CN1829712A - 可作为pde4抑制剂的烟酰胺衍生物 - Google Patents

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C·G·巴伯
M·E·邦纳格
J·W·哈维
J·P·马赛厄斯
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Abstract

本发明涉及通式(I)的烟酰胺衍生物，其中R1、Z和R2具有本文中所定义的含意；还涉及这类衍生物的方法、用于制备这类衍生物的中间体、含有这类衍生物的组合物以及这类衍生物的用途。

Description

可作为PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及可作为PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物、制备这类衍生物的方法、用于制备这类衍生物的中间体、含有这类衍生物的组合物以及这类衍生物的用途。
背景技术
3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括许多种类的酶，所述酶分为至少十一个不同的家族，它们在结构上、生物化学上和药理学上是相互不同的。每个家族内的酶通常称为同工酶或同功酶。该种类中包括总计超过十五种基因产物，对这些基因产物的差别剪接和翻译后加工导致了进一步的多样性。本发明主要涉及PDE第四家族的四种基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶总称为PDE4同功酶家族的同工型或亚型。
PDE4的特征是第二信使环核苷酸、即腺苷3’，5’-环腺苷酸(cAMP)的选择性、高亲和力水解降解以及对咯利普兰抑制的敏感性。近年来，已发现了多种选择性PDE4抑制剂，且由于该抑制作用所产生的有益药理学作用已在多种疾病模式中被证实(参见，例如Torphy等人，Environ.HealthPerspect.，1994，102增补10，第79-84页；Duplantier等人，J.Med.Chem.，1996，39，第120-125页；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1995，50，第211-217页；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.，1995，114，第93-98页；Barnette等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，273，第674-679页；Wright等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997，75，第1001-1008页；Manabe等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，332，第97-107页，以及Ukita等人，J.Med.Chem.，1999，42，第1088-1099页)。因此，在本领域中，对于发现其它PDE4选择性抑制剂仍然存在相当大的兴趣。
在本领域中，关于选择性PDE4抑制剂的发现和研发，已获得了成功的结果。在体内，PDE4抑制剂减少嗜酸性粒细胞向变应原激发的动物肺脏的流入，同时还减少变应原激发后出现的支气管收缩和升高的支气管反应性。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞(包括CD4+T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞)的活性、减轻肺水肿、抑制兴奋的非肾上腺素能非胆碱能神经传递(eNANC)、加强抑制的非肾上腺素能非胆碱能神经传递(iNANC)、减少气道平滑肌的有丝分裂发生并诱导支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制与COPD病理生理学有关的多种炎性细胞的活性，包括单核细胞/巨噬细胞、CD4+T-淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。PDE4抑制剂还减少血管平滑肌的有丝分裂发生，并可能干扰气道上皮细胞产生促炎介质的能力。嗜中性粒细胞通过从它们的颗粒中释放中性蛋白酶和酸水解酶而促进与慢性炎症有关的组织破坏，并进一步参与一些疾患如气肿的病理学。因此，PDE4抑制剂特别可用于治疗各种炎性、呼吸系统的和变应性疾病、病症或疾患以及用于治疗创伤，它们中的一些在临床研发上主要用于治疗哮喘、COPD、支气管炎和气肿。
PDE4抑制剂对各种炎性细胞反应的作用可作为剖析和选择抑制剂的基础用于进一步研究。这些作用包括cAMP的升高和对嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中超氧化物产生、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFa)释放的抑制。
已经制备出了一些具有PDE4抑制活性的烟酰胺衍生物。例如，专利申请WO 98/45268公开了具有作为PDE4D同功酶选择性抑制剂活性的烟酰胺衍生物。
专利申请WO 01/57036和WO 03/068235还公开了为PDE4抑制剂、可用于治疗各种炎性、变应性和呼吸系统的疾病和疾患的烟酰胺衍生物。
但是，对于可能作为良好药物的其它PDE4抑制剂仍然存在巨大需求。具体而言，优选的化合物应有效地与PDE4酶结合，同时对其它受体和酶几乎不具有亲和力。它们还应具有有利的药动学和代谢活性、无毒性且证实副作用很小。此外，还希望理想的药物候选者以稳定且容易调配的物理形式存在。
发明内容
因此，本发明提供了式(I)的新的烟酰胺衍生物：
Figure A20048002155000141
其中：
R1选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
Z为选自CO和SO2的连接基团；
R2选自苯基、苄基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、苯基(任选地被OH和/或卤素取代)、(C3-C8)环烷基和NR3R4；且
R3和R4各自独立地选自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基；
和其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在上文通式(I)中，卤素表示卤原子，其选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，特别是氟或氯。
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷基表示分别含有1至4个或1至6个或2至6个碳原子的直链或支链的基团。如果它们带有取代基或以其它基团的取代基形式出现，这也是适用的，所述的其它基团例如(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷氧基和卤素(C1-C6)烷基。适当的(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。适当的(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。羟基(C1-C6)烷基和羟基(C2-C6)烷氧基可以含有一个以上的羟基(-OH)。根据本发明的一个优选实施方案，这类基团含有一个羟基取代基。适当的羟基(C1-C6)烷基的实例有羟甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。相应地，卤素(C1-C6)烷基可以含有一个以上的卤素基团。根据本发明的一个优选实施方案，这类基团含有1、2或3个卤素取代基。适当的卤素(C1-C6)烷基的实例有二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基或三氟乙基。
在上文通式(I)中，“杂芳基”意指单环或多环的环体系，其包含至少一个芳族环，具有5至14个环原子，该环体系含有1、2、3、4或5个独立地选自N、O和S的环杂原子。适当杂芳基的实例有吡咯、呋喃、呋咱、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、三嗪、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、萘啶、酞嗪、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、苯并呋喃、噻二唑、苯并噻二唑、噁二唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噁二唑、苯并嘧啶、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等，在存在环氮原子的情况下，包括其相应的N-氧化物和季盐。
最后，(C3-C8)环烷基意指3-员至8-员饱和碳环。适当的(C3-C8)环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
已发现这些烟酰胺衍生物是PDE4同功酶的抑制剂，特别可用于治疗炎性、呼吸系统的和变应性疾病和疾患或用于治疗创伤。
在本发明的通式(I)中，当基团是单-或多-取代的时，所述取代基可位于任何所需的和化学上可行的位置。而且，当基团是多取代的时，除非另有说明，否则所述取代基可以是相同的或不同的。
R1优选为H、卤素、CH3或C2H5。R1更优选为H、F、Cl或CH3。R1最优选为F。
R2优选选自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基和环丙基，其中每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、苯基(任选地被OH和/或卤素取代)、(C3-C8)环烷基和NR3R4。
R2更优选为苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3。
R2最优选如实施例中所定义。
Z优选为CO。
优选地，化合物选自实施例中的任意一个或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明优选的化合物是式(I)的烟酰胺衍生物，其中：
R1为H、卤素、CH3或C2H5，R1更优选为H、F、Cl或CH3，R1最优选为F，且
R2选自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基和环丙基，
其中每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、苯基(任选地被OH和/或卤素取代)、(C3-C8)环烷基和NR3R4。
更优选地，化合物选自上文段落中所述的式(I)的烟酰胺衍生物，其中Z为CO。
本发明的其它优选化合物是式(I)的烟酰胺衍生物，其中：
R1为H、卤素、CH3或C2H5，R1更优选为H、F、Cl或CH3，R1最优选为F，且
R2为苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3。
还更优选地，化合物选自上文段落中所述的式(I)的烟酰胺衍生物，其中Z为CO。
还更优选地，化合物选自实施例10，11，12，13，14，15，19，20，22，23，25，27，29，33，35，37，38，41，42，43，44，45，46，51，52，53，54，57，59，60，63，64，66和72中的任意一个或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
还更优选地，化合物选自实施例10，15，19，20，22，23，25，27，35，37，38，53，54，57，59和63中的任意一个或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一个最优选的化合物是实施例63的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)的烟酰胺衍生物可使用下文所公开的途径制备，且在实施例与制备例中进行了举例，除非另有说明，否则其中的取代基R1、R2和Z如前文式(I)的烟酰胺衍生物中所定义。根据本领域技术人员的知识也可以使用其它的常规方法。
除非本文中另有说明，否则：
PyBOP意指苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐；
PyBrOP意指溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；
CDI意指N，N’-羰基二咪唑；
WSCDI意指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Mukaiyama氏试剂意指碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓；
HATU意指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HBTU意指O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
DCC意指N，N’-二环己基碳二亚胺；
CDI意指N，N’-羰基二咪唑；
HOAT意指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT意指1-羟基苯并三唑水合物；
Hünig氏碱意指N-乙基二异丙基胺；
Et3N意指三乙胺；
NMM意指N-甲基吗啉；
NMP意指1-甲基-2-吡咯烷酮；
DMAP意指4-二甲氨基吡啶；
NMO意指4-甲基吗啉N-氧化物；
KHMDS意指双(三甲基硅烷基)氨基钾；
NaHMDS意指双(三甲基硅烷基)氨基钠；
DIAD意指偶氮二甲酸二异丙酯；
DEAD意指偶氮二甲酸二乙酯；
DIBAL意指氢化二异丁基铵；
Dess-Martin过碘烷意指1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮；
TBDMS-Cl意指叔丁基二甲基氯硅烷；
TMS-Cl意指三甲基氯硅烷；
Boc意指叔丁氧羰基；
CDz意指苄氧羰基；
MeOH意指甲醇，EtOH意指乙醇，EtOAc意指乙酸乙酯；
THF意指四氢呋喃，DMSO意指二甲亚砜，DCM意指二氯甲烷；DMF意指N，N-二甲基甲酰胺；
AcOH意指乙酸，TFA意指三氟乙酸；rt意指室温；3°意指叔；eq意指当量；Me意指甲基，Et意指乙基，Bn意指苄基；其它缩写是根据标准合成化学实践进行使用的。
途径A
式(II)的烟酸是可商购获得的或者可通过与Haylor等人(EP0634413)和Marzi等人，European J.Org.Chem.(2001)，(7)，1371-1376中的方法类似的方法制备。
式(III)的被保护的胺是可商购获得的或者可通过与Oku等人(WO99/54284)中的方法类似的方法制备。在以上流程图中，R1、R2和Z均如前文所定义，PG为适当的胺保护基，通常为Boc、CBz或Bn，优选为Boc，LG为适当的离去基团，通常为卤素，优选为Cl。
步骤(a)-酸-胺偶联
该酸/胺偶联可使用以下物质进行：
(i)酸(II)的酰氯衍生物+胺(III)，使用过量的酸受体，在适当的溶剂中，或者
(ii)酸(II)与常规偶联剂+胺(III)，任选地于催化剂存在下进行，使用过量酸受体，在适当的溶剂中进行。
通常，其条件如下：
(i)酸(II)的酰氯(原位产生)，过量的胺(III)、任选地使用过量的3°胺如Et3N、Hünig氏碱或NMM，在DCM或THF中，无需加热，历经1至24小时，
或者
(ii)酸(II)，WSCDI/DCC/CDI，任选地于HOBT或HOAT存在下进行，过量的胺(III)，使用过量的NMM、Et3N、Hünig氏碱，在THF、DCM或EtOAc中，于室温下，历经4至48小时；
优选的条件为：酸(II)的酰氯(原位产生)，约1.1当量胺(III)，在DCM中，于室温下，历经18小时，或者酸(II)，1.1当量胺(III)，CDI，在DMF中，于室温下，历经至多72小时。
步骤(b)-醚的形成
将氯化物(IV)用过量的四氢噻喃-4-醇于适当碱金属碱(NaH、K2CO3、Cs2CO3)存在下、在适当溶剂(例如MeCN、DMF)中、任选地于催化剂(例如咪唑、DMAP)存在下处理，得到醚(V)。
优选的条件为：氯化物(IV)，1.5-2.5当量四氢噻喃-4-醇，于过量Cs2CO3存在下，在MeCN中，于约反应物的回流温度下。
步骤(c)-保护基的除去
N保护基(PG)的去保护使用标准方法进行，如T.W.Greene和P.Wutz的“Protective Groups in Organic Synthesis”中所述。
当PG为Boc时，优选的条件为：盐酸，在二噁烷和二氯甲烷中，于室温下，历经约3小时。
步骤(d)-氨基与Y-Z-R2的反应
式(I)化合物可通过胺(VI)与式Y-Z-R2的适当试剂反应来制备，其中Y表示OH或Cl。
当Z表示CO且Y表示OH或Cl时，式(I)化合物可根据先前关于步骤(a)所述的一般方法通过式(VI)的胺与R2CO2H反应来制备。
优选的条件为：WSCDI、HOBT、胺(VI)、R2CO2H，过量的3°胺碱(Hünig氏碱、Et3N或NMM)，在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、NMP或DMA中，于室温下，历经至多36小时，或者胺(VI)，酸R2CO2H，HBTU，于过量3°胺碱(Hünig氏碱、Et3N或NMM)存在下，在DMF中，于室温下，历经至多24小时。
当Z表示SO2且Y表示Cl时，式(I)化合物可按照步骤(a)中所述的一般方法的类似方法通过式(VI)的胺与R2SO2Cl反应来制备。
优选的条件为：WSCDI，HOBT，胺(VI)，R2SO2Cl，过量的3°胺碱(Hünig氏碱、Et3N或NMM)，在N，N-二甲基甲酰胺中，于室温下，历经18小时，或者胺(IV)，R2SO2Cl，于过量Et3N存在下，在二氯甲烷中，于室温下。
式R2ZY的化合物是可商购获得的或者可使用标准方法获得，或者当R2为杂环时，通过Comprehensive Heterocyclic Chemistry I和II(ElsevierScience Ltd.)和其中参考文献中所述的方法的类似方法获得。
在下文的实施例1-51、54-57、61-62和64-70中对步骤(d)进行了举例说明。
途径B
Figure A20048002155000221
式(VII)的化合物可以根据先前在途径A的步骤(d)中所述的方法通过与R2ZY反应由胺(III)制备。
式(VIII)的化合物可以按照先前在途径A步骤(c)中所述的方法的类似方法由式(VII)的化合物制备。
式(IX)的化合物可以按照先前在途径A步骤(a)中所述的方法通过式(VIII)的胺与酸或酸衍生物(II)反应来制备。
式(I)的化合物可以按照先前在途径A步骤(b)中所述的方法通过式(IX)的化合物与四氢噻喃-4-醇反应来制备。
(IX)向(I)的转变用实施例63进行了举例说明。
途径C
Figure A20048002155000231
Ralk表示C1-C4烷基，优选Me或Et。
式(X)的化合物是可商购获得的或者可以使用标准酯化条件由式(II)化合物获得。
式(XI)的化合物可以如先前途径A的步骤(b)中所述通过酯(X)与四氢噻喃-4-醇反应来制备。
步骤(e)-酯水解
酯(XI)的水解可以于酸或碱存在下、在适当的溶剂中、任选地于升高的温度下实现，得到酸(XII)。
通常，将酯(XI)用碱金属氢氧化物(例如Li、Na、Cs)在水性溶剂(MeOH、EtOH、二噁烷、THF)中于室温至反应物的回流温度下进行处理，得式(XII)的酸。
先前步骤(a)中所述的酸(XII)与胺(VIII)的反应生成了式(I)的化合物。
其它途径
某些R2基团可以进行进一步的官能团转化(FGI)和转变，如酚羟基的烷基化，其使用适当的烷基溴化物、于适当的碱金属碱(如K2CO3)存在下、任选地于催化剂(例如KI)存在下、在适当的溶剂如乙腈和/或N，N-二甲基甲酰胺中、于升高的温度下来实现，或甲氧基的脱甲基化，其通过用碘化锂在吡啶或可力丁中进行处理来实现或通过用BBr3在二氯甲烷中进行处理来实现(参见实施例71-75)。
对于说明书中的某些化合物，可以采用适当的保护基策略。例如，羟基可以使用四氢吡喃进行保护，去保护可以通过用乙酸∶水∶四氢呋喃(4∶1∶2体积比)溶液于室温下处理至多18小时而实现(参见，例如实施例52至57)。此外，可以使用苄氧基，去保护后得到相应的羟基化合物，所述的去保护例如通过还原作用(例如用在酸中的钯黑)来实现。
FGI和保护/去保护策略在实施例52-53、58-59和71-75中进行了举例说明。
所有上述反应和前述方法中所用的新起始物质的制备均是常规的，其操作或制备中所用的适当试剂和反应条件以及用于分离所需产物的方法均是本领域技术人员所熟知的，可参考文献先例和此处的实施例与制备例。
如上文所指出的那样，在一些情况中，需要使用保护/去保护策略。可以使用的方法例如有T.W.Greene(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或McOMIE(Protective Groups inOrganic Chemistry，Plenum Press，1973)所述的方法。
式(I)化合物以及用于制备其的中间体可以根据各种已知的方法纯化，例如结晶作用或色谱法。
式(I)的烟酰胺衍生物也可以任选地转变成药学上可接受的盐。具体而言，式(I)的烟酰胺衍生物的这些药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐(包括二盐)。
适当的酸加成盐是由可形成无毒性盐的酸所形成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙磺酸盐、D-与L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D-和L-酒石酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐和甲苯磺酸盐。
适当的碱盐是由可形成无毒性盐的碱所形成的。实例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。
关于适当盐的综述，可参见Stahl和Wermuth，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，Wiley-VCH，Weinheim，德国(2002)。
式(I)的烟酰胺衍生物的药学上可接受的盐可以容易地制备，方法是将式(I)的烟酰胺衍生物溶液与所需的酸或碱溶液适当混合。该盐可以从溶液中沉淀出来，并可以通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂而回收。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中结晶的溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
也包括在本发明范围内的还有笼形配合物、药物-宿主包合配合物，其中与前文所提及的溶剂合物不同，药物与宿主以非化学计量的量存在。关于这类复合物的综述，可参见Haleblian的J Pharm Sci， 64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文对于式(I)的烟酰胺衍生物的所有指称均包括对其盐和对式(I)化合物的溶剂合物与笼形配合物及其盐的指称。
本发明包括式(I)的烟酰胺衍生物的所有多晶型物。
也包括在本发明范围内的还有式(I)的烟酰胺衍生物的所谓的“前体药物”。因此，施用入机体中或施用在机体上后当被代谢时，本身具有很小的或不具有药理学活性的某些式(I)的烟酰胺衍生物的衍生物可生成具有所需活性的式(I)的烟酰胺衍生物。这类衍生物被称为“前体药物”。
