzingen j 35 hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten. De beschrijving die volgt 1 1026719-, 33 betreft de therapeutische toepassingen waarvoor de nicotinamidederivaten met formule (I) kunnen worden toegepast.
De nicotinamidederivaten met formule (I) remmen het PDE4-isozym en hebben daardoor een ruim traject aan thera-5. peutische toepassingen, zoals verder hieronder beschreven, vanwege de essentiële rol, welke de PDE4-familie van iso-zymen speelt in de fysiologie van alle zoogdieren. De enzymatische rol uitgevöerd door de PDE4-isozymen is de intracellulaire hydrolyse van adenosine-3',5'-monofosfaat 10 (cAMP) binnen voor-ontstekingsleukocyten. cAMP is op zijn beurt verantwoordelijk voor het mediëren van de effecten van talrijke · hormonen in het lichaam, en als gevolgd speelt PDE4-remming een belangrijke rol in een verscheidenheid aan fysiologische processen. Er is uitgebreide li-15 teratuur in de techniek die de effecten van PDE-remmers op . diverse ontstekingscelreacties beschrijft, welke behalve cAMP-toename remming van superoxideproductie, degranule-ring, chemotaxe en tumornecrosefactor (TNF) afgifte in eo-sinofielen, neutrofielen en monocyten omvat.
20 Derhalve betreft een verder aspect van de onderhavige uitvinding de toepassing van de nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen waarbij de PDE4-isozymen zijn be-25 trokken. Meer specifiek betreft de onderhavige uitvinding ook de toepassing van de nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen gekozen uit de groep bestaande uit: 30 astma van om het even welk type, etiologie of pathogene- se, in het bijzonder astma die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedi-eerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, ware 35 astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysioló-gische verstoringen, extrinsieke astma veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of ondui- 1026716- 34 delijké oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, oèfening-geïnduceerde astma, allergeen-geïnduceerdè astma, koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, infectieve astma veroorzaakt door 5 bacteriële, schimmel, protozoën of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma en hijgend kind syndroom, chronische of acute luchtpijpvernauwing, chronische bronchitis, kleine luchtwegen verstopping, en emfyseem, 10 obstructieve of ontstekingsluchtwegenziekten van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een belemmerende of onstekingsluchtwegenziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele longontsteking, chronische belemmerende 15 longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyzeem of dyspneu daarmee verbonden omvat, COPD die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve luchtwegenbelemmering, volwassen ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) en verergering van luchtwegenhyperreactiviteit 20 als gevolg van andere geneesmiddeltherapie, pneumoconiose van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder pneumoconiose die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit aluminose of bauxietarbeidersziekte, anthracose of mijnwerkersastma, 25 asbestose of stoommönteursastma, chalicose of vuursteenr ziekte, ptilose veroorzaakt door het inhaleren van het stof van struisvogelveren, siderose veroorzaakt door de inhalatie van ijzerdeeltjes, silicose of slijpersziekte, byssinose of katoenstofastma en talkpneumoconiose; 30 bronchitis van om het even welk type, etiologie of pa thogenese, in het bijzonder bronchitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, croupusbronchitis, droge 35 bronchitis, infectueuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, staphylococcus of streptococcale bronchitis en blaasjesbronchitis, 1026716- 35 bronchiectase van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiectase die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit cilindrische bronchiectase, zakvormige bronchiectase, fusievorme bron- 5 chiectase, capillaire bronchiectase, cystische bronchiectase, droge bronchiectase, en folliculaire bronchiectase, seizoens-allergische rinitis of permanente allergische rinitis of sinusitis van om het even welk type, etiolo- 10 gie of.pathogenese, in het bijzonder sinusitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit etterige of niet-etterige sinusitis,. . acute of chronische sinusitis en zeefbeen, frontale, kaak of wiggebeensinusitis, reumatoïde artritis van om het even welk type, etiologie 15 of pathogenese, in het bijzonder reumatoïde artritis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute artritis, acute jichtartritis, chronische ontstekings-artritis, degeneratieve artritis, infectueuze artritis, Lyme-artritis, proliferatieve artritis, psoriatische 20 artritis en wervelartritis, jicht, en koorts en pijn verbonden met ontsteking, een eosinofiel-verwante aandoening van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een eosinofiel-verwante aandoening die een lid is gekozen uit 25 de groep bestaande uit eosinofilie, longinfiltratie- eosinofilie, syndroom van Loffler, chronische eosinofie-le longontsteking, tropische longeosinofilie, broncho-pneumonische aspergillose, aspergilloom, granulomen die eosinolfielen bevatten, allergische granulomateuze an-30 giitis of Churg-Strauss-syndroom, polyarteritis nodosa (PAN) en systemische necrotiserende vasculitis, atopische dermatitis, allergische dermatitis, contact-dermatitis, of allergische of atopisch eczeem, urticarie van om het even welk type, etiologie of patho-35 genese, in het bijzonder urticarie die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit immuun-gemedieerde urticarie, complement-gemedieeröe urticarie, urticariogeen i1026716- 36 materiaal geïnduceerde urticarie, fysisch middel geïnduceerde urticarie, stress-geïnduceerde urticarie, ideopa-thische urticarie, acute urticarie, chronische urticarie, angio-oedeem, cholinergische urticarie, koude urti-5 carie in de autosomale dominante vorm of in de verkregen vorm, contacturticarie, reuzenurticarie en papuleuze urticarie, * conjunctivitis van om het even welk type, etiologie óf pathogenese, in het bijzonder conjunctivitis die een lid 10 is gekozen uit de groep bestaande uit actinische conjunctivitis, acute catarrale conjunctivitis, acute besmettelijke conjunctivitis, allergische conjunctivitis, atopische conjunctivitis, chronische catarrale conjunctivitis, etterende conjunctivitis en voorjaarsconjuncti-.15 vitis, .
uveïtis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder uveïtis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit ontsteking van alle of een gedeelte van de uvea, anterieure uveïtis, iritis, cycli- 20 tis, iridocyclitis, granulomateuze uveïtis, nongranulo-mateuze uveïtis, facoantigene uveïtis, posterieure uveïtis, choroïditis; en chorioretinitis, psoriasis; multiple sclerose van om het even welk type, etiologie 25 ' of pathogenese, in het bijzonder multiple sclerose die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit primaire progressieve multiple sclerose en tèrugvallende verminderende multiple sclerose, auto-immuun/ontstekingsziekten van om het even welk ty-30 pe, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een auto- immuun/ontstekingsziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit auto-immuun-hematologische aandoeningen, hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode cel anemie, ideopathische thrombocytopene purpura, 35 systemische lupus erythematosus, polychondritis, sclero-derma, granulomatose van Wegner, dermatomyositis, chronische actieve hepatitis, myastenia gravis, Stevens- 1026716-.
37
Johnson-syndroom, idiopathische sprouw, auto-immuun-ontstekingsdarmziekten, zwerende colitis, endocrine op-thamopathie, ziekte van Grave, sarcoïdose, alveolitis, chronische overgevoeligheidpneumönitis, primaire galcir-5 rhose, jeugddiabetes of diabetes mellitus type I, kera-toconjunctivitis sicca, epidemische keratoconjunctivi-tis, diffuse interstitiële longfibrose of interstitiële longfibrose, ideopathische longfibrose,. cystische fibro-se, glómerulonefritis, met en zonder nefrotisch syn- 10 droom, acute glómerulonefritis, idiopathische nefrotisch syndroom, minimale verandering nefropathie, ontste-kings/hyperproliferatieve huidziekten, goedaardige familiaire pemphigus, pemphigus erythematosus, pemphigus fo-liaceus, en pemphigus vulgaris, 15 preventie van allogene transplantaatafstoting volgend op orgaantransplantatie, ontstekingsdarmziekte (IBD) van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder ontstekingsdarmziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande 20 uit collagene colitis, colitis polyposa, transmurale co-litis, zwerende colitis en ziekte van Crohn (CD), septische shock van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder septische shock die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit nierfalen, 25 acuut nierfalen, cachexie, malariale cachexie, hypofysi-ale cachexie, uremische cachexie, hartcachexie, cachexie suprarenalis of ziekte van Addison, kankerachtige cachexie en cachexie als gevolg van infectie door het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV), 30 leverletsel, long hoge bloeddruk van om het even welk type, etiologie of pathogenese waaronder primaire long hoge bloed-druk/essentiële hoge bloeddruk, long hoge bloeddruk secundair voor congestief hartfalen, long hoge bloeddruk 35 secundair voor chronische obstructieve longziekte, long-ader hoge bloeddruk, longslagader hoge bloeddruk en hy-poxie-geïnduceerde long hoge bloeddruk, 1028719- 38 botverliesziekten, primaire osteoporose en secundaire osteoporose, centrale zenuwstelsel aandoeningen van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een 5 centrale zenuwstelsel aandoening die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit depressie, ziekte van Alzhei-mer, ziekte van Parkinson, leer- en geheugenverslechte-ring, vertragende dyskinesie, drugsafhankelijkheid, ar-teriosclerotische dementie en dementieën die chorea van 10 Huntington vergezellen, ziekte van Wilson, paralysis agitans en thalamische atrofieën, infectie, in het bijzonder infectie door virussen waarbij dergelijke virussen de productie van TNF-α in hun gastheer verhogen, of waarbij dergelijke virussen gevoe- 15 lig zijn voor opregeling van TNF-α in hun gastheer zodat . hun replicatie of andere vitale activiteiten nadelig worden beïnvloed, waaronder een virus dat een lid is gekozen uit de groep bestaande uit HIV-1, HIV-2 en HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirussen en Her-20 pes-virussen waaronder Herpes zoster en Herpes simplex, gist- en schimmelinfecties waarbij genoemde gist en schimmels gevoelig zijn voor opregeling door TNF-α of TNF-a-productie in hun gastheer opwekken, b.v. schimmel-meningitis, in het bijzonder indien toegediend samen met 25 andere geneesmiddelen dié de voorkeur hebben voor de behandeling van systemische gist- en schimmelinfecties, waaronder maar niet beperkt tot polymixinen, b.v. Po-lymycine B, imidazolen, b.v. clotrimazool, econazool, miconazool, en ketoconazool, triazolen, b.v. fluconazool 30 en itranazool alsmede amfotericinen, b.v. Amphotericine B en liposomale Amphotericine B, ischemie-reperfusieletsel, ischemische hartziekte, auto-immuundiabetes, retinale auto-immuniteit, chronische lymfocytische leukemie, HIV-infecties,. lupus erythema- 35 tosus, nier- en ureterziekte, urogenitale en maag- en darmaandoeningen en prostaatziekten, 1026716- 39 vermindering van lidtekenvorming in het menselijk of dierlijk lichaam, zoals lidtekenvorming bij het genezen van acute wonden, en psoriasis, andere dermatologische en cosmetische toepas-5 singen, waaronder antiflogistische, hüid-verzachtende, huidelasticiteit en vocht-verhogende activiteiten.
Volgens één aspect betreft de onderhavige uitvinding in het bijzonder de behandeling van een ademhalingsziekte, 10 zoals volwassen ademhalingsnoodsyndroom (ARDS), bronchi tis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte (COPD), cystische fibrose, astma, emfyseem, bron-chiectase, chronische sinusitis en rinitis.
Volgens een ander aspect betreft de onderhavige uit-15 vinding in het bijzonder de behandeling van maag- en darm(GI)aandoeningen, in het bijzonder ontstekingsdarm-ziekten (IBD) zoals ziekte van Crohn, ileïtis, collagene colitis, colitis polyposa, transmurale colitis en zwerende colitis.
20 Een nog verder aspect van de onderhavige uitvinding betreft ook de toepassing van de nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, voor de bereiding van een geneesmiddel met een PDE4 remmende activiteit. In het bijzonder 25 betreft de onderhavige uitvinding de toepassing van de nicotinamidederivaten met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ont-stekings-, ademhalings-, allergische en lidteken-vormende 30 ziekten, aandoeningen en kwalen, en meer precies voor de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen die hierboven zijn vermeld.
Als een gevolg verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor behandeling van 35 een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, met een PDE4-remmer omvattende het behandelen van genoemd zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een nicotinamidederivaat 1026719·; 40 met formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan. Meer precies verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor behandeling van een zoogdier, waaronder een mense-5 lijk wezen, om een ontstekings-, ademhalings-, allergische en lidteken-vormende ziekte, aandoening of kwaal te behandelen, waaronder het behandelen van genoemd zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een nicotinamidederivaat met formule (I), de farmaceutisch aainvaardbare zouten 10 en/of afgeleide vormen ervan.
Verdere aspecten van de uitvinding worden genoemd in de conclusies.
De volgende Voorbeelden illustreren de bereiding van de nicotinamidederivaten met de formule (I): 15
Voorbeeld 1 , - YM3
0^0H
25 ' L J
$
Het aminehydrochloride uit bereiding 15a werd opgelost in dichloormethaan, de oplossing gewassen met 1 N na-30 triumhydroxideoplossing, vervolgens gedroogd (MgSCU) en onder verminderde druk drooggedampt.
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (200 mg, 1,05 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het vers bereide amine (200 mg, 0,57 mmol), 1-35 hydroxybenzotriazoolhydraat (93 mg), 0,69 mmol), het geschikte zuur (0,52 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (480 μΐ, 2,28 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml), en de re- *028718- 41 actie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en 2 N chloorwater- . stofzuur en de lagen gescheiden. De Organische fase werd gewassen met additioneel 2 N chloorwaterstofzuur, natrium-5 bicarbonaatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04j en onder verminderde druk geconcentreerd. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van kolomchromato-grafie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (30:70 tot 100:0) of met behulp 10 van acetonitril:dichloormethaan (1:99 tot 50:50). De producten werden vervolgens geazeotropeerd met dichloorme-thaan:diisopropylether en gewreven met diisopropylether en leverden de titelverbindingen als witte vaste stoffen (opbrengst = 64 %) .
15 aHNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,60-2,04 (m, 10H), 2,44 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,96 (s, 3H),. 4,10-4,24 (m, 2H) , 5,30 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 8,04 (m, 4H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+ 20 Microanalyse gevonden: C, 59,45; H, 6,14; N, 8,05, C25H30FN3O5S; vereist C, 59,63; H, 6,00: N, 8>34 %.
10267 IQ·; 42
Voorbeeld 2
Syn-5-Fluor-N-(4-{[5-(2-methoxy-fenyl)-lH-pyrazool-3-carbonyl]-amino}-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 ·· ^ 0 HsC“0
10 TT H
N O
ö.
15
Het aminehydrochloride uit bereiding 15a (325 mg, 0,83 mmol) werd opgelost in dichloormethaan, de oplossing gewassen met 1 N natriumhydroxideoplossing, vervolgens gedroogd (MgSO<) en onder verminderde druk drooggedampt.
20 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidehydrochloride (176 mg, 0,92 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het vers bereide amine, 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (124 mg,. 0,92 mmol), 5-(2-methoxy-fenyl)-2H-pyrazool-3-carbonzuur (200 mg, 0,92 25 mmol) en N-methylmorfoline (101 μΐ, 0,92 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (20 ml) en 2 N chloorwaterstofzuur (20 ml) en de lagen gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd 30 met verder ethylacetaat (20 ml), de gecombineerde organische extracten gewassen met natriumbicarbonaatoplossing (20 ml), pekel (20 ml), vervolgens gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-35 . gel met behulp van ethylacetaat:pentaan (50:50) als eluent en leverde de titelverbinding als witte kristallen, 273 mg.
1 Ό2β7ΐ6-< 43 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75-1,92 (m, 4H), 1,93-2,13 (m, ,6H), 2,46 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (brs, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (d, 5 1H) LRMS: m/z ES+ 576 [MNa] +
Voorbeeld 3
Syn-7-Methoxy-imidazo[l,2-a]pyridine-8-carbonzuur(4-{[5-10 fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbo-nyl]-amino)-cyclohexyl)-amide H ö q< I i CH*
N O
. 0
Een mengsel van het aminehydrochloride uit bereiding 15a (270 mg, 0,70 mmol), het zuur uit bereiding 25 (125 25 mg, 0,65 mmol),. O-(lH-benzotriazol-i-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetra-methyluroniumhexafluorfosfaat (152 mg, 0,65 mmol) en triethylamine (388 μΐ, 2,88 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest 30 verdund met 10 % citroenzuur en geëxtraheerd met ethylace-taat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met natriumbicarbonaatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchro-35 matografie over silicagel met behulp van een elutiegradi-ent van dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (95:5:0,5 tot 90:10:1) en leverde de titelverbinding, 70 mg..
