JP4012935B2 - Pde4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、H、ハロ及び(C1−C4)アルキルから選択される;
Zは、COとSO2から選択されるリンカー基である;
R2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3−C8)シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、フェニル(場合によっては、OH及び/又はハロによって置換される)、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立的に選択される1〜3個の置換基で置換される;並びに
R3とR4は、H、(C1−C4)アルキル及びSO2(C1−C4)アルキルから、それぞれ独立的に選択される。
好ましくは、R2は、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル及びシクロプロピルから成る群から選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、フェニル(場合によっては、OH及び/又はハロによって置換される)、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立的に選択される1〜3個の置換基で置換される。
好ましくは、ZはCOである。
好ましくは、該化合物は、実施例のいずれか又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
本発明によるさらに好ましい化合物は、式(I)において、R1が、H、ハロ、CH3又はC2H5であり、より好ましくは、R1が、H、F、Cl又はCH3であり、最も好ましくは、R1が、Fである;R2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3から選択される1個以上の置換基によって置換される、式(I)で示されるニコチンアミド誘導体である。
さらにより好ましくは、該化合物は、実施例10、11、12、13、14、15、19、20、22、23、25、27、29、33、35、37、38、41、42、43、44、45、46、51、52、53、54、57、59、60、63、64、66及び72のいずれか又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
式(I)で示されるニコチンアミド誘導体は、以下で開示し、実施例及び製造例において例示するルートを用いて製造することができる、該ルートにおいて、置換基R1,R2及びZは、他に指定しない限り、式(I)で示されるニコチンアミド誘導体に関して既に定義したとおりである。当業者の知識に従って、他の慣用的な方法を用いることができる。
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
CDIは、N,N’−カルボニルジイミダゾールを意味する;
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する;
Mukaiyama試薬は、2−クロロ−1−メチルピリジニウム・ヨージドを意味する;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
HBTUは、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する;
CDIは、N,N’−カルボニルジイミダゾールを意味する;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味する;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する;
Huenig塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味する;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味する;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味する;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味する;
NMOは、4−メチルモルホリン・N−オキシドを意味する;
KHMDSは、カリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドを意味する;
NaHMDSは、ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドを意味する;
DIADは、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレートを意味する;
DEADは、ジエチル・アゾジカルボキシレートを意味する;
DIBALは、ジイソブチルアンモニウム水素化物を意味する;
Dess−Martinペルヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オンを意味する;
TBDMS−Clは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味する;
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味する;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味する;
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味する;
MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味する;
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味する;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する;
AcOHは、酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味する;rtは室温を意味する;3°は第3級(tertiary)を意味する;eqは当量を意味する;Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、Bnはベンジルを意味する;標準合成化学実施に従って、他の略号を用いる。
ルートA
この酸−アミン・カップリングは、(i)適当な溶媒中での過剰な酸受容体による、酸(II)のアシル塩化物誘導体+アミン(III)、又は(ii)適当な溶媒中での過剰な酸受容体による、場合によっては、触媒の存在下での、慣用的なカップリング剤と一緒にした酸(II)+アミン(III)を用いて行なうことができる。
(i)酸(II)の酸塩化物(その場で形成)、過剰なアミン(III)、場合によっては、過剰な3°アミン、例えばEt3N、Huenig塩基若しくはNMMと共に、DCM若しくはTHF中、加熱せずに1〜24時間、或いは
(ii)酸(II)、WSCDI/DCC/CDI、場合によっては、HOBT若しくはHOATの存在下、過剰なアミン(III)、過剰なNMM、Et3N、Huenig塩基と共に、THF、DCM若しくはEtOAc中、室温において4〜48時間;又は酸(II)、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/Mukaiyama試薬/HATU/HBTU、過剰なアミン(III)、過剰なNMM、Et3N、Huenig塩基と共に、THF、DCM若しくはEtOAc中、室温において4〜24時間。
場合によっては、触媒(例えば、イミダゾール、DMAP)の存在下の適当な溶媒(例えば、MeCN、DMF)中で、適当なアルカリ金属塩基(NaH、K2CO3、Cs2CO3)の存在下において、該塩化物(IV)を過剰なテトラヒドロチオピラン−4−オールで処理して、該エーテル(V)を得る。
N保護基(PG)の脱保護は、T.W.Greene及びP.Wutzによる“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されているような標準方法論を用いて、行なわれる。
工程(d):アミノ基とY−Z−R2との反応
式(I)で示される化合物は、アミン(VI)と、式:Y−Z−R2(式中、YはOH又はClを表す)で示される適当な試薬との反応によって製造することができる。ZがCOを表し、YがOH又はClを表す場合には、式(I)化合物は、工程(a)に関して既述した一般的方法に従って、式(VI)で示されるアミンとR2CO2Hとの反応によって製造することができる。好ましい条件は下記:WSCDI、HOBT、アミン(VI)、R2CO2H、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、NMP又はDMA中の過剰な3°アミン塩基(Huenig塩基、Et3N又はNMM)、室温において、36時間まで;又はアミン(VI)、酸R2CO2H、DMF中の過剰な3°アミン塩基(Huenig塩基、Et3N又はNMM)の存在下、室温において24時間である。
ルートB
ルートC
エステル(XI)の加水分解を、適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下、場合によっては高温において達成して、酸(XII)を得ることができる。典型的には、水性溶媒(MeOH、EtOH、ジオキサン、THF)中、室温〜反応の還流温度において、エステル(XI)をアルカリ金属(例えば、Li、Na、Cs)水酸化物で処理して、式(XII)で示される酸を得る。
ある一定のR2基は、さらに官能基相互交換(FGIs)及び変換、例えば、高温下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル及び/又はN,N−ジメチルホルムアミド)中、適当なアルカリ金属塩基(例えば、K2CO3)の存在下、場合によっては触媒(例えば、KI)の存在下での適当なアルキルブロミドを用いた、フェノール・ヒドロキシ基のアルキル化、或いはピリジン若しくはコリジン中でのヨウ化リチウムによる処理による又はジクロロメタン中でのBBr3による処理によるメトキシ基の脱メチル(実施例71〜75参照)を受けることができる。