本发明的前体药物可以例如通过用本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分代替适当的官能团来制备，例如如Hbundgaard的“Design ofProdrugs”(Elsevier，1985)中所述。
最后，某些式(I)的烟酰胺衍生物本身可用作其它式(I)的烟酰胺衍生物的前体药物。
含有一或多个不对称碳原子的式(I)的烟酰胺衍生物可以以两种或更多种旋光异构体的形式存在。如果式(I)的烟酰胺衍生物含有链烯基或亚链烯基，则可能存在几何顺/反(或Z/E)异构体，如果烟酰胺衍生物含有例如酮基或肟基，则可能存在互变的异构现象(“互变异构现象”)。其结果是，除非另有定义，否则单个烟酰胺衍生物可以表现出一种以上类型的异构现象。
包括在本发明范围内的还有式(I)的烟酰胺衍生物的所有旋光异构体、几何异构体和互变异构形式，包括具有一种以上类型的异构现象的化合物和其一种或多种的混合物。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员所熟知的常规技术进行分离，例如分级结晶和色谱法。
用于制备/分离单个立体异构体的常规技术包括适当的光学纯的前体的转化、外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分，所述转化和拆分使用例如手性HPLC或由外消旋物与适当光学活性的酸或碱、例如酒石酸反应所形成的非对映异构体盐的分级结晶进行。
本发明还包括式(I)的烟酰胺衍生物的所有药学上可接受的同位素变形。同位素变形被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序号、但原子质量与通常在自然界中所发现的原子质量不同的原子所代替的物质。
适合被包含在本发明的烟酰胺衍生物中的同位素实例包括氢的同位素如2H和3H、碳的同位素如13C和14C、氮的同位素如15N、氧的同位素如17O和18O、磷的同位素如32P、硫的同位素如35S、氟的同位素如18F以及氯的同位素如36Cl。
式(I)的烟酰胺衍生物被同位素如氚(即2H)取代可产生某些治疗优点，原因是具有更大的代谢稳定性，所述的治疗优点有例如体内半衰期增加或所需的剂量降低，因此在一些情况中可以是优选的。
式(I)的烟酰胺衍生物的某些同位素变形、例如那些并入了放射性同位素的烟酰胺衍生物可用在药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C特别可用于该目的，因为它们容易并入且具有现成的检测手段。
式(I)的烟酰胺衍生物的同位素变形一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法使用适当试剂的适当同位素变形来制备。
根据另一方面，本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物的混合物以及含有其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、异构形式和/或同位素形式的混合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、异构形式和/或同位素形式的混合物。
根据本发明，除药学上可接受的盐以外，式(I)的烟酰胺衍生物的所有上文所提及的形式(即所述的溶剂合物、多晶型物、异构形式和同位素形式)在下文中被定义为式(I)的烟酰胺衍生物的“衍生形式”。
式(I)的烟酰胺衍生物、它们的药学上可接受的盐和/或衍生形式是有价值的药学活性化合物，适合用于治疗和预防其中涉及PDE4酶的多种病症，特别是炎性病症、变应性病症、呼吸系统疾病和创伤。
根据本发明，式(I)的烟酰胺衍生物和它们的药学上可接受的盐以及以上所提及的衍生形式可作为治疗或预防药物施用于动物，优选施用于哺乳动物，且特别是人。它们可以以原形、以彼此的混合物形式或以与其它药物的组合形式或者以药物制剂形式被施用，所述药物制剂形式使得可以进行经肠(胃)或胃肠外(未胃)施用，其除了常规药学上无害的赋形剂和/或加入剂以外还含有有效剂量的至少一种式(I)的烟酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式作为活性组份。术语“赋形剂”在本文中用于描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于具体的施用方式。
式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式可以被冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥，以提供结晶性或无定形物质的固体物、粉末或薄膜。微波或射频干燥可用于此目的。
口服施用
本发明的式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受盐和/或衍生形式可以口服施用。口服施用可能涉及吞服，以便使化合物进入胃肠道中，或可采用口含和舌下施用，通过这些施用方式化合物从口直接进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体制剂如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包括填充液体的锭剂)、咀嚼剂(chew)、复合粒(multi-particulate)和纳米粒、凝胶剂、膜剂(包括粘膜-粘着剂)、珠形剂(ovule)、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以用作软软或硬胶囊中的填充物，通常包含载剂，例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过将固体进行重组来制备，例如用小药囊重组来制备。
本发明的式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式也可以用在速溶、速崩剂型中，如Liang和Chen的Expert Opinion inTherapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述的那些剂型。
本发明的通常的片剂组合物可包含：
  成分   ％w/w
  式(I)的烟酰胺衍生物   10.00*
  微晶纤维素   64.12
  乳糖   21.38
  交联羧甲基纤维素钠   3.00
  硬脂酸镁   1.50
*根据药物活性进行调整的量
通常的片剂可以使用制剂化学工作者已知的标准方法制备，例如通过直接压制、造粒(干法、湿法或熔融造粒)、熔融冻凝或挤出法制备。片剂制剂可包含一个或多个层，且可以具有或不具有包衣。
适于口服施用的赋形剂实例包括载剂例如纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇和柠檬酸钠、造粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和明胶、崩解剂例如淀粉羟乙酸钠和硅酸盐、润滑剂例如硬脂酸镁和硬脂酸、湿润剂例如十二烷基硫酸钠、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂。
用于口服施用的固体制剂可以被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。适当的调节释放技术如高能量分散物、渗透和包衣颗粒的细节可参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它调节释放制剂在美国专利No.6,106,864中有描述。
胃肠外施用
本发明的式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式也可直接施用入血流、肌肉或内脏器官中。用于胃肠外施用的适当手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于胃肠外施用的适当装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
胃肠外制剂通常为水性溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调节至3至9的pH)，但对于一些应用而言，它们可以更适当地被配制成无菌非水性溶液或配制成用于与适当介质如无菌、无热原的水联用的干燥形式。
在无菌条件下制备胃肠外制剂、例如通过冷冻干燥制备胃肠外制剂可以容易地使用本领域技术人员所熟知的标准制药技术来完成。
制备胃肠外溶液所用的式(I)的烟酰胺衍生物的溶解度可以通过适当处理而增加，例如使用高能量喷雾干燥分散物(参见WO 01/47495)和/或使用适当的制剂技术，如使用增溶剂。
用于胃肠外施用的制剂可以被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。
局部施用
本发明的烟酰胺衍生物也可以局部施用于皮肤或粘膜，或者是皮肤施用或者是透皮施用。用于此目的的通常的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料(dressing)、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳。也可以使用脂质体。通常的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油和丙二醇。可以掺入渗透促进剂—参见例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部施用的其它手段包括通过离子电渗法、电致孔法、超声透入法、超声促渗法和无针头或微针头注射进行递送。
用于局部施用的制剂可以被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。因此，式(I)的烟酰胺衍生物可以被配制成较具固体的植入形式如植入贮库，其可提供活性化合物的长期释放。
吸入施用
式(I)的烟酰胺衍生物也可以鼻内或经吸入施用，通常是以干粉(或者是单独的药物，或者是混合物形式，例如与无水或单水合物形式的乳糖、优选单水合物形式的乳糖、甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖或海藻糖的干混合物，或者是混合组份颗粒形式，例如与磷脂的混合物)形式从干粉吸入器中施用或者以气雾剂形式从加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电流体动力学以产生微细雾气的喷雾器)或雾化器中施用，使用或不使用适当的抛射剂，如二氯氟甲烷。
加压容器、泵、喷射器、喷雾器或雾化器含有活性化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇(任选地，含水乙醇)或用于分散、溶解活性物质或延长活性物质释放的适当的供选择的物质、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂如失水山梨醇三油酸酯或低聚乳酸(oligolactic acid)。
在用于干粉或混悬制剂之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法来实现，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用以形成纳米粒的超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
用于在喷雾器中利用电流体动力学以产生微细雾气的适当的溶液制剂可以含有1μg至20mg式(I)的烟酰胺衍生物/喷射(actuation)，喷射体积可以从1μl至100μl不等。通常的制剂可包含式(I)的烟酰胺衍生物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用代替丙二醇的替代溶剂包括甘油与聚乙二醇。
用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂、发泡药(blister)和药筒(例如由明胶或HPMC制成)可以被配制为含有式(I)的烟酰胺衍生物、适当的粉末基质如乳糖或淀粉和性能调节剂如I-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
在干粉吸入器和气雾剂的情况中，剂量单位是利用阀门来确定的，所述阀门递送计量的量。本发明的单位通常被设计为施用含1μg至4000μg式(I)的烟酰胺衍生物的计量剂量或“喷”。总日剂量通常为1μg至20mg，其可以以单个剂量被施用，或者更常见地，以多个分剂量分布在全天施用。
用于吸入/鼻内施用的制剂可以被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。持续释放或控制释放可以通过使用例如(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物获得。
可以向制剂中加入矫味剂如薄荷脑(methol)和左旋薄荷脑(levomethol)和/或甜味剂如糖精或糖精钠。
根据一个优选的方面，本发明的式(I)的烟酰胺衍生物被鼻内使用或吸入施用。
直肠/阴道内施用
式(I)的烟酰胺衍生物可以经直肠或阴道施用，例如以栓剂、阴道栓(pessary)或灌肠剂的形式经直肠或阴道施用。可可脂是常规的栓剂基质，但是也可以酌情使用各种替代物。
用于直肠/阴道施用的制剂可被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。
眼部/耳部施用
式(I)的烟酰胺衍生物也可以直接施用于眼或耳，通常以在等渗的、经pH调整的、无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式施用于眼或耳。适于眼部和耳部施用的其它制剂包括软膏剂、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和生物不可降解的(例如硅氧烷)植入剂、糯米纸囊剂、镜片和微粒或囊状系统，如磷脂超微渗体(niosome)或脂质体。聚合物如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如琼脂糖胶可以与防腐剂如苯扎氯铵一起掺入其中。这类制剂也可以通过离子电渗法递送。
用于眼部/耳部施用的制剂可以被配制以进行立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向和程序性释放。
实现技术
式(I)的烟酰胺衍生物可以与可溶性大分子实体如环糊精或含聚乙二醇的聚合物组合使用以改善其溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精复合物一般可用于大部分剂型和施用途径。包合配合物和非包合配合物均可使用。作为一种直接与药物复合的替代选择，可以将环糊精用作辅助加入剂，即用作载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的有α-、β-和γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请No.WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
剂量
对于施用于人类患者而言，式(I)的烟酰胺衍生物的总日剂量通常在0.001mg/kg至100mg/kg的范围内，当然这取决于施用方式。总日剂量可以以单个剂量或以多个分剂量施用。医师将能够容易地根据患者的年龄、体重、健康状态和性别以及疾病的严重性而确定用于该个体的剂量。
根据本发明的另一项实施方案，式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或它们的衍生形式也可以以与一种或多种其它治疗剂的组合形式被使用，所述治疗剂被共同施用于患者，以获得一些特定的需要的治疗最终结果。第二种和更多种其它治疗剂也可以是式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或它们的衍生形式或者本领域中已知的一种或多种PDE4抑制剂。更通常地，第二种和更多种治疗剂选自不同种类的治疗剂。
本文中所用的涉及式(I)的烟酰胺衍生物与一种或多种其它治疗剂的术语“共同施用”、“共同施用于”和“组合使用”旨在意指、确实是指并且包括以下含义：
■向需要治疗的患者同时施用一种或多种烟酰胺衍生物与一种或多种治疗剂的所述组合，其中所述组份被一起配制成单个剂型，该剂型在基本上相同的时间将所述组份释放给所述患者，
■向需要治疗的患者基本上同时施用一种或多种烟酰胺衍生物与一种或多种治疗剂的所述组合，其中所述组份被彼此分开配制成独立的剂型，该剂型被所述患者在基本上相同的时间使用，从而所述组份被在基本上相同的时间释放给所述患者，
■向需要治疗的患者相继施用一种或多种烟酰胺衍生物与一种或多种治疗剂的所述组合，其中所述组份被彼此分开配制成独立的剂型，该剂型被所述患者在相继的时间使用，在各施用之间具有明显的时间间隔，从而所述组份被在基本上不同的时间释放给所述患者；和
■向需要治疗的患者相继施用一种或多种烟酰胺衍生物与一种或多种治疗剂的所述组合，其中所述组份被一起配制成单个剂型，该剂型以控制的方式释放所述组份，从而它们被在相同和/或不同的时间同时、相继和/或重叠施用于所述患者。
可与式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或它们的衍生形式组合使用的其它治疗剂的适当实例包括但绝不限于：
(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂；
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂；
(d)用于解充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；
(f)β2-肾上腺素受体激动剂；
(g)茶碱；
(h)色甘酸钠；
(i)COX-1抑制剂(NSAID)和COX-2选择性抑制剂；
(j)口服或吸入的糖皮质类固醇；
(k)具有对抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体；
(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)物质；
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(o)免疫抑制剂；
(p)金属基质蛋白酶(MMP)抑制剂；
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；
(r)弹性蛋白酶抑制剂；
(s)腺苷A2a受体激动剂；
(t)尿激酶抑制剂；
(u)作用于多巴胺受体的化合物，如D2激动剂；
(v)NFκb途径的调节剂，如IKK抑制剂；
(w)可归类为粘液溶解剂或止咳剂的物质；
(x)抗生素；和
(y)p38MAP激酶抑制剂。
根据本发明，式(I)的烟酰胺衍生物与下列物质的组合是优选的：
■毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能剂，包括特别是异丙托铵盐如异丙托溴铵、噻托铵盐如噻托溴铵、氧托铵盐如氧托溴铵、哌仑西平(perenzepine)和替仑西平，
■β2-肾上腺素受体激动剂，包括舒喘宁(albutarol)、沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗，
■p38MAP激酶抑制剂，
■H3拮抗剂，
■糖皮质类固醇，特别是具有较低的全身性副作用的吸入型糖皮质类固醇，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松双丙酸酯、布地缩松、丙酸氟地松和糠酸莫米他松；或
■腺苷A2a受体激动剂。
应当理解的是，本文中对于治疗的所有指称均包括治愈性、减轻性和预防性治疗。下文的描述涉及可以使用式(I)的烟酰胺衍生物的治疗应用。
式(I)的烟酰胺衍生物抑制PDE4同功酶，因此具有广范围的治疗应用，如下文进一步描述的那样，这是由于PDE4家族同功酶在所有哺乳动物生理学中所发挥的重要作用所致。PDE4同功酶所表现出的酶作用是促炎白细胞内腺苷3’，5’-单磷酸酯(cAMP)的胞内水解，而cAMP负责调节机体内许多激素的作用，因此，PDE4抑制在各种生理过程中发挥重要作用。本领域中有大量文献描述了PDE抑制剂对各种炎性细胞反应的作用，除了cAMP增加以外，还包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中的超氧化物产生、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子(TNF)释放的抑制。
因此，本发明的另一个方面涉及式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式在治疗其中涉及PDE4同功酶的疾病、病症和疾患中的用途。更具体而言，本发明还涉及式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式在治疗选自以下的疾病、病症和疾患中的用途：
■任何类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自以下的哮喘：特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气管哮喘；特发性气喘；真气喘；因病理生理学紊乱所引起的内源性哮喘；因环境因素所引起的外源性哮喘；原因未知或不明的特发性气喘；非特应性哮喘；支气管炎性哮喘；气肿性气喘；运动诱发的哮喘；变应原诱发的哮喘；冷空气诱发的哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染所引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；初期哮喘(incipientasthma)；和幼儿喘鸣综合征(wheezy infant syndrome)；
■慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小气道阻塞；和气肿；
■任何类型、病因或发病机理的梗阻性或炎性气道疾病，特别是选自以下的梗阻性或炎性气道疾病：慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；包括与之相关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD；特征为不可逆性、进行性气道阻塞的COPD；成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)；和其它药物治疗所引起的气道高反应性恶化；
■任何类型、病因或发病机理的尘肺，特别是选自以下的尘肺：钒土肺或铁钒土矿工病；炭肺或矿工气喘；石棉肺或汽管装配工气喘；石末肺或石末沉着病；因吸入来自鸵鸟羽毛的灰尘所引起的驼鸟毛尘肺；因吸入铁微粒所引起的铁尘肺；矽肺或磨工病；棉尘肺或棉屑性哮喘；和滑石尘肺；
■任何类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自以下的支气管炎：急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；感染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎；和肺泡性支气管炎；
■任何类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自以下的支气管扩张：圆柱状支气管扩张；袋状支气管扩张；梭状支气管扩张(fusiformbronchiectasis)；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡状支气管扩张；
