CN1860113A - 用作pde4抑制剂的烟酰胺衍生物 - Google Patents

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克里斯托弗·G·巴伯
马克·E·邦内格
约翰·W·哈维
约翰·P·马赛厄斯
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Abstract

本发明涉及通式(I)的烟酰胺衍生物，其中R1、Z和R2具有说明书中定义的含义，本发明还涉及制备这类衍生物的方法、该制备方法中使用的中间体和含有这类衍生物的组合物以及这类衍生物的用途。

Description

用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物
本发明涉及用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物及其制备方法、用于该制备方法的中间体、含有这类衍生物的组合物以及这类衍生物的用途。
3’，5’-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大类分成至少十一种不同家族的酶，它们在结构、生物化学和药理学上彼此不同。每个家族中的酶通常被称作同工酶或同功酶。该类总共包括超过十五种的基因产物，并且由这些基因产物进行不同剪接和翻译后加工还会出现其它差异。本发明主要涉及PDE4的四种基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶统称作PDE4同工酶家族的亚型或亚类。
PDE4其特征在于第二信使环状核苷酸、腺苷3’，5’-环状单磷酸酯(cAMP)的选择性、高亲和性水解降解，以及对咯利普兰的抑制作用敏感。近些年来已发现很多PDE4s的选择性抑制剂，以及由于在各种疾病模型中显示出抑制作用而产生的有益的药理学效果(参见例如Torphy等人，Environ.HealthPerspect.1994，102 Suppl.10，p.79-84；Duplantier等人，J.Med.Chem.，1996，39，p.120-125；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1995，50，p.211-217；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.，1995，114，p.93-98；Barnette等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，273，p.674-679；Wright等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997，75，p.1001-1008；Manabe等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，332，p.97-107以及Ukita等人，J.Med.Chem.，1999，42，p.1088-1099)。因此，本领域对于发现PDE4s的其它选择性抑制剂仍然抱有浓厚的兴趣。
对于选择性PDE4抑制剂的发现和研制，本领域已经获得了一些成功。在体内，PDE4抑制剂减少了嗜酸性粒细胞向受变应原刺激的动物肺中流入，同时也降低了在变应原刺激后出现的支气管收缩和增强的支气管反应能力。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞(包括CD4+ T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞)的活性、降低肺水肿、抑制兴奋性非肾上腺非胆碱能神经传递(eNANC)、增强抑制性非肾上腺非胆碱能神经传递(iNANC)、降低气道平滑肌有丝分裂发生、以及诱发支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制与COPD病理生理学相关的众多炎症细胞的活性，包括单核细胞/巨噬细胞、CD4+T-淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。PDE4抑制剂还减少了血管平滑肌有丝分裂的发生，同时潜在地干扰了气道上皮细胞产生促炎介质的能力。通过中性蛋白酶和酸性水解酶从其颗粒中释放出来、以及活性氧物质的产生，嗜中性粒细胞可以促进与慢性炎症相关的组织破坏，从而进一步涉及例如肺气肿的疾病病理学。因此，PDE4抑制剂尤其适用于各种炎性、呼吸系统和变应性疾病、障碍或病症的治疗以及各种创伤，并且其中的某些正处于临床研究中，主要用于治疗哮喘、COPD、支气管炎和肺气肿。
PDE4抑制剂对不同炎症细胞反应的效果可作为抑制剂性质的测定以及选择抑制剂供进一步研究的基础。这些效果包括在嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中提高cAMP以及抑制超氧化物的产生、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFa)释放。
已经获得了某些具有PDE4抑制活性的烟酰胺衍生物。例如，专利申请WO 98/45268中公开了具有作为PDE4D同工酶的选择性抑制剂活性的烟酰胺衍生物。
专利申请WO 01/57036和WO 03/068235中也公开了作为PDE4抑制剂可用于治疗各种炎性、变应性和呼吸系统疾病和病症的烟酰胺衍生物。
然而，对于成为良好候选药物的其它PDE4抑制剂仍然具有强烈的需求。特别地，优选化合物应当能够与PDE4酶有效结合，同时对其它受体和酶却显示出微弱的亲和力。它们还应当具有令人满意的药物代谢动力学和代谢活性，为无毒性且表现出低的副作用。此外，还需要这种理想的候选药物可以以稳定和易于配制的物理形式存在。
因此，本发明提供了一种式(I)的新烟酰胺衍生物及其可药用盐和溶剂化物：
Figure A20048002799600111
其中：
R1选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
Z是选自CO和SO2的连接基团；
R2选自苯基、苄基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，
其中的每个被1个选自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷氧基、羟基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任选被OH和/或卤素取代)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基以及NR3R4中的取代基取代；和R3和R4各自独立地选自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基。
在上述通式(I)中，卤素表示选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，特别是氟或氯中的卤素原子。
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷基表示分别含有1-4或1-6或2-6个碳原子的直链或支链基团。上述情形在其携带有取代基或者作为其它基团的取代基形式出现时同样适用，例如在(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷氧基以及卤代(C1-C6)烷基中。适宜的(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。适宜的(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。羟基(C1-C6)烷基和羟基(C2-C6)烷氧基可以含有一个以上的羟基(-OH)。根据本发明的优选实施方案，这类基团含有一个羟基取代基。适宜的羟基(C1-C6)烷基实例是羟甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。相应地，卤代(C1-C6)烷基可以含有一个以上的卤素基团。根据本发明的优选实施方案，这类基团含有1、2或3个卤素取代基。适宜的卤代(C1-C6)烷基实例是二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基或三氟乙基。
在上述通式(I)中，“杂芳基”是指含有至少一个芳香环、具有5-14个环原子的单环或多环环系，所述环系含有1、2、3、4或5个独立地选自N、O和S中的杂原子。适宜的杂芳基实例是吡咯、呋喃、呋咱(furazan)、噻吩、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、四唑、三嗪、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、1，5-二氮杂萘(naphthyridine)、2，3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、苯并呋喃、噻二唑、苯并噻二唑、二唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二唑、苯并嘧啶、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等，如果存在环氮原子的话，还包括相应的N-氧化物和季盐。
最后，(C3-C8)环烷基是指3-员至8-员饱和碳环。适宜的(C3-C8)环烷基实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
已经发现这些烟酰胺衍生物是PDE4同工酶的抑制剂，具体可用于治疗炎性、呼吸系统和变应性疾病和病症或者用于治疗创伤。
在根据本发明的通式(I)中，当基团为单或多取代时，所述取代基可以位于任意(一个或多个)适宜且化学上可接受的位置。另外，当基团是多取代时，除非另有限定，各个所述取代基可以相同或不同。
优选R1是H、卤素、CH3或C2H5。更优选R1是H、F、Cl或CH3。最优选R1是F。
优选R2选自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基和环丙基，
其中的每个被1个选自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷氧基、羟基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任选被OH和/或卤素取代)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基以及NR3R4中的取代基取代。
更优选R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，
其中的每个被1个选自OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、环丙基甲氧基或环戊氧基(cyclopentyloxy)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
最优选R2如实施例中定义。
优选Z是CO。
优选该化合物选自实施例中的任意一个化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
优选的本发明化合物是式(I)的烟酰胺衍生物，其中：
R1是H、卤素、CH3或C2H5，更优选R1是H、F、Cl或CH3，最优选R1是F，且
R2选自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基以及环丙基，
其中的每个被1个选自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷氧基、羟基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任选被OH和/或卤素取代)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基以及NR3R4中的取代基取代。
更优选地，该化合物选自如上文所述的其中Z是CO的式(I)的烟酰胺衍生物。
进一步优选的本发明化合物是式(I)的烟酰胺衍生物，其中：
R1是H、卤素、CH3或C2H5，更优选R1是H、F、Cl或CH3，并且最优选R1是F，且
R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，
其中的每个被1个选自OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、环丙基甲氧基或环戊氧基中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
更进一步优选地，该化合物选自如上文所述的其中Z是CO的式(I)的烟酰胺衍生物。
更进一步优选地，该化合物选自实施例4、5、7、8、9、10、14、15、16、19、20、23和25中的任意一个化合物或其可药用盐或溶剂化物。
再更优选地，该化合物选自实施例4、5、7、8、9、10、15和20中的任意一个化合物或其可药用盐或溶剂化物。
最优选的化合物是实施例5的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
式(I)的烟酰胺衍生物可以采用如下文所述、并且在实施例和制备例中举例说明的路线制备，除非另有限定，其中取代基R1、R2和Z如前面对式(I)的烟酰胺衍生物中的定义。可以根据本领域技术人员所掌握的知识使用其它的常规方法。
在本文中，除非另有限定：
PyBOP表示苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐；
PyBrOP表示溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐；
CDI表示N，N′-羰基二咪唑；
WSCDI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Mukaiyama′s试剂表示2-氯-1-甲基吡啶碘化物；
HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
HBTU表示O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
DCC表示N，N′-二环己基碳二亚胺；
CDI表示N，N′-羰基二咪唑；
HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物；
Hünig′s碱表示N-乙基二异丙基胺；
Et3N表示三乙胺；
NMM表示N-甲基吗啉；
NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮；
DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；
NMO表示4-甲基吗啉N-氧化物；
KHMDS表示双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾；
NaHMDS表示双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠；
DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；
DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；
DIBAL表示二异丁基铵氢化物；
Dess-Martin periodinarie表示1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮；
TBDMS-Cl表示叔丁基二甲基氯硅烷；
TMS-Cl表示三甲基氯硅烷；
Boc表示叔丁氧基羰基；
CBz表示苄氧基羰基；
MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，以及EtOAc表示乙酸乙酯；
THF表示四氢呋喃，DMSO表示二甲亚砜，以及DCM表示二氯甲烷；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
AcOH表示乙酸，TFA表示三氟乙酸；
rt表示室温；
3°表示叔(第三)；
eq表示当量；
Me表示甲基，Et表示乙基，Bn表示苄基；
所使用的其它缩写依据标准合成化学惯例。
路线A
Figure A20048002799600161
式(II)的烟酸既可以商购得到，也可以通过类似于Haylor等人(EP0634413)和Marzi等人.European J.Org.Chem.(2001)，(7)，1371-1376的方法制备得到。
式(III)的被保护的胺既可以商购得到，也可以通过类似于Oku等人(WO99/54284)中的方法制备得到。
在上述流程图中，R1、R2和Z如前面定义，PG是适宜的胺保护基团，通常为Boc、CBz或Bn，优选为Boc，LG是适宜的离去基团，通常为卤素，优选为Cl。
步骤(a)-酸-胺偶联。
上述酸/胺偶联可以采取下述任何一种方法：
(i)酸(II)的酰氯衍生物+胺(III)，与过量的酸受体在适宜的溶剂中，或者
(ii)酸(II)与常规偶联剂+胺(III)，任选在催化剂存在下，与过量的酸受体在适宜的溶剂中。
典型条件如下：
(i)酸(II)的酰氯(就地生成)、过量胺(III)、任选与过量的3°胺例如Et3N、Hünig′s碱或NMM，在DCM或THF中，无需加热反应1-24小时，或者
(ii)酸(II)、WSCDI/DCC/CDI任选在HOBT或HOAT存在下、过量胺(III)、与过量NMM、Et3N、Hünig′s碱在THF、DCM或EtOAc中，于室温下反应4-48小时；或者酸(II)、PYBOP/PyBrOP/Mukaiyama′s试剂/HATU/HBTU、过量胺(III)、与过量NMM、Et3N、Hünig′s碱在THF、DCM或EtOAc中于室温下反应4-24小时。
优选条件是：酸(II)的酰氯(就地生成)、大约1.1eq胺(III)，在DCM中于室温下反应18小时；或者酸(II)、1.1eq胺(III)、CDI在DMF中于室温下反应长达72小时。
步骤(b)-成醚
将氯化物(IV)用过量的四氢噻喃-4-醇，在适宜碱金属碱(NaH、K2CO3、Cs2CO3)的存在下，在适宜溶剂(例如MeCN、DMF)中，任选在催化剂(例如咪唑、DMAP)存在下处理，得到醚(V)。
优选条件是：氯化物(IV)、1.5-2.5eq四氢噻喃-4-醇，在过量Cs2CO3存在下，在MeCN中，在约反应回流的温度下反应。
步骤(c)-除去保护基团
N保护基团(PG)的脱保护采用常规方法进行，例如T.W.Greene和P.Wutz.在″Protective Groups in Organic Synthesis″中描述的方法。
当PG是Boc时，优选条件是：盐酸的二烷和二氯甲烷溶液，在室温下反应大约3小时。
步骤(d)-氨基与Y-Z-R2的反应
式(I)化合物可以通过使胺(VI)与式Y-Z-R2的适宜试剂(其中Y表示OH或Cl)反应而制备得到。
当Z表示CO、且Y表示OH或Cl时，式(I)化合物可以通过使式(VI)胺与R2CO2H，按照前面步骤(a)中描述的一般方法反应而制备得到。
优选条件是：WSCDI、HOBT、胺(VI)、R2CO2H、过量3°胺碱(Hünig′s碱、Et3N或NMM)，在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、NMP或DMA中，在室温下反应长达36小时，或者胺(VI)、酸R2CO2H、HBTU在过量3°胺碱(Hünig′s碱、Et3N或NMM)存在下，在DMF中，于室温下反应长达24小时。
当Z表示SO2且Y表示Cl时，式(I)化合物可以通过使式(VI)的胺与R2SO2Cl，按照类似于步骤(a)中描述的一般方法反应而制备得到。
优选条件是：WSCDI、HOBT、胺(VI)、R2SO2Cl、过量的3°胺碱(Hünig′s碱、Et3N或NMM)的N，N-二甲基甲酰胺溶液、在室温下反应18小时，或者胺(IV)、R2SO2Cl在过量Et3N存在下，在二氯甲烷中，于室温下反应。
式R2ZY化合物既可以商购得到，也可以通过常规方法制备得到，或者当R2是杂环时，通过描述在Comprehensive Heterocyclic Chemistry I和II(Elsevier Science Ltd.)及其参考文献中的方法制备得到。
下面在实施例1-3、6-13和25-29中对步骤(d)进行示例性说明。
路线B
Figure A20048002799600181