上記反応と、前記方法に用いた新規な出発物質の製造との全ては、慣用的であり、適当な試薬と、それらの性能又は製造のための反応条件とは、目的生成物を単離するための方法と同様に、先行文献と、本明細書の実施例及び製造例とを参照するならば、当業者に周知であろう。
式(I)で示されるニコチンアミド誘導体は、場合によっては、製薬的に受容される塩に変換することもできる。特に、式(I)で示されるニコチンアミド誘導体のこれらの製薬的に受容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩(二塩を包含する)を包含する。
本発明は、式(I)ニコチンアミド誘導体の全ての多形体を包含する。
1個以上の不斉炭素原子を含有する式(I)ニコチンアミド誘導体は、2種類以上の光学異性体として存在することができる。式(I)ニコチンアミド誘導体がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能であり、該ニコチンアミド誘導体が例えばケト又はオキシム基を含有する場合には、互変異性(“tautomerism”)が起こりうる。要するに、特に定義しない限り、単一のニコチンアミド誘導体が2種類以上(more than one type)の異性を示しうるということになる。
個々の立体異性体の製造/単離するための慣用的方法は、適当な、光学的に純粋な前駆物質の転化、例えば、ラセメートと適当な光学的活性な酸又は塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されるジアステレオマー塩のキラルHPLC又は分別結晶を用いる、ラセメート(又は塩若しくは誘導体のラセメート)の分割を包含する。
本発明の式(I)ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び/又は派生形は、経口投与することができる。該化合物が胃腸管に入るように、経口投与は嚥下を含むことができる、又は該化合物が口腔から直接血流に入るように、頬側若しくは舌下投与を用いることができる。
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準方法を用いて、例えば、直接圧縮成形、造粒(乾式、湿式又は溶融)、融解凝固法又は押出成形によって製造することができる。錠剤製剤は1つ以上の層を含むことができ、該製剤を被覆することも、被覆しないことも可能である。
本発明の式(I)ニコチンアミド誘導体、その製薬的に受容される塩及び/又は派生形は、血流中、筋肉中又は内臓器官中に直接投与することもできる。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下を包含する。非経口投与のための適当なデバイスは、針(極微針を包含)注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。
非経口溶液の製造に用いる式(I)ニコチンアミド誘導体の溶解性は、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散系の使用(WO01/47495参照)のような、適当なプロセシングによって及び/又は、例えば溶解強化剤の使用のような、適当な製剤化技術の使用によって高めることができる。
本発明のニコチンアミド誘導体は、皮膚又は粘膜に、皮膚的に又は経皮的に局所投与することもできる。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスチング粉末、包帯剤(dressings)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンドエージ及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることも可能である。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、グリセリン及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み入れることもできる−例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 Finnin と Morgan による(October 1999)を参照のこと。
局所投与のための製剤は、即時及び/又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御二段階−、目標及びプログラム化放出を包含する。したがって、式(I)ニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期間放出を可能にする埋め込みデポーとしての投与のためにより硬い形態で製剤化することができる。
式(I)ニコチンアミド誘導体は、典型的には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えば、無水若しくは一水和形、好ましくは一水和形のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース若しくはトレハロースとの乾燥ブレンドとして、又は、例えばリン脂質を混合した、混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザー)若しくはネブライザーから、例えばジクロロフルオロメタンのような、適当な噴射剤を用いて若しくは用いずに、エアロゾル・スプレーとして、鼻腔内に又は吸入によっても投与することができる。
式(I)ニコチンアミド誘導体は、直腸から又は膣から、例えば座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替物を適当なものとして用いることができる。
式(I)ニコチンアミド誘導体は、眼又は耳に直接、典型的に、pH調節した等張性滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で投与することもできる。眼又は耳投与に適した、他の製剤は、軟膏、生分解可能な(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)及び生分解不能な(例えば、シリコーン)インプラント、ウェファー、レンズ、及び粒状若しくは嚢状系、例えば、ニオソーム(niosomes)又はリポソームを包含する。例えば、架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムのようなポリマーを、例えば塩化ベンズアルコニウムのような保存剤と共に組み入れることができる。このような製剤をイオントフォレシスによってデリバリーすることもできる。
式(I)ニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶解速度、味遮蔽、バイオアベイラビリティ及び/又は安定性を改良するために、例えば、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、溶解性マクロ分子実体と組み合わせることができる。
ヒト患者に投与するためには、式(I)ニコチンアミド誘導体の総一日量は、当然、投与形式に依存して、典型的に、0.001mg/kg〜100mg/kgの範囲内である。総一日量は、単回投与で又は分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別、並びに疾患の重症度に依存して、対象への投与量を容易に決定することができる。
ニコチンアミド誘導体(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との、治療を必要とする患者への同時投与、この場合には、このような成分を前記患者に実質的に同時に放出する単一投与形に前記成分を製剤化する;
ニコチンアミド誘導体(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への実質的に同時投与、この場合には、前記成分が前記患者に実質的に同時に放出されるように、前記患者によって実質的に同時に摂取される別々の投与形に、このような成分を相互から別々に製剤化する;
ニコチンアミド誘導体(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への連続的投与、この場合には、前記成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出されるように、各投与の間にかなりの時間間隔がある連続的な時間に、前記患者によって摂取される別々の投与形に、このような成分を相互から別々に製剤化する;並びに
ニコチンアミド誘導体(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への逐次投与、この場合には、このような成分が前記患者によって同時に、連続的に及び/又は同時に若しくは異なる時間に重複して投与されるように、前記成分を制御された形式で放出する単一投与形に、このような成分を一緒に製剤化する。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト(LTRAs);
(c)H1、H3及びH4アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト;
(d)うっ血除去薬用のα1−及びα2−アドレナリン受容体(adrenoceptor)アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬;
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬;
(f)β2−アドレナリン受容体アゴニスト;
(g)テオフィリン;
(h)クロモグリク酸ナトリウム;
(i)COX−1阻害剤(NSAIDs)及びCOX−2選択的阻害剤;
(j)経口又は吸入グルココルチコステロイド;
(k)内因炎症性実体(entities)に対して活性なモノクローナル抗体;
(l)抗腫瘍壊死因子(anti−TNF−a)剤;