■任何类型、病因或发病机理的季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或窦炎，特别是选自以下的窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦性；急性或慢性鼻窦炎；和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；
■任何类型、病因或发病机理的类风湿性关节炎，特别是选自以下的类风湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性关节炎；感染性关节炎；莱姆关节炎；增生性关节炎；银屑病关节炎；和脊椎关节炎；
■痛风；和与炎症有关的发热和疼痛；
■任何类型、病因或发病机理的与嗜酸性粒细胞相关的病症，特别是选自以下的与嗜酸性粒细胞相关的病症：嗜酸粒细胞增多；嗜酸粒细胞增多性肺浸润；勒夫勒综合征；慢性嗜酸细胞性肺炎；热带肺嗜酸粒细胞增多症；支气管肺曲霉病；曲霉肿；含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿性血管炎或丘-斯综合征；节结性多动脉炎(PAN)；和系统性坏死性脉管炎；
■特应性皮炎；变应性皮炎；接触性皮炎；或者变应性或特应性湿疹；
■任何类型、病因或发病机理的荨麻疹，特别是选自以下的荨麻疹：免疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹原物质介导的荨麻疹；物理因素诱发的荨麻疹；应激诱发的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管神经性水肿；胆碱能性荨麻疹；常染色体显性形式或后天获得形式的寒冷性荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；
■任何类型、病因或发病机理的结膜炎，特别是选自以下的结膜炎：光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性流行性结膜炎；过敏性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；
■任何类型、病因或发病机理的葡萄膜炎，特别是选自以下的葡萄膜炎：全部或部分葡萄膜的炎症；前葡萄膜炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿性葡萄膜炎；非肉芽肿性葡萄膜炎；晶状体抗原性葡萄膜炎；后葡萄膜炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；
■银屑病；
■任何类型、病因或发病机理的多发性硬化，特别是选自以下的多发性硬化：原发性进行性多发性硬化；和复发-缓解型多发性硬化；
■任何类型、病因或发病机理的自身免疫性/炎性疾病，特别是选自以下的自身免疫性/炎性疾病：自身免疫性血液学病症；溶血性贫血；再生障碍性贫血；纯红细胞贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎症性肠病；溃疡性结肠炎；内分泌眼病(endocrin opthamopathy)；格雷夫斯病；结节病；肺胞炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬化；幼年型糖尿病或I型糖尿病；干燥性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性肺间质纤维化或间质性肺纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；特发性肾病综合征；微小病变肾病；炎性/高增生性皮肤病；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶性天疱疮；和寻常性天疱疮；
■预防器官移植后同种异体移植物的排斥反应；
■任何类型、病因或发病机理的炎症性肠病(IBD)，特别是选自以下的炎症性肠病：胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；溃疡性结肠炎和局限性回肠炎(CD)；
■任何类型、病因或发病机理的败血症性休克，特别是选自以下的败血症性休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体功能减退性恶病质；尿毒症性恶病质；心性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生病；癌性恶病质；和由人免疫缺陷病毒(HIV)感染所引起的恶病质；
■肝损伤；
■任何类型、病因或发病机理的肺高血压(pulmonary hypertension)，包括原发性肺高血压/特发性高血压；由充血性心力衰竭所继发的肺高血压；由慢性阻塞性肺疾病所继发的肺高血压；肺静脉高压；肺动脉高压和缺氧诱发的肺高血压；
■骨丢失疾病；原发性骨质疏松；和继发性骨质疏松；
■任何类型、病因或发病机理的中枢神经系统病症，特别是选自以下的中枢神经系统病症：抑郁；阿尔茨海默病；帕金森病；学习和记忆缺陷(learning and memory impairment)；迟发性运动障碍；药物依赖；脑动脉硬化性痴呆和伴有亨廷顿舞蹈病的痴呆；威尔逊病；震颤麻痹；和丘脑萎缩；
■感染，尤其是病毒感染，其中所述病毒增加其宿主中TNF-α的产生，或其中所述病毒对其宿主中TNF-α的上调敏感，以致其复制或其它重要活动受到不利影响，包括选自以下的病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和包括带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒在内的疱疹病毒；
■酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌在其宿主中对通过TNF-α的上调敏感或引起TNF-α产生，例如真菌性脑膜炎，特别是当与所选择的其它药物联合施用以治疗全身性酵母和真菌感染时，所述的其它药物包括但不限于：多粘菌素类，例如多粘菌素B；咪唑类，例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，例如氟康唑和伊曲康唑(itranazole)；以及两性霉素类，例如两性霉素B和脂质体两性霉素B；
■缺血-再灌注损伤；缺血性心脏病；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性(retinal autoimmunity)；慢性淋巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖系统和胃肠道病症；和前列腺疾病；
■减少人或动物机体中的瘢痕形成，如急性创伤愈合中的瘢痕形成，和
■银屑病；其它皮肤病学和美容学用途，包括抗炎、软化皮肤、皮肤弹性和增加水份的活性。
根据一个方面，本发明特别涉及呼吸系统疾病的治疗，所述呼吸系统疾病例如成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、哮喘、气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
根据另一个方面，本发明特别涉及胃肠道(GI)病症的治疗，特别是炎症性肠病(IBD)，如局限性回肠炎、回肠炎、胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、透壁性结肠炎和溃疡性结肠炎。
本发明的另一个方面还涉及式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式在制备具有PDE4抑制活性的药物中的用途。具体而言，本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或衍生形式在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性、呼吸系统、变应性和瘢痕形成疾病、病症和疾患，更具体而言，所述药物用于治疗上文所列出的疾病、病症和疾患。
因此，本发明提供了一种特别值得关注的用PDE4抑制剂治疗包括人在内的哺乳动物的方法，其包括用有效量的式(I)的烟酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式治疗所述的哺乳动物。更准确而言，本发明提供了一种特别值得关注的治疗包括人在内的哺乳动物以治疗炎性、呼吸系统、变应性和瘢痕形成疾病、病症或疾患的方法，其包括用有效量的式(I)的烟酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式治疗所述的哺乳动物。
本发明的其它方面在权利要求中描述。
具体实施方式
以下实施例对式(I)的烟酰胺衍生物的制备进行了举例说明：
实施例1至5
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.67eq)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(1.2eq)、1-羟基苯并三唑水合物(1.2eq)、适当的酸(1eq)和N-乙基二异丙基胺(3.3eq)在二氯甲烷(7.5ml mmol-1)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在二氯甲烷与1N盐酸之间分配并分离各层，如果必要，加入最小体积的甲醇以预防沉淀。使有机相于减压下浓缩，用热乙酸异丙酯研磨残余物，滤出所形成的固体并干燥，得到标题化合物。
  13.58(br s，1H)LRMS：m/z ES+546[MNa]+微量分析实测值：C，60.58；H，5.84；N，13.18，C27H30FN5O3S；0.6H2O；要求C，60.68；H，5.88，N，13.10％.
A＝5-苯基-吡唑-3-甲酸由Cambridge Major获得。
1＝N-甲基吗啉代替N-乙基二异丙基胺作为碱使用，将产物用甲醇研磨。
实施例6至14
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(1eq)、1-羟基苯并三唑水合物(1.2eq)、适当的酸(1eq)和N-乙基二异丙基胺(4eq)在N，N-二甲基乙酰胺(7ml mmol-1)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯与10％柠檬酸水溶液之间分配并分离各层。将有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸异丙酯研磨进行纯化，得到固体形式的产物(A)，或者通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至96∶4∶0.4)梯度洗脱，得到产物(B)。
Figure A20048002155000451
Figure A20048002155000461
1＝3-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸是按制备例48中所述制备的
2＝3-乙磺酰基氨基-苯甲酸是按制备例49中所述制备的
3＝3-异丙基磺酰基氨基-苯甲酸是按制备例50中所述制备的
4＝2-羟基-4-羟甲基苯甲酸是按制备例65中所述制备的
5＝咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸是按制备例23中所述制备的
6＝2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸是按J.Med.Chem.2000；43(22)；4084中所述制备的
7＝咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸氢溴酸盐是按制备例21中所述制备的
C＝N，N-二甲基甲酰胺用作反应溶剂
D＝产物是用二异丙基醚研磨的
实施例15
顺式-N-[4-(4-氯-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000471
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)加至得自制备例15b的胺(177mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(88mg，0.65mmol)、4-氯水杨酸(78mg，0.45mmol)和N-乙基二异丙基胺(260μl，1.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯(15ml)与水(10ml)之间分配并分离各层。将有机相用1N柠檬酸(20ml)、碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使产物从乙醚中结晶并于真空中干燥，得到标题化合物17mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.74-2.03(m，10H)，2.37-2.43(m，2H)，2.70-2.83(m，4H)，4.04(m，1H)，4.13(m，1H)，5.35(m，1H)，6.93(m，2H)，7.83(d，1H)，8.06(m，1H)，8.16(d，1H).
LRMS：m/z ES+530[MNa]+
微量分析实测值：C，56.44；H，5.19；N，7.93.C24H27 ClFN3O4S；0.15H2O要求C，56.44；H，5.39；N，8.23％.
实施例16至24
以下通式结构的实施例是按照与实施例15中所述的方法类似的方法以得自制备例15b的胺和适当的酸为原料制备的：
Figure A20048002155000482
Figure A20048002155000491
Figure A20048002155000501
1＝4，5-二氯-2-羟基苯甲酸是按(US 2703332)中所述制备的
2＝4，5-二甲基-2-羟基苯甲酸是按Bull.Soc.Chim.Fr.1963；1813中所述制备的。
A＝使用2.6eq 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，且产物通过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱。
B＝使用得自制备例15a的胺盐酸盐，使用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂，将反应物于40℃下进行搅拌
实施例25
顺式-5-氟-N-[4-(5-氟-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000512
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111.2mg，0.58mmol)加至5-氟水杨酸(70.2mg，0.45mmol)、得自制备例15b的胺(176mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.5mmol)和N-乙基二异丙基胺(142mg，1.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的混合物中，将反应物于室温下搅拌48小时。TLC分析显示残留有起始物质，因此加入另外的5-氟水杨酸(31mg，0.2mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(30mg，0.22mmol)、N-乙基二异丙基胺(28.5mg，0.22mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)并将反应物再搅拌3天。使混合物在乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间分配，用2N盐酸将pH值调整至2。分离各层，将有机相用水(3×75ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至96∶4)进行梯度洗脱，使产物从乙酸异丙酯中结晶，得到固体形式的标题化合物69mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.70(m，8H)，1.87(m，2H)，2.25(m，2H)，2.66(m，2H)，2.95(m，2H)，3.87(m，1H)，3.98(m，1H)，5.16(m，1H)，6.92(m，1H)，7.25(m，1H)，7.70(m，1H)，7.93(m，1H)，8.11(m，1H)，8.25(m，1H)，8.48(m，1H)，12.00(s，1H).
LRMS：m/z ES+514[MNa+]
微量分析实测值：C，58.64；H，5.54；N，8.55.C24H27F2N3O4S要求C，58.32；H，5.52；N，8.42％.
实施例26
顺式-N-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照实施例25中所述的方法以得自制备例15b的化合物和3，5-二氯水杨酸为原料获得的，为白色固体，12％产率。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.70(m，8H)，1.87(m，2H)，2.28(m，2H)，2.66(m，2H)，2.75(m，2H)，3.86(m，1H)，3.97(m，1H)，5.16(m，1H)，7.74(m，1H)，7.97(m，1H)，8.05(m，1H)，8.12(m，1H)，8.28(m，1H)，8.80(m，1H)，13.65(s，1H).
LRMS：m/z APCl+542，544，546[MH+]
实施例27
顺式-N-[4-(5-氯-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000531
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)加至5-氟水杨酸(78mg，0.45mmol)、得自制备例15b的胺(177mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(88mg，0.65mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.26ml，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯(15ml)与1N柠檬酸溶液(15ml)之间分配并分离各层。将有机相用碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将产物混悬于甲苯(5ml)中，加入正丁基胺(0.05ml，0.5mmol)并将溶液于室温下搅拌18小时。在减压下浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(含有最小体积的二氯甲烷)中，用1N柠檬酸、饱和碳酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体，28mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.74-2.03(m，10H)，2.37-2.42(m，2H)，2.71-2.83(m，4H)，4.04(m，1H)，4.13(m，1H)，5.34(m，1H)，6.90(d，1H)，7.33(m，1H)，7.85(s，1H)，8.06(m，1H)，8.16(d，1H).
LRMS：m/z APCI+508[MH+]
实施例28
顺式-5-氟-N-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000541
将3-甲基水杨酸(32mg，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液加至1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)、得自制备例15b的胺(82mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)和N-甲基吗啉(48μl，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中，将反应物于室温下搅拌18小时。在减压下蒸发混合物，将残余物混悬于四氢呋喃(1ml)和1N氢氧化钠溶液(1ml)中，在室温下搅拌72小时。于减压下浓缩混合物，将水溶液通过加入2N盐酸(1ml)酸化，并用二氯甲烷(5ml，2ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(2ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使残余物从甲醇中结晶，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.72(m，2H)，1.81(m，2H)，1.89-2.05(m，6H)，2.27(s，3H)，2.72-2.88(m，4H)，4.16(m，1H)，4.26(m，1H)，5.46(m，1H)，6.32(d，1H)，6.76(m，1H)，7.27(m，2H)，8.06(m，1H)，8.10(m，1H)，8.28(dd，1H)，12.50(brs，1H).
LRMS：m/z APCI+510[MNa+]
实施例29
顺式-5-氟-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照实施例28中所述的方法以得自制备例15a的胺和2-羟苯甲酸为原料获得的，86％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.72(m，2H)，1.81(m，2H)，1.97(m，6H)，2.39(m，2H)，2.80(m，4H)，4.15(m，1H)，4.26(m，1H)，5.47(m，1H)，6.37(m，1H)，6.87(t，1H)，6.99(d，1H)，7.42(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(m，1H)，8.28(m，1H)，12.22(brs，1H)
LRMS：m/z ES+496[MNa]+
微量分析实测值：C，60.60；H，5.96；N，8.71，C24H28FN3O4S；要求C，60.87；H，5.96，N，8.87％.
实施例30
顺式-2-羟基-喹啉-4-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.5mmol)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(150mg，0.38mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(77mg，0.50mmol)、2-羟基-4-喹啉甲酸(73mg，0.38mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.27ml，1.6mmol)在二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。于减压下蒸发混合物，将残余物用甲醇研磨，得到标题化合物，为灰白色固体，168mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.68-1.92(m，10H)，2.26(m，2H)，2.61-2.78(m，4H)，3.84-3.97(m，2H)，5.16(m，1H)，6.44(s，1H)，7.18(m，1H)，7.33(d，1H)，7.50(m，1H)，7.63(d，2H)，7.96(m，1H)，8.10(d，1H)，8.61(d，1H)，11.85(s，1H).
微量分析实测值：C，59.44；H，5.70；N，10.52.C27H29FN4O4S；H2O要求C，59.76；H，5.70；N，10.32％.
