TW200524916A - Nicotinamide derivatives - Google Patents

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Christopher Gordon Barber
Mark Edward Bunnage
John Wilson Harvey
John Paul Mathias
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Pfizer
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Description

200524916 九、發明說明： 【發明所屬之技術領滅】 本發明係關於可作為PDE4抑制劑使用之於驗酿胺衍生 物，及製備此種衍生物、用於製備此種衍生物之中間物之 方法，含有此種衍生物之組合物，以及其用途。 【先前技術】 3，，5，_環核甞酸磷酸二S旨酶（PDE)包括大種類之酵素’被 區分成至少十一種不同族群’其在結構上、生物化學上及 藥理學上係相互不同。在各族群内之酵素常被稱為同功酵 素或同功酶。總計超過十五種基因產物被包含在此種類 中，而進一步相異性係由於此等基因產物之差別接合與轉 譯後處理所造成。本發明主要係與PDE第四族群之四種基 因產物有關係，意即PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D。 此等酵素總稱為PDE4同功酶族群之異構重組物或亞型。 PDE4之特徵為第二信使環核：y：酸，腺苷3’，5f-環狀單磷 酸鹽（cAMP)之選擇性高親和力水解降解，與對於被羅利普 蘭（rolipram)抑制之敏感性。近年來，已發現多種選擇性 PE>E4抑制劑，且由於該抑制所造成之有益藥理學作用， 已在多種疾病模式中註實（參閱，例如Torphy等人， 丑1^11：〇11.1^&1111?61：806(^.，1994，1〇2補充1〇，第 79-84 頁； Duplantier 等人，j.Med. Chem.，1996,39，第 120-125 頁； Schneider 等人，Pharmacol.Biochem. Behav.，1995,50 第 211-217 頁；Banner 與 Pag，Bi:.J.Pharmacol.，1995，114 第 93-98 頁；Barnet 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.? 1995,273 % 674- 94477.doc 200524916 679 頁；Wright 等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997,75 第 1001- 1008 頁；Manabe 等人，Eur.J.Pharmacol.，1997,332 第 97-107 頁，及 Ukita 等人，J.Med· Chem.，1999,42 第 1088- 1099頁）。因此，在此項技藝中，關於PDE4其他選擇性抑 制劑之發現，有持續相當可觀之興趣。 在此項技藝中，關於選擇性PDE4抑 展’已獲得成功之結果。於活體内，PDE4抑制劑係降低 嗜伊紅血球至變應原激發動物肺臟之流入量，同時亦降低 麦應原激發後出現之枝氣管縮小與提高之枝氣管回應性。 PDE4抑制劑亦會壓抑免疫細胞（包括CD4 + T-淋巴細胞、單 細胞、肥大細胞及嗜鹼細胞）之活性、降低肺水腫、抑制 刺激之非腎上腺素能非膽鹼能神經傳遞（eNANC)、強化抑 制之非腎上腺素能非膽鹼能神經傳遞（iNANC)、降低氣道 平滑肌有絲分裂發生及引致枝氣管擴大。pDEq$制劑亦 會壓抑與COPD病理生理學有關聯之多種炎性細胞之活 性，包括單細胞/巨噬細胞、CD4+T-淋巴細胞、嗜伊紅血 球及嗜中性白血球。PDE4抑制劑亦會降低血管平滑肌有 絲分裂發生，並潛在地干擾氣道上皮細胞產生預發炎介體 之能2。經過中性蛋白酶與酸水解酶自其顆粒釋出，及反 應I*生氧物種之生產，嗜巾性白血球會助長與慢性發炎有關 聯之組織破壞，並進-步牽連-些症狀之病理帛，譬如氣 腫、。因此，PDE4抑制劑特別可用於治療許多炎性、呼吸 及過敏性疾病、病症或症狀，以及創傷，且其令一部份在 臨床發展上係主要用於治療氣喘、c〇pD、枝氣管炎及氣 94477.doc 200524916 腫。 PDE4抑制劑對於各種炎性細胞回應之作用，可作為剖 析與選擇抑制劑之基礎使用，以供進一步研究。此等作用 包括cAMP之升高，與嗜伊紅血球、嗜中性白血球及單細 胞中超氧化物生產、去顆粒化、向化性及腫瘤壞死因子α (TNFa)釋出之抑制。 具有PDE4抑制活性之一些菸鹼醯胺衍生物已被製造。 例如，專利申請案WO 98/45268揭示菸鹼醯胺衍生物，其 具有作為PDE4D同功酶之選擇性抑制劑之活性。 專利申請案WO 01/57036與WO 03/068235亦揭示菸鹼醯 胺衍生物，其係為PDE4抑制劑，可用於治療各種炎性、 過敏性及呼吸疾病與症狀。 但是，對於良好藥物候選者之其他PDE4抑制劑，仍然 有巨大之需求。特定言之，較佳化合物應有效地結合至 PDE4酵素，同時對其他受體與酵素顯示幾乎無親和力。 其亦應具有有利之藥物動力學與代謝活性，為無毒性，且 証實極少副作用。再者，一般亦期望理想之藥物候選者將 以安定並容易調配之物理形式存在。 【發明内容】 因此，本發明係提供新穎式（I)菸鹼醯胺衍生物： 94477.doc 200524916 Η
其中： R1係選自Η、鹵基及（Cl_c4)烷基； Z為連結基，選自CO與S02 ; R2係選自笨基、芊基、莕基、雜芳基及（C3-C8)環烷基，其 每一個係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 鹵基、CN、CONR3R4、（Cl-C6)烷基、鹵基（Cl_c6)烷基、 OH、經基（Cl_c6)烷基、（(C3_c8)環烷基）_(Ci_C6)烷基、苯 基（視情況被OH及/或鹵基取代）、（C3-C8)環烷基及 NR3R4 ;且 R3與R4各獨立選自Η、（CVCd烷基及SOdCVQ)烷基； 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 在上文通式（I)中，鹵基表示鹵原子，選自包括氟基 (F)、氣基（C1)、溴基（Br)及碘基（1)，特別是氟基或氣基。 (CVC4)烧基或（Cl-C6)烷基或（C2-C6)烷基表示直鏈或分 枝狀基團，個別含有1至4或1至6或2至6個碳原子。若其帶 有取代基或以其他基團之取代基存在，此亦適用，例如在 (G-c：6)烧氧基、羥基（Ci-C6)烷基、羥基（C2-c6)烷氧基及 i基（CVC6)烷基中。適當（Cl_c4)烷基與（Ci-c6)烷基之實 例為曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、 94477.doc 200524916 第二-丁基、第三-丁基、戊基、己基等。適當（Ci_C6)炫氧 基與（CyC：6)院氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正_丙基氧 基、異丙氧基、正-丁基氧基、異丁氧基、第二·丁氧基、 第一-丁氧基、戍氧基、己氧基等。羥基烷基與羥 基（CVC6)烷氧基可含有一個以上之羥基（_〇H)。根據本發 明之較佳具體實施例，此種基團含有—個經基取代基。適 當羥基((:…烷基之實例為羥甲基、“羥乙基或2·羥乙 基。因此，鹵基（Cl-C6)^基可含有—個以上之_基。根據 本發明之較佳具體實施例，此種基團含有i、2或3個齒基 取代基。適當齒基（Cl-C6)^基之實例為二氟甲基、三氟基 甲基、一氟乙基或三版乙基。 在上文通式⑴中，”雜芳基”係意謂單環狀或多環狀環系 、充已3至〆一個芳族環，具有5至14個環原子，該環系 統含有1、2、3、4或5個獨立選自N、〇及S之環雜原子。 適备雜方基之實例為峨洛、咬喃、咬咕”塞吩、味唾、吡 唾，、異，L異隹唾、四唾、三呼、終 ^井、％唆、塔呼叫卜井、β嗓、異m +坐、嗓呤、 奈义、吹_、唆琳、異如林、峻十林、峻吐琳、哮琳、苯 并吱喃、違二唾、贫故* 一 —、， 本开噻一唑、嘮二唑、苯并呋喃、二氫 本开呋喃、笨并噚二唑、苯并嘧啶、苯并嘧吩、笨并啰 。坐：：并噻唾、味唾并峨咬、苯并咪。坐”比唾并吡。定、吡 口坐并〇密咬等，在淨_ 原子存在之情況下，包括其相應之Ν- 乳化物與四級鹽。 ^ 3 8)環烷基係意謂3~員至8-員飽和碳環。適當 94477.doc -10- 200524916 (C 3 - C s )環烧基之實例為萝 芦 甘 ^ 、1】局ί衣丙基、ί哀丁基、環戍基、環己 基、環庚基及環辛基。 已發現此等終㈣胺衍生物為PDE4同功酶之抑制劑， 特別可用於治療炎性、呼吸及過敏性疾病與症狀或創傷。 在根據本發明之通式⑴中，當基團經單_或多取代時， 該取代基可位於任何所要及化學上可行位置處。而且，當 基團、纟二夕取代柃，除非另有述及，否則該取代基可為相同 或不同。 R1較佳為Η、#基、CH3或C2H5。R1更佳為H、F、〇或 CH3。R1最佳為F。 R較佳係遥自包括苯基、味σ坐、峨π井、⑼σ坐、σ票呤、峻 啉、喳唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、笨并嘧二唑、笨 并呤二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、芊基及環丙基，其每一個係視情況被1至3個 取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、CN、CONH3H4、 (Ci-CO烷基、_基（Ci-C6)烷基、OH、羥基（c^c^)烧基、 ((CrCg)環烧基）_(〇ν(：6)烧基、苯基（視情況被⑽及/或齒 基取代）、（C3-C8)環烷基及NR3R4。 R2更佳為苯基、咪吐、啕嗤、0奎啦、P奎r;坐4、二氣苯并 呋喃、苯并嘧二唑、苯并咩二唑、吡唑、咪唑并峨咬、苯 并咪唾、P比唾并p比淀、芊基或環丙基，其每一個係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自ch3、 N(CH3)S02CH3、NHS02CH2CH3、NHS02CH(CH3)2、0H、 CH2OH、c卜 F、C2H5、ch(ch3)2、c2h4〇h、CF3。 94477.doc -11 - 200524916 R2最佳係如實例中之定義。 Z較佳為CO。 或其藥學上可接受之 此化合物較佳係選自任一項實例 鹽或溶劑合物。 鹼醯胺衍生物，其 根據本發明之較佳化合物為式（1)菸 中·· 於 R1為 Η、i 基、ch3 或 C2H5 而R1最佳為F，且 R1更佳為Η、F、Cl或CH3， 喇唑、嘌呤、喳淋、喹 笨并嘧二唑、苯并嘮二 、吡唑并吡啶、吡唑并 R2係選自包括苯基、咪唑、吨呼、 唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、 唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑 嘧啶、苄基及環丙基， 其每-個係視情況被⑴個取代基取代，取代基各獨立選 自齒基、^、謂柯4、（^6)燒基、_基（^6)烧 基、OH、經基（Cl-c6)院基、（(C3_C8)環烧基烧 基、苯基（視情況被OH及/或鹵基取代）、（c3_C8)環烷基及 NR3R4 〇 化合物更佳係選自如上文段落中所述之式⑴菸鹼醯胺衍 生物，其中Z為CO。 根據本發明之其他較佳化合物為式⑴菸驗醯胺衍生物， 其中： R1為Η、鹵基、ch3或c2h5，R1更佳為Η、F、cutCH3， 而R1最佳為F，且 R2為苯基、味唾、啕tr坐、p奎琳、邊唾琳、二氫苯并吱喃、 94477.doc -12- 200524916 苯并嘍二唑、苯并啰二唑、毗唑、咪唑并吡啶、苯并咪 唑、吡唑并吡啶、苄基或環丙基，其每一個係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自CH3、N(CH3)s〇2CH3、 nhso2ch2ch3、nhso2ch(ch3)2、OH、ch2oh、Cl、 F、C2H5、CH(CH3)2、c2H4OH、CF3。 化合物又更佳係it自如上文段落中所述之式⑴於驗醯胺 衍生物，其中Z為CO。 化合物又更佳係選自實例10, 11，12, 13, 14, 15, 19,20 22’ 23, 25, 27’ 29, 33, 35, 37, 38, 41，42, 43, 44, 45, 46: 51，52, 53, 54, 57, 59, 6G，63, 64, 66 及 72 中之任-項，或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 化合物又再更佳係選自實例1〇, 15, 19, 2〇, 22,认& 27, 3叉37, 38, 53, 54, 57, 59及63中之任一項，或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 另-種最佳化合物為㈣63化合物，或其藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 式⑴於驗醯胺衍生物可使用下文所揭示之途徑製備，且 在實例與製備中舉例中取代基^以^如前文關 於式⑽㈣胺衍生物之定義，除非另有述及。其他習用 方法可根據熟練人員之知識使用。 除非本文中另有提供，否則：
PyBOP®係意謂六氟磷酸笨 洛基)鱗； 开-“-基乳基參(四氫峨 鱗
PyBrOP®係意謂六氟磷酸溴_參，氫吡咯基- 94477.doc -13- 200524916 CDI係意謂N，N’-羰基二咪唑； WSCDI係意謂1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽；
Mukaiyama氏試劑係意謂蛾化2 -氣基-1 -甲基ρ比錠； HATU係意謂六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N’N-四甲基錁； HBTU係意謂六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲 基錄； DCC係意謂N，Nf-二環己基碳化二亞胺； CDI係意謂Ν，Ν’-羰基二咪唑； ΗΟΑΤ係意謂1-羥基-7-氮苯并三唑； ΗΟΒΤ係意謂1-羥基苯并三唑水合物；
Hunig氏鹼係意謂Ν-乙基二異丙基胺；
Et3N係意謂三乙胺； NMM係意謂N-甲基嗎福啉； Ν Μ P係意謂1 -甲基-2 -四鼠t7比洛S同， DMAP係意謂4-二甲胺基吡啶； NMO係意謂4-甲基嗎福啉N-氧化物； KHMDS係意謂鉀雙（三甲基矽烷基）胺；
NaHMDS係意謂鈉雙（三甲基矽烷基）胺； DIAD係意謂偶氮二羧酸二異丙S旨； DEAD係意謂偶氮二羧酸二乙酯； DIBAL係意謂氫化二異丁基銨；
Dess-Martin過峨烧係意謂1，1，1 -二乙酿氧基-1，1 -二氮- 94477.doc -14- 200524916 1，2-苯并碘氧伍圜-3(1H)-酮； TBDMS-C1係意謂第三-丁基二甲基氯基矽烷； TMS-C1係意謂氯基三甲基矽烷；
Boc係意謂第三-丁氧羰基； CBz係意謂芊氧羰基；
MeOH係意謂甲醇，EtOH係意謂乙醇，及EtOAc係意謂 醋酸乙酯； THF係意謂四氫呋喃，DMSO係意謂二甲亞砜，及DCM 係意謂二氯甲烷；DMF係意謂N，N-二甲基甲醯胺；
AcOH係意謂醋酸，TFA係意謂三氟醋酸；ft係意謂室 溫；3°係意謂三級；eq係意謂當量；Me係意謂甲基，Et 係意謂乙基，Bn係意謂苄基；其他縮寫係根據標準合 成化學實務使用。
途徑A
94477.doc -15- 200524916
s 式（II)菸鹼酸酸為無論是市購可得，或可藉由Haylor等人 (EP0634413);與Marzi等人，European】 .Org .Chem .(2001)， (7),1371-1376之方法類推而獲得。 經保護之式（III)胺類為無論是市購可得，或可藉由Oku 等人（WO 99/54284)之方法類推而製成。在上文圖式中， R1、R2及Z均如前文定義，PG為適當胺保護基，典型上為 Boc、CBz或Bn，且較佳為Boc，而LG為適當脫離基，典 型上為鹵基，且較佳為C1。 步驟（a)-酸-胺偶合 此酸/胺偶合可利用無論是 ⑴酸（II)之氣化醯衍生物+胺（III)，使用過量酸接受劑，在 94477.doc -16- 200524916 適當溶劑中，或 (ii)酸（II)與習用偶合劑+胺（III)，視情況於觸媒存在下，使 用過量酸接受劑，在適當溶劑中進行。 典型上，其條件如下： ⑴酸（II)之氣化醯（當場產生），過量胺（III)，視情況使用過 量3°胺，譬如Et3N、Hunig氏鹼或NMM，在DCM或THF 中，無需加熱，歷經1至24小時， 或 (ii)酸（II)，WSCDI/DCC/CDI，視情況於HOBT 或HOAT 存 在下，過量胺（III)，使用過量NMM、Et3N、Hunig氏鹼， 在THF、DCM或EtOAc中，於室溫下，歷經4至48小時；或 酸（II)，PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama 氏試劑 /HATU/HBTU， 過量胺（III)，使用過量NMM、Et3N、Hunig氏鹼，在 THF、DCM或EtOAc中，於室溫下，歷經4至24小時。 較佳條件為：酸（II)之氣化醯（當場產生），約1 · 1當量胺 (III)，在DCM中，於室溫下，歷經1 8小時，或酸（Π)，1 · 1 當量胺（III)，CDI，在DMF中，於室溫下，歷經至高72小 時。 步驟（b)-醚形成 將氣化物（IV)以過量四氫硫代哌喃醇，於適當鹼金屬 驗（NaH、K2C03、Cs2C03)存在下，在適當溶劑（例如 MeCN、DMF)中，視情況於觸媒（例如咪σ坐、DMAP)存在 下處理，以提供醚（V)。 較佳條件為：氯化物（IV)，1.5-2.5當量四氫硫代哌喃_4_ 94477.doc -17· 200524916 醇，於過量Cs2C03存在下，在MeCN中，於約反應物之回 流溫度下。 步驟（c)-保護基之移除 N保護基（PG)之去除保護，係使用標準操作法進行，如 T.W.Greene與P.Wutz’f有機合成之保護基’’中所述者。 當PG為Boc時，較佳條件為：鹽酸，在二氧陸圜與二氣 甲烷中，於室溫下，歷經約3小時。 步驟（d)-胺基與Y-Z-R2之反應 式（I)化合物可藉由胺（VI)與式Y-Z-R2適當試劑之反應而 製成，其中Y表示OH或C1。 當Z表示CO，而Y表示OH或C1時，式（I)化合物可根據先 前關於步驟（a)所述之一般方法，藉由式（VI)胺與R2C02H 之反應而製成。 較佳條件為：WSCDI、HOBT、胺（VI)、R2C02H、過量 3°胺鹼（Hunig氏鹼、Et3N或NMM)，在二氯甲烷、N，N_二 甲基甲醯胺、NMP或DMA中，於室溫下，歷經至高36小 時，或胺（VI)、酸R2C02H、HBTU，於過量3。胺鹼（Hunig 氏鹼、Et3N或NMM)存在下，在DMF中，於室溫下，歷經 至高24小時。 當Z表示S02，而Y表示C1時，式（I)化合物可由步驟（a)中 所述之一般方法類推，藉由式（VI)胺與R2S02C1之反應而 製成。 較佳 i条件為：WSCDI、HOBT、胺（VI)、R2S02C1、過量 3°胺鹼（Hunig氏鹼、Et3N或NMM)，在N，N-二甲基曱醯胺 94477.doc -18- 200524916 中，於室溫下，歷經18小時，或胺 量价小存在下，在二氯甲院令，於室、s)’ R2S〇2C1，於過 式R2ZY化合物為無論是市構可现下。 法，或當R2為雜環時，使用^人 或可使用標準操作 h 環化學1與W命科 學公司)及其中參考資料中所述之方法類推而獲得。 步驟（d)係以下文貫例1-：51、54_57、61-62及64_7〇為例。
途徑B
94477.doc -19- 200524916 式（VII)化合物可根據先前在途徑A步驟（d)中所述之方法， 經由與R2ZY反應，製自胺（III)。 式（VIII)化合物可藉由類似先前在途徑A步驟（c)中所述 之方法，製自式（VII)化合物。 式（IX)化合物可根據先前途徑A步驟（a)中所述之方法， 藉由式（VIII)胺與酸或酸衍生物（Π)之反應而製成。 式（I)化合物可按先前在途徑A步驟（b)中所述’藉由式 (IX)化合物與四氫硫代喊喃-4-醇之反應而製成。
(IX)之轉變成⑴係以實例63為例。 途徑C
Ralk表示CVC4烷基，較佳為Me或Et。 94477.doc -20- 200524916 式（x)化合物為無論是市購可得，或可使用標準酯化條 件，得自式（II)化合物。 式（XI)化合物可按先前途徑A步驟（b)中所述，藉由酯（X) 與四氫硫代哌喃_4-醇之反應而製成。 步驟（e)-S旨水解 酯（XI)之水解作用可於酸或鹼存在下，在適當溶劑中， 視情況於高溫下達成，而得酸（χπ)。典型上，係將酯（χι) 以鹼金屬氫氧化物（例如Li、Na、Cs)，在水性溶劑 (MeOH、EtOH、二氧陸圜、THF)中，於室溫與反應物回 流溫度之間進行處理，而得式（XII)酸。 酸（XII)與胺（VIII)如先前步驟（a)中所述之反應，係提供 式⑴化合物。 其他途徑 某些R2基團可進行進一步官能基相互轉化（FGI)與轉 變，譬如酚羥基之烷基化作用，使用適當烷基溴化物，於 適當鹼金屬鹼（譬如K2C〇3)存在下，視情況於觸媒（例如 KI)存在下，在適當溶劑中，譬如乙腈及/或N，N_二甲基甲 醯胺，於高溫下，或甲氧基之脫甲基作用，經由以ς化 鋰，在吡啶或三甲基吡啶中處理，或經由以ΒΒΓ3,在二氯 甲烷中處理（參閱實例71-75)。 對於說明文之某些化合物，可採用適當保護基策略。例 如’經基可制四氫μ進行料，且去除保護可經由以 醋酸：水··四氫吱°南（4: 1:2體積比）溶液，於室溫下，_ 理至高18小時而達成（參閱，例如實例52至57)。再者，= 94477.doc 200524916 使用苄氧基，且例如利用還原作用（例如以酸中之纪黑）去 除保護，獲得其相應之羥基化合物。 FGI與保護/去除保護策略係以實例52_53、58-59及71-75 為例。 所有上述反應及於前述方法中所使用新穎起始物質之製 備均為習用，且適當試劑及關於其性能或製備之反應條 件，以及關於單離所要產物之程序係為熟諳此藝者所習 知，可參考文獻先例及此處之實例與製備。 如上文所指出，於一些情況中，需要保護/去除保護策 略之利用。可使用譬如由T.W.Greene(有機合成之保護基， A.Wiley-Interscience出版物，1981)或由 Mc〇MIE(有機化學 中之保護基，Plenum出版社，1973)所述之方法。 式（I)化合物以及其製備之中間物，可根據各種習知方法 純化，例如結晶化作用或層析。 式（I)菸鹼醯胺衍生物亦可視情況轉變成藥學上可接受之 鹽。特定言之，式（I)菸鹼醯胺衍生物之此等藥學上可接受 鹽，係包括其酸加成與鹼鹽（包括雙鹽）。
酸鹽、酸糖酸鹽、二苯甲酸疏 _ . 之酸類。實例包括 酸鹽、苯績酸鹽、重碳酸鹽/ 續酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二石黃 二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖
D-與L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、 物、氫溴酸 物、氫磷酸鹽、羥乙磺酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 94477.doc -22· 200524916 烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸 鹽、乳清酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸 鹽、琥珀酸硫酸鹽、D-與L-酒石酸鹽、1-羥基-2-莕甲酸 鹽、3-羥基-2-莕甲酸鹽及甲苯磺酸鹽。 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、爷星（benzathine)、i弓、膽驗、二乙胺、二醇胺、甘 胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、油胺、鉀、鈉、丁三醇胺及 鋅鹽。 關於適當鹽之回顧，可參閱Stahl與Wermuth，醫藥鹽手冊： 性質、選擇及用途，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。 式（I)菸鹼醯胺衍生物之藥學上可接受鹽，可容易地經由 將式（I)菸鹼醯胺衍生物與所要酸或鹼之溶液，按適當方式 混合在一起而製成。此鹽可自溶液沉澱，並藉過濾收集， 或可藉蒸發溶劑而回收。 根據本發明之藥學上可接受溶劑合物，包括水合物與溶 劑合物，其中結晶化作用之溶劑可以同位素方式經取代， 例如 D20、d6-丙酮、d6-DMSO。 亦在本發明之範圍内者，為籠合物、藥物-宿主夾雜複 合物，其中，與前文所提及之溶劑合物大不相同，藥物與 宿主係以非化學計量之量存在。關於此種複合物之回顧， 可參閱1^卜1)11&11，1?1^1*1113(^，64(8)，1269-1288(1975年8月）。 後文對於式（I)菸鹼醯胺衍生物之所有指稱，係包括對於 其鹽，及對於式（I)化合物之溶劑合物與籠合物及其鹽之指 稱0 94477.doc -23- 200524916 本發明包括式（i)菸鹼醯胺衍生物之所有多晶型物。 亦在本發明之範圍内者，為式⑴菸驗醯胺衍生物之所謂 π則體藥物”。因此，本身具有極少或無藥理學活性之某些 式⑴於驗酸胺衍生物，當在投藥進入身體中或於其上而被 代谢時，可導致具有所要活性之式⑴菸鹼醯胺衍生物。此 種衍生物係被稱為，，前體藥物，，。 根據本發明之前體藥物可例如經由以熟諳此藝者已知為 月）4伤基團之某些部份基團’例如由HBun(jgaar(js，，前 體藥物之設計”（Elsevier，i985)中所述者，置換存在於式⑴ 於驗酸胺衍生物中之適當官能基而製成。 最後，某些式（I)菸鹼醯胺衍生物本身可充作其他式⑴菸 鹼醯胺衍生物之前體藥物。 含有一或多個不對稱碳原子之式⑴菸鹼醯胺衍生物，可 以兩種或多種光學異構物存在。在式⑴菸鹼醯胺衍生物含 有烯基或次烯基之情況下，可能有幾何順/反（或Z/E)異構 物，而在菸鹼醯胺衍生物含有例如酮基或肟基之情況下， 可存在互變異構之異構現象（，，互變異構現象，，）。其結果 是，除非另有定義，否則單一菸鹼醯胺衍生物可展示一種 以上之異構現象類型。 被包含在本發明之範圍内者，為式⑴菸鹼醯胺衍生物之 所有光學異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括會展 不一種以上異構現象類型之化合物，及其一或多種之混合 物。 順/反異構物可藉熟諳此藝者所習知之習用技術分離， 94477.doc -24- 200524916 例如分級結晶與層析。 、，關於個別立體異構物製備/單離之習用技術，係包括適 當光學上純先質之轉化，外消旋物（或鹽或衍生物之外消 旋=)之解析，例如❹對掌性肌c，或藉由外消旋物與 適當光學活性酸或驗（例如酒石酸）反應所形成之非對映里、 構物鹽之分級結晶。 、/、 本發明亦包括式（1)菸鹼醯胺衍生物之所有藥學上可接為 之同位素變型。同位素變型係被定義為其t至少一個原= 係被-個具有相同原子序，但原子質量與通常在天然上所 發現之原子質量不同之原子所置換。 適合加入本發明菸鹼醯胺衍生物中之同位素，其實例包 括以下同位素，氣，譬如2關3H，碳，譬如13〇與"c， 氮，譬如％，氧，譬如％與18〇，構，譬如32p，硫，譬 如35S，氟，譬如18F，及氯，譬如36ci。 、式⑴菸鹼醯胺衍生物，以同位素譬如氘（意即咕）之取 代，可獲得某些由於較大代謝安定性所造成之治療利益， 例如增加之活體内半生期’或降低之劑量需要量，且因此 在一些情況中可為較佳。 式⑴終驗醯胺衍生物之某些同位讀型，例如併入放射 性同位素者，可使用於藥物及/或受質组織分佈研究中。 放射性同位素氣，意即咕’與碳_14，意即％，…容 易併入與立即之偵測方式，故特別可用於此項目的。 =於驗醯胺衍生物之同位素變型，一般可藉熟諳此藝 者已知之習用技術’或藉類似隨文所附實例與製備中所述 94477.doc -25- 200524916 之方法，使用適當試劑之適當同位素變型製成。 根據另一方面，本發明係關於式⑴菸鹼醯胺衍生物之混 合物，以及具有或為其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 曰曰5L物、異構形式及/或同位素形式之混合物。 、根據本發明，式⑴菸鹼醯胺衍生物之所有上文所提及形 式准藥學上可接受之鹽除外（意即該溶劑合物、多晶型 ”構形式及同位素形式），係在下文中被定義為式⑴ 菸鹼醯胺衍生物之”經衍生形式，，。 式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或經衍 生幵/式係、為有價值之醫藥活性化合物，適用於治療與預 防八中涉及PDE4酵素之許多病症，特別是炎性病症、過 敏性病症、呼吸疾病及創傷。 式(I)菸鹼醯胺衍生物及其藥學上可接受之鹽，以及如上 文指出之㈣生形式’可根據本發明投予動物，較佳為哺 乳動物，且㈣是人類，作為治療或預防之醫藥。其可以 本身在與彼此之混合物中，或併用其他藥物，或呈醫藥 ^劑形式投樂’該製劑允許經腸（胃）或非經腸（未經胃）投 藥且除了習用藥學上無害賦形劑及/或添加劑以外，含 有有效劑量之至少_種式⑴絲㈣衍生物，其藥學上可 接受之鹽及/或經衍生形式作為活性組份。”賦㈣，，一詞係 於本文中用以描述本發明化合物以外之任何成份。賦形劑 之選擇將依特定投藥模式而定，達很大程度。 二)於驗軸衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或經衍 生形式，可經凍乾、喑裳 — 、乾無或瘵毛性地乾燥，以提供結 94477.doc -26- 200524916 微波或射頻 晶性或非晶質物質之固體柱塞、粉末或薄膜 乾燥可供此項目的使用。 口服投藥 本發明之式⑴㈣醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及 /或經衍生形式，彳以口服方式投藥。口服投藥可涉及吞 服，以致使化合物進人胃腸道中，或可採用化合物藉以直 接自口部進入血流中之面頰或舌下投藥。 適於口服投藥之配方，包括固體配方，譬如片劑、含有 微粒子之膠囊、液體或粉末、錠劑（包括裝填液體卜咀 嚼、多重·與毫微-微粒子、凝膠、薄膜（包括黏液-黏著 劑）、卵狀小體、噴霧及液體配方。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種配方可 被採用作為軟或硬膠囊中之填料，且典型上包含載劑，例 如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油，及一或多種 礼化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由固體之重配，例 如製自小藥囊。 本發明之式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及 /或經衍生形式，亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用， 譬如由Liang與Chen在治療專利之專家見解u⑹，981-986(2001)中所述者。 發明之典^^劑之組合物，可包含： 成份 %w/w _ 式⑴菸鹼醯胺衍生物 10.00* 微晶性纖維辛 64.12 94477.doc -27- 200524916
硬脂酸鎂 :根據藥物活性所調整之量 典型片劑可使用配方化學師所已知之標準方法製備，例 如藉由直接壓縮、造粒（乾燥、潤濕或熔解）、熔體凍凝或 擠壓。片劑配方可包含一或多層，且可經塗覆或未經塗 覆。 適於口服投藥之賦形劑實例包括載劑，例如纖維素、碳 酸鈣、二鹽基性磷酸鈣、甘露醇及檸檬酸鈉，造粒黏合 劑，例如聚乙烯基四氫吡咯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖 維素及明膠，崩解劑，例如澱粉羥基乙酸鈉與矽酸鹽，潤 滑劑’例如硬脂酸鎂與硬脂酸，潤濕劑，例如月桂基硫酸 鈉，防腐劑、抗氧化劑、矯味劑及著色劑。 供口服投藥之固體配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方’包括延遲-、持續_、脈衝-、 經控制雙重-、標的及程式化釋出。適當經修正釋出技術 譬如南能量分散液、滲透及經塗覆粒子之細節，可參閱 Verma等人’線上醫藥技術，25(2),1-14(2001)。其他經修正 釋出配方係描述於美國專利6，1〇6,864中。 非經腸投藥 本發明之式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及 /或經衍生形式，亦可直接投藥至血流、肌肉或内臟器官 中。供非經腸投藥之適當方式，包括靜脈内、動脈内、腹 94477.doc -28- 200524916 膜腔内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内及皮 下。供非經腸投藥之適當裝置，包括針頭（包括微針頭）注 射器、無針頭注射器及灌注技術。 非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，譬如 鹽、碳水化合物，與緩衝劑（較佳為3至9之pH值），但對一 些應用而言’其可更適當地被調配成無菌非水性溶液，或 成為欲搭配適當媒劑譬如無菌、不含熱原水一起使用之乾 燥形式。 非經腸配方於無菌條件下之製備，例如藉由冷凍乾燥， 可容易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫藥技術達成。 用於非經腸溶液製備之式（I)菸鹼醯胺衍生物之溶解度， 可藉由適當處理而增加，例如利用高能量噴霧乾燥分散液 (參閱WO 01/47495)，及/或利用適當配方技術，譬如溶解 度增強劑之使用。 供非經腸投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正之 釋出I修正之釋出配方包括延遲-、持續…脈衝…經控 制雙重-、標的及程式化釋出。 局部投藥 本舍明之於㈣胺衍生物亦可以局部方式投？皮膚或黏 膜’無淪是以皮膚方式或經皮方式。供此項目的使用之典 型配方’包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、 撒粉、敷料、泡沐物、薄膜、皮膚貼藥、扁片、植入物、 海綿、纖維、端帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載 劑包括醇、水、礦油、液體石蠟油、白色石蠟油、甘油及 94477.doc -29- 200524916 丙二醇。浸透增強劑可被摻入·參閱例如Fin腿與黯卿，