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤;
(n)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト;
(o)免疫抑制剤;
(p)マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤;
(q)タキキニンNK−1、NK−2及びNK−3受容体アンタゴニスト;
(r)エラスターゼ阻害剤;
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト;
(t)ウロキナーゼの阻害剤;
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト;
(v)NFkb経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤;
(w)粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤;
(x)抗生物質;及び
(y)p38MAPキナーゼ阻害剤。
・ ムスカリンM3受容体アゴニスト又は抗コリン作用薬、特に、イプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、ペレンゼピン、及びテレンゼピンを包含する;
・ β2−アドレナリン受容体アゴニスト、アルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを包含する;
・ p38MAPキナーゼ阻害剤;
・ H3アンタゴニスト;
・ グルココルチコステロイド、特に、全身副作用を抑制した吸入グルココルチコステロイド、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びモメタゾン・フルロエート(mometasone fluroate);又は
・ アデノシンA2a受容体アゴニスト
との組み合わせが好ましい。
・型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息;
・慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
・型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患;
・型、病因又は病原に拘らず塵肺、特に、アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺;
・型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎;
・型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症;
・型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎、特に、化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎;
・型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎;
・炎症に付随する通風、発熱及び痛覚;
・型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎(PAN)及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害;
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹;
・型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹、特に、免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹;
・型、病因又は病原に拘らず結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎;
・型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎;
・乾癬;
・型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症;
・型、病因又は病原に拘らず自己免疫/炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は1型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性/高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫/炎症性疾患;
・器官移植後の同種移植片拒絶反応の予防;
・型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患(IBD)、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎(colitis polyposa)、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患;
・型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック;
・肝臓損傷;
・型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症:原発性肺高血圧/本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する;
・骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症;
・型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害;
・感染症、特に、それらの宿主中のTNF−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのTNF−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、HIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症;
・それらの宿主中のTNF−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはTNF−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばポリマイシンB、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンB及びリポソーム・アンホテリシンBを含めた、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択すべき他の薬剤と共に投与した場合に;
・虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、HIV感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患;
・ヒト又は動物体における瘢痕形成、例えば、急性創傷の治癒における瘢痕形成の軽減;
・抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用。
下記実施例は、式(I)ニコチンアミド誘導体の製造を説明する:
実施例1〜5
1= 基剤として、N−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、N−メチルモルホリンを用いて、生成物をメタノールから磨砕した。
2= 3−エタンスルホニルアミノ−安息香酸は、製造例49に記載するように製造した。
3= 3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸は、製造例50に記載するように製造した。
4= 2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル安息香酸は、製造例65に記載するように製造した。
5= イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸は、製造例23に記載するように製造した。
6= 2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸は、J. Med. Chem. 2000; 43 (22);4084に記載されるように製造した。
7= イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸臭化水素酸塩は、製造例21に記載するように製造した。
C= 反応溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミドを用いた。
D= 生成物をジイソプロピルエーテルと共に磨砕した。
syn−N−[4−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析:実測値:C,56.44;H,5.19;N,7.93. C24H27ClFN3O4S 0.15H2O計算値: C,56.44;H,5.39;N,8.23%.
一般構造:
2= 4,5−ジメチル−2−ヒドロキシ安息香酸は、Bull.Soc.Chim.Fr.1963;1813に記載されているように製造した。
A= 2.6eqの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、メタノール:ジクロロメタン(3:97)を用いて精製した。
B= 製造例15aからのアミン塩酸塩を用い、1−メチル−2−ピロリジノンを溶媒として用い、反応は40℃において撹拌した。
syn−5−フルオロ−N−[4−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.70 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 12.00 (s, 1H).