实施例31
顺式-6-羟基-2-甲基-喹啉-4-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
标题化合物是按照实施例30中所述的方法以得自制备例15a的胺和6-羟基-2-甲基喹啉-4-甲酸(得自SPECS)为原料获得的，为灰白色固体，80％产率。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.72-1.92(m，10H)，2.28(m，2H)，2.60(s，3H)，2.63-2.77(m，4H)，3.96(m，2H)，5.15(m，1H)，7.24(m，3H)，7.77(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.26(d，1H)，8.54(d，1H)，9.89(s，1H).
LRMS：m/z APCI+561[MNa]+
微量分析实测值：C，60.88；H，5.89；N，10.21.C28H31FN4O4S；0.6H2O要求C，61.21；H，5.91；N，10.20％.
实施例32
顺式-8-羟基-喹啉-4-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
Figure A20048002155000571
标题化合物是按照实施例30中所述的方法以得自制备例15a的胺和8-羟基喹啉-4-甲酸(得自Bader)为原料获得的，为黄色固体，60％产率。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.75(m，10H)，2.25(m，2H)，2.66(m，4H)，3.95(m，2H)，5.14(m，1H)，7.08(d，1H)，7.48(m，3H)，7.96(d，1H)，8.11(d，1H)，8.26(s，1H)，8.62(d，1H)，8.86(d，1H)，9.87(m，1H).
LRMS：m/z APCI+525[MH]+
微量分析实测值：C，61.34；H，5.60；N，10.64.C27H29FN4O4S；0.1H2O要求C，61.60；H，5.59；N，10.64％.
实施例33
顺式-1H-吲唑-7-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.33mmol)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(130mg，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(46mg，0.33mmol)、得自制备例87的酸(45mg，0.27mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，1.11mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用2N盐酸(10ml)洗涤并用二氯甲烷(10ml)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并于减压下蒸发。用乙酸乙酯研磨无色的油状物，然后将所形成的固体通过HPLC纯化，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液(5∶95至95∶5)梯度洗脱。使产物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.75-2.05(m，10H)，2.35-2.50(m，2H)，2.65-2.85(m，4H)，4.05-4.25(m，2H)，5.28-5.38(m，1H)，7.25(m，1H)，7.90(d，1H)，7.95(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.15(m，2H)，8.38(br d，1H)
LRMS：m/z APCI+498[MH]+
微量分析实测值：C，57.52；H，5.97；N，12.53，C25H28FN5O3S；0.4CH2Cl2；要求C，57.52；H，5.97，N，12.53％.
实施例34
顺式-1H-吲唑-6-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
Figure A20048002155000591
标题化合物是按照实施例33中所述的方法以得自制备例15a的胺和1H-吲唑-6-甲酸(WO 98/09961，实施例1(A))为原料获得的，为白色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.75-2.05(m，10H)，2.38-2.50(m，2H)，2.70-2.90(m，4H)，4.05(m，1H)，4.15(m，1H)，5.35(m，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，8.01(s，1H)，8.05(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.18(m，1H)，8.38(br d，1H)
LRMS：m/z APCI+498[MH]+
微量分析实测值：C，58.57；H，5.71；N，13.33，C25H28FN5O3S；0.2CH2Cl2；需要C，58.82；H，5.56，N，13.61％.
实施例35至47
将得自制备例15a的胺盐酸盐溶于二氯甲烷中，将溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)加至新制备的胺(200mg，0.57mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(93mg，0.69mmol)、适当的酸(0.52mmol)和N-乙基二异丙基胺(480μl，2.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配并分离各层。将有机相用另外的2N盐酸、碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至100∶0)或用乙腈∶二氯甲烷(1∶99至50∶50)梯度洗脱。然后，使产物与二氯甲烷∶二异丙基醚共沸并用二异丙基醚研磨，得到标题化合物，为白色固体。
Figure A20048002155000611
Figure A20048002155000631
1＝4-乙基-2-羟基苯甲酸是按US 4012407中所述制备的
2＝5-乙基-2-羟基苯甲酸是按J.Med.Chem.14；1971；265中所述制备的
3＝2-羟基-4-异丙基-苯甲酸是按制备例68中所述制备的
4＝2-羟基-5-异丙基-苯甲酸是按制备例67中所述制备的
5＝4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸是按制备例74中所述制备的
6＝1H-吲唑-3-甲酸是按J.Amer.Chem.Soc.1952；2009；74中所述制备的
7＝1H-苯并咪唑-4-甲酸是按制备例28中所述制备的
8＝吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸是按J.Med.Chem，2001；44；2691中所述制备的
9＝1-异丙基-1H-苯并咪唑-4-甲酸是按制备例30中所述制备的
A＝化合物是通过研磨从乙醚中分离的
实施例47至50
以下通式化合物：
Figure A20048002155000651
是按照与实施例35至46中所述的方法类似的方法以得自制备例15a的胺和适当的酸为原料制备的，将化合物通过HPLC纯化，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液(5∶95至95∶5)洗脱，使产物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物。
Figure A20048002155000671
1＝通过从甲醇中结晶而纯化
实施例51
顺式-3-羟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氢基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
将得自制备例15a的胺盐酸盐(1.2g，3.1mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物于60℃下搅拌45分钟，然后冷却至室温。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(610mg，2.6mmol)和得自制备例27的酸(500mg，2.6mmol)，将反应物于室温下搅拌48小时。于减压下浓缩溶液，将残余物用碳酸氢钠溶液(40ml)稀释，然后用乙酸乙酯(4×40ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。用热甲醇研磨粗产物，滤出所形成的固体并干燥，得到标题化合物，为白色固体，500mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.69-1.90(m，10H)，2.24(m，2H)，2.58-2.75(m，4H)，4.00(m，1H)，4.05(m，1H)，4.82(d，2H)，5.16(m，1H)，5.32(m，1H)，7.15(m，1H)，7.62(s，1H)，7.94(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.26(m，2H)，8.60(d，1H)，10.38(d，1H).
LRMS：m/z ES+529[MH]+
实施例52
顺式-5-氟-N-(4-{[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将得自制备例82的化合物(270mg，0.53mmol)、乙酸(4ml)、水(1ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物于75℃下搅拌18小时。将冷却的反应物用水(5ml)稀释并用固体碳酸钾碱化。将混合物萃取入乙酸乙酯中，将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99.5∶0.5∶0至95∶5∶0.5)梯度洗脱并用二异丙基醚研磨产物，得到标题化合物，74mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.63-2.03(m，10H)，2.33(s，3H)，2.43(m，2H)，2.72-2.83(m，4H)，4.03(t，2H)，4.06-4.27(m，4H)，5.33(m，1H)，6.60(s，1H)，6.87(d，1H)，8.03-8.13(m，2H)，8.27(m，1H)
LRMS；m/z APCI+506[MH]+
微量分析实测值：C，57.06；H，6.50；N，13.56.C24H32FN5O4S要求C，57.01；H，6.38；N，13.85％.
实施例53
顺式-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氢基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
标题化合物是按照与实施例52中所述的方法类似的方法以制备例81的化合物为原料获得的。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.74(m，8H)，1.92(m，2H)，2.27(m，2H)，2.65(m，2H)，2.78(m，2H)，3.81(q，2H)，3.96(m，1H)，4.02(m，1H)，4.45(t，2H)，4.85(t，1H)，5.19(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.60(d，1H)，7.71(d，1H)，7.94(m，1H)，8.08(m，2H).
LRMS：m/z ES+564[MNa+]
实施例54
顺式-N-(4-{[5-乙基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(215mg，1.12mmol)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(300mg，0.77mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(100mg，0.57mmol)、得自制备例41的酸(300mg，1.12mmol)和三乙胺(260μl，1.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯与10％柠檬酸溶液之间分配并分离各层。将有机相用水、碳酸氢钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物溶解于四氢呋喃(3ml)中，加入乙酸(4ml)和水(2ml)，将溶液在80℃下搅拌5小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，分离各层，将有机相用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至92∶8)梯度洗脱，用二异丙基醚研磨产物，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.29(t，3H)，1.70-2.04(m，10H)，2.40(m，2H)，2.69-2.87(m，6H)，3.91(t，2H)，4.02(m，1H)，4.15(m，1H)，4.20(t，2H)，5.35(m，1H)，6.52(s，1H)，8.04(m，1H)，8.16(m，1H)
LRMS：m/z APCI+520[MH]+
微量分析实测值：C，57.76；H，6.69；N，13.22.C25H34FN5O4S要求C，57.79；H，6.60；N，13.48％.
实施例55
顺式-N-(4-{[5-乙基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000701
标题化合物是按照实施例54中所述的方法以得自制备例15a的胺和得自制备例40的酸为原料获得的，为白色固体，40％产率。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.23(t，3H)，1.71-2.04(m，10H)，2.41(m，2H)，2.61(q，2H)，2.75-2.87(m，4H)，3.84(t，2H)，3.97(m，1H)，4.14(m，1H)，4.52(t，2H)，5.34(m，1H)，6.57(s，1H)，8.06(m，1H)，8.16(m，1H)
LRMS：m/z APCI+520[MH]+
微量分析实测值：C，57.05；H，6.55；N，13.16.C25H34FN5O4S；0.33H2O要求C，57.13；H，6.65；N，13.32％.
实施例56
顺式-5-氟-N-(4-{[2-(2-羟基-乙基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.3mmol)加至得自制备例15a的胺盐酸盐(390mg，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(162mg，1.2mmol)、得自制备例42的酸(282mg，1.0mmol)和N-乙基二异丙基胺(388mg，3.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用0.2N柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物溶解于四氢呋喃(2ml)中，加入乙酸(4ml)和水(1ml)，将溶液在60℃下搅拌4小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，分离各层，将有机相用0.88氨溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)梯度洗脱，得到标题化合物，为固体，356mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.29(d，6H)，1.68(m，2H)，1.83(m，2H)，1.96(m，6H)，2.41(m，2H)，2.81(m，4H)，3.00(m，1H)，4.04(t，2H)，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，4.62(t，2H)，5.46(m，1H)，6.43(s，1H)，6.61(d，1H)，8.06(d，1H)，8.11(d，1H)，8.28(dd，1H).
LRMS：m/z ES+556[MNa]+
微量分析实测值：C，57.88；H，6.82；N，12.55.C26H36FN5O4S；0.4H2O要求C，57.74；H，6.86；N，12.95％.
实施例57
顺式-5-氟-N-(4-{[1-(2-羟基-乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000721
标题化合物是按照实施例56中所述的方法以得自制备例15a的胺和得自制备例43的酸为原料获得的，在从乙醚中结晶后，得到固体形式的产物，42％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.27(d，6H)，1.68(m，2H)，1.81(m，2H)，1.94(m，6H)，2.43(m，2H)，2.82(m，4H)，2.98(m，1H)，4.04(t，2H)，4.13(m，1H)，4.21(m，3H)，5.33(m，1H)，6.65(s，1H)，6.87(d，1H)，8.05(d，1H)，8.08(d，1H)，8.26(dd，1H).
LRMS：m/z ES+534[MH]+
微量分析实测值：C，58.38；H，6.83；N，13.03.C26H36FN5O4S要求C，58.52；H，6.80；N，13.12％.
实施例58
顺式-N-[4-(2，4-二羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000731
将钯黑(130mg)加至得自制备例88的化合物(70mg，0.1mmol)在甲酸(10ml，4.4％，在乙醇中)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，将反应物于氮气下搅拌4小时。使混合物通过Arbocel过滤，将滤液用碳酸氢钠碱化并在减压下蒸发。使残余物在水与乙酸乙酯之间分配并分离各层。将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)梯度洗脱，得到标题化合物，41mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.60-2.00(m，10H)，2.28(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.78-4.00(m，2H)，5.18(m，1H)，6.20-6.30(m，2H)，7.74(m，1H)，7.98(m，1H)，8.14(m，2H)，8.28(d，1H)，10.00(s，1H)，12.60(s，1H)
LRMS：m/z ES+512[MNa]+
微量分析实测值：C，58.85；H，5.79；N，8.51，C24H28FN3O5S；要求C，58.88；H，5.76；N，8.58％.
实施例59
顺式-5-氟-N-[4-(2-羟基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将钯黑(500mg)加至得自制备例79的化合物(704mg，1.11mmol)在甲酸(2.2g)、乙醇(47.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中，将混合物于氮气下搅拌24小时。使混合物通过Arbocel过滤，用另外的乙醇(150ml)洗涤，通过加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)中和滤液。将混合物于减压下浓缩，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水溶液。将合并的有机萃取液用水(2×100ml)、盐水(150ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体，303mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.77-2.03(m，10H)，2.36-2.42(m，2H)，2.69-2.82(m，4H)，4.06-4.15(m，2H)，5.33(m，1H)，7.03(d，1H)，7.60(d，1H)，8.05(m，1H)，8.16(d，1H)，8.20(s，1H).
LRMS：m/z APCI+542[MH+]
实施例60
顺式-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
将咪唑(36mg，0.53mmol)、三苯膦(139mg，0.53mmol)和碘(134mg，0.53mmol)加至得自实施例54的化合物(200mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，将该混悬液于室温下搅拌48小时。加入甲硫醇钠(84mg，1.2mmol)，将反应物在室温下再搅拌24小时。通过加入碳酸氢钠溶液使反应淬灭，用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90至100∶0)梯度洗脱，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.05(m，10H)，2.46(m，2H)，2.53(s，3H)，2.74(m，4H)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，5.25(m，1H)，7.06(m，1H)，7.48(m，2H)，7.65(m，1H)，8.05(m，1H)，8.15(m，1H)，8.28(m，1H)，10.58(m，1H).
实施例61
顺式-5-氯-N-[4-(2-羟基-5-羟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000751
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)加至得自制备例16的胺盐酸盐(111mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(35mg，0.20mmol)、得自制备例65的酸(400mg，2.6mmol)和N-乙基二异丙基胺(170μl，0.98mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中，将反应物于室温下搅拌18小时。使混合物在二氯甲烷(10ml)与2N盐酸(15ml)之间分配并分离各层。在减压下蒸发有机相，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.77-2.04(m，10H)，2.38(m，2H)，2.69-2.83(m，4H)，4.05(m，1H)，4.14(m，1H)，4.53(s，2H)，5.37(m，1H)，6.88(d，1H)，7.39(m，1H)，7.82(m，1H)，8.21(m，2H)
HRMS：m/z ES+520.1662，[C25H30ClN3O5SH]+要求520.1668
实施例62
顺式-N-[4-(2-羟基-5-羟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照实施例86中所述的方法以得自制备例17的胺和得自制备例65的酸为原料获得的。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.76-2.03(m，10H)，2.31(s，3H)，2.39(m，2H)，2.69-2.83(m，4H)，4.05(m，1H)，4.14(m，1H)，4.53(s，2H)，5.37(m，1H)，6.88(d，1H)，7.39(m，1H)，7.82(m，1H)，8.11(m，2H)
HRMS：m/z ES+500.2209，[C26H33N3O5SH]+要求500.2214
实施例63
顺式-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000771
将得自制备例78的胺(150mg，0.37mmol)、四氢噻喃-4-醇(WO94/14793，第77页)(200mg，1.69mmol)和碳酸铯(603mg，1.85mmol)在乙腈(5ml)中的混合物于90℃下搅拌42小时。将冷却的混合物用2N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(10∶90至60∶40)梯度洗脱，得到标题化合物，130mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.10(m，10H)，2.30-2.50(m，5H)，2.70-2.94(m，4H)，4.06-4.34(m，2H)，5.46(m，1H)，6.28(m，1H)，6.68(1H，d)，6.80(s，1H)，7.32(d，1H)，8.00-8.18(m，2H)，8.28(m，1H)，12.20(brs，1H)
LRMS：m/z ES+510[MNa]+
微量分析实测值：C，61.31；H，6.18；N，8.56，C25H30FN3O4S要求C，61.58；H，6.20；N，8.62％.
替代方法：
将N-甲基吗啉(11.16ml，101.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(7.49g，55.5mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.63g，55.5mmol)分批加至得自制备例的胺(18g，46.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(180ml)中的混悬液中。历经90分钟，逐滴加入4-甲基水杨酸(8.43g，55.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，加入完成后，将反应物在室温下搅拌72小时。在减压下浓缩混合物，将残余物混悬于四氢呋喃和1N氢氧化钠溶液的混合物中，将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去四氢呋喃，将残余的水溶液用水(750ml)稀释，用二氯甲烷(总计2L)萃取。将合并的有机溶液用2N盐酸(150ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物混悬于甲醇(250ml)中，将该混悬液在室温下搅拌18小时。滤出所形成的固体，用甲醇洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物，20.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.71(m，2H)，1.81(m，2H)，1.88-2.06(m，6H)，2.33(s，3H)，2.40(m，2H)，2.77(m，2H)，2.84(m，2H)，4.15(m，1H)，4.26(m，1H)，5.47(m，1H)，6.28(m，1H)，6.67(m，1H)，6.80(s，1H)，7.31(d，1H)，8.07(d，1H)，8.10(d，1H)，8.29(dd，1H)，12.30(brs，1H).