JpharmSci，88(10)，955-958(1999年 1〇月）。 局部投藥之其他方式，包括藉由離子電滲、電擊穿孔、 音子電滲、聲波電滲及無針頭或微針頭注射傳輸。 供局部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正之釋 出。經修正之釋出配方包括延遲-、持續-、脈衝-、經控制 雙重-、標的及程式化釋出。因此，式⑴於驗酿胺衍生物 可被調配成較具固體形式’以植入積貯投藥，提供活性化 合物之長期釋出。 吸入/鼻内投藥 式⑴於驗醯胺衍生物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，血 型上呈乾粉形式（無論是單獨’作成遇合物，例如呈乾換 ti 勿形式=有呈無水或單水合物形式之乳糖，較佳為單 ^物’甘路酵 '葡聚酿、葡萄糖、麥芽糖、花楸醇、木 糖果糖、嚴糖或海藻糖，或作成混合成份粒子，例如 與破脂混合），得自乾粉吸入器， σ次作成氣溶膠喷霧劑， 侍自加壓谷斋、泵、喷霧器、 ^ . ^ ^ 務化态（較佳為使用電流體 動力學以產生微細霧氣之霧化器 用適當推進劑，譬如二氯氣務化罐，使用或未使 加壓容器、泵、噴霧器、霧哭· 铷> ^ π 或務化罐含有活性化合 物之洛液或懸浮液，其包含例如乙 醇)’或用於分散、增溶或延長 "兄為含水乙 作用劑，作為溶劑之推進劑，及選^質釋出之適當替代 三油酸花楸聚糖酿或募乳酸。q之界面活性劑，譬如 94477.doc -30- 200524916 、」乾粕或懸洋液配方中之前，係使藥物產物微粉 化至適:精吸入傳輸之大小（典型上小於5微米）。這可藉由 4何適田h碎方法達成’譬如螺旋喷射研磨、流體床嗔射 研磨、超臨界流體處理以形成毫微粒子、高壓均化綱 乾燥。 、，於利用私流體動力學以產生微細霧氣之霧化器中 ^ k田’合液配方，可含有每次引動1微克至20毫克之式（I: 矿鹼醯月女何生物，且引動體積可從i微升變化至_微升。 /、51 -己方可包含式⑴菸驗醯胺衍生物、丙二醇、無菌水、 乙醇及氣化納。可用以代替丙二醇之替代溶劑，包括甘油 與聚乙二醇。 供使用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及藥筒（例 士衣自明膠或HPMC)，可經調配為包含式⑴於驗醯胺衍生 物，適當粉末基料譬如乳糖或澱粉，及性能改變劑譬如工_ 白胺、甘露醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。 在乾物及入裔與軋溶膠之情況中，劑量單位係利用閥門 測定，其會傳輸經計量之量。根據本發明之單位典型上係 經安排，以投予含有}微克至4〇〇〇微克式⑴菸鹼醯胺衍生 物之經計量劑量或”吹氣”。整體日服劑量典型上係在丨微 克至20毫克之範圍内，其可在單一劑量中或更通常係於整 天以分離劑量投藥。 供吸入/鼻内投藥之配方可經調配成為立.即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方，包括延遲-、持續—、脈衝_、 、、二[制雙重_、標的及程式化釋出。持續或受控釋出可利 94477.doc -31 - 200524916 用例如聚（D，L-乳酸-共-乙醇酸）獲得。 矯味劑，譬如堇醇與左旋蓋醇，及/或增甜劑，譬如糖 精或糖精鈉，可添加至配方中。 根據較佳方面，本發明之式⑴菸鹼醯胺衍生物係以鼻内 方式或藉吸入投藥。 直腸/陰道内投藥 式⑴菸鹼醯胺衍生物可以直腸或陰道方式投藥，例如以 栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料， 但可按適當方式使用各種替代物。 供直腸/陰道投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方，包括延遲_、持續…脈衝_、 經控制雙重-、標的及程式化釋出。 眼部/耳部投藥 式（I)菸鹼醯胺衍生物亦可直接投藥至眼睛或耳部，典型 上以在等滲、經PH調整、無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶 滴液形式。適用於眼部與耳部投藥之其他配方，包括 軟贫、生物可降解（例如可吸收凝膠海綿、膠原）與生物不 可降解（例如聚石夕氧）之植入物、扁片、鏡片及微粒子或泡 囊^系統，譬如尼歐質體或微脂粒。聚合體，譬如經交聯 之來丙稀酸、聚乙烯醇、玻尿酸，纖維素聚合體，例如羥 人―土 ’裁、准素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚 °體，例如膠膏膠，可與防腐劑譬如氯化爷烧氧録—起摻 入。此種配方亦可藉由離子電滲法傳輸。 供眼部/耳部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 94477.doc -32- 200524916 持續-、脈衝-、經 之釋出。經修正之釋出配方包括延遲· 控制雙重-、標的或程式化釋出。 賦與功能之技術 可將式（⑽驗醯胺衍生物與可溶性巨分子實體合併，兹 如環糊精或含聚乙二醇之聚合體，以改善其溶解：、溶： 速率、味覺掩蔽劑、生物利用率及/或安定性。 例如&發現藥物_環糊精複合物—般可用於大部份劑 型與投藥途徑。夾雜與非夾雜複合物兩者均可使用。作為 一種直接與藥物複合之#代方式，環糊精可作為輔助添加 劑使用，t即作為载劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等 目的者為α-/3-及7_環糊精，其實例可參閱國際專利申請 案 WO 91/11172、WO94/02518及 WO 98/55148。 劑量 $於投予人類病患而言，式⑴於驗醯胺衍生物之總日服 劑里典型上係在〇 〇〇1毫克/公斤至ι〇〇毫克/公斤之範圍 内:當然係、依投藥模式而定。總日服劑量可以單_或分離 Μ]里杈藥。醫師將能夠容易地依病患之年齡、體重、健康 :心及11別’以及疾病之嚴重性而定，測定對病患之劑 量0 根據本發明之另一項具體實施例，式⑴於驗酿胺衍生 物=藥學上可接受之鹽及/或其經衍生形式，亦可作為 〜或夕種其他治療劑之組合使用，以被共同投予病患， 以獲得某種特定需要之治療最終結果。第二種與更多種其 他/α療劑亦可為式⑴菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之 94477.doc -33- 200524916 或此項技藝中已知 第二種與更多種治 之一或多種 療劑係選自 鹽及/或其經衍生形式， PDE4抑制劑。更典型上 不同種類之治療劑。 當於本文中使用時’指稱式⑴菸鹼醯胺衍生物與_或多 種其他治療劑之”共同投藥"、"共同❹，，及”併用"之術 語’係意欲並確實指稱且包括下列·· 1 •對需要治療之病患同時投予於㈣胺 劑之此種組合，當此種成份被一起調配成會實；： 同時釋出該成份至該病患之單一劑型時， •對需要治療之病患實質上同時投予於鹼酸胺衍生物 與冶療劑之此種組合，當此種成份係彼此分開調配 成實質上同時由該病患服用之個別劑型，然後該成 份係實質上同時釋出至該病患時， •對需要治療之病患相繼投予菸鹼醯胺衍生物與治療 背J之此種組合，當此種成份係彼此分開調配成由該 病患在連續時間下，以各投藥間之顯著時間間隔所 服用之個別劑型，然後該成份係在實質上不同時間 下釋出至該病患時；及 對品要治療之病患相繼投予終驗酷胺衍生物與治療 hJ之此種組合，當此種成份被一起調配成以受控方 式釋出該成份之單一劑型時，然後其係由該病患在 相同及/或不同時間下，同時、連續及/或重疊投藥。 可與式（I)菸鹼醯胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或 /、、二彳々生开》式併用之其他治療劑之適當實例，包括但絕非 94477.doc -34- 200524916 受限於： (a) 5·脂肪氧化酶（5-LO)抑制劑或5_脂肪氧化酶活化蛋白 質（FLAP)拮抗劑， (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 LT E 4之枯抗劑， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括η 1、H3及H4拮抗劑， (d) αΐ-與α2-腎上腺素受體催動劑血管緊縮劑擬交感劑， 供解除充血使用， (e) 蠅簟鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑， (f) β2-腎上腺素受體催動劑， (g) 茶驗， (h) 可洛莫葛來酸納， (i) COX-1抑制劑（NSAID)與COX-2選擇性抑制劑， (j) 口服或吸入皮質糖類固醇， (k) 具抵抗内源炎性實體活性之單株抗體， (l) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-a)劑， (m) 黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， (η)激肽-B1-與B2-受體拮抗劑， (〇)免疫抑制劑， (Ρ)間質金屬蛋白酶（ΜΜΡ)之抑制劑， (q)速激肽NK1、NK2及NK3受體拮抗劑， (0 彈性蛋白酶抑制劑， 0) 腺芬A2a受體催動劑， (t) 尿激酶之抑制劑， 94477.doc -35- 200524916 (u) 對多巴胺受體發生作用之化合物，例如D2催動劑， (v) NFkb途徑之調制劑，例如IKK抑制劑， (w) 可被分類為黏多糖分解劑或抗咳嗽之藥劑， (X)抗生素，及 (y) p38MAP激酶抑制劑。 根據本發明，式（I)菸鹼醯胺衍生物與下列之組合： •蠅簟鹼M3受體催動劑或抗膽鹼能劑，特別包括依普 拉搓品（ipratropium)鹽，意即溴化物，提歐多平 (tiotropium)鹽，意即溴化物，奥克西搓品（oxitropium) 鹽，意即漠化物，培瑞吉平（perenzepine)及帖連吉平 (telenzepine)， • β2-腎上腺素受體催動劑，包括舒喘寧（albutarol)、經 甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、弗莫特醇 (formoterol)及沙美特醇（salmeterol)， • p3 8MAP激酶抑制劑， • H3拮抗劑， •皮質糖類固醇，特別是具有降低之系統副作用之吸 入皮質糖類固醇，包括潑尼松、氫化潑尼松、氟尼 梭來、丙酮化氟羥脫氫皮留醇、二丙酸氣地米松、 布蝶松化物、丙酸福路替卡松（fluticasonepropionate) 及糠酸莫美塔松， •或腺苷A2a受體催動劑， 係為較佳。 應明瞭的是，本文中對於治療之所有指稱，係包括治 94477.doc -36- 200524916 癒、舒減及預防治療。後文之描述係關於式⑴菸鹼醯胺衍 生物可被施行之治療應用。 式（I)菸鹼醯胺衍生物會抑制PDE4同功酶，且藉以具有 廣範圍之治療應用，如進一步於下文所述，此係由於同功 酶之PDE4族群在所有哺乳動物生理學上所扮演之必要角 色所致。由PDE4同功酶所表現之酵素角色，係為腺苷 3、5’-單磷酸鹽（CAMP)在預發炎白血球内之胞内水解作 用。cAMP係依次負責媒介身體中許多激素之作用，及因 此，PDE4抑制係在多種生理過程中扮演一項重要角色。 於此項技藝中有廣泛文獻描述PDE抑制劑對於各種炎性細 胞回應之作用，其除了 cAMP增加以外，包括在嗜伊紅血 球、嗜中性白血球及單細胞中之超氧化物生產、去顆粒化 作用、向化性及腫瘤壞死因子（TNF)釋出之抑制。 因此，本發明之另一方面係關於式⑴菸鹼醯胺衍生物， 其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式，在治療其中涉及 PDE4同功酶之疾病、病症及症狀上之用途。更明碟言 之’本發明亦關於式（I)於驗醯胺衍生物，其藥學上可接受 之鹽及/或經衍生形式，在治療選自包括以下疾病、病症 及症狀上之用途： •氣喘，無論何種類型、病因學或發病原理，特別是 選自包括以下成員之氣喘，異位氣喘、非異位氣 喘、過敏性氣喘、異位枝氣管IgE媒介之氣端、枝氣 管性氣喘、自發性氣喘、真實氣喘、因病理生理學 失調所造成之内因性氣喘、因環境因素所造成之外 94477.doc -37- 200524916 因性氣喘、未知或不明顯原因之自發性氣喘、非異 位氣喘、枝氣管炎氣喘、氣腫氣喘、運動所引致之 氣喘、變應原所引致之氣喘、冷空氣所引致之氣 喘、職業性氣喘，因細菌、真菌、原生動物或病毒 感染所造成之傳染性氣喘，非過敏性氣喘、初期氣 喘及哮鳴嬰兒徵候簇， 慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻 塞及氣腫， •阻塞或炎性氣道疾病，無論何種類型、病因學或發 病原理’特別是阻塞或炎性氣道疾病，其係選自包 、下之成員，慢性嗜伊紅肺炎，慢性阻塞肺病 (COPD)，包括慢性枝氣管炎、肺氣腫或與其有關聯 之呼吸困難之C〇pD，特徵為不可逆、進行性氣道阻 塞之C〇PD，成人呼吸困難徵候簇（ARDS)及因其他 藥療法所造成之氣道過高反應性之惡化， •肺塵埃沉著病，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之肺塵埃沉著病，鋁 塵埃沉著病或4¾ + ηέ "T* A + ^ 、 廣作者疾病、炭末沉著病或礦 乱而、石綿沉著病或蒸汽裝配員氣喘、石末沉著 病或石末入肺病、因吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所造 成之睫毛脫落、因吸入鐵粒子所造成之鐵質沉著 病石夕土》儿者病或研磨工疾病、棉屑沉著病或棉花 灰塵氣喘及滑石肺塵埃沉著病； 枝虱官炎’無論何種類型、病因學或發病原理，特 94477.doc >38- 200524916 別是選自包括以下成員之枝氣管炎，急性枝氣管 义、急性喉氣管枝氣管炎、花生枝氣管炎、卡他性 枝氣管炎、格魯布性枝氣管炎、乾性枝氣管炎、傳 染性氣喘性枝氣管炎、產出性枝氣管炎、葡萄球菌 或鏈球菌枝氣管炎及肺泡性枝氣管炎， •枝氣管擴張，無論何種類型、病因學或發病原理， 斗寸別是選自包括以下成員之枝氣管擴張，圓柱形枝 氣管擴張、囊狀枝氣管擴張、紡錘狀枝氣管擴張、 微血管枝氣管擴張、膽囊枝氣管擴張、乾性枝氣管 擴張及濾泡枝氣管擴張， •季節性過敏性鼻炎或常年過敏性鼻炎或竇炎，無論 何種類型、病因學或發病原理，特別是選自包括以 下成員之竇炎，膿性或非膿性竇炎、急性或慢性竇 炎，及篩骨、額、上頷或蝶骨竇炎， •風濕性關節炎，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之風濕性關節炎，急 性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性炎性關節炎、 麦性關節灾、感染性關節炎、Lyme關節炎、增生性 關節炎、牛皮癬關節炎及脊椎關節炎， •痛風及與發炎有關聯之發熱與疼痛， •嗜伊紅血球相關病症，無論何種類型、病因學或發 病原理’特別是選自包括以下成員之嗜伊紅血球相 關病症’嗜伊紅血球過多、肺浸潤嗜伊紅血球過 多、Loffler氏徵候蔟、慢性嗜伊紅肺炎、熱帶肺嗜 94477.doc -39- 200524916 伊紅血球過多、枝氣管肺炎麴菌病、麴菌瘤、含有 嗜伊紅血球之肉芽腫、過敏性肉芽腫血管炎或 Churg-Strauss徵候簇、節結性多動脈炎（PAN)及系統 壞死性脈管炎， •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過 敏性或異位性濕瘡， •蓴麻疹，無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下之蓴麻疹，免疫所媒介之蓴麻疹、 補體所媒介之蓴麻疹、蓴麻疹原物質所引致之專麻 疹、物理劑所引致之蓴麻疹、壓力所引致之尊麻 殄原舍性♦麻療、急性蓴麻殄、慢性蓴麻療、血 管神經性水腫、膽鹼能蓴麻疹、呈正染色體顯性形 式或呈後天形式之冷蓴麻疹、接觸性蓴麻疹、大型 蓴麻疹及丘疹性蓴麻疹， 過敏性結合膜炎、異位性結合膜炎、慢性卡他 合膜炎、膿性結合膜炎及春季結合膜炎， 結合膜炎，無論何種類型、病因學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之結合膜炎，光化結合膜 炎、急性卡他性結合膜炎、急性觸染性結合膜炎、、 ，特 份葡 、虫工 萄膜 祺炎 葡萄膜炎，無論何種類型、病因學或發病原理 別是選自包括以下成員之葡萄膜炎，全部或部 萄膜之發炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎 膜睫狀體炎、肉芽腫葡萄膜炎、非肉芽腫葡 炎、晶狀體抗原葡萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡 94477.doc -40- 200524916 及脈絡膜網膜炎， •牛皮癬； •多發性硬化，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別疋選自包括以下成員之多發性硬化，原發進行 性多發性硬化與復發緩和多發性硬化， 自身免疫/炎性疾病，無論何種類型、病因學或發病 原理，特別是選自包括以下成員之自身免疫/炎性疾 病，自身免疫血液學病症、溶血性貧血、再生障礙 性貧血、純紅血球貧血、原發性血小板減少紫癜 病、系統紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、Wegner氏 肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力' Stevens-Johnson徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身免 疫炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、内分泌眼病 '格雷 武司氏疾病、肉狀瘤病、肺胞炎、慢性過敏性肺 炎、原發性膽硬化、幼年糖尿病或第1型糖尿病、乾 性角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、擴散組織間隙 肺纖維變性或組織間隙肺纖維變性、自發性肺纖維 變性、膽囊纖維變性、具有與未具有腎病徵候簇之 絲球體性腎炎、急性絲球體性腎炎、原發性腎病徵 候簇、最小改變腎病、炎性/過高增生性皮膚病、良 性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、葉狀天疱瘡及尋 常天癌瘡， •益g移植後同種異基因移植物排斥之預防， • k性腸疾病（IBD)，無論何種類型、病因學或發病原 94477.doc -41 - 200524916 理，特別是選自包括以下成員之炎性腸疾病，膠原 結腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎、潰瘍性結腸 炎及克隆氏病（CD)， •敗血性休克，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之敗血性休克，腎衰竭、 急性腎衣竭、惡病質、瘧疾惡病質、垂體惡病質、 尿毒症惡病質、心臟惡病質、腎上腺惡病質或阿狄 森氏病、癌惡病質及因被人類免疫不全病毒（HIV)感 染所造成之惡病質， •肝臟損傷， •肺高血壓，無論何種類型、病因學或發病原理，包 括原發性肺高血壓/自發性高血壓、鬱血性心衰竭續 發之肺高血壓、慢性阻塞肺病續發之肺高血壓、肺 靜脈高血壓、肺動脈高血壓及缺氧所引致之肺高血 壓， •骨質耗損疾病、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏 鬆症， 中樞神經系統病症，無論何種類型、病因學或發病 原里特別是選自包括以下成員之中樞神經系統病 症抑鬱、阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、學習 與記憶減弱、遲發運動困難、藥物賴藥性、動脈硬 化癡呆症與伴隨亨τ頓氏舞蹈症之癡呆症、威爾遜 氏病、震顫麻痒及丘腦萎縮症， 感染’尤其是被病毒感染’其中此種病毒會增加其 94477.doc •42- 200524916 宿主中之TNF-α生產，或其中此種病毒係對其宿主中 TNF-α之向上調節敏感，以致其複製或其他重要活性 係不利地受衝擊，包含選自包括以下成員之病毒， HIV-1、HIV-2及HIV-3，巨細胞病毒（CMV)、流行性 感冒病毒、腺病毒，及疱疹病毒，包括帶狀疱疹與 單純癌療， •酵母與真菌感染，其中該酵母與真菌係對其宿主中 藉由TNF-α之向上調節或引出TNF-a生產敏感，例如 真菌腦膜炎，特別是當搭配所選擇之其他藥物投 藥，以治療系統性酵母與真菌感染時，包括但不限 於多米克辛（polymixin)，例如多黴素（polymycin)B， 口米峻，例如克羅三馬唾（clotrimazole)、約康吐 (econazole)、米康 °坐（miconazole)及酮康唾 (ketoconazole)，三唾類，例如氟康唾（fluconazole)與 愛傳那唾（itranazole)，以及兩性黴素，例如兩性黴 素B與微脂粒兩性黴素B， •絕血再灌注損傷、絕血性心臟疾病、自身免疫糖尿 病、視網膜自身免疫性、慢性淋巴球白血病、HIV感 染、紅斑性狼瘡、腎臟與輸尿管疾病、泌尿生殖器 與胃腸病症及前列腺疾病， •人類或動物身體中瘢痕形成之減少，譬如急性創傷 癒合時之瘢痕形成，及 •牛皮癬、其他皮膚及美觀用途，包括抗炎、皮膚軟 化、皮膚彈性及水份增加之活性。 94477.doc -43- 200524916 根據一方面，本發明係特別關於治療呼吸疾病，譬如成 人呼吸困難徵候簇（ARDS)、枝氣管炎、慢性枝氣管炎、 k性阻塞肺病（C0PD)、膽囊纖維變性、氣喘、氣腫、枝 氣管擴張、慢性竇炎及鼻炎。 根據另一方面，本發明係特別關於治療胃腸（GI)病症， 特別是炎性腸疾病（IBD)，譬如克隆氏病、迴腸炎、膠原 結腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎及潰瘍性結腸炎。 本發明之又另一方面亦關於式⑴菸鹼醯胺衍生物、其藥 予上了接受之鹽及/或經竹生形式用於製造具有PDE4抑制 活性之藥物之用途。特定言之，本發明係關於式⑴菸鹼醯 胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式於藥物 製造上之用途，該藥物係治療炎性、呼吸、過敏性及瘢痕 形成疾病、病症及症狀，且更明確言之，係治療上文所列 示之疾病、病症及症狀。 因此’本發明係提供以PDE4抑制劑治療哺乳動物包括 人類之特別令人感興趣方法，其包括以有效量之式⑴菸鹼 酿胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式治療 邊哺乳動物。更明確言之，本發明係提供治療哺乳動物包 括人類之特別令人感興趣方法，以治療炎性、呼吸、過敏 性及瘢痕形成疾病、病症或症狀，其包括以有效量之式（I) 知驗醯胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式 治療該哺乳動物。 本發明之其他方面係在申請專利範圍中提出。 【實施方式】 94477.doc -44- 200524916 下述貝例係說明式（I)於驗酿胺衍生物之製備 實例1至5
Ν Η 2 〇
將1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.67當量）添 加至得自製備15a之胺鹽酸鹽（1·2當量）、丨_羥基苯并三唑水合 物（1.2當量）、適當酸（1當量）及…乙基二異丙基胺（3·3當量）在 氣曱燒（7.5毫升/莫耳）中之溶液内，並將反應物於室溫下授 拌18小時。使混合物於二氣甲烷與1Ν鹽酸之間作分液處理， 並分離液層，於必要時，添加最小體積之甲醇，以預防沉澱 作用。 使有機相於減壓下濃 縮，以熱醋酸異丙酯研製殘留 並濾出所形成之固體，及乾燥，而得標題化合物。 實例 編號 —--- R2 產率 數據 --- --- J^L· 96 ^HNMR (DMSO-d65 400ΜΗζ) δΓ〇64 (m，4Η)，1.50-1.80 (m，9Η)，1·84-1·94 (m，2H)，2.26 (m，2H)，2.62-2.82 (m， 4H)，3.64 (m，1H)，3.90 (m，1H)，5.16 (m，1H)，7.90 (d，1H)，7.96 (m，1H)， 8·08 (d，1H)，8.26 (m，1H) LRMS : m/z ES+444 [MNa]+ 微量分析實測值：C，59.53 ; H，6.55 ;N，10.01，c21h28fn3o3s ;需要C， 59.84 ; Η，6·70 ; N，9.97%。 94477.doc •45 - 200524916 2 η ch3 68 ^MR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.60-1.96(m，10H)，2.24-2.34 (m，5H)，2.64-2.80 (m，4H)，3.84 (m，1H)，3·94 (m， 1H)，5.16 (m，1H)，6.14-6.32 (m，4H), 7.96 (m，1H)，8.08 (m, 2H)，8.26 (m， 1H) LRMS : m/z APCI+472 [MH]+ 微量分析實測值·· C，61.25 ; H，6.30 ;N，8.88, C25H30FN3O3S ; 1·0Η2Ο 需 要C，61.33 ; Η，6·52 ; N，8.58%。 3 从 50 iHNMRpMSO-d^OOMHzWlAO-1.96(m，10H)，2.24-2.36 (m，5H)，2.64-2·80 (m，4H)，3.82 (m，1H)，3.96 (m， 1H)，5.18 (m，1H)，7.30 (m，2H)，7.60 (m，2H)，7.98 (m，1H)，8.08 (m，2H)， 8.26 (m，1H) LRMS : m/z APCI+472 [MH]+ 微量分析實測值：C，62.69 ; H，6.43 ;N，9.13，C25H30FN3O3S ; 0·4 H20 需 要C，62.71 ; H，6·48 ; N，8.78%。 4 ^rCH3 67 !HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.70-2.06 (m5 10H)5 2.36-2.46 (m5 5H)? 2.72-2.86 (m，4H)，3.98 (m，1H)，4.16 (m， 1H)，5·16 (m，1H)，7.26 (d，2H)，7.70 (d， 2H)，8.06 (m，1H)，8.18 (d，1H) 微量分析實測值：C，62.98 ; H，6.37 ;N，8.93，C25H30FN3O3S ; 0·3Η2Ο 需 要C，62.95 ; H，6.47 ; N，8.81%。 51A υ 21 lUNMR (DMSO-d6? 400MHz) δ: 1.80-1.95 (m，10H)，2·25 (m，2H)，2.60-2.70 (m，2H)，2.70-2.85 (m，2H)，3.85 (m， 1H)，3·95 (m，1H)，5.15 (m，1H)，7.15 (s? 1H)5 7.25-7.60 (m5 4H), 7.75 (m, 2H)，7.95 (dd，1H)，8.10 (d，1H)，8·25 (m，1H)，13.58 (brs，1H) LRMS : m/z ES+546 [MNa]+ 微量分析實測值：C，60.58 ; H，5.84 ;N，13.18，C27H30FN5O3S ; 0·6Η2Ο ; 需要C，60.68 ; H，5.88, N，13.10%。 94477.doc -46- 200524916 本基吨σ坐'Ί緩酸係得自CambridgeMajor 1 N-甲基嗎福琳係代替Ν·乙基二異丙基胺作為鹼使用，且 產物係自甲醇研製。 實例6至14
將1-(3-一甲胺基丙基）_弘乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（15當量） 添加至得自製備15a之胺鹽酸鹽（1當量）、1_羥基苯并三唑 水合物（1.2當量）、適當酸（1當量）及N-乙基二異丙基胺（4當 量）在N，N-二甲基乙醯胺（7毫升/莫耳）中之溶液内，並將反 應物於室溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙酯與1 〇%檸 檬酸水溶液之間作分液處理，並分離液層。將有機相以碳 酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 壓下濃縮。使粗產物純化無論是藉由以醋酸異丙酯研製， 而得產物，為固體（A)，或於矽膠上藉管柱層析，使用二 氣曱烷··曱醇·· 〇·88氨（99 ·· 1 ·· 〇·1至96 ·· 4 ·· 〇·4)溶離梯度 液（Β) 〇 94477.doc -47- 實例 編號 R2 產率 (%) 數據 6B CH, Λ ch3 58 lHNMR (DMS0-d6，400MHz) δ: 1.60-1.90 (m，10H)，2.24-2.34 (m， 8H)，2.60-2.80 (m，4H)，3.82 (m，1H)， 3·96 (m，1H)，5.18 (m，1H)，7.08 (m， 3H)，7.98 (m，1H)，8·10 (m，2H)，8.28 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 508 TMNa]+ 7lcB if^l CH. 少0 〇/ \ ch3 98 lHNMR (CDC13? 400MHz) δ: L60-2.10(m，10H)，2.40(m，2H)，2.72· 2.86 (m，4H)，2.88 (s，3H)，3.36 (s， 3H)，4·10_4·30 (m，2H)，5.46 (m，1H)， 6.22 (d，1H)，7.48 (m，1H)，7.54 (m， 1H)，7·70 (d，1H)，7·84 (s，1H)，8.06 (d，1H)，8·10 (d，1H)，8·28 (m，1H) LRMS : m/z ES+587 _a]+ 微量分析實測值：C， 55.18 ; H， 5·89 ; N，9.93，C26H33FN405S2 ;需 要C，55.30 ; H，5·89 ; N，9.92%。 82cB ch3 47 lHNMR (DMSO-d65 400MHz) δ: 1.18 (t，3H)，1.60-2.00 (m，10H)，2.28 (m， 2H)，2.62-2.80 (m，4H)，3.08 (q，2H)， 3.80 (m，1H)，3.96 (m，1H)，5.28 (m， 1H)，7.28-7.40 (m，2H)，7.52 (d，1H)， 7·60 (s，1H)，8.00 (m, 1H)，8.14 (m， 2H)，8.28 (d，1H)，9·92 (s，1H) LRMS : m/zES+587 [MNa]+ 微量分析實測值：C， 55.11 ; H， 5.87 ; N，9.87, C26H33FN405S2 ;需 要C，55.30 ; H，5·89 ; N，9.92%。 93cB 〇/戸丫 ch3 ch3 76 lHNMR (DMSO-d6) 400MHz) δ: 1.20 (d，6H)，1.60-1.96 (m，10H)，2.28 (m， 2H)，2.62-2.80 (m，4H)，3.20 (m，1H)， 3.80 (m，1H)，3.96 (m，1H)，5.28 (m， 94477.doc -48- 200524916 1H)，7.38 (m，2H)，7.50 (m，1H)，7.60 (m，1H)，8.00 (m，1H)，8.14 (m，2H)， 8.30 (d，1H)，9.90 (s，1H) LRMS ： m/zES+601[MNa]+ 微量分析實測值：C，55.76 ; H， 6.12 ; N，9.55，C27H35FN405S2 ;需要 C，56.04 ; H，6.10 ; N，9.68%。 1〇4d A (Py^oh OH 46 !HNMR (CD3OD5 400MHz) δ: 1.70-2.04 (m，10H)，2.36-2.45 (m，2H)， 2.73-2.81 (m，4H)，4.05 (m，1H)，4.16 (m，1H)，4.57 (s，2H)，5.34 (m，1H)， 6.87 (d，1H)，6.91 (s，1H)，7.82 (m， 1H)，8.11 (m，2H)，8.36(m，1H) LRMS : m/z APCI+504 [MH]+ 微量分析實測值：C，58.78 ; H， 6.07 ； N，8.I2.C25H30FN3O5S ； 0.4H2O需要C，58.79 ; H，6.08 ; N， 8.23%。 11A N^NH )=1 48 lHNMR (DMSO-d6，400MHz) δ: 1.60-1.80 (m, 8H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.20-2.32 (m，2H)，2.64 (m，2H)，2.78 (m，2H)，3.88 (m，1H)，3.98 (m，1H)， 5.16 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.60 (s， 1H)，7.70 (s，1H)，7.86 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.26 (d，1H)，12.50 (m，1H) LRMS ： m/zES+470[MNa]+ 微量分析實測值：C， 55.62 ; H， 5.96 ; N，14.98，C21H26FN503S ; 0·5Η2Ο 需要C，55.25 ; Η，5·96 ; N， 15.34%。 125B Ο 20 lHNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.80-2.10 (m，10H)，2.44 (m，2H)，2.76 (m， 4H)，4.20 (m，1H)，4.32 (m，1H)，5.26 (m，1H)，6.98 (m，1H)，7.64-7.70 (m， 2H)，8.04 (d，1H)，8.16 (d，1H)，8.20- 94477.doc -49- 200524916 8·30 (m，3H)，10.58 (m，1H) LRMS ： m/zES+520[MNa]+ 微量分析實測值：C，58.58 ; H， 5.78 ; N，13.49，C25H28FN503S ; 0.8H2O需要C，58.65 ; H，5·83 ; N， 13.68%。 136B HX — Η HNnX JO 15 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.50-2·10 (m，11H)，2·40-2·50 (m，2H)， 2·64·2·82 (m，7H)，4.16-4.34 (m，2H)， 5.28 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.62 (m，1H)，8·04 (d，1H)，8.10 (m，1H)， 8.28 (m，1H) LRMS ： m/z ES+534 [MNa]+ 微量分析實測值：C，60.35 ; H， 5.88 ; N， 13.37，C26H30FN5O3S ; 0·3Η2Ο需要C，60.40 ; H，5·97 ; N， 13.55%。 147B 38 lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.66-2.10 (m，10H)，2.40-2.50 (m，2H)， 2.80-2.90 (m, 4H), 4.16-4.30(m, 2H)5 5.30 (m，1H)，6·86 (m，1H)，7.26 (m， 1H)，7.48 (m，1H)，7.48 (d，1H)，8.06 (d，1H)，8.12 (m，3H)，8.26 (m，1H) LRMS ： m/z ES+520 [MNa]+ 微量分析實測值：C，59.91 ; H， 5·67 ; N，13·84，C25H28FN5〇3S ; 0·2Η2Ο需要C，59.91 ; H，5.71 ; N， 13.97%。 5 1=3-曱烷磺醯基甲胺基-苯甲酸係按製備48中所述製成 2 = 3-乙烷磺醯基胺基_苯甲酸係按製備49中所述製成 3 = 3-異丙基磺醯基胺基_苯甲酸係按製備50中所述製成 4=2-羥基-4-羥曱基苯曱酸係按製備65中所述製成 5=咪唆并[l，2-a]#b °定-8-魏酸係按製備23中所述製成 94477.doc -50- 200524916 6=2-曱基-1H-苯并咪唑_4_羧酸係按；Med chem 2〇〇〇 ; 43(22) ; 4084中所述製成 7 =咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氫溴酸鹽係按製備2丨中所述製 成 C-N，N-一曱基甲胺係作為反應溶劑使用 D=產物係以二異丙基鱗研製 實例15 同側-N吖4-(4-氣基羥基-苯曱醯胺基）-環己基]-5-氟基-2- (四氫-硫代哌喃_4_基氧基）·菸鹼醯胺