LRMS : m/z ES+ 514 [MNa+]
微量分析 実測値: C, 58.64 ; H, 5.54 ; N, 8.55. C24H27F2N304S 計算値 C, 58.32; H, 5.52 ; N, 8.42%.
syn−N−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6,400MHz)δ : 1.70(m,8H), 1.87 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (m,1H), 3.97 (m, 1H), 5.16 (m,1H), 7.74 (m,1H), 7.97 (m,1H), 8.05 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 13.65 (s, 1H).
LRMS: m/z APCl+ 542,544, 546 [MH+]
syn−N−[4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.74-2.03 (m, 10H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.71-2. 83 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 508 [MH+]
syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3,400MHz)δ : 1.72 (m,2H), 1.81 (m,2H), 1.89-2.05 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.72-2.88 (m,4H), 4.16 (m,1H), 4.26 (m, 1H), 5.46 (m,1H), 6.32 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.10 (m,1H), 8.28 (dd, 1H), 12.50(brs, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 510 [MNa+]
syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ : 1.72(m, 2H), 1.81 (m,2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 4H),4.15(m, 1H), 4.26 (m,1H), 5.47 (m,1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1 H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1 H), 12.22 (brs,1H)
LRMS: m/z ES+ 496[MNa] +
微量分析・実測値: C, 60.60 ; H, 5.96 ; N, 8.71, C24H28FN304S :計算値 C, 60.87 ; H, 5.96, N, 8. 87%.
syn−2−ヒドロキシ−キノリン−4−カルボン酸 (4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.68-1.92 (m, 10H), 2.26 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.44 (s, AH), 7.18 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.10 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 11.85 (s, 1 H).
微量分析・実測値 : C, 59.44 ; H, 5.70 ; N, 10.52. C27H29FN404S・H20 :計算値 C, 59.76 ; H, 5.70 ; N,10.32%.
syn−6−ヒドロキシ−2−メチル−キノリン−4−カルボン酸 (4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.72-1.92 (m, 10H), 2.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.63- 2.77 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8. 54 (d, 1H), 9. 89 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 561 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 60.88 ; H, 5.89 ; N, 10.21. C28H31FN404S 0.6H20 計算値 C,61.21; H, 5.91 ; N, 10.20%.
syn−8−ヒドロキシ−キノリン−4−カルボン酸 (4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.75 (m, 10H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.87 (m, 1H).
LRMS:m/z APCI+ 525 [MH]+
微量分析・実測値: C, 61.34 ; H, 5.60 ; N, 10.64. C27H29FN404S 0.1H20 計算値 C, 61.60 ; H, 5.59 ; N, 10.64%.
syn−1H−インダゾール−7−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD30D,400MHz)δ : 1.75-2.05 (m, 10H), 2.35-2.50 (m,2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 1H), 7.25 (m,1H), 7.90 (d,1H), 7.95 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.15 (m,2H), 8.38 (br d, 1 H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH] +
微量分析・実測値: C, 57.52 ; H, 5.97 ; N, 12.53.C25H28FN503S 0.4CH2Cl2 :計算値:C, 57.52 ; H, 5.97, N,12.53%.
syn−1H−インダゾール−6−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 1.75-2.05 (m, 10H), 2. 38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.05 (m, 1 H), 4.15 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (dd, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 498 [MH]+
微量分析・実測値: C, 58. 57; H, 5.71 ; N, 13.33 .C25H28FN503S 0.2CH2Cl2 : 計算値C, 58.82 ; H, 5.56, N, 13.61%.
2= 5−エチル−2−ヒドロキシ安息香酸は、J.Med.Chem.14:1971:265に記載されているように製造した。
3= 2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−安息香酸は、製造例68に記載されているように製造した。
4= 2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸は、製造例67に記載されているように製造した。
5= 4−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸は、製造例74に記載されているように製造した。
6= 1H−インダゾール−3−カルボン酸は、J. Amer. Chem. Soc. 1952: 2009: 74に記載されているように製造した。
7= 1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸は、製造例28に記載されるように製造した。
8= ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸は、J.Med.Chem.2001:44:2691に記載されるように製造した。
9= 1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸は、製造例30に記載されるように製造した。
A= エーテルからの磨砕によって、化合物を単離した。
一般式:
syn−3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.69-1.90 (m, 10H), 2.24 (m, 2H), 2. 58-2.75 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 10.38 (d, 1H).
