TW434227B - Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immune modulating effect - Google Patents

Description

434227 A7 B7 五、發明説明（1 ) 經濟部t央標隼局員工消費合作社印褽 當合成藥物時，吲跺類 的 衍生物在做爲合 成之構築 模 板 方 面有很多的用途，例如 » I ndomethac i nfO acemetha- c i η均有氮取代之蚓躲骨架 0 Indomethacin爲具有優 越 的抗發炎和抗風 濕作用之 化 合 物 之最原始的型態。 可被舉例的吲跺衍生物 爲 bendazac '其具 有抗發炎 的 作 用 ，這個物質的合成IU Ρ A C的名稱〔1 _苯甲基 — 1 Η 一吲唑-3 —基）氧〕 醋 酸描述於 U S P S 3 4 7 0 1 9 4。 DE-0S 42 2 5 7 5 6和 E Ρ 3 9 2 3 1 7描述 構 成Angiotensin的措抗劑， 1 尤 其 是 ang i otens i on — Π 的 拮 抗劑之苯並咪唑 〇 DE-OS 27 3 1 6 7 4描述1 ，3 -苯 並 硫 醇 烷和其製劑學上可用的 塩 〇 Colantti (Chim. Ther 6(5) * 3 6 7-79 ) 描 述 具 coccidiostatic特性 之蚓跺的衍生物》 C 1 a r k 等（J _ M e d. C h e m， 3 6(18)， 2 6 4 - 5 7 )描述被_啶基及其衍 生 物在酸性醯胺上 的氮取代 之 1 Η —蚓躲—3 —羧基醯胺 9 這些化合物爲 5 Η T3的拮抗劑，且舉例 來 說，其可用來作爲止吐劑 0 Ε Ρ 4 9 0 2 6 3 描 述作爲5 — Η T 拮抗劑之 氮 — 甲 基一邛跺的衍生物。 Ε Ρ 4 8 5 9 6 2 描 述作爲S 3 ~接 受器拮抗 劑 之 氮 -甲基-η引跺的衍生物 0 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 434227 A7 _B7_ _五、發明説明（2 ) W 0 8 8/5 4 3 2描述作爲利尿劑和心血管活性 物質之被氮_烷基取代的3 -邛哚一羧酸的衍生物。 W 0 9 3/2026也描述被氮一烷基取代之3 - °引昀羧酸醯胺，其中醯胺上的氮被雜環系統，如四唑環或 被取代的四唑環所取代。 E P 5 8 0 502描述具抗發炎，止痛，抗小動 脈硬化和抗氣喘作用的3 -(羥亞笮基）一蚓跺啉-2-酮基一衍生物，這些可以E/Z型異構物之混合物存在的 化合物可抑制LTB4的合成。 這些化合物在D引跺啉的氮上帶有不同的取代基，在吲 跺啉環上之第2位的碳原子上有一個酮基或一個硫酮基。 本發明的目的就是要提供一種新穎的化合物，其具有 抗氣喘，抗過敏，抗發炎和免疫調節的作用；也說明這些 化合物及得自這些化合物的藥物之製備方法。 因此，本發明的目的包括化學式1的化合物 ^^1' nn (^1 ^^^^1 n^— ^^—^1 ^^^1 I I ^^^1 ^^^1 nn TJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化學式1 其具有下列的意義： R1 =氫，（Ci 一Ce )烷基，其中的烷基可以是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 434227 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _________B7_五、發明説明（3 ) 直鏈式或支鏈式的’且可被鹵素，苯基—次或多次的取代 ，而本基之各部分可被鹵素，（Ci _Ce)烷基，（ C3_C7)環烷基，羧基，酯化羧基三氟甲基，三氯 甲基，羥基，甲氧基，乙氧基’苯甲氧基，苯甲基或苯甲 醯基，2_或3 —晴嗯基，2 —喹啉基，2_ , 3_或4 —吡啶基等一次或多次的取代，其中之2_ , 3 一或4 — 吡啶基的部分可被鹵素，（Ci — C4 )烷基或（Ci 一 C4 )烷氧基，（c3 )環烷基，芳香基如苯基或 棻基’雜芳香基’如2 —，3 —，4 —吡啶基，2 —或8 —喹啉基，2 -睡嗯基或丄，3_或8異喹啉基一次或多 次的取代，其中的芳香基或雜芳香基可被鹵素，（Cl一 C4)烷基’ （ci_C4)烷氧基，羥基，硫醇基，硫 醚基，（Ci — C4 )烷醯基，氰基，羧基，三氟甲基， 硝基，（Ci — c3 )烷氧羰基，一般式 卩15 —N \ R16 之胺基，或芳香酮基（芳香基如所述的意義）等一次或多 次取代。 R2和R3可相同或不同，且可代表氫，（C, _ Ce )烷基，直鏈或支鏈式的，（C3 _C7 )環烷基， (Ci — C6 )院酿基，（Ci — Cs )院氧基，幽素， 苯甲氧基，羥基，另外R2和R3可代表硝基，胺基，（ 其可如在此之前所述的方式被取代）’甲氧基，carbamic 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 43422 7 A7 __B7___ 五、發明説明（4 ) acid esters (胺基甲酸酯（（其藉氮原子連接至芳香環 系統） W可代表CΗ或氮 Υ可代表氧或硫 或單鍵，而其雜環系統_ (CH)n_ 基相連。

I R4 X可代表c Η基或氮， 而且，當Υ代表單鍵，這時候，雜環系統直接與 -<CH)n- I , 連接》 R4 \ \ X可代表 c=基團，其中 c=的單鍵（被化學式 / / .....I. ^^^1 ^^^1 ml an 1^1 ^^^1 I. — m ^^^1 ^^^1 m· I V «. 5-4 . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製

RfjRS 於 f 接 R(c)lz Ml 口 遲和 I 而 a)η 基 r(ch)u 甲果-( 亞如 由中 --經其 } \Iy 且 ί 和而 t 飽，是 所子以 子原可 原氮代 氫之取 的團被 中基可 物R7氫 合 ，0 個 化R這 的 N ， 1 之氫 於 或 ii

R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（2!0X297公釐） -7 - 4 3 42 2 7 A7 B7 五、發明説明（5 ) 或（iii ) = R 14 其中，在G=(i)的狀況下 R4 =氫，（C^ _Ce )烷基’其中的院基可以是 直鏈式或支鏈式，CC3 — )環院基* η = 1 — 6 m = 0 或 1 可代表一個一 Ch = C —單元，而 R4 R5可代表N_ (Ci — Ce )烷基—2 -吡咯啶基 或 R6 /

—N \7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ^^1· ^^^1 m «In ^^^1 ^^^1 ^^^1 1 In ^^^1 In— ^^^1 一e, - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Re和R7可相同或不同，而可各代表氫，（