1028718- 44 lHNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,82-2,00 (m, 10H), 2,35-2,42. (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 4,17 (m, 1H) , 5,31 (m, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) 5. LRMS: ra/z ES+ 528 [MH] +
Voorbeeld 4
Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzylamino]-cyclo-hexyl}-2-(tetrahydro-thïopyran-4-yloxy)-nicotinamide 10 15 X H k
OH
ó 20
Een mengsel van de verbinding uit bereiding 80 (230 mg, 0,38 mmol), azijnzuur (4 ml), water (1 ml) en tetrahy-drofuran (2 ml) werd 18 uur bij 80°C geroerd. De gekoelde reactie werd verdeeld tussen ether en verzadigde bicarbo^ 25 naatoplossing, en de lagen gescheiden. Dé organische fase werd gewassen met water, 2 N chloorwaterstofzuur, vervolgens gedroogd (MgSO<) en onder verminderde druk droogge-dampt. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt 30 van ethylacetaatrpentaan (50:50 tot 100:0). Het product werd gewreven met isopropylether en leverde titelverbin-ding als een witte vaste stof, 161 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,83-2,07 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,25 (t, 35 2H), 5,27 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,15 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 518 [MH] + 1026716- 45
Microanalyse gevonden: C, 60,30; H, 6,22; N, 8,09, C22H32FN3O5S vereist C, 60,33; H, 6,23, N, 8,12 %
Voorbeeld 5 5 Syn-5-Fluor-N-{5-[2-(2-hydroxy-ethoxy(-4-methyl-benzoyl- amino]-cyclohexyl}-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxyj-nicotinamide — : . ?h3
. /VW
o o.
X>H
“ . - ,,0..-.-
Een mengsel van de verbinding uit bereiding 86 (1,19 20 g, mmol) in water (5 ml), azijnzuur (20 ml) en tetrahydro-furan (10 ral) werd 24 uur tot 60°C verwarmd. Het reactie-mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest opgelost in ethylacetaat en gewassen met water, verzadigde natriumbicarbonaatöplossing en pekel, vervolgens 25 gedroogd (MgSOe) en onder verminderde druk geconcentreerd. .·. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaat en het product gekristalliseerd uit isopropylacetaat en leverde de titel-verbinding, 683 mg.
30 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,60-2,04 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 4H), 5,26 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H) 35 LRMS: m/z APCI* 532 [MH] + 1026716- 46
Verdere werkwijze:
Een mengsel van de verbinding uit bereiding 86 (21,2 g, 34,5 inmol) in water (75 ml), azijnzuur (300 ml) en te-trahydrofuran (150 ml) werd 24 uur tot 70°C verwarmd. Het 5 reactiemengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest opgelost in ethylacetaat en gewassen mét water, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd opgelost in methanol (200 ml), tosi-10 nezuur (1 g) toegevoegd en het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in ethylacetaat gegoten en gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatöplos-sing, en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. De resulterende vaste stof 15 werd omgekristalliseerd uit isopropylacetaat en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 14,12 g.
1HNMR (CD30D, 400 MHz) 6: 1,89 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,38 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,10 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 20 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H) LRMS: m/z APCI+ 532 [MH] +
Microanalyse gevonden: C, 60,18; H, 6,42; n, 7,75.
C27H3«FN3O5S;0,4H2O vereist C, 60,18; H, 6,51; N, 7,80 %.
1026716- 47
Voorbeelden 6 tot 12 H , i? rrv 0 1-3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (1,5-2 eq) werd toegevoegd aan een oplossing van 15 het geschikte amine (bereiding 15a en 18) (1-1,5 eq), 1- hydroxybenzotriazoolhydraat (1,25 eq), de geschikte zuren uit bereiding 58 tot 63 (1 eq) en N-ethyldiisopropylamine (3 eq) in N,N-dimethylformamide (3-4 mlmmol-1), en de reactie 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 20 verdeeld tussen ethylacetaat en 10 % citroenzuuroplossing, en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water, natriumcarbonaatoplossing, gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd opgelost in tetrahydrofuran (2,5 mlmmol-1), en azijnzuur (5 mlmmol" 25 l) en water (1,25 mlmmol"1) toegevoegd, en de oplossing 18 uur bij 70°C geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, de lagen gescheiden, en de organische fase gewassen met natriumbicarbonaatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgS0«) en onder verminderde 30 druk drooggedampt. De ruwe producten werden gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van hetzij acetonitril:dichloormethaan (20:80 tot 100:0) hetzij ethylacetaat:pentaan (30:70 tot 100:0) elutiegradi-enten, vervolgens gewreven uit isopropylether en leverde 35 de titelverbindihgen als witte vaste stoffen.
1028716- 48
Vb. R1 R2 Op- Gegevens nr. brengst ___(%) _:_' 6 F 51 *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,62-2,04 (m, 10H), 2,44 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,880- ^ · Cl I 3,20 (brs, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 5,30
(m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,50 OH
(m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,12 (m, LH), 8,22 (m, 1H) LRMS: m/z ES* 512 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 56,54; H, 5,67; N, 7,54 C2iH3iClFN305S,· vereist (D, ___ ____ 56,57, H, 5,66; N, 7,61 %.
7 F 56 2HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,68-1,96 (m, 10H), 2,40 (m, J|J ' 2H>, 2,787 (m, 4H), 2,80- 3,15 (brs, 1H), 4,04 (m, CX 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (m, I 2H), 5,24 (m, 1H), 6,92 (m, ^“OH 1H), 7,00 (ra, 1H), 8,00-8,22 (m, 5H) LRMS: m/z ES* 574 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 56,24; H, 5,63; N, 7,60, C2ÉH31C1FN30$S; vereist C, ____56,57; H, 5,66; N, 7,61 %.
H026716- 49 8 F Cl 64 ^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: [_ 1,68-1,96 (m, 10H), 2,40 (m, || ^ ' 2H), 2,78 (in, 4H), 2,80-3,15 (brs, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), \5,24 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 8,00-8,22 (m,
OH
5H) LRMS: m/z ES+ 574 [MNa]+ Microanalyse gevonden: C, 56,24; H, 5,63; N, 7,60, C26H31CIFN3O5S; vereist C, _________ 56,57; H, 5,66; N, 7,61 %.
9 F 43 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: fj^ 1,60-2,06 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, pu I 3 4H), 3,92-4,02 (m, 4H), O.
> 4,14-4,30 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,32 (d, 0H 1H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (xn, 1H) LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 60,09; H, 6,52; N, 7,77, C27H34FN30jS; 0,45H20 vereist __]_J___|C, 60,08; H, 6,52; N, 7,78 % 1026716- 50 10 F 66 lHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,68-2,10 (m, 10H), 2,38 (s, || T 3H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,10-4,30 A <m, 4H), 5,28 (m, 1H), 6,76 \(m, 1H), 6,92 (ra, 1H), 8,00-qj^ 8,18 (m, 4H), 8,26 (ra, 1H) LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 60,53; H, 6,47; N, 7,84, C27H3«FN3O5S;0,2H2O vereist C, ___' ___60,59; H, 6,48; N,· 7,85 %.
11A H CH 40 lflNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: I 3 1,80-2,06 (m, 10H), 2,31 (s, 3H)/ 2,38 (ra, 2H), 2,65-2,81 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,11 J (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 5,37 (ra, 1H), 7,05 (ra, 2H), 7,29 l (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,25 ^ (m, 2H) LRMS: m/z APCI* 514 [MH)+ Microanalyse gevonden: C, 62,96; H, 6,86; N, 8,05. C27H35N305S vereist C, 63,14; ___;___H, 6,87: N, 8,18 %._ 1026716- . 51 12Α Η 54 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,80-2,05 (m, 10H), 2,38 (m, •Jl J 5H), 2,65-2,81 (m, 4H), 3,93 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,24 O. (t, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 I (d, 1H), 6,97 (S, 1H), 7,09 ΌΗ (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,22 (m, 2H) LRMS: m/z APCI+ 514 (MH] + Microanalyse gevonden: C, 62,61; H, 6,90; N, 7,96. C27H35N305S; . 0,25 H20 vereist C, 62,59; H, 6,91; N, 8,11 __|%. __ A « triethylamine werd toegepast in plaats van N-ethyldiisopropylamine Voorbeeld 13 5 Syn-N-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy))-benzoyiamino]-cyclohexyl}- 5-methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
O ^OH
0 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (112 mg, 0,59 iranol) werd toegevoegd aan een meng-.20 sel van het amine uit bereiding 17 (150 mg, 0,39 mmol), het zuur uit bereiding 64 (105 mg, 0,39 mmol), 1-hydroxy-benzotriazoolhydraat (52 mg, 0,39 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (135 μΐ, 0,78 mmol) in N,N-dimethylformamide 1028718- 52 (2 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan (10 ml) en 2 N chloorwaterstofzuur (20 ral) en de lagen gescheiden. De organische laag werd onder verminderde druk 5 geconcentreerd en de rest opgenomen in een oplossing van tetrahydrofuran (2 ml), water (1 ml) en azijnzuur (4 ml), en de oplossing 24 uur bij 85°C geroerd. De reactie werd basisch gemaakt door toevoeging van vast kaliumcarbonaat, het mengsel verdund met water en ethylacetaat, en de lagen 10 gescheiden. De organische fase werd gedroogd (MgS04) en drooggedampt onder verminderde druk.
Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van een Phenomenex Cie kolom, en een elutiegra-diënt van 0,1 % waterig trifluorazijnzuurcacetonitril 15 (95:5 tot 0:100) om de titelvèrbinding te geven.
HRMS: m/z APCI* 414,2353 [MH] + vereist 514,2370
Voorbeeld 14
Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(3-hydroxv-propoxy))-benzoylamino]-20 cyclohexyl}-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 25 FTYVOr 0 °V| -V 1 o
30 S
Kaliumcarbonaat (130 mg, 0,94 mmol), kaliumjodide (8,3 mg, 0,05 mmol) en l-tetrahydropyranyloxy-3-broom-propaan (105 μΐ, 0,62 mmol) werden toegevoegd aan een op-35 lossing van het fenol uit bereiding 89 (226 mg, 0,47 mmol) in acetonitril (6 ml) en Ν,Ν-dimethylformamide (1 ml) en de reactie 4 uur bij 90°C geroerd. Het mengsel werd ver- 1026716- 53 deeld tussen ethylacetaat en 10 % citroenzuur, en de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met water, natriumbicarbonaatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgS(>4) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest 5 werd opgelost in. azijnzuur:tetrahydrofuran:water (4 ml:2 ral:l ml), en de oplossing 18 uur bij 70°C geroerd. De re-actie werd verdeeld tussen ethylacetaat en water, de lagen gescheiden, en de organische fase gewassen met natriumbi-carbonaatopiossing, water en pekel, vervolgens gedroogd 10 (MgS(>4) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:péntaan (40:60 tot 100:0) en het product gewreven met diisopropylether om de titelverbinding te leve-15 ren als een witte vaste stof, 85 mg.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,64-2,80 (m, 4H), 3,80 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) 20 LRMS: m/z ES+ 554 [MNa] +
Microanalyse gevonden: C, 60,85; H, 6,51; N, 7,76, C27H34FN3O5S; vereist C, 61,00; H, 6,45; N, 7,90 %.
Voorbeeld 15 tot 21 25
De volgende verbinding met algemene formule: M R2
jTT T
30 YY'i0 102671Θ-, 35 54 werden bereid als witte vaste stoffen uit de geschikte fenolen (voorbeelden 37-40 en 48) en 2-(2-broomethoxy)-tetrahydro-2-pyran of l-tetrahydropyranyloxy-3-broompro-paan volgens de procedure beschreven in voorbeéld 14.
5 ____ -_
Vb. R2 Op- Gegevens nr. brengst __(%)__ 151 47 XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 ^CHg (ία, 3H), 1,64-2,04 (m, 10H), I 2,10 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,20-3,50 (brs, 1H>r 4,00 2H), 4,10 <m' T 2H), 4,22 (m, 2H), 5,22 (m, ^Vs^S,‘OH 1H), 6,94 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,16-2,26 <m, 2H) LRMS: m/z ES* 546 {MH]*
Mlcroanalyse gevonden: C, 61,45; H, 6,73; N, 7,46, C2eH36FN3Ó5S; vereist C, 61,63; ‘ _.__H, 6,65; N, 7,70 %_ 162 50 XHNMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1,22 CHg (m, 3H), 1,64-2,04 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,66 (q, 2H), 1 2,78 (m, 4H), 3,00-3,30 (brs, O. /v OH 1H), 4,04 (t, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 8,00-8,12 (m, 3H), 8,14- 8,26 (m, 2H) LRMS: m/z ES* 568 [MNa]* Mlcroanalyse gevonden: C, 61,25; H, 6,69; N, 7,67, C2BH36FN305S; 0,2 H20 vereist C, ___61,23; H, 6,68; N, 7,65 %♦ 1026716- 55 173 41 aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 ?H3 (d, 6H), 1,64-2,00 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), l| Ί 2,88 (ία, 1H), 3,20-3,60 (brs, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,10 (m,
Ov>\ 2H), 4,26 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,00-8,10 (m, 3H), 8,20 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 582 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 61,86; H, .6,88; N, 7,38, C29H38FN305S; 0,2 H20 vereist C, 61,84; H, 6,87; N 7,46 %.
184 ^ 56 3HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 Y 3 (d, 6H), 1,64-2,00 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), II Ι 2,90 (m, 1H), 3,20-3,40 (brs, * 1H), 4,02 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 5,24 (m,
OH
1H), 6,78 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,00-8,10 (m, 3H), 8,20 (m, 2H) LRMS: m/z ES* 582 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 61,84; H, 6,85; N, 7,43, C29H3BFN305S; 0,2 H20 vereist C, ___.__61,84; H, 6,87; N, 7,46 %.
19 30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,64- J| 2,04 (m, 10H), 2,12 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 5H), 2,78 (m, Λ 4H), 3,86 (t, 2H), 4,08-4,22 v (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,26 . (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,06 ___|____(m, 3H), 8,26 (m, 1H)_ 1026716- 56 LRMS: m/z ES* 568 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 61,16; H, 6,57; N, 7,58,
CijHsiFNsOsS; 0/2 H2O vereist _______C, 61,23; H, 6,68; N, 7,65 %.
20 54 XHNMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 1,70 | (m, 8H), 1,86 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,72 II J (m, 2H), 3,74 (q, 2H), 3, 92 ^ (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,14 O.. (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 l· (ra, 1H), 7,58 (dd, 1H) , 7,96 OH (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
LRMS: m/z ES* 558 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 58,20; H, 5,87; N, 7,75.
C26H31F2N3O5S vereist C, 58,30; _____H, 5,83; N, 7,85 %._ 21 49 1HNMR (DMSO-d6 400 MHz) δ: 1,70 01 (m, 8H), 1,85 (m, 2H), 2,27 ./4¾. (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,75 II (ra, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,85
Cl . (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,02 O. (t, 2H), 4,95 (t, 1H), 5,16 Ί (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,74 ^OH (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
LRMS: m/z ES* 608 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 53,26; H, 5,23; N, 7,03.