將1-(3 -二甲胺基丙基）_3_乙基破化二亞胺鹽酸鹽（125毫 克’ 〇·65毫莫耳）添加至得自製備15b之胺（177毫克，0.5毫 莫耳）、1-經基笨并三。坐水合物（88毫克，〇·65毫莫耳）、4-氣基柳酸（78毫克，〇·45毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（260 微升，1.5毫莫耳）在ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）中之溶液 内’並將反應物於室溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙 酷（15毫升）與水（10毫升）之間作分液處理，並分離液層。 將有機相以1Ν檸檬酸（20毫升）、碳酸氫鈉溶液（20毫升）及 94477.doc -51 · 200524916 鹽水（20毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgSCU)，及在減壓丁 蒸發。使產物自醚結晶，並於真空中乾燥，而得標題化合 物，17毫克。 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.74-2.03 (m, 10H)? 2.37-2.43 (m，2H)，2.70-2.83 (m，4H)，4.04 (m，1H)，4.13 (m，1H)， 5.35 (m，1H)，6.93 (m, 2H)，7.83 (d，1H)，8.06 (m，1H)， 8.16 (d, 1H). LRMS : m/z ES+ 530 [MNa] + 微量分析實測值：C，56.44 ; Η，5·19 ; N，7.93.C24H27C1FN304S ; 0·15Η2Ο需要C，56.44 ; Η，5·39 ; Ν，8·23%。 實例16至24 下述一般結構之實例：
係按照類似實例15中所述之程序，製自得自製備15b之 胺與適當酸。 94477.doc -52- 200524916 實例 編號 16 R2
產率(%) 37 數據 lHNMR (CD3OD? 400ΜΗζ) δ: 1.74-2.02 (m，10Η)，2.38-2.42 (m，2Η)，2.72-2.81 (m，4H)，4.00 (m，1H)，4.10 (m，1H)，5.32 (m，1H)，6.76 (d，1H)，6.84 (s，1H)，7.33 (d，1H)，8.07 (m，1H)，8.16 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 530 [MNaf 微量分析實測值·· C，56.40 ; H，5.38 ;N，8.10, C24H27C1FN304S ; 0·16Η2Ο 需要C，56.42 ; H，5·39 ; N，8.22%。 17
74 toMR _SO-d6, 400MHz) δ: 1.70 (m，6H)，1·81 (m，2H)，1.92 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.72 (m，4H)，3.79 (m，1H)，3.96 (m，1H)，5.19 (m，1H)，6.97 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7.84 (s，1H)，8.00 (m，2H)，8.10 (d，1H)，8.28 (d，1H)，10.72 (brs，lH)。 LRMS ·· m/z APCI+508,510 [MH+] 微量分析實測值：C，56.33 ; H，5.43 ;N，7.96.C24H27C1FN304S 需要 C， 56.74 ; H，5·36 ; N，8.27%。 18
73 HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69 (m， 6H)，1.80 (m，2H)，1.88 (m，2H)，2.28 (m， 2H)，2.71 (m，4H)，3.79 (m，1H)，3.95 (m， 1H)，5.19 (m，1H)，7.84 (s，2H)，7.98 (dd， 1H)，8.11 (d，1H)，8.17 (d，1H)，8.28 (d， 1H)，10.73 (brs，1H)。 LRMS : m/z APCr540,542,544 [M-H_] 微量分析實測值：C，52.98 ; H，4.94 ;N，7.58. C24H26C12FN304S 需要 C， 53.14 ; H，4.83 ; N，7.75%。 19ai
20 lHNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.74-2.03 (m，10H)，2.37-2.44 (m，2H)，2.71-2.83 (m，4H)，4.03 (m，1H)，4.13 (m，1H)，5.35 (m，1H)，7.08 (s，1H)，8.00 (s，1H)，8.07 (m，1H)，8.15 (d，1H)。 LRMS : m/z APCI+542 [MH+] 94477.doc -53- 200524916 20 ch3 31 lHNMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.76-2.03 (m，10H)，2.40 (m，2H)，2.70-2.82 (m， 4H)，4.04 (m，1H)，4.13 (m，1H)，5.34 (m， 1H)，6.60-6.64 (m，2H)，7.88 (m，1H)， 8.06(m，lH)，8.17(d，1H)。 LRMS ： m/zES+514 [MNaf 21 ch3 74 {HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.70 (m，2H)，1.82 (m，2H)，1.98 (m，6H)，2.30 (s，3H)，2.42 (m，2H)，2.80 (m，4H)，4.15 (m，1H)，4·25 (m，1H)，5.44 (m，1H)，5.63 (brs，1H)，6.05 (d，1H)，6.82 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.59 (s，1H)，8.12 (d，1H)，8.27 (dd，1H)。 LRMS : m/zAPCI+488 [MH+] 微量分析實測值：C，61.17 ; H，6.23 ;N，8.64.C25H30FN3O4S 需要C，61.58 ;H，6.20 ; N，8.62%。 22b ΗΟ^ 96 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ : L73 (m， 2H)，1.83 (m，2H)，1.99 (m，6H)，2.31 (s， 3H)，2.39 (m，2H)，2.76 (m，2H)，2.84 (m， 2H)，4.15 (m，1H)，4·27 (m，1H)，5.49 (m， 1H)，6.35 (d，1H)，6.90 (d，1H)，7.19 (s， 1H)，7.21 (d，1H)，8.07 (d，1H)，8.11 (d， 1H)，8.28 (dd，1H)，11.99 (brs，1H)。 LRMS : m/z APCI+488 [MH+] 232 ch3 AJ/CH3 OH 61 ^MR (DMSO-d65 400MHz) δ: 1.63-1.93 (m，10H)，2.13 (s，3H)，2.16 (s，3H)， 2.25-2.32 (m，2H)，2.63-2.79 (m，4H)， 3.87 (m，1H)，3.98 (m，1H)，5.18 (m，1H)， 6.68 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7·97 (m，1H)， 8.13 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8.32 (m，1H)， 12.05 (brs，1H)。 LRMS ·· m/z APCI+502 [MH+] 24 CH, Αοη 19 lHNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.75 (m5 2H)，1.83-2.05 (m，8H)，2.24 (s，6H)， 2.42 (m，2H)，2.73-2.85 (m，4H)，3.95 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，5·35 (m，1H)，7.43 (s， 2H)，8.06 (m，1H)，8.16 (d，1H)。 LRMS : m/z APCI+502 [MH+] 94477.doc -54- 200524916 1=4,5-二氯-2-羥苯甲酸係按（US2703332)中所述製成 2=4,5-二甲基·2_ 羥苯甲酸係按 Bull.Soc.Chim.Fr.1963 ; 1 8 13中所述製成。 A=使用2.6當量之1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽，且產物係於矽膠上藉管柱層析純化，使用甲醇：二 氣甲烷（3 : 97)。 使用得自製備15a之胺鹽酸鹽，使用1-甲基-2-四氫吡咯 酮作為溶劑，並將反應物於40°C下攪拌 實例25 同側-5-氟-N-[4-(5-氟基-2_經基-苯甲酿胺基）_環己基卜2_ (四氫硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（111·2毫 克，0.58毫莫耳）添加至5-氟基柳酸（70·2毫克，〇·45毫莫 耳）、得自製備15b之胺（176毫克，〇·5毫莫耳）、丨_經基苯 并三唑水合物（68毫克，0.5毫莫耳）&N•乙基二異丙基2胺 (142毫克，Μ毫莫耳）在1_甲基_2_四氫吡咯_(3毫升%中之 94477.doc -55- 200524916 混合物内’並將反應物於室溫下擾拌48小時。似分析顯 示有^始物質殘留，因此添加另外之5氟基柳酸（31毫克， 0.2¾莫耳）、丨_羥基笨并三唑水合物（3〇毫克，〇 22毫莫 耳）N-乙基一異丙基胺（28.5毫克，0.22毫莫耳）及1-(3-二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（48毫克，〇·25毫莫 耳）’並將反應物再授拌3天。使混合物於醋酸乙g旨（1 〇 〇毫 升）與水（100毫升）之間作分液處理，並使用2N鹽酸將pH值 調整至2。分離液層，並將有機相以水（3x75毫升）洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇（99 ·· 1至96 : 4)之溶 離梯度液，並使產物自醋酸異丙酯結晶，獲得標題化合 物，為固體，69毫克。 iHNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1·7〇 (m，8H)，1.87 (m，2H)， 2·25 (m，2H)，2·66 (m，2H)，2·95 (m，2H)，3·87 (m，1H), 3.98 (m，1H)，5.16 (m，1H)，6.92 (m，1H)，7·25 (m，1H)， 7·70 (m，1H)，7·93 (m，1H)，8.11 (m，1H)，8.25 (m，1H)， 8.48(m，lH)，12.00(s，lH)· LRMS : m/z ES + 514 [MNa+] 微量分析實測值：C，58·64 ; H，5·54 ; N，8.55.C24H27F2N304S 需要 C，58·32 ; H，5·52 ; N，8·42%。 實例26 同側_N-[4-(3,5 -二氣經基-苯甲酿胺基）-環己基]敗基_ 2-(四氫-硫代喊喃-4_基氧基於驗醯胺 94477.doc -56- 200524916
標題化合物係按照實例25中所述之程序，從得自製備15b 之化合物與3,5-二氯柳酸獲得，為白色固體，12%產率。 WNMR (DMS0_d6，400MHz) δ: 1.70 (m，8H)，1.87 (m 2H)，2·28 (m，2H)，2·66 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3·86 (m， 1H)，3·97 (m，1H)，5.16 (m, 1H)，7.74 (m，1H)，7.97 (m， 1H)，8·05 (m，1H)，8.12 (m，1H)，8·28 (m，1H)，8.80 (m， 1H)，13.65 (s，1H) 〇 LRMS : m/z APCI+542,544,546 [MH+] 實例27 同側-N-【4-(5-氯基-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基卜5-氣基 (四氫-硫代喊喃基氧基）_於驗醯胺 57- 94477.doc 200524916
將1-(3-一甲胺基丙基-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（125毫 克，0.65毫莫耳）添加至5_氣基柳酸（78毫克，〇·45毫莫 耳）、得自製備15b之胺（177毫克，〇·5毫莫耳）、卜羥基苯 并三唑水合物（88毫克，〇·65毫莫耳）及沁乙基二異丙基乙 胺（0.26毫升丨.5毫莫耳）在Ν，Ν•二甲基甲酿胺（1〇毫升）中之 混合物内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於 醋酸乙酯（15毫升）與1Ν檸檬酸溶液（15毫升）之間作分液處 理，並分離液層。將有機相以碳酸氫納溶液〇5毫升）洗 滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使產物懸 浮於甲苯（5毫升）中，添加正-丁基胺（〇 〇5毫升，〇.5毫莫 耳）’並將溶液於室溫下搜; 液，並使殘留物溶於醋酸乙g 中，以1N檸檬酸、飽和碳 (MgS04)，及在減壓下蒸發， 體，28毫克。 lHNMR (CD30D, 400MHz), 2.42 (m，2H)，2.71-2.83 (m， f 18小時。在減壓下濃縮溶 3 (具有最小體積之二氣甲烷） 酸鈉溶液洗滌，脫水乾燥 而得標題化合物，為白色固 ’· 174-2.03 (m，1〇Η)，2.37_ 4H)，4.04 (m，1H)，4 13 (m， 94477.doc -58 - 200524916 1H)，5.34 (m，1H)，6.90 (d，1Η)，7·33 (m，1H)，7.85 (s，1H)， 8.06 (m，1H)，8·16 (d，1H) 〇 LRMS ·· m/zAPCI+508 [MH+] 實例28 同側-5-氟-N-[4-(2-經基-3-甲基-苯甲醢胺基）_環己基卜2-(四風-硫代旅味-4 -基氧基）-於驗酿胺
將3-甲基柳酸（32毫克，0.21毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺 (0.5毫升）中之溶液，添加至1-(3-二甲胺基丙基）_3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（44毫克，0.23毫莫耳）、得自製備15a之胺 (82¾克’ 0.21¾莫耳）、1-經基苯并三唾水合物pi毫克， 〇·23宅莫耳）及N-曱基嗎福淋（48微升，〇·44毫莫耳）在n，N_ 二甲基曱醯胺（4毫升）中之混合物内，並將反應物於室溫下 稅拌1 8小時。在減壓下蒸發混合物，並使殘留物懸浮於四 氫呋喃（1毫升）與1N氫氧化鈉溶液（1毫升）中，及在室溫丁 攪拌72小時。於減壓下濃縮混合物，使水溶液藉由添加2n 鹽酸（1宅升）酸化，並以二氯曱烷（5毫升，2毫升）萃取。將 合併之有機萃液以水（2毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及 94477.doc -59- 200524916 在減壓下蒸發。使殘留物自甲醇結晶，而得標題化合物。 ^NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.72 (m, 2H), i.81 (m 2H) 1.89-2.05 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.76 1H)，7.27 (m，2H)，8.06 (m，1H)，8.10 (m，1H), 8 28 ⑽: 1H)，12.50 (brs，1H)。 ’ LRMS ： m/zAPCI+510 [MNa+] 實例29 同侧-5_氟-]>(_[4-(2-羥基-苯甲醯胺基）_環己基】_2_(四氫·硫 代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺 ^
標題化合物係按照實例28中所述之程序，從得自掣備1 之胺與2-羥笨曱酸獲得，86%產率。 、l5a hNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.72(m，2H)，1·81 (m 2 1·97 (m，6H)，2.39 (m，2H)，2.80 (m，4H)，4·15 (m 4.26 (m，1H)，5.47 (m，1H)，6.37 (m，1H)，6.87 1 (d，1H)，7.42 (m，2H)，8·06 (d，1H)，8 u (m，1H) 1H)，12.22 (brs，1H)。 94477.doc -60- 200524916 LRMS : m/z ES+496 [MNa] + 微量分析實測值：C，60.60 ; H，5.96 ; N，8.71，C24H28FN3〇4S ’ 需 要C，60.87 ; H，5.96, N，8.87%。 實例30 同側-2-羥基·喹啉-4-羧酸（4-{[5-氟基-2-(四氫-硫代哌痛-4_ 基氧基）-吡啶_3_羰基卜胺基}-環己基）-醯胺
將1 -(3 -二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（96毫克， 0.5毫莫耳）添加至得自製備15a之胺鹽酸鹽（150毫克，0.38 毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（77毫克，0.50毫莫耳）、 2-羥基-4-喳啉羧酸（73毫克，0.38毫莫耳）及N-乙基二異丙 基胺（0.27毫升，1·6毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）與n，N-二甲 基甲酿胺（10毫升）中之溶液内’並將反應物於室溫下授拌 18小時。於減壓下蒸發混合物，並將殘留物以甲醇研製， 而得標題化合物，為灰白色固體，168毫克。 iHNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:1·68_1·92 (m，10H)，2 26 (m，2Η)，2.61-2.78 (m，4Η)，3.84-3.97 (m，2Η)，5.16 (m 94477.doc -61 - 200524916 1H)，7.50 (m，ih)， 1H)，8.61 (d，1H)， 1Η)，6·44 (s，1H)，718 (m，1Η)，7·33 q 7.63 (d，2H)，7·96 (m，1H)，8 1〇 w 11.85 (s，1H) 0 ’ 微量分析實測值：C，59.44 ; Η，5·7〇 ; M m
C27H29FN404S N，10.52 H20需要C，59·76 ; Η，5·70 ; N，10.32〇/o。 實例31 同側羥基甲基-喳啉-4-羧酸（4_{[s 喊味-4-基氧基）_峨咬·3·幾基卜胺基}•環【基四氫-硫代 基）""醜胺
vs 標題化合物係按照實例30中所述之 之胺盥6鉍I ο „ , 王序，從得自製備15a 之妝興6·1基-2-甲基喹啉-4-綾酸（得自 V行目WECS)獲得，為灰 白色固體，80%產率。 ^NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.72-1.92 (m, 1〇Η)? 2 28 (m, 2Η), 2.60 (s, 3Η), 2.63-2.77 (m, 4Η), 3.96 2Η), 5」5 (m，1Η)，7·24 (m, 3Η)，7.77 (d，1Η)，7 % (机 ιη)’， 8·11 (d，1Η)，8·26 (d，1Η)，8.54 (d，ιη)，9.89 (s，1Η)。’ ’ LRMS : m/z APCI+561 [MNa] + 94477.doc -62- 200524916
.微量分析實測值：C，_ ; Η，5·89 ; Ν，1()·21· c28H3lFN4〇4S 0·6Η2〇 而要C，61·21 ; η，5.91 ; Ν，10·20%。 實例32 同側經基♦林+敌酸（4_{卜氣基冬(四氮硫代喊喃+ 基氧基）_Ρ比咬I幾基】·胺基}_環己基）-醯胺
從得自製備15a ’為黃色固體， 標題化合物係按照實例30中所述之程序， 之胺與羥基喳啉-4-羧酸（得自Bader)獲得 60%產率。 hNMR (DMSO-d6，400MHz) δ: 1.75 (m，l〇H、，1 )，厶25 (m， 2H)，2.66 (m，4H)，3·95 (m，2H)，5·14 (m，m)，7 〇8 (d 1H)，7.48 (m，3H)，7·96 (d，1H)，8.11 (d，1H)，8 26 & 1H)， 8·62 (d，1H)，8.86 (d，1H)，9.87 (m，1H)。 ’ LRMS : m/z APCI+525 [MH] + 微量分析實測值：C，61.34 ; H，5.60 ; N，10.64. C27h29Fn 〇 s 0.1H2O需要C，61.60 ; H，5·59 ; N，10.64%。 94477.doc -63 - 200524916 實例33 同侧-111^丨唑羧酸（4_{[5_氟基-2-(四氫-硫代哌喃-4•基 氧基）-峨啶-3-羰基卜胺基卜環己基）_醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（64毫克， 0.33毫莫耳）添加至得自製備15a之胺鹽酸鹽（13〇毫克， 0.33¾莫耳）、1·經基苯并三嗤水合物（46毫克，〇·33毫莫 耳）、得自製備87之酸（45毫克，〇·27毫莫耳）及Ν-甲基嗎福 琳（0.22毫升，1.11毫莫耳）在二氣甲烷（4毫升）中之溶液 内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。將混合物以醋酸乙 酯（10毫升）稀釋，以2Ν鹽酸（1〇毫升）洗滌，並以二氣甲烷 (10毫升）萃取。使有機溶液脫水乾燥（MgS04)，並於減壓 下蒸發。以醋酸乙酯研製無色油，然後使所形成之固體藉 HPLC純化，使用乙腈：〇·ι〇/0三氟醋酸水溶液（5 : 95至 95 ·· 5)之溶離梯度液。使產物與二氣甲烧共沸，而得標題 化合物。 lHNMR (CD3OD? 400ΜΗζ) δ: 1.75-2.05 (m5 10Η), 2.35-2.50 94477.doc -64- 200524916 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H)，8.15 (m，2H)，8.38 (br d，1H) 〇 LRMS : m/z APCI+498 [MH] +
同側-1H-吲唑_6_羧酸（4-{[5-氟基(四氫_硫代哌喃基 氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-環己基醯胺
標題化合物係按照實例33中所述之程序，從得自製備15a 之胺與1H-啕唑·6_羧酸（W〇98/〇9961，實例ι(Α))獲得，為白 色固體。 lHNMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.75-2.05 (m? 10Η)? 2.38-2.50 (m，2Η)，2.70-2.90 (m，4Η)，4.05 (m，1Η)，4·15 (m，1Η)， 5.35 (m，1H)，7.55 (d，1H)，7.85 (d，1H)，8.01 (s，1H)，8.05 (dd，1H)，8.10 (s，1H)，8.18 (m，1H)，8.38 (bi: d，1H)。 LRMS ·· m/z APCI+498 [MH] + 94477.doc -65- 200524916 微量分析實測值：C，58.57 ; Η，5·71 ; N，13.33, C25H28FN503S ; (UCH2C12 ;需要c，58.82 ; H，5·56, N，13.61%。 實例35至47
使得自製備15a之胺鹽酸鹽溶於二氣甲烷中，將溶液以ιΝ H氧化鈉溶液洗條，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 蒸發。將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (200毫克，1·〇5毫莫耳）添加至剛製成之胺（2〇〇毫克，〇.57 毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（93毫克，0.69毫莫耳）、 適當酸（0.52毫莫耳）&N-乙基二異丙基胺（480微升，2.28毫 莫耳）在N，N-二曱基曱醯胺（3毫升）中之溶液内，並將反應 物於室溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙酯與2N鹽酸之 間作分液處理，並分離液層。將有機相以另外之2N鹽酸、 碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（Mgs〇4)， 及在減壓下遭縮。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化，使 用醋酸乙酯：戊烷（3〇 : 70至100 : 0)之溶離梯度液，或使 用乙腈：二氣甲烷（1 : 99至5〇 : 5〇)。然後，使產物與二氯 94477.doc -66- 200524916 甲烷：二異丙基醚共沸，並以二異丙基醚研製，而得標題 ‘ 化合物，為白色固體。 實例 編號 R2 產率 (%) 數據 35 .OH Λ OH 27 ^MR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.75-2.06(m，10H)，2.40(m，2H)，2.72-2.85 (m，4H)，4.05 (m，1H)，4.15 (m， 1H)，4.54 (s，2H)，5.61 (m，1H)，6·93 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.83 (s，1H)， 8.04(m，lH)，8.16(d，1H)。 LRMS : m/z APCI+504 _]+ 微量分析實測值·· C，59.64 ; H， 6.09 ; N，8·28· C25H30FN3O5S 需要C， 59.63 ; H，6.00 ; N，8.34% 〇 36 16 lHNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.62-2.03(m，10H)，2.40(m，2H)，2.71-2.84 (m，4H)，3·45 (s，3H)，3·82 (m， 1H)，4.03 (m，1H)，5.32 (m，1H)，6.64 (d，2H)，6.75 (m，2H)，7.11 (m，1H)， 8.05 (m，1H)，8.17 (d，1H)。 LRMS ·· m/zAPCI+488 [MH]+ 微量分析實測值：C， 61.58 ; H， 6.37 ； N5 8.16. C25H30FN3O4S ； 0.1H2O ; 0.05[(CH3)2CH]20 需要 C， 61.45 ; H，6.30 ; N，8.50%。 37ia H〇Y^ch3 36 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.24 (t， 3H)，1.60-2.08 (m，10H)，2.40 (m， 2H)，2.62 (q，2H)，2.72-2.92 (m，4H)， 4.16 (m，1H)，4.26 (m，1H)，5.46 (m， 1H)，6.28 (m，1H)，6.70 (d，1H)，6.82 (s，1H)，7.34 (d，1H)，8.04-8.16 (m， 2H)，8.28 (m，1H)，12.22 (m，1H)。 LRMS : m/z ES+524 [MNa]+ 微量分析實測值：C，62.12 ; H，6.36 ;N，8.34, C26H32FN304S;需要 C， 62.26 ; H，6·43 ; N，8.34% 〇 94477.doc -67- 200524916 382 ΗΟγ^ 47 lBNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.24 (t? 3H)，1.60-2.10 (m，10H)，2·40 (m， 2H)，2·62 (q，2H)，2.70-2.92 (m，4H)， 4.16 (m，1H)，4.26 (m，1H)，5.48 (m， 1H)，6.38 (m，1H)，6.94 (d，1H)，7.18 (s，1H)，7.26(m，1H)，8.06 (d, 1H)， 8.14 (m，1H)，8.28 (m，1H)，12.00 (m， 1H) 〇 LRMS ： m/z ES+524 [MNa]+ 微量分析實測值·· C，62.03 ; H， 6.38 ; N，8.33, C26H32FN304S;需要 C，62.26 ; H，6·43 ; N，8.38%。 393A ch3 44 toMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.24 (m，6H)，1·60_2·08 (m，10H)，2.40 (m， 2H)，2.74-2.82 (m，5H)，4.16 (m，1H)， 4.26 (m，1H)，5.46 (m，1H)，6.30 (m， 1H)，6.74 (d，1H)，6.86 (s，1H)，7.36 (d，1H)，8.04-8.16 (m，2H)，8.28 (m， 1H)，12·20 (m，1H)。 LRMS : m/z ES+538 [MNa]+ 微量分析實測值：C，62.68 ; H， 6.61 ; N，8.07, C27H34FN304S;需要 C，62.89 ; H，6·65 ; N，8.15% 〇 4〇4A ch3 42 lHNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.22 (m，6H)，1.60-2.08 (m，10H)，2.40 (m， 2H)，2.74-2.82 (m，5H)，4.16 (m，1H)， 4.26 (m，1H)，5.46 (m，1H)，6.30 (m， 1H)，6.74 (d，1H)，6.86 (s，1H)，7.36 (d，1H)，8.04-8.16 (m，2H)，8·28 (m， 1H)，12.20 (brs，1H)。 LRMS ： m/zES+538[MNa]+ 微量分析實測值：C，62.58 ; H， 6.61 ; N，8.18, C27H34FN304S;需要 C，62.89 ; H，6.65 ; N，8.15%。 41 n-^ch3 / H 16 iHNMRCCDsODJOOMHzWlM-2.15 (m，10H)，2.23 (brs，3H)，2.38 (m，2H)，2.68-2.84 (m，4H)，4.01-4.12 (m，2H)，5.31 (m，1H)，6.72-6.99 (m， 1H)，8.03 (m，lH)，8.14 (d，lH)。 LRMS ： m/zAPCI+462[MH]+ 微量分析實測值·· C， 57.03 ; H， 94477.doc -68- 200524916 6.13 ; N，14.83. C22H28FN503S ; 0.15H2O需要C，56.92 ; H，6.14 ; N，15.08%。 42 ch3 n(Vch3 67 HNMR (CD3OD9 400MHz) δ: 1.71-2·06 (m，10H)，2.30 (s5 3H)，2.4 (m， 2H)，2.70-2.83 (m，4H)，3.80 (s，3H)， 4.00 (m，1H)，4.21 (m，1H)，5.34 (m， 1H)，6.46 (s，1H)，8·03 (m，1H)，8.17 (d，1H) 〇 LRMS ： m/zAPCI+476[MH]+ 微量分析實測值：C，57.99 ; H， 6.44 ; N，14.43· C23H30FN5O3S 需要 C，58.09 ; H，6.36 ; N，14.73%。 436 27 lHNMR (CD3OD5 400MHz) δ: 1.74-2.06(m，10H)，2.42(m，2H)，2.71-2.87 (m，4H)，4.15 (m，2H)，5.35 (m， 1H)，7.23 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.52 (d，1H)，7.63 (s，1H)，8.11 (m，2H)， 8.22 (d，1H) LRMS ： m/zAPCI+498[MH]+ 微量分析實測值：C，5 9Ό7 ; H， 5.66 ; N，13.67. C25H28FN503S ; 0.5H2O需要C，59.27 ; H，5.77 ; N， 13.82%。 447 Η s 15 lENMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.81-2·03 (m，10H)，2·41 (m，2H)，2.72 (m， 4H)，4.14 (m，1H)，4.25 (m，1H)，5.30 (m，1H)，7.37 (m，1H)，7.72 (d，1H)， 7.78 (s，1H)，7.97 (m，1H)，8.12 (m， 2H)，8.32 (m，1H)，8.39 (m，1H) LRMS ： m/zAPCI+498[MH]+ 微量分析實測值：C，60.00 ; H， 5.88 ; N，13.58. C25H28FN503S ; 0·25Η2Ο 需要 C， 59.80 ; Η，5·72 ; N，13.95% 〇 458 -to 69 lHNMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.79-2.14(m，10H)，2.39(m，2H)，2.71-2.83 (m，4H)，4.08 (m，1H)，4.14 (m， 1H)，5·36 (m，1H)，6.98 (t，1H)，7.02 (s，1H)，7.24 (t，1H)，7.70 (d，1H)， 8.04 (m，1H)，8.17 (d，1H)，8.56 (d，