式(VII)化合物可以由胺(III)通过与R2ZY按照前面路线A步骤(d)中描述的方法反应而制备得到。
式(VIII)化合物可以由式(VII)化合物通过类似于前面路线A步骤(c)中描述的方法反应而制备得到。
式(IX)化合物可以通过将式(VIII)的胺与酸或酸衍生物(II)按照前面路线A步骤(a)中描述的方法反应而制备得到。
式(I)化合物可以通过将式(IX)化合物与四氢噻喃-4-醇按照前面路线A步骤(b)中描述的方法反应而制备得到。
通过实施例88对(IX)至(I)的转化进行示例性说明。
路线C
Ralk表示C1-C4烷基，优选Me或Et。
式(X)化合物既可以商购得到，也可以由式(II)化合物采用常规酯化条件制备得到。
式(XI)化合物可以通过将酯(X)与四氢噻喃-4-醇按照前面路线A步骤(b)中描述的方法反应而制备得到。
步骤(e)-酯水解
酯(XI)的水解可以在酸或碱存在下，在适宜的溶剂中，任选在升高的温度下完成，从而得到酸(XII)。
通常情况下，将酯(XI)用碱金属氢氧化物(例如Li、Na、Cs)，在含水溶剂(MeOH、EtOH、二烷、THF)中，于室温和反应的回流温度之间的温度下处理得到式(XII)的酸。
将酸(XII)与胺(VIII)按照前面步骤(a)中描述的方法反应，得到式(I)化合物。
其它路线
可以对某些R2基团进行进一步的官能团互变(FGls)和转化，例如使用适宜的烷基溴化物、在适宜碱金属碱(例如K2CO3)存在下、任选在催化剂(例如KI)存在下、在适宜溶剂例如乙腈和/或N，N-二甲基甲酰胺中、在升高的温度(参见实施例15-21)下进行苯酚羟基的烷基化，或者通过用碘化锂在吡啶或三甲基吡啶中处理、或通过用BBr3在二氯甲烷中处理而使甲氧基脱甲基化。
对于说明书中的某些化合物，可以采取适当的保护基团策略。例如，羟基可以使用四氢吡喃基团保护，而脱保护可以通过用乙酸∶水∶四氢呋喃(4∶1∶2按体积计)溶液在室温下处理长达18小时来完成(参见例如实施例4-21)。另外，可以使用苄氧基，然后通过还原反应(例如使用钯黑的酸溶液)脱保护得到相应的羟基化合物。
在实施例4-5和22-24中对FGI和保护/脱保护策略进行示例性说明。
前面所有的反应以及前述方法中使用的新起始原料的制备方法都是常规的，通过参照引用文献以及下面的实施例和制备例，完成上述反应或用于上述制备方法以及分离目标产物步骤中的适宜试剂和反应条件对于本领域技术人员将是显而易见的。
如上所述，在某些情形下需要使用保护/脱保护策略。可以使用描述在例如T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或McOMIE(Protective Groups inOrganic-Chemistry，Plenum Press，1973)中的方法。
式(I)化合物以及用于制备它的中间体可以按照各种熟知的方法例如结晶或色谱法进行纯化。
还可以将式(I)的烟酰胺衍生物任选地转化为可药用盐形式。具体地说，式(I)的烟酰胺衍生物的上述可药用盐包括其酸加成盐和碱式盐(包括二盐)。
适宜的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、红霉素盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucuronate)、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙磺酸盐、D-和L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、棕榈酸盐、磷酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D-和L-酒石酸盐、1-羟基-2-萘酚酸盐(naphtoate)、3-羟基-2-萘酚酸盐和甲苯磺酸盐。
适宜的碱式盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、环司罗司乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)和锌盐。
有关适宜盐的综述，参见Stahl和Wermuth，Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
将式(I)的烟酰胺衍生物的溶液与所需酸或碱按照适当的方法一起混和，可以容易地制备得到式(I)的烟酰胺衍生物的可药用盐。所述盐可由溶液沉淀析出，然后过滤收集或者也可以通过蒸发除去溶剂进行回收。
根据本发明的可药用溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶中的溶剂可以用同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
落入本发明范围之内的还有笼形(包含)物(clathrate)、药物-宿主包合配合物，与前述溶剂化物相反，其中的药物和宿主以非化学计量存在。有关这类配合物的综述，参见Haleblian，J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
在下文中，所有涉及式(I)的烟酰胺衍生物的地方都包括式(I)化合物的盐、溶剂化物和笼形(包含)物以及它们的盐。
本发明包括式(I)的烟酰胺衍生物的所有多晶型物。
落入本发明范围之内的还有式(I)的烟酰胺衍生物的所谓“前药”。因此，某些本身具有微弱或者不具药理活性的式(I)的烟酰胺衍生物的衍生物经给药后在体内或体表代谢得到具有所需活性的式(I)的烟酰胺衍生物。这类衍生物被称作“前药”。
根据本发明的前药可以通过例如将式(I)的烟酰胺衍生物中存在的适宜官能团用某些被本领域技术人员称作“前药基团”的基团取代而得到，这类前药基团描述在例如H Bundgaard的″Design ofProdrugs″(Elsevier，1985)中。
最后，某些式(I)的烟酰胺衍生物本身可以作为其它式(I)的烟酰胺衍生物的前药。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)的烟酰胺衍生物可以以两种或多种旋光异构体形式存在。如果式(I)的烟酰胺衍生物含有链烯基或亚链烯基，就可能存在几何顺式/反式(或Z/E)异构体，如果该烟酰胺衍生物含有例如酮基或肟基，就可能存在互变异构体(′互变异构现象′)。也就是说，除非另有限定，单个烟酰胺衍生物可能存在不止一种类型的异构现象。
包括在本发明范围之内的式(I)的烟酰胺衍生物的所有旋光异构体、几何异构体和互变异构体，包括具有不止一种类型的异构现象的化合物，以及它们中的一种或多种的混合物。
顺式/反式异构体可以通过本领域熟知的常规方法例如分级结晶和色谱法进行分离。
用于制备/分离单独的立体异构体的常规方法包括转化适宜的旋光纯前体、使用例如手性HPLC拆分外消旋化合物(或者盐或衍生物的外消旋化合物)、或者分级结晶由外消旋化合物与适宜的旋光活性的酸或碱例如酒石酸反应形成的非对映异构体的盐。
本发明还包括式(I)的烟酰胺衍生物的所有可药用同位素变体。将同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界发现的原子质量的原子所替代。
适合引入到本发明烟酰胺衍生物中的同位素实例包括氢的同位素如2H和3H、碳的同位素如13C和14C、氮的同位素如15N、氧的同位素如17O和18O、磷的同位素如32p、硫的同位素如35S、氟的同位素如13F、以及氯的同位素如36Cl。
将式(I)的烟酰胺衍生物用同位素例如氘也就是2H取代，这样可以因为具有更高的代谢稳定性而获得某些治疗上的优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低，因而这在某些情形下可能是优选的。
式(I)的烟酰胺衍生物的某些同位素变体例如结合有放射性同位素的变体可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚也就是3H和碳-14也就是14C是特别优选的，这是因为它们容易结合且方便检测。
式(I)的烟酰胺衍生物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法或者通过类似于后面使用适宜试剂的适宜同位素变体的实施例和制备例中描述的方法制备。
根据另一方面，本发明还涉及式(I)的烟酰胺衍生物的混合物、以及与它们的可药用盐、溶剂化物、多晶型物、异构形式和/或同位素形式的混合物或者它们的可药用盐、溶剂化物、多晶型物、异构形式和/或同位素形式的混合物。
根据本发明，式(I)的烟酰胺衍生物的除可药用盐以外的上述所有形式(也就是所述溶剂化物、多晶型物、异构形式和同位素形式)被定义为式(I)的烟酰胺衍生物的“衍生形式”。
式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式是有用的药物活性化合物，其适合用于治疗和预防多种涉及PDE4酶的疾病，特别是炎性疾病、变应性疾病、呼吸系统疾病和创伤。
可以根据本发明将式(I)的烟酰胺衍生物及其可药用盐和上述的衍生形式以用于治疗或预防的药剂形式给药于动物，优选哺乳动物，特别是人。可以将其以单独形式、与另一种衍生物的混合物形式或与其它药物合并的混合物形式、或者以能够进行肠内(胃部)或肠胃外(非胃部)给药的药物制剂形式给药，并且除了含有常用药学上无毒性赋形剂和/或添加剂之外，它们还含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式。本文中所使用的术语“赋形剂”是指除本发明化合物之外的其它任意成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于具体的给药方式。
式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式可以冷冻干燥、喷雾干燥、或蒸发干燥以得到结晶或无定形物质的固体栓(solid plug)、粉末或薄膜。微波或无线电频率干燥可用于实现上述目的。
口服给药
本发明式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式可以口服给药。口服给药可包括吞咽，从而使得化合物能够进入胃肠道，也可以通过口腔或舌下给药使化合物直接由嘴进入血流。
适合口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒的胶囊剂、液体、或者粉剂、锭剂(包括充满液体的锭剂)、咀嚼片剂(chew)、复微粒(multi-particulate)和纳米微粒、凝胶剂、薄膜(包括粘膜粘着剂)、胚珠(ovule)、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填充剂，并且通常含有载体例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素、或者适宜的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过使固体从例如囊剂中重构(reconstitution)而制备得到。
本发明式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式还可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如那些由Liang和Chen描述在Expert Opinion inTherapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的剂型。
本发明典型的片剂组合物(composition)中可以含有：
  成分   ％w/w
  式(I)的烟酰胺衍生物   10.00*
  微晶纤维素   64.12
  乳糖   21.38
  交联羧甲基纤维素钠   3.00
  硬脂酸镁   1.50
*质量根据药物活性进行调节。
典型的片剂可以采用制剂人员已知的常规方法制备，例如使用直接压片法、制粒法(干法、湿法、或熔融制粒法)、熔融凝结法(melt congealing)、或挤压法。片剂可含有一层或多层，可以包衣也可以不包衣。
适合口服给药的赋形剂实例包括各种载体例如纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇和柠檬酸钠，制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和明胶，崩解剂例如淀粉羟乙酸钠和硅酸盐，润滑剂例如硬脂酸镁和硬脂酸，润湿剂例如十二烷基硫酸钠，防腐剂，抗氧化剂、芳香剂和着色剂。
可以将适合口服给药的固体制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型(modified release)制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式(pulsed-)释出、控制二元(controlled dual-)释出、靶向释出以及按程序(programmed)释出。有关适宜的改释型技术例如高能量分散、渗透性和包衣颗粒的详细情况可参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它的改释型制剂描述在美国专利号6,106,864中。
肠胃外给药
本发明式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式还可以直接给药至血流、肌肉、或内脏器官中。肠胃外给药的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠胃外给药的适宜装置包括针式(包括显微针)注射器、无针式注射器和输注技术。
肠胃外给药制剂通常是可含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9)的水溶液，但是对于某些应用，更适合将其制剂成无菌的无水溶液或干燥形式以与适宜的媒质例如无菌、无热原水联合使用。
采用本领域技术人员熟知的常规制药技术可以方便地在无菌条件下通过冷冻干燥来完成肠胃外给药制剂的制备。
可以通过适当处理而提高在肠胃外给药溶液剂制备中使用的式(I)烟酰胺衍生物的溶解性，例如使用高能量喷雾干燥分散技术(参见WO 01/47495)和/或通过使用适宜的制剂技术，例如使用增溶剂。
可以将肠胃外给药制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式释出、控制二元释出、靶向释出以及按程序释出。
局部给药
本发明的烟酰胺衍生物还可以局部给药至皮肤或粘膜，既可以真皮给药也可以经皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、薄片(wafers)、植入剂、海绵(sponge)、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油和丙二醇。可以合并入穿透促进剂，参见例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过离子透入、电穿孔、超声透入、超声促渗和无针式或显微针注射递送。
可以将局部给药制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式释出、控制二元释出、靶向释出以及按程序释出。因此式(I)的烟酰胺衍生物可以以固体形式配制，用于以提供长时间释出活性化合物的植入式投药系统给药。
吸入/鼻内给药
式(I)的烟酰胺衍生物还可以鼻内给药或通过吸入给药，通常为来自干粉吸入器中的干粉形式(既可以是单独的混合物形式，例如与无水或一水合物、优选一水合物形式的乳糖、甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖或海藻糖的干燥混合物，也可以是混和组分颗粒形式，例如与磷脂混和)或者来自加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器(优选使用液电动力(electrohydrodynamics)产生细薄雾的喷雾器)、或化雾器(nebuliser)中的喷雾形式，可以使用也可以不使用适当的推进剂例如二氯氟甲烷。
加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器、或化雾器中含有活性化合物的溶液或悬浮液，其包括例如乙醇(任选为含水乙醇)或者适合用于使活性化合物分散、溶解、或延时释出的替代物质、作为溶剂的(一种或多种)推进剂以及任选的表面活性剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯或低聚乳酸(oligolactic acid)。
在使用干粉或混悬剂之前，将该药物产品微粒化至适合吸入给药的尺寸(通常是小于5微米)。这可以通过任何一种适合的粉碎方法而得以实现，例如螺旋形气流粉碎(spiral jet milling)、流化床气流粉碎、超临界流体加工形成毫微粒、高压匀化、或者喷雾干燥。
用于喷雾器(利用液电动力产生细薄雾)中的适宜溶液制剂中可以含有1μg至20mg的式(I)烟酰胺衍生物/喷，喷雾体积可以为1μl至100μl。典型的制剂中可以含有式(I)的烟酰胺衍生物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可替代乙二醇使用的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将用于吸入器或吹入器中的胶囊、气泡(blister)和药筒(例如由明胶或HPMC制成)配制成包含式(I)的烟酰胺衍生物、适宜的粉末基质例如蔗糖或淀粉以及性能增强剂(performance modifier)例如1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁的粉末混合物。
在干粉吸入剂和气雾剂的情形中，剂量单位通过递送计量量的阀确定。通常将本发明的剂量单位设置成给药含有l μg至4000μg式(I)烟酰胺衍生物的每个计量剂量或“一喷”。总的日剂量通常为1μg至20mg，其可以以单次剂量给药，或者更通常是在全天中以多次剂量给药。
可以将吸入/鼻内给药制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式释出、控制二元释出、靶向释出以及按程序释出。可以通过使用例如聚(D，L-乳-共-羟基乙酸)达到缓释或控释。
可以向制剂中加入芳香剂例如薄荷脑(methol)和左旋薄荷脑(levomethol)和/或增甜剂例如甜味钠和糖精钠。
根据优选的方面，将本发明式(I)的烟酰胺衍生物鼻内或通过吸入给药。
直肠/阴道内给药
式(I)的烟酰胺衍生物可以以例如栓剂、阴道栓剂、或灌肠剂的形式直肠或阴道给药。可可脂是传统的栓剂基质，但是如果适合的话也可以使用其它的替代品。
可以将直肠/阴道内给药制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式释出、控制二元释出、靶向释出以及按程序释出。
眼部/耳部(ANDIAL)给药
式(I)的烟酰胺衍生物还可以直接给药至眼睛或耳朵，通常为在等渗且调节好pH的无菌盐水中的微粒化混悬剂或溶液剂的滴剂形式。其它适合眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵(gelsponges)、胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入剂、薄片(wafers)、镜片(lenses)和微粒或囊状系统，例如囊泡(niosomes)或脂质体。可以将聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻璃酸，纤维质聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素，或杂多糖聚合物例如琼脂糖(gelan gum)与防腐剂例如苯扎氯铵一起混和。这类制剂还可以通过离子透入递送。
可以将眼部/耳部给药制剂配制成速释和/或改释型药物。改释型制剂包括延时释出、持续释出、脉冲式释出、控制二元释出、靶向释出以及按程序释出。
启动工艺(enabling technologies)
式(I)的烟酰胺衍生物可以与可溶性大分子实体例如含有环糊精或聚乙二醇的聚合物合并以改善其溶解性、溶出速率、味觉掩盖程度、生物利用度和/或稳定性。
已发现，例如药物-环糊精配合物通常可用于大多数的剂型和给药途径。可以使用包含和不包含配合物。作为与药物直接络合的替代品，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂、或增溶剂。用于实现上述目的最常用的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请号WO 91/11172、WO94/02518和WO 98/55148。