Ci — Ce )烷基，睦啉基，苯基，而苯基可被吡啶甲基 或吡啶的骨架取代，其中吡啶可任意地連接於環上的碳原 子，且被R8和R9取代，此二者可相同或不同，且作爲 取代基的R8和R9有（C1 —Ce )烷基的意義，其中 烷基可以是直鏈式或支鏈式的，（C3 -（：7 )環烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -8 - 434227 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) (Ci — Ce )烷氧基，硝基，胺基，乙氧羰胺基或苯氧 羰胺基，另外，Re ，R7和它們所連接的氮原子可形成 化學式2二乙 —t/—'N—Ri〇 化學式2 二胺的環系統，其中R1。可代表（Ci - C6 )烷基，其 中的烷基可以是直鏈式或支鏈式的，（C3 — C7 )環烷 基和苯基，而苯基可被烷基，烷氧基，鹵素，二苯甲基和 雙一氟—二苯甲基，而且，R5可代表一個2_，或4 — 嘧啶胺基環，而其可用甲基或4 _六氧吡啶胺基環多次取 代’其中六氫吡啶環的氮原子在各個狀況下可被用氫，（ Cz -C6 )烷基，而烷基可以是直鏈式或支鏈式的，（ C3 - C7 )環烷基，芳香烷基*苯基或被胺基，硝基， 甲氧基和NHCOOE t取代， 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 m m» mu - i ^^^1 I ^—p— I ^^^1 In 一、 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5也代表3 _或4 一四氫吡嘧胺基環，其氮原子可 被氫’ （Ci _C6 )烷基（其中的烷基可以是直鏈式或 支鏈式的），（C3 — C7 )環烷基和芳香烷基取代， Z可代表氧或硫，或二個氫原子 對G ( ϋ )而言 R11和R1有相同的意義 R 12和R 13可相同或不同，分別佔據雜環（非芳香環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格_( 2ι〇χ297公釐） '~： -9 一 434227 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 五、 發明説明（ 7 ) 1 I ) 上 所 有 之 碳 位 而 與 上 面 所 給 之 R 1 有 相 同 的 義 且 1 I 可 以 是 1 — 4 1 1 I 對 G = ( ίϋ ) 而 1 I 請 1 R 14 可 代 表 苯 甲 基 其 可 被 鹵 素 ( C 1 — c Θ ) 烷 先 閱 1 I 1 I 基 一 次 或 多 次 的 取 代 而 其 中 的 烷 基 可 以 是 直 鏈 式 或 支 鏈 背 面 I 之 1 式 的 ( C 1 — C ) 院 氧 基 或 苯 甲 氧 基 或 注 意 1 I 事 1 項 I 0 再 1 -CHi"C - R15 基 % 窝 本 袈 頁 1 其 中 1 R 15 可 以 是 羥 基 2 3 — 或 4 — 吡 啶 胺 基 其 可 1 1 被 用 胺 基 硝 基 ( C 1 — C d ) 院 氧 羰 基 取代 或 可 以 是 ( 1 1 C 1 — C 4. ) 院 氧 羰 胺 基 4 — 喹 啉胺 基 其 可 以 被 ( 訂 1 C 1 — C 4. ) 院 基 或 2 吡 啶 甲 氧 基 取 代 〇 1 I 本 發 明 的 化 合物 也 可 以 酸 所 屬 的 墙存 在 例 如 礦 物 酸 1 1 I » 如 塩 酸 硫 酸 磷 酸 的 塩 有 機酸 如 醋 酸 乳 酸 丙 二 1 1 酸 順 丁 烯 二 酸 反 — 丁 烯 二 酸 己 四 醇 醛 酸 檸 W 酸 S t 葡 萄 他 糖 酸 甲 礎 酸 三 氟 醋 酸 所 形 成 的 ΪΜ 0 1 1 所 稱 的 直 鏈 式 院 基 爲 所 知 的 ±ώΕΐ 思 義 如 甲 基 乙 基 I 1 * 正 丙 基 正 丁 基 正 戊 基 正 己 基 支 鏈 式 的 烷 基 I 爲 所 知 的 基 > 如 異 丙 基 二 級 丁 基 所 稱 的 院 基 • 其 意 1 1 I 義 爲 直 鏈 式 和 支 鏈 式 的 烷 基 環 院 基 其 意 義 1 爲 如 環 丙 基 環 丁 基 環 戊 基 環 己 基 或 環 庚 基 所 謂 的 1 鹵 素 代 表 氣 > 氯 溴 或碘 所 謂 的 院 氧 基 包括 如 甲 氧 1 1 基 1 乙 氧 基 丙 氧 基 丁 氧 基 異 丙 氧 基 異 丁 氧 或戊 氧 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準< CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（8 ) 基等。 根據下列的指示，本發明的化合物在釋出組織胺的藥 理模組方面，顯示具有良好的功效： 體外試驗時過敏誘導之組織胺釋出的抑制作用（ C Η I R ) 下列所述的方法在Jasani & Stanworth, 1979，J. Immunol. Meth. 30，55 之後進行。 5〇^21^-〇3#16丫大白鼠藉經由皮下注射以已殺死的8-ordetella pertussis細菌爲佐藥之3 0毫克雞蛋白蛋白 ，而對對抗雞蛋白蛋白敏感化，4星期後，腹膜腔和胸膜 腔之巨細胞被自這些動物中分離出來，這些細胞洗後，重 新懸浮於tris膠CM中（tris膠CM緩衝液的組成如下： tris 25毫莫耳/公升 氯化鈉 120毫莫耳/公升 氯化鈣 0.5毫莫耳/公升 凝膠 0.01% (重量百分比） 剩下的是水，溶液的pH值爲7.6) 用所測試的物質於3 7 °C下被緩衝及預培養1 5分鐘 ，然後細胞於3 7 °C下被刺激，藉加入抗原雞蛋白蛋白而 釋放出組織胺，3 0分鐘後，細胞被離心，所釋放出來的 組織胺在細胞的上清液中用透視瓶定位器法測定（Shore e t a 1 · 1 9 5 9，J · P h a r m a c ο 1. E X p. T h e r 1 2 7，1 8 2 )。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '~ -11 - H· - - - - - n^i _ I 1 In —^^1 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 3 4227 B7 一丨....... 五、發明説明（9 ) 根據下列的指示這些化合物也顯示interleucin- 4 和interleucin— 5之抗—C D 3 —誘發的釋放之抑制作 用： 在體外，interleucin (IL)-4(CIL4TC )及I L 一 5 —釋出之抗—CD3_誘發的釋放之抑制作 用 下列所述的方法在Munoz等1 9 9 0 ，J. Immunol. 1 4 4，9 6 4 之後進行，Murine T-helper細胞（ DIO . G4)被用來作爲I L — 4/1 L — 5 —產生細 胞，這些細胞用測試物質於3 7 ΐ下預培養3 0分鐘，然 後這些細胞於3 7 ΐ下藉加入單株抗體對抗Τ~細胞接受 器domain CD 3 (抗—CD 3 )而被刺激產生interleucin’ 1 6 小時後 1 細胞被離心 ’所放出來的 interleuc-ins在細胞的上清液中用E L I SA s作murine I L -4和I L — 5的量化。 ^^^1 nfl^i ^m9 It— I ^^^^1 —SUV \ 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 一張 -紙 本