LRMS：m/z(ES+)510[MNa+]
微量分析实测值：C，61.39；H，6.18；N，8.89.C25H30FN3O4S要求C，61.58；H，6.20；N，8.62％.
实施例64至68
Figure A20048002155000781
将得自制备例15a和18的适当的胺盐酸盐(1eq)、适当的磺酰氯(1.3eq)和三乙胺(3eq)在二氯甲烷(25ml mmol-1)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶液用10％柠檬酸溶液洗涤，然后在减压下蒸发。使产物从乙酸异丙酯中结晶，得到标题化合物，为固体。
Figure A20048002155000782
Figure A20048002155000791
Figure A20048002155000801
A＝从甲醇中重结晶的化合物
B＝另外通过硅胶柱色谱纯化的化合物，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱。
实施例69
顺式-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-N-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
Figure A20048002155000802
将对-甲苯磺酰氯(110mg，0.58mmol)加至得自制备例15a的胺(150mg，0.39mmol)和N-乙基二异丙基胺(335μl，1.93mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，将该溶液于室温下搅拌18小时。使混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠溶液之间分配，分离各层，将有机相用2N盐酸洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至100∶0)梯度洗脱，得到标题化合物，149mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.54-2.00(m，10H)，2.36-2.44(m，5H)，2.70-2.80(m，4H)，3.36(m，1H)，4.02(m，1H)，4.96(d，1H)，5.28(m，1H)，7.10(d，2H)，7.78(d，2H)，7.96(d，1H)，8.04(d，1H)，8.22(m，1H)
LRMS：m/z ES+530[MNa]+
微量分析实测值：C，56.42；H，5.94；N，8.09，C24H30FN3O4S2；0.7H2O要求C，56.78；H，5.96；N，8.28％.
实施例70
顺式-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-N-[4-(甲苯-2-磺酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
标题化合物是按照实施例69中所述的方法以得自制备例15a的胺和邻-甲苯磺酰氯为原料获得的，70％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.54-2.00(m，10H)，2.36-2.44(m，2H)，2.48(s，3H)，2.74-2.86(m，4H)，3.36(m，1H)，4.02(m，1H)，4.78(d，1H)，5.34(m，1H)，7.34(m，2H)，7.48(t，1H)，7.96-8.04(m，3H)，8.22(m，1H)
LRMS：m/z ES+530[MNa]+
微量分析实测值：C，56.43；H，5.95；N，8.23，C24H30FN3O4S2；要求C，56.78；H，5.96；N，8.28％.
实施例71
顺式-N-[4-(2-羟基-5-甲基-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000821
将三溴化硼(1.15ml，1M，在二氯甲烷中，1.15mmol)加至冰冷却的得自制备例91的醚(150mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，将反应物在0℃下搅拌3小时。通过加入饱和碳酸钠溶液(10ml)使反应淬灭，然后用2N盐酸(15ml)酸化。分离各层，在减压下蒸发有机相。使粗产物从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色结晶，53mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45-1.61(m，6H)，1.63-1.75(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，2.21(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.63-2.81(m，4H)，3.08(brs，1H)，3.78(brs，1H)，5.23(m，1H)，6.87(d，2H)，7.11(t，1H)，7.22(d，1H)，7.45(s，1H)，7.94(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(d，1H)
LRMS：m/z ES+528[MNa]+
实施例72
顺式-5-氟-N-[4-(7-羟基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将得自制备例93的化合物(150mg，0.26mmol)和碘化锂(70mg，0.52mmol)在吡啶(2ml)中的混合物在回流下加热3小时。在减压下蒸发溶液，将残余物用甲醇研磨，滤出所形成的固体并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，119mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.50-1.64(m，8H)，1.92(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.82(m，2H)，3.15(m，1H)，3.78(m，1H)，5.17(m，1H)，6.70(d，1H)，6.94(m，1H)，7.48(d，1H)，7.89(m，2H)，8.08(d，1H)，8.25(d，1H)，8.38(m，1H)，8.51(m，1H).
微量分析实测值：C，54.15；H，5.21；N，9.99.C26H29FN4O5S2；0.8H2O要求C，54.30；H，5.36；N，9.74％.
实施例73
顺式-N-[4-(7-羟基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000831
将得自制备例92的甲基醚(67mg，0.12mmol)和碘化锂(48mg，0.36mmol)在吡啶(2ml)中的混合物在回流下加热6小时。在减压下浓缩冷却的混合物，使残余物在水与二氯甲烷之间分配。用10％柠檬酸将混合物酸化至pH 4并分离各层。在减压下蒸发有机相，使产物从乙酸异丙酯结晶，得到标题化合物，为淡黄色针状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.35-1.64(m，8H)，1.87(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67-2.83(m，4H)，3.27(m，1H)，3.76(m，1H)，5.23(m，1H)，7.08(m，1H)，7.34(d，1H)，7.54(m，1H)，7.63(m，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H)，8.06(d，1H)，8.23(m，1H)，8.40(m，1H)，8.93(m，1H)
LRMS：m/z ES+565[MNa]+
微量分析实测值：C，56.76；H，5.60；N，10.03.C26H30FN4O5S2；0.3H2O要求C，56.98；H，5.63；N，10.22％.
实施例74
顺式-5-氟-N-[4-(5-羟基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155000841
将得自制备例89的醚(150mg，0.26mmol)和碘化锂(69mg，0.52mmol)在可力丁(2ml)中的混合物加热至130℃达1小时。使冷却的混合物在二氯甲烷与10％柠檬酸之间分配并分离各层。在减压下浓缩有机相，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂。使产物从乙酸异丙酯中结晶，得到标题化合物，为白色结晶性固体，81mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.48-1.62(m，6H)，1.65(m，2H)，1.86(m，2H)，2.25(m，2H)，2.68(m，2H)，2.75(m，2H)，3.37(m，1H)，3.77(m，1H)，5.15(m，1H)，7.49(d，1H)，7.89(m，1H)，7.92(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.20(d，1H)，8.26(s，1H)，11.07(s，1H).
LRMS：m/z APCI+590[MNa]+
微量分析实测值：C，48.68；H，4.63；N，12.27.C23H26FN5O5S3要求C，48.66；H，4.62；N，12.34％.
实施例75
顺式-N-[4-(5-羟基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照实施例74中所述的方法以得自制备例90的醚为原料获得的，为白色结晶性固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.48-1.62(m，6H)，1.65(m，2H)，1.87(m，2H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，3.37(m，1H)，3.77(m，1H)，5.23(m，1H)，7.08(m，1H)，7.49(d，1H)，7.89(m，1H)，7.92(m，2H)，8.09(d，1H)，8.20(d，1H)，8.24(m，1H)，11.10(brs，1H).
微量分析实测值：C，50.20；H，4.95；N，12.48.C23H27N5O5S3要求C，50.26；H，4.95；N，12.74％.
制备例1
2-氯-5-氟烟酸
Figure A20048002155000852
将2-氯-5-氟-烟酸乙酯(50.4g，0.247mol)(参见参考资料J.Med.Chem.，1993，36(18)，2676-88)溶于四氢呋喃(350ml)中，加入2M氢氧化锂水溶液(247ml，0.495mol)。将反应混合物于室温下搅拌3天。通过加入6N盐酸使溶液的pH值降至pH 1，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(40.56g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，8.62(s，1H)
LRMS(ES+)：m/z[MH]+174.
制备例2
反式-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下，将反式-4-氨基环己醇(100g，0.87mol)加至乙腈(1L)中，然后历经1小时分批加入二碳酸二叔丁酯(208g，0.96mol)。将反应物在室温下搅拌18小时，滤出所形成的沉淀物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，250ml)洗涤，然后用己烷(250ml)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体，166.9g。
熔点-167-170℃
制备例3
反式-甲磺酸4-叔丁氧羰基氨基-环己基酯
将甲磺酰氯(122.4g，1.07mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液历经45分钟内逐滴加至冰冷却的得自制备例2的醇(200g，0.93mol)和三乙胺(112.8g，1.115mol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中。将反应物搅拌15分钟，然后历经1小时使其温热至室温。将混合物用水(3×1.5L)洗涤，然后与硅胶(100ml，Merck 60H)一起搅拌。过滤该混合物，将滤液在减压下浓缩至约四分之一体积。加入己烷(500ml)，将混合物冷却至0℃，滤出所形成的固体，干燥并从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，221.1g。
熔点-146-148℃
制备例4
顺式-(4-叠氮基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000871
将叠氮化钠(25.5g，0.39mol)加至得自制备例3的甲磺酸酯(100g，0.34mol)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液中，使反应物缓慢温热至80℃并在此温度下再搅拌24小时。将冰/水(1L)缓慢加至冷却的反应物中，滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥。将固体溶于乙酸乙酯(200ml)中，将溶液用水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使残余的固体从己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，50.8g。
熔点-79-81℃
制备例5
顺式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000872
将5％披钯炭(5g)与甲苯(10ml)混合并将其加至在甲醇(400ml)中的得自制备例4的叠氮化物(170g，0.71mol)中。将混合物在室温下氢化(80个大气压)18小时，然后过滤。在真空中蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)研磨，然后用己烷(200ml)研磨。通过过滤分离所获得的固体，溶于乙酸乙酯(600ml)中，通过Celite过滤。在真空中浓滤液缩，得到泥状物，将其用己烷(300ml)稀释。通过过滤分离所获得的固体，用乙酸乙酯的己烷溶液(20∶80)洗涤。将母液合并并在真空中蒸发，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用甲醇作为洗脱剂。使所获得的物质从乙酸乙酯和己烷中结晶，并与第一批收获的产物合并，得到标题化合物，为白色固体(76g)。
熔点88-90℃
制备例6
顺式-{4-[(2-氯-5-氟吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000881
将草酰氯(8ml，90mmol)历经10分钟加至并冷却的得自制备例1的酸(10g，57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在二氯甲烷(200ml)中的混悬液中。然后将该混悬液在室温下搅拌3小时并在减压下浓缩。使残余物与二氯甲烷共沸，得到中间体酰氯，为白色固体。
将其溶于二氯甲烷(200ml)中，将溶液在水浴中冷却，然后加入N-二异丙基乙基胺(20ml，115mmol)和得自制备例5的胺(13.4g，62mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用二氯甲烷(100ml)稀释并相继用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液(×2)、水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)并于减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，20.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(s，9H)，1.76(m，2H)，1.86(m，6H)，3.64(m，1H)，4.16(m，1H)，4.54(m，1H)，6.67(s，1H)，7.80(m，1H)，8.33(d，1H).
LRMS：m/z ES+394[MNa]+
制备例7
顺式-{4-[(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000882
将羰基二咪唑(1.7g，10.5mmol)加至2，5-二氯烟酸(WO 95/30676，第19页，方法1b)(2g，10.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌1小时。加入得自制备例5的胺(2.46g，11.5mmol)，将反应物在室温下搅拌3天。在减压下浓缩混合物，使残余物在10％柠檬酸溶液与乙醚之间分配。分离各层，将有机物用另外的10％柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫状物，3.61g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(s，9H)，1.44-1.92(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(m，1H)，4.54(m，1H)，6.55(m，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)
LRMS：m/z ACPI-388[M-H]-
制备例8
2-氯-5-甲基烟酸
Figure A20048002155000891
将2，2，6，6-四甲基哌啶(4.4ml，26mmol)加至冷却的(-78℃)正-丁基锂(9.4ml，2.5M，在己烷中，23.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，将溶液搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-甲基吡啶(3g，23.5mmol)，将反应物于-78℃下搅拌2.5小时。将溶液倾倒在固态二氧化碳上，用水浴使其温热至室温。用水萃取该溶液，将水溶液用2N HCl酸化并用乙醚萃取。将这些有机萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色固体，1.65g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.41(s，3H)，8.16(s，1H)，8.41(s，1H)
LRMS：m/z APCI+172[MH]+
制备例9
顺式-{4-[(2-氯-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000892
标题化合物是按照制备例7的方法以得自制备例8的烟酸和得自制备例5的胺为原料获得的，为白色泡沫状物，82％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.68-1.88(m，8H)，2.38(s，3H)，3.62(m，1H)，4.08(m，1H)，4.52(m，1H)，6.55(m，1H)，7.97(s，1H)，8.27(s，1H)
LRMS：m/z APCI+312[MH2-Bu]+
制备例10
顺式-{4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000901
标题化合物是按照制备例6中所述的方法以2-氯烟酸和得自制备例5的胺为原料获得的，97％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33-1.49(brs，9H)，1.52-1.94(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(brs，1H)，4.53(brs，1H)，6.57(brs，1H)，7.38(m，1H)，8.16(m，1H)，8.48(d，1H)
LRMS：m/z ES+376[MNa]+
制备例11
顺式-(4-{[5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将得自制备例6的氯化物(3g，8.1mmol)、四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，第77页)(2.4g，20.3mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在100℃下搅拌24小时。使冷却的混合物在水与乙酸乙酯之间分配并分离各层。将有机相用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到标题化合物，4.1g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44-1.49(s，9H)，1.50-1.77(m，4H)，1.79-1.99(m，4H)，2.42(m，2H)，2.81(m，4H)，3.65(m，1H)，4.12(m，1H)，4.55(m，1H)，5.32(m，1H)，8.03(m，2H)，8.26(m，1H)，
LRMS：m/z ACPI+476[MNa]+
制备例12
顺式-(4-{[5-氯-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155000911
将得自制备例7的氯化物(1g，2.57mmol)、四氢噻喃-4-醇(WO94/14793，第77页)(500mg，4.23mmol)和碳酸铯(1.4g，4.23mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在回流下搅拌20小时。使冷却的混合物在水(72ml)与乙酸乙酯(75ml)之间分配并分离各层。将有机相用水、1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至70∶30)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体，1.02g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.49-2.00(m，10H)，2.41(m，2H)，2.79(m，4H)，3.67(m，1H)，4.13(m，1H)，4.60(m，1H)，5.34(m，1H)，7.91(m，1H)，8.14(d，1H)，8.47(d，1H)
LRMS：m/z APCI+470[MH]+
制备例13
顺式-(4-{[5-甲基-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物是按照制备例12中所述的方法以得自制备例9的氯化物和四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，第77页)为原料获得的，67％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.62-1.75(m，4H)，1.80-1.97(m，6H)，2.27(s，3H)，2.41(m，2H)，2.80(m，4H)，3.63(m，1H)，4.11(m，1H)，4.60(m，1H)，5.37(m，1H)，8.01(s，2H)，8.35(m，1H)，
LRMS：m/z APCI+450[MH]+
制备例14
顺式-(4-{[2-(四氢噻喃-4-基氢基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物是按照制备例12中所述的方法以得自制备例10的氯化物和四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，第77页)为原料获得的，84％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37-1.50(s，9H)，1.52-2.91(m，16H)，3.64(m，1H)，4.12(m，1H)，4.58(brs，1H)，5.41(m，1H)，7.04(m，1H)，7.98(d，1H)，8.22(m，1H)，8.53(d，1H)
LRMS：m/z ES+436[MH]+，458[MNa]+
制备例15a
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002155000922
将4N的在二噁烷中的盐酸(50ml)加至得自制备例11的被保护的胺(4.1g，9.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发混合物，将残余物混悬在乙醚中，将该混悬液进行声波处理。过滤混合物，将固体于50℃下在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，2.8g。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.64-2.02(m，10H)，2.42(m，2H)，2.78(m，4H)，3.30(m，1H)，4.10(m，1H)，5.30(m，1H)，8.04(m，1H)，8.18(d，1H)
LRMS：m/z ES+354[MH]+
制备例15b
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
使得自制备例15a的胺盐酸盐(95mg，0.24mmol)在二氯甲烷与1N氢氧化钠溶液之间分配并分离各层。用二氯甲烷进一步萃取(2×)水相，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，75mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.56-2.06(m，12H)，2.44(m，2H)，2.78(m，4H)，2.98(m，1H)，4.16(m，1H)，5.28(m，1H)，8.04(m，2H)，8.24(m，1H)
制备例16
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-氯-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002155000932
将4N的在二噁烷中的盐酸(15ml)加至得自制备例12的化合物(980g，2.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌3小时。加入二异丙基醚，过滤所形成的混悬液，将固体用另外的二异丙基醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物，835mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.57-1.93(m，10H)，2.22-2.30(m，2H)，2.61-2.78(m，4H)，3.15(m，1H)，3.92(m，1H)，5.17(m，1H)，7.92-8.12(m，5H)，8.32(s，1H)
LRMS：m/z APCI+370[MH]+
微量分析实测值：C，49.92；H，6.29；N，10.09.C17H24ClN3O2S；HCl；0.15H2O要求C，49.91；H，6.23；N，10.27％.