94477.doc -69- 200524916 1H) LRMS ： m/zAPCI+498[MH]+ 微量分析實測值：C，60.18 ; H， 5·72 ; N，13.93. C25H28FN503S需要 C，60.35 ; H，5.67 ; N，14.07%。 469 H,C /^-CH3 n(X 50 白色 固體 'HNMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.65 (d，6H)，1.82-2.03 (m，10H)，2.39 (m， 2H)，2.68 (m，4H)，4.12 (m，1H)，4.23 (m，1H)，4.82 (m，1H)，5.31 (m，1H)， 7·41 (m，1H)，7.82 (d，1H)，7.99 (d， 1H)，8.08 (m，1H)，8.16 (m，1H)，8.43 (s，1H) LRMS ： m/zAPCI+540[MH]+ 微量分析實測值·· C，61.80 ; H， 6.40 ; N，12.85. C28H34FN503S ; 0·25Η2Ο 需要C，61.80 ; H，6.39 ; N，12.87%。 1=4_乙基-2-羥苯甲酸係按US4012407中所述製成 2=5-乙基-2-羥苯甲酸係按J.Med.Chem.l4;1971;265中所述 製成 3=2-羥基異丙基-苯甲酸係按製備68中所述製成 4=2-羥基-5-異丙基-苯甲酸係按製備67中所述製成 5=4-經基-2-曱氧基-苯甲酸係按製備74中所述製成 6=1H-^卜坐-3-緩酸係按 j.Amer.Chem.Soc.1952 ; 2009 ; 74 中所述製成 7= 1H-苯并味唑羧酸係按製備28中所述製成 8 = 口比嗤并[l，5-a]吡啶-2_羧酸係按 JMedChem，2〇〇1 ; 44 ; 2691中所述製成 9-1 -異丙基-1 η-笨并咪唑_4_羧酸係按製備3〇中所述製成 A=化合物係自醚藉由研製而單離 實例47至50 94477.doc -70- 200524916 下列通式化合物：
係按照類似實例35至46中所述之程序，製自得自製備15a 之胺與適當酸，並使化合物藉HPLC純化，使用乙腈： 0.1 %三氟醋酸水溶液（5 : 95至95 : 5)，且使產物與二氣甲 烷共沸，獲得標題化合物。 實例 編號 R2 產率 (%) 數據 47 OH 12 1HNMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.64-1.88 (m，4H)，1.90-2.08 (m，6H)，2.33 (s，3H)， 2.42 (m，2H)，2.74-2.90 (m，4H)，4.15 (brs，1H)，4.27 (brs，1H)，5·60 (m，1H)， 6.32 (d，1H)，6.68 (d，1H)，6.79 (s，1H)， 7.11 (m，1H)，7·32 (d，1H)，8.05 (d，1H)， 8.26 (d，1H)，8.58 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 470 [MH]+ 微量分析實測值：C，60.11; H，6.46; N，7.97. C25H31N304S ; 0.4CH2C12 需要 C，60.58; H，6.37; N，8.34%。 fa 14 toMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.64-1.90 48 Λ OH (m，4H)，1.91-2.09 (m，6H)，2.30 (t，3H)， 2.41 (m，2H)，2.74-2.92 (m，4H)，4.16 (brs5 1H)，4·28 (brs，1H)，5.62 (m，1H)， 6.43 (d，1H)，6·88 (d，1H)，7.09 (m，1H)， 7.19 (m，2H)，8.09 (d，1H)，8.24 (d，1H)， 8.57 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 470 [MHf 94477.doc 71 200524916 微量分析實測值：C，61.69; H，6.53; Ν，8·35· C25H31N304S ; 0.25CH2C12 需 要 C，61·79; H，6·47; N，8.56%。 49 ch3 7 'HNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.74-2.08 (m，10H)，2.40-2.52 (m，2H)，2.68 (s， 3H)，2.82(m，4H)，3.80(s，3H)，4.08- 4.21 (m，2H)，5.41 (m，1H)，6·59 (s，1H)， 7.06 (q，1H)，7.13 (d，1H)，8.10 (d，1H)， 8.22 (d，1H)，8.50 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 480 [MNa]+ 微量分析實測值：C，55.67; H，6.19; N， 13.40· C23H31N503S ; 0.6CH2C12 需要 C，55.74; H，6·38; N，13.77%。 501 η 38 1HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.62-1.86 (m，6H)，1.88-2.02 (m，4H)，2.41-2.53 (m，2H)，2.72-2.88 (m，4H)，3.28 (t，2H)， 4.20 (brs，2H)，4.78 (t，2H)，5·40 (m，1H), 6.98 (t，1H)，7.07 (m，1H)，7.34 (d，1H)， 7.74 (d，1H)，7.96 (d，1H)，8.02 (d，1H)， 8.22 (d，1H)，8.57 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 482 [MH]+ 微量分析實測值：C，62.98; H，6.45; N， 8.73. C26H31N304S ; 0.2CH2C12 需要 C， 63.11;H，6.35; N，8.43%。 94477.doc 72- 1 =自甲醇藉由結晶而純化 實例51 同側-3-羥甲基-咪唑并[l，2-a】吡啶-8-羧酸（4-{[5-氟基-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-吡啶-3-羰基】-胺基卜環己基）_醯胺 200524916
將得自製備15a之胺鹽酸鹽（ι·2克，3·1毫莫耳）與三乙胺 (1_4毫升，1〇毫莫耳）在!^，小二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之混 合物，於6(TC下攪拌45分鐘，然後冷卻至室溫。添加六氟 磷酸0-(1Η-苯并三唑-1·基）_N，N，N，，N，-四甲基錁（61〇毫克， 2·6毫莫耳）與得自製備27之酸（500毫克，2.6毫莫耳），並將 反應物於室溫下攪拌48小時。使溶液於減壓下濃縮，並將 殘留物以碳酸氫鈉溶液（40毫升）稀釋，接著以醋酸乙酯 (4x40毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，然後脫 水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。以熱甲醇研製粗產物 ，濾出所形成之固體，及乾燥，而得標題化合物，為白色 固體，500毫克。 ^NMR (DMS〇.d6, 400MHz) δ: 1.69-1.90 (m, 10Η), 2.24 (m，2H)，2.58-2.75 (m，4H)，4.〇〇(m，1H)，4 〇5 (m，1H)， 4.82 (d，2H)，5.16 (m，1H)，5·32 (m，1H)，715 (m，1H)， 7.62 (s，1H)，7·94 (dd，1H)，8.04 (d，1H)，8.26 (m，2H)，8·60 (d，1H)，10.38 (d，1H). LRMS: m/z ES+ 529 [MH] + 94477.doc -73- 200524916 實例52 同侧-5-氟-Ν_(4·{[1-(2-經基-乙基卜5-甲基1H-?比唑_3-羰 基】-胺基}•環己基）-2-(四氫·硫代峻基氧基)_终驗酿胺
將得自製備82之化合物（270毫克，〇·53毫莫耳）、醋酸（4毫 升）、水（1毫升）及四氫吱喃（2毫升）之混合物’於75C下搜 拌18小時。將已冷卻之反應物以水（5毫升）稀釋，並使用固 體碳酸鉀鹼化。使混合物萃取於醋酸乙酯中，並將合併之 有機萃液以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用二 氣曱烷：甲醇：0.88氨（99.5 : 0.5 : 0至95 ·· 5 : 0·5)之溶離 梯度液，並以二異丙基醚研製產物，而得標題化合物，74 毫克。 HNMR (CDCI3，400ΜΗζ) δ: 1.63-2.03 (m，10Η)，2·33 (s， 3H)，2.43(m,2H)，2.72-2.83 (m，4H)，4.03(t，2H)，4.06-4.27 (m，4Η)，5.33 (m，1Η)，6·60 (s，1Η)，6.87 (d，1Η)， 8.03-8.13 (m, 2H)? 8.27 (m? 1H) LRMS: m/z APCI+ 506 [MH] + 94477.doc -74- 200524916 微量分析實测值：C，57.06; H，6.50; Ν，13·56· C24H32FN504S 需要 C，57·〇ι; η，6·38;Ν，13.85%。 實例53 同側-1-(2-羥基_乙基）-ΐΗ-吲唑_3_羧酸（4-{[5_氟基_2-(四氫_ 硫代哌鳴冰基氧基吡啶_3_羰基卜胺基卜環己基）·醯胺
標題化合物係按照類似實例52中所述之程序，得自製備8 i 之化合物。 lHNMR (DMS〇-d6? 400ΜΗζ) δ: 1.74 (m, 8Η)? 1.92 (m5 2Η), 2·27 (m，2Η)，2.65 (m，2Η)，2·78 (m，2Η)，3.81 (q，2Η)， 3·96 (m，1H)，4·〇2 (m，1H)，4·45 (t，2H)，4·85 (t，1H)，5.19 (m，1H)，7.20 (m，iH)，7·4〇 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.71 (d， 1H)，7.94 (m，1H)，8·08 (m，2H)· LRMS : m/z ES+ 564 [MNa+] 實例54 同側-N-(4-{[5_乙基_i-(2-經基-乙基）-1Η-峨唾-3-幾基卜胺基卜 環己基）-5-氟基-2-(四氫-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗醯胺 94477.doc -75- 200524916
將1-(3-二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（215毫 克’ 1.12毫莫耳）添加至得自製備i5a之胺鹽酸鹽（3〇〇毫 克’ 0·77毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（1〇〇毫克，〇 57 毫莫耳）、得自製備41之酸（3〇〇毫克，1.12毫莫耳）及三乙 胺（260微升’ 1.87毫莫耳）在队义二甲基甲醯胺（3毫升）中 之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於 醋酸乙酯與10%擰檬酸溶液之間作分液處理，並分離液 層。將有機相以水、碳酸氫納溶液洗條，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使殘留物溶於四氫吱喃（3毫 升）中，添加醋酸（4毫升）與水（2毫升），並將溶液在8〇。〇下 攪拌5小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理， 分離液層’並將有機相以碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌， 然後脫水乾燥（MgSOd，及在減壓下蒸發。使粗產物於矽 膠上藉管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇（99 ·· i至92 : 8)之溶離梯度液，並以二異丙基醚研製產物，而得標題化 合物，為白色固體。 ^NMR (CD3OD5 400MHz) δ: 1.29 (t, 3Η), 1.70-2.04 (m5 1〇Η)? 2.40 (m, 2H)? 2.69-2.87 (m, 6H), 3.91 (t? 2H)5 4.02 94477.doc -76- 200524916 (m，1H)，4.15 (m，1H)，4.20 (t，2H)，5.35 (m，1Η)，6·52 (s， 1H)，8.04 (m，1H)，8.16 (m，1H) LRMS: m/z APCT 520 [MH] + 微量分析實測值：C，57.76; H，6·69; N，13.22. C25H34FN504S 需要：C，57·79; H，6.60; N，13.48%。 實例55 同侧-Ν_(4_{【5·乙基-2-(2-羥基-乙基）-2H-吡唑-3-羰基】-胺基}-環己基）-5-氟基-2-(四氫-硫代喊喊-4-基氧基）·於驗醯胺
S M、〜口狀/，印饮取、員列丫尸坏述 < ^ 4，從得自制 之胺與得自製備40之酸獲得，為白Α 衣 , 白色固體，4〇%產率 HNMR (CD3〇D，400MHz) δ: 1 J (t，3Η)，1 7" η 10H)，2·41 (m，2H)，2.61 (q，2H) 2 ^ ·〇 ’，厶7氕2.87 (m 4m (t，2H)，3.97 (m，1H)，4·14 (m，lm / 5 H) H)，4·52 (t，2H) s i 1H)，6.57 (s，1H)，8.06 (m，1H)，8 以， 〜 •ib (m，1H) LRMS: m/z APCI+ 520 [MH] +
微量分析實測值：C， 57 〇v T ，H，6.55; N， 94477.doc •77- 200524916 C25H34FN504S; 0.33 H20 需要·· C，57.13; H，6.65; N， 13.32%。 實例56 同側-5-氟-Ν-(4-{【2·(2-羥基-乙基）-5-異丙基_2H-吡唑-3-羰 基】-胺基卜環己基）-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（250毫 克，1.3毫莫耳）添加至得自製備15 a之胺鹽酸鹽（390毫克， 1.0¾莫耳）、1-經基苯并三唾水合物（162毫克，1.2毫莫 耳）、得自製備42之酸（282毫克，1.0毫莫耳）及N-乙基二異 丙基胺（388毫克，3·〇毫莫耳）在n，N-二甲基曱醯胺（1毫升） 與二氣甲烷（10毫升）中之溶液内，並將反應物於室溫下攪 拌18小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以oβ2N檸檬酸溶 液、碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4) ’並於減壓下蒸發。使殘留物溶於四氫呋喃（2毫 升）中’添加醋酸（4毫升）與水（1毫升），並將溶液於6〇。〇下 授拌4小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理， 分離液層，並將有機相以〇·88氨溶液及鹽水洗滌，然後脫 94477.doc -78- 200524916 水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉 管柱層析純化，使用二氯曱烷：醋酸乙酯（100 : 0至0 : 1〇〇)之溶離梯度液，而得標題化合物，為固體，356毫 克。 ^NMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.29 (d, 6Η), 1.68 (m, 2H), 1·83 (m，2H)，1·96 (m，6H)，2.41 (m，2H)，2.81 (m，4H)， 3·〇〇 (m，1H)，4.04 (t，2H)，4.11 (m，1H)，4.25 (m，1H)，4.62 (t，2H)，5.46 (m，1H)，6.43 (s，1H)，6.61 (d，1H)，8.06 (d， 1H)，8.11 (d，1H)，8.28 (dd，1H). LRMS: m/z ES+ 556 [MNa] + 微量分析實測值：C，57.88; H，6.82; N，12.55. C26H36FN504S; 0·4Η2Ο需 要：C，57.74; H，6·86; N，12·95〇/〇。 實例57 同側羥基_乙基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-羰 基l·胺基卜環己基）_2_(四氫·硫代哌喃基氧基）-菸鹼醯胺 94477.doc
OH
标題化合物係按照實例56中所述之程序，在自醚結晶後， 伙知自製備15a之胺與得自製備43之酸獲得，為固體，42%
-79- 200524916 產率。 'HNMR (CDC13, 400MHz) δ·· 1·27 (d，6H)，1·68 (m，2H)， 1.81 (m，2H)，1.94 (m，6H)，2·43 (m，2H)，2.82 (m，4H)， 2.98 (m，1H)，4.04 (t，2H)，4.13 (m，1H)，4·21 (m，3H)，5.33 (m，1H)，6.65 (s，1H)，6.87 (d，1H)，8.05 (d，1H)，8.08 (d， lH)，8.26(dd，lH). LRMS: m/z ES+ 534 [MH] + 微量分析實測值：C，58·38; H，6·83; N，13.03· C26H36FN504S需 要：C，58·52; H，6.80; N，13.12%。 實例58 同側-N-[4-(2,4-二羥基-苯甲醯胺基）_環己基卜5-氟基(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺 94477.doc
將鈀黑（130毫克）添加至得自製備88之化合物（70毫克， 〇·12毫莫耳）在甲酸（1〇毫升，乙醇中之4·4〇/〇)與二甲基 甲醯胺（5毫升）中之溶液内，並將反應物於氮氣下攪拌4小 時。使混合物經過Arbocep過濾，並使用碳酸氫鈉使濾液 鹼化，及在減壓下蒸發。使殘留物於水與醋酸乙酯之間作
-80 - 200524916 分液處理，並分離液層。將有機相以水及鹽水洗滌，然後 脫水乾燥（MgS04),及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上 藉管柱層析純化，使用二氯甲烷··甲醇（99 : 1至97 ·· 3)之 溶離梯度液，而得標題化合物，41毫克。 'HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.60-2.00 (m, 1〇Η)? 2.28 (m，2Η)，2·60-2·80 (m，4Η)，3.78-4.00 (m，2Η)，5·18 (m， 1H)，6·20-6·30 (m，2H)，7.74 (m，1H)，7·98 (m，1H)，8·14 (m，2H)，8·28 (d，1H)，10.00 (s，1H)，12.60 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 512 [MNa] + 微量分析實測值：C，58.85; H，5.79; N，8.51，C24H28FN3〇5S;需 要：C，58.88; H，5·76; N，8·58 %。 實例59 同側-5-氟- N-[4-(2-經基-5-三氣甲基-苯甲醯胺基）_環己基】-2_(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺
F
將把黑（500毫克）添加至得自製備79之化合物（704毫克， 1.11毫莫耳）在曱酸（2.2克）、乙醇（47.8克）及N，N-二曱基甲 94477.doc -81- 200524916 醯胺（50毫升）中之溶液内，並將混合物於氮氣下授掉24小 時。使混合物經過Arbocel®過濾，經過另外之乙醇（15〇毫 升）洗滌，並藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液（75毫升）中和淚 液。使混合物於減壓下濃縮，以水（50毫升）稀釋，並以萨 酸乙酯（3X100毫升）萃取此水溶液。將合併之有機萃液以水 (2x100毫升）、鹽水（150毫升）洗滌’然後脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。將殘留物以鱗研製，而彳寻標 題化合物，為固體，303毫克。 lHNMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.77-2.03 (m5 1〇Η), 2.36-2.42 (m，2Η)，2.69-2.82 (m，4Η)，4·06-4·15 (m，2Η)，5.33 (m， 1H)，7.03 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8.05 (m，1H)，8·16 (d，1H)， 8.20 (s，1H)· LRMS : m/z APCI+ 542 [MH+]。 實例60 同側_3_甲基-咪唑并吡啶羧酸（4-{[5-氟基四 氫-硫代哌喃_4_基氧基）-吡啶_3_羰基】·胺基卜環己基卜醯胺
將米唑（36¾克，〇·53毫莫耳）、三笨膦（139毫克，〇·53毫莫 耳）及碘（134毫克，0.53毫莫耳），添加至得自實例54之化 94477.doc 200524916 • 合物（200毫克，〇·4毫莫耳）在二氯甲烧（1〇毫升）中之溶液 内，並將此懸浮液於室溫下攪拌48小時。添加甲硫醇納 (84毫克，1.2毫莫耳），並將反應物於室溫下再攪拌以小 時。藉由添加碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷 (3乂25耄升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)， 亚於減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使 用醋酸乙酯：戊烷（10 ·· 9〇至100 : 〇)之溶離梯度液，而得 標題化合物。 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.60-2.05 (m5 10Η)5 2.46 (m5 2Η)，2·53 (s，3Η)，2·74 (m，4Η)，4·21 (m，1Η)，4·31 (m，1Η)， 5.25 (m，1H)，7·06 (m，1H)，7·48 (m，2H)，7·65 (m，1H)， 8.05 (m，1H)，8·15 (m，1H)，8.28 (m，1H)，10.58 (m，1H)。 實例61 同側-5-氣-N-[4-(2_羥基-5-羥甲基-苯甲醯胺基>環己基卜2-(四氫-硫代嗓喃-4_基氧基）_菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（74毫克， 94477.doc -83 - 200524916 0.39¾莫耳）添加至得自製備16之胺鹽酸鹽（111毫克，〇 26 笔莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（35毫克，〇·2〇毫莫耳）、 得自製備65之酸（400毫克，2.6毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基 胺（170微升，〇·98毫莫耳）在ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中 之溶液内’並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於 二氣甲烷（10毫升）與2Ν鹽酸（15毫升）之間作分液處理，並 分離液層。於減壓下蒸發有機相，並使殘留物在矽膠上藉 管柱層析純化，而得標題化合物。 ^NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.77-2.04 (m? 10H)? 2.38 (m5 2H)，2.69-2.83 (m，4H)，4·05 (m，1H)，4.14 (m，1H)，4.53 (s，2H)，5.37 (m，1H)，6.88 (d，1H)，7.39 (m，1H)，7.82 (m， 1H)，8.21 (m，2H) HRMS:m/z ES+520.1662, [ChHboQNsOsSHr 需要·· 520.1668。 實例62 同側-N-[4-(2-羥基-5-羥甲基-苯甲醯胺基）-環己基卜5-甲基· 2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺
94477.doc -84- 200524916 以得自製備17之 標題化合物係按照實例86中所述之程序 胺與得自製備6 5之酸獲得。 lHNMR (CD3〇D? 400MHz) δ: i 9 , /6,2·03 (m，10H)，2_31 (s， 3H)? 2.39 (m5 2H)? 2.69-2.83 (m , Λ (m，4H)，4·〇5 (m，1H)，4·14 (m，1H)，4.53 (s，2H)，5·37 (m，1H) 6 ss m 6.88 (d，1H)，7.39 (m， 1H)，7.82 (m，1H)，8.11 (m，2H) HRMS:m/z ES + 500.2209, [C26HwN n crri+各 L 26tt33N3〇5SH疒需要：5〇〇 22i4 實例63 同側-5-氟·Ν-[4_(2-經基_4-甲基-苯甲醢胺基）環己基卜2_ (四氫硫代旅喃_4_基氧基）_於驗醯胺
將得自製備78之胺（150毫克，〇·37毫莫耳）、四氫硫代喊 喃-4-醇（WO 94/14793，第77頁）(200毫克，][.69毫莫耳）及 碳酸铯（603毫克，1.85毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合 物’於90 C下稅拌42小時。將已冷卻之混合物以2n鹽酸稀 釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以水，然後以 鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使粗產 物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙g旨：環己烧 94477.doc -85- 200524916 (10 : 90至60 : 40)之溶離梯度液，而得標題化合物， 黑 克。 lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10Η)? 2.3〇.2 5〇 (m，5H)，2.70-2.94 (m，4H)，4.06-4.34 (m，2H)，5.46 1H)，6.28 (m，1H)，6·68 (1H，d)，6.80 (s，1H)，7.32 (d，1H) 8.00-8.18 (m，2H)，8.28 (m，1H)，12.20 (brs, 1H) LRMS: m/z ES+ 510 [MNa] + 微量分析實測值：C，61.31; H，6·18; N，8.56, C25H30FN3O4S需要：c 61.58; H，6·20; N，8.62%。 替代方法： 將N-甲基嗎福琳（11 · 16毫升，101.7毫莫耳）、1_經基苯并= 唑水合物（7·49克，55.5毫莫耳）及1-(3_二甲胺基丙基）_3_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（10.63克，55.5毫莫耳），分次添加至 得自製備之胺（18克，46.2毫莫耳）在Ν，Ν•二甲基甲醯胺 (180毫升）中之懸浮液内。於90分鐘内，逐滴添加私甲基柳 酸（8.43克，55·5毫莫耳）在Ν，Ν-二曱基甲醯胺（4〇毫升）中之 洛液，且一旦添加完成後，即將反應物在室溫下授拌7 2小 時。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物懸浮於四氫吱σ南與 1Ν氫氧化納溶液之混合物中’且將混合物在室溫下授掉1 小時。於真空中移除四氫呋喃，並將殘留水溶液以水（75〇 宅升）稀釋’且以二氯甲烧（總計2升）萃取。將合併之有機 溶液以2Ν鹽酸（150毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 壓下蒸發。使殘留物懸浮於甲醇（250毫升）中，將此懸浮液 在室溫下攪拌1 8小時。濾出所形成之固體，以曱醇洗條， 94477.doc -86- 200524916 並於真空中乾燥，而得標題化合物，20.丨克。 ^-NMR (CDCI3, 400MHz) δ: i.7i (m, 2Η), 1.81 2Η) 1.88-2.06 (m, 6Η), 2.33 (s, 3Η), 2.40 (m, 2Η), 2.77 (m 2Η), 2.84 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.47 (m 1H), 6.28 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.31 (d, 1H) 8.07 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 12.30 (brs5 1H). LRMS : m/z (ES+) 510 [MNa+] 微置分析實測值：C，61.39; H，6·18; N，8·89· C25H3〇FN3〇4S需要·· c 61.58; H，6·20; N，8·62%。 實例64至68
將仔自製備15a與18之適當胺鹽酸鹽（1當量）、適當氣化石黃 ^ (U當量）及三乙胺（3當量）在：氯甲烧（25毫升/毫莫耳） 中之混合物’於室溫下授拌18小時。將溶液以1〇%棒樣酸 ，液洗滌，然後於減壓下蒸發。使產物自醋酸異丙酯、= 晶’而得標題化合物，為固體。 ° 94477.doc -87- 實例 編號 R1 R2 產率 (%) 數據 64 F n 86 toMR (DMSO-d6，400MHz) δ: 1.36 (m，4H)，1.50 (m，2H)，1.58 (m， 2H)，1.84 (m，1H)，1.86 (m，1H)， 2.23 (m，2H)，2.65 (m，2H)，2.74 (m， 2H)，3.28 (m，1H)，3.74 (m，1H)， 5.14 (m，1H)，7.08 (d，1H)，7.72 (m， 2H)，7·90 (dd，1H)，7.98 (d，1H)， 8.25 (d，1H)，8.31 (dd，1H)，8.55 (d， 1H)，9.08 (m，1H). LRMS : m/z (APCI+) 567 [MNa]+ 微量分析實測值：C，56.83; H， 5.37; N，9.97. C26H29FN404S2; 0·1Η2Ο 需要：C，57·15; H，5·39; N， 10.25%。 65a Η n 54 !HNMR (CDC13j 400MHz) δ: 1.48-1·82 (m，8H)，1.92-2.06 (m，2H)， 2.38-2.54 (m，2H)，2.76-2.93 (m， 4H), 3.28-3.40 (m, 1H)5 3.90-4.03 (m，1H)，5.35-5.45 (m，1H)，6.62 (brs，1H)，7.04 (m，1H)，7.58-7.66 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7.95 (d，1H)， 8.08 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8.36 (d， 1H)，8.48 (m，2H)，9.12 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 527 [MHf，549 [MNa]+ 66 F N—s 80 lENMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.43 (m，4H)，1·53 (m，2H)，1·63 (m， 2H)，1.83 (m，2H)，2.25 (m，2H)， 2·66 (m，2H)，2.73 (m，2H)，3.45 (m， 1H)，3.77 (m，1H)，5.13 (m，1H)， 7.83-7.95 (m，3H)，8.10 (d，1H)，8.21 (dd，1H)，8.27 (d，1H)，8.38 (d，1H). LRMS : m/z (APCf) 574 [MNa]+ 微量分析實測值：C，49.80; H， 4.79; N，12.39. C23H26FN504S3 需 要：C，50.08; H，4.75; N，12.69%。 94477.doc -88 - 200524916 67α Η jQ N~s JHNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.50-1.68 (m，6H)，1.70-1.86 (m，2H)， 1.90-2.08 (m，2H)，2.39-2.54 (m， 2H)，2.80-2.97 (m，4H)，3.37 (brs， 1H)，4.23 (brs，1H)，5.49 (m，2H)， 7.09 (m，1H)，7.73 (m，1H)，7.89 (d， 1H)，8.19-8.33 (m，3H)，8.54 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 534 _]+ 68 F jQ N—〇 88 toMR (DMSO-d6，400MHz) δ: 1.51 (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.64 (m， 2H)，1·84 (m，2H)，2.25 (m，2H)， 2.61-2.77 (m，4H)，3.41 (m，1H)， 3.80 (m，1H)，5.14 (m，1H)，7.75 (dd，1H)，7.93 (dd，1H)，8.01 (d，1H)， 8.08 (d，1H)，8.26-8.35 (m，3H)· LRMS : m/z APCI+ 558 [MNa]+ 微量分析實測值：C，51.00; H， 5·22; N，12·60· C23H26FN505S2; 0.3H2O 需要：C，51.06; H，4.96; N， 12.94%。 A=化合物係自甲醇再結晶 B =化合物係另外在矽膠上藉管柱層析純化，使用二氯甲 烷：甲醇（99 : 1)。 實例69 同側-5-襄基- 2- (四氮-硫代喊味-4 -基氧基）-N-[4-(甲苯-4-橫 醯基胺基）-環己基】-菸鹼醯胺