Ns C /V 準 標 家 國 I國 |中 用 I適 I釐 公 43422 7 A7 B7 五、發明説明（l〇 )藥理實驗結果表 化合物 CHIR [μιηοΐ/ΐ] CIL4TC [μιηοΐ/ΐ] CIL5TC [nmol/1] D - 22558 IC50 - 0,016 IC50 - 7967 IC50 - 1521 D-22559 IC50 - 3,4 51 % bei 10 000 nmol/1 IC50 - 6601 D-22561 15 % bei 10 工C50 - 5683 IC50 - 32X4 D-22685 33 % bei 10 IC50 - 8577 IC50 - 6887 D-22686 IC50 - 0,20 41 % bei 10 000 nmol/1 IC50 - 7314 D-22693 IC50 - 0,4 48 % bei 10 000 nmol/1 IC50 - 2702 D-22697 t ~ IC5CL- 7287 IC50 - 2881 D-22698 t _ 38 % bei 10 000 nmol/1 IC50 - 7765 D-22992 IC50 - 0,68 IC50 - 9734 IC50 - 6237 D-22993 IC50 - 0,54 IC50 - 8973 IC50 - 6935 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH I R =過敏誘發之組織胺釋放的抑制作用，在體外的 功效濃度單位·· 10，OOOnmo 1/升功效：抑制百分比用D-225 57和D-225 58的體外試驗後’ 接著敏感化的天竺鼠中進行體內試驗（延遲相嗜伊紅性模 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2]0X 297公釐）-13 - 434227 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 五、 發明説明（ 11 ) 式 ) 方 法 雄性天 二風 ( Pi r br i ght White ， 2 0 0 - -2 5 0 克 ， Charles River Wi ga, Sul f eld)用卵白蛋白（1 0微 克 + 1 0 0 毫克 風 氧 白蛋 白） 經 皮下注 射而活 化地敏感 化 然 後 在接下 來兩 星 期 推注 ，推 注 後一個 星期， 這些動物 被 暴 露 於製造 自0 5 %卵 白蛋 白 溶液之 霧狀殺 菌劑中3 0 秒 2 4小 時後 在 動物 中用 5 毫升的 生理塩 水進行枝 氣 管 肺 泡灌洗 2次 » 然 後用 過量 的 戊基巴 比特鈉 使其犧牲 且 desangu i na ted >灌洗液收集後 在400xg下離心 1 0 分鐘， 所得 細 胞 子球 重新 懸 浮於1 毫升的 生理塩水 中 ♦ 用 Bee ton D i c k i nson 嗜 伊性 紅 血球測 試桶染 色後，在 N- eubauer室中計算嗜伊性紅血球的數目 >在灌洗液中的嗜 伊 性 紅血球 增多 的 抑 制百 分比 乃 藉比較 被用物 質處理過 的 組 之 嗜伊性 紅血 球 與 正常 (未 挑戰的） 和未用 物質處理 之 挑 PHTS. 戦 控制組 之嗜 伊 性 紅血 球的 數 目而以 百分比 計算，每 個 組 算 1 0隻 動物 測 試物 質是 在 過敏原 挑戰前 2個小時 ( — 2 h )預 防性 的 給 予或 在挑 erth. 戰 後4小 時（+ 4 h )治 療 性 地 給予， 當治 療 性 地給 予被 研 究時， 動物（ 所有的組 ) 在 過 敏原挑 戰前 2 個 小時 ，先 接 受 aze 1 as t i η 〔1 0 仁 g / k g 口服 )以 避 免 因早 期支 氣 管收縮 作用的 發生所致 之 死 亡 率上升 〇 請. 先 閱 背 之 注 袈 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14

I i 434227 A7 五、發明説明（12 ) 結果： 物質 劑量（毫克/公斤） 處理時間 %抑制 +途徑 D-22557 0. 5 ip -2h 59 % 1 ip -2h 42 % 5 ip -2h 50 % D-22558 5 ip -2h 41 % D-22558 10 po -2h 23 % 3 0 po -2h 35 % D-22558 10 ip + 4h 59 % (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ν9 Γ 經濟部中央標率局員工消奢合作社印製 製備本發明的化合物之方法以實施例的方式描述於下 列反應圖示I - Ή和一般指示中，所有的化合物可用所示 或類似的方法製得。 (i)之化學式1的化合物 W = C Η X = C Η A7 41^227 B7 五、發明説明（β) Υ =單鍵，因此雜環系統直接與~ (CH)n- I、 連接 Z = 〇 可依下列的圖示製得 根據下列的圖示，化合物3 -胺基吡啶可如化合物4 -胺基吡啶般獲得。 氮_ (4_社u定基）一〔1_ (4_氟苯甲基丨晚 一3_ 基〕乙醯胺（D-22558) 氮-(4 _吡啶基）一〔1 — ( 4 _氟苯甲基）蚓晚 —3 —基〕乙醯胺製備的變種1 I - - - - ^^^1 ^^^1 I ^^^1 ^Ei - —^—.1 ^^—^1 1111 v"OJ '" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Ad規格（210 X 297公釐） 434227 A7 B7 五、發明説明（u) 圖示1