制备例17
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-甲基-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002155000941
将4N的在二噁烷中的盐酸(15ml)加至得自制备例13的被保护的胺(800mg，1.78mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发混合物，将残余物混悬在二异丙基醚中，将该混悬液进行声波处理。过滤混合物，将固体于50℃下在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，457mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.57-1.92(m，10H)，2.22-2.34(m，5H)，2.64-2.77(m，4H)，3.15(m，1H)，3.91(m，1H)，5.17(m，1H)，7.89-8.07(brs，4H)，8.11(s，1H)
LRMS：m/z APCI+350[MH]+
微量分析实测值：C，55.52；H，7.43；N，10.38.C18H27FN3O2S；HCl；0.33H2O要求C，55.16；H，7.37；N，10.72％.
制备例18
顺式-N-(4-氨基-环己基)-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002155000951
标题化合物是按照制备例15a中所述的方法以得自制备例14的化合物为原料获得的，96％产率。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.54-2.00(m，8H)，2.27-2.39(m，2H)，2.50(s，2H)，2.59-2.80(m，4H)，3.14(brs，1H)，3.92(brs，1H)，5.22(m，1H)，7.10(q，1H)，8.01(d，1H)，8.11(m，2H)，8.27(m，1H)
LRMS：m/z ES+336[MH]+
制备例19
溴化2-氨基-1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶鎓
将溴丙酮酸乙酯(51.9g，266mmol)逐滴加至2-氨基吡啶(25g，266mmol)在乙二醇二甲醚(270ml)中的溶液中，然后将反应物在室温下搅拌1小时。滤出所形成的沉淀物，将固体在乙醚中洗涤并干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体，71.9g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.70(d，1H)，5.15(d，1H)7.10-7.20(m，2H)，8.10(m，1H)，8.25(d，1H).
制备例20
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯氢溴酸盐
Figure A20048002155000961
将得自制备例19的化合物(71.9g，249mmol)在乙醇(750ml)中的混悬液在回流下加热3小时，然后使其冷却。将混合物在减压下浓缩，将残余物用乙醚研磨、过滤并干燥，得到标题化合物，为固体，64.17g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：1.45(t，3H)，4.50(q，2H)，7.55(m，1H)，7.95(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，1H)，8.85(d，1H).
制备例21
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸氢溴酸盐
Figure A20048002155000962
将得自制备例20的酯(5.0g，18.4mmol)在10％氢溴酸水溶液(90ml)中的溶液在回流下加热6小时。将冷却的混合物在减压下浓缩，用二噁烷研磨残余物。滤出所形成的固体，用己烷洗涤并在减压下蒸发滤液。将残余物再次用二噁烷研磨，过滤固体并干燥，得到另外的化合物，总计3.83g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.57(m，1H)，7.96(d，1H)，8.06(m，1H)，8.78(s，1H)，8.84(d，1H).
LRMS：m/z ES+163[MH]+
制备例22
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯
将2-氨基烟酸甲酯(WO 89/01488，第33页，制备例17)(1g，6.56mmol)和氯乙醛(1.05ml，6.56mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在回流下加热18小时。将冷却的混合物用水(10ml)稀释，加入0.88氨(1ml)，在减压下浓缩溶液。将残余物溶于甲醇中并用炭处理该深色溶液，过滤混合物，在减压下蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶2.5∶0.5)作为洗脱剂，用乙醚研磨产物，得到标题化合物，768mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：4.02(s，3H)，6.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.00(d，1H)，8.31(d，1H).
LRMS：m/z TSP+177.2[MH+]
制备例23
咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸
Figure A20048002155000971
将氢氧化锂溶液(2.5ml，1M，在水中)加至得自制备例22的酯(400mg，2.27mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中，将该溶液在室温下搅拌90分钟。在减压下浓缩溶液以除去甲醇，用2N盐酸将水溶液酸化，将混合物在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.60(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.41(d，1H)，8.55(s，1H)，9.18(d，1H)
LRMS：m/zTSP+163[MH]+
制备例24
7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈
Figure A20048002155000972
将2-氨基-4-甲氧基烟腈(nicotinonitrile)(Archiv.Der.Pharmazie 318(6)；1985；481)(1g，6.5mmol)和氯乙醛(1.25g，8mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热18小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将冷却的混合物碱化，滤出所形成的固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，1g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.03(s，3H)，7.11(d，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)，8.82(d，1H).
LRMS：m/z APCI+174[MH]+
制备例25
7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸
Figure A20048002155000981
将得自制备例24的腈(600mg，3.47mmol)在硫酸(3ml)和水(3ml)中的溶液在60℃下搅拌24小时。用乙醚(20ml)稀释冷却的溶液，然后加入乙醇，直到出现沉淀。滤出所形成的固体，用乙醇和乙醚洗涤并在真空中干燥。将固体溶于6N盐酸中，将溶液在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩，得到标题化合物，110mg。
LRMS：m/z APCI+193[MH]+
制备例26
3-羟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸乙酯
Figure A20048002155000982
将8-乙氧羰基咪唑并[1，2-a]吡啶(US 5294612，实施例114(b))(655mg，3.45mmol)、乙酸钠(1.06g，13mmol)、甲醛(37％水溶液，1.8ml，22mmol)和乙酸(0.75ml)的混合物在室温下搅拌4小时，然后在回流下加热6小时。使冷却的混合物溶于水(20ml)中，加入碳酸钾以达到pH8，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取该溶液。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99.5∶0.5∶0至94∶6∶0.6)梯度洗脱，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(t，3H)，2.47(brs，1H)，4.51(q，2H)，4.94(s，2H)，6.93(m，1H)，7.40(s，1H)，8.00(d，1H)，8.51(d，1H).
制备例27
3-羟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸
Figure A20048002155000991
将得自制备例26的酯(200mg，0.9mmol)、1N氢氧化钠(1ml)和甲醇(5ml)的溶液在室温下搅拌18小时。将溶液用2N盐酸(2ml)酸化并在减压下蒸发。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：5.06(s，2H)，7.67(m，1H)，8.03(s，1H)，8.66(d，1H)，9.04(d，1H).
LRMS：m/z ES+193[MH]+
制备例28
1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure A20048002155000992
将3-硝基邻氨基苯甲酸(J.Chem.Soc.127；1925；1791)(4.0g，22mmol)和披钯炭(400mg)在乙醇中的混悬液在室温下用Parr振荡器氢化4小时。过滤混合物，用浓盐酸将滤液酸化。加入甲酸(2.49ml，65.9mmol)，将溶液在回流下加热2小时。将溶液在减压下浓缩至低体积，在冰中冷却，过滤所形成的沉淀物。滤液进一步发生沉淀，过滤该固体，使合并的产物从0.5N盐酸中重结晶，得到标题化合物，2.62g。
LRMS：m/z 162.1[MH+]
制备例29
2-氨基-3-异丙基氨基-苯甲酸乙酯
Figure A20048002155001001
将2-碘丙烷(2.0ml，20mmol)加至2，3-二氨基苯甲酸乙酯(WO 97/10219实施例51(1))(3g，16.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中，将溶液在50℃下搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，使残余物在乙酸乙酯(200ml)与水(50ml)之间分配并分离各层。将有机层用水(5×50ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至90∶10)洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物，1.4g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，1.38(t，3H)，3.56(m，1H)，4.31(q，2H)，5.60(brs，2H)，6.84(m，1H)，6.80(d，1H)，7.42(d，1H).
LRMS：m/z ES+223[MH]+
制备例30
1-异丙基-1H-苯并咪唑-4-甲酸
Figure A20048002155001002
将得自制备例29的胺(1.4g，6.31mmol)在甲酸(15ml)中的溶液在60℃下搅拌45分钟。加入2M盐酸(20ml)和另外的甲酸(15ml)，将反应物在回流下加热12小时。在减压下蒸发冷却的混合物，将残余物首先用乙酸乙酯研磨，过滤固体并干燥。然后，将该固体用热乙酸乙酯研磨，过滤固体并在60℃下干燥，得到标题化合物，为淡粉红色固体，1.16g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.61(d，6H)，5.10(m，1H)，7.72(m，1H)，8.13(d，1H)，8.39(d，1H)，9.75(s，1H).
LRMS：m/z TSP+205[MH]+
制备例31
1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure A20048002155001011
将吲唑-3-甲酸乙酯(Chem.Ber.52；1919；1345)(1.9g，10mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(2.25g，10.8mmol)、碳酸钾(1.43g，10.4mmol)和碘化锂(67mg，0.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物在80℃下加热17小时。使混合物在水(250ml)与乙酸乙酯(250ml)之间分配并分离各层。将有机相用水(3×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余的油状物通过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)梯度洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物，1.88g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.20-1.53(m，6H)，1.35(t，3H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.37(q，2H)，4.48(m，1H)，4.70(m，2H)，7.32(m，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H).
LRMS：m/z ES+341[MNa+]
制备例32
1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-甲酸
Figure A20048002155001021
将氢氧化钠(413mg，10.3mmol)在水(3.75ml)中的溶液逐滴加至得自制备例31的酯(1.83g，5.74mmol)在乙醇(14.7ml中的溶液中，将反应物在室温下搅拌2天。用2N盐酸将混合物酸化至pH 3，使混合物在乙酸乙酯(75ml)与水(75ml)之间分配。分离各层，将水溶液进一步用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色结晶性固体，1.44g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.20-1.55(m，6H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(m，1H)，4.68(m，2H)，7.28(m，1H)，7.46(m，1H)，7.80(d，1H)，8.08(d，1H)，12.90(brs，1H).
LRMS：m/z ES-289[M-H-]
制备例33
5-甲基-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(3g，19.5mmol)加至氢化钠(934mg，60％在矿物油中的分散液，23.35mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混悬液中，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃(3.5ml，23.35mmol)和碘化锂(50mg，0.37mmol)，将反应物在回流下加热16小时。使冷却的混合物在水与乙酸乙酯之间分配并分离各层。将有机相相继用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶99至5∶95)梯度洗脱，得到标题化合物，4.47g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(t，3H)，1.40-1.76(m，6H)，2.36(s，1H)，3.41(m，1H)，3.59(m，1H)，3.76(m，1H)，4.06(m，1H)，4.32(t，2H)，4.37(q，2H)，4.47(m，1H)，6.53(s，1H)
LRMS：m/z ES+305[MNa]+
制备例34和35
5-异丙基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和
5-异丙基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(Chem.and Pharm.Bull.1984；32(4)；1568)(509mg，2.8mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃(732mg，3.5mmol)和碳酸钾(483mg，3.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将冷却的混合物倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余的油状物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至40∶60)梯度洗脱，得到制备例34的标题化合物，为澄清的油状物，663mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(d，6H)，1.37(t，3H)，1.44-1.71(m，6H)，2.97(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.32(q，2H)，4.54(t，1H)，4.68(m，1H)，4.76(m，1H)，6.64(s，1H).
LRMS：m/z ACPI+311[MH]+
进一步的洗脱提供了制备例35的标题化合物，242mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(d，6H)，1.38(t，3H)，1.46-1.72(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.81(m，1H)，4.10(m，1H)，4.34(m，2H)，4.39(m，2H)，4.49(t，1H)，6.57(s，1H).
LRMS：m/z ACPI+311[MH]+
制备例36
5-乙基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
标题化合物是通过与Chem.And Pharm.Bull.1984；32(4)；1568中所述的方法类似的方法制备的。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.20(t，3H)，2.60(q，2H)，3.60(s，3H)，6.50(s，1H).
LRMS：m/z APCI+155[MH]+
制备例37和38
3-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯和
5-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
标题化合物是通过与制备例34和35中所述的方法类似的方法以的自制备例36的酯和2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃为原料制备的。
制备例37：
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.16(t，3H)，1.38-1.75(m，6H)，2.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95(m，1H)，4.50(m，1H)，4.68(m，2H)，6.60(s，1H).
制备例38：
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(t，3H)，1.38-1.68(m，6H)，2.70(t，2H)，3.38(m，1H)，3.54(m，1H)，3.72(m，1H)，3.85(s，3H)，4.04(m，1H)，4.25(m，2H)，4.43(m，1H)，6.54(s，1H).
制备例39
5-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸
将得自制备例33的酯(3g，10.6mmol)和氢氧化锂溶液(50ml，1M，50mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释混合物并分离各层。将水相用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将这些合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，1.8g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42-1.75(m，6H)，2.37(s，3H)，3.33(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.11(m，1H)，4.35(t，2H)，4.50(m，1H)，6.59(s，1H)
LRMS：m/z ACPI-253[M-H]-
制备例40
3-乙基-1-[2-(四氧-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸
Figure A20048002155001052
标题化合物是按照制备例39中所述的方法以得自制备例37的酯为原料制备的，为固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24(t，3H)，1.41-1.85(m，5H)，2.64(q，2H)，3.42(m，1H)，3.60(m，1H)，3.76(m，2H)，4.02(m，1H)，4.57(m，1H)，4.65-4.81(m，2H)，6.73(s，1H)
LRMS：m/z ES+291[MNa]+
制备例41
5-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物是按照制备例39中所述的方法以得自制备例38的酯为原料制备的，为固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.27(t，3H)，1.41-1.89(m，6H)，2.71(q，2H)，3.38-3.64(m，2H)，3.7-3.85(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，4.30(t，2H)，4.48(s，1H)，4.93(s，1H)，6.73(s，1H)
LRMS：m/z ES+291[MNa]+
制备例42
5-异丙基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-甲酸
Figure A20048002155001062
将得自制备例34的酯(660mg，2.13mmol)和2M氢氧化钠(2.5ml，5mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.5N柠檬酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为澄清的油状物，570mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(d，6H)，1.43-1.72(m，6H)，3.00(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.77(m，1H)，4.02(m，1H)，4.56(m，1H)，4.74(m，2H)，6.75(s，1H).
LRMS：m/z APCI+283[MH]+
制备例43
5-异丙基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-甲酸
Figure A20048002155001071
标题化合物是按照制备例42中所述的方法以得自制备例35的酯为原料定量获得的。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.28(d，6H)，1.46-1.71(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(m，1H)，4.12(m，1H)，4.34(m，2H)，4.57(m，1H)，6.63(s，1H).
LRMS：m/z APCI-281[M-H]-
制备例44
3-乙磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
Figure A20048002155001072
将乙磺酰氯(1.25ml，13.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液历经5分钟逐滴加至冰冷却的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和吡啶(1.6ml，19.8mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时，然后在2N盐酸与二氯甲烷之间分配。分离各层，用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物，2.98g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(t，3H)，3.16(q，2H)，3.94(s，3H)，7.04(s，1H)，7.24(m，1H)，7.52(m，1H)，7.86(m，2H)
LRMS：m/z ES+266[MNa]+
制备例45
3-异丙基磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
标题化合物是按照制备例44中所述的方法以3-氨基苯甲酸甲酯和异丙基磺酰氯为原料获得的，12％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(d，6H)，3.32(m，1H)，3.94(s，3H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)
LRMS：m/z ES+280[MNa]+
制备例46
3-甲基磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
Figure A20048002155001082
将甲磺酰氯(1.03ml，13.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加至冰冷却的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和三乙胺(3.68ml，26.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。加入另外的三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和甲磺酰氯(0.52ml，0.6mmol)，将反应物再搅拌2小时。将混合物用1N盐酸小心地酸化，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至94∶6)梯度洗脱，得到标题化合物，1.5g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.04(s，3H)，3.94(s，3H)，6.84(brs，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.86(m，2H)
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例47
3-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸甲酯
Figure A20048002155001091
将氢化钠(340mg，60％，在矿物油中，8.5mmol)加至冰冷却的得自制备例46的磺酰胺(1.50g，6.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，将溶液搅拌90分钟。加入碘甲烷(1.21ml，19.5mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(80∶20∶0.6至50∶50∶1)梯度系统，得到标题化合物，为白色固体，1.07g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.96(s，3H)，3.38(s，3H)，3.94(s，3H)，7.08(t，1H)，7.64(m，1H)，7.98(m，2H)
LRMS：m/z ES+266[MNa]+
微量分析实测值：C，49.48；H，5.43；N，5.78，C10H13NO4S；需要C，49.37；H，5.39；N，5.76％.
制备例48
3-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸
Figure A20048002155001092
将得自制备例47的酯(1.05g，4.3mmol)、氢氧化锂(43ml，1M，43mmol)在四氢呋喃(43ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩以除去四氢呋喃，用2N盐酸将水溶液酸化。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，773mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：2.90(s，3H)，3.45(s，3H)，7.50(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.10(s，1H).