C26H30CI2FN3O5S vereist C, 53,25; _I H, 5,16; N, 7,16 %._ 1026716-
Voorbeeld 22
Syn-N- [4- (2-Ethoxy-4-hydroxy-benzoylamino) -cyclohexyl]-5- fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 57
5 ^N^°H
Η Γ J
X JL H CH8 10 N 9
O
15 Palladiumzwart (180 mg) werd toegevoegd aan een. op lossing van de verbinding uit bereiding 83 (172 mg, 0,28 inmol) in mierenzuur (20 ml, 4,4 % in methanol) en N,N-dimethylformamide (2 ml), en de reactie 18 uur onder stikstof geroerd. TLC-analyse toonde dat uitgangsmateriaal 20 overbleef, dus werden mierenzuur (0,72 ml) en additioneel palladiumzwart (90 mg) toegevoegd en het mengsel een verdere 48 uur geroerd. De reactie werd gefiltreerd, het fil-traat onder verminderde druk drooggedampt en de rest verdeeld tussen natriumbicarbonaat en ethylacetaat. De orga-25 nische fase werd gewassen met water en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchro-matografie over silicagel met behulp van een elutiegradi-ent van ethylacetaat:pentaan (40:60 tot 100:0) en leverde 30 de titelverbinding als een witte vaste stof, 45 mg.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6.: 1,50 (t, 3H), 1,60-2,06 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,04-4,24 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 9,08-9,36 (m, 1H) 35 LRMS: m/z ES+ 540 [MNa] +
Microanalyse gevonden: C, 58,56; H, 6,29; N, 7,81, C26H32FN3O5S; 0,85 H2O vereist C, 58,60; H, 6,37; N, 7,88 %.
1028716- 58
Voorbeeld 23
Syn-N-{4- (2-Cyclopropvlmethoxv-4-hydroxy-benzoylaniino) -cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-5 nicotinamide jj Γ ƒ
10 FYYW 0 °V
11 H 1 15
De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof in 59 % opbrengst uit de verbinding uit bereiding 84, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 22.
20 1HNMR (CDC13/ 400 MHz) 6: 0,40 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,4- 1,38 (m, 1H), 1,62-2,04 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,58, (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,26 (ία, 1H), 8,40 (d, 1H) 25 LRMS: ro/z ES+ 566 [MNa]+
Microanalyse gevonden: C, 60,87; H, 6,37; N, 7,64, C28H34FN3O5S; 0,5 H2O vereist C, 60,85; H, 6,38; N, 7,60 %.
1026716- 59
Voorbeeld 24
Syn-N-[4-(2-Cyclopentoxy-4-hydroxy-benzoylamino)-cyclo-hexyl] -5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -nicotin-amide 5 'yV'/J ° v\ U' x>
10 · Y
XgX· 15
De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof in 60 % opbrengst uit de verbinding uit bereiding 85, volgens de procedure beschreven in voorbeeld 22.
XHNMR (CD30D, 400 MHz) 6: 1,64-2,12 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 20 2,68-2,82 (m, 4H), 4,00-4,14 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
Microanalyse gevonden: C, 62,12; H, 6,50; N, 7,43, 25 C29H36FN3O5S vereist C, 62,46; H> 6,51; N,7,53 %.
10267)6- 60
Voorbeelden 25 en 26 H 2 S02 0
Een mengsel van het geschikte aminehydrochloride uit bereidingen 15a en 18 (1 eq), de geschikte sulfonylchlori-15 den (1,3 eq) en triethylamine (3 eq) in dichloormèthaan (25 mlmmol”1) werd 18 uür bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gewassen met 10 % citroenzuuroplossing, vervolgens onder verminderde druk drooggedampt. Het product werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat, en lever-20 de de titelverbindingen als vaste stoffen.
1026716- 61
Vb. R1 R2 Opbrengst Gegevens nr.____[%)__' 25 F 95 2HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ:
CH
| 3 1,51 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), II Ί 2,69 (m, 2H), 2, 76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), N—S 4,14 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 604 [MNa]+ Microanalyse gevonden: C, 48,89; H, 5,31; N, 11,49. C24H2bFN505S3; 0,4 H20 vereist C, 48,95; H, 4,93; N, 11,89 ___^;___ 26® H 57 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ:
CH
| 3 1,52 (in, 6H), 1,67 (m, 2H), °vVJ<,:5ïïs 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H),
Jl J. 2,70-2,82 (m, 4H), 3,23 (m, \\ 1H), 3,76 (m, 1H), 4,13 (s, N-~S 3H), 5,25 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI+) 586 [MNa]* Microanalyse gevonden: C, 50,60; H, 5,11; N, 12,23. CaiHïgNjOsSs;0,1 H20 vereist C, ___ 50,97; H, 5,20; N, 12,38 %.
B = verbinding additioneel gezuiverd met behulp van kolomchromatogra-fie over silicagel met behulp van dichloormethaan:methanol (99:1).
1026716-
Voorbeeld 27
Syn-N- [4-(2-methoxy-5-methyl-benzeensulfonylamino)-cyclo- hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxv)-nicotinamide 62 CHa
5 X
H O | ||
O γ >Γ S
O O, ίΤ ίΓ CH3 ίο 'ó 15 Het aminehydrochloride uit bereiding 18 (500 mg, 1,34 mmol) werd opgelost in dichloormethaan, de oplossing gewassen met 1 N natriumhydroxideoplossing, vervolgens gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk drooggedampt.
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-20 chloride (385 mg, 2*01 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van dit amine, 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (181 mg, 1,34 mmol), 6-methoxy-m-tolueensulfonylchloride (267 mg, 1,21 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (934 pl, 5,36 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml), en de reactie 18 25 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaatrpentaan (50:50) en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 317 mg.
30 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,23 (brs, 1H)3,890-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7, 93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 35 8,47 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 522 [MNa]+ 1026716-
Voorbeeld 28
Syn-5-Fluor-N-[4-(7-methoxy-chinoline-8-sulfonylamino)- cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nlcotinamide 63 ίΗ3
°NA
H
10 · Ö 15 Chloorsulfonzuur (0,21 ml, 3,2 mmol) werd druppelsge wijs toegevoegd aan met ijs gekoeld 7-methoxychinoline (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), en de oplossing vervolgens 1 uur verwarmd tot 100°C. Het afgekoelde mengsel werd op ijs gegoten, natriumbicarbonaat 20 langzaam toegevoegd, gevolgd door acetonitril (30 ml) en het amine uit bereiding 15a (171 mg, 0,44 mmol).
Triethylamine (0,2 ml, 1,44 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en 25 de rest verdeeld tussen dichloórmethaan en water. De organische laag werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van. kolomchromatografie over si-licagel met behulp van dichloormethaan:methanol (98:2) en gaf de titelverbinding.als een witte vaste stof, 154 mg.
30 XHNMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8: 1,42 (m, 4H) > 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
35 LRMS: m/z (APCI') 573 [M-H]" 1028716-
Voorbeeld 29
Syn-N-[4-(7-methoxy-chinoline-8-sulfonylamine)-cyclo- hexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxv)-nicotinamide 64
, Λ · H
10
N O
Ó 15 De titelverbinding werd verkregen als witte kristal len uit het amine uit bereiding 18 en 7-methoxychinoline (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) volgens de procedure be schreven in voorbeeld 28.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) 6: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 20 1,88 (m, 2H), 2>24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H) , 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H).
25 LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
Microanalyse gevonden: C, 56,88; H, 5,87; N,9,80..
C27H32N4O5S2;0,6H2O vereist C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87 %.
1026716- 65
Bereiding 1 2-Chloor-5-fluornicotinezuur
O
5 X JL
10 Ethyl-2-chloor-5-fluornicotinoaat (50,4 g, 0,247 mol) (zie referentie J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) werd opgelost in tetrahydrofuran (350 ml) en een 2 M waterige oplossing van lithiumhydroxide (247 ml, 0,495 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 dagen bij kamertempera-15 tuur geroerd. De pH van de oplossing werd verlaagd tot pH 1 door toevoeging van 6 N chloorwaterstofzuur en deze werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x). De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgS04) en het oplosmiddel onder verminderde druk drooggedampt om een vaste 20 stof te geven welke werd gewreven met diethylether.en vervolgens gedroogd om de titelverbinding (40,56 g) te geven als een witte vaste stof.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) LRMS (ES+) : m/z [MH]+ 174.
25
Bereiding 2
Trans-N-tert-butyl(4-hydroxy-cyclohexyl)-carbamaat 30 Λ J o ch3 35 Trans-4-aminocyclohexanol (100 g, 0,87 mol) werd toe gevoegd aan acetonitril (1 1), onder roeren gevolgd door di-tert-butyldicarbonaat (208 g, 0,96 mol) in porties ge- 1026716- 66 durende 1 uur. De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd, het resulterende precipitaat afgefiltreerd, en gewassen met ethylacetaat:hexaan (1:3, 25.0 ml), vervolgens hexaan (250 ml) en gedroogd en leverde de titelverbinding 5 als een witte vaste stof, 166,9 g.
Smeltpunt - 167-170°C
Bereiding 3
Trans-Methaansulfonzuur-4-tert-butoxycarbonylamino-cyclo-10 hexylester H,cJ? 0^0·^ 0 CH> 15
Een oplossing van mesylchloride (122,4 g, 1,07 mol) in dichloormethaan (400 ral) werd druppelsgewijs gedurende 20 45 minuten toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van de alcohol uit bereiding 2 (200 g, 0,93 mol) en triethylamine (112,8 g, 1,115 mol) in dichloormethaan (1 1). De reactie werd 15 minuten geroerd, vervolgens liet men deze 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel 25 werd gewassen met water (3 x 1,5 lj, vervolgens geroerd met silica (100 ml, Merck 60H) . Dit mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer een kwart van het volume. Hexaan (500 ml) werd toegeyoegd, het mengsel afgekoeld tot 0°C, de re-30 sulterende vaste stof afgefiltreerd, gedroogd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat om de titelverbinding te geven, 221,1 g.
Smeltpunt - 146-148°C.
1028719- 67
Bereiding 4 syn- (4-Azido-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester
H _ OL
rVr^A·· nA/> o ch, 10 Natriumazide (25,5 g, 0,39 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van het mesylaat uit bereiding 3 (100 g, 0,34 mol) in N,N-dimethylformamide (500 ml) en de reactie warmde langzaam op tot 80°C, en werd een verdere 24 uur bij deze temperatuur geroerd. IJs/water (1 1) werd lang-15 zaam aan de gekoelde reactie toegevoegd, en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat (200 ml), de oplossing gewassen met water, gedroogd (Mg-SO4) en onder verminderde druk drooggedampt. De overblij-20 vende vaste stof werd omgekristalliseerd uit hexaan en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 50,8 g. Smeltpunt - 79-81°C.
Bereiding 5 25 Syn-tert-Butyl-4-aminocyclohexylcarbamaat > jryV'P*· o . CH, 30 Hzhr 5 % Palladium op kool (5 g) werd gemengd met tolueen (10 ml) en werd toegevoegd aan het azide uit bereiding 4 35 (170 g, 0,71 mol) in methanol (400 ml).. Het méngsel werd 18 uur bij kamertemperatuur gehydrogeneerd (80 atmosfeer) en vervolgens gefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder, va- 1026716- 68 cuüm verdampt en de rest werd gewreven met ethylacetaat (50 ml) en vervolgens met hexaan (200 ml). De verkregen vaste stof werd geïsoleerd door filtratie, opgelost in ethylacetaat (600 ml) en gefiltreerd door Celite®. Het 5 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een brij die werd verdund met hexaan (300 ml) . De verkregen vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en werd gewassen met ethylacetaat in hexaan (20:80). De moederlogen werden gecombineerd en onder vacuüm drooggedampt, de rest werd ge-10 zuiverd met behulp van chromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaat èn vervolgens methanol als eluent. Het verkregen materiaal werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan en gecombineerd met de eerste oogst en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (76 g).
15 Smeltpunt 88-90°C.
Bereiding 6
Syn-{4-[(2-Chloor“5-fluorpyridine-3-carbonyl)amino]-cyclohexyl}-carbaminezuur-tert-butylester 20
rrV
H J H H,C CH,
25 Nl^CI
Oxalylchloride (8 ml, 90 mmol) werd gedurende 10 minuten toegevoegd aan een met ijs gekoelde suspensie van 30 het zuur uit bereiding 1 (10 g, 57 mmol) en N,N- dimethylformamide (5 druppels) in dichloormethaan (200 ml) . De suspensie werd vervolgens 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, en onder verminderde druk. De rest werd gea-zeotropeerd met dichloormethaan en gaf het tussenproduct 35 zuurchloride als een witte vaste stof.
Deze werd opgelost in dichloormethaan (200 ml), de oplossing afgekoeld in een waterbad, vervolgens werd N- 1026716- 69 diisopropylethylaminé (20 ml, 115 inmol) en het amine uit bereiding 5 (13,4 g, 62 inmol) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd 18 uur geroerd, verdund met dichloormethaan (100 ml) en achtereenvolgens gewassen met 10 % citroenzuurop-5 lossing, verzadigde natriumbicarbonaatoplbssing (x2), water vervolgens pekel. De organische oplossing werd gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt en levérde de titelverbinding als een geel schuim, 20,2 g.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 10 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Bereiding 7 15 Syn-{4-[(2,5-Dichloor-pyridine-3-carbonyl)amino]-cyclo- hexyl)-carbaminezuur-tert-butylester · 20 αΥί!Τ'!Γ>^ °'X'CH> 1 JL " ' HjC CH, »r .>ci 25 Carbonyldiimidazool (1,7 g, 10,5 mmol) werd toege voegd aan een oplossing van 2,5-dichloornicotinezuur (WO 95/30676, p. 19, methode lb) (2 g, 10,55 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml), en de oplossing 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het amine uit bereiding 5 (2,46 g, 30 11,5 mmol) werd toegevoegd en de reactie 3 dagen bij ka mertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest verdeeld tussen 10 % ci-troenzuuroplossing en ether. De lagen werden gescheiden, de organische laag gewassen met verder 10 % citroenzuurop- 35 lossing, water, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en pekel. De oplossing werd gedroogd (MgS04) en onder vermin- 102671β- 70 derde druk drooggedampt en leverde de titelverbinding als een wit schuim, 3,61 g.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 5 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) LRMS: m/z ACPI* 388 [M-H]"
Bereiding 8 2-Chloor-5-methylnicotinezuur 10
Sr^a 15 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (4,4 ml, 26 mmol) werd toegevoegd aan een gekoelde (-78°C) oplossing van n-butyllithium (9,4 ml, 2,5 N in hexaan, 23,5 mmol) in te-20 trahydrofuran (50 ml), en de oplossing 30 minuten geroerd. 2-Chloor-5-methylpyridine (3 g, 23,5 mmol) werd vervolgens toegevoegd, en de reactie 2,5 uur bij -78°C geroerd. De oplossing werd op vast kooldioxide gegoten, en opgewarmd tot kamertemperatuur met behulp van een waterbad. De op-25 lossing werd geëxtraheerd met water, de waterige laag aangezuurd met behulp van 2 N HC1, en geëxtraheerd met ether. De organische extracten werden gewassen met water en pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt en leverden de titelverbinding als een gele 30 vaste stof, 1,65 g* 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 172 [MH] + 1026718- 71
Bereiding 9
Syn-(4-[(2-Chloor-5-methyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester
5 H
12 H HjC CH3 n ci 10
De titelverbinding werd. verkregen als een wit schuim in 82 % opbrengst uit het nicotinezuur uit bereiding 8 en het amine uit bereiding 5, volgens de werkwijze van berei-15 ding 7.
1HNMR {CDCI3, 400 MHz) 6: 1,45 (s, 9H), 1, 68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu] + 20
Bereiding 10
Syn-{4-[(2-Chloor-pyridine-3-carbonyl)-amino]-cyclohexyl}-carbaminezuur-tert-butylester 25 H o 1 JL H H3° hr XI 30
De titelverbinding werd verkregen in 97 % opbrengst uit 2-chloornicotinezuur en het amine uit bereiding 5, volgens de procedure beschreven in bereiding 6.
35 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,33-1,49 (brs. 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs. 1H), 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H) 1026716- 72 LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
Bereiding 11
Syn-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-3-yloxy)-pyridine-.5 3-carbonyl]-amino}-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester
p rrV
10 ργν^ΝΛ/ II H H3C CH, "0 15
Een mengsel van het chloride uit bereiding 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793, p. 77) 20 (2,4 g, 20,3 mmol) en cesiumcarbonaat (6,5 g, 20 mmol) in acetonitril (15 ml) werd 24 uur bij 100°C geroerd. Het gekoelde mengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met 10 % citroenzuuroplossing, verzadigde natriumbicarbo- . 25 naatoplossing, water en pekel, vervolgens gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk drooggedampt en leverde de ti-telverbinding, 4,1 g.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 30 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,62 (m, 1H), LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+ '02Q7lQi 73
Bereiding 12
Syn-(4-{[5-Chloor-2-(tetrahvdrothiopyran-4-yloxy)-pyri-dine-3-carbonyl]-amino}-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester 5· ? rYr° 'V0”* t A H H.C CH, 10 N ?