OHSMO / ΗΝ
3 Η C 94477.doc -89- 200524916 .將氯化對甲苯磺醯⑴〇毫克，0·58毫莫耳）添加至得自製 備15a之胺（150毫克，〇·39毫莫耳）與1^•乙基二異丙基胺 (335U升，1.93毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液内， 並將溶液於室溫下攪拌18小時。使混合物於二氯甲烷與碳 酸氫鈉溶液之間作分液處理，分離液層，並將有機相α2Ν 鹽酸洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使粗產 物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯··戊燒（5 ·· 95 至10 0 · 〇 )之〉谷離梯度液’而得標題化合物，14 9毫克。 !HNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m? 10Η), 2.36-2.44 (m，5H)，2.70-2.80 (m，4H)，3·36 (m，1H)，4·02 (m，1H)， 4.96 (d，1H)，5.28 (m，1H)，7.10 (d，2H)，7.78 (d，2H)，7.96 (d，1H)，8.04 (d，1H)，8.22 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 530 [MNa] + 微量分析實測值：C，56.42; H，5·94; N，8.09, C24H3〇FN304S2; 0.7H2O需要：c，56.78; H，5.96; N，8.28 %。 實例70 同側-5-氟基-2-(四氩-硫代哌喃-4-基氧基）_N-[4-(曱苯-2-確 醯基胺基）-環己基卜菸鹼醯胺 94477.doc -90- 200524916
標題化合物係按照實例69中所述之程序，從得自製備15a 之胺與氯化鄰-甲苯磺醯獲得，70%產率。 ^NMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.54-2.00 (m? 10Η), 2.36-2.44 (m，2H)，2.48 (s，3H)，2.74-2.86 (m，4H)，3.36 (m，1H)， 4.02 (m，1H)，4.78 (d，1H)，5.34 (m，1H)，7.34 (m，2H)， 7·48 (t，1H)，7.96-8.04 (m，3H)，8·22 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 530 [MNa] + 微量分析實測值：C，56.43; H，5.95; N，8.23, C24H3〇FN304S2;需 要：C，56·78; H，5·96; N，8.28 %。 實例71 同側-N-[4-(2-輕基-5-甲基-項酿基胺基）-環己基】-2-(四氮_ 硫代旅味-4 -基氧基）-於驗酿胺 94477.doc -91 - 200524916
r.M
0 將三溴化硼（1.15毫升，1M,在二氯甲烷中，M5毫莫耳） 添加至得自製備91之醚（150毫克，0.29毫莫耳）在二氣甲烷 (10毫升）中之冰冷溶液内，並將反應物於〇 °C下攪拌3小 時。藉由添加飽和碳酸鈉溶液（10毫升）使反應淬滅，然後 使用2N鹽酸（15毫升）酸化。分離液層，並於減壓下蒸發有 機相。使粗產物自甲醇再結晶，而得標題化合物，為白色 結晶，53毫克。 !HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.45-1.61 (m, 6H)5 1.63-1.75 (m，2H)，1·84-1·95 (m，2H)，2.21 (s，3H)，2.25-2.35 (m， 2H)，2.63-2.81 (m，4H)，3.08 (brs，1H)，3.78 (brs，1H)，5·23 (m，1H)，6.87 (d，2H)，7.11 (t，1H)，7.22 (d，1H)，7.45 (s， 1H)，7.94 (d，1H)，8·10 (d，1H)，8·27 (d，1H) LRMS : m/z ES+ 528 [MNa] + 實例72 同側-5-氟-N-[4-(7-羥基-喹啉-8-磺醯基胺基）-環己基】-2-(四氫·硫代旅喊基氧基）·於驗酿胺 94477.doc -92- 200524916
將得自製備93之化合物(15〇毫克，〇 26毫莫耳)與碘化鋰 (7〇毫克’ 0.52毫莫耳）在吡。定（2毫升）中之混合物，於回流 下加熱3小時。於減壓下蒸發溶液’將殘留物以甲醇研 製’並濾出所形成之固體，及乾燥，而得標題化合物，為 灰白色固體，119毫克。 !ΗΝΜΚ (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.50-1.64 (m, 8Η), 1.92 (m, 2H)^ 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8·38 (m5 1H)，8.51 (m，1H). 微量分析實測值：C，54·15; H，5.21; N，9.99. C26H29FN4〇5S2; 0·8Η2〇需要：c，54·30; H，5·36; N，9 74〇/〇。 實例73 同側_N-[4-(7•羥基-喹啉-8-磺醯基胺基）_環己基]-2-(四氫-硫代喊喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺 94477.doc -93- 200524916
s 將得自製備92之甲基鱗（67毫克，〇12毫莫耳）與峨化鐘（48 耄克，0.36毫莫耳）在吡啶（2毫升）中之混合物，於回流下 加熱6小時。於減壓下濃縮已冷卻之混合物，並使殘留物 在水與二氣甲烷之間作分液處理。使用1〇%檸檬酸使混合 物酸化至PH4，並分離液層。於減壓下蒸發有機相，並使 產物自醋酸異丙酯結晶，而得標題化合物，為淡黃色針狀 物。 iHNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:1·35_1·64 (m，8H)，1·87 (m 2Η)，2·24 (m，2Η)，2·67_2·83 (m，4Η)，3·27 (m，1Η)，3.76 (m，1H)，5·23 (m，1H)，7·08 (m，1H)，7.34 (d，1H)，7.54 (m 1H)，7.63 (m，1H)，7·91 (d，1H)，8.09 (d，1H)，8.06 (d，iH) 8.23 (m，1H)，8.40 (m，1H)，8.93 (m，1H) LRMS : m/z ES+ 565 [MNa] + 微量分析實測值：C，56.76; H，5·60; N，10.03· C26H30FN4〇5s2; 〇.3 H20 需要·· C，56.98; H，5·63; N，10.22%。 實例74 同側-5-氟_N-[4-(5-羥基-苯并丨1，2，^]嘍二唑-4-磺醯基胺 基）-環己基]-2-(四氩_硫代旅味基氧基於驗醯胺 94477.doc -94- 200524916
將得自製備89之峻（15〇毫克，〇·26毫莫耳）與埃化鐘⑽毫 克，0.52毫莫耳）在三曱基吡啶（2毫升）中之混合物加熱至 130 C ’歷經1小時。使已冷卻之混合物於二氣甲燒與1 檸檬酸之間作分液處理，並分離液層。於減壓下濃縮有機 相’並使殘留物在矽膠上藉管柱層析純化，使用二氯甲 烧：甲醇（98 : 2)作為溶離劑。使產物自醋酸異丙酯結晶， 而得標題化合物，為白色結晶性固體，8 1毫克。 lHNMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 1.48-1.62 (m, 6Η), 1.65 (m, 2H)，1.86 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2.68 (m，2H)，2.75 (m， 2H)，3.37 (m，1H)，3.77 (m，1H)，5.15 (m，1H)，7·49 (d， 1H)，7.89 (m，1H)，7.92 (dd，1H)，8·00 (d，1H)，8.20 (d， 1H)，8.26 (s，1H)，11.07 (s，1H) 〇 LRMS : m/z APCI+ 590 [MNa] + 微量分析實測值：C，48.68; H，4·63; N，12.27. C23H26 FN505S3需要：C，48·66; H，4·62; N，12.34%。 實例75 同側-N-[4-(5 -經基-本并[1，2,5】p塞二嗤-4-績酿基胺基）-環己 94477.doc -95- 200524916 基】-2-(四氫-硫代哝喃基氧基）_菸鹼酿胺
標題化合物係按照實例74 Φ μ、4·、> + 饮，只』β中所述之程序，從得自製備9〇之 醚獲得，為白色結晶性固體。 加歡（DMS0.d6，彻ΜΗζ) δ: i 48」62 ⑽，6η)，ι 別⑽， 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 2H)? 2.73 (m? 2H)? 3.37 (m, 1H), 3.77 (m? 1H), 5.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.89 (m, 1H)5 7.92 (m, 2H)? 8.09 (d, 1H)5 8.20 (d? 1H), 8.24 (m，1H)，li.io (brs，iH)· 微量分析實測值：C，50·20; H，4·95; N，12.48· C23H27N505S3 需 要：C，50·26; H，4·95; N，12.74%。 製備1 2-氣基-5_氟基菸鹼酸 〇
OH 使2-氣基-5-氟-於鹼酸乙酯（50·4克’ 〇·247莫耳）（參閱參考 94477.doc -96- 200524916 資料】1以.0^1^，1993,36(18)’2676_88)溶於四氫呋喃（35〇 毫升）中，並添加2M氫氧化鋰水溶液（247毫升，〇 495莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3天。藉由添加6N鹽酸使 溶液之pH值降至PH1，然後以二氣甲烷萃取（3χ)。使合併 之卒液脫水乾煉（MgS〇4)，並於減壓下蒸發溶劑，獲得固 體，將其以乙醚研製，接著乾燥，而得標題化合物（4〇56 克），為白色固體。 ^HNMR (400MHz? DMSO-d6) ： 5 8.20(S?1H), 8.62 (s, 1H) LRMS (ES+) : m/z [ΜΗ] + 174· 製備2 反式羥基-環己基）-胺基甲酸第三_丁 g旨
HO 將反式-4-胺基環己醇（100克，〇·87莫耳）添加至乙腈（1升） 中’並授拌’接著於1小時内，分次添加二碳酸二_第三_ 丁 酯（208克，0.96莫耳）。將反應物於室溫下攪拌18小時，渡 出所形成之 >儿邊又物’並以醋酸乙醋：己烧（1 : 3，2 5 〇毫 升），然後以己烷（250毫升）洗滌，及乾燥，而得標題化合 物，為白色固體，166.9克。 熔點-167-170°C 製備3 反式"甲烧確酸4 -第三-丁氧擬基胺基-環己g旨 94477.doc -97- 200524916
將氣化甲貌績醯（122.4克，i.07莫耳）在二氣甲烧（彻毫升） 中之溶液，於45分鐘内，逐滴添加至得自製備2之醇（2〇〇 克’ 0.93莫耳）與三乙胺（112.8克，Ul5莫耳）在二氯甲烧 (1升）中之冰冷溶液内。將反應物攪拌15分鐘，然後使其溫 熱至室溫’歷經1小時。將混合物以水（3认5升）洗滌，接 著與梦膠（100毫升’ MerCk60H)—起攪拌。過濾此混合 物’並使渡液於減壓下濃縮至約四分之一體積。添加己烷 (5〇〇毫升），使混合物冷卻至，濾出所形成之固體，乾 燥，及自醋酸乙酯再結晶，而得標題化合物，22丨·丨克。 熔點-146-148°C 製備4 同側-(4-疊氮基-環己基）-胺甲基酸第三_丁 g旨
ch3 一 CHq ch3 將疊氮化納（25.5克，0.39莫耳）添加至得自製備3之甲烧石黃 酸酯（100克，〇·34莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5〇〇毫升）中 之溶液内，並使反應物慢慢溫熱至8〇〇c，及在此溫度下再 94477.doc -98- 200524916 撲:拌24小時。將冰/水（1升）慢慢添加至已冷卻之反應物 中’並濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使固體 溶於醋酸乙酯（200毫升）中，將溶液以水洗滌，脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下蒸發。使殘留固體自己烷再結晶， 而得標題化合物，為白色固體，50.8克。 熔點-79-8l°c：。 製備5 同側-4-胺基環己基胺基甲酸第三_丁酯
s，ch3 ch3 ch3 將5%|巴/炭（5克）與曱苯（10毫升）混合，並添加至曱醇（400 毫升）中之得自製備4之疊氮化物（170克，0.71莫耳）内。使 混合物於室溫下氫化（8〇氣壓}1 8小時，然後過濾。於真空 中蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯（50毫升），接著以己 烧（200毫升）研製。藉過濾分離所獲得之固體，溶於醋酸乙 酉旨（6〇〇毫升）中，並經過CeUte(g)過濾。使濾液於真空中渡 縮’而得軟泥狀物，將其以己烷（3 00毫升）稀釋。藉過濾分 離所獲得之固體，並以己烷中之醋酸乙酯（2〇 : 8〇)洗條。 將母液合併，並於真空中蒸發，使殘留物在矽膠上藉層析 純化，使用醋酸乙酯，然後以甲醇作為溶離劑。使所獲得 之物質自醋酸乙酯與己烷結晶，並與第一份收取產物合 併，而得標題化合物，為白色固體（76克）。
炫點 88-90°C 94477.doc -99- 200524916 製備6 同侧-{4-[(2_氣基_s_氣基峨咬I幾基）胺基】_環己基卜胺甲 基酸第三·丁酯
〇 F
Ο °VCH3 h3c ch3 於1〇刀4里内’將氯化草酷（8毫升，9〇毫莫耳）添加至得自製 備1之酉夂（1〇克，57毫莫耳）與ν，Ν·二甲基甲醯胺（5滴）在二 氣甲燒（2GG毫升）中之冰冷懸浮液内。然後，將此懸浮液於 至狐下攪拌3小時，並在減壓下濃縮。使殘留物與二氣甲 烧共濟’而得中間物氣化醯，為白色固體。 使其溶於二氯甲烷（200毫升）中，使溶液在水浴中冷 卻，接著添加Ν-二異丙基乙胺（20毫升，115毫莫耳）與得自 製備5之胺（13.4克，62毫莫耳）。將反應混合物攪拌18小 % ’以二氣曱烷（1 〇〇毫升）稀釋，並相繼以〖〇%檸檬酸溶 液’飽和碳酸氫鈉溶液（x2)，水，然後以鹽水洗滌。使有 機溶液脫水乾燥（MgSCU)，並於減壓下蒸發，而得標題化 合物’為黃色泡沐物，2 0 · 2克。 1h NMR (400MHz，CDC13): δ 1.27 (s，9H)，"6 (m，2H) U6 (m，6Η)，3·64 (m，1Η)，4·16 (m，1Η)，4·54 (m，1Η) 6·67 (s，1H)，7.80 (m，1H)，8.33 (d，1H). LRMS: m/z ES+ 394 [MNa] + 94477.doc -100- 200524916 製備7 同側-{4](2,5-二氣_,比咬_3_幾基）_胺基】環己基卜胺甲基酸 第三-丁酯
N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之溶液内，並將溶液於室溫 下授拌1小時。添加得自製備5之胺（2·46克，11.5毫莫 耳）’並將反應物於室溫下攪拌3天。於減壓下濃縮混合 物’並使殘留物在10%檸檬酸溶液與醚之間作分液處理。 分離液層，將有機物以另外之1 〇%擰檬酸溶液、水、飽和 碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。使溶液脫水乾燥（MgS04)，並 於減壓下洛發’而付標題化合物，為白色泡沐物，3.61 克。 ^NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.43 (s, 9H)? 1.44-1.92 (m, 8H)，3.63 (m，1H)，4.17 (m，1H)，4.54 (m，1H)，6·55 (m， 1H)，8.14 (s，1H)，8.42 (s，1H) LRMS : m/z ACPF388 [M-H]' 製備8 2-氣基-5-甲基菸鹼酸 94477.doc -101 - 200524916
將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（4·4毫升，26毫莫耳）添加至正一 丁基鋰（9.4毫升，2.5^1，在己烷中，23.5毫莫耳）在四氫吱 喃（50¾升）中之已冷卻（-78 C)溶液内，並將溶液授拌3〇分 鐘。然後添加2-氯基-5-甲基吡啶（3克，23.5毫莫耳），並將 反應物於-78 C下授拌2.5小時。將溶液傾倒在固態二氧化 石反上’並使用水浴溫熱至室溫。以水萃取溶液，使用 2NHC1使水溶液酸化，並以_萃取。將此等有機萃液以水 及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發， 而得標題化合物，為黃色固體，1 ·65克。 ^NMR (CDC13, 400MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) ’ LRMS: m/z APCI+ 172 [MH] + 製備9 同側_{4_[(2-氣基-5-甲基酸第三-丁酯 甲基-吡啶_3_羰基）_胺基卜環己基卜胺
從得自製備8之於驗酸與 標題化合物係按照製備7之方法 得自製備5之胺獲得，為白色泡床物，82%產率。 94477.doc 200524916 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H)5 1.68-1.88 (m, 8H)，2.38 (s，3H)，3.62 (m，1H)，4.08 (m，1H)，4·52 (m，1H)， 6.55 (m，1H)，7.97 (s，1H)，8.27 (s，1H) LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu] + 製備10 同側-{4-[(2-氣·吡啶-3-羰基）-胺基卜環己基卜胺甲基酸第 三-丁酯
標題化合物係按照製備6中所述之程序，從2-氯基菸鹼酸 與得自製備5之胺獲得，97%產率。 ^NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.33-1.49 (brs, 9Η)? 1.52-1.94 (m，8H)，3·63 (m，1H)，4·17 (brs，1H)，4·53 (brs，1H)，6·57 (brs，1H)，7.38 (m，1H)，8·16 (m，1H)，8.48 (d，1H) LRMS : m/z ES + 376 [MNa] + 製備11 同側-(4-{[5-氟基-2-(四氫硫代哌喃-4-基氧基）·吡啶-3-羰 基】·胺基}-環己基）-胺甲基酸第三·丁酯 94477.doc -103 - 200524916
將得自製備6之氣化物（3克，8·!毫莫耳）、四氫硫代哌喃_ 4-醇（W094/14793,第頁）(2·4克’ 2〇·3毫莫耳）及碳酸鉋 (6·5克，20毫莫耳）在乙腈（15毫升）中之混合物，於 下擾拌24小時。使已冷卻之混合物於水與醋酸乙酿之間作 分液處理，並分離液層。將有機相以1〇%檸檬酸溶液、飽 和碳酸氫納溶液、水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，*丄克。 ^NMR (CDC135 400MHz) δ: Ι.44.1.49 (s? 9Η)? i.5〇.l.77 (m, 4Η)，1.79-1.99 (m，4Η)，2·42 2m 9 · 2H)? 2.81 (m? 4H)? 3.65 (m，1H)，4.12 (m，1H)，4.55 1m ς， (m，1H)，5·32 (m，1H)， 8.03 (m，2H)，8.26 (m，1H)， LRMS : m/z ACPI+476 [MNa] + 製備12 同側- (4_{[5-氣基-2-(四氫硫代吸咕 ㈤""心基氧基）-p比唆-3-戴 基卜胺基}-環己基）-胺甲基酸第= 94477.doc -104- 200524916
將得自製備7之氣化物（1克，2·57毫莫耳）、四氫硫代嗓喃_ 4-醇（WO 94/14793，第77頁）（500毫克，4.23毫莫耳）及碳 酸鉋（1.4克，4.23毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物，於回 流下攪拌20小時。使已冷卻之混合物於水（75毫升）與醋酸 乙酯（75毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機相以 水、1NHC1、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾 燥（MgSOd，及在減壓下蒸發。使產物於矽膠上藉管柱層 析純化，使用醋酸乙酯：戊烷（5 : 95至70 : 30)之溶離梯度 液，而得標題化合物，為白色固體，丨〇2克。 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H)，2·41 (m，2H)，2.79 (m，4H)，3.67 (m，1H), 4.13 (m， 1H)，4.60 (m，1H)，5.34 (m，ih)，7.91 (m，1H), 8.14 (d， 1H)，8.47 (d，1H) LRMS: m/z APCI+470 [MH] + 製備13 同側-(4-{[5-甲基-2-(四氫硫代哌喃_4-基氧基）_吡啶-3_羰 基卜胺基卜環己基）-胺甲基酸第三_丁醋 94477.doc • 105 - 200524916
標題化合物係按照製備12中所述之程序，從得自製備9之 氯化物與四氫硫代嗓喃_4_醇（W094/14793，第77頁）獲 得’ 67%產率。 HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.45 (s，9Η)，1.62-1.75 (m， 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, iH), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37(m, 1H)，8.01 (s，2H)，8.35 (m，1H)， LRMS: m/z APCI+450 [MH] + 製備14 基}_環己基）-胺甲基酸第三-丁酯 同側-(4·{[2-(四氫硫代♦味_4_基氧基）峨d幾基】胺
標題化合物係按照製備12中所述之 ^序，從得自製備10之 94477.doc • 106 - 200524916 氯化物與四氫硫代哌喃-4-醇（W094/14793，第77頁）獲 得，84%產率。 hNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.37-1.50 (s，9H)，1·52·2·91 (m，16Η)，3·64 (m，1Η)，4.12 (m，1Η)，4·58 (brs，1Η)，5·41 (m，1Η)，7·04 (m，1Η)，7·98 (d，1Η)，8·22 (m，1Η)，8·53 (d， 1Η) LRMS : m/z ES + 436 [ΜΗ] +，458 [MNa] + 製備15a 同侧胺基-環己基）-5•氟基-2-(四氫硫代哌喃-4-基氧 基）-於驗酿胺鹽酸鹽
將二氧陸圜中之4N鹽酸（50毫升）添加至得自製備丨丨之經保 濩胺（4.1克，9.0毫莫耳）在二氯甲烧（1〇毫升）中之溶液内， 並將反應物於至溫下搜拌3小時。在減壓下蒸發混合物， 使殘留物懸浮於鱗中，並音振此懸浮液。過濾混合物，使 固體於50°C下，在真空中乾燥，而得標題化合物，為灰白 色固體，2.8克。 ^HNMR (CD3OD? 4〇〇MHz) δ: 1.64-2.02 (m, 1〇Η) 2 42 (m 2H),2，S (m, 4H), 3,0 (m, 1H)j4,〇(mj ^：^；；； 94477.doc -107- 200524916 1H)，8.04 (m，1H)，8·18 (d，1H) LRMS: m/z ES+354 [MH] + 製備15b 同側養(4_胺基-環己基）_5_氟基_2_(四氫硫代喊味基氧 基）_菸鹼醯胺
使得自製備15a之胺鹽酸鹽（95毫克，〇·24毫莫耳）於二氣甲 烧與1Ν氮氧化納溶液之間作分液處理，並分離液層。再以 二氣甲烧萃取（2χ)水;^目’並&合併《有機溶液脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，75毫克。 HNMR (CDCI3，400MHz) δ: 1.56-2.06 (m，12H)，2.44 (m， 2H)，2.78 (m，4H)，2.98 (m，1H)，4.16 (m，1H)，5.28 (m， 1H)，8.04 (m，2H)，8.24 (m，1H) 製備16 同側-N-(4-胺基·環己基）-5•氣基-2-(四氩硫代哌喃-4-基氧 基）-菸鹼醯胺鹽酸鹽 94477.doc -108- 200524916
添加至得自製備12之化合 P燒（5毫升）中之溶液内， 。添加二異丙基醚，過濾 將二氧陸圜中之4N鹽酸（15毫升）添加至得自製 物（980毫克’ 2.1毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）十 二異丙基醚洗滌，及 亚將反應物於室溫下攪拌3小時。添加二異丙 所形成之懸浮液，並將固體以另外之二里 在真空中乾燥’而得標題化合物，835毫克。 HNMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 1.57-1.93 (m5 10H)? 2.22-2.30 (m，2H)，2·61-2·78 (m，4H)，3.15 (m，1H)，3·92 (m，lH)，5.17 (m，lH)，7.92-8.12 (m，5H)，8.32 (s，1H) LRMS: m/z APCI+370 [MH] + 微量分析實測值：C，49·92; H，6·29; N，1〇·〇9· C17H24C1N302S; HC1，0·15 H20 需要· C，49.91; H，6·23; N，10.27%。 製備17 同侧胺基-環己基）-5-甲基-2-(四氫硫代哌喃-4-基氧 基）-於驗醯胺鹽酸鹽
94477.doc -109- 200524916 將二氧陸圜中之4N鹽酸（15毫升）添加至得自製備13之經保 護胺（800毫克，L78毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液 内，並將反應物於室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發混合 物，使殘留物懸洋於二異丙基醚，並音振此懸浮液。過濾 混合物，並使固體於5(TC下，在真空中乾燥，而得標題1 合物，為灰白色固體，457毫克。 'HNMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 1.57-1.92 (m, l〇H)5 2.22 2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.9l (m 1H), 5.17 (m,lH), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, lH) LRMS: m/z APCT350 [MH] + 10.38. C18H27fn3〇2S; 10.72% 〇 微量分析實測值：C，55·52; H，7·43; N， HC1; 0.33 H20 需要：c5 55.16; H，7·37; N， 製備18 同側-Ν·(4-胺基-環己基)_2_(四氫硫録唾_4_基氧 給 醯胺鹽酸盥 '
S 從得自製備14 標題化合物係按照製備15a中所述之程序 之化合物獲得，96%產率。 1，54^2·00 (m, 8H)5 2.27 !HNMR (DMSO«d6? 400ΜΗζ) δ: 94477.doc -110- 200524916 2.39 (m，2H)，2.50 (s，2H)，2·59-2·80 (m，4H)，3.14 (brs 1H)，3·92 (brs，1H)，5.22 (m，1H)，7·1〇 (q，1H)，8 〇i (d，’ 1H)，8.11 (m，2H)，8·27 (m，1H) LRMS : m/z ES + 336 [MH] + 製備19 溴化2-胺基-1-(3-乙氧基-2,3_二鲷基丙基）吡鍵
〇 將溴丙酮酸乙酯（51.9克，266毫莫耳）逐滴添加至2_胺基吡 啶（25克，266毫莫耳）在乙二醇二甲基醚（27〇毫升）中之溶 液内，然後將反應物於室溫下攪拌丨小時。濾出所形成之 沉澱物，將固體以醚洗滌，並乾燥，而得標題化合物，為 淡黃色固體，71.9克。 1 腿MR (CDC13, 300MHz) δ: h35 (t，3H)，4 35 (q，2H)， 4.70 (d?lH)? 5.15 (d5lH)5 7.10.7.20 (m, 2H)5 8.1 〇 (m? !H)! 8.25 (d，1H)。 製備20 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氫漠酸鹽
249毫莫耳）在乙醇（750毫 將得自製備19之化合物（71.9克， 94477.doc -111 - 200524916 升）中之懸浮液，於回流下加熱3小時，然後使其冷卻。使 混合物於減壓下濃縮，將殘留物以醚研製，過濾，及乾 燥，而得標題化合物，為固體，64.17克。 1HNMR (CD3OD，300MHz) δ: 1.45 (t，3H)，4.50 (q，2H)， 7·55 (m，1H)，7.95 (m，1H)，8.10 (dd，1H)，8·80 (s，1H)， 8.85 (d5 1H)。 製備21 咪唑并[l，2-a】吡啶-2-羧酸氩溴酸鹽
將得自製備20之酯（5.0克，18.4毫莫耳）在10%氫溴酸水溶 液（90毫升）中之溶液，於回流下加熱6小時。使已冷卻之混 合物於減壓下濃縮，並以二氧陸圜研製殘留物。濾出所形 成之固體，以己烷洗滌，並於減壓下蒸發濾液。將殘留物 再一次以二氧陸圜研製，過濾固體，並乾燥，而得另外之 化合物，總計3.83克。 ^NMR (CD3〇D, 300MHz) δ: 7.57 (m? 1H), 7.96 (d, 1H)? 8·06 (m，1H)，8.78 (s，1H)，8.84 (d，1H)· LRMS : m/z ES+163 [MH] + 製備22 咪唑并[l，2-a】吡啶-8-羧酸甲酯 94477.doc -112- 200524916 Ον
將2_胺基於驗酸甲酯（w〇89/01488，第33頁，製備17)(ι 克，6·56毫莫耳）與氣乙醛（1〇5毫升，6·56毫莫耳）在乙醇 (5毫升）中之混合物，於回流下加熱丨8小時。將已冷卻之混 合物以水（10¾升）稀釋，添加〇·88氨（1毫升），並於減壓下 濃縮溶液。使殘留物溶於甲醇中，並以炭處理暗色溶液， 過遽混合物，及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於石夕膠上藉 管柱層析純化，使用二氣曱烷··甲醇·· 〇 88氨（97 : 2.5 : 〇·5)作為溶離劑，並以醚研製產物，而得標題化合物，768 毫克。 'HNMR (CDC13, 400MHz) δ : 4.02 (s5 3H)5 6.83 (s5 1H) 7.63 (s, 1H)，7.79 (s，1H)，8.00 (d，1H)，8.31 (d，1H)· LRMS : m/z TSP+177.2 [MH+] 製備23 咪唑并【l，2-a】吡啶-8-羧酸
94477.doc -113 - 200524916 將氫氧化經溶液（2·5毫升，1M，在水中）添加至得自製備 22之酯（400毫克，2.27毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液 内，並將溶液於室溫下攪拌90分鐘。於減壓下濃縮溶液， 以移除甲醇，使用2N鹽酸使水溶液酸化，並使混合物在減 壓下蒸發，而得標題化合物，為黃色固體。 ^NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.60 (dd，1H)，8.10 (s，1H)， 8·41 (d，1Η)，8·55 (s，1Η)，9·18 (d，1Η) LRMS : m/z TSP+163 [MH] + 製備24 7·甲氧基·味峻并l，2-a】峨咬-8-甲腈
將 2-胺基-4-甲氧基於驗腈（Archiv.Der.Pharmazie318(6); 1985 ; 481)(1克，6.5毫莫耳）與氣乙醛（1·25克，8毫莫耳） 在乙醇（10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌1小時，然後在 回流下加熱18小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液使已冷卻 之混合物鹼化，並濾出所形成之固體，以水洗滌，及在真 空中乾燦’而得標題化合物，1克。 iHNMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 4.03 (s，3Η)，7.11 (d，1Η)， 7·51 (s，1Η)，7.91 (s，1Η)，8·82 (d，1Η). LRMS: m/z APCI+174 [MH] + 製備25 94477.doc -114- 200524916 羧酸 7-甲氧基-咪唑并Qj-a】吡啶_8、 CH ch3 γ^°
將得自製備24之腈（600毫克，3.47 • 47耄莫耳）在硫酸（3亳升）
升）稀釋已冷卻之溶液，然後添加乙醇， J、吋。以醚（2〇亳 直到沉殿作用發 生為止。渡出所形成之固體，以乙醇及醚洗滌，並於真空 中乾燥。使固體溶於6N鹽酸中，將溶液在90°C下授摔5小 時’並於減壓下濃縮，而得標題化合物，u〇毫克。 LRMS ·· m/z APCI+193 [MH] + 製備26 3-羥甲基-咪唑并口口^】吡啶-8-羧酸乙酯
將8-乙氧羰基咪唑并[ij-a]吡啶（US5294612，實例 114(b))(655毫克，3.45毫莫耳）、醋酸鈉（1.06克，13毫莫 耳）、甲醛（37%水溶液，1.8毫升，22毫莫耳）及醋酸（0.75 94477.doc -115- 200524916 毫升）之混合物，於室溫下攪拌4小時，然後在回流下加熱 6小時。使已冷卻之混合物溶於水（2〇毫升）中，添加碳酸 鉀，以達成pH8，並以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取溶液。將 合併之有機溶液以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫 水乾燥（MgSCU)，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉 管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇：〇·88氨（99.5 : 0.5 : 0至94 : 6 : 0.6)之溶離梯度液，而得標題化合物。 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.45 (t，3H)，2·47 (brs，1H)， 4·51 (q，2Η)，（94(s，2Η)，6.93 (m，1Η)，7·40 (s，1Η)，8·00 (d，1H)，8.51 (d，1H) 〇 製備27 3-經甲基-咪嗤并[l，2-a】p比咬-8-叛酸