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例49
3-乙磺酰基氨基-苯甲酸
Figure A20048002155001101
标题化合物是按照制备例48中所述的方法以得自制备例44的酯为原料获得的，64％产率。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.30(s，3H)，3.10(q，2H)，7.45(m，2H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H).
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例50
3-异丙基磺酰基氨基-苯甲酸
将得自制备例45的酯(398mg，1.55mmol)和氢氧化锂(15ml，1M，15mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩以除去四氢呋喃，用2N盐酸将水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取(×3)该溶液，将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，376mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.35(d，6H)，3.30(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，7.90(s，1H).
LRMS：m/z ES+242[MH]+
制备例51至57
将碳酸钾(2eq)和碘化钾(0.1eq)加至适当的苯酚(1eq)在乙腈(1.25mlmmol-1)中的溶液中，将混合物温热至90℃。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃并将反应物在90℃下搅拌72小时。在减压下浓缩冷却的反应物，使残余物在乙酸乙酯与10％柠檬酸溶液之间分配并分离各层。将有机相用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至50∶50)梯度洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物。
Figure A20048002155001121
1＝3-氯水杨酸甲酯(US 4,895,860，第14页)是起始的醇
2＝4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(EP 0234872，实施例2f)是起始的醇
3＝5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(EP 0234872，实施例2c)被用作起始的醇
4＝2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯被用作起始的醇
5＝2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯被用作起始的醇
6＝2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯被用作起始的醇
7＝水杨酸甲酯被用作起始的醇
制备例58至64
将得自制备例51至57的适当的酯(1eq)和氢氧化锂(1M水溶液)(8-12ml mmol-1)在四氢呋喃(5-11ml mmol-1)中的混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩，用10％柠檬酸水溶液将残余物酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液，将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为澄清的油状物。
Figure A20048002155001151
制备例65
2-羟基-4-羟甲基苯甲酸
将3-羟基苄醇(10g，80mmol)和碳酸钾(33.35g，240mmol)的混合物在二氧化碳下于密封的容器中在1500-2000psi和150℃下搅拌18小时。将冷却的残余物溶于水中，用浓盐酸酸化至pH 1并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使产物从环己烷/乙酸异丙酯中重结晶，得到标题化合物，740mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：4.60(s，2H)，6.84(m，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H).
制备例66
4-乙基-2-羟基-苯甲酸
Figure A20048002155001162
将3-乙基苯酚(10g，82mmol)和碳酸钾(34g，246mmol)在密封的容器中于150℃下在二氧化碳气氛下加热18小时。将冷却的混合物溶于水中，用浓盐酸将该溶液酸化，过滤所形成沉淀物并干燥，得到标题化合物，为白色固体，11.45g。
LRMS：m/z APCI-165[M-H]-
制备例67
2-羟基-5-异丙基-苯甲酸
将4-异丙基苯酚(1.0g，7.3mmol)和碳酸钾(2.03g，14.7mmol)在二氧化碳气氛下加热至150℃。将冷却的残余物混悬在乙酸乙酯中，小心地用2N盐酸酸化。分离各层，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到褐色固体，1.23g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H)，10.40(s，1H).
制备例68
2-羟基-4-异丙基-苯甲酸
Figure A20048002155001172
标题化合物是按照制备例67中所述的方法以3-异丙基苯酚为原料获得的，为褐色固体。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，7.00(d，1H)，7.40(d，1H)，7.70(s，1H)，10.20(s，1H).
制备例69
4-苄氧基-2-羟基苯甲酸苄酯
将苄基溴(111g，0.65mol)、碳酸钾(90g，0.65mol)和2，4-二羟基苯甲酸(50g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。
滤出固体，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。将水(125ml)加至滤液中，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机萃取液用5％氢氧化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使粗产物从60/80石油醚中重结晶，得到标题化合物，57.1g。
1HNMR(CDCl3，60MHz)δ：5.05(s，2H)，5.30(s，2H)，6.50(m，2H)，7.35(m，11H).
制备例70
4-苄氧基-2-羟基苯甲酸
将得自制备例69的化合物(9.0g，27mmol)在5％氢氧化钾的乙醇溶液中的溶液在回流下搅拌6小时。在减压下浓缩混合物，将所形成的固体溶于水中，用盐酸酸化。将所形成的固体滤出并使其从甲苯中重结晶，得到标题化合物，3.1g。
熔点179-180.5℃
制备例71
4-氟-2-甲氧基-苄腈
将叔丁醇钾(216ml，1M，在四氢呋喃中，216mmol)加至冰冷却的甲醇(8.7ml，216mmol)中，将溶液搅拌40分钟。在-78℃下，将所形成的混悬液逐滴加至2，4-二氟苄腈(30g，216mmol)在四氢呋喃中的溶液中。加入完成后，使反应温热至室温并搅拌18小时。用己烷(200ml)稀释反应物，将混合物用水(200ml)、盐水(2×200ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使残余的固体从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物，9.8g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.90(s，3H)，6.70(m，2H)，7.55(dd，1H).
LRMS：m/z ES+152[MH+]
制备例72
4-苄氧基-2-甲氧基-苄腈
将叔丁醇钾(97ml，1M，在四氢呋喃中，97mmol)加至冰冷却的苄醇(10.1ml，97mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。然后，将该溶液加至得自制备例71的化合物(9.8g，65mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，将反应物在40℃下搅拌5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。使残余物从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物，12.73g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.88(s，3H)，5.10(s，2H)，6.60(m，2H)，7.35-7.50(m，6H).
制备例73
4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲酸
Figure A20048002155001192
将氢氧化钠(6.7g，170mmol)在水(50ml)中的溶液加至得自制备例72的化合物(10g，42mmol)在乙醇(100ml)中的混悬液中，将反应物在回流下加热36小时。加入另外的氢氧化钠(2.0g，5mmol)，将反应物再加热24小时。将冷却的混合物倒入冰/水(1L)中，用浓盐酸酸化。滤出所形成的沉淀物并干燥，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.98(s，3H)，5.10(s，2H)，6.80(m，2H)，7.40(m，5H)，7.52(m，1H).
制备例74
4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸
将30％披钯炭(1.5g)加至得自制备例73的化合物(11.47g，44.4mmol)在甲醇(300ml)中的溶液中，将混合物在60psi和室温下氢化24小时。通过硅胶过滤混合物并在减压下蒸发滤液。使残余物从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：3.80(s，3H)，6.35(d，1H)，6.45(s，1H)，7.55(d，1H).
制备例75
5-甲氧基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯
Figure A20048002155001202
将5-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑(500mg，3.01mmol)加至冰冷却的氯磺酸(1.0ml，15mmol)中，将反应物加热至100℃达1小时。将冷却的混合物倒入冰水(15ml)中，过滤所形成的沉淀物并干燥，得到标题化合物，为米黄色固体，535mg。
LRMS：m/z APCI+265，267[MH+]
制备例76
顺式-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002155001211
将4-甲基水杨酸(3.5g，23mmol)加至得自制备例5的胺(5.35g，25mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(3.88g，28.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.23g，32.5mmol)和N-二异丙基乙基胺(4.84g，37.5mmol)在二氯甲烷(65ml)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌72小时，用二氯甲烷(100ml)稀释。加入水(150ml)，通过加入2M盐酸将水层酸化至pH 3。分离各相，将有机相用水(2×100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩有机溶液，将残余物用热乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，5.2g。
LRMS：m/z ES+371[MNa+]
制备例77
顺式-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
将得自制备例76的化合物(5.1g，14.6mmol)混悬在二氯甲烷(400ml)中并冷却至0℃。将混合物在氮气下净化并将氯化氢气体鼓泡通入该混合物中达10分钟，得到饱和溶液。将反应混合物在4℃下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物与二氯甲烷共蒸发(2×)并用乙醚研磨。通过过滤分离所获得的物质，用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(4.21g)。
LRMS：m/z ES+249[MH+]
制备例78
顺式-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.68g，5.85mmol)加至在二氯甲烷(50ml)中的得自制备例77的化合物(2g，7.02mmol)、得自制备例1的酸(1.03g，5.85mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.95g，7.02mmol)和N-二异丙基乙基胺(4.6ml，26.3mmol)中，将混合物于室温下在氮气氛下搅拌16小时。加入另外的1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)，将混合物再搅拌2小时。使反应混合物在1N盐酸与二氯甲烷之间分配。分离各相，用二氯甲烷萃取(2×)水层。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使所获得的物质从乙酸异丙酯中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(1.3g)。
LRMS：m/z ES+406[MH+]
制备例79
顺式-N-[4-(2-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基l-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155001222
将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(374mg，1.95mmol)加至得自制备例15b的胺(530mg，1.5mmol)、2-苄氧基-5-三氟甲基苯甲酸(US3953595，第9页)，(400mg，1.35mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(264mg，1.96mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.78ml，4.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中，将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用1N柠檬酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。用乙醚研磨所形成的固体，得到标题化合物，为白色固体，728mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.48(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，4H)，1.89(m，2H)，2.30(m，2H)，2.69(m，4H)，3.97(m，2H)，5.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(d，1H)，7.53(d，2H)，7.81(d，1H)，8.09(m，1H)，8.20(m，2H).
LRMS：m/z ES+654[MNa]+
制备例80
顺式-5-氟-N-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将得自制备例15a的胺(200mg，0.51mmol)、得自制备例64的酸(150mg，0.56mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg，0.78mol)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.59mmol)和N-乙基二异丙基胺(225μl，1.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯与10％柠檬酸溶液之间分配并分离各层。将有机相用另外的10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为胶状物，260mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.27-2.02(m，15H)，2.40(m，2H)，2.65-2.79(m，4H)，3.38(m，1H)，3.72(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02-4.16(m，4H)，4.37(t，3H)，4.58(m，1H)，5.31(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，1H)，7.47(t，1H)，7.95(d，1H)，8.06(m，1H)，8.17(m，1H)，8.43(m，1H).
LRMS：m/z APCI+518[MH-THP]+
制备例81
顺式-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-甲酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
Figure A20048002155001241
标题化合物是按照与制备例80中所述的方法类似的方法以得自制备例15a的胺和得自制备例32的酸为原料获得的，不同的是使用1-甲基-2-吡咯烷酮作为反应溶剂，为白色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.20-1.53(m，6H)，1.78(m，8H)，1.94(m，2H)，2.27(m，2H)，2.65(m，2H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(m，1H)，3.80(m，1H)，3.97(m，3H)，4.47(m，1H)，4.65(m，2H)，5.20(m，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，1H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(m，1H)，8.10(m，2H)，8.29(s，1H).
LRMS：m/z ES+648[MH+]
制备例82
顺式-5-氟-N-[4-({5-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-羰基}-氧基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将得自制备例15a的胺(190mg，0.48mmol)、得自制备例39的酸(125mg，0.49mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.73mol)、1-羟基苯并三唑水合物(70mg，0.52mmol)和N-乙基二异丙基胺(260μl，1.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯(50ml)与10％柠檬酸溶液(50ml)之间分配并分离各层。将有机相用另外的10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物，为胶状物，260mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42-2.04(m，15H)，2.32-2.48(m，6H)，2.81(m，4H)，3.41(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00-4.29(m，5H)，4.50(m，1H)，5.31(m，1H)，6.57(s，1H)，7.07(m，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.26(m，1H)
LRMS：m/z APCI+590[MH]+
制备例83
顺式-N-[4-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155001252
将碳酸钾(86mg，0.62mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)加至得自实施例79的酚(180mg，0.31mmol)在乙腈(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入溴乙烷(30μl，0.4mmol)并将混合物在35℃下搅拌18小时。在减压下蒸发混合物，使残余物在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配并分离各层。将机相用水、碳酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至70∶30)梯度系洗脱，得到标题化合物，为油状物，174mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.52(t，3H)，1.60-2.08(m，10H)，2.42(m，2H)，2.74(m，4H)，4.08-4.22(m，4H)，5.10(s，2H)，5.26(m，1H)，6.56(d，1H)，6.68(m，1H)，7.32-7.46(m，5H)，8.04(m，3H)，8.20(d，1H)，8.26(m，1H)
LRMS：m/z ES+608[MH]+
制备例84
顺式-N-[4-(4-苄氢基-2-环丙基甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照制备例83中所述的方法以得自实施例79的酚和(溴甲基)环丙烷为原料获得的，不同的是该反应在90℃下进行，87％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.38(m，2H)，0.64(m，2H)，1.20-1.38(m，1H)，1.64-2.04(m，10H)，2.40(m，2H)，2.74(m，4H)，3.92(d，2H)，4.044.22(m，2H)，5.10(s，2H)，5.24(m，1H)，6.50(d，1H)，6.68(m，1H)，7.30-7.46(m，5H)，8.02(m，2H)，8.16-8.28(m，3H)
LRMS：m/z ES+656[MNa]+
制备例85
顺式-N-[4-(4-苄氧基-2-环戊氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照制备例83中所述的方法以得自实施例79的酚和环戊基溴为原料获得的，不同的是该反应在90℃下进行，87％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38-2.06(m，18H)，2.24(m，2H)，2.68-2.72(m，4H)，4.12(m，2H)，4.90(m，1H)，5.10(s，1H)，5.24(m，1H)，6.46(d，1H)，6.66(m，1H)，7.30-7.48(m，5H)，7.94(d，1H)，8.04(m，2H)，8.16(d，1H)，8.28(m，1H)
LRMS：m/z ES+670[MNa]+
制备例86
顺式-5-氟-N-[4-{5-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155001272
将得自实施例22的酚(1.29g，2.65mmol)、碳酸钾(690mg，5mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(840mg，4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的混合物在60℃下加热4小时，然后在室温下再加热18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水(×3)、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫状物，1.20g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(m，2H)，1.46(m，2H)，1.61(m，4H)，1.76(m，4H)，1.92(m，4H)，2.33(s，3H)，2.43(m，2H)，2.72(m，4H)，3.39(m，1H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，4.13(m，3H)，4.30(t，2H)，4.54(m，1H)，5.24(m，1H)，6.87(d，1H)，7.21(d，1H)，8.04(m，3H)，8.13(d，1H)，8.26(dd，1H).
LRMS：m/z APCI-614[M-H-]
制备例87
1H-吲唑-7-甲酸
Figure A20048002155001281
将亚硝酸钠(1.9g，27.6mmol)在水(5ml)中的溶液逐滴加至冰冷却的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(US 4,657,893制备例II)(4.14g，25mmol)在乙酸(50ml)中的溶液中。然后，将该溶液逐滴加至叔丁基硫醇(2.26g，25mmol)在乙醇(70ml)中的溶液中并在室温下搅拌。用饱和碳酸钠溶液将混合物的pH值调整至5.5，将混合物倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)/在减压下浓缩，使残余物与二氯甲烷和庚烷一起共沸。将残余物溶于二甲亚砜(40ml)中并逐滴加至叔丁醇钾(14.05g，126mmol)在二甲亚砜(150ml)中的混悬液中，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物小心地倾倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用1N盐酸洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。用异丙醇将产物配成浆液，加入足量二氯甲烷以完全溶解并蒸发溶液。滤出所形成的固体，用异丙醇洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体。
微量分析实测值：C，59.26；H，3.73；N，17.28.C8H6N2O2要求C，59.31；H，3.51；N，17.42％.
Mpt.230-233℃.
制备例88
顺式-N-[4-(4-苄氧基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照与实施例6至14中所述的方法类似的方法以得自制备例15a的胺和得自制备例70的酸为原料获得的，不同的是用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，为油状物，32％产率。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.10(m，10H)，2.40(m，2H)，2.70-2.90(m，4H)，4.14(m，1H)，4.28(m，1H)，5.08(s，2H)，5.48(m，1H)，6.16(m，1H)，6.48(m，1H)，6.56(d，1H)，7.30-7.46(m，6H)，8.04-8.14(m，2H)，8.28(m，1H)
LRMS：m/z ES+602[MNa]+
微量分析实测值：C，64.09；H，5.96；N，7.08，C31H34FN3O5S；要求C，64.23；H，5.91；N，7.25％.
制备例89
Figure A20048002155001301
其中R1为F，且R2是下式的基团：
Figure A20048002155001302
将得自制备例15a和18的适当的胺盐酸盐(1eq)、适当的磺酰氯(1.3eq)和三乙胺(3eq)在二氯甲烷(25ml mmol-1)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶液用10％柠檬酸溶液洗涤，然后在减压下蒸发。使产物从乙酸异丙酯中结晶，得到标题化合物，为固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.51(m，6H)，1.66(m，2H)，1.90(m，2H)，2.27(m，2H)，2.69(m，2H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.77(m，1H)，4.14(s，3H)，5.16(m，1H)，7.49(d，1H)，7.90(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H).
LRMS：m/z(APCI+)604[MNa]+
微量分析实测值：C，48.89；H，5.31；N，11.49.C24H28FN5O5S3；0.4H2O要求C，48.95；H，4.93；N，11.89％.