剂量
对于人患者的给药，典型地，式(I)烟酰胺衍生物的总的日剂量为0.001mg/kg至100mg/kg，当然这取决于给药方式。总的日剂量可以以单次或多次剂量给药。根据患者的年龄、体重、健康状况和性别以及疾病的严重程度，医生可以方便地确定给予该对象的剂量。
根据本发明另一实施方案，还可以将式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或其衍生形式用作与一种或多种其它治疗剂的联用药物(combination)共同给药于患者以获得某些特别希望的最终治疗结果。所述第二种和更多种治疗剂也可以是式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或其衍生形式、或者本领域已知的一种或多种PDE4抑制剂。更典型地，所述第二种或更多种治疗剂选自不同种类的治疗剂。
本文中所使用的涉及式(I)的烟酰胺衍生物和一种或多种其它治疗剂的术语“共同给药(co-administration)”、“共同给药(co-administered)”和“与......的联用药物(in combination with)”意味着同时也是指包括下述情形：
·当各组分被一起配制成基本上同时向所述患者释出所述组分的单一剂型时，将含有(一种或多种)烟酰胺衍生物和(一种或多种)治疗剂的这类联用药物同时给药于需要接受该治疗的患者，
·当各组分被彼此分开配制成单独的剂型，并且这些剂型基本上同时被所述患者服用后基本上同时向所述患者释出所述组分时，将含有(一种或多种)烟酰胺衍生物和(一种或多种)治疗剂的这类联用药物基本上同时给药于需要接受该治疗的患者，
·当各组分被彼此分开配制成单独的剂型，并且这些剂型被所述患者以每次给药间有明显时间间隔的方式在连续的时间内服用后基本上在不同的时间向所述患者释出所述组分时，将含有(一种或多种)烟酰胺衍生物和(一种或多种)治疗剂的这类联用药物相继给药于需要接受该治疗的患者，以及
·当各组分被一起配制成单一剂型，并且这些剂型在相同和/或不同的时间被所述患者同时、连续和/或交错服用后以可控的方式释出所述组分时，将含有(一种或多种)烟酰胺衍生物和(一种或多种)治疗剂的这类联用药物相继给药于需要接受该治疗的患者。
可与式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或其衍生形式联用的其它治疗剂的合适的实例包括但并不限于：
(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂，
(d)用于减轻充血(decongestant)的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药(adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimeticagents)，
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药物，
(f)β2-肾上腺素受体激动剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX-1抑制剂(NSAIDs)和COX-2选择性抑制剂，
(j)口服或吸入的糖皮质激素，
(k)有效对抗内源性炎性实体(entities)的单克隆抗体类，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂，
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，
(v)NFκb途径(pathway)的调节剂，例如IKK抑制剂，
(w)可归类为粘液溶解药(mucolytics)或抗咳嗽药的药剂，
(x)抗生素，以及
(y)p38 MAP激酶抑制剂。
根据本发明，优选式(I)烟酰胺衍生物与下述物质的联用药物：
·毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物，具体包括异丙托铵盐(ipratropium)即异丙托溴铵、噻托铵盐(tiotropium)即噻托溴铵、氧托铵盐(oxitropium)即氧托溴铵、哌仑西平(perenzepine)和替仑西平，
·β2-肾上腺素受体激动剂，包括albutarol、沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗，
·p38 MAP激酶抑制剂，
·H3拮抗剂，
·糖皮质激素，具体地说具有降低的全身副作用的吸入的糖皮质激素，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松双丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫米他松(mometasone furoate)，
·或腺苷A2a受体激动剂。
应当理解的是，本文中所有涉及治疗之处包括治愈、减缓和预防性治疗。下面的描述涉及使用式(I)烟酰胺衍生物的治疗应用。
式(I)的烟酰胺衍生物抑制PDE4同工酶，因而具有广泛的治疗应用，如下文所述，这是因为同工酶的PDE4家族在所有哺乳动物的生理学中起着重要作用。PDE4同工酶所起的酶作用是水解促-炎粒细胞中的腺苷3′，5′-单磷酸酯(cAMP)。反过来cAMP也负责调节体内大量激素的活性，因此PDE4抑制作用在各种生理学过程中起着重要作用。本领域中有大量文献描述了PDE抑制剂对不同炎症细胞反应的作用，其除了在嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中提高cAMP外，还包括抑制超氧化物的产生、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子(TNF)释放。
因此，本发明另一方面涉及式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式在治疗其中涉及PDE4同工酶的疾病、障碍和病症中的用途。更具体地，本发明还涉及式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式在治疗选自下述疾病、障碍和病症中的用途：
·任何类型、病因、或发病机理的哮喘，特别是选自下列的哮喘：变应性哮喘，非变应性哮喘，过敏性哮喘，变应性支气管IgE-介导的哮喘(atopicbronchial lgE-mediated asthma)，支气管哮喘，特发性气喘，真气喘，由病理生理紊乱引起的内源性哮喘，由环境因素引起的外源性哮喘，未知或隐性原因的特发性气喘，非变应性哮喘，支气管炎性哮喘，气肿性气喘，运动诱发的哮喘，变应原诱发的哮喘，冷空气诱发的哮喘，职业性哮喘，细菌、真菌、原生动物、或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初期哮喘(incipientasthma)和喘鸣婴儿综合征(wheezy infant syndrome)；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞(small airwaysobstruction)和肺气肿；
·任何类型、病因、或发病机理的阻塞性或炎性气道病，特别是选自下列的阻塞性或炎性气道病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难的COPD，其特征在于不可逆的、进行性气道阻塞(progressive airways obstruction)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、以及由其它药物治疗引起的气道高反应性恶化的COPD；
·任何类型、病因、或发病机理的尘肺病，特别是选自下列的尘肺病：矾土肺或铁矾土矿工病、炭末沉着病或矿工哮喘、石棉沉着病或汽管装配工气喘、石末沉着病或石末肺、吸入来自于鸵鸟羽毛的粉尘引起的鸵鸟毛尘肺、由吸入铁颗粒引起的肺铁末沉着病、硅肺或磨工病、棉尘肺或棉尘性哮喘(cotton-dust asthma)和滑石尘肺；
·任何类型、病因、或发病机理的支气管炎，特别是选自下列的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；
·任何类型、病因、或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列的支气管扩张：圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张(sacculated bronchiectasia)、梭形支气管扩张(fusiform bronchiectasis)、细支气管扩张、囊状支气管扩张(cysticbronchiectasia)、干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张；
·任何类型、病因、或发病机理的季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或鼻窦炎，特别是选自下列的鼻窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；
·任何类型、病因、或发病机理的类风湿性关节炎，特别是选自下列的类风湿性关节炎：急性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症性关节炎、变性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎和脊椎关节炎；
·痛风以及与炎症有关的发热和疼痛；
·任何类型、病因、或发病机理的与嗜酸粒细胞相关的疾病，特别是选自下列的与嗜酸粒细胞相关的疾病：嗜酸粒细胞增多、嗜酸细胞增多性肺浸润、勒夫勒综合征、慢性嗜酸性肺炎、热带肺嗜酸细胞增多症、支气管肺曲霉病、曲霉肿、含肉芽肿的嗜酸粒细胞(granulomas containing eosinophils)、变应性肉芽肿性血管炎、或丘-斯综合征、结节性多动脉炎(PAN)和系统性坏死性血管炎；
·特应性皮炎、变应性皮炎、接触性皮炎或变应性或特应性湿疹；
·任何类型、病因、或发病机理的荨麻疹，特别是选自下列的荨麻疹：免疫介导的荨麻疹、补体介导的荨麻疹、致荨麻疹物质诱导的荨麻疹、物理因素诱导的荨麻疹(physical agent-induced urticaria)、应激性诱导的荨麻疹(stress-induced urticaria)、特发性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管性水肿、胆碱能性荨麻疹、常染色体显性形式或获得(acquired)形式的寒冷性荨麻疹、接触性荨麻疹、巨大荨麻疹和丘疹性荨麻疹；
·任何类型、病因、或发病机理的结膜炎，特别是选自下列的结膜炎：光化性结膜炎、急性卡他性结膜炎、急性接触传染性结膜炎、过敏性结膜炎、特应性结膜炎、慢性卡他性结膜炎、化脓性结膜炎和春季结膜炎；
·任何类型、病因、或发病机理的眼色素层炎，特别是选自下列的眼色素层炎：全部或部分的眼色素层炎、前色素层炎、虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎、肉芽肿性色素层炎、非肉芽肿性色素层炎、晶状体抗原性色素层炎、后色素层炎、脉络膜炎和脉络膜视网膜炎；
·银屑病；
·任何类型、病因、或发病机理的多发性硬化，特别是选自下列的多发性硬化：原发性进行性多发性硬化(primary progressive multiple sclerosis)和复发性驰张多发性硬化(relapsing remitting multiple sclerosis)；
·任何类型、病因、或发病机理的自身免疫/炎性疾病，特别是选自下列的自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊(氏)综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病、溃疡性结肠炎、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病或I型糖尿病、干性角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、特发性肾病综合征、微小病变肾病、炎性/高增生性皮肤病(hyperproliferative skindiseases)、良性家族性天疱疮、红斑性天疱疮(pemphigus erythematosus)、叶状天疱疮(pemphigus foliaceus)和寻常天疱疮；
·器官移植后同种异体移植排斥(allogeneic graft rejection)的预防；
·任何类型、病因、或发病机理的炎性肠病(IBD)，特别是选自下列的炎性肠病：胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、透壁性结肠炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病(CD)；
·任何类型、病因、或发病机理的感染性休克，特别是选自下列的感染性休克：肾衰竭、急性肾衰竭、恶病质、疟疾恶病质、垂体性恶病质、尿毒症性恶病质、心源性恶液质(cardiac cachexia)、肾上腺性恶病质(cachexiasuprarenalis)或阿狄森氏病、由感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的癌性恶病质和恶病质；
·肝损伤；
·任何类型、病因、或发病机理的肺动脉高血压，包括：原发性肺动脉高血压/原发性高血压、充血性心力衰竭继发的肺动脉高压、肺慢性阻塞性疾病继发的肺动脉高压、肺静脉高血压、肺动脉高血压和由缺氧诱导的肺动脉高血压；
·骨丢失疾病、原发性骨质疏松和继发性骨质疏松症；
·任何类型、病因、或发病机理的中枢神经系统障碍，特别是选自下列的中枢神经系统障碍：抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、学习和记忆缺陷、迟发性运动障碍、药物依赖性、动脉硬化性痴呆(arteriosclerotic dementia)和伴有亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、震颤麻痹和丘脑萎缩(thalamic atrophies)的痴呆；
·感染，特别是病毒感染，其中这类病毒增加其宿主中TNF-α的生成，或者其中这类病毒对其宿主中TNF-α的上调(upregulation)敏感，使得它们的复制或其它重要的活性受到不利的影响，所述病毒包括选自下面的病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感(influenza)、腺病毒和疱疹病毒包括带状疱疹和单纯疱疹病毒；
·酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对其宿主中的由TNF-α上调或诱导TNF-α产生敏感，例如真菌性脑膜炎，特别是当与选择用于治疗全身性(systemic)酵母和真菌感染的其它药物结合使用时，所述药物包括但并不限于多粘菌素(polymixins)例如多霉素B(polymycin B)，咪唑例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及两性霉素例如两性霉素B和脂质体两性霉素B；
·缺血-再灌注损伤、缺血性心脏病、自身免疫性糖尿病、视网膜自身免疫(retinal autoimmunity)、慢性淋巴细胞性白血病、HIV感染、红斑狼疮、肾和输尿管疾病、泌尿生殖器和胃肠疾病和前列腺疾病；
·人或动物体内的瘢痕形成，例如急性创伤愈合中的瘢痕形成的减少；以及
·牛皮癣，其它皮肤和美容用途，包括消炎、皮肤软化、皮肤弹性和增加湿度的活性。
本发明的一方面尤其涉及呼吸系统疾病的治疗，例如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
本发明的另一方面尤其涉及胃肠道(GI)疾病的治疗，特别是炎性肠病(IBD)例如克罗恩病、回肠炎、胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、透壁性结肠炎和溃疡性结肠炎。
本发明又一方面还涉及式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式在制备具有PDE4抑制活性的药物中的用途。具体地说，本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式在制备用于治疗炎性、呼吸系统、变应性和形成伤疤的疾病、障碍和病症，以及更具体地用于治疗上文所述的疾病、障碍和病症的药物中的用途。
因此，本发明提供了一种特别令人感兴趣的使用PDE4抑制剂治疗哺乳动物包括人的方法，该方法包括使用有效量的式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式治疗所述哺乳动物。更具体地说，本发明提供了一种特别令人感兴趣的治疗哺乳动物包括人的炎性、呼吸系统、变应性和形成伤疤的疾病、障碍和病症的方法，该方法包括使用有效量的式(I)的烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式治疗所述哺乳动物。
本发明的其它方面在权利要求书中提及。
下面的实施例对式(I)烟酰胺衍生物的制备进行示例性说明：
实施例1
Figure A20048002799600351
将来自制备例15a的胺盐酸盐溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)加入至现制的(freshly)胺(200mg，0.57mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(93mg，0.69mmol)、适宜的酸(0.52mmol)和N-乙基二异丙基胺(480μl，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，反应在室温下搅拌18小时。混合物在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，分离两层。有机相用另外的2N盐酸、碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至100∶0)或乙腈∶二氯甲烷(1∶99至50∶50)梯度洗脱。然后将产物与二氯甲烷∶二异丙基醚共沸，用二异丙基醚研磨得到为白色固体的标题化合物(收率＝64％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.04(m，10H)，2.44(m，2H)，2.76(m，4H)，3.96(s，3H)，4.10-4.24(m，2H)，5.30(m，1H)，6.52(s，1H)，6.60(d，1H)，8.04(m，4H)，8.26(m，1H)
LRMS：m/z ES+526[MNa]+
微量分析实测值：C，59.45；H，6.14；N，8.05，C25H30FN3O5S；理论值C，59.63；H，6.00；N，8.34％
实施例2
顺-5-氟-N-(4-{[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600361
将来自制备例15a的胺盐酸盐(325mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(176mg，0.92mmol)加入至现制的胺、1-羟基苯并三唑水合物(124mg，0.92mmol)、5-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(200mg，0.92mmol)和N-甲基吗啉(101μl，0.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，将反应在室温下搅拌18小时。混合物在乙酸乙酯(20ml)和2N盐酸(20ml)之间分配，分离两层。水相用另外的乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱液，得到为白色结晶的标题化合物273mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.75-1.92(m，4H)，1.93-2.13(m，6H)，2.46(m，2H)，2.84(m，4H)，4.04(s，3H)，4.23(brs，2H)，5.30(m，1H)，7.08(m，2H)，7.21(s，1H)，7.35(m，2H)，7.71(d，1H)，8.03(s，1H)，8.10(d，1H)，8.26(d，1H).