將得自製備Μ之醋（200毫克，〇·9毫莫耳）、m氫氧化鈉。 毫升）及甲醇（5毫升）之溶液於室溫下攪拌18小時。使用 鹽酸（2毫升）使溶液酸化，並於減壓下蒸發。 ^NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 5.06 (s 2m 7 、，7·67 (m，1H)， 8.03 (s，1H)，8·66 (d，1H)，9.04 (d，1H). LRMS: m/z ES+193 [MH] + 製備28 94477.doc -116- 200524916 1H-苯并咪唑-4-羧酸
使 3-硝基鄰胺基苯甲酸（j.Chem.Soc. 127 ; 1925; 1791)(4.0 克’ 22毫莫耳）與紅/炭（400毫克）在乙醇中之懸浮液，於室 溫下，使用帕爾振盪器氫化4小時。過濾混合物，並以濃 鹽酸使濾液酸化。添加曱酸（2.49毫升，65.9毫莫耳），並 將溶液於回流下加熱2小時。使溶液於減壓下濃縮至低體 積，在冰中冷卻，並過濾所形成之沉澱物。發生濾液之進 一步沉澱作用，過濾此固體，並使合併之產物自〇·5N鹽酸 再結晶，而得標題化合物，2.62克。 LRMS ： m/z 162.1 [MH+] 製備29 2-胺基-3-異丙基胺基-苯甲酸乙酯
將2-碘丙烷（2.0毫升，20毫莫耳）添加至2,3_二胺基笨甲酸 乙酯（WO 97/10219 實例51(1))(3 克，16.67 毫莫耳）在 N，N_: 甲基甲醯胺（20毫升）中之溶液内，並將溶液於5(Γ(：下攪拌3 94477.doc •117- 200524916 小N·。於減壓下浪縮混合物，並使殘留物在醋酸乙酯(細 宅升）與水（50¾升）之間作分液處理’及分離液層。將有機 層以水（5x50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下 蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙 酯：戊烷（5 : 95至90 : 1〇) ’而得標題化合物，為黃色油， 1.4 克。 ^NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.2〇 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.80 (d，1H)，7.42 (d，1H). LRMS: m/z ES+223 [MH] + 製備30 1-異丙基-1H_苯并味峻-4-叛酸
將得自製備29之胺（1.4克，6·31毫莫耳）在甲酸（15毫升）中 之溶液，於60°C下攪拌45分鐘。添加2M鹽酸（20毫升）與另 外之甲酸（15毫升），並將反應物於回流下加熱12小時。於 減壓下蒸發已冷卻之混合物，並將殘留物首先以醋酸乙酯 研製’及過濾固體，並乾燥。然後，將此固體以熱醋酸乙 酷研製，並過濾固體，及在60°C下乾燥，而得標題化合 物，為淡粉紅色固體，1.16克。 94477.doc -118- 200524916 WNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.61 (d，6H)，5·10 (m，1H)， 7·72 (m，1H)，8.13 (d，1H)，8.39 (d，1H)，9.75 (s，1H)· LRMS: m/z TSP+205 [MH] + 製備31 l_[2-(四氫旅鳴-2-基氧基）-乙基】丨唾_3-叛酸乙醋
將 Η卜坐-3-叛酸乙酉旨（Chem.Ber.52 ; 1919 ; 1345)(1.9克，10 毫莫耳）、2-(2-溴基乙氧基）四氫哌喃（2.25克，10.8毫莫 耳）、碳酸鉀（1.43克，10.4毫莫耳）及峨化鋰（67毫克，0.5 t莫耳）在1-甲基_2_四氫外[：洛酮（20毫升）中之混合物，於8〇 C下加熱17小時。使混合物於水（250毫升）與醋酸乙酯（250 毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機相以水（3χ2〇〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使殘留 油於矽膠上藉管柱層析純化，使用戊烷··醋酸乙酯（91 : 9 至50 : 50)之溶離梯度液，而得標題化合物，為淡黃色 油，1.88克。 HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m，6H)，1·35 (t， 3Η)，3·30 (m，2Η)，3·80 (m，1Η)，4.00 (m，1Η)，4 37 (q， 94477.doc -119- 200524916 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.8〇 (d 1H)，8.05 (d，1H). LRMS ·· m/z ES+341 [MNa+] 製備32 1-[2-(四氫哌喃·2_基氧基）_乙基卜in-吲唑幾酸
將氫氧化鈉（413毫克，1〇·3毫莫耳）在水（3·75毫升）中之溶 液’逐滴添加至得自製備31之酯（1·83克，5·74毫莫耳）在 乙醇（14.7毫升）中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌2 天。使用2Ν鹽酸使混合物酸化至ρΗ3，並使混合物於醋酸 乙酯（75毫升）與水（75毫升）之間作分液處理。分離液層， 亚將水溶液進一步以醋酸乙酯（3χ6〇毫升）萃取。使合併之 有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下蒸發，而得標題 化合物’為白色結晶性固體，1.44克。 [HNMR (DMS0d6, 400MHz) δ : 1.20-1.55 (m5 6Η)5 3.30 (m, 2Η)，3·8〇 (m，1Η)，4·〇〇 (m，1Η)， 4.48 (m，1Η)，4.68 (m， 2H), 7.28 (m5 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d? 1H)? 12.90 (brs5 1H). LRMS : m/z ES· 289 [M-H.] 製備33 5-甲基-l-【2-(四氫哌喃_2_基氧基）乙基卜1H[-吡唑_3_羧酸乙酯 94477.doc -120- 200524916
將3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯（3克，19.5毫莫耳）添加至氫化納 (934毫克，在礦油中之60%分散液，23.35毫莫耳）在四氫 呋喃（50毫升）中之懸浮液内，並將溶液於室溫下攪拌3〇分 在里。添加2-(2-漠基乙氧基）四氫-2 -喊喃（3·5毫升，23.35毫 莫耳）與碘化鋰（50毫克，0.37毫莫耳），並將反應物於回流 下加熱16小時。使已冷卻之混合物於水與醋酸乙g旨之間作 分液處理，並分離液層。將有機相相繼以10%檸檬酸、 水、飽和碳酸氫鈉溶液、水，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層 析純化，使用甲醇：二氯甲烷（1 : 99至5 ·· 95)之溶離梯度 液，而得標題化合物，4.47克。 JHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.38 (t? 3H), 1.40-1.76 (m, 6H)，2.36 (s，1H)，3.41 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3·76 (m，1H)， 4.06 (m，1H)，4.32 (t，2H)，4.37 (q，2H)，4.47 (m，1H)，6.53 (s，1H) LRMS : m/z ES + 305 [MNa] + 製備34與35 5-異丙基-2-[2-(四氩·哌喃_2_基氧基）乙基]-2H-吡唑-3-羧酸 乙酯 與 94477.doc -121 - 200524916 5-異丙基-l-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基】-1H-吡唑_3-羧 酸乙酯
將5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（Chem.與Pharm.Bull.1984 ; 32(4) ; 1568)(509毫克，2.8毫莫耳）、2-(2-溴基乙氧基）四 氫-2-哌喃（732毫克，3.5毫莫耳）及碳酸鉀（483毫克，3.5毫 莫耳）在1-甲基-2-四氫吡咯酮（5毫升）中之混合物，於80°C 下攪拌1 8小時。將已冷卻之混合物倒入醋酸乙酯中，並以 水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸 發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯： 戊烷（20 : 80至40 : 60)之溶離梯度液，而得製備34之標題 化合物，為透明油，663毫克。 'HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.25 (d5 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m，6H)，2.97 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3.54 (m， 1H)，3.75 (m，1H)，4.00 (m，1H)，4.32 (q，2H)，4.54 (t，1H)， 4.68 (m，1H)，4.76 (m，1H)，6·64 (s，1H). LRMS : m/z ACPT311 [MH] + 進一步溶離，提供製備35之標題化合物，242毫克。 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.25 (d, 6Η), 1.38 (t? 3H), 94477.doc -122- 200524916 1.46-1.72 (m，6H)，3.15 (m，1Η)，3·45 (m，1H)，3.65 (m， 1H)，3.81 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.34 (m，2H)，4·39 (m， 2H)，4·49 (t，1H)，6.57 (s，1H). LRMS : m/z ACPI+311 [MH] + 製備36 5-乙基_2H-p比嗤-3_叛酸甲酯
標題化合物係由 Chem.andPharm.Bull.1984 ; 32(4) ; 1568 中所述之方法類推而製成。 ^NMR (DMSO-d65 400MHz) 5 ： 1.20(t5 3H), 2.60(q, 2H), 3.60(s，3H)，6.50(S，1H)。 LRMS ： m/z APCT155 [MH]+ 參 製備37與38 3·乙基-l-[2_(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙基]-1H-吡唑-5-羧 酸甲酯 與 5-乙基小[2_(四氩-2H-哌喃-2-基氧基）6基]_1H_吡唑-3-羧 酸甲酯 94477.doc 123 200524916
標題化合物係由關於製備34與35所述之方法_她 犬只稚，從得自 製備36之酷與2-(2-演基乙氧基）四氫_2-喊喃製成。 製備 37 ·· 1HNMR (CDC13，4〇〇MHz) δ: 1.16 (t ’ 3Η)，ι·38_ 1.75 (m，6Η)，2·48 (m，2Η)，3·35 (m，1Η)，3·54 (m ιη) 3.70 (m，1Η)，3·80 (s，3Η)，3·95 (m，1Η)，4·5〇 (m，1Η) 4 68 (m，2Η)，6.60 (s，1Η)。 ’ · 製備 38 ·· iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1·25 (t，3Η) j 38 1.68 (m，6H)，2.70 (t，2H)，3.38 (m，1H)，3·54 (m，1H)，3 72 (m，1H)，3·85 (s，3H)，4.04 (m，iH)，4.25 (m，2H)，4 43 (m 1H)，6.54 (s，1H) ’ 製備39 5-甲基四氫-哌喃-2-基氧基）乙基]_1H_吡唑_3_羧酸
將仔自製備33之酯（3克，1〇·6毫莫耳）與氫氧化鋰溶液（5〇 笔升，1M，50¾莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之混合物， 於至溫下攪拌24小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，並分離液 層。使用2N鹽酸使水相酸化，並以醋酸乙酯萃取。將此等 -124- 94477.doc 200524916 合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，h8克。 lHNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6Η)? 2.37 (S) 3Η)，3.33 (m，1Η)，3·58 (m，1Η)，3·78 (m，1Η)，4·11 (m， 1H)，4.35 (t，2H)，4.50 (m，1H)，6.59 (s，1H) LRMS : m/z ACPI· 253 [Μ-ΗΓ 製備40 3-乙基·1_[2_(四氫_2H_哌喃-2_基氧基）乙基卜1H-吡唑_5_叛 酸
標題化合物係按照製備39中所述之程序，從得自製備37之 酯製成，為固體。 lHNMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.24 (t, 3Η), 1.41-1.85 (m, 5H)，2·64 (q，2H)，3.42 (m，1H)，3·60 (m，1H)，3·76 (m， 2H)，4.02 (m，1H)，4.57 (m，1H)，4.65-4.81 (m，2H)，6.73 (s，1H) LRMS : m/z ES + 291 [MNa] + 製備41 5-乙基-l_[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙基】_1H_吡唑_3·羧 酸 94477.doc -125 - 200524916
心題化σ物系按照製備39中所述之程序，從得自製備μ之 酯製成，為固體。 HNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.27 (t? 3H)? 1.41-1.89 (m5 6H)，2.71 (q，2H)，3.38-3.64 (m，2H)，3.7-3.85 (m，1H)， 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t5 2H), 4.48 (s? 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s，1H) LRMS : m/z ES+291 [MNa] + 製備42 5_異丙基_2_[2_(四氩-旅喃_2_基氧基）乙基】-2H-吡唑小羧酸
將得自製備34之酯（660毫克，2· 13毫莫耳）與2M氫氧化鈉 (2.5毫升，5毫莫耳）在乙醇（10毫升）中之混合物，於室溫 下搜摔18小時。將反應混合物以醋酸乙g旨稀釋，以〇·5Ν檸 樣酸及鹽水洗條’脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發， 而得標題化合物，為透明油，570毫克。 lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.26 (d? 6Η), 1.43-1.72 (m? 94477.doc -126- 200524916 6H)，3.00 (m，1H)，3.42 (m，1Η)，3·54 (m，1H)，3.77 (m， 1H)，4.02 (m，1H)，4.56 (m，1H)，4.74 (m，2H)，6.75 (s，1H). LRMS : m/z APCI+283 [MH] + 製備43 5-異丙基·1_[2-(四氫·哌喃-2-基氧基）_乙基I-1H·吡唑-3-羧 酸
從得自製備35之 標題化合物係按照製備42中所述之程序 酯，以定量獲得。 (d，6H)，1.46-1.71 (m， 3·62 (m，1H)，3·83 (m， 57 (坩，1H)，6.63 (s，1H)· 1HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1·28 6Η)，3·15 (m，1Η)，3·45 (m，叫， 1Η)，4·12 (m，1Η)，4·34 (m，2Η)，4 LRMS : m/z APCI· 281 [Μ-ΗΓ 製備44 3-乙烷磺醯基胺基_苯甲酸甲酯 於5分鐘内
將氣化乙基績醯（1.2 $ * 宅升， 13.2毫莫耳）在二 94477.doc -127- 200524916 氯甲烧（1 〇毫升）中之溶液，逐滴添加至3 •胺基苯甲酸甲酯 (2克，13.2毫莫耳）與吡啶（ι·6毫升，ι9·8毫莫耳）在二氯甲 烷（30笔升）中之冰冷溶液内。將反應物於室溫下攪拌丨8小 時，然後在2Ν鹽酸與二氯甲烷之間作分液處理。分離液 層，以一氣甲烷萃取水相，並使合併之有機溶液脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉管杈眉 析純化，使用二氣甲烷··乙腈（99: 1至9〇: 1〇)之溶離梯二 液’而得標題化合物，2 · 9 8克。 HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.40 (t，3H)，3.16 (q，2h) 3.94 (s’ 3H)，7.04 (s，1H)，7.24 (m，1H)，7·52 (m，1H)，7 % (m，2H) 5 LRMS: m/z ES+266 [MNa] + 製備45 3_異丙基靖醜基胺基-苯甲酸甲酯
標題化合物係按照製備44中所述之程序，得自3_胺基笨甲 酸甲酯與氣化異丙基磺醯，12%產率。 lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.40 (d5 6Η), 3.32 (m, lH) 3·94 (s，3H)，7·20 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7·56 (m，1H)，7·8〇 (m，1H)，7.88 (s，1H) LRMS: m/z ES+280 [MNa] + 94477.doc -128- 200524916 製備46 甲基續醯基胺基-苯甲酸甲酯
將氣化甲燒磺醯（1〇3毫升，13·2毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫 升）中之溶液，逐滴添加至3-胺基苯〒酸甲酯（2克，13·2毫 莫耳）與三乙胺（3·68毫升，26·4毫莫耳）在二氣甲烷（4〇毫 升）中之冰冷溶液内，並將反應物於室溫下攪拌1 8小時。 添加另外之三乙胺（1·84毫升，13·2毫莫耳）與氣化甲烷磺 醯（0·52毫升，6·6毫莫耳），並將反應物再攪拌2小時。以 1Ν鹽酸小心地使混合物酸化，然後以二氣甲烷萃取（3χ)。 使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下蒸發。 使粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用二氣甲院：乙腈 (99. 1至94 · 6)’而得標題化合物，1.5克。 1HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 3.04 (s，3H)，3·94 (s，3H)， 6·84 (brs，1Η)，7.44-7.58 (m，2Η)，7·86 (m，2Η) LRMS: m/z ES+252 [MNa] + 製備47 3-甲烧碟醯基甲胺基-苯甲酸甲酯
94477.doc 129- 200524916 將氫化納（340毫克，在礦油中之60%，8·5毫莫耳）添加至 得自製備46之磺酿胺（ι·50克，6·5毫莫耳）在四氫呋味（5()毫 升）中之冰冷溶液内，並將溶液攪拌9〇分鐘。添加碘化甲 烷（1.21毫升，19.5毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18 小時。使用1Ν鹽酸使混合物酸化，並以醋酸乙醋萃取 (2χ)。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下 蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用戊燒：醋 酸乙醋：二乙胺（80 : 20 : 0.6至50 : 50 : 1}之溶離梯度 液，而得標題化合物，為白色固體，1·07克。 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 2.96 (s5 3Η)? 3.38 (s, 3Η) 3.94 (s，3Η)，7·08 (t，1Η)，7·64 (m，1Η)，7·98 (m，2Η) LRMS: m/z ES+266 [MNa] + 微量分析實測值：C，49.48; H，5·43; N, 5.78, C10H13NO4S ;需 要：C，49.37; Η, 5·39; N，5.76 %。 製備48 3-甲烷磺醯基甲胺基-苯甲酸
將得自製備47之酯（1·05克，4.3毫莫耳）、氫氧化鋰（43毫 升，1Μ，43毫莫耳）在四氫呋喃（43毫升）中之溶液，於室 溫下攪;拌18小時。使混合物於減壓下濃縮，以移除四氣口夫 喃，並使用2Ν鹽酸使水溶液酸化。濾出所形成之沉殿物， 94477.doc -130- 200524916 以水洗滌，及在真空中乾燥，而得標題化合物，773毫 克。 iHNMR (CD3OD，400MHz) δ: 2.90 (s，3H)，3.45 (s，3H)， 7.50 (m，1Η)，7.70 (d，1Η)，7·90 (d，1Η)，8·10 (s，1Η)· LRMS: m/z ES+252 [MNa] + 製備49 3-乙烷磺醯基胺基-苯甲酸
標題化合物係按照製備48中所述之程序，從得自製備44之 酯獲得，64%產率。 1HNMR (CD3OD，400MHz) δ: 1.30 (s，3H)，3.10 (q，2H)， 7·45 (m，2Η)，7·70 (d，1Η)，7·90 (d，1Η)· LRMS: m/z ES + 252 [MNa] + 製備50 3-異丙基磧醯基胺基-苯甲酸
94477.doc -131 200524916 將得自製備45之酯（398毫克，L55毫莫耳）與氫氧化鋰（15 毫升，1M，15毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液於室 溫下攪拌1 8小時。使混合物於減壓下濃縮，以移除四氫呋 喃’並使用2N鹽酸使水溶液酸化。以醋酸乙醋萃取)此 溶液’將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發，而得標題化合物，376毫克。 lHNMR (CD3OD,400MHz)5 ： 1.35 (d, 6H)? 3.30 (m5 1H)? 7.40 (m，1H)，7.50 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.9〇(s，lH)· LRMS ： m/z ES + 242 [MH] + 製備51至57 將碳酸鉀（2當量）與碘化鉀（〇」當量）添加至適當酚〇當 量）在乙腈（1.25毫升/毫莫耳）中之溶液内，並使混合物溫熱 至90°C。添加2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H•哌喃（1·3當量）， 並將反應物於90 C下授拌72小時。於減壓下濃縮已冷卻之 反應物，並使殘留物在醋酸乙酯與10%檸檬酸溶液之間作 分液處理，及分離液層。將有機相以水、碳酸氩鈉溶液及 鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使 粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯：戊统 (5 : 95至50 ·· 50)之溶離梯度液，而得標題化合物，為透明 油類。 94477.doc 132- 200524916 製備 編號 "si1- R2 CH,〇
OTHP 產率(%) 79 數據 lHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1·5(Μ·90 (m，6H)，3.50 (m，1H)， 3.90 (m，5H)，4.10 (m，1H)，4.20 (m，2H)，4.70 (t，1H)，7.10 (m， 1H)，7.50 (dd，1H)，7.70 (dd，1H). LRMS: m/z ES+ 337 [MNa]+ 52"
OTHP 72 lHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.44-1.90 (m，6H)，3.54 (m，1H)， 3.80-3.96 (m，5H)，4.06 (m，1H)， 4.24 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.96 (m，1H)，7.04 (d，1H)，7.74 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 337 [MNa]+
53J CH00
OTHP 84 'HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.46-1.90 (m，6H)，3.50 (m，1H)， 3.80-3.94 (m，5H)，4.06 (m，1H)， 4.20 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.96 (d，1H)，7.38 (m，1H)，7.74 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 337 [MNa]+ 54" CH3〇
OTHP 72 lHNMR (CDCls, 400MHz) δ: L44-1.94 (m，6H)，2.36 (s，3H)， 3.40-3.68 (m，2H)，3.70-3.96 (m， 5H)，4.10 (m，2H)，4.74 (m，1H)， 7.04 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.62 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+
55J CH3〇
OTHP 46 HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.48-1 ·92 (m，6H)，2.38 (m，3H)， 3.54 (m，1H)，3.80-3.94 (m，5H)， 4.06 (m，1H)，4.22 (m，2H)，4.76 (m，1H)，6.80 (m，2H)，7.70 (d， 1H) LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+ 94477.doc -133 - 200524916 56° 〇Η3〇γΛ^ 。。 ΟΤΗΡ 57 lHNMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ: 1.44-1.90 (m，6H)，2.30 (m，3H)， 3.54 (m，1H)，3.80-3.94 (m，5H)， 4.06 (m，1H)，4.20 (m，2H)，4.76 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.24 (m， 1H)，7.58 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+ 577 0Η3°γΧρ 0 0 ^ΟΤΗΡ 1 80 lHNMR (CDCI3, 400MHz) 6: 1.50-1.90 (m，6H)，2.50 (t，1H)， 3.90 (m，5H)，4.10 (m，1H)，4.25 (m，2H)，4.80 (m，1H)，7.00 (m， 2H)，7.40 (dd，1H)，7.80 (dd，1H). LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 1=3-氣基柳酸甲酯（US4,895,860，第14頁）為起始醇 2=4-氣基-2-羥基苯甲酸甲酯（EP0234872，實例2f)為起始 醇 3=5-氣基_2_羥基苯曱酸曱酯（Ep0234872，實例2c)係作為 起始醇使用 4==2-^基-3-甲基苯甲酸甲酯係作為起始醇使用 5=2-羥基-4-甲基苯曱酸甲酯係作為起始醇使用 6=2-羥基-5-曱基苯甲酸甲酯係作為起始醇使用 7=柳酸甲酯係作為起始醇使用 製備58至64 將得自製備51至57之適當酯（1當量）與氫氧化鋰（1M水溶 液）（8-12毫升/毫莫耳）在四氫吱喃（5-11毫升/毫莫耳）中之混 合物，於室溫下攪拌72小時。使反應混合物於減壓下濃 縮，並使用10%檸檬酸水溶液使殘留物酸化。以醋酸乙g旨 萃取水溶液，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 94477.doc -134- 200524916 (MgS04)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，為透明油 製備 編號 數據 58
〇 〇、 !HNMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.46-1.94 (m，6Η)，3.56 (m，1Η)，3.76-3.90 (m， 2H)，4·10 (m，1H)，4.22 (m，1H)，4.52 (m，1H)，4.74 (m，1H)，7.23 (t，1H)，7.62 (m，1H)，8.12 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 323 [MNa]+ ΌΤΗΡ 59
!HNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.40-1.90 (m，6H)，3.56 (m，1H)，3.86 (m，2H)， 4.16 (m，1H)，4.30-4.46 (m，2H)，4.74 (m，1H)，7.06 (s，1H)，7.14 (m，1H)，8.14 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 323 [MNa]+
OTHP 60
〇 〇、 HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.48-1.90 (m，6H)，3.54 (m，1H)，3·82 (m，2H)， 4.16 (m，1H)，4.28-4.44 (m，2H)，4.78 (m，1H)，7·00 (d，1H)，7.50 (m，1H)，8.16 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 323 [MNa]+ ΌΤΗΡ 61
〇 〇、 ΌΤΗΡ HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.46-1.96 (m，6H)，2.40 (s，3H)，3.54 (m，1H)， 3.70-3.90 (m，2H)，4.10 (m，1H)，4.18 (m，2H)，4.74 (m，1H)，7.20 (m，1H)， 7.44 (d，1H)，7.92-8.06 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 62
OTHP HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.44-1.94 (m，6H)，2.40 (s，3H)，3.54 (m，1H)， 3.78-3.90 (m，2H)，4.08-4.20 (m，1H)， 4.32-4.46 (m，2H)，4·74 (m，1H)，6.88 (s， 1H)，6.96 (m，1H)，8.06 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 94477.doc 135 - 200524916 63 ch3 H〇W 〇 0. 、〇THP lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.44-1.94 (m，6H)，2·34 (s，3H)，3·56 (m，1H)， 3.78-3.92 (m，2H)，4.12(m，lH)，4.30-4.44 (m，2H)，4.72 (m，1H)，6.96 (d，1H)， 7.34 (m，1H)，8.00 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 64 ^MR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.50-1.92 HcW 〇 〇 (m，6H)，3.56 (m，1H)，3·84 (m，2H)， 4.08-4.20 (m，1H)，4.34-4.48 (m，2H)， 4.74 (m，1H)，7.06 (m，1H)，7.16 (m， V-/ W \〇THP 1H)，7.56 (m，1H)，8.20 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 289 [MNaf 製備65 2-羥基-4-羥甲基苯甲酸
〇 OH
將3-羥基芊醇（10克，80毫莫耳）與碳酸鉀（33.35克，240毫 莫耳）之混合物，於二氧化碳下，在密封容器中，於1500-2000 psi及150°C下，攪拌18小時。使已冷卻之殘留物溶於 水中，使用濃鹽酸進行酸化至pHl，並以醋酸乙酯萃取。 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下蒸發。使產物自環己烷/醋酸異丙酯再結晶，而得 標題化合物，740毫克。 iHNMR (CD3OD，400MHz)5 : 4.60(s，2H)，6.84 (m，1H)， 6.90(s，lH)，7.80 (d，1H)· 94477.doc -136- 200524916 製備66 4-乙基-2-羥基-苯甲酸