制备例90
Figure A20048002155001303
其中R1为H，且R2是下式的基团：
将得自制备例15a和18的适当的胺盐酸盐(1eq)、适当的磺酰氯(1.3eq)和三乙胺(3eq)在二氯甲烷(25ml mmol-1)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶液用10％柠檬酸溶液洗涤，然后在减压下蒸发。使产物从乙酸异丙酯中结晶，得到标题化合物，为固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.52(m，6H)，1.67(m，2H)，1.90(m，2H)，2.32(m，2H)，2.70-2.82(m，4H)，3.23(m，1H)，3.76(m，1H)，4.13(s，3H)，5.25(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.90(d，1H)，7.93(d，1H)，8.11(d，1H)，8.25(m，1H)，8.35(d，1H).
LRMS：m/z(APCI+)586[MNa]+
微量分析实测值：C，50.60；H，5.11；N，12.23.C24H29N5O5S3；0.1H2O要求C，50.97；H，5.20；N，12.38％.
制备例91
顺式-N-[4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将得自制备例18的胺盐酸盐(500mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷中，将溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(385mg，2.01mmol)加至该胺、1-羟基苯并三唑水合物(181mg，1.34mmol)、6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(267mg，1.21mmol)和N-乙基二异丙基胺(934μl，5.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发混合物，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，317mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.53-1.72(m，6H)，1.74-1.87(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.33(s，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.72-2.86(m，4H)，3.23(brs，1H)，3.89-4.04(m，4H)，5.10(d，1H)，5.36(m，1H)，6.91(d，1H)，7.01(m，1H)，7.31(d，1H)，7.64(s，1H)，7.93(d，1H)，8.18(d，1H)，8.47(d，1H)
LRMS：m/z ES+542[MNa]+
制备例92
顺式-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
标题化合物是按照以下方法以得自制备例18的胺和7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)为原料获得的，为白色结晶：
将氯磺酸(0.21ml，3.2mmol)逐滴加至冰冷却的7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)(100mg，0.63mmol)中，然后将溶液加热至100℃达1小时。将冷却的混合物倾倒在冰上，缓慢加入碳酸氢钠，然后加入乙腈(30ml)和得自制备例15a的胺(171mg，0.44mmol)。然后加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶液，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。在减压下蒸发有机层，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.40(m，4H)，1.52(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.76(m，2H)，3.25(m，1H)，3.74(m，1H)，4.02(s，3H)，5.24(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.25(m，2H)，8.45(d，1H)，8.99(dd，1H).
LRMS：m/z(APCI+)579[MNa]+
微量分析实测值：C，56.88；H，5.87；N，9.80.C27H32N4O5S2；0.6H2O要求C，57.14；H，5.90；N，9.87％.
制备例93
顺式-5-氟-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002155001331
将氯磺酸(0.21ml，3.2mmol)逐滴加至冰冷却的7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)(100mg，0.63mmol)中，然后将溶液加热至100℃达1小时。将冷却的混合物倾倒在冰上，缓慢加入碳酸氢钠，然后加入乙腈(30ml)和得自制备例15a的胺(171mg，0.44mmol)。然后加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶液，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。在减压下蒸发有机层，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，154mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.42(m，4H)，1.54(m，4H)，1.86(m，2H)，2.23(m，2H)，2.66(m，2H)，2.77(m，2H)，3.25(m，1H)，3.75(m，1H)，4.03(s，3H)，5.16(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.26(m，2H)，8.45(d，1H)，8.98(dd，1H).
LRMS：m/z(APCI-)573[M-H]-
烟酰胺衍生物(I)的体外活性
式(I)的烟碱衍生物的PDE4抑制活性是通过化合物抑制cAMP被PDE4水解成AMP的能力来测定的(Thompson JW，Teraski WL，EpsteinPM，Strada SJ.，“核苷酸磷酸二酯酶的检测与同功酶多分子形式的解析”，Advance in cyclic nucleotides research，由Brooker G，Greengard P，Robinson GA编著，Raven Press，纽约1979，1，第69-92页)。将氚标记的cAMP与PDE4以期进行孵育。孵育后，所产生的放射标记的AMP能够结合硅酸钇SPA珠粒。随后这些SPA珠粒产生光，其可通过闪烁计数进行定量。PDE4抑制剂的加入会阻止从cAMP形成AMP，且计数减少。PDE4抑制剂的IC50可被定义为与仅有PDE4(无抑制剂)的对照比较导致计数降低50％的化合物浓度。
式(I)的烟酰胺衍生物的抗炎性质是通过其抑制人外周血单核细胞释放TNFα的能力来证明的(还可参见Yoshimura T，Kurita C，Nagao T，UsamiE，Nakao T，Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F，Tanaka H，Nagai H.，“cAMP-磷酸二酯酶同功酶抑制剂对脂多糖刺激的人外周血单核细胞产生细胞因子的作用”，Gen.Pharmacol.，1997，29(4)，第63页)。由健康志愿者采集静脉血，通过用Histopaque(Ficoll)缓冲垫离心纯化单核细胞。通过加入脂多糖刺激这些细胞产生TNFα。在LPS存在下孵育18小时后，取出细胞上清液并通过ELISA测定上清液中的TNFα浓度。PDE4抑制剂的加入会减少所产生的TNFα量。测定IC50，其等于与LPS刺激的对照孔相比50％抑制TNFα产生的化合物浓度。
在上述检测中对所有实施例均进行了试验，发现它们具有小于300nM的IC50(TNFα筛选)。对于大部分所试验的化合物而言，发现它们具有甚至小于100nm的IC50(TNFα筛选)。
以下给出了各实施例的数据，其中TNFα和PDE4抑制剂是以IC50值给出的，单位为nM。
实施例编号  IC50(TNFα筛选)nM   IC50(PDE4抑制)nM
  1  4
  2  3
  3  2
  4  5
  5  3
  6  2
  7  4
  8  4
  9  6
  10  0.3
  11  1
  12  0.1
  13  0.6
  14  0.1
  15  0.4
  16  4
  17  7
  18  10
  19  0.8
  20  1
  21  0.6
  22  0.02
  23  0.1
  24  0.4
  25   0.8
  26   14
  27   0.7
  28   12
  29   0.4
  30   2
  31   1
  32   10
  33   0.07
  34   1
  35   0.02
  36   2
  37   0.5
  38   0.4
  39   6
  40   10
  41   0.05
  42   0.02   0.3
  43   0.002
  44   0.001
  45   0.02
  46   1
  47   0.2
  48   2
  49   0.3
  50   1
  51   0.1
  52   0.03
  53   0.01
  54   0.1
  55   17
  56   20
  57   0.07
  58   1
  59   1
  60   0.06
  61   3
  62   12
  63   0.002   0.5
  64   0.03
  65   0.02   1.8
  66   0.1
  67   0.8
  68   3
  69   15
  70   2
  71   1
  72   0.001
  73   0.03
  74   1   3.5
  75   1

Claims (28)

1.式(I)的化合物，
Figure A2004800215500002C1
其中：
R1选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
Z为选自CO和SO2的连接基团；
R2选自苯基、苄基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、苯基(任选地被OH和/或卤素取代)、(C3-C8)环烷基和NR3R4；且
R3和R4各自独立地选自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基；和其药学上可接受的盐和溶剂合物。
2.权利要求1的化合物、盐或溶剂合物，其中R1为H、卤素、CH3或C2H5。
3.权利要求1或权利要求2的化合物、盐或溶剂合物，其中R2为苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基和环丙基，其中每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、苯基(任选地被OH和/或卤素取代)、(C3-C8)环烷基和NR3R4。
4.权利要求1、2或3的化合物、盐或溶剂合物，其中R1为H、F、Cl或CH3。
5.权利要求1、2、3或4中任意一项的化合物、盐或溶剂合物，其中R2为苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物、盐或溶剂合物，其中R1为F。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物、盐或溶剂合物，其中Z为CO。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物、盐或溶剂合物，其中R2如实施例中所定义。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物、盐或溶剂合物，其中R2如实施例63中所定义。
10.权利要求1的化合物，其选自实施例中的任意一个，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.下式的顺式-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
13.用于医药用途的权利要求1至11中任意一项的化合物、盐或溶剂合物或权利要求12的药物组合物。
14.用于治疗其中PDE4抑制有益的疾病、病症或疾患的权利要求1至11中任意一项的化合物、盐或溶剂合物或权利要求12的药物组合物。
15.权利要求14的化合物，其中疾病、病症或疾患选自：
·任何类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自以下的哮喘：特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气管哮喘；特发性气喘；真气喘；因病理生理学紊乱所引起的内源性哮喘；因环境因素所引起的外源性哮喘；原因未知或不明的特发性气喘；非特应性哮喘；支气管炎性哮喘；气肿性气喘；运动诱发的哮喘；变应原诱发的哮喘；冷空气诱发的哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染所引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；初期哮喘；和幼儿喘鸣综合征；
·慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小气道阻塞；和气肿；
·任何类型、病因或发病机理的梗阻性或炎性气道疾病，特别是选自以下的梗阻性或炎性气道疾病：慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；包括与之相关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD；特征为不可逆性、进行性气道阻塞的COPD；成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)；和其它药物治疗所引起的气道高反应性恶化；
·任何类型、病因或发病机理的尘肺，特别是选自以下的尘肺：钒土肺或铁钒土矿工病；炭肺或矿工气喘；石棉肺或汽管装配工气喘；石末肺或石末沉着病；因吸入来自鸵鸟羽毛的灰尘所引起的驼鸟毛尘肺；因吸入铁微粒所引起的铁尘肺；矽肺或磨工病；棉尘肺或棉屑性哮喘；和滑石尘肺；
·任何类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自以下的支气管炎：急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；感染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎；和肺泡性支气管炎；
·任何类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自以下的支气管扩张：圆柱状支气管扩张；袋状支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡状支气管扩张；
·任何类型、病因或发病机理的季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或窦炎，特别是选自以下的窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦性；急性或慢性鼻窦炎；和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；
·任何类型、病因或发病机理的类风湿性关节炎，特别是选自以下的类风湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性关节炎；感染性关节炎；莱姆关节炎；增生性关节炎；银屑病关节炎；和脊椎关节炎；
·痛风；和与炎症有关的发热和疼痛；
·任何类型、病因或发病机理的与嗜酸性粒细胞相关的病症，特别是选自以下的与嗜酸性粒细胞相关的病症：嗜酸粒细胞增多；嗜酸粒细胞增多性肺浸润；勒夫勒综合征；慢性嗜酸细胞性肺炎；热带肺嗜酸粒细胞增多症；支气管肺曲霉病；曲霉肿；含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿性血管炎或丘-斯综合征；节结性多动脉炎(PAN)；和系统性坏死性脉管炎；
·特应性皮炎；变应性皮炎；接触性皮炎；或者变应性或特应性湿疹；
·任何类型、病因或发病机理的荨麻疹，特别是选自以下的荨麻疹：免疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹原物质介导的荨麻疹；物理因素诱发的荨麻疹；应激诱发的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管神经性水肿；胆碱能性荨麻疹；常染色体显性形式或后天获得形式的寒冷性荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；
·任何类型、病因或发病机理的结膜炎，特别是选自以下的结膜炎：光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性流行性结膜炎；过敏性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；
·任何类型、病因或发病机理的葡萄膜炎，特别是选自以下的葡萄膜炎：全部或部分葡萄膜的炎症；前葡萄膜炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿性葡萄膜炎；非肉芽肿性葡萄膜炎；晶状体抗原性葡萄膜炎；后葡萄膜炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；
·任何类型、病因或发病机理的多发性硬化，特别是选自以下的多发性硬化：原发性进行性多发性硬化；和复发-缓解型多发性硬化；
·任何类型、病因或发病机理的自身免疫性/炎性疾病，特别是选自以下的自身免疫性/炎性疾病：自身免疫性血液学病症；溶血性贫血；再生障碍性贫血；纯红细胞贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎症性肠病；溃疡性结肠炎；内分泌眼病；格雷夫斯病；结节病；肺胞炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬化；幼年型糖尿病或I型糖尿病；干燥性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性肺间质纤维化或间质性肺纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；特发性肾病综合征；微小病变肾病；炎性/高增生性皮肤病；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶性天疱疮；和寻常性天疱疮；
·器官移植后同种异体移植物的排斥反应；
·任何类型、病因或发病机理的炎症性肠病(IBD)，特别是选自以下的炎症性肠病：胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；溃疡性结肠炎；和局限性回肠炎(CD)；
·任何类型、病因或发病机理的败血症性休克，特别是选自以下的败血症性休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体功能减退性恶病质；尿毒症性恶病质；心性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生病；癌性恶病质；和由人免疫缺陷病毒(HIV)感染所引起的恶病质；
·肝损伤；
·任何类型、病因或发病机理的肺高血压，包括原发性肺高血压/特发性高血压；由充血性心力衰竭所继发的肺高血压；由慢性阻塞性肺疾病所继发的肺高血压；肺静脉高压；肺动脉高压和缺氧诱发的肺高血压；
·骨丢失疾病；原发性骨质疏松；和继发性骨质疏松；
·任何类型、病因或发病机理的中枢神经系统病症，特别是选自以下的中枢神经系统病症：抑郁；阿尔茨海默病；帕金森病；学习和记忆缺陷；迟发性运动障碍；药物依赖；脑动脉硬化性痴呆和伴有亨廷顿舞蹈病的痴呆；威尔逊病；震颤麻痹；和丘脑萎缩；
·感染，尤其是病毒感染，其中所述病毒增加其宿主中TNF-α的产生，或其中所述病毒对其宿主中TNF-α的上调敏感，以致其复制或其它重要活动受到不利影响，包括选自以下的病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和包括带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒在内的疱疹病毒；
·酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌在其宿主中对通过TNF-α的上调敏感或引起TNF-α产生，例如真菌性脑膜炎，特别是当与所选择的其它药物联合施用以治疗全身性酵母和真菌感染时，所述的其它药物包括但不限于：多粘菌素类，例如多粘菌素B；咪唑类，例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，例如氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素类，例如两性霉素B和脂质体两性霉素B；
·缺血-再灌注损伤；缺血性心脏病；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖系统和胃肠道病症；和前列腺疾病；
·人或动物机体中瘢痕形成，如急性创伤愈合中的瘢痕形成，和
·银屑病；其它皮肤病学和美容学用途，包括抗炎、软化皮肤、皮肤弹性和增加水份的活性。
16.权利要求1至11中任意一项的化合物、盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中PDE4抑制有益的疾病、病症或疾患。
17.权利要求16的用途，其中疾病、病症或疾患选自权利要求15中所述的那些。
18.用有效量的权利要求1至11中任意一项的化合物、盐或溶剂合物或权利要求12的药物组合物治疗包括人在内的哺乳动物的其中PDE4抑制有益的疾病、病症或疾患的方法。
19.权利要求18的方法，其中疾病、病症或疾患选自权利要求15中所述的那些。
20.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其包括使式(VI)的化合物与式Y-Z-R2的试剂反应，
其中R1、R2和Z如权利要求1中所定义，且Y为离去基团。
21.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其包括使式(IX)的化合物
Figure A2004800215500008C2
与四氢噻喃-4-醇反应。
22.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其包括使式(XII)的化合物与式(VIII)的化合物反应：
23.式(V)的化合物：
其中R1如权利要求1中所定义，且PG为胺保护基。
24.式(VI)的化合物：
Figure A2004800215500009C3
其中R1如权利要求1中所定义。
25.式(IX)的化合物：
其中R1、R2和Z如权利要求1中所定义。
26.式(XII)的化合物：
其中R1如权利要求1中所定义。
27.式(XI)的化合物：
Figure A2004800215500010C2
其中R1如权利要求1中所定义，且Ralk表示(C1-C4)烷基。
28.权利要求1至11中任意一项的化合物与其它治疗剂的组合，所述的其它治疗剂选自：
(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂；
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂；
(d)用于解充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；
(f)β2-肾上腺素受体激动剂；
(g)茶碱；
(h)色甘酸钠；
(i)COX-1抑制剂(NSAID)和COX-2选择性抑制剂；
(j)口服或吸入的糖皮质类固醇；
(k)具有对抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体；
(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)物质；
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(o)免疫抑制剂；
(p)金属基质蛋白酶(MMP)抑制剂；
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；
(r)弹性蛋白酶抑制剂；
(s)腺苷A2a受体激动剂；
(t)尿激酶抑制剂；
(u)作用于多巴胺受体的化合物，如D2激动剂；
(v)NFκb途径的调节剂，如IKK抑制剂；
(w)可归类为粘液溶解剂或止咳剂的物质；
(x)抗生素；和
(y)p38MAP激酶抑制剂。
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