LRMS：m/z ES+576[MNa]+
实施例3
顺-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-酰胺
将来自制备例15a的胺盐酸盐(270mg，0.70mmol)、来自制备例25的酸(125mg，0.65mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(152mg，0.65mmol)和三乙胺(388μl，2.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将溶液减压浓缩后，残余物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5至90∶10∶1)梯度洗脱，得到标题化合物70mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.82-2.00(m，10H)，2.35-2.42(m，2H)，2.72(m，4H)，4.09(m，4H)，4.17(m，1H)，5.31(m，1H)，7.20(d，1H)，7.60(s，1H)，7.84(s，1H)，8.05(m，1H)，8.15(d，1H)，8.60(d，1H).
LRMS：m/z ES+528[MH]+
实施例4
顺-5-氟-N-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600371
将来自制备例80的化合物(230mg，0.38mmol)、乙酸(4ml)、水(1ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物在80℃下搅拌18小时。冷却后的反应在醚(ether)和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离两层。有机相用水、2N盐酸洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50至100∶0)梯度洗脱。产物用异丙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物161mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.83-2.07(m，10H)，2.38(m，2H)，2.63-2.81(m，4H)，3.91(t，2H)，4.11(m，2H)，4.25(t，2H)，5.27(m，1H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.48(m，1H)，7.93(m，1H)，8.02(m，1H)8.15(m，1H)
LRMS：m/z APCl+518[MH]+
微量分析实测值：C，60.30；H，6.22；N，8.09，C22H32FN3O5S理论值C，
60.33；H，6.23，N，8.12％
实施例5
顺-5-氟-N-{5-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-苯甲酰基氨基]-环己基}2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600381
将来自制备例86的化合物(1.19g，mmol)在水(5ml)、乙酸(20ml)和四氢呋喃(10ml)中的混合物在60℃下加热24小时。反应混合物减压蒸发后，残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，产物由乙酸异丙酯结晶，得到标题化合物683mg。
1HNMR(CDCla，400MHz)δ：1.60-2.04(m，10H)，2.34(s，3H)，2.42(m，2H)，2.78(m，4H)，4.04(m，2H)，4.10-4.30(m，4H)，5.26(m，1H)，6.86(m，1H)，7.22(m，1H)，7.98(m，1H)，8.04(m，1H)，8.10(m，1H)，8.16(m，1H)，8.28(m，1H)
LRMS：m/z APCl+532[MH]+
其它方法：
将来自制备例86的化合物(21.2g，34.5mmol)在水(75ml)、乙酸(300ml)和四氢呋喃(150ml)中的混合物在70℃下加热24小时。将反应混合物减压蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(200ml)中，加入对甲苯磺酸(1g)，混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶液倾入到乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。将所得到的固体由乙酸异丙酯重结晶，得到为白色固体的标题化合物14.12g。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.89(m，8H)，2.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.38(m，2H)，2.74(m，4H)，3.94(t，2H)，4.10(m，2H)，4.24(t，2H)，5.28(m，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.14(d，1H)
LRMS：m/z APCl+532[MH]+
微量分析实测值：C，60.18；H，6.42；N，7.75.C27H34FN3O5S·0.4H2O理论值C，60.18；H，6.51；N，7.80％。
实施例6-12
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5-2eq)加入至适宜胺(制备例15a和18)(1-1.5eq)、1-羟基苯并三唑水合物(1.25eq)、来自制备例58-63的适宜酸(1eq)和N-乙基二异丙基胺(3eq)的N，N-二甲基甲酰胺(3-4mlmmol-1)溶液中，并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间分配，分离两层。将有机相用水、碳酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物溶解于四氢呋喃(2.5mlmmol-1)中，加入乙酸(5mlmmol-1)和水(1.25mlmmol-1)，溶液在70℃下搅拌18小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，有机相用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙腈∶二氯甲烷(20∶80至100∶0)或乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至100∶0)梯度洗脱，然后用异丙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物。
Figure A20048002799600401
Figure A20048002799600411
Figure A20048002799600421
A＝使用三乙胺代替N-乙基二异丙基胺
实施例13
顺-N-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-基甲酰基氨基]-环己基}-5-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600422
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(112mg，0.59mmol)加入至来自制备例17的胺(150mg，0.39mmol)、来自制备例64的酸(105mg，0.39mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.39mmol)和N-乙基二异丙基胺(135μl，0.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中，反应在室温下搅拌18小时。将混合物在二氯甲烷(10ml)和2N盐酸(20ml)之间分配，分离两层。将有机层减压浓缩，并将残余物溶于四氢呋喃(2ml)、水(1ml)和乙酸(4ml)溶液中，并将溶液在85℃下搅拌24小时。反应通过加入固体碳酸钾碱化，混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。干燥有机相(MgSO4)并减压蒸发。
粗产物通过HPLC纯化，使用Phenomenex C18柱和0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈(95∶5至0∶100)梯度洗脱，得到标题化合物。
HRMS：m/z APCI+514.2353[MH]+理论值514.2370
实施例14
顺-5-氟-N-{4-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600431
将碳酸钾(130mg，0.94mmol)、碘化钾(8.3mg，0.05mmol)和1-四氢吡喃基氧基-3-溴丙烷(105μl，0.62mmol)加入至来自制备例89的苯酚(226mg，0.47mmol)的乙腈(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，反应在90℃下搅拌4小时。混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配，分离两层。有机层用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物溶解于乙酸∶四氢呋喃∶水(4ml∶2ml∶1ml)中，并将溶液在70℃下搅拌18小时。反应在乙酸乙酯和水之间分配，分离两层，有机相用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60至100∶0)梯度洗脱，产物用二异丙基醚研磨得到为白色固体的标题化合物85mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.00(m，10H)，2.14(m，2H)，2.42(m，2H)，2.64-2.80(m，4H)，3.80(t，2H)，4.08(m，2H)，4.30(t，2H)，5.24(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.38(t，1H)，8.04(m，3H)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H)
LRMS：m/z ES+554[MNa]+
微量分析实测值：C，60.85；H，6.51；N，7.76，C27H34FN3O5S；理论值C，61.00；H，6.45；N，7.90％
实施例15-21
按照实施例14中描述的步骤，由适宜的苯酚(实施例37-40和48)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃或1-四氢吡喃基氧基-3-溴丙烷制备得到为白色固体的下述通式化合物：
Figure A20048002799600441
Figure A20048002799600451
实施例22
顺-N-[4-(2-乙氧基-4-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将钯黑(180mg)加入至来自制备例83的化合物(172mg，0.28mmol)的甲酸(20ml，4.4％甲醇溶液)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，将反应在氮气氛下搅拌18小时。TLC分析显示残余起始原料，因此加入甲酸(0.72ml)和另外的钯黑(90mg)，混合物继续搅拌48小时。将反应过滤后，滤液减压蒸发，残余物在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60至100∶0)梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物45mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.50(t，3H)，1.60-2.06(m，10H)，2.42(m，2H)，2.74(m，4H)，4.04-4.24(m，4H)，5.24(m，1H)，6.54(s，1H)，6.62(m，1H)，8.06(m，3H)，8.24(m，2H)，9.08-9.36(m，1H)
LRMS：m/z ES+540[MNa]+
微量分析实测值：C，58.56；H，6.29；N，7.81，C26H32FN3O5S·0.85H2O理论值C，58.60；H，6.37；N，7.88％
实施例23
顺-N-[4-(2-环丙基甲氧基-4-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600471
按照实施例22中描述的步骤，由制备例84的化合物制备得到为白色固体的标题化合物，收率59％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.40(m，2H)，0.64(m，2H)，1.24-1.38(m，1H)，1.62-2.04(m，10H)，2.42(m，2H)，2.76(m，4H)，3.92(d，2H)，4.04-4.22(m，2H)，5.24(m，1H)，6.44(s，1H)，6.58(d，1H)，8.06(m，3H)，8.26(m，1H)，8.40(d，1H)
LRMS：m/z ES+566[MNa]+
微量分析实测值：C，60.87；H，6.37；N，7.64，C28H34FN3O5S·0.5H2O理论值C，60.85；H，6.38；N，7.60％
实施例24
顺-N-4[-(2-环戊氧基-4-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
按照实施例22中描述的步骤，由制备例85的化合物制备得到为白色固体的标题化合物，收率60％。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.64-2.12(m，18H)，2.20(m，2H)，2.68-2.82(m，4H)，4.00-4.14(m，2H)，5.02(m，1H)，5.30(m，1H)，6.46(m，1H)，6.52(m，1H)，7.84(m，1H)，8.04(m，1H)，8.16(m，1H)，8.22(m，1H)
LRMS：m/z ES+580[MNa]+
微量分析实测值：C，62.12；H，6.50；N，7.43，C29H36FN3O5S理论值C，62.46；H，6.51；N，7.53％
实施例25和26
Figure A20048002799600482
将来自制备例15a和18的适宜胺(1eq)、适宜的磺酰氯(1.3eq)和三乙胺(3eq)在二氯甲烷(25mlmmol-1)中的混合物在室温下搅拌18小时。溶液用10％柠檬酸溶液洗涤，然后减压蒸发。产物由乙酸异丙酯结晶，得到为固体的标题化合物。
Figure A20048002799600491
B＝通过使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)的硅胶柱色谱法进一步纯化的化合物
实施例27
顺-N-[4-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600492
将来自制备例18的胺盐酸盐(500mg，1.34mmol)溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(385mg，2.01mmol)加入至上述胺、1-羟基苯并三唑水合物(181mg，1.34mmol)、6-甲氧基-间甲苯磺酰氯(267mg，1.21mmol)和N-乙基二异丙基胺(934μl，5.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，反应在室温下搅拌18小时。将混合物减压蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)洗脱得到为白色固体的标题化合物317mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.53-1.72(m，6H)，1.74-1.87(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.33(s，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.72-2.86(m，4H)，3.23(brs，1H)，3.89-4.04(m，4H)，5.10(d，1H)，5.36(m，1H)，6.91(d，1H)，7.01(m，1H)，7.31(d，1H)，7.64(s，1H)，7.93(d，1H)，8.18(d，1H)，8.47(d，1H)
LRMS：m/z ES+542[MNa]+
实施例28
顺-5-氟-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600501
将氯磺酸(0.21ml，3.2mmol)逐滴加入至冰冷却后的7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)(100mg，0.63mmol)中，然后溶液加热至100℃，持续1小时。将冷却后的混合物倾入冰中，缓慢加入碳酸氢钠，随后加入乙腈(30ml)和来自制备例15a的胺(171mg，0.44mmol)。然后加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，并将溶液在室温下搅拌18小时。溶液减压蒸发后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。减压蒸发该有机层，将残余物通过使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)的硅胶柱色谱法纯化，得到为白色固体的标题化合物154mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.42(m，4H)，1.54(m，4H)，1.86(m，2H)，2.23(m，2H)，2.66(m，2H)，2.77(m，2H)，3.25(m，1H)，3.75(m，1H)，4.03(s，3H)，5.16(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.26(m，2H)，8.45(d，1H)，8.98(dd，1H).
LRMS：m/z(APCl-)573[M-H]-
实施例29
顺-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺酰基氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600511
按照实施例28中描述的步骤，由来自制备例18的胺和7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)制备得到为白色结晶的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.40(m，4H)，1.52(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.76(m，2H)，3.25(m，1H)，3.74(m，1H)，4.02(s，3H)，5.24(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.25(m，2H)，8.45(d，1H)，8.99(dd，1H).