LRMS : m/z ES+ 529[MH]+
syn−5−フルオロ−N−(4−{[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.63-2.03 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 4.06-4.27 (m, 4H), 5.33 (m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.87 (d, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.27 (m,1 H)
LRMS:m/z APCI+506 [MH]+
微量分析・実測値: C, 57.06 ; H, 6.50 ; N, 13.56. C24H32FN504S 計算値 : C, 57.01 ; H, 6.38 ; N, 13.85%.
syn−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.74 (m, 8H), 1.92 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.85 (t, 1 H), 5.19 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 564 [MNa+]
syn−N−(4−{[5−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.29 (t, 3H), 1.70-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.69- 2.87 (m, 6H), 3.91 (t, 2H), 4.02 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 8.04 (m,1H), 8.16 (m,1H)
LRMS: m/z APCI+ 520[MH]+
微量分析・実測値: C, 57.76 ; H, 6.69 ; N, 13.22. C25H34FN504S 計算値: C, 57.79 ; H, 6.60 ; N, 13.48%.
syn−N−(4−{[5−エチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 1.71-2.04 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 3.84 (t, 2H), 3.97(m, 1H), 4.14 (m,1H), 4.52 (t, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.57 (s,1H), 8.06 (m,1H), 8.16 (m,1H)
LRMS: m/z APCI+ 520[MH]+
微量分析・実測値: C, 57.05 ; H, 6.55 ; N, 13.16. C25H34FN504S 0.33H20 計算値: C, 57.13 ; H, 6.65 ; N, 13.32%.
syn−5−フルオロ−N−(4−{[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.29 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.00 (m,1H), 4.04 (t, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (m,1H), 4.62 (t, 2H), 5.46 (m,1H), 6.43 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (d,1H), 8. 28 (dd,1 H).
LRMS: m/z ES+ 556 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 57.88 ; H, 6.82 ; N, 12.55. C26H36FN504S 0. 4H20 計算値: C, 57.74 ; H, 6.86 ; N, 12.95%.
syn−5−フルオロ−N−(4−{[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.27(d, 6H), 1.68(m, 2H), 1. 81 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.13(m, 1H), 4.21 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 6.65 (s,1H), 6. 87 (d,1H), 8.05 (d,1H), 8.08 (d,1H), 8.26(dd,1H).
LRMS: m/z ES+ 534 [MH]+
微量分析・実測値: C, 58.38 ; H, 6.83 ; N, 13.03. C26H36FN504S 計算値: C, 58.52; H, 6.80 ; N, 13.12%.
syn−N−[4−(2,4−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ: 1.60-2. 00 (m,10H), 2.28 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.78-4.00 (m, 2H), 5. 18 (m, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.00 (s,1H), 12.60 (s, 1H)
LRMS : m/z ES+ 512 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 58.85 ; H, 5.79 ; N, 8.51. C24H28FN305S 計算値: C, 58.88 ; H, 5.76 ; N, 8.58 %.
syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.77-2.03 (m, 10H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (s, 1 H).
LRMS: m/z APCI+ 542 [MH+]
syn−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.05 (m, 10H), 2.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 10.58 (m, 1H).
syn−5−クロロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ:1.77-2.04(m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2. 69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (m, 1 H), 8.21 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 520.1662, [C25H30ClN3O5SH]+計算値 520.1668
syn−N−[4−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−メチル−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.76-2.03 (m,10H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 4H), 4.05 (m,1H), 4.14 (m,1H), 4.53 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (m,1H), 8.11 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 500.2209, [C26H33N3O5SH]+計算値 500.2214
syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.70-2.94 (m, 4H), 4.06-4.34 (m, 2H), 5.46 (m, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 6.68 (1 H, d), 6.80 (s, 1 H), 7.32 (d, 1H), 8. 00-8.18 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 12.20 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 510 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 61.31 ; H, 6.18 ; N, 8.56. C25H30FN304S 計算値 : C, 61.58 ; H, 6.20 ; N, 8.62%.
N,N−ジメチルホルムアミド(180ml)中の製造例からのアミン(18g,46.2mmol)の懸濁液に、N−メチルモルホリン(11.16ml,101.7mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(7.49g,55.5mmol)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.63g,55.5mmol)とを滴加した。N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の4−メチルサリチル酸(8.43g,55.5mmol)の溶液を90分間にわたって滴加し、滴加が完了したならば、反応を室温において72時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣をテトラヒドロフランと1N水酸化ナトリウム溶液との混合物中に懸濁させ、この混合物を室温において1時間撹拌した。該テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留する水溶液を水(750ml)で希釈し、ジクロロメタン(全体で2L)で抽出した。一緒にした有機溶液を2N塩酸(150ml)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(250ml)中に懸濁させて、懸濁液を室温において18時間撹拌した。得られた固体を濾別して、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(20.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ:1. 71(m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.33 (s,3H), 2.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.15(m,1H), 4.26 (m,1H), 5.47 (m,1H), 6.28 (m, 1H), 6.67 (m,1H), 6.80 (s,1H), 7.31 (d,1H), 8.07 (d,1H), 8.10 (d, 1 H), 8.29 (dd, 1H), 12.30 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ES+) 510 [MNa+]
微量分析・実測値: C, 61.39 ; H, 6.18 ; N, 8.89. C25H30FN304S 計算値: C, 61.58 ; H, 6.20 ; N, 8.62%.
B= 化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(99:1)を用いてさらに精製した。
syn−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−N−[4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 5H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析・実測値 : C, 56.42 ; H, 5.94 ; N, 8.09. C24H3oFN304S20. 7H20 計算値: C, 56.78 ; H, 5.96 ; N, 8.28 %.
syn−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−N−[4−(トルエン−2−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.96-8. 04 (m, 3H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 56.43 ; H, 5.95 ; N, 8.23. C24H30FN304S2計算値: C, 56.78 ; H, 5.96 ; N, 8.28 %.
syn−N−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45-1.61 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1. 84-1.95 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.08 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 528 [MNa]+
syn−5−フルオロ−N−[4−(7−ヒドロキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(DMSO-d6,400MHz) δ: 1.50-1.64 (m,8H), 1.92 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.78(m,1H), 5.17(m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7. 48 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.38 (m,1H), 8. 51 (m, 1H).