Op Ν' Η

步驟2: NaOH IN. ElOH N 步驟3: 止 DCC.TB

CH,-COO-CH cx

CH,-CO-NH

CHo-COOH CH2

F H2N-^N or 4 TPP, a>iC&r N, CH5

F 第一個步驟： 〔1 一（4 —氟苯甲基）D引跺一3_基〕醋酸—（4 (請先W讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —氟苯甲基）酯 於通入N 2的 D M S 0 )加入三 氫化鈉（懸於碛物 D引躲—3 -醋酸的 在攪拌下加入2 . 甲基氯，經過於2 3 0 0毫升的水中 下去除溶媒，殘餘 沖提混合物：二氯 產率：理論產率之 第2個步驟 情況下，將1 0 0毫升之二甲基亞硕（ 頸瓶中，在劇烈攪拌下加入2.1克之 油中），用5克（17. 8毫莫耳）之 DMSO ( 5 0毫升）溶液逐滴處理， 58克（35 . 6毫莫耳）之4_氟苯 5 °C下1 2小時後，反應混合物加入 ，用乙醚萃取，有機相被乾燥，於減壓 物以矽膠藉管柱色層分析純化》 甲烷/石油醚（80 : 20)。 7 8%。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS } Α4規格（210Χ297公釐） -17 434227 A7 _ B7___ 五、發明説明（15 ) 〔1 — (4_氟苯甲基）p3丨除一 3 —基〕醋酸 8 · 7克（22 _ 2毫莫耳）之〔1 一（4一氟苯甲 基）口引哚一 3 -基〕醋酸（4 —氟苯甲基）酯被溶於5 0 毫升的酒精中，加入1 〇 〇毫升之1 N的氫氧化鈉溶液， 混合物加熱迴流1小時，冷卻後，水相用乙醚洗，用濃塩 酸酸化，過濾得沈澱物。 產率：6克。 第3個步驟 化合物氮_ (4〜吡啶基）—〔1 一（4_氟苯甲基 )吲P呆—3 —基〕乙醯胺（D - 22558) 3 . 5克（12 · 3毫莫耳）之〔1_(4_氟苯甲 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）吲跺_3_基〕醋酸溶於1 0 0毫升之四氫呋喃中， 加入2 . 54克（12 . 3毫莫耳）之二環己基氰胺和1 • 16克（12 . 3毫莫耳）之4 一胺基吡啶，於0°C下 攪拌2 4小時後，所形成之二環己基尿素被分出來，經混 合於溶媒中後，殘餘物以矽膠藉管柱色層分析純化，沖提 液：二氯甲烷/酒精：95 : 5 (V/V)。 產率：理論產率之6 5% 熔點：55 — 60°C 基本分析： 計算的：碳73.52 氫5. 05 氮11. 69 發現的：碳73.18 氫4.95 氮11,45 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A*規格（210X297公釐） -18 - 43422 7 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（16) 根據圖示1化學式1之化合物製備的一般指示： 第一個步驟： 喵跺羧酸的衍生物加入質子性的，雙極的非質子性的 或無極性的有機溶媒，如異丙醇，四氫呋喃，二甲基亞硕 ，二甲基胺，二氧陸圜，甲苯，二甲基甲醯胺，氮一甲基 吡咯烷酮或二氯甲烷，而於通入氮氣下，逐滴加入兩倍莫 耳數之碱的懸浮液，而此碱爲如氫化鈉，磨成粉的氫氧化 鈉，三級丁酸鉀，二甲基胺基吡啶或胺化鈉（礦油懸浮） 在三頸瓶溶於適當的溶媒而製成，所要的烷基，芳香烷基 ’雜環芳香烷基或_化芳香基被加入混合物中，另外任意 地催化劑，如銅，和攪拌，如3 0分鐘至3小時，溫度維 持於0°C至1 20°C間，最好是30°C至80°C，特別是 5 0°C — 6 0°C，當反應完成時，反應混合物加入水中， 用如一乙基酸二氯甲院，甲基一三級-丁基酸或四氫呋喃 萃取’所收集的有機相用無水硫酸鈉脫水，溶媒於減壓下 除去，殘餘物以研磨結晶化，或油狀殘餘物用再結晶，管 柱色層分析，或在矽膠或氧化鋁中之閃光色層分析純化， 沖提混合物爲如二氯甲烷和二乙基醚以8:2(V/V) 或二氯甲烷和酒精以9 : 1 (V/ν)的比例β 第二步驟： 根據上述的指示所得的氮取代叫跺羧酸醋溶於酒精中 且用1 Ν的氫氧化鈉溶液處理，於2 0°C至1 〇 〇°c最好 是4 0 °C至8 0 t之間，特別是5 0 °C和6 0 °C之間，1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -19 - ϊ - - - ^^^1 l^i^i n 1 n^i 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ή i 系8410775¾^ it專利申請京2文说Ϊ畜a Ϊ 1 6u. U. ：.. t 的 民_ 85子11内去 Β7 五、發明説明（ 17 - 2小時後，混合物冷卻至室溫，用塩酸或濃塩酸酸化’ 用過濾法將沈澱之氮-取代的吲跺醋酸分離出來* 第三步驟： 根據上述的指示（第二步驟）所得的酸被溶於無水的 四氫呋晡中，接著藉被取代的一級或二級胺加入二環己基 碳化二亞胺作爲縮合劑，於0°C至5 0°c之間，最好是 0 °C至3 0 °C間，特別是0 t至2 0 °C之間搅拌2 4小時 後，所形成的尿素被過濾出來，將溶媒蒸發後•殘餘物被 再結晶或用矽膠色層分析純化，所用的沖提溶媒爲如二氣 甲烷和乙醇（95 : 5V/V)的混合物。在第3步驟的縮合反應中若不用二環己基氰胺（ DCC)作爲縮合劑也可能用二異丙基氰胺（DIC)作 (诸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局胄工消费合作社印東 下 無 P - 2 好氯 合 °c在 ο } I 最二 化 ο 的唑 1 驟基，於 的 7 用咪是步甲間用 列 I 所二好 3 lec間 下 P 替基最第 1 ο P 了 ο 代幾-彳，00〇 成 3 液且間應劑 16 合 於溶而 P 反合 P 至 ， 可喃。ο 合縮 OP 示 也呋 F6 縮的於 ο 指 應氫 Η 至於外物 5 般 反四 τ ρ 用另合是 一 合的/ο 下之混別 些 縮烷 CMP 應的特 這 的甲 I 物 5 反胺， 的 驟氣 D 合 2 合基間 3 步三或混是縮乙 P | 3 溴 F 的別的三 ο 1 第和H中特驟與 7 驟 。，磷T喃，步氯 f 步 劑而基 \ 呋 P3 啶°c。據 合然苯 C 氫 ο 第吡 ο 中根 縮三 C 四 3 爲氯 3 烷 爲用 D 水 I 作 I 是甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 434227 ^ 十刁 A7 、:.： B7 經濟部中央標準局負工消资合作社印裝 五、發明説明（18 ) 物，列出於下列的摘要中，舉例其編號（D —號碼）和相 對的化學名稱，下列的表一顯示自一般式，而來之這些化 合物的結構，熔點和值及用於其製備之縮合反應（第 3步驟）的偶合劑和取代基Y-G'X’R1 ，R2 ， R 3 和 W : A :二環己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺 溶媒：無水四氫呋喃（THF) (DCC (DIC)/THF) B:三苯基磷/溴三氣甲烷（Ph3P/ B r CC53/THF) C :羰基二咪唑/TMF (CDI ) THF) D : 1-甲基—2 —氣吡啶碘/三乙基胺在溶媒二氯 甲烷中 D — 22553 氮-(3_吡啶基）一（1 一甲基 口引跺—3_基）乙醯胺 D — 2 2 5 6 0 氣一（+4—Dtt 陡基 _) — ( 1 一苯甲 基吲跺—3 -基）乙醯胺 D - 2 2 6 8 0 氮一（3-吡啶基）_(1 一苯甲 基4丨跺一 3 -基）乙醯胺 D - 2 2 6 8 1 氮一（3_吡啶基）一1—〔（4 一氟苯甲基巧丨跺—3 -基〕丙醯胺 D — 22684 氮一(3-吡啶基）—3— (1-甲基邛晬—3 -基）丙醯胺 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 峡！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM娜（脈騰竣）一 43 4227 A7 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) D — 23198 1-(3-(1-(4 -氟苯甲基 )口引晚—3_基）丙酸胺）—4 — (4 —氯苯基）暇瞭 D-23245 氮-(4-吡啶基）-4-(1-(4 -氟苯甲基）吲跺—3-基）丁醯胺 D — 23496 氮一(2，6 —二甲基吲 P朵-2_ 基）_2_〔 1_ (4 —氣苯甲基）口以P朵_3_基〕乙醯 胺 D — 22682 氮_ (3_Dtt 陡基）一 3 — (1 — 苯甲基D引跺- 3 _基）丙醯胺 D - 2 2 6 8 3 氮—（4-吡啶基）-3— (1- 苯甲基咄跺-3_基）丙醯胺 D. — 22689 氮一(4 —吡啶基）一3-(1- 甲基吲跺一 3 —基）丙醯胺 D - 2 2 6 9 0 氮一（4-吡啶基）-3-〔1 — (4 -氟苯甲基）吨跺一 3_基〕丙醯胺 D — 22691 氮-(4，6-二甲基吡啶-2 — 基）_3_〔1_ (4 一氟苯甲基）吲P朵-3-基〕丙醯 胺 D-22693 氮-(4 —吡啶基）-2-(1- 乙基Μ丨晚_3_基）乙醯胺 D - 2 2 6 9 4 氮-(4，6 —二甲基吡啶-2 — 基）一 2_ (1-乙基吲P朵_3_基）乙醯胺 D - 2 2 6 9 5 氮-(4 ，6-二甲基吡啶一2 — 基）-2- (1_苯甲基呻跺-3-基）乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22 - - U —^^1 nn ^^^1 ^^^1 I m ϋ] J1 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 ) D— 23489 氮—（3 —耻陡基）—4— (1 一 苯甲基吨3 -基）丁醯胺 D - 2 3 4 9 0 氮-(4 —吡啶基）-4— (1一 苯甲基吲跺_ 3 _基）丁醯胺 D - 2 3 4 9 5 氮—（3 —吡啶基）—2-〔1~ (4-氟苯甲基）吲P朵-3-基〕乙醯胺 D - 2 3 7 0 5 氮-(2 -吡啶基）-3 — (1- 苯甲基蚓晚一 3 _基）丙醯胺 D - 2 3 7 2 5 氮-(2 - 吡啶基）—2 - (1 — 苯甲基吲跺—3 —基）乙醯胺 D-23728 氮-(2 -吡啶基）—3 —〔1- (4 —氟苯甲基）蚓跺一 3 —基〕丙醯胺 D - 2 2 5 5 2 氮一（4 -吡啶基）—4 -(邛[I朵 _3—基）丁酿胺 D - 2 2 7 Ο 1 氮一（4，6-二甲基吡啶一2 — 基）—3—(苯甲基朵一 3 —基）丙酿胺 D-23200 氮一（4，6- 二甲基吡啶一2- 基）一3 —〔1- (4_氟苯甲基）口引跺-3-基）丙醯 胺 D - 2 2 9 4 0 1-〔2-(吲卩朵-3—基）乙醯 胺〕—4— (4-氟苯甲基）賑嗪 D-22941 1-〔2 —（ 口引 P朵-3—基）乙醯 胺〕—4 — (4，4 雙氟二苯甲基）暇嗪 D — 2 2 9 4 3 1—〔2 —(，梅—3 —基）乙醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ297公釐〉 -23 -