LRMS：m/z(APCl+)579[MNa]+
微量分析实测值：C，56.88；H，5.87；N，9.80，C27H32N4O5S2·0.6H2O理论值C，57.14；H，5.90；N，9.87％
制备例1
2-氯-5-氟烟酸
将乙基-2-氯-5-氟-烟酸酯(50.4g，0.247mol)(参见文献J.Med.Chem.，1993，36(18)，2676-88)溶解于四氢呋喃(350ml)中，加入2M氢氧化锂水溶液(247ml，0.495mol)。反应混合物在室温下搅拌3天。通过加入6N盐酸使溶液pH降低至pH为1，然后用二氯甲烷萃取(3X)。干燥合并的萃取液(MgSO4)后，减压蒸发除去溶剂得到固体，将其用二乙醚研磨，干燥得到为白色固体的标题化合物(40.56g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，8.62(s，1H)
LRMS(ES+)：m/z[MH]+174
制备例2
反式-N-叔丁基(4-羟基-环己基)-氨基甲酸酯
Figure A20048002799600521
将反式-4-氨基环己醇(100g，0.87mol)加入至乙腈(1L)中，再在1小时内在搅拌下分批加入二碳酸二叔丁酯(208g，0.96mol)。反应在室温下搅拌18小时，滤出所得到的沉淀，先后用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，250ml)、己烷(250ml)洗涤，干燥得到为白色固体的标题化合物166.9g。
m.p.-167-170℃
制备例3
反式-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基酯
Figure A20048002799600522
将甲磺酰氯(122.4g，1.07mol)的二氯甲烷(400ml)溶液在45分钟内逐滴加入至冰冷却后的来自制备例2的醇(200g，0.93mol)和三乙胺(112.8g，1.115mol)的二氯甲烷(1L)溶液中。反应搅拌15分钟，然后在1小时内温热至室温。混合物用水洗涤(3×1.5L)，然后用二氧化硅搅拌(100ml，Merck 60H)。混合物过滤后，滤液减压浓缩至大约四分之一体积。加入己烷(500ml)，将混合物冷却至0℃，滤出所得到的固体，干燥并由乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物221.1g。
m.p.-146-148℃
制备例4
顺-(4-叠氮基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600531
将叠氮化钠(25.5g，0.39mol)加入至来自制备例3的甲磺酸酯(mesylate)(100g，0.34mol)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中，将反应缓慢温热至80℃，然后在该温度下继续搅拌24小时。向冷却后的反应中缓慢地加入冰/水(1L)，滤出所得到的沉淀，用水洗涤并干燥。将固体溶解于乙酸乙酯(200ml)中，溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将剩下的固体由己烷重结晶，得到为白色固体的标题化合物50.8g。
m.p.-79-81℃
制备例5
顺-叔丁基4-氨基环己基氨基甲酸酯
将5％钯碳(5g)与甲苯(10ml)混和后，加入来自制备例4的叠氮化物(170g，0.71mol)的甲醇(400ml)溶液中。混合物在室温下氢化(80大气压)18小时后过滤。真空蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)研磨，再用己烷(200ml)研磨。所得到的固体通过过滤分离，溶解于乙酸乙酯(600ml)中，通过Celite过滤。将滤液真空浓缩得到浆状物，将其用己烷(300ml)稀释。所得到的固体通过过滤分离，用乙酸乙酯的己烷溶液(20∶80)洗涤。合并母液并真空蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化，先后使用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。所得到的产物由乙酸乙酯和己烷结晶，合并第一批产物得到为白色固体的标题化合物(76g)。
Mp88-90℃
制备例6
顺-{4-[(2-氯-5-氟吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600541
在10分钟内，将草酰氯(8ml，90mmol)加入至冰冷却后的来自制备例1的酸(10g，57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中。然后将悬浮液在室温下搅拌3小时，减压浓缩。将残余物与二氯甲烷共沸，得到为白色固体的中间体酰基氯。
将其溶解于二氯甲烷(200ml)中，溶液在水浴中冷却，然后加入N-二异丙基乙基胺(20ml，115mmol)和来自制备例5的胺(13.4g，62mmol)。反应混合物搅拌18小时，用二氯甲烷(100ml)稀释，连续用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液(x 2)、水然后盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，并减压蒸发得到为黄色泡沫的标题化合物20.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(s，9H)，1.76(m，2H)，1.86(m，6H)，3.64(m，1H)，4.16(m，1H)，4.54(m，1H)，6.67(s，1H)，7.80(m，1H)，8.33(d，1H).
LRMS：m/z ES+394[MNa]+
制备例7
顺-{4-[(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将羰基二咪唑(1.7g，10.5mmol)加入至2，5-二氯烟酸(WO 95/30676，pg19，方法1b)(2g，10.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，溶液在室温下搅拌1小时。加入来自制备例5的胺(2.46g，11.5mmol)，反应在室温下搅拌3天。混合物减压浓缩后，残余物在10％柠檬酸溶液和醚(ether)之间分配。分离两层，有机层继续用10％柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物3.61g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(s，9H)，1.44-1.92(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(m，1H)，4.54(m，1H)，6.55(m，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)
LRMS：m/z ACPl-388[M-H]-
制备例8
2-氯-5-甲基烟酸
Figure A20048002799600551
将2，2，6，6-四甲基哌啶(4.4ml，26mmol)加入至冷却后的(-78℃)正丁基锂(9.4ml，2.5M己烷溶液，23.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，溶液搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-甲基吡啶(3g，23.5mmol)，反应在-78℃下搅拌2.5小时。将溶液倾入到固体二氧化碳中，使用水浴温热至室温。溶液用水萃取，用2N HCl酸化水溶液，并用醚萃取。这些有机萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为黄色固体的标题化合物1.65g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.41(s，3H)，8.16(s，1H)，8.41(s，1H)
LRMS：m/z APCl+172[MH]+
制备例9
顺-{4-[(2-氯-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600552
按照制备例7中描述的步骤，由来自制备例8的烟酸和来自制备例5的胺制备得到为白色泡沫的标题化合物，收率82％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.68-1.88(m，8H)，2.38(s，3H)，3.62(m，1H)，4.08(m，1H)，4.52(m，1H)，6.55(m，1H)，7.97(s，1H)，8.27(s，1H)
LRMS：m/z APCl+312[MH2-Bu]+
制备例10
顺-{4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照制备例6中描述的步骤，由2-氯烟酸和来自制备例5的胺制备得到标题化合物，收率97％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33-1.49(brs，9H)，1.52-1.94(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(brs，1H)，4.53(brs，1H)，6.57(brs，1H)，7.38(m，1H)，8.16(m，1H)，8.48(d，1H)
LRMS：m/z ES+376[MNa]+
制备例11
顺-(4-{[5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将来自制备例6的氯化物(3g，8.1mmol)、四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)(2.4g，20.3mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在100℃下搅拌24小时。冷却后的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离两层。有机相用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到标题化合物4.1g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44-1.49(s，9H)，1.50-1.77(m，4H)，1.79-1.99(m，4H)，2.42(m，2H)，2.81(m，4H)，3.65(m，1H)，4.12(m，1H)，4.55(m，1H)，5.32(m，1H)，8.03(m，2H)，8.26(m，1H)，
LRMS：m/z ACPl+476[MNa]+
制备例12
顺-(4-{[5-氯-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将来自制备例7的氯化物(1g，2.57mmol)、四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)(500mg，4.23mmol)和碳酸铯(1.4g，4.23mmol)在乙腈(5ml)中的混合物搅拌回流20小时。将冷却后的混合物在水(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配，分离两层。有机相用水、1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至70∶30)梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物1.02g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.49-2.00(m，10H)，2.41(m，2H)，2.79(m，4H)，3.67(m，1H)，4.13(m，1H)，4.60(m，1H)，5.34(m，1H)，7.91(m，1H)，8.14(d，1H)，8.47(d，1H)
LRMS：m/z APCl+470[MH]+
制备例13
顺-(4-{[5-甲基-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}环己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600571
按照制备例12中描述的步骤，由来自制备例9的氯化物和四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)制备得到标题化合物，收率67％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，1.62-1.75(m，4H)，1.80-1.97(m，6H)，2.27(s，3H)，2.41(m，2H)，2.80(m，4H)，3.63(m，1H)，4.11(m，1H)，4.60(m，1H)，5.37(m，1H)，8.01(s，2H)，8.35(m，1H)，
LRMS：m/z APCl+450[MH]+
制备例14
顺-(4-{[2-(四氢噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600581
按照制备例12中描述的步骤，由来自制备例10的氯化物和四氢噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)制备得到标题化合物，收率84％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37-1.50(s，9H)，1.52-2.91(m，16H)，3.64(m，1H)，4.12(m，1H)，4.58(brs，1H)，5.41(m，1H)，7.04(m，1H)，7.98(d，1H)，8.22(m，1H)，8.53(d，1H)
LRMS：m/z ES+436[MH]+，458[MNa]+
制备例15a
顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002799600582
将4N盐酸的二烷(50ml)溶液加入至来自制备例11的保护的胺(4.1g，9.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应在室温下搅拌3小时。混合物减压蒸发后，将残余物悬浮于醚中，将悬浮液进行超声波处理。过滤混合物后，固体在50℃下真空干燥，得到为灰白色固体的标题化合物2.8g。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.64-2.02(m，10H)，2.42(m，2H)，2.78(m，4H)，3.30(m，1H)，4.10(m，1H)，5.30(m，1H)，8.04(m，1H)，8.18(d，1H)
LRMS：m/z ES+354[MH]+
制备例15b
顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将来自制备例15a的胺盐酸盐(95mg，0.24mmol)在二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液之间分配，分离两层。将水相进一步用二氯甲烷萃取(2x)，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到标题化合物75mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.56-2.06(m，12H)，2.44(m，2H)，2.78(m，4H)，2.98(m，1H)，4.16(m，1H)，5.28(m，1H)，8.04(m，2H)，8.24(m，1H)
制备例16
顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氯-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
将4N盐酸的二烷(15ml)溶液加入至来自制备例12的化合物(980mg，2.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，反应在室温下搅拌3小时。加入二异丙基醚，将所得到的悬浮液过滤后，将固体进一步用二异丙基醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物835mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.57-1.93(m，10H)，2.22-2.30(m，2H)，2.61-2.78(m，4H)，3.15(m，1H)，3.92(m，1H)，5.17(m，1H)，7.92-8.12(m，5H)，8.32(s，1H)
LRMS：m/z APCl+370[MH]+
微量分析实测值：C，49.92；H，6.29；N，10.09.C17H24ClN3O2S·HCl·0.15H2O理论值C，49.91；H，6.23；N，10.27％
制备例17
顺-N-(4-氨基-环己基)-5-甲基-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002799600601
将4N盐酸的二烷(15ml)溶液加入至来自制备例13的保护的胺(800mg，1.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，反应在室温下搅拌3小时。混合物减压蒸发后，将残余物悬浮于二异丙基醚中，并将悬浮液进行超声波处理。混合物过滤后，将固体在50℃下真空干燥，得到为灰白色固体的标题化合物457mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.57-1.92(m，10H)，2.22-2.34(m，5H)，2.64-2.77(m，4H)，3.15(m，1H)，3.91(m，1H)，5.17(m，1H)，7.89-8.07(brs，4H)，8.11(s，1H)
LRMS：m/zAPCl+350[MH]+
微量分析实测值：C，55.52；H，7.43；N，10.38.C18H27FN3O2S·HCl·0.33H2O理论值C，55.16；H，7.37；N，10.72％
制备例18
顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002799600602
按照制备例15a中描述的步骤，由来自制备例14的化合物制备得到标题化合物，收率96％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.54-2.00(m，8H)，2.27-2.39(m，2H)，2.50(s，2H)，2.59-2.80(m，4H)，3.14(brs，1H)，3.92(brs，1H)，5.22(m，1H)，7.10(q，1H)，8.01(d，1H)，8.11(m，2H)，8.27(m，1H)
LRMS：m/z ES+336[MH]+
制备例19
2-氨基-1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶溴化物
Figure A20048002799600611
将溴代丙酮酸乙酯(51.9g，266mmol)逐滴加入至2-氨基吡啶(25g，266mmol)的乙二醇二甲醚(270ml)溶液中，然后将反应在室温下搅拌1小时。滤出所得到的沉淀后，固体用醚洗涤并干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物71.9g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.70(d，1H)，5.15(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.10(m，1H)，8.25(d，1H).
制备例20
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐
Figure A20048002799600612
将来自制备例19的化合物(71.9g，249mmol)的乙醇(750ml)悬浮液加热回流3小时，然后使其冷却。混合物减压浓缩后，残余物用醚研磨，过滤并干燥，得到为固体的标题化合物64.17g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：1.45(t，3H)，4.50(q，2H)，7.55(m，1H)，7.95(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，1H)，8.85(d，1H).
制备例21
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氢溴酸盐
Figure A20048002799600613
将来自制备例20的酯(5.0g，18.4mmol)在10％氢溴酸水溶液(90ml)中的溶液加热回流6小时。将冷却后的混合物减压浓缩后，残余物用二烷研磨。滤出所得到的固体后，用己烷洗涤，并将滤液减压蒸发。将残余物再次用二烷研磨，过滤固体并干燥，得到另外的化合物，总共3.83g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.57(m，1H)，7.96(d，1H)，8.06(m，1H)，8.78(s，1H)，8.84(d，1H).
LRMS：m/z ES+163[MH]+
制备例22
咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯
Figure A20048002799600621
将2-氨基烟酸甲酯(WO 89/01488pg 33，制备例17)(1g，6.56mmol)和氯乙醛(1.05ml，6.56mmol)在乙醇(5ml)中的混合物加热回流18小时。冷却后的混合物用水(10ml)稀释，加入0.88氨水(1ml)，将溶液减压浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并将该暗色溶液用活性炭处理，混合物过滤后，滤液减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(97∶2.5∶0.5)作为洗脱液，产物用醚研磨，得到标题化合物768mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：4.02(s，3H)，6.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.00(d，1H)，8.31(d，1H).
LRMS：m/z TSP+177.2[MH+]
制备例23
咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸
Figure A20048002799600622
将氢氧化锂溶液(2.5ml，1M水溶液)加入至来自制备例22的酯(400mg，2.27mmol)的甲醇(5ml)溶液中，溶液在室温下搅拌90分钟。减压浓缩该溶液除去甲醇，将所得水溶液用2N盐酸酸化，并将混合物减压蒸发，得到为黄色固体的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.60(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.41(d，1H)，8.55(s，1H)，9.18(d，1H)
LRMS：m/z TSP+163[MH]+
制备例24
7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈
将2-氨基-4-甲氧基烟酸腈(Archiv.Der.Pharmazie 318(6)；1985；481)(1g，6.5mmol)和氯乙醛(1.25g，8mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流18小时。将冷却后的混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液碱化，滤出所得到的固体后，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物1g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.03(s，3H)，7.11(d，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)，8.82(d，1H).