微量分析・実測値: C, 54.15 ; H, 5.21 ; N, 9.99. C26H29FN4O5S20.8H20 計算値: C, 54.30 ; H, 5.36 ; N, 9.74%.
syn−N−[4−(7−ヒドロキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.35-1.64 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67- 2.83 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.91 (d, 1H), 8.09 (d, 1 H), 8.06 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.93 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 565 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 56.76 ; H, 5.60 ; N, 10.03. C26H30FN405S20.3 H20 計算値: C, 56.98 ; H, 5.63 ; N, 10.22%.
syn−5−フルオロ−N−[4−(5−ヒドロキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.49 (d, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 11.07 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 590 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 48.68 ; H, 4.63 ; N, 12.27. C23H26FN505S3計算値: C, 48.66 ; H,4.62; N, 12.34%.
syn−N−[4−(5−ヒドロキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 1.48-1.62 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.77(m, 1H), 5.23 (m,1H), 7.08 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.89 (m,1H), 7.92(m, 2H), 8.09(d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.24 (m,1H), 11.10 (brs, 1H).
微量分析・実測値: C, 50.20 ; H, 4.95 ; N, 12.48. C23H27N505S3計算値: C, 50.26 ; H, 4.95 ; N, 12.74%.
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES+): m/z [MH]+ 174.
trans−N−tert−ブチル(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバメート
トランス−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
syn−(4−アジド−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
syn−tert−ブチル−4−アミノシクロヘキシルカルバメート
syn−{4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ: 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
syn−{4−[(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m,8H), 3.63 (m,1H), 4. 17 (m,1H), 4.54(m,1 H), 6.55 (m,1H), 8.14(s,1 H), 8.42 (s,1H)
LRMS: m/z ACPI-388 [M-H]-
2−クロロ−5−メチルニコチン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s,1H)
LRMS: m/z APCI+172 [MH]+
syn−{4−[(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+312 [MH2-Bu]+
syn−{4−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+376[MNa]+
syn−(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H),
LRMS: m/z ACPI+476 [MNa]+
syn−(4−{[5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m,1H), 4.60 (m,1H), 5.34 (m,1H), 7.91 (m,1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+470 [MH]+
syn−(4−{[5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8. 35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCl+450 [MH]+
syn−(4−{[2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.37-1.50 (s, 9H), 1. 52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+436 [MH]+, 458 [MNa]+
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+354 [MH]+
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m,1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H)
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+370 [MH]+
微量分析・実測値: C, 49.92 ; H, 6.29 ; N, 10.09. C17H24ClN3O2S HCl 0.15 H20 計算値: C, 49.91 ; H, 6.23 ; N, 10.27%.
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+350 [MH]+
微量分析・実測値: C, 55.52; H, 7.43 ; N, 10.38. C18H27FN302S HCl 0.33H2O 計算値: C, 55.16 ; H, 7.37 ; N, 10.72%.
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+336 [MH]+
2−アミノ−1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジニウム・ブロミド
1HNMR (CDCl3,300MHz) δ: 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d,1H), 5.15 (d,1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H).
エチル・イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート臭化水素酸塩
1HNMR (CD30D, 300MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H).
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸臭化水素酸塩
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
メチル・イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシレート
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 177.2 [MH+]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.60 (dd, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+163 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
1HNMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 4.03 (s, 3H), 7.11 (d,1H), 7.51 (s,1H), 7.91(s,1H), 8. 82 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
LRMS: m/z APCI+193 [MH]+
エチル・3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシレート
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs,1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s,1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d,1H).
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
LRMS : m/z ES+ 193 [MH]+
1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
LRMS: m/z 162.1 [MH+]
エチル・2−アミノ−3−イソプロピルアミノ−ベンゾエート
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m,1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.42 (d,1 H).
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1 H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
エチル・1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボキシレート
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
エチル・5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s,1H), 3.41 (m,1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.76 (m,1 H), 4.06 (m,1 H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1 H), 6.53 (s,1 H)
LRMS: m/z ES+305[MNa]+
エチル・5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボキシレートと、エチル・5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
メチル・5−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 155[MH]+
メチル・3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートと、メチル・5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
製造例37:1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m,2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m,1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1 H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s,1 H).
製造例38:1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38(m, 1H), 3.54 (m,1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m,1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m,1H), 6.54 (s,1H).
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H)
LRMS: m/z ACPI-253[M-H]-
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m,1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m,1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s,1H) LRMS: m/z ES+291 [MNa]+
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+291 [MNa]+
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m,1H), 3.42 (m,1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m,1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m,1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
メチル・3−エタンスルホニルアミノ−ベンゾエート
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+266 [MNa]+
メチル・3−イソプロピルスルホニルアミノ−ベンゾエート
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+280 [MNa]+
メチル・3−メチルスルホニルアミノ−ベンゾエート
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+252 [MNa]+
メチル・3−メタンスルホニルメチルアミノ−ベンゾエート
1HNMR (CDCl3,400MHz) δ: 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m,1H), 7.98 (m, 2H)
LRMS:m/z ES+266 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 49.48 ; H, 5.43 ; N, 5.78.C10H13NO4S 計算値: C, 49.37 ; H, 5.39 ; N, 5.76 %.