Sr 15
Een mengsel van het chloride uit bereiding 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793, p. 77) (500 mg, 4,23 mmol) en cesiumcarbonaat (1,4 g, 4,23 mmol) in acetonitril (5 ml) werd 20 uur geroerd bij koken onder 20 terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen water (75 ml) en ethylacetaat (75 ml) en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water, 1 N HC1, verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSCM en onder verminderde druk 25 drooggedampt. Het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elu-tiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (5:95 tot 70:30) en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 1,02 g· 30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H) LRMS: m/z APCI+ 470 [MH] + 35 1026716- 74
Bereiding 13
Syn- (4-{[5-Methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)-pyri-dine-3-carbonyl]-amino)-cyclohexyl)-carbaminezuur-tert-butylester 5
H
1 i H H3C CH, "ó : 15
De titelverbinding werd verkregen in 67 % opbrengst uit het chloride uit bereiding 9 en tetrahydrothiopyran-4-ol (WO 94/14793, p. 77), volgens de procedure beschreven in bereiding 12.
20 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,62^1,75 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H), LRMS: m/z APCI+ 450 [MH] + 25 10287tfta 75
Bereiding 14
Syn- (4-{[2-(Tetrahydrothiopyran-4-yloxy)-pyridine-3-carbonyl] -amino^cyclohexyl) -carbaminezuur-tert-butviester
rrV
ii^r V1·' [I Ί H H3C CH, Ó : 15 De titelverbinding werd verkregen in 84 % opbrengst uit het chloride uit bereiding 10 en tetrahydrothiopyran- 4-ol (WO 94/14793, p. 77), volgens de procedure beschreven in bereiding 12.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m, 20 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H) , 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 436 [MH]+, 458 [MNa]+ . .
10267 te-
Bereiding 15a
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran- 4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 76
5 HO
ΤΓΌ Ö 15 4 N Chloorwaters tof zuur in dioxaan (50 ml) werd toe gevoegd aan een oplossing van het beschermde amine uit bereiding 11 (4,1 g, 9,0 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt, de rest 20 gesuspendeerd in ether en de suspensie met ultrageluid behandeld. Het mengsel werd gefiltreerd, de vaste stof onder vacuüm bij 50°C gedroogd om de titelverbinding te geven als een gebroken-witte vaste stof, 2,8 g.
lHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 25-2,78 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H) . LRMS: m/z ES+ 354 [MHJ + I 1 1026716- ί
Bereiding 15b
Syn-N-(4-Aminó-cyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran- 4-yloxy)-nicotinamide 77 5 f/X^NH2 >r o 0 15 Het aminehydrochloride uit bereiding 15a (95 mg, 0,24 mmol) werd verdeeld tussen dichloormethaan en. 1 N natrium-hydroxideoplossing, en de lagen gescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met dichloormethaan (2x), en de gecombineerde organische oplossingen gedroogd (MgSO*) 20 en onder verminderde druk drooggedampt om de titelverbin-ding te geven, 75 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H) 25 1026716-
Bereiding 16
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyi)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran- 4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 78
5 O HQ
Ó 15 4 N Chloorwaterstofzuur in dioxaan (15 ml) werd toe gevoegd aan een oplossing van de verbinding uit bereiding 12 (980 mg, 2,1 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Diisopropy- lether werd toegevoegd, de resulterende suspensie gefil-20 treerd, en de vaste stof gewassen met verder diisopropy-lether en onder vacuüm gedroogd om de titelverbinding te leveren, 835 mg.
1HNMR. (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 25 5,17 (m, 1H), 7,92-8>12 (m, 5H), 8,32 (è, 1H) LRMS: m/z APCI+ 370 (MH] +
Microanalyse gevonden: C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09, C17H24CIN3O5S; HC1; 0,15 H20 vereist C, 49,91; H, 6,23: N, 10,27 %.
30 1026718-
Bereiding 17
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-5-methyl-2-(tetrahydrothio- pyran-4-yloxy)-nicotinamidehydrochloride 79 5 0 ha Ö .
15 4 N Chloorwaterstofzuur in dioxaan (15 ml) werd toe gevoegd. aan een oplossing van het beschermde amine uit bereiding 13 (800 mg, 1,78 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en de reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt, de rest 20 gesuspendeerd in diisopropylether en de suspensie met ultrageluid behandeld. Het mengsel werd gefiltreerd, en de vaste stof onder vacuüm bij 50°C gedroogd om de titelver-binding te geven als een gebroken-witte vaste stof, 457 mg.
25 1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,57-1,92 (m, 10H), 2>22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3, 91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+ 350 [MH] +
Microanalyse gevonden: C, 55,52; H, 7,43;. N, 10,38, 30 C1BH27FN3O2S; HC1; 0,33 H20 vereist C, 55,16; H, 7,37: N, 10,72 %.
1028718-
Bereiding 18
Syn-N-(4-Amino-cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl- pxy)-nicotinamidehydrochloride 80 5 0 hci Ó 15 De titelverbinding werd verkregen in 96 % opbrengst uit de verbinding uit bereiding .14, volgens de procedure beschreven in bereiding 15a.
^NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39 Cm, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (brs, 1H), 20 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H) LRMS: m/z APCI* 336 [MH] +
Bereiding 19 25 2-Amino-l-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)pyridiniumbromide
nh2 Br~ O
30 °
Ethylbroompyruvaat (51,9 g, 266 inmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2-aminopyridine 35 (25 g, 266 iranol) in ethyleenglycoldimethylether (270 ml), en de reactie werd vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, 1026716η 81 de vaste stof gewassen met ether en gedroogd en leverde de titelverbiriding als een vaal gele vaste stof, 71,9 g.
1HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,35 (t, 3H), 4,35 (1, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 5 8,25 (d, 1H).
Bereiding 20
Ethyl-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylaathydrobromide 10 CHg 15
Een suspensié van de verbinding uif bereiding 19 (71,9 g, 249 mmol) in ethanol (750 ml) werd 3 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, vervolgens liet men dit afkoelen. Het mengsel werd onder verminderde druk gecon-20 centreerd, de rest gewreven met ether, gefiltreerd en gedroogd en leverde titelverbinding als een vaste stof, 64,17 g.
XHNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,8.0 (s, 1H), 8,85 25 (d, 1H) .
Bereiding 21
Imidazo[1,2-a3pyridine-2-carbonzuurhydrobromide 30 Gö^o **
Een oplossing van de ester uit bereiding 20 (5,0 g, 18,4 mmol) in 10 % waterig broomwaterstofzuur (90 ml) werd 35 1026716- 82 6 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het af-gekoelde mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest gewreven met dioxaan. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met hexaan en het 5 filtraat onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd wederom gewreven met dioxaan, de vaste stof gefiltreerd en gedroogd en leverde additionele verbinding, 383 g in totaal .
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) 8: 7,5? (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 10 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H) .
LRMS: m/z ES+ 163 [MH] +
Bereiding 22
Methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylaat 15
nON
,oT)
H.c' Y
20 -. 0
Een mengsel van methyl-2-aminonicotinaat (WO 89/01488 p. 33, prep 17) (1 g, 6,56 mmol), en chlooraceetaldehyde 25 (1,05 ml, 6,56 mmol) in ethanol (5 ml) werd 18 uur ver warmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd verdund met water (10 ml), 0,88 ammoniak (ml) toegevoegd en de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd opgelost in methanol en de donkere 30 oplossing behandeld met kool, het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezuiverd mét behulp van kolomchromatografie over si-licagel met behulp van dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (97:2,5:0,5) als eluent, en het product gewreven met 35 ether, om de titelverbinding te leveren, 768 mg.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
1026716- 83 LRMS: m/z TSP+ 177,2 [MH+]
Bereiding 23
Imidazo[l,2-a]pyridine-8-carbonzuur ' ' - o.
10 O
Lithiumhydroxideoplossing (2,5 ml, 1 M in water) werd toegevoegd aan een oplossing van de ester uit bereiding 22 15 (400 mg, 2,27 mmol) in methanol (5 ml) en de oplossing 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd om de methanol te verwijderen, de waterige oplossing aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur, en het mengsel onder vermin-20 derde druk drooggedampt om de titelverbinding te geven als een gele vaste stof.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (d, 1H) LRMS: m/z TSP+ 163 [MH] + 25
Bereiding 24 7-Methoxy-imidazo f1,2-a]pyridine-8-carbonitril
>,N
30 CH3 f 35
Een mengsel van 2-amino-4-methoxynicotinonitril (Ar-chiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) en 10267l8,ai 84 chlooraceetaldehyde (1,25 g, 8 mmol) in ethanol (10 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 18 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd basisch gemaakt door de toevoeging van verza-5 digde natriumbicarbonaatoplossing, en de resulterende vaste stof afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd om de titelverbinding te leveren, 1 g.
1HNMR (DMSO-de, 400 MHz) 6: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
10 LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
Bereiding 25 7-Methoxy-imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonzuur 15 Een oplossing van het hitril uit bereiding 24 (600 mg, 3,47 mmol) in. zwavelzuur (3 ml) en water (3 ml) werd 24 uur bij 60°C geroerd. De afgekoelde oplossing werd verdund met ether (20 ml), vervolgens werd ethanol toegevoegd tot precipitatie optrad. De resulterende vaste stof werd 20 afgefiltreerd, gewassen met ethanol en ether en onder vacuüm gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 6 N chloor-waterstofzuur, de oplossing 5 uur bij 90°C geroerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en leverde de titelverbinding, 110 mg.
25 LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+ ?H* | °y*k^ 1026716- 85
Bereiding 26
Ethyl-3-hydroxymethvl-imidazofl,2-a]pyridine-8-carboxylaat H3C.
5 1 _ 0^0 10 )
HO
Een mengsel van 8-carboethoxyimidazo[l,2-a]pyridine 15 (US 5294612, vb 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol), natriumace- taat (1,06 g, 13 mmol), formaldehyde (37 % waterige oplossing, 1,8 ml, 22 mmol) en azijnzuur (0,75 ml) werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 6 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel 20 werd opgelost in water (20 ml), kaliumcarbonaat toegevoegd, om pH 8 te bereiken, en de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO<) en on-25 der verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-gel met behulp van een elutiegiradiënt van dichloorme-thaanrmethanol:0,88 ammoniak (99,5:0,5:0 tot 94:6:0,6) om de titelverbinding te leveren.
30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 2,47 (brs, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
1026716- 86
Bereiding 27 3-Hydroxymethyl-imidazo[1,2-a3pyridine-8-carbonzuur
HO^O
Jy*·
HO
10
Een oplossing van de ester uit bereiding 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1 N natriumhydroxide (1 ml) en methanol (5 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing 15 werd aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur (2 ml) en onder verminderde druk drooggedampt.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+ 20
Bereiding 28 lH-Benzoimidazool-4-carbonzuur 25 °γΟΗ
GD
H
30
Een suspensie van 3-nitroanthranilzuur (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) en palladium op kool (400 mg) in ethanol werd gehydrogeneerd bij kamertempera-35 tuur met behulp van een Parr-schudder gedurende 4 uur. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. Mierenzuur (2,49 ml, 1026716- 87 65,9 inmol) werd toegevoegd en de oplossing 2 uur onder koken onder terugvloeikoeling verwarmd. De oplossing werd onder verminderde druk tót laag volume geconcentreerd, af- 1 gekoeld in ijs, en het resulterende precipitaat gefil-5 treerd. Verdere precipitatie van het filtraat trad op, deze vaste stof.werd gefiltreerd en de gecombineerde producten werden omgekristalliseerd uit 0,5 N chloorwaterstof-zuur om de titelverbinding te geven, 2,62 g.
LRMS: m/z ES+ 162,1 [MH+] 10
Bereiding 29
Ethyl-2-amino-3-isopropylamino-benzoaat 15 ΟγΟ\ζΟΗ3 Α^ΝΗ* €Q„ 20 2-Joodpropaan (2,0 ml, 20 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-2,3-diaminobenzoaat (WO 97/10219 25 vb 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml), en de oplossing werd 3 uur bij 50°C geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de rest verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water (50 ml), en de lagen gescheiden. De organische laag werd ge-30 wassen met water (5 x 50 ml), gedroogd (MgS0<) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaat:pentaan (5:95 tot 90:10) en leverde titelverbinding als een gele olie,. 1,4 g.
35 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
1026716- 88 LRMS: m/z ES+ 223 [MH] +
Bereiding 30 l-Isopropyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur 5
o^°H
il> 10 v / ’CH.
Hfi
Een oplossing van het amine uit bereiding 29 (1,4 g, 15 6,31 iranol) in mierenzuur (15 ml) werd 45 minuten bij 60°C
geroerd. 2 M chloorwaterstofzuur (20 ml) en additioneel mierenzuur (15 ml) werd toegevoegd en de reactie 12 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de 20 rest aanvankelijk gewreven met ethylacetaat en de vaste stof gefiltreerd en gedroogd. Deze vaste stof werd vervolgens gewreven met hete ethylacetaat en de vaste stof gefiltreerd en gedroogd bij 60°C om de titelverbinding te geven als een vaal roze vaste stof, 1,16 g.
25 aHNMR (DMSO-dfi, 400 MHz) 8: 1,61 Cd, 6H), 5,10 (m, lH), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H). LRMS: m/z TSP+ 205 [MH] + 1026716-
Bereiding 31
Ethyl-1-[2-(Tetrahydropyran-2-vloxv)-ethyl]-lH-indazool-3- carboxylaat 89 O.
5 ^ —0¾ 06 10 ·. 'o a 15
Een mengsel van indazool-3-carbonzuurethylester (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 1Ó mmol), 2-(2-broom- ethyloxy)tetrahydropyran (2,25 g, 10,8 mmol), kaliumcarbo-naat (1,43 g, 10,4 mmol) en lithiumjodide (67 mg, 0,5 20 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) werd 17 uur verwarmd tot 80°C. Het mengsel werd verdeeld tussen water (250 ml) en ethylacetaat (250 ral), en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water (3 x 200 ml), gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk drooggedampt. 25 De overblijvende olie wérd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie over silicagel met behulp van een elutie-gradiënt van pentaan:ethylacetaat (91:9 tot 50:50) en leverde de titelverbinding als een vaal gele olie, 1,88 g, 1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 30 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 341 [MNa]+ 1026716-
Bereiding 32 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-lH-indazool-3- carbonzuur 90 10
Een oplossing van natriumhydroxide (413 mg, 10,3 mmol) in water (3,75 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van de ester uit bereiding . 31 (1,83 g, .15 5,74 mmol) in ethanol (14,7 ml), en de reactie 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd tot pH 3 met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur, en het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat (75 ml) en water (75 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag verder ge-20 extraheerd met ethylacetaat (3 x 60 ml) . De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (MgSCM en onder verminderde druk drooggèdampt en gaven de titelverbinding als.een witte kristallijne vaste stof, 1,44 g. aHNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 25 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (brs, 1H) .