LRMS：m/z APCl+174[MH]+
制备例25
7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸
Figure A20048002799600632
将来自制备例24的腈(600mg，3.47mmol)在硫酸(3ml)和水(3ml)中的溶液在60℃下搅拌24小时。将冷却后的溶液用醚(20ml)稀释，然后加入乙醇直到沉淀析出。滤出所得到的固体后，用乙醇和醚洗涤并真空干燥。将固体溶解于6N盐酸中，溶液在90℃下搅拌5小时，并减压浓缩，得到标题化合物110mg。
LRMS：m/z APCI+193[MH]+
制备例26
3-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸乙酯
将8-乙酯基(carboethoxy)咪唑并[1，2-a]吡啶(US 5294612，实施例114(b))(655mg，3.45mmol)、醋酸钠(1.06g，13mmol)、甲醛(37％水溶液，1.8ml，22mmol)和乙酸(0.75ml)的混合物在室温下搅拌4小时，然后加热回流6小时。将冷却后的混合物溶解于水(20ml)中，加入碳酸钾达到pH为8，并将溶液用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(99.5∶0.5∶0至94∶6∶0.6)梯度洗脱，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(t，3H)，2.47(brs，1H)，4.51(q，2H)，4.94(s，2H)，6.93(m，1H)，7.40(s，1H)，8.00(d，1H)，8.51(d，1H).
制备例27
3-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸
Figure A20048002799600642
将来自制备例26的酯(200mg，0.9mmol)、1N氢氧化钠(1ml)和甲醇(5ml)的溶液在室温下搅拌18小时。溶液用2N盐酸(2ml)酸化后减压蒸发。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：5.06(s，2H)，7.67(m，1H)，8.03(s，1H)，8.66(d，1H)，9.04(d，1H).
LRMS：m/z ES+193[MH]+
制备例28
1H-苯并咪唑-4-羧酸
Figure A20048002799600651
将3-硝基邻氨基苯甲酸(J.Chem.Soc.127；1925；1791)(4.0g，22mmol)和钯碳(400mg)在乙醇中的悬浮液在室温下用Parr混和器氢化4小时。混合物过滤后，滤液用浓盐酸酸化。加入甲酸(2.49ml，65.9mmol)，溶液加热回流2小时。溶液减压浓缩至低体积，在冰中冷却，滤出所得到的沉淀。滤液析出另外的沉淀，将该固体过滤后，将合并的产物用0.5N盐酸重结晶，得到标题化合物2.62g。
LRMS：m/z 162.1[MH+]
制备例29
2-氨基-3-异丙氨基-苯甲酸乙酯
Figure A20048002799600652
将2-碘丙烷(2.0ml，20mmol)加入至2，3-二氨基苯甲酸乙酯(WO97/10219实施例51(1))(3g，16.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，溶液在50℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩后，残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配，分离两层。有机层用水洗涤(5×50ml)，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至90∶10)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到为黄色油状物的标题化合物1.4g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，1.38(t，3H)，3.56(m，1H)，4.31(q，2H)，5.60(brs，2H)，6.84(m，1H)，6.80(d，1H)，7.42(d，1H).
LRMS：m/z ES+223[MH]+
制备例30
1-异丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸
Figure A20048002799600661
将来自制备例29的胺(1.4g，6.31mmol)的甲酸(15ml)溶液在60℃下搅拌45分钟。加入2M盐酸(20ml)和另外的甲酸(15ml)，将反应加热回流12小时。将冷却后的混合物减压蒸发后，将残余物先用乙酸乙酯研磨，过滤固体并干燥。然后将该固体用热的乙酸乙酯研磨，并过滤固体，并在60℃下干燥，得到为浅粉红色固体的标题化合物1.16g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.61(d，6H)，5.10(m，1H)，7.72(m，1H)，8.13(d，1H)，8.39(d，1H)，9.75(s，1H).
LRMS：m/z TSP+205[MH]+
制备例31
1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048002799600662
将吲唑-3-羧酸乙酯(Chem.Ber.52；1919；1345)(1.9g，10mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(2.25g，10.8mmol)、碳酸钾(1.43g，10.4mmol)和碘化锂(67mg，0.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物在80℃下加热17小时。混合物在水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配，分离两层。有机相用水洗涤(3×200ml)，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余油状物通过硅胶柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)梯度洗脱，得到为浅黄色油状物的标题化合物1.88g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.20-1.53(m，6H)，1.35(t，3H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.37(q，2H)，4.48(m，1H)，4.70(m，2H)，7.32(m，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H).
LRMS：m/z ES+341[MNa+]
制备例32
1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸
Figure A20048002799600671
将氢氧化钠(413mg，10.3mmol)的水(3.75ml)溶液逐滴加入至来自制备例31的酯(1.83g，5.74mmol)的乙醇(14.7ml)溶液中，反应在室温下搅拌2天。混合物用2N盐酸酸化至pH为3，混合物在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之间分配。分离两层，水层进一步用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为白色结晶固体的标题化合物1.44g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.20-1.55(m，6H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(m，1H)，4.68(m，2H)，7.28(m，1H)，7.46(m，1H)，7.80(d，1H)，8.08(d，1H)，12.90(brs，1H).
LRMS：m/z ES-289[M-H-]
制备例33
5-甲基-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048002799600672
将3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(3g，19.5mmol)加入至氢化钠(934mg，60％的矿物油分散体，23.35mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃(3.5ml，23.35mmol)和碘化锂(50mg，0.37mmol)，反应加热回流16小时。冷却后的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离两层。有机相依次用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶99至5∶95)梯度洗脱，得到标题化合物4.47g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(t，3H)，1.40-1.76(m，6H)，2.36(s，1H)，3.41(m，1H)，3.59(m，1H)，3.76(m，1H)，4.06(m，1H)，4.32(t，2H)，4.37(q，2H)，4.47(m，1H)，6.53(s，1H)
LRMS：m/z ES+305[MNa]+
制备例34和35
5-异丙基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-异丙基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将5-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Chem.and Pharm.Bull.1984；32(4)；1568)(509mg，2.8mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃(732mg，3.5mmol)和碳酸钾(483mg，3.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将冷却后的混合物倾入到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至40∶60)梯度洗脱得到为透明油状物的制备例34的标题化合物663mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(d，6H)，1.37(t，3H)，1.44-1.71(m，6H)，2.97(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.32(q，2H)，4.54(t，1H)，4.68(m，1H)，4.76(m，1H)，6.64(s，1H).
LRMS：m/z ACPl+311[MH]+
进一步洗脱得到制备例35的标题化合物242mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(d，6H)，1.38(t，3H)，1.46-1.72(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.81(m，1H)，4.10(m，1H)，4.34(m，2H)，4.39(m，2H)，4.49(t，1H)，6.57(s，1H).
LRMS：m/zACPl+311[MH]+
制备例36
5-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure A20048002799600691
按照与Chem.and Pharm.Bull.1984；32(4)；1568中描述的类似方法制备得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.20(t，3H)，2.60(q，2H)，3.60(s，3H)，6.50(s，1H).
LRMS：m/z APCl+155[MH]+
制备例37和38
3-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和5-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure A20048002799600692
按照与制备例34和35中描述的类似方法，由来自制备例36的酯和2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃制备得到标题化合物。
制备例37：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.16(t，3H)，1.38-1.75(m，6H)，2.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95(m，1H)，4.50(m，1H)，4.68(m，2H)，6.60(s，1H).
制备例38：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(t，3H)，1.38-1.68(m，6H)，2.70(t，2H)，3.38(m，1H)，3.54(m，1H)，3.72(m，1H)，3.85(s，3H)，4.04(m，1H)，4.25(m，2H)，4.43(m，1H)，6.54(s，1H).
制备例39
5-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20048002799600701
将来自制备例33的酯(3g，10.6mmol)和氢氧化锂溶液(50ml，1M，50mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，分离两层。水相用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将这些合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到标题化合物1.8g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42-1.75(m，6H)，2.37(s，3H)，3.33(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.11(m，1H)，4.35(t，2H)，4.50(m，1H)，6.59(s，1H)
LRMS：m/z ACPl-253[M-H]-
制备例40
3-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸
Figure A20048002799600702
按照制备例39中描述的步骤，由来自制备例37的酯制备得到为固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24(t，3H)，1.41-1.85(m，5H)，2.64(q，2H)，3.42(m，1H)，3.60(m，1H)，3.76(m，2H)，4.02(m，1H)，4.57(m，1H)，4.65-4.81(m，2H)，6.73(s，1H)
LRMS：m/z ES+291[MNa]+
制备例41
5-乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20048002799600703
按照制备例39中描述的步骤，由来自制备例38的酯制备得到为固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.27(t，3H)，1.41-1.89(m，6H)，2.71(q，2H)3.38-3.64(m，2H)，3.7-3.85(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，4.30(t，2H)，4.48(s，1H)，4.93(s，1H)，6.73(s，1H)
LRMS：m/z ES+291[MNa]+
制备例42
5-异丙基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-羧酸
Figure A20048002799600711
将来自制备例34的酯(660mg，2.13mmol)和2M氢氧化钠(2.5ml，5mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.5N柠檬酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为透明油状物的标题化合物570mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(d，6H)，1.43-1.72(m，6H)，3.00(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.77(m，1H)，4.02(m，1H)，4.56(m，1H)，4.74(m，2H)，6.75(s，1H).
LRMS：m/z APCl+283[MH]+
制备例43
5-异丙基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20048002799600712
按照制备例42中描述的步骤，由来自制备例35的酯制备得到定量的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.28(d，6H)，1.46-1.71(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(m，1H)，4.12(m，1H)，4.34(m，2H)，4.57(m，1H)，6.63(s，1H).
LRMS：m/z APCl-281[M-H]-
制备例44
3-乙磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
将乙磺酰氯(1.25ml，13.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在5分钟内逐滴加入至冰冷却后的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和吡啶(1.6ml，19.8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反应在室温下搅拌18小时，然后在2N盐酸和二氯甲烷之间分配。分离两层，水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物2.98g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(t，3H)，3.16(q，2H)，3.94(s，3H)，7.04(s，1H)，7.24(m，1H)，7.52(m，1H)，7.86(m，2H)
LRMS：m/z ES+266[MNa]+
制备例45
3-异丙基磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
按照制备例44中描述的步骤，由3-氨基苯甲酸甲酯和异丙基磺酰氯制备得到标题化合物，收率12％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(d，6H)，3.32(m，1H)，3.94(s，3H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)
LRMS：m/z ES+280[MNa]+
制备例46
3-甲基磺酰基氨基-苯甲酸甲酯
Figure A20048002799600731
将甲磺酰氯(1.03ml，13.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液逐滴加入至冰冷却后的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和三乙胺(3.68ml，26.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，并将反应在室温下搅拌18小时。加入另外的三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和甲磺酰氯(0.52ml，6.6mmol)，反应继续搅拌2小时。混合物用1N盐酸小心酸化，然后用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至94∶6)的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物1.5g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.04(s，3H)，3.94(s，3H)，6.84(brs，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.86(m，2H)
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例47
3-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸甲酯
Figure A20048002799600732
将氢化钠(340mg，60％矿物油分散体，8.5mmol)加入至冰冷却后的来自制备例46的磺酰胺(1.50g，6.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，并将溶液搅拌90分钟。加入碘甲烷(1.21ml，19.5mmol)，反应在室温下搅拌18小时。混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(80∶20∶0.6至50∶50∶1)梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物1.07g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.96(s，3H)，3.38(s，3H)，3.94(s，3H)，7.08(t，1H)，7.64(m，1H)，7.98(m，2H)
LRMS：m/z ES+266[MNa]+
微量分析实测值：C，49.48；H，5.43；N，5.78，C10H13NO4S理论值C，49.37；H，5.39；N，5.76％。
制备例48
3-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸
Figure A20048002799600741
将来自制备例47的酯(1.05g，4.3mmol)、氢氧化锂(43ml，1M，43mmol)在四氢呋喃(43ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。混合物减压浓缩除去四氢呋喃，水溶液用2N盐酸酸化。滤出所得到的沉淀后，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物773mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：2.90(s，3H)，3.45(s，3H)，7.50(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.10(s，1H).
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例49
3-乙磺酰基氨基-苯甲酸
Figure A20048002799600742
按照制备例48中描述的步骤，由来自制备例44的酯制备得到标题化合物，收率64％。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.30(s，3H)，3.10(q，2H)，7.45(m，2H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H).
LRMS：m/z ES+252[MNa]+
制备例50
3-异丙基磺酰基氨基-苯甲酸
将来自制备例45的酯(398mg，1.55mmol)、氢氧化锂(15ml，1M，15mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。混合物减压浓缩除去四氢呋喃，水溶液用2N盐酸酸化。溶液用乙酸乙酯萃取(x3)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到标题化合物376mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.35(d，6H)，3.30(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，7.90(s，1H).
LRMS：m/z ES+242[MH]+
制备例51-57
将碳酸钾(2eq)和碘化钾(0.1eq)加入至适宜的苯酚(1eq)的乙腈(1.25mlmmol-1)溶液中，混合物温热至90℃。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.3eq)，反应在90℃下搅拌72小时。将冷却后的反应减压浓缩后，残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间分配，分离两层。有机相用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至50∶50)梯度洗脱，得到为透明油状物的标题化合物。
Figure A20048002799600751
1＝3-氯代水杨酸甲酯(US 4,895,860，pg 14)为起始醇
2＝4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(EP 0234872，实施例2f)为起始醇
3＝5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(EP 0234872，实施例2c)用作起始醇
4＝2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇
5＝2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇
6＝2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇
7＝水杨酸甲酯用作起始醇
制备例58-64
将来自制备例51-57的适宜酯(1eq)和氢氧化锂(1M水溶液)(8-12mlmmol-1)在四氢呋喃(5-11 mlmmol-1)中的混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩后，将残余物用10％柠檬酸水溶液酸化。将水溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为透明油状物的标题化合物。
Figure A20048002799600791
制备例65
2-羟基-4-羟甲基苯甲酸
Figure A20048002799600792
将3-羟基苄醇(10g，80mmol)和碳酸钾(33.35g，240mmol)的混合物在二氧化碳下、在密闭容器中、于1500-2000psi和150℃下搅拌18小时。将冷却后的残余物溶解于水中，用浓盐酸酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。产物由环己烷/乙酸异丙酯重结晶，得到标题化合物740mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：4.60(s，2H)，6.84(m，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H).