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
3−エタンスルホニルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D,400MHz) δ: 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d,1H), 7.90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
3−イソプロピルスルホニルメチルアミノ−安息香酸
1HNMR(CD30D,400MHz) δ: 1.35 (d, 6H), 3.30 (m,1H), 7.40 (m,1H), 7.50 (d,1H), 7.70 (d,1H), 7.90 (s,1H).
LRMS: m/z ES+242 [MH]+
アセトニトリル(1.25ml/mmol)中の適当なフェノール(1eq)の溶液に、炭酸カリウム(2eq)とヨウ化カリウム(0.1eq)を加えて、混合物を90℃に加温した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.3eq)を加えて、反応を90℃において72時間撹拌した。冷却した反応を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと10%クエン酸溶液とに分配して、層を分離した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ペンタン(5:95から50:50まで)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を透明な油状物として得た。
2= メチル・4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾエート(EP 0234872, ex2f)が、出発アルコールであった。
3= メチル・5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾエート(EP 0234872, ex2c)を、出発アルコールとして用いた。
4= メチル・2−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
5= メチル・2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
6= メチル・2−ヒドロキシ−5−メチルベンゾエートを、出発アルコールとして用いた。
7= メチル・サリチレートを出発アルコールとして用いた。
テトラヒドロフラン(5〜11ml/mmol)中の製造例51〜57からの適当なエステル(1eq)と水酸化リチウム(1M水溶液)との混合物を室温において72時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10%クエン酸水溶液を用いて酸性化した。該水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物として得た。
2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1H).
4−エチル−2−ヒドロキシ−安息香酸
LRMS : m/z APCI-165 [M-H]-
2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 400HMz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−安息香酸
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
ベンジル・4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンゾエート
1HNMR(CDCl3, 60MHz) δ: 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m,11H).
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸
4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR(CDCl3,300MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd,1 H).
LRMS : m/z ES+ 152 [MH+]
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H).
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR(CDCl3,300MHz) δ: 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H).
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR (CD30D 300MHz) δ: 3.80 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H).
5−メトキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリド
LRMS: m/z APCI+265,267 [MH+]
syn−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
LRMS: m/z ES+371 [MNa+]
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩
LRMS : m/z ES+249 [MH+]
syn−2−クロロ−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
LRMS : m/z ES+406 [MH+]
syn−N−[4−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8. 09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
syn−5−フルオロ−N−(4−{2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CD30D,400MHz) δ: 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m,1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m,1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m,1H), 7.07(t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t,1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+518 [MH-THP]+
syn−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4−{[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
syn−5−フルオロ−N−[4−({5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8. 01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+590 [MH]+
syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32- 7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1 H), 8.26 (m,1 H)
LRMS: m/z ES+608 [MH]+
syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38(m,1 H), 1.64-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.24 (m,1H), 6.50(d, 1H), 6.68 (m,1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H) LRMS: m/z ES+656 [MNa]+
syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロペントキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H),8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+
syn−5−フルオロ−N−(4−{5−メチル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m,1H), 3.72 (m,1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m,1H), 5.24 (m,1H), 6.87 (d,1H), 7.21 (d,1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d,1H), 8.26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI- 614 [M-H-]
1H−インダゾール−7−カルボン酸
微量分析・実測値: C, 59.26 ; H, 3.73 ; N, 17.28. C8H6N202 計算値: C, 59.31 ; H, 3.51 ; N, 17.42%.
m.p.230〜233℃.
syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8. 04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 64.09 ; H, 5.96 ; N, 7.08. C31H34FN3O5S 計算値: C, 64.23 ; H, 5.91 ; N, 7.25 %.
ジクロロメタン(25ml/mmol)中の製造例15aと18からの適当なアミン塩酸塩(1eq)と、適当な塩化スルホニル(1.3eq)と、トリエチルアミン(3eq)との混合物を、室温において18時間撹拌した。この溶液を10%クエン酸溶液で洗浄し、次に、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.51 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI+) 604 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 48.89 ; H, 5.31 ; N, 11.49. C24H28FN505S30.4H20 計算値: C, 48.95 ; H, 4.93 ; N, 11. 89%.
ジクロロメタン(25ml/mmol)中の製造例15aと18からの適当なアミン塩酸塩(1eq)と、適当な塩化スルホニル(1.3eq)と、トリエチルアミン(3eq)との混合物を、室温において18時間撹拌した。この溶液を10%クエン酸溶液で洗浄し、次に、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.52 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 586 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 50.60 ; H, 5.11 ; N, 12.23. C24H29N505S30.1H2O 計算値: C, 50.97 ; H, 5.20 ; N, 12.38%.
syn−N−[4−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1. 74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1 H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
syn−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
クロロスルホン酸(0.21ml,3.2mmol)を氷冷7−メトキシキノリン(Syn.Comm.2000; 30(2);367)(100mg,0.63mmol)に滴加し、この溶液を次に100℃に1時間加熱した。冷却した混合物を氷上に注入し、炭酸水素ナトリウムを徐々に加えて、続いて、アセトニトリル(30ml)と製造例15aからのアミン(171mg,0.44mmol)を加えた。次に、トリエチルアミン(0.2ml,1.44mmol)を加え、溶液を室温において18時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(98:2)を用いて精製した。
1HNMR (DMSO-d6, 40OMHz) δ: 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1. 88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 579 [MNa]+
微量分析・実測値: C, 56.88 ; H, 5.87 ; N, 9.80. C27H32N405S20. 6H20 計算値: C, 57.14 ; H, 5.90 ; N, 9.87%.
syn−5−フルオロ−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m,4H), 1.54 (m, 4H), 1.86(m,2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m,1H), 3.75 (m,1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m,1H), 7.53 (dd,1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d,1H), 8.98 (dd,1H).