LRMS: m/z ES+ 289 [M-H“] 1026716-
Bereiding 33
Ethyl-5-methyl-l-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H- pyrazool-3-carboxylaat 91 ^ro 10
Ethyl-3-methylpyrazool-5-carboxylaat (3 g, 19,5 inmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (934 mg, 60 % dispersie in minerale olie, 23,35 mmol) in te-15 trahydrofuran (50 ml), en de oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. 2-(2-Broomethoxy)tetrahydro-2- pyran (3,5 ml, 23,35 mmol) en lithiumjodide (50 mg, 0,37 mmol) werden toegevoegd en de reactie 16 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het afgekoelde mengsel werd 20 verdeeld tussen water en ethylacetaat en de lagen gescheiden. De organische fase werd achtereenvolgens gewassen met 10 % citroenzuur, water, verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing, water, vervolgens pekel, gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd 25 gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-gel met behulp van een elutiegradiënt van metha nol :dichloormethaan (1:99 tot 5:95) om de titelverbinding te leveren, 4,47 g.
aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,38 (t, 3H) , 1,40-1,76 (m, 6H) , 30 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H) , 4,37 (q, 2H), 4,47 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 305 (MNa] + f1026716- 92
Bereidingen 34 en 35
Ethyl-5-isopropyl-2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]- 2H-pyrazool-3-carboxylaat en 5 Ethyl-5-isopropyl-l-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazool-3-carboxylaat .. v Κ/Λ ^ KCHa *νΓ·
rijU
15
Een mengsel van ethyl-5-isopropyl-lH-pyrazool-3-carboxylaat (Chem. and Pharm. Buil. 1984; 32(4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2-pyran (732 mg, 3,5 mmol) en kaliumcarbonaat (483 mg, 3,5 mmol) 20 in l-methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) werd 18 uur bij 80°C geroerd. Het afgekoelde mengsel werd in ethylacetaat gegoten en gewassen met water en pekel, vervolgens gedroogd (Mg-S04) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-25 gel met behulp van een elutiegradiënt van ethylace-taatrpentaan (20:80 tot 40:60) om de titelverbinding van bereiding 34 te leveren als een heldere olie, 663 mg.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44- 1.71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H)., 30 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m,lH), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 311 [MH] +
Verdere elutie verschafte de titelverbinding van bereiding 35, 242 mg.
35 XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,25 (d,6H), 1,38 (t, 3H), 1,46- 1.72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 1026716- 93 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 311 [MH] + 5 Bëreldinq 36
Methyl-5-ethyi-2H-pyrazool-3-carboxylaat
O H
VL
10 h3c 15 De titelverbinding werd bereid door analogie mèt de werkwijze beschreven in Chem. en. Pharm. Buil. 1984; 32(4); 1568.
XHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H) , 2,60 (q, 2H) , 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
20 LRMS: m/z APCI+ 155 [MH] +
' 02671ÖJS
94
Bereiding 37 en 38
Methyl-3-ethyl-l- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl] - lH-pyrazool-5-carboxylaat en 5 Methyl-5-ethyl-l- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl] -lH-pyrazool-3-carboxylaat Η,ο^γ0 ·ν^°Υ° N"V-0 Λ1 h5c>N .
o—7 15
De titelverbindingen werden bereid uit de ester uit bereiding 36 en 2- (2-broomethoxy)tetrahydro-2-pyran door analogie met de werkwijze beschreven voor bereidingen 34 20 en 35.
Bereiding 37: 1HNMR (CDCla* 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,38- 1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
25 ' Bereiding 38: ^HNMR (CDC13> 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1>38- 1.68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
10287 J6-
Bereiding 39 5-Methyl-l-[2-(tetrahydro-pvran-2-yloxy)ethyl]-1H- pyrazool-3-carbonzuur 95
5 O
*T^^°yo 10
Een mengsel van de ester uit bereiding 33 (3 g, 10,6 mmol) en lithiumhydroxideoplossing (50 ml, 1 M, 50 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd 24 uur bij kamertempera-15 tuur geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en de lagen gescheiden. De waterige fase werd aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstofzuur, en geëxtraheerd met ethylacetaat. Deze gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, pekel, vervolgens gedroogd (MgSO«) 20 en drooggedampt onder verminderde druk en leverden de ti-telverbinding, 1,8 g.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H) 25 LRMS: m/z APCI' 253 [M-H]" 1020716- . · ' 1
Bereiding 40 3-Ethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxv)ethyl]-1H- pyrazool-5-carbonzuur 96
5 HOv^O
)=n Τη 10
De titelverbinding werd bereid als een vaste stof uit de ester uit bereiding 37, volgens de procedure beschreven in bereiding 39.
15 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (ra, 1H), 3,76 (ra, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+ 20
Bereiding 41 5-Ethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazool-3-carbonzuur
25 HO^.O
W
Ao 30
De titelverbinding werd bereid als een vaste stof uit de ester uit bereiding 38, volgens de procedure beschreven in bereiding 39.
35 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,27 (t, 3H), 1,41-1,89 (ra, 6H), 2,71 (q, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 3,97- 1026716- 97 4.12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+ 5 Bereiding 42 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydro-pyran-2-vloxy)ethyl]-2H-pvrazool-3-carbonzuur
HO^O
10 T
/=N ƒ ^ CH3 .
15
Een mengsel van de ester uit bereiding 34 (660 mg, 2.13 mmol), en 2 M natriumhydroxide (2,5 ml, 5 mmol) in ethanol (10 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd.
20 Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat, gewassen met 0,5 N citroenzuur en pekel, gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt en gaf de titelverbinding als een heldere olie, 570 mg.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1, 26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 25 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), .
4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 283 IMH] + 1026716-
Bereiding 43 5-Isoprppyl-l-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1H- pyrazool-3-carbonzuur 98 5 Η0>^0
A
f— N
^ ^ P"\
1° ch, °~\_J
De titelverbinding werd kwantitatief verkregen uit de ester uit bereiding 35 volgens de procedure beschreven in 15 bereiding 42.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H). LRMS: m/z APCI' 281 [M-H]" 20
Bereiding 44
Methyl-3-ethaansulfonylamino-benzoaat 25 ff HO
HAoAcr^s
CHS
30
Een oplossing van ethylsulfonylchloride (1,25 ml, 13,2 inmol) in dichloormethaan (10 ml) werd druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoégd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl-3-aminobenzoaat (2 g, 13,2 mmol) en 35 pyridine (1,6 ml, 19,8 mmol) in dichloormethaan (30 ml). De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens verdeeld tussen 2 N chloorwaterstofzuur en 1026713,3 99 dichloormethaan. De lagen werden gescheiden, de waterige fase geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische oplossingen gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd 5 met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van dichloormethaan:aceto-nitril <99:1 tot 90:10) eri leverde de titelverbinding, 2,98 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 10 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 266 [MNa] +
Bereiding 45 15 Methyl-3-ethaansyulfonylamino-benzoaat
ï HO
20 U J o I
CH3
De titelverbinding werd verkregen in 12 % op-25 brengst uit methyl-3-aminobenzoaat en isopropylsulfónyl-chloride volgens de procedure beschreven in bereiding 44. XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H) 30 LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+ 1028716- 100
Bereiding 46
Methyl-3-methylsulfonylamino-benzoaat 5 f H O
é' CH> 10
Een oplossing van methaansulfonylchloride (1,03 ml, 13,2 inmol) in dichloormethaan (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl-3-aminobenzoaat (2 g, 13,2 inmol) en triethylamine (3,68 15 ml, 26,4 mmol) in dichloormethaan (40 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Additioneel triethylamine (1,84 ml, 13,2 mmol) en methaansulfonylchloride (0,52 ml, 6,6 mmol) werden toegevoegd en de reactie werd een verdere 2 uur geroerd. Het mengsel werd voorzich-20 tig aangezuurd met 1 N chloorwaterstofzuur, vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met 25 behulp van dichloormethaan:acetonitril (99:1 tot 94:6) en gaf de titelverbinding, 1,5 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 252 [MNa] + 30 1026716- ιοί
Bereiding 47
Methyl-3-methaansulfonylmethylamino-benzoaat 5 i? CH, \J o' CH> 10
Natriumhydride (340 mg, 60 % in minerale olie, 8,5 mmol) werd toegevoegd aan · een met ijs gekoelde oplossing van het sulfonamide uit bereiding 46 (1,50 g, 6,5 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml), èn de oplossing werd 90 minuten 15 geroerd. Methyljodide (1,21 ml, 19,5 mmol) werd toegevoegd, en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd aangezuurd met behulp van 1 N chloorwaterstofzuur, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x) . De gecombineerde organische extracten werden ge- 20 droogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromato-grafie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van pentaan:ethylacetaat:diethylamine (80:20:0,6 tot 50:50:1) en leverde de titelverbinding als een witte vaste 25 stof, 1,07 g.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Microanalyse gevonden; C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78 30 CioHi3N04S; vereist C, 49,37: H, 5,39; N, 5,76 %.
10287103 102
Bereiding 48 3-Methaansulfonylmethylamino-benzoëzuur 5 O CH3
5 I O
S CH> 10
Een oplossing van de ester uit bereiding 47 (1,05 g, 4,3 mmol)·, lithiumhydroxide (43 ml, 1 M, 43 mmol) in te-trahydrofuran (43 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcen-15 trèerd om de tetrahydrofuran te verwijderen en de waterige oplossing aangézuurd met behulp van 2 N chloorwaterstof-zuur. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd, om de titelver-binding te geven, 773 mg.
20 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 2,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Bereiding 49 25 3-Ethaansulfonylamino-benzoëzuur ft H o
De titelverbinding werd verkregen in 64 % opbrengst 35 uit de ester uit bereiding 44 volgens de procedure beschreven in bereiding 48.
1026716- 103 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 2852 [MNa]+ 5 Bereiding 50 3-Isopropylsulfonylamino-benzoëzuur l H o KJ 0 τ ch3 15 Een oplossing van de ester uit bereiding 45 (398 mg, 1,55 inmol), en lithiumhydroxide (15 ml, 1 M, 15 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd om de tetrahydrofuran te verwijderen en de waterige 20 oplossing aangezuurd met behulp van 2 N chloorwaterstof-zuur, Deze oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (x3), de gecombineerde organische extracten gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk droogge-dampt om de titelverbinding te geven, 376 mg.
25 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 242 [MNa]+
Bereidingen 51 tot 57 30
Kaliumcarbonaat (2 eq) en kaliumjodide (0,1 eq) werden toegevoegd aan een oplossing van het geschikte fenol (1 eq) in acetonitril (1,25 mlmmol'1), en het mengsel verwarmd tot 90°C. 2-(2-Broomethoxy)tetrahydro-2H-pyran (1,3 35 eq) werd toegevoegd en de reactie werd 72 uur bij 90°C geroerd. De afgekoelde reactie werd onder verminderde druk geconcentreerd en d.è rest verdeeld tussen ethylacetaat en 1028710- 104 10 % citroenzuuroplossing, en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water, natriumbicarbonaat-oplossing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd ge-5 zuiverd met behulp van kolomchromatografiè over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaatrpentaan (5:95 tot 50:50) en leverde de titelverbindingen als heldere oliën.
Prep. R2 Op- Gegevens nr. brengst __(%) _· __ 51l 79 lHNMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1,50- CH o jl . 1/90 (m, 6H), 3,50 (m, 1H),
Cl 3,90 (m, 5H), 4,10 (m, 1H), 0 CL 4,20 (m, 2H), 4,70 (t,lH), I 7,10 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), C>THP 7,70 (dd, 1H).
___·__LRMS: m/z ES* 337 [MNa] * __ 522 72 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,44- (| I 1,90 (m, 6H), 3,54 (m, 1H), pU Λ vj 3,80-3,96 (m, 5H), 4,06 (m, A A 1H), 4,24 (m, 2H), 4,74 (m, \1H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (d, 0THp 1H), 7,74 (d, 1H) ____LRMS: m/z ES* 337 [MNa]*_ 533 Cl 84 2HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,46- 1,90 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), (| I ' 3,80-3,94 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4'2Q (jn^ 2H), 4,74 (m, Ö . O 1H), 6'96 1H>' 7/38 | 1H), 7,74 (d, 1H) ^OTHP LRMS: m/z ES+ 337 lma]* 1028719- 105 54« 72 1HNMR. (CDCl3r 400 MHz) 5: 1,44- ΛΙ1Λ II \ 1,94 (m, 6H), 2,36 (s, 3H) , 3 ητ J CHg 3,40-3,68 (m, 2H), 3,70-3,96 O (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 4,74 1 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,36 ΌΤΗΡ (m, 1H), 7,62 (m, 1H) ____LRMS: m/z ES* 317 [MNa]*_ 55* 46 XHNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,48- |j T 1,92 (m, 6H), 2,38 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, η λ 5H), 4,06 (m, 1H), 4,22 (m, \2H), 4,76 (m, 1H), 6,80 (m, OTHp 2H), 7,70 (d, 1H) ____LRMS: m/z ES4 317 [MNa]+_ 56« ^ CH3 57 ^NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,44- JL· 1,90 (m, 6H), . 2,30 (m, 3H), [|| 3,54 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, CH ö Jü ^ 5H>' 4,06 (m' 1H)' 4,20 (m' O o 2H), 4,7k6 (m, 1H), 6,92 (d, j 1H), 7,24 (m, 1H), 7,58 (m, ΌΤΗΡ 1H) _____LRMS: m/z ES* 317 [MNa)+_ 577 · >^ 80 1hnmr (CDC13, 400 MHz) 5: 1,50- || j 1/90 (m, 6H), 2,50 (t, 1H),
OH O
3 ·νγ^.' 3,90 <m, 5H), 4,10 (m, 1H), O O. 4,25 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), | 7,00 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), ^OTHP 7,80 (dd' 1H> · __LRMS: m/z ES* 303 [MNa]*_ 1 = Methyl-3-chloorsalicylaat (US 4.895.860, p. 14) was de uitgangsal-cohol 2 « Methyl-4-chloor-2-hydroxybehzoaat (EP 0234872, vb 2f) was de uit-gangsalcohol 5 3 <= Methyl-5-chloor-2-hydroxybenzoaat (EP 0234872 vb 2c) werd toege past als de uitgangsalcohol 5 = Methyl-2-hydroxy-3-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangsalcohol 5 * Methyl-2-hydroxy-4-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangs-10 alcohol .6 = Methyl-2-hydroxy-5-methylbenzoaat werd toegepast als de uitgangsalcohol 7 = Methylsalicylaat werd toegepast als de uitgangsalcohol I026716- 5 106
Bereidingen 58 tot 64 10
Een mengsel van de geschikte ester uit bereidingen 51 tot 57 (l.eq) en lithiumhydroxide (1 M waterig) (8-12 mlm-mol"1) in tetrahydrofuran (5-11 mlmmol-1) werd 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder 15 verminderde druk geconcentreerd en de rest aangezuurd met behulp van 10 % waterige citroenzuuroplossing. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat, en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk drooggedampt en 20 leverden de titelverbindingen als heldere oliën.
Prep. Gegevens nr __ 58 1HNMR (CDC13/ 400 MHz) 6: 1,46-1,94 I . (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,76-3,90 i HO.
Cl (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,22 {m, O O,. 1H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), J 7,23 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,12 ΌΤΗΡ (m, 1H) ___ LRMS: m/z ES* 323 [MNa] * _ 59 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40-1,90 f| T (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,86 (m, un 2H)' 4,16 (I“' 1H)' 4'30~4'46 A O 2H), 4,74 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), \7,14 (m, 1H), 8,14 (d, 1H) 0-j-^p LRMS: m/z ES* 323 [MNa]* 1028718-
Cl 107 _ 60 As. 1HNMR (CDCI3/ 400 .MHz) δ: 1,48-
Ij Ί 1,90 (m, 6H), 3,54 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,16 (m, 1H)., 4,28-4,44 O CL (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,00 (d, 1 1H), 7,50 (m, 1H), 8,16 (d, 1H) ____^QTHP LRMS: m/z ES* 323 [MNa]* _ 61 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,46-1,96 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,54 (m, HOv^ASs^>Isv 1H), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,10 (m, N 1H), 4,18 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), \7,20 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,92-8,06 (m, 1H)
OTHP
____LRMS: m/z ES* 303 [MNa]*_ 62 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,44-1,94 3 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,54 (m, HO 1H), 3,78-3,90 (m, 2hk, 4,08-4,20 -|p (m, 1H), 4,32-4,46 (m, 2H), 4,74 0 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (ra, 1 ‘ 1H), 8,06 (d, 1H) ____LRMS: m/z ES* 303 [MNa]*_ 63 W.. *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,44-1,94 (m, 6H), 2,34 ws, 3H), 3,56 (m, HQ Ί 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,30-4,44 (m, 2H), 4,72 (m, O (X . 1H), 6,96 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), .1 8,00 (s, 1H) __^OTHP LRMS: m/z ES* 303 [MNa]*_ 64 lHNMR (CDC13' 400 MHz) δί 1» 50-1,92 J| | (m, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,84 (ra, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,34-4,48 O CL (m, 2H), 4,74 (ra, 1H), 7,06 (ra, I 1H), 7,16 (ra, 1H), 7,56 (ra, 1H), C)THP 8'20 1H) 1_, _LRMS: m/z ES* 289 [MNa]* _ 1026716- 108
Bereiding 65
2-Hydroxy-4-hydroxymethylbenzoëzuur 5 O OH
OH
10
Een mengsel van 3-hydroxybenzylalcohol (10 g, 80 mmol) en kaliumcarbonaat (33,35 g, 240 mmol) werd geroerd onder koolstofdioxide in een afgesloten vat bij 1500-2000 psi en 150°C gedurende 18 uur. De afgekoelde rest werd op-15 gelost in water, aangezuurd met pH 1 met behulp van geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethyla-cetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk drooggedampt. Het product werd omgekristalliseerd uit 20 cyclohexaan/isopropylacetaat en leverde de titelverbin-ding, 740 mg.
XHNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (S, 1H), 7,80 (d, 1H).
25 Bereiding 66 2-Ethyl-2-hydroxy-benzoëzuur
°H O
30 rJ^W^OH
3-Ethylfenol (10 g, 82 mmol) en kaliumcarbonaat (34 35 g, 246 mmol) werden in een afgesloten vat verwarmd tot 150°C onder een atmosfeer van kooldioxide gedurende 18 uur. Het afgekoelde mengsel werd opgelost in water, de op- 1026718- 109 lossing aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur, en het resulterende precipitaat gefiltreerd en gedroogd en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof, 11,45 g.
5 LRMS: m/z APCI" 165 [M-H]'
Bereiding 67 2-Hydroxy-5-isopropyl-benzoëzuur io i? H3C' CH3 15·. 3 4-Isopropylfenol (1,0 g, 7,3 mmol) en kaliumcarbonaat (2,03 g, 14,7 mmol) werden verwarmd tot 150°C onder een atmosfeer van kooldioxide. De afgekoelde rest werd gesus-20 pendeerd in ethylacetaat en voorzichtig aangezuurd met 2 N chloorwaterstofzuur. De lagen werden gescheiden, de waterige fase geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk drooggedampt om een bruin gekleurde vaste stof te geven, 25 1,23 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
102Θ710- 110
Bereiding 68 2-Hydroxy-4-isopropyl-benzoëzuur
on O
5 [T^Sr^OH
ch3 10
De titelverbinding werd verkregen als een bruin gekleurde vaste stof uit 3-isopropylfenol, volgens de procedure beschreven in bereiding 67.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 15 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H) .
Bereiding 69
Benzyl-4-benzyloxy-2-hydroxybenzoaat 20 O OH .
O'·'" 25
Een mengsel van benzylbromide (111 g, 0,65 mol), ka-liumcarbonaat (90 g, 0,65 mol) en 2,4-dihydroxybenzoëzuur (50 g, 0,32 mol) in N,N-dimethylformamide (250 ml) werd 18 30 uur bij kamertemperatuur geroerd.
De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met N,N-dimethylformamide. Water (125 ml) werd aan het filtraat toegevoegd, en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylace-taat. De gecombineerde organische extracten werden gewas-35 sen met 5 % natriumhydroxideoplossing, gedroogd (MgSO<) en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe product werd 1026716- 111 ómgekristalliseerd uit 60/80 petroleumether en gaf de titel verbinding, 57,1 g.
1HNMR (CDC13, 60 MHz) 6: -5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H); ' 5
Bereiding 70 4-Benzyloxy-2-hvdroxybenzoëzuur O OH .
10 dL JL
H°ifi
" "'"O
15
Een oplossing van de verbinding uit bereiding 69 (9,0 g, 27 mmol) in 5 % kaliumhydroxide in ethanol werd 6 uur geroerd onder koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de resulte-20 rende vaste stof opgelost in water en aangezuurd met behulp van chloorwaterstofzuur. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit tolueen en leverde de titelverbinding, 3,1 g.
Smeltpunt. 179-180,5°C 25
Bereiding 71 4-Fluor-2-methoxy-benzohitril ^CHa 30 Vx
Kalium-tert-butoxide (216 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 216 mmol) werd toegevoegd aan met ijs gekoelde methanol .35 1026716- 112 (8,7 ml, 216 mmol), en de oplossing 40 minuten geroerd. De resulterende suspensie werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2,4-difluorbenzonitril (30 g, 216 mmol) in tetrahydrofuran bij -78°C. Toen toevoeging eenmaal vol-5 ledig was, liet men de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en werd deze 18 uur geroerd. De reactie werd verdund met hexaan (200 ml) en het mengsel gewassen mét water (200 ml), pekel (2 x 200 ml), vervolgens gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk drooggedampt. De overblijvende vaste 10 stof werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat:hexaan en gaf de titelverbinding, 9,8 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H) .
LRMS: m/z ES+ 152 [MH+] 15
Bereiding 72 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzonitril ^CHa O 3 ·
20 I
25'
Kalium-tert-butoxide (97 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 97 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van benzylalcohol (10,1 ml, 97 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml). Deze oplossing werd vervolgens .toegevoegd aan 30 een oplossing van de verbinding uit bereiding 71 (9,8 g, 65 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en de reactie 5 uur bij 40°C geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gewassen met water en pekel. De oplossing werd gedroogd (MgS0<) en onder verminderde driik drooggedampt. De 35 rest werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat:hexaan en gaf de titelverbinding, 12,73 g.
1029718- ί 113 :HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 3,88 (s, 3H ), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Bereiding 73 5 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzoëzuur <,CH, O O 3 "... 'Λ'Ό
Een oplossing van natriumhydroxide (6,7 g, 170 mmol) 15 in water (50 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van de verbinding uit bereiding 72 (10 g, 42 mmol) in ethanol (100 ml) en de reactie werd 36 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Additioneel natriumhydroxide (2,0 g, 5 mmol) werd toegevoegd en de reactie een verdere 24 20 uur verwarmd. Het afgekoeld mengsel werd gegoten in ijs/water (1 1), en aangezuurd met geconcentreerd chloor-waterstofzuur. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd en gedroogd en gaf de titelverbinding.
1HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
1026716- 114
Bereiding 74 4- Hydroxy-2-methoxy-benzoëzuur „CH.
5 O O ·* H0 lil
^OH
10 30 % Palladium op kool (1,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding uit bereiding 73 (11,47 g, 44,4 mmol) in methanol (300 ml), en het mengsel 24 uur bij 60 psi en kamertemperatuur gehydrogeneerd. Het mengsel 15 werd gefiltreerd door silica en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. De rèst werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat:hexaan en gaf de titelverbinding.
^NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
20
Bereiding 75 5- Methoxy-benzo[1,2,5]thiadiazool-4-sulfonylchloride CH, I 3 25 0^/5^
α O N—S
30 5-Methoxy-2,l,3-benzothiadiazool (500 mg, 3,01 mmol) werd toegevoegd aan met ijs gekoeld chloorsulfonzuur (1,0 ml, 15 mmol) en de reactie 1 uur verwarmd tot 100°C. Het afgekoelde mengsel werd in ijs-water (15 ml) gegoten, het 35 resulterende precipitaat afgefiltreerd en gedroogd om de titelverbinding te leveren als een beige vaste stof, 535 mg.
1026718·= 115 LRMS: m/z APCI* 265,67 [MH]+
Bereiding 76
Syn- [4-(2-Hydroxy-4-methyl-benzoyiamino)-cyclohexyl]-5 carbaminezuur-tert-butylester 10 ^ $ J-J'
HO
4-Methylsalicylzuur (3,5 g, 23 mmol) werd toegevoegd 15 aan een mengsel van het amine uit bereiding 5 (5,35 g, 25 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (3,88 g, 28,8 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (6,23 g, 32,5 mmol) en N-diisopropylethylamine (4,84 g, 37,5 mmol) in dichloormethaan (65 ml) . Het mengsel werd 72 20 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd verdund met dichloormethaan (100 ml) . Water (150 ml) werd toegevoegd en de waterige laag werd aangezuurd tot pH 3 door toevoeging van 2 M chloorwaterstofzuur. De fasen wérden gescheiden en de organische fase werd gewassen met water (2 x 100 25 ml) en gedroogd (MgS04) . De organische oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gewreven met hete ethylacetaat om de titelverbinding te geven, 5,2 g.
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+] 1026716- 116
Bereiding 77 syn-N-(4-Amino-cyclohexvl)-2-hydroxy-4-methyl-benzamide-hydrochloride 5 HCI HjN—___
HO
10
De verbinding uit bereiding 76 (5,1 g, 14,6 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (400 ml) en werd afgekoeld tot 0°C. Het mengsel werd gespoeld onder stikstof 15 en waterstofchloridegas werd 10 minuten in het mengsel geborreld om een verzadigde oplossing te geven. Het reactie-mengsel werd 3 uur bij 4°C geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd mede drooggedampt met dichloormethaan (2x) en gewreven met diethylether. Het 20 verkregen materiaal werd geïsoleerd door filtratie en werd gewassen met diethylether en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (4,21 g) .
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+] TO6716- 5 117
Bereiding 78 syn-2-Chloor-5-fluor-N- [4- (2-hydroxy-4-methyl-benzoyl-amino)-cyclohexyl]-nicotinamide
o OH
io 1- (3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (1,68 g, 5,85 mmol) werd toegevoegd aan de ver-15 binding uit bereiding 77 (2 g, 7,02 mmol), het zuur uit . bereiding 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-hydroxybenzotriazool- hydraat (0,95 g, 7,02 mmol) en N-diisopropylethylamine (4,6 ml, 26,3 mmol) in dichloormethaan (50 ml) en het mengsel werd 16 uur onder een stikstofatmosfeer bij kamer-20 temperatuur geroerd. Additioneel 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (0,56 g, 2,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd een verdere 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 1 N chloorwater-stofzuur en dichloormethaan. De fasen werden gescheiden en 25 de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x) . De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het verkregen materiaal werd omgekristalliseerd uit isopropylacetaat en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (1,3 30 g) .
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+] 1028716- 118
Bereiding 79
Syn-N-[4- (2-Benzvloxy-5-trifluormethyl-benzoylamino) -cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
5 V
6 è 15 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (374 mg, 1,95 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van het amine uit bereiding 15b (530 mg, 1,5 mmol), 2-benzyloxy-5-trifluormethylbenzoëzuur (US 3953595, p. 9), 20 (400 mg, 1,35 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (264 mg, 1,96 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (0,78 ml, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (20 ml), en gewassen met 1 N ci- 25 troenzuur (20 ml), vérzadigde natriumbicarbonaatoplossing (20 ml), vervolgens gedroogd (MgSOi) en onder verminderde druk drooggedampt. De resulterende vaste stof werd gewreven met ether en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof, 728 mg.
30 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
35 LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+ 1028716- 119
Bereiding 80
Syn-5-Fluor-N-(4-{2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-benzoylamino}-cyclohexyl)-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yl-oxy)-nicotinamide 5 10 ^ N^O 1 ó er 15
Een mengsel van het amine uit bereiding 15a (200 mg, 0,51 mmol), het zuur uit bereiding 64 (150 mg, 0,56 mmol)., 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride 20 (150 mg, 0,78 mol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (8Q mg, 0,5.9 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (225 μΐ, 1,29 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat en 10 % citroenzuuroplossing en de lagen werden ge- 25 scheiden. De organische fase werd gewassen met 17 % citroenzuur, verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplos-sing, pekel, vervolgens gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk drooggedampt om de titelvérbinding te geven als een gom, 260 mg.
30 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
35 LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP] + T026716- 120
Bereiding 81
Syn-1-[2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-lH-indazool-3-carbonzuur-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxv)-pyridine-3-carbonyl]-amino}^cyclohexyl)-amide 5 , ηΛΧ’χ.
° ö
Q
15
De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof, uit het amine uit bereiding 15a en het zuur uit bereiding 32, volgens een vergelijkbare procedure met die 20 beschreven in bereiding 80, behalve dat l-methyl-2-pyrro-lidinon werd toegepast als het reactieoplosmiddel.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H) , 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 25 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H) , 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H) .
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+] f026716- 121
Bereiding 82
Syn-5-Fluor-N- [4- ((5-methyl-rl- [2- (tetrahydro-pyfan-2-yl-oxy)-ethyl]-lH-pvrazool-3-carbonyl}-amino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxv) -nicotinamide 5 CH3 „ .:¾
Een mengsel van het amine uit bereiding 15a (190 mg, 0,48 inmol), het zuur uit bereiding 39 (125 mg, 0,49 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride 20 (140 mg, 0,73 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (70 mg, 0,52 mmol) en N-rethyldiisopropylamine (260 μΐ, 1,44 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen ethyla-cetaat (50 ml) en 10 % citröenzuuroplossing (50 ml) en de 25 lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met verder 10 % citroenzuur, verzadigde waterige natriumbicar-bonaatoplossing, pekel, vervolgens gedroogd (MgS04) en drooggedampt onder verminderde druk en gaf de titelverbin-ding als een gom, 2,60 mg.
30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 590 [MH] + 35 1026718- . 122
Bereiding 83
Syn-N- [4-(4-Benzvloxy-2-ethoxy-benzoylamino) -cyclohexyl] - 5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -nicotinaniide
0 'N
10 ll I 1
Vs> cH> o 15
Kaliumcarbonaat (86 mg, 0,62 mmol) en kaliumjodide (5 mg, 0,03 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het fenol uit voorbeeld 79 (180 mg, 0,31 mmol) in acetonitril (5 ml) en Ν,Ν-dimethylformamide (1 ml). Ethylbromide (30 j 20 μΐ, 0,4 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij 35°C geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest verdeeld tussen ethylacetaat en 1 N chloorwaterstofzuur, en de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met water, natriumcarbonaatoplos-25 sing en pekel, vervolgens gedroogd (MgSO«) en onder verminderde druk drooggedampt. Het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van een elutiegradiënt van ethylacetaat:pentaan (20:80 tot 70:30) en leverde de titelverbinding als een olie (174 30 mg).
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1, 52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,25 (m, 1H) 35 LRMS: m/z ES+ 608 [MH] + 1028716- 123
Bereiding 84
Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopropylmethoxy-benzoylamino)-cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
ίο FV<V^'tr^ 0 <L
11 H 1 3 15
De titelverbinding werd verkregen in 87 % opbrengst uit het fenol uit voorbeeld 79 en (broomme-thyl)cyclopropaan, volgens de procedure beschreven in be-20 reiding 83, behalve dat de reactie werd uitgevoerd bij 90°C.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H) , 1,20-1,38 (m, 1H), 1, 64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), . 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 25 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H) LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+ 1028716- 124
Bereiding 85
Syn-N- [ 4- (4-Benzyloxy-2-cyclopentoxy-benzoylamino) -cyclo-hexyl]-5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotin-amide — c 's:> Ö 15 ·
De titelverbinding werd verkregen in 87 % opbrengst uit het fenol uit voorbeeld 79 en cyclopentylbromide, volgens de procedure beschreven in bereiding 83, behalve dat 20 de reactie werd uitgevoerd bij 90°C.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,24 (ία, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 25 (m, 1H) LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+ 1028716- 125
Bereiding 86
Syn-5-Fluor-N- (4-{5-methyl-2- [2- (tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-ethoxy]-benzoylamino}-cyclohexyl-2-(tetrahydro-thio-pyran-4-yloxy)-nicotinamide 5 ?Hs H JM) ίο o o 6 ό
Een mengsel van het fenol uit voorbeeld 22 (1,29 g, 2,65 mmol), kaliumcarbonaat (690 mg, 5 romol) en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2H-pyran (840 mg, 4 mmol) in 1-20 methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) werd 4 uur tot 60°C verwarmd, gevolgd door een verdere 18 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gewassen mèt water (x3), vervolgens pekel, gedroogd . (MgSO«) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezui-25 verd met behulp van kolomchromatografie over silicagel met behulp van ethylacetaat als het eluent en leverde de ti-telverbinding als een wit schuim, 1,20 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δί 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,43 30 (m, 2H), 2,72, (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1Ή), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI" 614 [M-H'] 35 1026716- 126
Bereiding 87 lH-Indazool-7-carbonzüur 5 (!^V^ I l· /
J H
Cr^OH
10
Een oplossing van natriumnitriet (1,9 g, 27,6 inmol) in water (5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van methyl-2-amino-3-methylbenzoaat (US 4.657.893 bereiding II) (4,14 g, 25 mmol) in azijnzuur 15 (50 ml). Deze oplossing werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van tert-butylmercaptaan (2,26 g, 25 mmol) in ethanol (70 ml) en bij kamertemperatuur geroerd. De pH van het mengsel werd bij gesteld tot 5,5 met behulp van verzadigde natriumcarbonaatoplossing en 20 het mengsel werd in pekel gegoten. Dit mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gecombineerde organische extracten gedroogd (Na2SC>4) onder verminderde druk geconcentreerd en de rest geazeotropeerd met dichloormethaan en heptaan. De rest werd opgelost in dimethylsulfoxide (40 25 mij en druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van ka -lium-tert-butoxide (14,05 g, 126 mmol) in dimethylsulfoxi-de (150 ml), en de reactie 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd voorzichtig in 1 N chloorwaterstof-zuur gegoten, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecom-30 bineerde organische extracten werden gewassen met 1 N chloorwaterstofzuur, gedroogd (Na2SC>4) en onder verminderde druk drooggedampt. Het product werd gesuspendeerd met is-opropanol, voldoende dichloormethaan toegevoegd voor volledig oplossen, en men liet de oplossing verdampen. De re-35 sulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met is-opropanol en leverde de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof.