In- ^^^1 ^^^1 —^^1 - I - - - II 一ffJ . ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 五、 發明説明（ 21 ) 1 I 胺 ) — 4 — 甲基暇嗪 1 I D — 2 3 1 9 7 1 一 [ 3 — (口引跺- 3 — 基 ) 两醯 1 1 胺 ] _ 4 — ( 4 > 4 ^ _ 雙氟二苯甲基）喔嗪 1 I 請 1 D 一 2 3 2 4 7 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 1 — 先 閱 1 I 讀 1 I 苯 甲 基 — 5 一 甲氧邛跺 — 3 — 基 ) 丙醯胺 背 I 之 1 D — 2 3 2 4 6 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — C 1 - 注 意 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） -5 — 氟p引跺 — 3 -基〕 丙醯胺 再 I t 填 D — 2 3 2 4 4 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 1 - 寫 本 袈 頁 1 苯 甲 基 _ 5 一 氟蚓卩朵一 3 _ 基 ) 丙醯胺 1 D — 2 2 9 4 6 1 — ( 3 — (口弓丨P$ — 3 一 基 ) 丙醯 1 1 胺 — 4 — ( 4 — 氯苯基） 賑嗪 1 1 D — 2 2 9 4 5 1 — 3 — (口引卩朵- 3 — 基 ) 丙醯 訂 | 胺 ] — 4 — ( 4 — 甲氧苯基） 暇嗪 1 I D — 2 2 9 4 4 1 — ( 3 — (口引跺- 3 —-： 基 ) 丙醯 1 1 1 胺 ) — 4 — 甲基暇嗪 1 1 D — 2 2 9 4 2 1 — [ 2 — (邛跺- 3 — 基 ) 乙醯 1 胺 ] — 4 一 ( 4 — 甲氧苯基） 暱暸 1 1 D — 2 3 2 4 3 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 1 - 1 I 苯甲基吲晬 — 3 — 基） 丙烯醯胺 1 I D — 2 3 2 4 2 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 5 - 1 f I 氯D引跺 — 3 一 基 ) 丙醯胺 1 D — 2 3 2 4 1 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 5 - 1 氯吲跺 — 3 — 基 ) 丙醯胺 1 1 D — 2 3 2 4 0 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 5 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 22 ) 1 I 甲氧蚓跺一 3 -基 ) 丙醯胺 1 1 I D -2 3 2 3 9 氮 — ( 4 — Utt D定基）— 3 — [ 1 - 1 1 ( 4 氟苯甲基） — 5 — 異丙基丨除一3 _基 ] 丙醯胺 1 I 請 1 D —2 3 2 3 8 氮 — ( 4 — 吡啶基）- 3 — ( 5 - 先 閲 1 I 讀 ί I 異丙基吲卩朵 —〇 ****** 0 _ 基 ) 丙醯胺 背 面 1 之 1 D -2 3 4 8 8 氮 — ( 4 一 吡啶基）一 2 — ( 5 - 注 意 1 事 1 -3 -基） 乙醯胺 項 再 1 填 D -2 3 4 9 1 氮 _ ( 4 — 社淀基）_ 2 — C 1 - 寫 裝 頁 i ( 4 _ 氟苯甲基） _ 2 一 甲 基 _ 5 -異丙基吲p呆 _ 3 -基 1 乙醯胺 1 1 D —2 3 4 9 2 氮 — ( 4 — D比D定基）_ 2 — ( 1 - 1 1 苯 甲 基 )- 5 -氟呼除 一 3 — 基 ] 乙醯胺 訂 1 D -2 3 4 9 3 氮 — ( 4 — 社陡基）一 2 — C 1 - 1 I ( 4 — 氟苯甲基） — 5 — 氯D引口朵 — 3 -基〕乙醯胺 1 1 Ι D —2 3 4 9 4 氮 — ( 4 — 吡啶基）— 2 — C 1 - 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） — 5 — — 3 -基〕乙醯胺 1 D -2 3 4 9 7 氮 — ( 4 — 吡啶基）一 2 — ( 2 - i 1 甲 基 — 5 - 異丙基邛P朵 — 3 — 基 ) 乙醯胺 1 1 D -2 3 4 9 8 氮 — ( 4 — 吡啶基）_ 3 — ( 1 — 1 I ( 4 — 氟苯甲基） — 5 — 甲氧D引口朵 -3 —基〕 丙醯胺 1 1 1 D ~ 2 3 4 9 9 氮 — ( 4 — 吡啶基）- 2 — ( 2 _ 1 甲 基 — 5 ~ 氯呻跺 — 3 — 基 ) 乙醯胺 1 D —〇 乙 3 5 0 0 氮 — ( 4 — 吡啶基）- 3 — ( 1 - 1 1 苯 甲 基 -5 _異丙基p?f P呆 — 3 — 基 )丙醯胺 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} -25 - 4 3 4227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、 發明説明（ 23 ) 1 I D — 2 3 5 0 1 氮 一 ( 4 -吡啶基） — 2 -( 1 — 1 1 I 苯 甲 基 — 2 — 甲基 — 5 — 氟蚓P朵 -3 -基） 乙醯胺 1 1 D 一 2 3 5 0 2 氮 _ ( 4 -吡啶基） _ 2 -( 2 — 1 I 請 1 甲 基 5 一 甲氧D?丨除 — 3 — 基 ) 乙醯胺 先 閱 1 J 1 | D — 2 3 7 0 3 氮 一 ( 4 -吡啶基） — 2 -( 5 — 背 面 I 之 1 甲 氧 — 1 Η — 吲晬 — 3 — 基 ) 乙醯胺 注 意 1 I D — 2 3 7 2 1 氮 — ( 4 一吡啶基） — 3 -〔 5 — 事 項 1 1 氯 — 1 — ( 4 —氟苯甲基） —3 -基〕 丙醯胺 填 寫 本 装 D — 2 3 7 3 5 氮 — ( 4 —吡啶基） — 2 —( 1 — 頁 S· I 1 苯 甲 基 — 5 — 氯p引跺 — 3 — 基 ) 乙醯胺 1 1 D — 2 3 7 2 7 氮 — ( 4 -吡啶基） — 2 —〔 1 — 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） — 5 — 異丙基D?