將3-乙酚（10克，82毫莫耳）與碳酸鉀（34克，246毫莫耳）在 後封谷裔中’於15〇C及二氧化碳大氣下，加熱1 8小時。 使已冷卻之混合物溶於水中，以濃鹽酸使溶液酸化，並過 濾所形成之沉殿物，及乾燥，而得標題化合物，為白色固 體，11.45克。 LRMS ： m/z APCT165 [M-H]' 製備67 2-羥基-5-異丙基·苯甲酸 ΟΗ Ο
將4-異丙盼（ΐ·〇克，7·3毫莫耳）與碳酸舒（2〇3克，ΐ4·7毫莫 耳）於一氧化石反大氣下加熱至15〇。〇。使已冷卻之殘留物懸 竽於酉曰酉义乙酉曰中’並小心地以2Ν鹽酸酸化。分離液層，以 酉曰馱乙S曰萃取水相，並使合併之萃液脫水乾燥（MgS04)， 及在減壓下蒸發，而得帶黃褐色，固體i23克。 94477.doc 137- 200524916 H)，2·90 (m，1H)， 10·40 (s，1H)· ^NMR (CDC13?400MHz) 5 ： 1.2〇(d56H) 6.80 (d，1H)，6.90(s，1H)，7.80 (d，1H)，1〇 製備68 2_羥基-4-異丙基-苯甲酸 〇H 〇
標題化合物係按照製備67中所述之程序，得自％異丙盼 為帶黃褐色固體。 1HNMR (CDC13,400MHz)(5 ·· U0 (d，6H)，2 9〇 (m，1H) 7.00 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.70(s，1H)，1〇.2〇(s，1Η)· 製備69 4-苄氧基_2-羥基苯甲酸苄酯 Q ΟΗ
將溴化芊（111克，〇·65莫耳）、碳酸鉀（90克，0.65莫耳）及 2,4-二羥苯甲酸（50克，0.32莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（250 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌1 8小時。過濾固體，以 Ν，Ν-二甲基甲醯胺洗滌。將水（125毫升）添加至濾液中， 並以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機萃液以5%氫氧 94477.doc •138· 200524916 化鈉溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發❶使 粗產物自60/80石油醚再結晶’而得標題化合物，571克。 ^NMR (CDC13,60MHz)(5 ： 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m? 2H), 7.35 (m, 1H). 製備70 4-苄氧基-2-羥苯曱酸
將得自製備69之化合物（9.0克，27毫莫耳）在乙醇中之5〇/〇 氫氧化鉀内之溶液，於回流下攪拌6小時。在減壓下濃縮 混合物，並使所形成之固體溶於水中’且使用鹽酸酸化 將所形成之固體過濾，並自甲苯再結晶，而得標題化合 物，3 · 1克。 口
熔點 179-180.5°C 製備71 4-氟基-2-甲氧基-苯甲腈
F 將第三-丁醇鉀（2 16毫升 耳）添加至冰冷甲醇（8.7毫 ’ 1M，在四氫呋喃中，216毫莫 升，216¾莫耳）中，並將溶液攪 94477.doc -139- 200524916 拌4 0分鐘。於-7 8 °C下’將所形成之懸浮液逐滴添加至2，4 _ 二氟苯甲腈（30克，216毫莫耳）在四氫呋喃中之溶液内。一 旦添加完成，使反應溫熱至室溫，並攪拌18小時。以己烧 (200毫升）稀釋反應物，並將混合物以水（200毫升）、鹽水 (2x200毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgSCU)，及在減塵下蒸 發。使殘留固體自醋酸乙酯：己烷再結晶，而得標題化合 物，9.8克。 iHNMR (CDC13, 300MHz) 5 ·· 3.90 (s，3H)，6.70 (m，2H)， 7.55 (dd, 1H). LRMS : m/z ES + 152 [MH+] 製備72 4_卞氧基_2-甲氧基·苯甲赌
減壓下蒸發。使殘留物自醋酸乙醋 5小時。將混合物以醋酸乙酯稀 >使溶液脫水乾燥（MgS04)，並於 丨醋酸乙酯··己烷再結晶，而得標 94477.doc -140- 200524916 題化合物，12.73克。 iHNMR (CDC13，300MHz) 5 : 3.88 (s，3H)，5.1〇(s，2H)， 6·60 (m，2H)，7·35-7·50 (m，6H). 製備73 4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲酸
將氫氧化鈉（6.7克，170毫莫耳）在水（50毫升）中之溶液， 添加至得自製備72之化合物（1〇克，42毫莫耳）在乙醇（ι〇〇 耄升）中之懸浮液内，並將反應物於回流下加熱36小時。 並將反應物再加 添加另外之氫氧化鈉（2.0克，5毫莫耳）， 熱24小時。將已冷卻之混合物倒入冰/水（1升）中，並以濃鹽 酸酸化U所形成之沉澱物，並乾燥，而得標題化 。 ^NMR (CDC13, 300MHz) 5 ： 3.98 (s? 3H), 5.1〇 (s? 2H)? 6.80 (m，2H)，7.40 (m，5H)，7.52 (m，1H). 製備74 4-羥基-2_甲氧基_苯甲酸
94477.doc 200524916 將30%把/炭（1 ·5克）添加至得自製備73之化合物（丨1.47克， 44.4毫莫耳）在甲醇（300毫升）中之溶液内，並使混合物於 60 psi及室溫下氫化24小時。經過碎膠過濾混合物，並於 減壓下蒸發濾液。使殘留物自醋酸乙酯：己烧再結晶，而 得標題化合物。 XHNMR (CD3OD, 300MHz) (5 ： 3.80 (s5 3H)? 6.35 (d, 1H)? 6·45 (s，1H)，7.55 (d，1H). 製備75 氣化5-甲氧基-苯并[1，2,5】嘧二唑_4-磺醯 ch3
將5 -甲氧基- 2，1，3-苯并p塞二唾（500宅克，3·〇ι毫莫耳）添加 至冰冷氣磺酸（1.0毫升’ 15毫莫耳）中，並將反應物加熱至 100°C，歷經1小時。將已冷卻之混合物倒入冰水（15毫升） 中，過渡所形成之沉殿物’並乾燥’而得標題化合物，為 米黃色固體，535毫克。 LRMS ·· m/z APCI+ 265, 267 [MH+] 製備76 同侧-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺基）·環己基卜胺甲基酸第 三-丁酯 94477.doc -142- 200524916
將4-甲基柳酸ρ·5克，23毫莫耳）添加至得自製備5之胺 (5·35克’ 25毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物p.88克， 28·8宅莫耳）、1_(3_二甲胺基丙基-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（6.23克，32.5毫莫耳）及Ν-二異丙基乙胺（4.84克，37.5 笔莫耳）在二氣甲烷（65毫升）中之混合物内。將混合物於室 溫下授拌72小時，並以二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋。添加水 (150毫升）’並藉由添加2Μ鹽酸使水層酸化至ρΗ3。分離液 相’並將有機相以水（2x100毫升）洗滌及脫水乾燥 (MgSCU)。於真空中濃縮有機溶液，並將殘留物以熱醋酸 乙S旨研製，而得標題化合物，5.2克。 LRMS : m/z ES + 371 [MNa] + 製備77 同側_N-(4-胺基-環己基）_2_羥基_仁曱基_苯甲醯胺鹽酸鹽
使得自製備76之化合物（5.1克，14·6毫莫耳）懸浮於二氯甲 烷(400毫升)中，並冷卻至〇。。。使混合物於氮氣下滌氣， 並使氯化氫氣體起泡進入混合物中，歷經1〇分鐘，而得飽 和溶液。將反應混合物於4°C下攪拌3小時，然後在真空中 94477.doc -143 - 200524916 濃縮。使殘留物與二氯甲烷共蒸發（2χ)，並以乙醚研製。 藉過;慮分離所獲得之物質’並以乙越洗條，而得標題化合 物，為白色固體（4·21克）。 LRMS ·· m/z ES+249 [ΜΗ+] 製備78 同側-2-氣基-5-氟[4-(2-經基-4-甲基·苯甲醯胺基卜環己 基】-終驗醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（168克， 5.85毫莫耳）添加至二氣甲烷（5〇毫升）中之得自製備77之化 合物（2克，7.02毫莫耳）、得自製備1之酸（1〇3克，5 85毫 莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（〇·95克，7〇2毫莫耳）及N_ 一異丙基乙胺（4·6毫升，26.3毫莫耳）内，並將混合物於室 概及氮大氣下攪拌丨6小時。添加另外之1 _(3_二甲胺基丙 基-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇·56克，2·9毫莫耳），並將混 合物再攪拌2小時。使反應混合物於1Ν鹽酸與二氣甲烷之 間作分液處理。分離液相，並以二氣甲烷萃取（2χ)水層。 使合併之有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，並於真空中濃縮。 使所獲彳于之物質自醋酸異丙酯再結晶，而得標題化合物， 為白色固體（1·3克）。 94477.doc -144- 200524916 LRMS : m/z ES+406 [MH+] 製備79 同側-N-[4-(2-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基）-環己基】_5 氟基_2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3 74毫克， 1·95毫莫耳）添加至得自製備15b之胺（530毫克，ι·5毫莫 耳）、2-芊氧基-5-三氟甲基苯甲酸（US3953595，第9 頁）(400毫克，1·35毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（264毫 克，1.96毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（〇·78毫升，4·5毫莫 耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（30毫升）中之混合物内，並將反應 物於室溫下攪拌18小時。將混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）稀 釋，並以1Ν檸檬酸（20毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2〇毫升） 洗條，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。以醚研 製所形成之固體，而得標題化合物，為白色固冑，728毫 克。 lHNMR (C〇3〇D> 40〇MHz)cJ ： 1.48 (m, 2H), l.6〇 (m, 2] 1-75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m? 4] 94477.doc -145- 200524916 3.97 (m，2H)，5.30 (叫 3H)，7·18 (m，1H)，7 31 (m，2H)， 7.45 (d，1H)，7.53 (d，2H)，7·81 (d，1H)，8 〇9 (m，m)，8 2〇 (m，2H). LRMS ·· m/z ES + 654[MNa] + 製備80 同側_5_氟-N_(4-{2-[2-(四氫-嗓喃-2-基氧基）_乙氧基卜苯子 醯胺基}-環己基）-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺
將得自製備15a之胺（200毫克，〇·5ΐ毫莫耳）、得自製備64 之酸（150毫克，0.56毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基·3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（150毫克，〇.78莫耳）、羥基笨并三唑 水合物（80毫克，〇·59毫莫耳）及队乙基二異丙基胺（225微 升，1.29¾莫耳）在ν，Ν-二甲基曱醯胺（2毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙酯與丨〇%檸 檬酸溶液之間作分液處理，並分離液層。將有機相以另外 之10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然後脫 水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，為 膠質，260毫克。 94477.doc -146 - 200524916 iHNMR (CD3OD，400MHz) 5 : 1·27-2·02 (m，15H), 2.40 (m，2H)，2.65- 2.79 (m，4H)，3.38 (m，1H)，3.72 (m，2H)， 3·88 (m，1H)，4.02-4.16 (m，4H)，4.37(t，3H)，4·58 (m，1H)， 5.31 (m，1H)，7.07(t，lH)，7.16 (d，1H)，7.47(t，1H)，7.95 (d， 1H)，8.06 (m，1H)，8.17 (m，1H)，8.43 (m，1H)· LRMS : m/z APCI+518 [MH-THP] + 製備81 同側-1·丨2_(四氩_喊味_2_基氧基）-乙基】-1Η-Θ丨嗤叛酸（4-{[5 -氣基- 2-(四氫_硫代I»底喊-4-基氧基比咬-3-擬基卜胺 基）-環己基）-酿胺
〈鞋序，惟使用1 基-2-四氫心酮作為反應溶劑’從得自製 - 標題化合物係按照類似製備8〇中所 自製備32之酸獲得，為白色固體。 知，、> iHNMR (CD3〇D，400MHz)5 ·· 1 20 1 e 8H、"“ · ]·53 (m，6H)，U78 (1 8H)，1.94 (m，2H)，2·27 (m，2H) 2 湘 i Z·65 (m5 2H), 2.80 2H)，3.22 (m，1H)，3 3〇 (m，1H) 3H、4 47 r , 夂80 (m，1H)，3·97 (1
3H)，4.47 (m，1H)，4 65 (m，2H U ’，）·20 (m，1H)，7·23 94477.doc -147- 200524916 1H)，7.43 (m，1H)，7.65 (d，1H)，7.78 (d，1H)，7·97 (πι，1H)， 8·10 (m，2H)，8.29(s，lH). LRMS : m/z ES + 648 [MH+] 製備82
基】-1H-吡唑-3-羰基卜胺基）_環己基卜2_(四氫_硫代哝喃-4_ 基氧基）-菸鹼醯胺
將得自製備15a之胺（190毫克，〇·48毫莫耳）、得自製備39 之酸（125毫克，〇·49毫莫耳）、 1-(3-二甲胺基丙基-3-乙基 石反化二亞胺鹽酸鹽（14〇毫克，〇·73莫耳）、卜羥基苯并三唑 水合物（70¾克，〇·52毫莫耳）及小乙基二異丙基胺（26〇微 升，1.44¾莫耳）在n，N_二曱基甲醯胺（3毫升）中之混合 物’於室溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙酯（5()毫升） 與10°/。檸檬酸溶液（50毫升）之間作分液處理，並分離液 層。將有機相以另外之1 〇%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液、鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸 發’而得標題化合物，為膠質，260毫克。 94477.doc -148* 200524916 ^NMR (CDC135 400MHz) (5 ： 1.42-2.04 (m, 15H)? 2.32-2.48 (m，6H)，2.81 (m，4H)，3·41 (m，1H)，3 55 (m，1H)， 3.77 (m，1H)，4.00-4.29 (m，5H)，4·5〇 (m，1H)，5 31 (m， 1H)，6.57(s，1H)，7.07 (m，1H)，8·〇ι·8·13 (m，2H)，8 26 (m， 1H) LRMS : m/z APCI+590 [MH] + 製備83 同側-N-[4-(4-苄氧基-2-乙氧基苯甲醯胺基）環己基】_5•氟 基·2_(四氫-硫代旅喊-4-基氧基）_柊驗醯胺
將碳酸鉀（86.毫克，0.62毫莫耳）與碘化鉀（5毫克，〇〇3毫莫 耳）添加至彳于自貫例79之酚（18〇毫克，〇·31毫莫耳）在乙腈 (5毫升）與Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1毫升）中之溶液内。添加溴 乙烷（30微升，0.4毫莫耳），並將混合物於35<t下攪拌^小 時。於減壓下蒸發混合物，並使殘留物在醋酸乙酯與11^鹽 酸之間作分液處理，及分離液層。將有機相以水、碳酸鈉 溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸 94477.doc < 149- 200524916 .發。使產物於矽膠上藉管柱層析純化’使用醋酸乙酯：戊 •烷（20: 80至70: 30)之溶離梯度液，而得標題化合物，為 油狀物，174毫克。 ^HNMR (CDC13, 400MHz) d ： 1.52(UH), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4U), 5.10(s，2H)，5.26 (m，1H)，6.56 (d，1H)，6.68 (m, 1H)，7 32_’ 7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (m, 1H) LRMS : m/z ES + 608 [MH] + 製備84 同側·Ν·[4_(4々氧基_2_環丙基甲氧基_苯甲酿胺基卜環己 基]_5_氟基-2-(四氫-硫代哌喃基氧基）_菸鹼醯胺
祆題化。物係按照製備83中所述之程序，惟反應係於9〇。匸 下進行從彳于自實例79之酚與（溴基甲基）環丙烷獲得， 8 7 %產率。 lHNMR (CDCI3, 400MHz) δ 1.20-1.38 (m? ih)5 1.64-2.04 :〇·38 (m，2H)，0·64 (m，2H)， (m，10H)，2·40 (m，2H)，2·74 94477.doc -150- 200524916 (m，4H)，3.92 (d，2H)，4.04-4.22 (m，2H)，5.10(s，2H)，5·24 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6.68 (m，1H)，7·30-7·46 (m，5H)， 8.02 (m，2H)，8.16-8.28 (m，3H) LRMS ·· m/z ES + 656 [MNa] + 製備85 同側_N_[4_(4-苄氧基-2-環戊烯氧基-苯甲醯胺基）-環己基l· 5-氟基-2_(四氫-硫代旅鳴-4-基氧基）-於驗酿胺
S 標題化合物係按照製備83中所述之程序，惟反應係於9〇°c 下進行，從得自實例79之酚與溴（代）環戊烷獲得，87%產 率 〇 ^NMR (CDC135 400MHz) δ ： 1 3R ^ T、… J8、2.〇6 (m，18Η)，2·24 (m， 2H)，2.68- 2·72 (m，4H)，4·12 r (如，2H)，4·90 (m，1H)， 5.10(s，lH)，5.24 (m，1H)，6.46 (d , TTN 1ΤΤΛ . 7.48 (m，5H)，7.94 (d，lH)，8.04 h、 …TT、 (坑，2H)，8.16 (d，lH)，8.28 (m，lH) LRMS : m/z ES + 670 [MNa] + I5l - 94477.doc 200524916 製備86 同側-5_1_Ν-(4·{5-甲基-2-[2-(四氫·哌喃-2-基氧基）·乙氧 基】-苯甲醯胺基}-環己基）-2-(四氫-硫代喊喃-4_基氧基）-於 鹼醯胺
將得自實例22之酚（1.29克，2.65毫莫耳）、碳酸鉀（690毫 克，5毫莫耳）及2-(2-溴基乙氧基）四氫_211-哌喃（840毫克， 4毫莫耳）在1-甲基-2-四氫吡咯酮（1〇毫升）中之混合物，於 60°C下加熱4小時，接著於室溫下再18小時。將混合物以 醋酸乙醋稀釋’並以水（χ3)，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使殘留物於石夕膠上藉管柱層 析純化’使用醋酸乙酯作為溶離劑，而得標題化合物，為 白色泡沫物，1.20克。 HNMR (CDC13，400MHz) 5 : !·37 (m，2H)，1.46 (m，2H)， 1.61 (m，4H)，1.76 (m，4H)，1.92 (m，4H)，2.33(s，3H)，2·43 (m， 2H)，2.72 (m，4H)，3.39 (m，1H)，3.72 (m，1H)，3.86 (m，1H)， 4.13 (m，3H)，4.30(t，2H)，4.54 (m，1H)，5.24 (m，1H)，6.87 (d， 1H)，7.21 (d，1H)，8.04 (m，3H)，8.13 (d，1H)，8.26(dd，lH)。 94477.doc -152- 200524916 LRMS ： rn/z APCI'614 [M-H'] 製備87 1H-吲唑-7-羧酸
N 將亞硝酸鈉（1.9克，27.6毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液，逐 滴添加至2-胺基-3-曱基苯甲酸甲酯（US4,657,893製備Π) (4· 14克’ 25毫莫耳）在醋酸（50毫升）中之冰冷溶液内。然 後，將此溶液逐滴添加至第三-丁基硫醇（2·26克，25毫莫 耳）在乙醇（70毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌。使用飽 和碳酸鈉溶液將混合物之ρΗ值調整至5·5 ,並將混合物倒 入鹽水中。以醋酸乙酯萃取此混合物，使合併之有機萃液 脫水乾燥（NazSO4)，於減壓下濃縮，並使殘留物與二氣甲 烷及庚烷一起共沸。使殘留物溶於二甲亞砜（4〇毫升）中， 並逐滴添加至第三-丁醇鉀（14.05克，126毫莫耳）在二甲亞 颯（150毫升）中之懸浮液内，且將反應物在室溫下攪拌二小 時。將反應物小心地傾倒至1N鹽酸中，並以醋酸乙酯X 取。將合併之有機萃液以1N鹽酸洗條，脫水乾9 = (NaJO4)，及在減壓下蒸發。以異丙醇將產物配成漿液^ 添加足量二氣曱烧以完全溶解，並蒸發溶液。 之固體，以異丙醇洗滌，而得標題化合物， 體。 濾出所形成 為灰白色目 94477.doc -153- 200524916 微量分析實測值：C，59.26 ; H，3.73 ; N，17.28. C8H6N ^ 需要 C，5 9.31 ; H，3.51 ; N，17.42%。 熔點 230-233°C . 製備88 、氣基- 同側-N-[4-(4-芊氧基-2-羥基-苯甲醯胺基）_環己基卜5 2 _ (四氮·硫代喊鳴-4 -基氧基）_於驗釀胺
標題化合物係按照類似實例6至14中所述之程序，惟使 n，n-二曱基甲醯胺作為反應溶劑，從得自製備i5a之胺與 得自製備70之酸獲得，為油狀物，32%產率。 【HNMR (CDC13, 400MHz)5 : 1·60-2·1〇 (m，1〇H)，2 4〇 (m， 2H), 2.70- 2.90 (m，4H)，4.14 (m，1H)，4 28 (m，1H), 5.08(s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d，1H)，7.30-7.46 (m，6H)，8.04-8.14 (m，2H), 8 28 (m，1H) LRMS : m/z ES + 602 [MNa] + 微量分析實測值：C，64.09 ; H，5·96 ; N，7·〇8, c3ih34FN3〇5S ; 需要C，64·23 ; H，5.91 ; N，7.25%。 94477.doc -154- 200524916 製備89
其中R1為F ’且R2具有下式 ?h3
N〜s 將得自製備15a與18之適當胺鹽酸鹽〇當量）、適當氯化石黃 醯（1.3當量）及三乙胺（3當量）在二氣甲烷（25毫升/亳莫耳） 中之混合物，於室溫下攪拌丨8小時。將溶液以丨〇%檸檬酸 溶液洗務’然後於減壓下蒸發。使產物自醋酸異丙酯結 晶’而得標題化合物，為固體。 WNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 : 1.51 (m，6H)，1·66 (m， 2Η)，1·90 (m，2Η)，2·27 (m，2Η)，2·69 (m，2Η)，2·76 (m， 2Η)，3·22 (m，1Η)，3·77 (m，1Η)，4.14(s，3H)，5·16 (m，1Η)， 7.49 (d，1H)，7.90 (d，1H)，7.98(dd，lH)，8·03 (d，1H)，8·28 (d，1H)，8.35 (d，1H) 〇 94477.doc -155- 200524916 LRMS : m/z (APCI+)604 [MNa] + 微量分析實測值：C，48.89 ; H，5.31 ; N，11.49· C24H28FN5〇5S3 ; 〇·4Η20需要C，48.95 ; H，4.93 ; N，11.89% 〇 製備90
其中R1為H，且R2具有下式
將得自製備15a與18之適當胺鹽酸鹽（1當量）、適當氣化石黃 醯（1.3當量）及三乙胺（3當量）在二氣甲烷（25毫升/毫莫耳） 中之混合物，於室溫下攪拌18小時。將溶液以1〇%檸檬酸 溶液洗滌，然後於減壓下蒸發。使產物自醋酸異丙酯結 晶，而得標題化合物，為固體。 1HNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 : 1·52 (m，6H)，1.67 (m， 2H)，1.90 (m，2H)，2·32 (m，2H)，2.70-2.82 (m，4H)，3·23 (m，1H)，3.76 (m，1H)，4.13(s，3H)，5.25 (m，1H)， 7.10(dd，lH)，7.49 (d，1H)，7.90 (d，1H)，7.93 (d，1H)， -156- 94477.doc 200524916 8.11(d，lH)，8.25(m，lH)，8.35(d，lH). LRMS : m/z (APCI+)586 [MNa] + 微量分析實測值：C，50.60 ; H，5·11 ; N，12·23· C24H29N5〇5s3 ; 0·1Η2Ο需要C，50.97 ; H，5.20 ; N，12.38% 0 製備91 同側·Ν-【4-(2_甲氧基-5-甲基-苯磺醯胺基）_環己基]_2-(四 氫-硫代喊味-4-基氧基）_於檢酿胺
使得自製備18之胺鹽酸鹽（500毫克，1.34毫莫耳）溶於二氣 甲烧中，將溶液以1N氫氧化鈉溶液洗滌，然後脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發。將丨-^-二甲胺基丙基）_3_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（385毫克，2〇1毫莫耳）添加至此胺、 1-經基笨并三唑水合物（181毫克，ι·34毫莫耳）、氣化6-甲 氧基，間-甲苯磺醯（267毫克，1.21毫莫耳）及Ν-乙基二異丙 基胺（934微升，5.36毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升） 中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌丨8小時。於減壓下 蒸發混合物，並使殘留物在石夕膠上藉管柱層析純化，使用 94477.doc -157- 200524916 醋酸乙酯：戊烷（50 : 50)，而得標題化合物，為白色固 體，317毫克。 iHNMR (CDC13, 400MHz)6 : 1.53-1.72 (m，6H)，1.74-1.87 (m，2H)，1.90-2.02 (m，2H)，2.33(s，3H)，2.38-2.49 (m，2H)， 2.72-2.86 (m，4H)，3.23 (brs，1H)，3.89-4.04 (m，4H)，5·ι〇 (d，1H)，5.36 (m，1H)，6·91 (d，1H)，7.01 (m，1H)，7·31 (d，1H)，7.64(s，1H)，7·93 (d，1H)，8.18 (d，1H)，8.47 (d， 1H) LRMS : m/z ES + 542 [MNa] + 製備92 同側-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺醯基胺基）_環己基卜2-(四 氫-硫代旅鳴-4-基氧基）-於驗酿胺
標題化合物係按照如下述之程序，從得自製備1 8之胺與7 _ 甲氧基邊琳（8}〇1.(3〇111111.2000;30(2);367)獲得，為白色結 晶· 將氯磺酸（〇·2ΐ毫升，3.2毫莫耳）逐滴添加至冰冷7-甲氧基 94477.doc -158- 200524916 喹啉（Syn.C〇mm.2〇〇〇 ; 30(2) ; 367)(1〇〇毫克，〇 63毫莫耳） 中，然後將溶液加熱至1 00。〇，歷經i小時。將已冷卻之混 合物傾倒在冰上，慢慢添加碳酸氫鈉，接著是乙腈（30毫 升）與得自製備15a之胺（171毫克，0.44毫莫耳）。然後添加 三乙胺（0.2毫升，1.44毫莫耳），並將溶液於室溫下攪拌18 小時。於減壓下蒸發溶液，並使殘留物在二氣甲烧與水之 間作分液處理。於減廢下蒸發有機層，並使殘留物在石夕膠 上藉管柱層析純化，使用二氣甲烷··甲醇（98 ·· 2)。 hNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 : 1.40 (m，4H)，1.52 (m， 4H)，1.88 (m，2H)，2.24 (m，2H)，2·67 (m，2H)，2·76 (m， 2H)，3.25 (m，1H)，3.74 (m，1H)，4.02 (s，3H)，5·24 (m，1H)， 7.08 (dd，1H)，7.52 (dd，1H)，7.60 (d，1H)，7.70 (d，1H)， 7·92 (dd，1H)，8.03 (d，1H)，8.25 (m，2H)，8.45 (d，1H)， 8·99 (dd，1H) 〇 LRMS : m/z (APCI+)579 [MNa] + 微量分析實測值：C，56.88 ; H，5·87 ; N，9.80. C27H32N405S2 ; 0·6Η2Ο需要C，57.14 ; H，5.90 ; N，9.87% 〇 製備93 同側-5-氟-N-[4-(7-甲氧基奎淋-8-績醯基胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代旅喃-4-基氧基）_於驗醯胺 -159- 94477.doc 200524916 ch3
將氯％酸（0.21毫升，3·2毫莫耳）逐滴添加至冰冷甲氧基 喹啉（8乂11.0：〇111111.2000;30(2);3 67)(100毫克，0.63毫莫耳） 中，然後將溶液加熱至l〇〇°C，歷經1小時。將已冷卻之混 合物傾倒在冰上，慢慢添加碳酸氫鈉，接著是乙腈（3〇毫 升）與得自製備15a之胺（171毫克，〇·44毫莫耳）。然後添加 二乙胺（0.2毫升，1.44毫莫耳），並將溶液於室溫下搜拌18 小時。於減壓下蒸發溶液，並使殘留物在二氣甲烧與水之 間作分液處理。於減壓下蒸發有機層，並使殘留物在矽膠 上藉管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇（98 : 2)，而得標 題化合物，為白色固體，154毫克。 iHNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 : 1·42 (m，4H)，1·54 (m， 4H)，1.86 (m，2H)，2·23 (m，2H)，2·66 (m，2H)，2.77 (m， 2H)，3·25 (m，1H)，3·75 (m，1H)，4.03(s，3H)，5·16 (m，1H)， 7.53 (dd，1H)，7·60 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.89 (dd，1H)， 8.01 (d，1H)，8.26 (m，2H)，8.45 (d，1H)，8·98 (dd，1H)。 LRMS : m/z (APCr)573 [Μ-ΗΓ 於驗醯胺衍生物（I)之活趙外活性 94477.doc •160- 200524916 式⑴菸鹼醯胺衍生物之PDE4抑制活性，係藉由化合物 抑制cAMP被PDE4水解成AMP之能力，進行測定 (ThompsonJW, TeraskiWL，EpsteinPM，StradaSJ.，’’核誓酸石舞 酸二酯酶之檢測與同功酶多分子形式之解析’f，環狀核苷 酸研究上之進展，由 BrookerG，GreengardP，RobinsonGA 編 著，Raven 出版社，NewYork 1979，10 第 69-92頁）。以PDE4 培養經氚標識之cAMP。於培養後，所產生之經放射性標 識之AMP能夠結合矽酸釔SPA珠粒。隨後此等SPA珠粒會 產生光，其可藉由閃爍計數定量。PDE4抑制劑之添加會 阻止AMP自cAMP形成，且計數減少。PDE4抑制劑之IC50 可被定義為，與只有PDE4(無抑制劑）之對照井比較，會導 致計數上之50%降低之化合物濃度。 式（I)菸鹼醯胺衍生物之消炎性質係藉由其抑制TNF α自 人類末梢血液單核細胞釋出之能力而証實（亦參閱 YoshimuraT, KuritaC，NagaoT,UsamiE，NakaoT，WatanabeS， KobayashiJ，YamazakiF，TanakaH，NagaiH·，’’cAMP-填酸二酉旨 酶同功酶抑制劑對於藉由脂多糖刺激人類末梢血液單核細 胞之細胞活素生產之作用n，Gen .Pharmacol.，1997，29 (4)， 第63頁）。靜脈血液係自健康志願者收集，並使單核細胞 經過Histopaque(Ficoll)緩衝塾，藉由離心分離而純化。自 此等細胞之TNF α生產係藉由脂多糖之添加而被刺激。於 LPS存在下培養1 8小時後，移除細胞上層清液，並藉由 ELISA測定TNFoc在上層清液中之濃度。PDE4抑制劑之添 加會減少所產生之TNFa量。測定IC5〇，當與LPS刺激之對 94477.doc -161 - 200524916 照井比較時’其係等於獲得TNFoc生產之50%抑制之化合物 濃度。 所有實例均在上述檢測中測試，並發現具有IC5〇(TNFa 篩檢）低於300 nM。且對於大部份經測試之化合物，已發 現其具有IC50(TNFa篩檢）甚至低於1〇〇 nM。 關於實例之數據係呈現於下文，其中TNFa與PDE4抑制 係以IC5〇值呈現，以nM表示。 實例編號 IC5〇(TNFa if^)(nM) IC50(PDE4 抑制)(_ 1 4 2 3 3 2 4 5 5 3 6 2 7 4 8 4 9 6 10 0.3 11 1 12 0.1 13 0.6 14 0.1 15 0.4 16 4 17 7 18 10 19 0.8 20 1 21 0.6 94477.doc -162- 200524916 22 0.02 23 0.1 24 0.4 25 0.8 26 14 27 0.7 28 12 29 0.4 30 2 31 1 32 10 33 0.07 34 1 35 0.02 36 2 37 0.5 38 0.4 39 6 40 10 41 0.05 42 0.02 0.3 43 0.002 44 0.001 45 0.02 46 1 47 0.2 48 2 49 0.3 50 1 51 0.1 52 0.03 94477.doc -163- 200524916 53 0.01 54 0.1 55 17 56 20 57 0.07 58 1 59 1 60 0.06 61 3 62 12 63 0.002 0.5 64 0.03 65 0.02 1.8 66 0.1 67 0.8 68 3 69 15 70 2 71 1 72 0.001 73 0.03 74 1 3.5 75 1 94477.doc 164-