1026716-
Microanalyse gevonden: C, 59,26: H, 3,73, N, 17,28.
C8H6N2O2 vereist C, 59,31: H, 3,51; N, 17,42 %.
Smeltpunt 230-233°C.
127 5 Bereiding 88
Syn-N- [4 - (4-Benzyloxy-2-hydroxy-benzoylamino) -cyclohexyl] - 5-fluor-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide 10
O OH
15 Sr>0
CgD
20 De titelverbinding werd verkregen als een olie in 32 % opbrengst uit het amine uit bereiding 15a en het zuur uit bereiding 70, volgens een vergelijkbare procedure met die beschreven in Voorbeelden 6 tot 14, behalve dat N,N-dimethylformamide werd toegepast als het reactieoplosmid-25 del.
^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10 H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 30 1H) LRMS: m/z ES+ 602 [MNa] +
Microanalyse gevonden: C, 64,09: H, 5,96, N, 7,08. C31H34FN3O5S; vereist C, 64,23: H, 5,91; N, 7,25 %.
1026718- 5 128
Bereiding 89
Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxy-benzoylamino)-cyclohexyl]-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy)-nicotinamide
O . OH
10 VS
. ó 15 Een oplossing van 2-hydroxybenzoëzuur (32 mg, 0,21 inmol) in N,N-dimethylformamide (0,5 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidehydrochloridé (44 mg, 0,23 mmol), het amine uit bereiding 15a (82 mg, 0,21 mmol), 1-hydroxy- 20 benzotriazoolhydraat (31 mg, 0,23 mmol) en N-methylmprfo-line (48 μ1> 0,44 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml), en de reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest gesuspendeerd in tetrahydrofuran (1 ml) en 1 N natri- 25 umhydroxideoplossing (1 ml), én 72 uur bij kamertempera tuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, de waterige oplossing aangezuurd door de toevoeging van 2 N chloorwaterstofzuur (1 ml), en geëxtraheerd met dichloormethaan (5 ml, 2 ml) . De gecombineerde . 30 organische extracten werden gewassen met water (2 ml), gedroogd (MgSO*) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gekristalliseerd uit methanol en leverde de titel verbinding in 86 % opbrengst.
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1, 72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,97 35 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 1028719- 3.29 (d, 1H), 7,42 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 12,22 (brs, 1H) LRMS: m/z ES+ 492 [MNa]+
Microanalyse gevonden: C, 60,60: H, 5,96, N, 8,71.
5 C24H28FN3O4S; vereist C, 60,87: H, 5,96; N, 8,87 %.
IN VITRO ACTIVITEIT VAN DE NICOTINAMIDEDERIVATEN (I)
De PDE4 remmende activiteit van de nicotinamidederi-10 vaten met de formule (I) wordt bepaald door het vermogen van verbindingen om te hydrolyse van cAMP tot AMP door PDE4 te rèmmen (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Stra-da SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resólu-tion of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advan-15 ces in cyclic nucleotides research, geredigeerd door Brooker, G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92. Tritium gelabeld cAMP wordt geïn-cubeerd met PDE4. Volgend op incubatie is het geproduceerde radio gelabelde AMP in staat yttriumsilicaat SPA-parels 20 te binden. Deze SPA-parels produceren vervolgens licht dat kan worden gekwantificeerd door seintillatie-tellen. De toevoeging van een PDE4-remmer voorkomt de vorming van AMP uit cAMP en tellingen worden verminder. De ICso van een PDE4-remmer kan worden gedefinieerd als de concentratie 25 van een verbinding die leidt tot een 50 % vermindering in tellingen vergeleken met de PDE4 alleen (geen remmer) con-troleputjes.
De antiontstekingseigenschappen van de nicotinamide-derivaten met de formule (I) worden gedemonstreerd door 30 het vermogen ervan om TNFa-afgifte uit menselijk perifeer bloed mononucleaire cellen te remmen (zie ook Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usaroi E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production 35 by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63). Aderbloed wordt opgevangen van gezonde vrijwilligers en de 1028716- 130 moiionucleaire cellen gezuiverd door centrifugeren door Histopaque (Ficoll) kussentjés. TNFa-productie uit deze cellen wordt gestimuleerd door toevoeging van lipopolysac-charide. Na 18 uur incubatie in aanwezigheid van LPS wordt .5 de cel bovenstaande vloeistof verwijderd èn de concentratie van TNFa in de bovenstaande vloeistof bepaald met be-’ hulp van ELISA. Toevoeging van PDE4-remmers vermindert de . geproduceerd hoeveelheid TNFa. Een IC50 wordt bepaald welke gelijk is aan de concentratie aan verbinding die 50 % rem-10 ming van TNFa-productie geeft vergeleken met de LPS gestimuleerde controleputjes.
Alle voorbeelden werdén getest in de hierboven beschreven assay en gevonden een IC50 (TNFa-screen) van kleiner dan 300 nM te hebben. En voor de meeste van de geteste 15 verbindingen werd gevonden dat deze een IC50 (TNFa-screen) van zelfs minder dan 100 nM hadden.
Gegevens worden hieronder gepresenteerd voor Voorbeelden waarbij de TNFa en PDE4-remming worden gepresenteerd als ICso-waarden in nM.
20 ______
Voorbeeld nr. IC50 (TNFa-screen) IC50 (PDE4-remming) _ in nM__in nM_ ___0,7__ _2__IJ)__^_· ___3_____ 0,02___· ;_4_^__0,04__3^5__ _5___0,02__. 1 _ 6________13______ __ 7__0,09___ '_8_ 0,04__ _9__0,1__2,8___ _10___0,04__5_; _11__0,1__ _12__1<γ_5__,_ _13__;_4____ __14__0,1__' 15 0,1 | ~ 1026716- 131
Voorbeeld nr. IC5o (TNFa-screen) IC50 (PDE4-remming) __in nM__in nM_ _16__0^8__· _ij__10___' 18__10____.
19 _^_ 2__ 20 __0,1__' _ 21__1 ' _ _ 22___0^2__· - _ _ 23__0i_2__ _24__0,1__ __25__0, 03__ _26_ 1'____· _27______5_____ _28__0,2__ 29 1 0,4 1 _ 1028716-

Claims (24)

1. Verbinding met formule (I): H 2 s 10 ' γΚ <» : waarbij:
2. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1, 35 waarbij R1 H, halogeen, CH3 of C^Hg is. 1026710-
3. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij R2 fenyl, imidazool, pyrazine, indazool, purine, chinoline, chinazoline, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzothiadiazool, benzoxadiazool, 5 pyrazool, imidazopyridine, benzimidazöol, pyrazolopy- ridine, pyrazolopyrmidine, benzyl en cycloprópyl is, welke élk zijn gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit (Ci-C6) alkoxy, ((C3-C8)cycloalkyl) - (Ci-Ce) alk-oxy, hydroxy (C2-C6) alkoxy, ((C3-Ce) cycloalkyl) oxy en 10 fenyl gesubstitueerd door (Ci-Ce) alkoxy (waarbij ge noemde fenyl bovendien eventueel is gesubstitueerd door. OH en/of halogeen>, · en waarvan elk bovendien eventueel is gesubstitueerd, met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen 15 uit halogeen, CN, CONR3R4, (Οχ-Οβ) alkyl, halogeen (Cx- CeJalkyl, OH, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, ((C3-Ce) cycloalkyl) -(Cx-C6) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl en NR3R4.
4. Verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1, 2 of 20 3, waarbij R1 H, F, Cl of CH3 is.
5. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1, 2, 3 of 4, Waarbij R2 fenyl, imidazool, indazool, chinoline, chinazoline, dihydrobenzofuran, ben- 25 zothiadiazool, benzoxadiazool, pyrazool, imidazopyri- dine, benzimidazool, pyrazolopyridine, benzyl of cy-clopropyl is, waarvan elk is gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit OCH3, OC2H«OH, O (CH2) 3OH, OC2H5, cyclopropylme-30 thoxy of cyclopentyloxy, en waarvan elk bovendien eventueel is gesubstitueerd, door 1 of 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH20H, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, c2h4oh, cf3. 35
6. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 5, waarbij R1 F is. 1028716-
7. Verbinding/ zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 6, waarbij Z CO is.
8. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclu sies 1 tot 7, waarbij R2 is zoals gedefinieerd in de Voorbeelden.
9. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclu- 10 sies 1 tot 8, waarbij R2 is zoals gedefinieerd in het Voorbeeld 5.
10. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit elk van de Voorbeelden, of een farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout of solvaat daarvan.
11. Syn-5-Fluor^N-{5-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-4-methyl-benzoylamino]-cyclohexyl}-2-(tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) <-nicotinanu.de met formule: 20 25 ΡΥΥΐν^ ° Sr'o ^oh / 0 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of . solvaat daarvan.
12. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding 35 volgens één der conclusies 1 tot 11, of een farmaceu tisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een 1026718- farmaceutisch aanvaardbare drager, verdunningsmiddel of excipiënt.
13. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclu- 5 sies 1 tot 11 of farmaceutisch preparaat volgens con clusie 12, voor toepassing in geneeskunde.
14. Verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 11 of een farmaceutisch preparaat volgens 10 conclusie 12, voor toepassing bij de behandeling van een ziekte, aandoening of kwaal waarbij PDE4-remming voordelig is.
15 V rr^ waarbij R1 en R2 en Z zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. 25
15. Verbinding volgens conclusie 14, waarbij de ziekte, 15 aandoening of kwaal wordt gekozen uit astma van om het even welk type, etiologie of pa-thogenese, in het bijzonder astma die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, ato- 20 pische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchia- le astma, essentiële astma, · ware astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiologische verstoringen, extrinsieke astma veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of 25 onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bron chitische astma, emfysemateuze astma, oeferiing-geïnduceerde astma, allergeen-geïnduceerde astma, koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, in-fectieve astma veroorzaakt door bacteriële, schim- 30 mei, protozoën of virale infectie, niet- allergische astma, beginnende astma en hijgend kind syndroom, chronische of acute luchtpijpvernauwing, chronische bronchitis, kleine luchtwegen verstopping, en 35 emfyseem, obstructieve of ontstekingsluchtwegenziekten van om het even welk type, etiologie of pathogenese, 1026716- in het bijzonder een belemmerende of onstekings-luchtwegenziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele longontsteking, chronische belemmerende longziekte 5 (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfy- zeem of dyspneu daarmee verbonden omvat, COPD die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve luchtwegenbelemmering, volwassen ademhalingsnood-syndroom (ARDS) en verergering van luchtwegenhy-10 perreactiviteit als gevolg van andere geneesmid- deltherapie, pneumoconiose van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder pneumoconiose die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit alu- 15 minose . of bauxietarbeidersziekte, anthracose of mijnwerkersastma, asbestose of stoommonteursastma, chalicose of vuursteenziekte, ptilose veroorzaakt door het inhaleren van het stof van struisvogelveren, siderose veroorzaakt door de inhalatie van 20 ijzerdeeltjes, silicose of slijpersziekte, byssi- nose of katoenstofastma en talkpneumoconiose; bronchitis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute 25 bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, croupusbronchitis, droge bronchitis, infectueuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, staphylococcus of streptococcale bronchitis en 30 blaasjesbronchitis, bronchiectase van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiectase die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit cilindrische bronchiectase, zakvormige bronchiecta- 35 se, fusievorme bronchiectase, capillaire bron chiectase, cystische bronchiectase, droge bronchiectase, en folliculaire bronchiectase, 1026716- seizoens-allergische rinitis of permanente allergische rinitis of sinusitis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder sinusitis die een lid is gekozen uit de groep be- 5 staande uit etterige of niet-etterige sinusitis, acute of chronische sinusitis en zeefbeen, fronta-. Ie, kaak of wiggebeensinusitis, reumatoïde artritis van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder reuma- 1. tolde artritis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit acute artritis, acute jichtartritis, chronische' ontstekingsartritis, degeneratieve artritis, infectueuze artritis, Lyme-artritis, proliferatieve artritis, psoriatische artritis en 15 wervèlartritis, jicht, en koorts en pijn verbonden met ontsteking, een eosinofiel-verwante aandoening van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een eosinofiel-verwante aandoening die een 20 lid.is gekozen uit de groep bestaande uit eosino- filie, longinfiltratie-eosinofilie, syndroom van Loffler, chronische eosinofiele longontsteking, tropische longeosinofilie, bronchopneumonische as-pergillose, aspergilloom, granulomen die eosinol-25 fielen bevatten, allergische granulomateuze angii- tis of Churg-Strauss-syndroom, polyarteritis nodo-sa (PAN) en systemische necrotiserende vasculitis, atopische dermatitis, allergische dermatitis, con-tactdermatitis, of allergische of atopisch eczeem, 30 utticarie van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder urticarie die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit immuun-gemedieerde urticarie, complement-gemedieerde urticarie, urticariogeen materiaal geïnduceerde ur-35 ticarie, fysisch middel geïnduceerde urticarie, stress-geïnduceerde urticarie, ideopathische urticarie, acute urticarie, chronische urticarie, an- Ϊ02Θ716- gio-oedeem, cholinergische urticarie, koude urti-carie in de autosomale dominante vorm of in de verkregen vorm, contacturticarie, reuzenurticarie en papuleuze urticarie, 5 conjunctivitis van om het even welk type, etiolo- gie of pathogenese, in het bijzonder conjunctivitis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit actinische conjunctivitis, acute catarrale conjunctivitis, acute besmettelijke conjunctivi-10 tis, allergische conjunctivitis, atopische con junctivitis, chronische catarrale conjunctivitis, etterende conjunctivitis en voorjaarsconjunctivi-tis, uveïtis van om het even welk type, etiologie of 15 pathogenese, in het bijzonder uveïtis die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit ontsteking van alle of een gedeelte van de uvea, anterieure uveïtis, iritis, cyclitis, iridocyclitis, granulo-mateuze uveïtis, nongranulomateuze uveïtis, faco-20 antigene uveïtis, . posterieure uveïtis,. choroïdi- tis; en chorioretinitis, i multiple sclerose van om het even welk type, etio- | logie of pathogenese, in het bijzonder multiple sclerose die een lid is gekozen uit de groep be- 25 staande uit primaire progressieve multiple sclero se en terugvallende verminderende multiple sclerose, auto-immuun/ontstekingsziekten van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bij- 30 zonder een auto-immuun/ontstekingsziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit autp-immuun-hematologische. aandoeningen, hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode cel anemie, ideopathische thrombocytopene purpura, syste-35 mische lupus erythematosus, polychondritis, scle- roderma, granulomatose van Wegner, dermatomyosi-tis, chronische actieve hepatitis, myastenia gra- 1028718- vis, Stevens-Johnson-syndroora, idiopathische sp-rouw, auto-immuunontstekingsdarmziekten, zwerende colitis, endocrine opthamopathie, ziekte van Gra-ve, sarcoïdose, alveolitis, chronische overgevoe-5 ligheidpneumonitis, primaire galcitrhose, jeugddi- abetes of diabetes mellitus type I, keratoconjunc-tivitis sicca, epidemische keratoconjunctivitis, diffuse interstitiële longfibrose of interstitiële longfibrose, ideopathische longfibrose, cystische 10 fibrose, glomerulonefritis, met en zonder nefro- tisch syndroom, acute glomerulonefritis, idiopathische nefrdtisch syndroom, minimale verandering nefropathie, ontstekings/hyperproliferatieve huidziekten, goedaardige familiaire pemphigus, pemphi-15 gus erythematosus, pemphigus foliaceus, en pemphi gus vulgaris, allogene transplantaatafstoting volgend op orgaan-transplantatie, ontstekingsdarmziekte (IBD) van om het even welk 20 type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder ontstekingsdarmziekte die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit collagene colitis, colitis polyposa, transmurale colitis, zwerende colitis en ziekte van Crohn (CD), 25 septische shock van om het even welk type, etiolo gie of pathogenese, in het bijzonder septische shock die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit nierfalen, acuut nierfalen, cachexie, mala-riale cachexie, hypofysiale cachexie, uremische 30 cachexie, hartcachexie, cachexie suprarenalis of ziekte van Addison, kankerachtige cachexie en cachexie als gevolg van infectie door het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV), leverletsel, 35 long. hoge bloeddruk van om het even welk type, etiologie of pathogenese waaronder primaire long hoge bloeddruk/essentiële hoge bloeddruk, long ho- 1026716- ge bloeddruk secundair voor congestief hartfalen, . long hoge bloeddruk secundair voor chronische obstructieve longziekte, longadèr hoge bloeddruk, longslagader hoge bloeddruk en hypoxie-geïnduceer-5 de long hoge bloeddruk, botverliesziekten, primaire osteoporose ën secundaire osteoporose, centrale zenuwstelsel aandoeningen van om het even welk type, etiologie of pathogenese, in het bij- 10 zonder een centrale zenuwstelsel aandoening die een lid is gekozen uit de groep bestaande uit depressie, ziekte van Alzheimer, ziekte van Park-inson, leer- en geheugenverslechtering, vertragende dyskinesie, drugsafhankelijkheid, arterioscle-15 rotische dementie en dementieën die chorea van Huntington vergezellen, ziekte van Wilson, paraly-sis agitans en thalamische atrofieën, infectie, in het bijzonder infectie door virussen waarbij dergelijke virussen de productie van TNF-a 20 in hun gastheer verhogen, of waarbij dergelijke virussen gevoelig zijn voor opregeling van TNF-a in hun gastheer zodat hun replicatie of andere vitale activiteiten nadelig worden beïnvloed, waaronder een virus dat een lid is gekozen uit de 25 groep bestaande uit HIV-1, HIV-2 en HIV-3, cytome- galovirus (CMV), influenza, adenovirussen en Her-pes-virussen waaronder Herpes zoster en Herpes simplex, gist- en schimmelinfecties waarbij genoemde gist 30 en schimmels gevoelig zijn voor opregeling door TNF-α of TNF-a-productie in hun gastheer opwekken, b.v. schimmelmeningitis, in het bijzonder indien toegediend samen met andere geneesmiddelen die de voorkeur hebben voor de behandeling van systemi-35 sche gist- en schimmelinfecties, waaronder maar niet bepèrkt tot polymixinen, b.v. Polymycine B, imidazolen, b.v. clotrimazool, econazool, micona- 1026716- zool, en ketoconazool, triazolen, b.v. fluconazool en itranazool alsmede amfotericinen, b.v. Amphote-ricine B en liposomale Amphotericine B, ischemie-reperfusieletsel, ischemische hartziekte, 5 auto-immuundiabetes, retinale auto-immuniteit, chronische lymfocytische. leukemie, HlV-infecties,. lupus erythematosus, nier- en ureterziekte, uroge-nitale en maag- en darmaandoeningen en prostaat-ziekten, 10 lidtekenvorming in het menselijk of dierlijk li chaam, zoals lidtekenvorming bij het genezen van acute wonden, en psoriasis, andere dermatologische en cosmetische toepassingen, waaronder antiflogistische, huid- 15 verzachtende, huidelasticiteit en vocht-verhogende activiteiten.