丨除一 3 — 基 ) 乙醯胺 訂 I D — 2 3 7 0 7 氮 — ( 4 -吡啶基） — 2 -( 5 — 1 I 氣 — 2 — 甲基D引口朵 — 3 — 基 ) 乙醯胺 1 1 | D — 2 3 7 1 2 氮 — ( 4 -吡啶基） — 2 —〔 1 — 1 1 ( 4 — 氟 苯 甲 基） — 2 — 甲 基 — 5 -氟^引跺 — 3 -基 ) 乙 1 醯胺 1 1 D 一 2 3 7 0 8 氮 — ( 4 一吡啶基） — 2 -( 1 — 1 | 苯 甲 基 — 2 — 甲基 — 5 — 異丙基蚓跺一 3 - 基 ) 乙醯胺 1 1 D — 2 3 7 2 9 氮 — ( 4 一吡啶基） — 3 -( 1 — I 1 I 苯 甲 基 — 5 — — 3 — 基 ) 丙醯胺 1 D — 2 3 7 0 2 氮 — ( 4 -吡啶基） — 2 一〔 1 — 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） — 2 — 甲 基 — 5 —甲氧D引口朵 — 3 - 基 1 1 乙醯胺 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -26 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 24 ) 1 I D — 2 3 7 1 8 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 一〔 1 — 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） — 2 — 甲 基 — 5 -氯邛躲 一 3 -基 ) 乙 1 1 醯胺 1 I 請 1 D — 2 3 7 2 2 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 3 -〔 1 — 先 閱 1 1 ( 4 — 氟苯甲基） — 3 — 基 ] 丙烯醯胺 背 之 1 D — 2 3 7 2 4 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 -( 1 — 注 意 1 事 1 苯 甲 基 — 5 — 異丙基D引跺 — 3 — 基 )乙醯胺 項 1 填 D 2 3 7 0 1 氮 — ( 2 — 吡啶基） — 2 -〔 1 — 寫 策 頁 1 ( 4 _ 氟苯甲基） _ 3 _ 基 ] 乙醯胺 S· 1 D — 2 3 7 1 1 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 -( 5 — 1 1 異丙基 — 1 Η — 吲跺 — 3 — 基 ) 乙醯胺 i 1 D 一 2 3 7 2 6 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 —( 5 — 訂 I 氟 — 1 Η — D引口朵 — 3 — 基 ) 乙醯胺 1 I D — 2 3 6 9 8 氣 — ( 4 — 吡啶基） — 2 -〔 1 — 1 1 I 苯 甲 基 — 5 — 甲氧吲跺 — 3 — 基 乙醯胺 1 1 D — 2 3 7 0 0 ( E ) — 氦 _ ( 4， 6 — 二甲 基 吡 1 啶 — 2 — 基 ) 一 3 — ( 1 — 甲基p引晬_ 3 - 基 ) 丙烯醯胺 1 1 D — 2 3 7 1 9 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 _〔 1 — 1 | ( 4 — 氟苯甲基） — 5 — 氣 —3 -基 ) ) 乙醯胺 i I D — 2 3 7 3 2 氮 — ( 2 6 -二甲 基 — (4 — 嘧 1 1 I 啶基） — 2 — [ 1 — ( 4 — 氟苯基）一 5 _ 氟 — 3 1 — 基 ) 乙醯胺 1 D 'Γ 2 3 7 1 7 氮 — ( 4 — 吡啶基） — 2 _〔 1 — 1 1 ( 4 — 氟苯基） 邛跺 — 3 — 基 ] 乙醯胺 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -27 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（25 ) 1 I D — 2 3 7 3 3 氮- C 2 5 6 -二甲 基 ( 4 — 嘧 啶 1 I 基 ) — 2 — [1 — ( 4 -氟苯基） _巧丨探— 3 — 基 ] 乙 醯 ! 1 1 胺 1 I 請 D — 2 3 7 3 4 氮- ( 4 — 吡啶基） — 2 一 C 1 — 先 閱 1 1 ( 4 — 氟苯基） — 5 -甲氧吲昀 — 3 -基〕 乙醯胺 Μ 背 面 I 之 1 D — 2 3 7 3 0 氮- ( 4 — 吡啶基） — 3 — ( 5 — 注 意 1 孝 1 苯甲氧基 — 1 Η — (蚓 _ 3 — 基 )〕丙醯胺 項 真 1 填 D — 2 3 7 2 0 氮- ( 4 — 吡啶基） — 2 — C 1 — 寫 装 頁 1 ( 4 _ 氟苯基） 一 6 -甲氧吲口朵 _ 3 —基〕 乙醯胺 1 D 一 2 4 0 3 4 氮- ( 4 — 吡啶基） — 2 — C ( 1 1 1 — 正丁基 — (邛Ρ呆 — 3 _基 ) ] 乙醯胺 1 1 D 一 2 4 0 3 5 氮- ( 4 — 吡啶基） — 2 一 ( 1 — 訂 | ( 4 — 氯苯甲基） — (蚓跺 — 3 — 基）〕乙醯胺 1 I D — 2 4 0 3 6 氮_ ( 4 — 吡啶基） — 2 一 C 1 — 1 Ϊ I ( 3 — 氟苯甲基） — 吲Ρ朵- 3 — 基 〕乙醯胺 1 1 D — 2 4 0 4 0 氮— ( 4 — 吡啶基） — 2 — C 1 一 1 ( 2 — 氟苯甲基） — ρ引躲- 3 — 基 〕乙醯胺 1 1 D — 2 4 0 4 1 氮- ( 4 — 吡啶基） — 2 — C 1 — 1 I ( 3 — 二 氟甲基苯甲基）一 吲跺 — 3 -基〕 乙醯胺 1 1 D — 2 4 0 4 2 氮- [ ( 2 一吡啶基） — 乙 基 ] — 1 1 I 2 — [ 1 — (4 — 氟苯甲基） D?l Ρί —3 -基 乙醯胺 1 D — 2 4 2 3 6 氮- C ( 2 _吡啶基） — 甲 基 ) — 1 2 — ( 1 — (4 — 氟苯甲基） 口引跺 一 3 -基 ] 乙醯胺 1 1 D — 2 4 2 4 4 氮一 C 4 — (4 一吡啶基） — 甲 基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐} -28 - 43422 7 A7 B7 五、發明説明（26 ) )〕-2—〔1- (4 -氟苯甲基）口引跺一3 -基〕乙酿 胺 D-24238 氮一〔（3-吡啶基）—甲基〕-〔1— (4_氟苯甲基）0引跺-3_基〕乙醯胺 D — 2 4 2 3 9 氮一〔（4_妣陡基）一甲基〕— 〔1〜（4_氟苯甲基）σ引躲—3_基〕乙醯胺 D — 2 3 7 1 4 氮—（4 一 D 比淀基）—2 —〔 1 — (4 -氟苯甲基）—6 -羥口引跺—3 -基〕乙醯胺 ^^1 ^^^1 m «^^1 ^^^1 I n n In ^^^1 ^ 1 -¾ 、-e •' (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙悵尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 434227 A7 B7 五、發明説明（27 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