LRMS: m/z (APCI-) 573[M-H]-
式(I)で示されるニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性を、PDE4によるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する化合物の能力によって測定する(Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ.,"Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979,10, p.69-92)。トリチウム標識cAMPをPDE4と共にインキュベートする。インキュベーション後に、得られた放射能標識AMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズに結合することができる。これらのSPAビーズは続いて光を生じて、この光はシンチレーション計測によって定量することができる。PDE4阻害剤の添加は、cAMPからのAMP形成を阻害して、カウントは低下する。PDE4阻害剤のIC50は、PDE4のみ(阻害剤なし)対照穴に比べて、カウントの50%減少を生じる化合物濃度として定義することができる。
Claims (24)
- 式(I):
上記式中、
R1は、H、ハロ及び(C1−C4)アルキルから選択される;
Zは、COとSO2から選択されるリンカー基である;
R2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3−C8)シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、フェニル(場合によっては、OH及び/又はハロによって置換される)、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立的に選択される1〜3個の置換基で置換される;並びに
R3とR4は、H、(C1−C4)アルキル及びSO2(C1−C4)アルキルから、それぞれ独立的に選択される。 - R1が、H、ハロ、CH3又はC2H5である、請求項1記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- R2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ハロ、CN、CONR3R4、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、OH、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、((C3−C8)シクロアルキル)−(C1−C6)アルキル、フェニル(場合によっては、OH及び/又はハロによって置換される)、(C3−C8)シクロアルキル及びNR3R4からそれぞれ独立的に選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- R1が、H、F、Cl又はCH3である、請求項1、2又は3に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- R2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3からそれぞれ独立的に選択される1個以上の置換基で置換される、請求項1、2、3又は4のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- R1がFである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- ZがCOである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物と、製薬的に受容されるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。
- 薬剤に用いるための、請求項9または10に記載の薬剤組成物。
- PDE4阻害が有効である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための、請求項9または10に記載の薬剤組成物。
- 該疾患、障害又は状態が下記:
型、病因又は病原に拘らず喘息:アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息を包含する;
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患:慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患を包含する;
型、病因又は病原に拘らず塵肺:アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺を包含する;
型、病因又は病原に拘らず気管支炎:急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎を包含する;
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症:円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症を包含する;
型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎:化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎を包含する;
型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎:急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎を包含する;
炎症に付随する通風、発熱及び痛覚;
型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害:好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎(PAN)及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害を包含する;
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹;
型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹:免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹を包含する;
型、病因又は病原に拘らず結膜炎:照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎を包含する;
型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎:ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎を包含する;
型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症:原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症を包含する;
型、病因又は病原に拘らず自己免疫/炎症性疾患:自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は1型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性/高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫/炎症性疾患を包含する;
器官移植後の同種移植片拒絶反応;
型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患(IBD):コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患を包含する;
型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック:腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショックを包含する;
肝臓損傷;
型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症:原発性肺高血圧/本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する;
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症;
型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害:うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害を包含する;
感染症:それらの宿主中のTNF−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのTNF−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、HIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症を包含する;
それらの宿主中のTNF−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはTNF−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症(真菌性髄膜炎を包含する);
虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、HIV感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患;
ヒト又は動物体における瘢痕形成(急性創傷の治癒における瘢痕形成を包含する);
から選択される、請求項12記載の薬剤組成物。 - PDE4阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物の使用。
- 該疾患、障害又は状態が、請求項13で定義した一覧表から選択される、請求項14記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物と、下記:
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト(LTRAs);
(c)H1、H3及びH4アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト;
(d)うっ血除去薬用のα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬;
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬;
(f)β2−アドレナリン受容体アゴニスト;
(g)テオフィリン;
(h)クロモグリク酸ナトリウム;
(i)COX−1阻害剤(NSAIDs)及びCOX−2選択的阻害剤;
(j)経口又は吸入グルココルチコステロイド;
(k)内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体;
(l)抗腫瘍壊死因子(anti−TNF−a)剤;
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤;
(n)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト;
(o)免疫抑制剤;
(p)マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤;
(q)タキキニンNK−1、NK−2及びNK−3受容体アンタゴニスト;
(r)エラスターゼ阻害剤;
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト;
(t)ウロキナーゼの阻害剤;
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物:D2アゴニストを包含する;
(v)NFkb経路のモジュレーター:IKK阻害剤を包含する;
(w)粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤;
(x)抗生物質;及び
(y)p38MAPキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療剤との組み合わせである薬剤。 - 抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用のための、請求項9または10に記載の薬剤組成物。
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