Claims (1)

  1. 200524916 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    其中： R1係選自Η、i基及（CVC4)烷基； z為連結基，選自CO與S02 ; R2係選自苯基、苄基、莕基、雜芳基及（c3-c8)環烷基， 其母一個係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自鹵基、CN、CONR3R4、（(VC6)烷基、鹵基烷 基、OH、羥基（Ci_c6)烷基、（(C3(8)環烷基）_((：：1(6)烷 基、笨基（視情況被OH及/或i基取代）、（c3_C8)環烷基 及NR3R4 ;且 R3與圮各獨立選自Η、（CrQ)烷基及S〇2(Cl_C4)烷基； 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 根據請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其中Rl為H、 鹵基、ch^C2h5。 鹽或溶劑合物，其中R2為
    根據請求項1或2之化合物、 基、 喃、 94477.doc 200524916 咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、宇 基或％丙基’其每一個係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自鹵基、CN、c〇NR3R4、（Cl _C6)烷基、 鹵基（CVC6)烷基、OH、羥基（Ci_c6)烷基、（(C3_C8)環烷 基HCi -C6)烷基、苯基（視情況被〇H及/或鹵基取代）、 (C3-C8)環烷基及 NR3R4。 4·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中Rl為 Η、F、C1 或 CH3。 5·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中r2為苯 基、咪唑、啕唑、喳啉、喹唑啉、二氳苯并呋喃、苯并 嘧一唑、苯并崎二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、 峨唑并吡啶、芊基或環丙基，其每一個係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自CH3、n(CH3)S02CH3、 nhso2ch2ch3、NHS02CH(CH3)2、OH、ch2oh、α、F、C2H5、 CH(CH3)2、c2H4OH、CF3。 6·根據睛求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中Rl為 F 〇 7·根據睛求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中z為 CO 〇 8·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R2係選 自由下列所組成之群組： 94477.doc 200524916
    94477.doc 200524916
    94477.doc -4- 200524916
    H〇 丫^ N、s， 9·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R2係2-經基冰甲基·苯基。 10·根據凊求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群 組： 同側-Ν-[4-(環丙烷羰基-胺基）-環己基]士氟-2-(四氫-硫代哌 喃-4-基氧基）-於驗酿胺， 同側-5-氟-N-[4-(2-曱基-笨曱醯胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代 I喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-5-氟-N-[4-(3-曱基-笨曱醯胺基）_環己基]-2-(四氫-硫代 哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 94477.doc 200524916 同側-5-氟-N-[4-(4-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代 哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-環己基}_2_ (四氫-硫代喊喃-4-基氧基）-於鹼酸胺； 同側-N-[4-(2,5-二甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四氫_硫 代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(3-曱烷磺醯基-甲基-胺基-苯甲醯胺基環己 基]-2-(四鼠-硫代喊喃·4-基乳基）-於驗酿胺； 同側-N-[4-(3-乙烧磺醯基胺基-苯甲醯胺基）_環己基]_5_氟_2_ (四氫-硫代喊喃_4_基氧基）_菸驗醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[3-(丙烷-2-磺醯基胺基）-苯甲醯胺基;μ環己 基卜2-(四氫-硫代哌喃冰基氧基）-菸鹼醯胺； 同側氣-N-[4-(2-經基_4_經曱基·苯甲醯胺基）_環己基]_2_(四 氫·硫代哌喃斗基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5_氟-Ν-{4-[(1Η-咪唑-4-羰基）-胺基]-環己基}-2-(四氫-硫 代哌喃斗基氧基）_菸鹼醯胺； 同側米唾并[l，2-a]u比咬-8-緩酸（4-{[5-It -2-(四氩-硫代喊味-4· 基氣基X。定各幾基]-胺基}-環己基）_醯胺； 同側-2-曱基-味唑并[ij-a]吡啶各羧酸（4-{[5-氣丨(四氫_硫代 喊喃-4-基氧基）_吡啶_3_羰基]_胺基卜環己基）_醯胺； 同側米唾并[l，2-a]吡啶-2-羧酸（4-{[5_氟_2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基X咬-3-幾基]-胺基}-環己基）_酷胺； 同側-N_[4-(4-氣-2-羥基-笨曱醯胺基）_環己基]-5-氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧基）-菸鹼醯胺； 94477.doc 200524916 同側-N-[4-(2-氯-4-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四氫- 硫代喊嚼-4-基氧基）-於驗酿胺， 同側氯-4-羥基-苯曱醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四氫_ 硫代p瓜鳴-4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-N-[4-(3,5-二氯-4-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]_5_氟-2-(四 氫-硫代哌喃-4_基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(4,5-二氣-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四 氫-硫代哌喃-4_基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N_[4-(4-氟-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四氫_ 硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(4-羥基-3-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-5-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-4,5-二甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四氫_硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(4-羥基-3,5-二甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(5-氟-2-羥基-苯曱醯胺基）-環己基]-2-(四氫- 硫代哌喃_4_基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(3,5-二氣-2-羥基-苯甲醯胺基）_環己基]-5-氟-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(5-氣基-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 94477.doc 200524916 同側-5-氟-N-[4-(2-經基-3-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]四 氫-硫代喊喃-4-基氧基）-終驗酿胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-苯曱醯胺基）_環己基(四氫-硫代 哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-2-羥基^奎啉-4-羧酸（4-{[5_氟-2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧 基）_峨唆-3-幾基]-胺基}-環己基）-S藍胺； 同側-6-羥基-2-甲基^奎琳-4-羧酸（4_{[5_氟-2-(四氫-硫代威喃-4-基氧基）-?比σ定-3-幾基]-胺基}-環己基）_酿胺； 同側-8-羥基-峻啉斗羧酸（4_{[5_氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧 基X °定-3-幾基]-胺基卜環己基）-驢胺； 同側-ΙΗ-呻唑-7-羧酸（4-{[5-氟-2-(四氳-硫代哌喃冬基氧基）-峨°定_3_羰基]-胺基}-環己基）_g盘胺； 同側-1H-啕唑-6·羧酸（4_{[5_氟-2-(四氫-硫代哌喃冰基氧基）_ 峨σ定-3-幾基]-胺基}-環己基）-酿胺； 同側-5-氟-Ν-[4-(2-羥基-5-羥甲基-苯甲醯胺基）_環己基]-2-(四 氫·硫代喊喃-4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-5-氟-Ν-[4·(3-羥基·苯甲醯胺基）-環己基]_2_(四氫-硫代 17辰喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-Ν-[4-(4-乙基-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四 氫-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-N-[4-(5-乙基-2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-異丙基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四 氫-硫代喊喃-4-基氧基）_於驗酿胺； 94477.doc 200524916 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-5-異丙基-苯甲醯胺基）_環己基]_2-(四 氫-硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[(5-甲基_1H-咪唑-2-羰基）-胺基環己基}_2_ (四氫4代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-Ν-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-環己基}-5-氟_ 2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-1H_啕唑-3-羧酸（4_{[5_氣-2-(四氫·硫代哌喃·4·基氧基）· 峨啶-3-羰基]-胺基卜環己基）_醯胺； 同側-1Η_苯并咪唑斗羧酸（4-{[5-氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧 基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）_醯胺； 同側-峨嗤[l，5-a]吡啶冬羧酸（4-{[5_氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基 氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-環己基）-醯胺； 同側-1-異丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(4-{[5-氟-2-(四氫-硫代哌 σ南-4-基氧基）_峨σ定-3-幾基]-胺基}-環己基 >醯胺； 同側-Ν-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]_2_(四氫-硫 代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-Ν-[4-(2-羥基-5-甲基-苯甲醯胺基）_環己基]-2-(四氫-硫 代喊鳴-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-Ν-{4-[(1，5-二甲基-1Η-吡唑-3-羰基）-胺基]_環己基}_2-(四 氣-硫代ρ底喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-Ν-{4-[(2,3_二氫-苯并呋喃-7-羰基）-胺基]-環己基卜2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側各羥甲基-味唑并[i，2-a]吡啶各羧酸（4_{[5-氟-2·(四氫-硫 代喊喃-4-基氧基）-吡啶各羰基]-胺基卜環己基）_醯胺； 94477.doc 200524916 同側-5_氣善(4-{[l-(2-羥基-乙基甲基_1Η-吡唑-3-羰基]-胺 基卜環己基）-2-(四氫-硫代哌喃+基氧基卜菸鹼醯胺； 同側小(2-羥基·乙基）_1H-吲唑各羧酸（4_{[5_氟-2-(四氫-硫代 嗓喃-4-基氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）_醯胺； 同側·Ν_(4-{[5-乙基小(2-羥基-乙基）_1H-吡唑_3_羰基]_胺基卜 環己基>5-說-2_(四氫-硫代嗓喃_4_基氧基）_菸驗醯胺； 同側-N-(4-{[5-乙基-2-(2-羥基-乙基）_2H-吡唑-3_羰基]-胺基卜 環己基）-5-氟-2-(四氫-硫代喊喃4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-5-氟-N-(4-{[2_(2-經基-乙基）-5-異丙基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-環己基）-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-Ν-(4-{[1-(2-羥基-乙基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-羰基]-月女基}-環己基）_2-(四氫-硫代旅喃-4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-N-[4-(2,4-二羥基-苯曱醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(四氫-硫 代哌喃_4_基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-5-三氟曱基苯曱醯胺基）-環己基]-2- (四氫-硫代哌喃冰基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-3-甲基-味唑并[l，2-a]吡啶-8-羧酸（4-{[5-氟-2-(四氫·硫代 哌喃-4-基氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-環己基）-醯胺； 同側-5-氣-N-[4-(2-羥基-5-羥甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(四 氣-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗醢胺； 同側-N-[4-(2-羥基-5-羥甲基-苯曱醯胺基）-環己基]-5-甲基-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-曱基-笨曱醯胺基）-環己基]-2-(四 氫·硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 94477.doc •10- 200524916 同側-5-氟-N-[4-(喹啉-7-磺醯基胺基）_環己基]_2_(四氫_硫代 喊喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-N_[4-(喳啉-7-磺醯基胺基）_環己基]_2_(四氫_硫代哌喃· 4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-N-[4-苯并[1，2,5]嘧二唑-5-磺醯基胺基]_環己基]_5_氟_2_ (四氫-硫代喊喃-4-基氧基）-菸驗醯胺； 同側-N-[4-苯并[1，2,5>塞二唑-5-磺醯基胺基]環己基]冬(四 氫-硫代旅喃-4-基氧基）·於驗酸胺； 同側-N-[4-笨并[1，2,5]呋咕-5-績醯基胺基]_環己基](四 氲-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側-5-氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧基>N_[冬(甲苯斗磺醯基 胺基）-環己基]-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧基）_N-[4_(甲笨_2_磺醯基 胺基）-環己基]-菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(2-經基-5-甲基績醯基胺基）_環己基>2_(四氫_硫 代喊喃-4-基氧基）-於驗酿胺； 同側_5•氟善[4_(7-羥基啉各磺醯基胺基）_環己基]_2•(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）·菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(7-羥基-喳啉I磺醯基胺基）_環己基]_2_(四氫-硫 代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(5-羥基-苯并[1，2,5>塞二唑冰磺醯基胺基 >環 己基]-2-(四氫-硫代哌喃斗基氧基）_菸鹼醯胺；及 同側-N-[4-(5-羥基-苯并[^5]嘍二唑磺醯基胺基）_環己 基]-2-(四氫-硫代喊喃_4_基氧基）_於驗醯胺； 94477.doc -11 - 200524916 或其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 11· 一種下式同側_5-氟-N_[4-(2-羥基斗甲| 〇 T卷·本曱醯胺基）-環己 基]_2-(四氫-硫代哌喃冰基氧基）_菸
    或其樂學上可接受之鹽或溶劑合物。 a Si藥組合物1包含根據請求項1至11中任-項: 化δ物，或其藥學上可接受之_ 、 可接為夕杳意次，谷劑合物，及藥學」 接又之载劑、稀釋劑或賦形劑。 13·根據請求項！至u中任一項之 JIB if ck 、 3物、鹽或溶劑合物3 根據明求項12之醫藥組合物， H.根據請求項^中任③其係用於醫藥上。 根據往合物、鹽或溶劑合物或 根據明求項12之醫藥組合物，農 制為有利之、广广, ，、係用於治療其中PDE4抑 J之疾病、病症或症狀。 15.根據請求項14之化合物， •齑a 卜 疾病、病症或症狀係選自 ;而 …、論何種類型、病®風斗、八— 選自包括以或發病原理，特別是 成貝之氣喘’異位氣喘、非里位氣 口而、過敏性氣喘、異位枝氣这τ p技八 轧 管性氣口山、白心料々山& g媒"之氣喘、枝氣 、而 4 ^氣喘、真實氣喘、因病理生理學 94477.doc -12- 200524916 失4所造成之内因性氣喘、因ί哀境因素所造成之外 n氣°而、未知或不明顯原因之自發性氣喘、非旦 位氣％、枝氣管炎氣喘、氣腫氣喘、運動所引致之 氣喘、變應原所引致之氣喘、冷空氣所引致之氣 喘、職業性氣喘，因細菌、真菌、原生動物或病毒 感染所造成之傳染性氣喘，非過敏性氣喘、初期氣 喘及哮鳴嬰兒徵候簇， 慢性或急性枝氣管縮·小、慢性枝氣管炎、小氣道阻 塞及氣腫， 阻塞或炎性氣道疾病，無論何種類型、病因學或發 病原理’特別是選自包括以下成員之阻塞或炎性氣 道疾病，慢性嗜伊紅肺炎、慢性阻塞肺病（C〇pD)， 包括慢性枝氣管炎、肺氣腫或與其有關聯之呼吸困 難之COPD，特徵為不可逆、進行性氣道阻塞之c〇pD ，成人呼吸困難徵候簇（ARDS)及因其他藥療法所造 成之氣道過高反應性之惡化， 肺塵埃沉著病，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之肺塵埃沉著病，鋁 塵埃’儿著病或鋁土礦工作者疾病、炭末沉著病或礦 工虱％、石綿沉著病或蒸汽裝配員氣喘、石末沉著 病或石末入肺病、因吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所造 成之睫毛H因吸人鐵粒子所造成《鐵質沉著 病、矽土沉著病或研磨工疾病、棉屑沉著病或棉花 灰塵氣喘及滑石肺塵埃沉著病； 94477.doc 200524916 •枝氣管炎，無論何種類型、病因學或發病原理 別是選自包括以下成舅之姑 、 r风貝之技虱官炎，急性枝氣管 炎、急性喉氣管枝氣管炎、花生枝氣管炎、卡他性 枝氣管炎、格魯布性枝氣管炎、乾性枝氣管炎、傳 染性氣喘性枝氣管炎、產出性枝氣管炎、葡萄球菌 或鏈球菌枝氣管炎及肺泡性枝氣管炎， •枝氣管擴張，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之枝氣管擴張，圓柱形枝 氣管擴張、囊狀枝氣管擴張、紡錘狀枝氣管擴張、 微血管枝氣管擴張、膽囊枝氣管擴張、乾性枝氣管 擴張及濾泡枝氣管擴張， •季節性過敏性鼻炎或常年過敏性鼻炎或竇炎，無論 何種類型、病因學或發病原理，特別是選自包括以 下成員之竇炎，膿性或非膿性竇炎、急性或慢性竇 炎，及篩骨、額、上頷或蝶骨竇炎， 風濕性關郎炎，無論何種類型、病因學或發病原 理’特別是選自包括以下成員之風濕性關節炎，急 性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性炎性關節炎、 變性關節炎、感染性關節炎、Lyme關節炎、增生性 關節炎、牛皮癖關節炎及脊椎關節炎， •痛風及與發炎有關聯之發熱與疼痛， •嗜伊紅血球相關病症，無論何種類型、病因學或發 病原理’特別是選自包括以下成員之嗜伊紅血球相 關病症，嗜伊紅血球過多、肺浸潤嗜伊紅血球過 94477.doc -14- 200524916 多、Loffler氏徵候簇、慢性嗜伊紅肺炎、熱帶肺嗜伊 紅血球過多、枝氣管肺炎麴菌病、麴菌瘤、含有嗜 伊紅血球之肉芽腫、過敏性肉芽腫血管炎或Churg-Strauss徵候簇、節結性多動脈炎（pAN)及系統壞死性 脈管炎， 異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過 敏性或異位性濕疹， 蓴麻疹，無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之蓴麻疹，免疫所媒介之蓴麻 疹、補體所媒介之蓴麻疹、蓴麻疹原物質所引致之 蓴麻疹、物理劑所引致之蓴麻疹、壓力所引致之蓴 麻疹、原發性蓴麻疹、急性蓴麻疹、慢性蓴麻疹、 血管神經性水腫、膽鹼能蓴麻疹、呈正染色體顯性 形式或呈後天形式之冷蓴麻疹、接觸性蓴麻疹、大 型蓴麻疹及丘疹性蓴麻疹， 結合膜炎，無論何種類型、病因學或發病原理，特 :是選自包括以下成員之結合膜炎，％化結合膜 炎、急性卡他性結合膜炎、急性觸染性結合獏炎、、 2敏性結合膜炎、異位性結合膜炎、慢性卡他性結 5膜:^、膿性結合膜炎及春季結合膜炎， 葡萄膜炎’無論何種類型、病因學或發病原理，特 :!選自包括以下成員之葡萄膜炎，全部或部份葡 萄膜之發炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、 膜睫狀體炎、肉芽腫葡萄膜炎、非肉芽腫：萄= 94477.doc •15- 200524916 炎、晶狀體抗原葡萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎 及脈絡膜網膜炎， •多發性硬化，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之多發性硬化，原發進行 性多發性硬化與復發緩和多發性硬化， •自身免疫/炎性疾病，無論何種類型、病因學或發病 原理，特別是選自包括以下成員之自身免疫/炎性疾 病’自身免疫血液學病症、溶血性貧血、再生障礙 性貧血、純紅血球貧血、原發性血小板減少紫癜 病、系統紅斑狼瘡 '多軟骨炎、硬皮病、Wegn沉氏肉 芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、 Stevens_ Johnson徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身免疫 炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、内分泌眼病、格雷武 司氏疾病、肉狀瘤病、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、 原發性膽硬化、幼年糖尿病或第I型糖尿病、乾性角 '…膜乂 机行性角膜結膜炎、擴散組織間隙肺纖 維變性或組織間隙肺纖維變性、自發性肺纖維變 性、膽囊纖維變性、具有與未具有腎病徵候蘿之絲 ，體性腎炎、急性絲球體性腎炎、原發性腎病徵候 2、取小改變腎病、炎性/過高增生性皮膚病、良性 家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、葉狀天疱瘡及尋常 天癌瘡， •為s移植後之同種異基因移植物排斥， 人I*生腸疾病（IBD)，無論何種類型、病因學或發病原 94477.doc 16 200524916 膠原 理，特別是選自包括以下成員之炎性腸疾病， 腸 結腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎、潰瘍性社 炎及克隆氏病（CD)， 敗企性休克，無論何種類型、病因學或發病原理 特別是選自包括以下成員之敗血性休克，腎衰@ 急性腎衰竭、惡病質、癔疾惡病質、垂體惡病質 尿毒症惡病質、心臟惡病質、腎上腺惡病質或阿狄 森氏病、癌惡病質及因被人類免疫不全病毒（HIV)减 染所造成之惡病質， 参 肝臟損傷， 肺高血壓，無論何種類型、病因學或發病原理，包 括原發性肺南血壓/自發性高血壓、營血性心衰竭續 發之肺高血壓、慢性阻塞肺病續發之肺高血壓、肺 靜脈高血壓、肺動脈高血壓及缺氧所引致之肺高血 壓， 骨質耗損疾病、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏 鬆症， 中拖神經系統病症，無論何種類型、病因學或發病 原理’特別是選自包括以下成員之令樞神經系統病 症’抑t、阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、學習 與記憶減弱、遲發運動困難、藥物賴藥性、動脈硬 化療呆症與伴隨亨丁頓氏舞蹈症之癡呆症、威爾遜 氏病、震頸麻痺及丘腦萎縮症， 感染’尤其是被病毒感染，其中此種病毒會增加其 94477.doc -17- 200524916 • • 宿主中之TNF- α生產，或其中此種病毒係對其宿主 中TNF- α之向上調節敏感，以致其複製或其他重要 活性係不利地受衝擊，包含選自包括以下成員之病 毒，HIV-1、HIV-2及HIV-3，巨細胞病毒（CMV)、流行 性感冒病毒、腺病毒，及癌療病毒，包括帶狀疱療 與單純癌療， 酵母與真菌感染，其中該酵母與真菌係對其宿主中 藉由TNF-α之向上調節或引出TNF-α生產敏感，例如 真菌腦膜炎，特別是當搭配所選擇之其他藥物投 藥，以治療系統性酵母與真菌感染時，包括但不限 於多米克辛（polymixin)，例如多黴素（polymycin)B，味 唾，例如克羅三馬峻（clotrimazole)、約康嗤（econazole)、 米康σ坐（miconazole)及酮康唾（ketoconazole)，三17坐類，例 如氟康唾（fluconazole)與愛傳那嗤（itranazole)，以及兩性 黴素，例如兩性黴素B與微脂粒兩性黴素B， • 絕血再灌注損傷、絕血性心臟疾病、自身免疫糖尿 病、視網膜自身免疫性、慢性淋巴球白血病、HIV 感染、紅斑性狼瘡、腎臟與輸尿管疾病、泌尿生殖 器與胃腸病症及前列腺疾病， • 人類或動物身體中之瘢痕形成，譬如急性創傷癒合 時之瘢痕形成，及 賓 • 牛皮癖、其他皮膚及美觀用途，包括抗炎、皮膚軟 化、皮膚彈性及水份增加之活性。 16. —種根據請求項1至11中任一項之化合物、鹽或溶劑合 94477.doc -18- 200524916 物之用途，直传用认幽 …、於衣^ >口療其中PDE4抑制為有利 病、病症或症狀之藥物。 疾 17·根據請求項16之用 # . 一“ 延，其中该疾病、病症或症狀係選自 根據請求項15之清單。 目 18. -種治療哺㈣物包括人類之其中職抑制為有利之疾 =病症或症狀之醫藥組合物’其包括有效量之根據請 求項1至11中任-項之化合物、鹽或溶劑合物。 19·根據請求項18之醫華豆中 少 首柒組合物其中孩疾病、病症或症狀 係選自根據請求項15定義之清單。 20· —種製造根據請求項is義之式（1)化合物之方法，其包 括式（VI)化合物與式Y_Z_R2試劑之反應，
    其中R1、R2及Z均如請求項i中之定義，且γ為脫離基。 21· —種製造根據請求項i定義之式①化合物之方法，1包 括式（IX)化合物 94477.doc ' 19- 200524916
    與四氫硫代峰喃_4_醇之反應。 22. —種製造根據請求項1定義之式（I)化合物之方法，其包 括式（XII)化合物與式（VIII)化合物之反應：
    其中R1係如請求項1中之定義，且PG為胺保護基。 94477.doc -20- 200524916 24. —種式（VI)化合物：
    其中R1係如請求項1項之定義。 25. —種式（IX)化合物：
    其中R1與R2及Z均如請求項1中之定義。 26. —種式（XII)化合物：
    94477.doc -21 - 200524916 其中Rl係如請求項1中之定義。 27· —種式（XI)化合物： 〇
    palk 〇，R
    (XI) 其中Rl係如請求項1中之定義，且Ralk表示（Ci -C4)烷基。 28· —種根據請求項1至Η中任一項之化合物與其他治療劑 之組合，該其他治療劑係選自： (a) 5 -脂肪氧化酶（5_l〇)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白 質（FLAP)拮抗劑， (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA),包括LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括H1、H3及H4拮抗劑， ⑹αΐ-與α2-腎上腺素受體催動劑血管緊縮劑擬交感 劑，供解除充血使用， (e) 蠅蕈鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑， (f) β2-腎上腺素受體催動劑， (g) 茶驗， ⑻可洛莫葛來酸鈉， (i) COX-1抑制劑（NSAID)與COX-2選擇性抑制劑， ① 口服或吸入皮質糖類固醇， 94477.doc -22- 200524916 (k)具抵抗内源炎性實體活性之單株抗體， ⑴抗腫瘤壞死因子（抗劑， (m)黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， ⑻激肽-B1-與B2-受體拮抗劑， ⑹免疫抑制劑， (P)間質金屬蛋白酶（MMp)之抑制劑， ⑹速激肽NK1、NK2及NK3受體拮抗劑， 〇·)彈性蛋白酶抑制劑，
    ⑻腺苷A2a受體催動劑， ⑴尿激酶之抑制劑 ⑻對多巴胺受體發生作用之化合物，例如D2催動 (v) NFkb途控之調制劑，例如赃抑制劑， (:可被分類為黏多糖分解劑或抗咳 ㈨抗生素，及 ⑺P38MAP激酶抑制劑。 94477.doc 參 '23. 200524916 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94477.doc
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