to to <T\ 03 l·-1 to CTv 00 ο hj to ι_η σ\ ο Κϊ NJ U1 (_Π UJ Ο 孑 Ο 孑 ι Ο 〇 1 ζ X ό ο 1 ο ο [ ό Ο 1 π 〇 I ζ 工 ό ο 1 ο ο 1 之 Λ Ο ο S π 江 ~π Φ Ο rf 9 ο r? 9 ο r? ο X UI Κ X X Κ X Κ X S η S Ο Μ Μ σ\ Η σ\ ο ο 遵i ^ ° 、/ Μ αι to > > > α Y 丨°X R RU Rww FpfocJ CR

m親 國 I—k 蓉 ---------裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434227 A7

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 - 434227 A7 B7 五、發明説明（29 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

22693 1 22691 22690 22689 22683 (CH2)2—C〇-NH^^ S ㈣—⑺— (CH2)2—c〇—N〇 降c〇—NH-(^ CK 1 S s o 〇 X ch2ch3 Tl Φ O n Φ o r? ch3 T] Φ 〇 ίί K tc X X rc κ !CH s |CH o n 130-132 40 - 60 (潮解） 125 118 154 1 > > > D Y丨G X RH Rww F-oc〕 CR

In m^i mtl- 丨1\ · 、\5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -3?- 43422 7 A7 B7 五、發明説明（3<)) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23490 23489 22695 22694 (CH2)3-CO-NH-( \ (CH2h-co~m—/ \^N ο r? ! ο 〇 1 o^o c? 孑 〇 A 〇 Λ 0^0 X Π X s 3 9 〇 9 〇 X ΓΟ 9 ο rf ch2ch3 1 1 _i X X ii： X X S 〇 3 〇 K VO UJ 110 40-60 1 (潮解） ! 1 159 U α Cd tr? M rh rm rww fp【o-cr -n - - - I--- 篆！ ---n n n k' {请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2丨0X297公釐」 五、發明説明（31 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

22552 23728 23725 23 7 05 23495 1 _i 丨敞。請-^ > (CH2)2—C〇-NH—^ \ N=/ CH2-C0—、 /-------- (CH2)2—CO-NH^^ \ CH2—C〇—ΝΗ—^》 〇 X s S π Π X X "Π φ S ΓΟ 9 ο r? Ο- ΤΊ Φ Ο r? X ίϋ κ X X X X X 〇 S S CH S 104-105 1118-120 116-118 145 > ο D ϋ D Y-G X Rp Ru R〕 W FpfocJ CR !— -- -------篆-------訂 . *· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ 34 - 434227 五、發明説明（32 經濟.部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 22940 23200 22701 D R Y-G X R1 R2 R3 W Fp[°C] CR \ /~\ Γ~\ CH2—CO—Ν N—<’ J—Cl \=J ch3 CH=CH-CO-NH\ N-=\ ch3 ’ch3 CH=-CH-C〇-NH—i \ ch3 〇 CH O X Tl Φ 〇 r? 9 〇 rc X 'X, X X Π s s 236-238 油狀 174 ! O Cd ro (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -35 - 4S4227 A7 B7 五、發明説明（33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23197 22943 22941 〇 ^ 0F (CH2)2-co-N n-ch w UF / \ CH2—CO—N、,N一CH3 1 n 0F CHp—CO_N N—CH w UF R Y-G o X O K 0 x R1 R2 R3 W Fp[°C] CR K X K a X K o 0 X 0 X 190-192 152-154 162-164 i D 〇 〇 nn nk· τ 1^1^1 ^^^^1 ^n—IJ -¾. , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-36 - 434227 A7 B7 五、發明説明（34 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 22945 22946 23244 23246 23247 : D Y-G X R1 R2 R3 W Fp[°C] CR (c— (CH2)2-C〇-NH-^N (CH2)2—CO—NH—( N \ — / zr^ (CH2)2—C〇-NH-~f N \-^—_J j ! 〇 X CH CH 〇 S 9 O r? F——CH2 9 O X 5-F Ol i 5-OCH2 X K 〇 CH 〇 X CH ： O X 170-172 189-191 185 60-70 (潮解） i_ 60-70 (潮解） 1 1 〇 Ο a D a ^^^1· ^^^^1 ^^^^1 —1— 1^1 · »l^^i ^^^^1 ^ϋ— In HI— P"' $-5 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張繼用中國國家標準（CNS)M規格（脈赠J _ 434227 五、發明説明（35 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23240 23241 23242 23243 1 22942 _1 22944 0 (ch2)2-co-nh^ ) (CH2)2-C〇-NH-^N (叫—co— A 工 λ ? 6 /~\ /~Λ i CH2—CO-N^——义,—OCH3 . i (ch2)2-coV Vch3 H； 1 Cl 〇 X 0 X Ο Κ CH O 0 X x H2 R3 VJ Fp[°C] CR X X 9 〇 t? ffi '5-OCH3 5-F 1 U1 1 η Μ κ E X X CH η Ο CH CH i CH 142 1 150-160 189 239-240 174-176 1 154-156 1 σ D a 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -38 - 434227 五、發明説明（36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 23493 23491 23488 23238 23239 ι D Y_G X R1 R2 R3 W Fp[°C] CR ch2-co-nh-^ ) /~\ CH2-CO-NH—C Ν 1 (CH2)2-C〇-NH^ ) (CH2)2-CO-ΝΗ—^ ^Ν _i ch3 ! 8 ο κ ο Κ CH Φ Ο r? τι φ ο X X ΤΙ Φ Ο r? αι I Ο Η 1--' ch3 5—CH ch3 U1 1 ο l-j ch3 / 5—CH ch3 ch3 5—CH ch3 I .. 1 Κ ίϋ Κ X S Ο ο ' Ο CH ： 150-156 174 I ! 220 (分解） 70-78 (潮解） 1 45-55 (潮解） 1 i a α σ ϋ a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐> -39 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（37

γ丨G X 吒 吒 吒 w FP【ocl CR 撕一:菡雞渖¾凾邻一萆^^犁^恶^^# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） -40 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 23721 23703 23502 23501 23500 i D (ch2)^co-Nh^ ) ch2-co-nh^ ) 'CH2-CO-NH^N CH2-CO-NH—( ΧΝ \=/ / V (CH2)2—C〇—NH—( N -i Y-G X R1 R2 R3 W Pp[°c] CR S Ο X c-ch3 c-ch3 o f-〇-ch2 j X 9 ο 9 〇 r? U1 ) η Η 5-OCH3 1_ 5-OCH3 LH I ch3 / d 5—CH ch3 Κ κ Κ tc Ο κ ο κ η κ s o K 1 58-60 (潮解） 1 I 166-167 203 CO U1 \ o 50藝 U D a D a -1 ------- nn 111 nn t— 11 :: - -JT-SJ - κ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —41 - 4S4227 A7 B7 五、發明説明（39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NJ •Ο 〇 CD UJ -j tO NJ OJ -J 〇 -0 K> L0 Ό 'J h〇 u> -J OJ iJ\ D J Q X to 为 lfc> 0 o 〇 1 〇 〇 1 Z 工 A 1 o t o o 〇 J 0 〇 1 z X X 0 0 1 0 〇 1 z 工 Λ 1 〇 1 〇 〇 ή 〇 1 Π K π 1 s n 1 n n X n X 9 〇 ΎΙ Φ o r? K ~n Φ 〇 r? 9 O 孑 cn ί 〇’3、。 工 工 ίύ CO Ln 1 u\ 1 Ol .1 o’x、o X T ω cj ui I 2 X X K 3 3 n X S s Η» σ» 必 kD 趨二 Mr Ο 箱 Ui to _ o Φ ° 骝 s_^· CO CD w 00 1 M 办 o D D o ϋ D 11 1 j In *nl ^^^1 -- -- ^ - - - - I -I- 1— i^aJ .(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）-42 434227 A7 B7 五、發明説明（4()) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製