制备例66
4-乙基-2-羟基-苯甲酸
将3-乙基苯酚(10g，82mmol)和碳酸钾(34g，246mmol)在150℃的密闭容器中于二氧化碳气氛下加热18小时。将冷却后的混合物溶解于水中，将溶液用浓盐酸酸化，滤出所得到的沉淀并干燥，得到为白色固体的标题化合物11.45g。
LRMS：m/z APCI-165[M-H]-
制备例67
2-羟基-5-异丙基-苯甲酸
Figure A20048002799600801
将4-异丙基苯酚(1.0g，7.3mmol)和碳酸钾(2.03g，14.7mmol)在二氧化碳气氛下加热至150℃。将冷却后的残余物悬浮于乙酸乙酯中，用2N盐酸小心酸化。分离两层，水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到棕褐色固体1.23g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H)，10.40(s，1H).
制备例68
2-羟基-4-异丙基-苯甲酸
Figure A20048002799600802
按照制备例67中描述的步骤，由3-异丙基苯酚制备得到为棕褐色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，7.00(d，1H)，7.40(d，1H)，7.70(s，1H)，10.20(s，1H).
制备例69
4-苄氧基-2-羟基苯甲酸苄基酯
Figure A20048002799600811
将苄基溴(111g，0.65mol)、碳酸钾(90g，0.65mol)和2，4-二羟基苯甲酸(50g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。滤出固体后，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。向滤液中加入水(125ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用5％氢氧化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物由60/80石油醚重结晶，得到标题化合物57.1g。
1HNMR(CDCl3，60MHz)δ：5.05(s，2H)，5.30(s，2H)，6.50(m，2H)，7.35(m，11H).
制备例70
4-苄氧基-2-羟基苯甲酸
将来自制备例69的化合物(9.0g，27mmol)在5％氢氧化钾的乙醇溶液中的溶液搅拌回流6小时。混合物减压浓缩后，将所得到的固体溶解于水中，用盐酸酸化。滤出所得到的固体后，由甲苯重结晶，得到标题化合物3.1g。
m.p.179-180.5℃
制备例71
4-氟-2-甲氧基-苄腈
Figure A20048002799600813
将叔丁醇钾(216ml，1M四氢呋喃溶液，216mmol)加入至冰冷却后的甲醇(8.7ml，216mmol)中，溶液搅拌40分钟。在-78℃下，将所得到的悬浮液逐滴加入至2，4-二氟苄腈(30g，216mmol)的四氢呋喃溶液中。一旦加料完毕后，将反应温热至室温，同时搅拌18小时。反应用己烷(200ml)稀释，混合物用水(200ml)、盐水(2×200ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余固体由乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物9.8g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.90(s，3H)，6.70(m，2H)，7.55(dd，1H).
LRMS：m/z ES+152[MH+]
制备例72
4-苄氧基-2-甲氧基-苄腈
Figure A20048002799600821
将叔丁醇钾(97ml，1M四氢呋喃溶液，97mmol)加入至冰冷却后的苄醇(10.1ml，97mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。然后将溶液加入至来自制备例71的化合物(9.8g，65mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，并将反应在40℃下搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。溶液干燥(MgSO4)后减压蒸发。残余物由乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物12.73g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.88(s，3H)，5.10(s，2H)，6.60(m，2H)，7.35-7.50(m，6H).
制备例73
4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲酸
将氢氧化钠(6.7g，170mmol)的水(50ml)溶液加入至来自制备例72的化合物(10g，42mmol)在乙醇(100ml)中的悬浮液中，并将反应加热回流36小时。加入另外的氢氧化钠(2.0g，5mmol)，反应继续加热24小时。将冷却后的混合物倾入到冰/水(1L)中，用浓盐酸酸化。滤出所得到的沉淀后干燥，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.98(s，3H)，5.10(s，2H)，6.80(m，2H)，7.40(m，5H)，7.52(m，1H).
制备例74
4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸
Figure A20048002799600831
将30％钯碳(1.5g)加入至来自制备例73的化合物(11.47g，44.4mmol)的甲醇(300ml)溶液中，混合物在60psi和室温下氢化24小时。混合物通过二氧化硅过滤，将滤液减压蒸发。残余物由乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：3.80(s，3H)，6.35(d，1H)，6.45(s，1H)，7.55(d，1H).
制备例75
5-甲氧基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯
Figure A20048002799600832
将5-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑(500mg，3.01mmol)加入至冰冷却后的氯磺酸(1.0ml，15mmol)中，反应加热至100℃，持续1小时。将冷却后的混合物倾入到冰-水(15ml)中，滤出所得到的沉淀并干燥，得到为浅褐色固体的标题化合物535mg。
LRMS：m/z APCI+265，267[MH+]
制备例76
顺-4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002799600833
将4-甲基水杨酸(3.5g，23mmol)加入至来自制备例5的胺(5.35g，25mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(3.88g，28.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.23g，32.5mmol)和N-二异丙基乙基胺(4.84g，37.5mmol)在二氯甲烷(65ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌72小时，用二氯甲烷(100ml)稀释。加入水(150ml)，水层通过加入2M盐酸酸化至pH为3。分离两相，有机相用水洗涤(2×100ml)并干燥(MgSO4)。将有机溶液真空浓缩后，残余物用热的乙酸乙酯研磨，得到标题化合物5.2g。
LRMS：m/z ES+371[MNa+]
制备例77
顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002799600841
将来自制备例76的化合物(5.1g，14.6mmol)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，冷却至0℃。混合物通过通入氮气净化，然后向混合物中通入氯化氢气体，持续10分钟得到饱和溶液。反应混合物在4℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。残余物与二氯甲烷共蒸发(2x)，用二乙醚研磨。所得到的产物通过过滤分离，用二乙醚洗涤，得到为白色固体的标题化合物(4.21g)。
LRMS：m/z ES+249[MH+]
制备例78
顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]烟酰胺
Figure A20048002799600842
将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.68g，5.85mmol)加入至来自制备例77的化合物(2g，7.02mmol)、来自制备例1的酸(1.03g，5.85mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.95g，7.02mmol)和N-二异丙基乙基胺(4.6ml，26.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中，混合物在室温、氮气氛下搅拌16小时。加入另外的1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)，混合物继续搅拌2小时。反应混合物在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。分离两相，水层用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得到的产物由乙酸异丙酯重结晶，得到为白色固体的标题化合物(1.3g)。
LRMS：m/z ES+406[MH+]
制备例79
顺-N-[4-(2-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600851
将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(374mg，1.95mmol)加入至来自制备例15b的胺(530mg，1.5mmol)、2-苄氧基-5-三氟甲基苯甲酸(US3953595，pg 9)，(400mg，1.35mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(264mg，1.96mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.78ml，4.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中，反应在室温下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用1N柠檬酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。将所得到的固体用醚研磨，得到为白色固体的标题化合物728mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.48(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，4H)，1.89(m，2H)，2.30(m，2H)，2.69(m，4H)，3.97(m，2H)，5.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(d，1H)，7.53(d，2H)，7.81(d，1H)，8.09(m，1H)，8.20(m，2H).
LRMS：m/z ES+654[MNa]+
制备例80
顺-5-氟-N-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600861
将来自制备例15a的胺(200mg，0.51mmol)、来自制备例64的酸(150mg，0.56mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg，0.78mol)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.59mmol)和N-乙基二异丙基胺(225μl，1.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间分配，分离两层。有机相进一步用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为树脂的标题化合物260mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.27-2.02(m，15H)，2.40(m，2H)，2.65-2.79(m，4H)，3.38(m，1H)，3.72(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02-4.16(m，4H)，4.37(t，3H)，4.58(m，1H)，5.31(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，1H)，7.47(t，1H)，7.95(d，1H)，8.06(m，1H)，8.17(m，1H)，8.43(m，1H).
LRMS：m/z APCl+518[MH-THP]+
制备例81
顺-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸(4-{[5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-酰胺
Figure A20048002799600862
按照类似于制备例80中描述的步骤，除了使用1-甲基-2-吡咯烷酮作为反应溶剂之外，由来自制备例15a的胺和来自制备例32的酸制备得到为白色固体的标题化合物。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.20-1.53(m，6H)，1.78(m，8H)，1.94(m，2H)，2.27(m，2H)，2.65(m，2H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(m，1H)，3.80(m，1H)，3.97(m，3H)，4.47(m，1H)，4.65(m，2H)，5.20(m，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，1H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(m，1H)，8.10(m，2H)，8.29(s，1H).
LRMS：m/z ES+648[MH+]
制备例82
顺-5-氟-N-[4-({5-甲基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-环己基]-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600871
将来自制备例15a的胺(190mg，0.48mmol)、来自制备例39的酸(125mg，0.49mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.73mol)、1-羟基苯并三唑水合物(70mg，0.52mmol)和N-乙基二异丙基胺(260μl，1.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和10％柠檬酸溶液(50ml)之间分配，分离两层。有机相进一步用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到为树脂的标题化合物260mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42-2.04(m，15H)，2.32-2.48(m，6H)，2.81(m，4H)，3.41(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00-4.29(m，5H)，4.50(m，1H)，5.31(m，1H)，6.57(s，1H)，7.07(m，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.26(m，1H)
LRMS：m/z APCl+590[MH]+
制备例83
顺-N-[4-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
将碳酸钾(86mg，0.62mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)加入至来自实施例79的苯酚(180mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。加入溴乙烷(30μl，0.4mmol)，混合物在35℃下搅拌18小时。混合物减压蒸发后，将残余物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配，分离两层。有机相用水、碳酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至70∶30)梯度洗脱，得到为油状物的标题化合物174mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.52(t，3H)，1.60-2.08(m，10H)，2.42(m，2H)，2.74(m，4H)，4.08-4.22(m，4H)，5.10(s，2H)，5.26(m，1H)，6.56(d，1H)，6.68(m，1H)，7.32-7.46(m，5H)，8.04(m，3H)，8.20(d，1H)，8.26(m，1H)
LRMS：m/z ES+608[MH]+
制备例84
顺-N-[4-(4-苄氧基-2-环丙基甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
按照制备例83中描述的步骤，除了反应在90℃下进行之外，由来自实施例79的苯酚和(溴甲基)环丙烷制备得到标题化合物，收率87％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.38(m，2H)，0.64(m，2H)，1.20-1.38(m，1H)，1.64-2.04(m，10H)，2.40(m，2H)，2.74(m，4H)，3.92(d，2H)，4.04-4.22(m，2H)，5.10(s，2H)，5.24(m，1H)，6.50(d，1H)，6.68(m，1H)，7.30-7.46(m，5H)，8.02(m，2H)，8.16-8.28(m，3H)
LRMS：m/z ES+656[MNa]+
制备例85
顺-N-[4-(4-苄氧基-2-环戊氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600891
按照制备例83中描述的方法，除了反应在90℃下进行之外，由来自实施例79的苯酚和环戊基溴制备得到标题化合物，收率87％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38-2.06(m，18H)，2.24(m，2H)，2.68-2.72(m，4H)，4.12(m，2H)，4.90(m，1H)，5.10(s，1H)，5.24(m，1H)，6.46(d，1H)，6.66(m，1H)，7.30-7.48(m，5H)，7.94(d，1H)，8.04(m，2H)，8.16(d，1H)，8.28(m，1H)
LRMS：m/z ES+670[MNa]+
制备例86
顺-5-氟-N-(4-{5-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600901
将来自实施例22的苯酚(1.29g，2.65mmol)、碳酸钾(690mg，5mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(840mg，4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(10ml)中的混合物在60℃下加热4小时，再在室温下加热18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(x3)，再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液，得到为白色泡沫的标题化合物1.20g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(m，2H)，1.46(m，2H)，1.61(m，4H)，1.76(m，4H)，1.92(m，4H)，2.33(s，3H)，2.43(m，2H)，2.72(m，4H)，3.39(m，1H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，4.13(m，3H)，4.30(t，2H)，4.54(m，1H)，5.24(m，1H)，6.87(d，1H)，7.21(d，1H)，8.04(m，3H)，8.13(d，1H)，8.26(dd，1H).