15 R1 wordt gekozen uit H, halogeen en (C3-C4)alkyl; Z een verbindergroep is, gekozen uit CO en S02; Ra wordt gekozen uit fenyl, benzyl, naftyl, heteróaryl en (C3-C8) cycloalkyl, welke elk zijn gesubstitueerd met 1 substituent gekozen uit (Cx-Ce) alkoxy, ((C3-20 C8) cycloalkyl) - (Cx-C4) alkoxy, hydroxy (Ca-Cj) alkoxy, ((C3-C8) cycloalkyl) oxy en fenyl gesubstitueerd door (C1-C6)alkoxy (waarbij genoemde fenyl bovendien eventueel is gesubstitueerd door OH en/of halogeen), en elk waarvan bovendien eventueel is gesubstitueerd 25 met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CONR3R4, (Cj-CJ alkyl, halogeen (Cx-C6) alkyl, OH, hydroxy (Cx-Ce) alkyl, ((C3-C8) cycloalkyl) -(Ci-Cg) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl en NR3R4; en R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, (Cx-30 C4) alkyl, en S02 (Cx-C4) alkyl; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
16. Toepassing van een verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 11 bij de bereiding van 20 een geneesmiddel voor toepassing bij de behandeling van een ziekte, aandoening of kwaal waarbij PDE4-remming voordelig is.
17. Toepassing volgens conclusie 16, waarbij de ziekte, 25 aandoening of kwaal wordt gékozen uit de lijst zoals gedefinieerd in conclusie 15.
18. Werkwijze van behandeling van een ziekte, aandoening of kwaal, waarbij PDE4-remming voordelig is, van een 30 zoogdier, waaronder een menselijk wezen, met een ef fectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat volgens één der conclusies 1 tot 11 of farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, waarbij de ziekte, aandoening of kwaal wordt gekozen uit de lijst zoals gedefinieerd in conclusie 15. 1028716-
20. Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals gedefinieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reactie van een verbinding met formule (VI) met een rea-5 gens met formule Y-Z-R2, O . /γΝΗ, io jT jT h N^O (vo ¢) 15 waarbij R1, R2 en Z zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1, en Y een vertrekkende groep is.
21. Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals ge definieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reactie van een verbinding met formule (IX) _ /R2 25 2 τί -ei 30 (IX) met tetrahydrothiopyran-4-ol.
22. Werkwijze om een verbinding met formule (I) zoals ge- 35 definieerd in conclusie 1 te maken, omvattende reac tie van een verbinding met formule (XII) met een verbinding met formule (VIII) 1029716- * a ' Rl y, Λ H 2 KYTGH N<j? · · (XII) Γ J (VIII) io Nr
23. Verbinding met formule (IX):
24. Combinatie van een verbinding volgens één der conclusies 1 tot 11 met andere therapeutische middelen, gekozen uit: (a) 5-Lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase 30 activerend proteïne (FLAP) antagonisten, (b) Leukotrieenantagonisten (LTRAs) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4, en LTE4, (c) Histaminereceptorantagonisten waaronder Hl-, H3-en H4-antagonisten, 35 (d) al- en a2-adrenoceptoragonist vaatverriauwer sym- pathomimetische middelen voor decongestief gebruik, 1026716- * · (e) Muscarinische M3-receptorantagonisten of anti-cholinergische middelen, (f) P2-adrenoceptroagonisten, (g) Theofylline, 5 (h) Natriumcromoglycaat, (i) COX-1-remmers (NSAIDs) en C0X-2-selectieve remmers, (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) Monoklonale antiïichamen actief tegen endogene 10 ontstekingseenheden, (l) Antitumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Hechtingsmolecuulremmers waaronder. .VLA—4-antago-nisten, (n) Kinine-Bl- en B2-receptorantagonisten, 15 (o) Immuno-onderdrukkende middelen, (p) Remmers van matrixmetalloproteases (MMPs), (q> Tachykinine NK1-, NK2- en NK3-receptorantago-nisten, (r) Elastaseremmers, 20 (s) Adenosine A2a-receptoragonisten, (t) Remmers van urokinase, (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptoren, b.v. D2-agonisten, (v) Modulatoren van.het NFkb-pad, b.v. IKK-remmers, 25 (w) Middelen die kunnen worden geclassificeerd als mucolytica of antihoestmiddel, (x) Antibiotica, en (y) p38 MAP-kinaseremmers. 1026710-
NL1026716A 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen. NL1026716C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Compounds
GB0317498 2003-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026716A1 NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
NL1026716C2 true NL1026716C2 (nl) 2005-10-05

Family

ID=27772727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026716A NL1026716C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.
NL1026717A NL1026717C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026717A NL1026717C2 (nl) 2003-07-25 2004-07-23 Verbindingen.

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20090035313A1 (nl)
EP (2) EP1651640B1 (nl)
JP (2) JP4016059B2 (nl)
KR (2) KR20060034300A (nl)
CN (2) CN1829712A (nl)
AP (2) AP2006003484A0 (nl)
AR (2) AR045090A1 (nl)
AT (2) ATE362930T1 (nl)
AU (2) AU2004259526A1 (nl)
BR (2) BRPI0412834A (nl)
CA (2) CA2532249A1 (nl)
CR (1) CR8205A (nl)
CY (1) CY1106343T1 (nl)
DE (2) DE602004004794T2 (nl)
DK (2) DK1651641T3 (nl)
EA (2) EA200600018A1 (nl)
EC (2) ECSP066304A (nl)
ES (2) ES2286650T3 (nl)
GB (1) GB0317498D0 (nl)
GT (2) GT200400142A (nl)
HR (2) HRP20051021A2 (nl)
IL (2) IL172793A0 (nl)
IS (2) IS8201A (nl)
MA (2) MA27931A1 (nl)
MX (2) MXPA06000936A (nl)
NL (2) NL1026716C2 (nl)
NO (2) NO20060314L (nl)
OA (2) OA13194A (nl)
PA (2) PA8607801A1 (nl)
PE (2) PE20050713A1 (nl)
PL (2) PL1651640T3 (nl)
PT (2) PT1651640E (nl)
RS (1) RS20060051A (nl)
SI (2) SI1651641T1 (nl)
TN (2) TNSN06027A1 (nl)
TW (2) TW200524916A (nl)
UY (2) UY28433A1 (nl)
WO (2) WO2005009994A1 (nl)
ZA (2) ZA200510421B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
WO2006077497A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
US8648100B2 (en) * 2005-04-19 2014-02-11 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7926591B2 (en) * 2006-02-10 2011-04-19 Halliburton Energy Services, Inc. Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications
CA2652677A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20220031743A (ko) * 2008-03-18 2022-03-11 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
KR102432505B1 (ko) 2017-03-01 2022-08-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. Pgi2-수용체 효능제를 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법
AU2020412779A1 (en) * 2019-12-23 2022-06-23 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) modulators and uses thereof
US20230088684A1 (en) * 2020-01-31 2023-03-23 The Lubrizol Corporation Processes for Producing Alkyl Salicylic Acids and Overbased Detergents Derived Therefrom
CN111302945B (zh) * 2020-02-21 2023-06-13 上海再启生物技术有限公司 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法
DE102020107795A1 (de) 2020-03-20 2021-09-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Elektronen emittierende Keramik

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID22781A (id) * 1997-04-04 1999-12-09 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan nikotinamida
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2398182C (en) * 2000-01-31 2007-03-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes
ATE269860T1 (de) * 2000-01-31 2004-07-15 Pfizer Prod Inc Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
EA200300622A1 (ru) * 2001-01-31 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные амидов тиазолил-, оксазолил, пирролил- и имидазолилкислот, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4
NZ526453A (en) * 2001-01-31 2005-01-28 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
US20090035313A1 (en) 2009-02-05
WO2005009995A1 (en) 2005-02-03
PA8607701A1 (es) 2005-02-04
HRP20060017A2 (en) 2006-06-30
US20050043326A1 (en) 2005-02-24
TNSN06026A1 (fr) 2007-10-03
AP2006003484A0 (en) 2006-02-28
AP2006003483A0 (en) 2006-02-28
EA200600100A1 (ru) 2006-08-25
AR045090A1 (es) 2005-10-12
CA2533624A1 (en) 2005-02-03
CN1829712A (zh) 2006-09-06
OA13193A (en) 2006-12-13
UY28433A1 (es) 2005-02-28
ES2286650T3 (es) 2007-12-01
GT200400143A (es) 2005-03-03
NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
PL1651641T3 (pl) 2007-09-28
MXPA06000986A (es) 2006-04-11
GB0317498D0 (en) 2003-08-27
ECSP066317A (es) 2006-07-28
CY1106343T1 (el) 2011-10-12
ATE362930T1 (de) 2007-06-15
TW200524916A (en) 2005-08-01
EP1651641A1 (en) 2006-05-03
BRPI0412910A (pt) 2006-09-26
PT1651640E (pt) 2007-04-30
SI1651641T1 (sl) 2007-10-31
HRP20051021A2 (en) 2006-05-31
JP4016059B2 (ja) 2007-12-05
WO2005009994A1 (en) 2005-02-03
US20050020611A1 (en) 2005-01-27
KR20060034300A (ko) 2006-04-21
KR20060039012A (ko) 2006-05-04
BRPI0412834A (pt) 2006-09-26
CN1860113A (zh) 2006-11-08
PT1651641E (pt) 2007-07-13
UY28434A1 (es) 2005-02-28
IL173001A0 (en) 2006-06-11
DE602004006627T2 (de) 2008-01-24
IS8242A (is) 2006-01-19
ES2280980T3 (es) 2007-09-16
GT200400142A (es) 2005-03-03
SI1651640T1 (sl) 2007-06-30
NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
EA200600018A1 (ru) 2006-08-25
TW200521127A (en) 2005-07-01
IS8201A (is) 2005-12-27
CR8205A (es) 2006-07-14
PA8607801A1 (es) 2005-02-04
PL1651640T3 (pl) 2007-06-29
JP2006528625A (ja) 2006-12-21
MA27930A1 (fr) 2006-06-01
JP2006528657A (ja) 2006-12-21
MXPA06000936A (es) 2006-03-30
JP4012935B2 (ja) 2007-11-28
AU2004259133A1 (en) 2005-02-03
ATE353893T1 (de) 2007-03-15
US20060178408A1 (en) 2006-08-10
TNSN06027A1 (fr) 2007-10-03
NO20060314L (no) 2006-04-06
ZA200510421B (en) 2007-01-31
EP1651640A1 (en) 2006-05-03
AR045091A1 (es) 2005-10-12
MA27931A1 (fr) 2006-06-01
ECSP066304A (es) 2006-07-28
DE602004006627D1 (de) 2007-07-05
CA2532249A1 (en) 2005-02-03
NL1026717C2 (nl) 2005-11-01
DK1651641T3 (da) 2007-09-03
PE20050329A1 (es) 2005-05-16
ZA200600695B (en) 2007-05-30
AU2004259526A1 (en) 2005-02-03
RS20060051A (en) 2008-06-05
DE602004004794T2 (de) 2007-12-06
NO20060963L (no) 2006-02-27
DK1651640T3 (da) 2007-05-14
PE20050713A1 (es) 2005-09-14
DE602004004794D1 (de) 2007-03-29
EP1651640B1 (en) 2007-02-14
IL172793A0 (en) 2006-06-11
EP1651641B1 (en) 2007-05-23
OA13194A (en) 2006-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20051021A2 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20070066645A1 (en) Novel compounds
US7056934B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050026952A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
WO2005009438A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
EP1651647A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pdea4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050610

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090201