LRMS：m/z APCl-614[M-H-]
制备例87
1H-吲唑-7-羧酸
将亚硝酸钠(1.9g，27.6mmol)的水(5ml)溶液逐滴加入至冰冷却后的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(US 4,657,893制备例II)(4.14g，25mmol)的乙酸(50ml)溶液中。然后将上述溶液逐滴加入至叔丁基硫醇(2.26g，25mmol)的乙醇(70ml)溶液中，同时在室温下搅拌。使用饱和碳酸钠溶液调节混合物的pH至5.5，然后将混合物倾入到盐水中。将此混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并将残余物与二氯甲烷和庚烷共沸。残余物溶解于二甲亚砜(40ml)中，然后逐滴加入至叔丁醇钾(14.05g，126mmol)的二甲亚砜(150ml)悬浮液中，反应在室温下搅拌2小时。将反应小心倾入到1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。产物用异丙醇浆化(slurry)，加入过量的二氯甲烷以充分溶解，使溶液蒸发。滤出所得到的固体后，用异丙醇洗涤，得到为灰白色固体的标题化合物。
微量分析实测值：C，59.26；H，3.73；N，17.28.C8H6N2O2理论值C，59.31；H，3.51；N，17.42％
M.p.t.230-233℃
制备例88
顺-N-[4-(4-苄氧基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600911
按照类似于实施例6-14中描述的步骤，除了使用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂之外，由来自制备例15a的胺和来自制备例70的酸制备得到为油状物的标题化合物，收率32％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-2.10(m，10H)，2.40(m，2H)，2.70-2.90(m，4H)，4.14(m，1H)，4.28(m，1H)，5.08(s，2H)，5.48(m，1H)，6.16(m，1H)，6.48(m，1H)，6.56(d，1H)，7.30-7.46(m，6H)，8.04-8.14(m，2H)，8.28(m，1H)
LRMS：m/z ES+602[MNa]+
微量分析实测值：C，64.09；H，5.96；N，7.08，C31H34FN3O5S理论值C，64.23；H，5.91；N，7.25％
制备例89
顺-5-氟-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(四氢噻喃-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048002799600921
将2-羟基苯甲酸(32mg，0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液加入至1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)、来自制备例15a的胺(82mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(31mg，0.23mmol)和N-甲基吗啉(48μl，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中，反应在室温下搅拌18小时。混合物减压蒸发后，将残余物悬浮于四氢呋喃(1ml)和1N氢氧化钠溶液(1ml)中，在室温下搅拌72小时。将混合物减压浓缩，水溶液通过加入2N盐酸(1ml)酸化，用二氯甲烷(5ml，2ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(2ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物由甲醇结晶，得到标题化合物，收率86％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.72(m，2H)，1.81(m，2H)，1.97(m，6H)，2.39(m，2H)，2.80(m，4H)，4.15(m，1H)，4.26(m，1H)，5.47(m，1H)，6.37(m，1H)，6.87(t，1H)，6.99(d，1H)，7.42(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(m，1H)，8.28(m，1H)，12.22(brs，1H)
LRMS：m/z ES+496[MNa]+
微量分析实测值：C，60.60；H，5.96；N，8.71，C24H28FN3O4S理论值C，60.87；H，5.96，N，8.87％
烟酰胺衍生物(I)的体外活性
式(I)的烟酰胺衍生物的PDE4抑制活性是通过化合物对由PDE4介导的cAMP到AMP的水解的抑制能力来确定的(Thompson JW，Teraski WL，Epstein PM，Strada SJ.，″Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution ofmultiple molecular forms of the isoenzyme″，Advances in cyclic nucleotidesresearch，Brooker G编，Greengard P，Robinson GA.Raven Press，New York1979，10，p.69-92)。将氚标记的cAMP用PDE4培养。培养后，所生成的放射标记的AMP能够结合硅酸钇(yttrium silicate)SPA珠。随后这些SPA珠发出可通过闪烁计数法量化的光。加入PDE4抑制剂抑制了由cAMP形成AMP，因此计数减少。可将PDE4抑制剂的IC50定义为与只有PDE4(没有抑制剂)的对照孔相比，导致计数减少50％的化合物的浓度。
式(I)的烟酰胺衍生物的抗炎性能可通过其对由人外周血液单核细胞释放的TNFα的抑制能力来表示(另参见Yoshimura T，Kurita C，Nagao T，UsamiE，Nakao T，Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F，Tanaka H，Nagai H.，″Effectsof cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production bylipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells″，Gen.Pharmacol.，1997，29(4)，p.63)。从健康志愿者中采集静脉血，单核细胞通过Histopaque(Ficoll)缓冲器离心纯化。由这些细胞通过加入脂多糖刺激产生TNFα。在LPS存在下培养18小时后，除去细胞上清液，并通过ELISA测得上清液中的TNFα浓度。PDE4抑制剂的加入使TNFα产生的量减少。测量IC50，其等于与LPS刺激的对照孔相比，获得生成TNFα的50％抑制作用的化合物的浓度。
所有的实施例均通过上述的测定方法进行测试，发现它们均具有小于300nM的IC50(TNFα筛选)。并且对于大多数测试化合物而言，发现它们甚至具有小于100nM的IC50(TNFα筛选)。
下面列出了实施例的有关数据，其中TNFα和PDE4抑制作用以IC50值(nM)表示。
实施例号   IC50(TNFα筛选)单位：nM   IC50(PDE4抑制作用)单位：nM
  1   0.7
  2   1.5
  3   0.02
  4   0.04   1.5
  5   0.02   1
  6   13
  7   0.09
  8   0.04
  9   0.1   2.8
  10   0.04   5
  11   0.1
  12   1.5
  13   4
  14   0.1
  15   0.1
  16   0.8
  17   10
  18   10
  19   2
  20   0.1
  21   1
  22   0.2
  23   0.2
  24   0.1
  25   0.03
  26   1
  27   5
  28   0.2
  29   0.4

Claims (24)

1.式(I)的化合物及其可药用盐和溶剂化物：
Figure A2004800279960002C1
其中：
R1选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
Z是选自CO和SO2的连接基团；
R2选自苯基、苄基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，其中的每个被1个选自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷氧基、羟基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任选被OH和/或卤素取代)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基以及NR3R4中的取代基取代；以及
R3和R4各自独立地选自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物、盐或溶剂化物，其中R1是H、卤素、CH3或C2H5。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物、盐或溶剂化物，其中R2为苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苄基或环丙基，
其中的每个被1个选自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷氧基、羟基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)环烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任选被OH和/或卤素取代)中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个各自独立地选自卤素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH、羟基(C1-C6)烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基以及NR3R4中的取代基取代。
4.根据权利要求1、2或3的化合物、盐或溶剂化物，其中R1是H、F、Cl或CH3。
5.根据权利要求1、2、3或4中任意一项的化合物、盐或溶剂化物，其中R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氢苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或环丙基，
其中的每个被1个选自OCH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、环丙基甲氧基或环戊氧基中的取代基取代，
并且其中的每个另外任选被1或2个选自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物、盐或溶剂化物，其中R1是F。
7.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、盐或溶剂化物，其中Z是CO。
8.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、盐或溶剂化物，其中R2如实施例中定义。
9.根据权利要求1-8中任意一项的化合物、盐或溶剂化物，其中R2如实施例5中定义。
10.根据权利要求1的化合物，其选自实施例中的任意一个化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
11.下式的顺-5-氟-N-{5-[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-苯甲酰基氨基]-环己基}-2-(四氢-噻喃-4-基氧基)-烟酰胺：
或其可药用盐或溶剂化物。
12.药物组合物，含有根据权利要求1-11中任意一项的化合物、或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1-11中任意一项的化合物、盐或溶剂化物或者根据权利要求12的药物组合物，其用于药物。
14.根据权利要求1-11中任意一项的化合物、盐或溶剂化物或者根据权利要求12的药物组合物，其用于治疗其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障碍或病症。
15.根据权利要求14的化合物，其中该疾病、障碍或病症选自：
·任何类型、病因、或发病机理的哮喘，特别是选自下列的哮喘：变应性哮喘，非变应性哮喘，过敏性哮喘，变应性支气管IgE-介导的哮喘，支气管哮喘，特发性气喘，真气喘，由病理生理紊乱引起的内源性哮喘，由环境因素引起的外源性哮喘，未知或隐性原因的特发性气喘，非变应性哮喘，支气管炎性哮喘，气肿性气喘，运动诱发的哮喘，变应原诱发的哮喘，冷空气诱发的哮喘，职业性哮喘，细菌、真菌、原生动物、或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初期哮喘和喘鸣婴儿综合征；
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿；
·任何类型、病因、或发病机理的阻塞性或炎性气道病，特别是选自下列的阻塞性或炎性气道病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难的COPD，其特征在于不可逆的、进行性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、以及由其它药物治疗引起的气道高反应性恶化的COPD；
·任何类型、病因、或发病机理的尘肺病，特别是选自下列的尘肺病：矾土肺或铁矾土矿工病、炭末沉着病或矿工哮喘、石棉沉着病或汽管装配工气喘、石末沉着病或石末肺、吸入来自于鸵鸟羽毛的粉尘引起的鸵鸟毛尘肺、由吸入铁颗粒引起的肺铁末沉着病、硅肺或磨工病、棉尘肺或棉尘性哮喘和滑石尘肺；
·任何类型、病因、或发病机理的支气管炎，特别是选自下列的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；
·任何类型、病因、或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列的支气管扩张：圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张(sacculated bronchiectasia)、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊状支气管扩张(cystic bronchiectasia)、干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张；
·任何类型、病因、或发病机理的季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎或鼻窦炎，特别是选自下列的鼻窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；
·任何类型、病因、或发病机理的类风湿性关节炎，特别是选自下列的类风湿性关节炎：急性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症性关节炎、变性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎和脊椎关节炎；
·痛风以及与炎症有关的发热和疼痛；
·任何类型、病因、或发病机理的与嗜酸粒细胞相关的疾病，特别是选自下列的与嗜酸粒细胞相关的疾病：嗜酸粒细胞增多、嗜酸细胞增多性肺浸润、勒夫勒综合征、慢性嗜酸性肺炎、热带肺嗜酸细胞增多症、支气管肺曲霉病、曲霉肿、含肉芽肿的嗜酸粒细胞、变应性肉芽肿性血管炎、或丘-斯综合征、结节性多动脉炎(PAN)和系统性坏死性血管炎；
·特应性皮炎、变应性皮炎、接触性皮炎或变应性或特应性湿疹；
·任何类型、病因、或发病机理的荨麻疹，特别是选自下列的荨麻疹：免疫介导的荨麻疹、补体介导的荨麻疹、致荨麻疹物质诱导的荨麻疹、物理因素诱导的荨麻疹、应激性诱导的荨麻疹、特发性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管性水肿、胆碱能性荨麻疹、常染色体显性形式或获得形式的寒冷性荨麻疹、接触性荨麻疹、巨大荨麻疹和丘疹性荨麻疹；
·任何类型、病因、或发病机理的结膜炎，特别是选自下列的结膜炎：光化性结膜炎、急性卡他性结膜炎、急性接触传染性结膜炎、过敏性结膜炎、特应性结膜炎、慢性卡他性结膜炎、化脓性结膜炎和春季结膜炎；
·任何类型、病因、或发病机理的眼色素层炎，特别是选自下列的眼色素层炎：全部或部分的眼色素层炎、前色素层炎、虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎、肉芽肿性色素层炎、非肉芽肿性色素层炎、晶状体抗原性色素层炎、后色素层炎、脉络膜炎和脉络膜视网膜炎；
·任何类型、病因、或发病机理的多发性硬化，特别是选自下列的多发性硬化：原发性进行性多发性硬化和复发性驰张多发性硬化；
·任何类型、病因、或发病机理的自身免疫/炎性疾病，特别是选自下列的自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊(氏)综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病、溃疡性结肠炎、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病或I型糖尿病、干性角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、特发性肾病综合征、微小病变肾病、炎性/高增生性皮肤病、良性家族性天疱疮、红斑性天疱疮、叶状天疱疮和寻常天疱疮；
·器官移植后同种异体移植排斥；
·任何类型、病因、或发病机理的炎性肠病(IBD)，特别是选自下列的炎性肠病：胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、透壁性结肠炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病(CD)；
·任何类型、病因、或发病机理的感染性休克，特别是选自下列的感染性休克：肾衰竭、急性肾衰竭、恶病质、疟疾恶病质、垂体性恶病质、尿毒症性恶病质、心源性恶液质、肾上腺性恶病质或阿狄森氏病、由感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的癌性恶病质和恶病质；
·肝损伤；
·任何类型、病因、或发病机理的肺动脉高血压，包括：原发性肺动脉高血压/原发性高血压、充血性心力衰竭继发的肺动脉高压、肺慢性阻塞性疾病继发的肺动脉高压、肺静脉高血压、肺动脉高血压和由缺氧诱导的肺动脉高血压；
·骨丢失疾病、原发性骨质疏松和继发性骨质疏松症；
·任何类型、病因、或发病机理的中枢神经系统障碍，特别是选自下列的中枢神经系统障碍：抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、学习和记忆缺陷、迟发性运动障碍、药物依赖性、动脉硬化性痴呆和伴有亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；
·感染，特别是病毒感染，其中这类病毒增加其宿主中TNF-α的生成，或者其中这类病毒对其宿主中TNE-α的上调敏感，使得它们的复制或其它重要的活性受到不利的影响，所述病毒包括选自下面的病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒和疱疹病毒包括带状疱疹和单纯疱疹病毒；
·酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对其宿主中的由TNF-α上调或诱导TNF-α产生敏感，例如真菌性脑膜炎，特别是当与选择用于治疗全身性酵母和真菌感染的其它药物结合使用时，所述药物包括但并不限于多粘菌素例如多霉素B，咪唑例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及两性霉素例如两性霉素B和脂质体两性霉素B；
·缺血-再灌注损伤、缺血性心脏病、自身免疫性糖尿病、视网膜自身免疫、慢性淋巴细胞性白血病、HIV感染、红斑狼疮、肾和输尿管疾病、泌尿生殖器和胃肠疾病和前列腺疾病；
·人或动物体内的瘢痕形成，例如急性创伤愈合中的瘢痕形成；以及
·牛皮癣，其它皮肤和美容用途，包括消炎、皮肤软化、皮肤弹性和增加湿度的活性。
16.根据权利要求1-11中任意一项的化合物、盐或溶剂化物在制备用于治疗其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中该疾病、障碍或病症选自如权利要求15中限定的名单。
18.治疗哺乳动物包括人的其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障碍或病症的方法，该方法使用有效量的根据权利要求1-11中任意一项的化合物、盐或溶剂化物或者根据权利要求12的药物组合物。
19.根据权利要求18的方法，其中该疾病、障碍或病症选自如权利要求15中限定的名单。
20.制备如权利要求1中限定的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(VI)化合物与式Y-Z-R2的试剂反应，
Figure A2004800279960007C1
其中R1、R2和Z如权利要求1中定义，和Y是离去基团。
21.制备如权利要求1中限定的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(IX)化合物与四氢噻喃-4-醇反应
22.制备如权利要求1中限定的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(XII)化合物与式(VIII)化合物反应
Figure A2004800279960008C2
23.式(IX)化合物：
其中R1和R2和Z如权利要求1中定义。
24.根据权利要求1-11中任意一项的化合物与选自下述的其它治疗剂的联用药物：
(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂，
(d)用于减轻充血的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药，
(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药物，
(f)β2-肾上腺素受体激动剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX-1抑制剂(NSAIDs)和COX-2选择性抑制剂，
(j)口服或吸入的糖皮质激素，
(k)有效对抗内源性炎性实体的单克隆抗体类，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂，
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，
(v)NFκb途径的调节剂，例如IKK抑制剂，
(w)可归类为粘液溶解药或抗咳嗽药的药剂，
(x)抗生素，以及
(y)p38MAP激酶抑制剂。
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