23724 23722 23718 23702 23729 D Y-G X R1 R2 R3 W Fp[°C] CR CH2-CO-NH—^^、N CH=CH—CONH—f Ν \-/ ：CH2-CO-NH—( Ν ! \-/ CH2 —CONH—/~、Ν (CH2)2-C〇—ΝΗ—^ S S c-ch3 Ο I X >^i S 9 〇 r? ~π φ Ο "Π Φ Ο 孑 ΤΙ φ Ο 9 ο CH3 5—CH ch3 LTI 1 ο Μ 5-OCH3 Ln I η }-· X Κ X κ ο X 3 S Ο X S σ·> -ο I σ'» C0 >250 145 162 i 160 U α Ό D 姗1 :菇硪渖醯函邻1溧«(^»^器茚许豸 ^^^1 m^l Blk^i ^m ^^^^1 nn ^^^^1 l· -5 - * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( C,S ) ( 21〇Χ297^_) _ 434227 A7 B7 五、發明说明（41

經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 23ΊΟΟ 23698 23726 23711 i i i 23701 〇 X ίΙ 〇 工 [ 〇 〇 1 Ζ ά Ο 〇 c? 孑 CH2-CO-NH—C N 丨 / \\ CH2-CO-NH—f N \-/ / \ ch2-c〇-nh—^ ,N -i CH2-CO-NH— N=^ X X CH o X s 3 9 〇 X -n Φ 〇 κ 5-OCH3 ! Ul 1 >T| ch3 5—CH ch3 tc K D： κ S η X o 〇 X 3 162-163 145-146 200 (分解） 174 110-111 D ϋ α a u X '吒^Ryw Fpoc;! CR 紲一 :诺雜渖__$1|1溧硇^*上一菊茂许豸 -----I --- 妒衣--- I -- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（210X297公釐）-44 A7 43422 7 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印裂 -紙 23733 23717 23732 23719 CHa Ν—ζ CH2—C〇—ΝΗ—^ N ^^ch3 CH2-CO-NH—~、N 0 1 8 1 X j6 ch2-co^nh-^n n K s CH 1 o ~n φ T1 Λ "Π Λ X U1 l 勻 U1 1 X X X X s S n 55 (潮解） 152 55 (潮解） 186 D O ϋ D Υ丨G X ^ 吒 W FP【ocj 0匁 A S N C /IV 一準 標 國 國 中 用 適

I釐 公 7 9 2 X 5 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本黃) 43422 7 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

-I H - t ----. 裝 i ——-----訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 434227 A7 B7 五、發明説明（44 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製

24236 24042 24041 24040 24036 ί 1 _1 D Y_G X R1 R2 R3 W Fp[°C] OR CH2—CONH-CH2—y ι CHg—CONH—(CH2)2—y Ν^/ 1 ch2-co-nh—\ ch2-co-nh/~~\ /---· --1 CH2-CONH—ί s X 8 CH Q η Φ Ο ~Π Φ Ο Ο 八- ρτ ο r? Ο V κ X Μ X a: X X κ Q ο X CH S s <1 L71 C0 127 146 161 1 i Ό α Ό Ο D 1 --------裝--------訂f(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨OX297公釐）_ -47 一 434227 A7 B7 五、發明説明（45 經濟部中央楼率局員工消費合作社印掣

23635 23714 24239 24238 24244 CH2-CO-NH—/、N CH2-CO-NH^(JN CH2—CONH—CH2—< 1_ CH2—CONH—CH2—/ C Η2—CQ—ΝΗ-η^ C Η2—^ 1 Ο X CH 1 CH η X S 〇 〇 r? Λ V ΤΙ η Φ ο f^IVch2 Τί Φ Ο X σ\ I § X X X η S .S π S 79 1 (分解） 213 139-140 163 118 D t ϋ α D X 吒¾R〕w Fpoc】 CK 姗 1 :菇猫渖齬酾^11¾¾^¾^¾¾许豸 1S - - n - n - . I— 1 - - n n - 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（BOX297公釐）-48 - 〜^ , A7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

23785 1 23784 23767 23681 23644 1 σ CH2—CO-NH—ζ \ Ν=^ CH2-CO NH—/ ^ ch2-co-nh~~/、 CH2"~C〇—NH— 0 i? 1 0 ? 1 A o H； 晒 Ω CH n X CH 3 s X ^ \ Η ο y) 〇 r? 0 o r? 〇 8 o w K X X κ X s O X 3 s o z 111-112 I 144-145 118-120 156-161 54 (分解） Fp[°C] D d D ϋ u CR «—«^1 ^^1 —^^1 ^^^^1 ϋ^ β n«^— - ^ 、-a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49 - 43422 7 A7 B7 五、發明説明（47 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 23841 D Y-G X ^ R1 R2 R3 W Fp[°C] CR ch2-co-nh^n 《―〉 〇 r? X X S 181-183 1 {草酸塩） i 〇 P:菡猫河 _ 函9111^iiN-if nHysa哞豸 ^ 衣 訂 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格ί 2ΪΟΧ 297公釐）-50 - 43422 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明（48 ) 1 | 根據出自表 1 ( 中間物質的合成） 的合成圖示 1所製 1 I 之 —- 般式 1 的化合物之起始物質 1 1 1 請 先 鬩 1 表 1 之 —* 般式 1 的最終合成步驟和其最初步驟 1 I 讀 1 背 * ] A ) 2 2 5 5 8 » 2 2 5 6 0 * 2 2 6 8 0 » 面 I 之 1 I 2 2 6 9 3 2 2 6 9 4 * 2 2 6 9 5 ， 2 2 9 4 0， 注 意 事 1 1 2 2 9 4 1 2 2 9 4 3 * 2 2 9 4 2 ♦ 2 2 9 4 4， 再 1 填 2 2 9 4 5 2 3 4 9 5 » 2 3 4 9 6 » 2 3 6 9 9， 寫 策 頁 i 2 3 7 0 1 2 3 7 2 5 > 2 3 6 3 5 » 2 3 6 4 4， 1 I 2 3 6 8 1 2 2 5 5 3 ， 2 3 7 6 7 1 1 ( N — 烷化劑 C Η 3 ) 取代圖示 1 中 的 4 — 氟苯基 1 1 氯 訂 1 ) 白 (D引跺 — 3 — 基 ) 醋酸 ( 商業上可用 ) 1 1 I B ) 2 4 0 3 5 2 4 0 4 0 2 4 0 4 1 1 I 2 4 0 4 2 2 4 2 3 6 » 2 4 2 4 4 2 4 2 3 8， 1 1 2 4 2 3 9 2 3 7 8 4 * 2 3 7 8 5 2 3 8 4 1 1 白 (吲P呆 — 3 — 基 ) 醋酸乙基酯 ( 商業上可用 )； 1 1 C ) 2 2 6 8 1 2 2 6 8 2 2 2 6 8 3 » 1 1 2 2 6 8 4 2 2 6 8 9 2 2 6 9 0 2 2 6 9 1， 1 1 2 2 9 4 6 2 3 1 9 7 2 3 1 9 8 2 3 7 2 8， 1 1 2 3 7 0 5 1 I 自 (吲跺 — 3 — 基 ) 醋酸乙基酯 (商業上可用 ); 1 | D ) 2 2 5 5 2 2 3 2 4 5 9 2 3 4 8 9 卞 1 1 2 3 4 9 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 43422 7 A7 B7 經濟部令央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（4g ) 自（吲哚一3 —基）丁酸（商業上可用）； E) 23492 ’23494，23726 自（5 —氟—吲晬一3 —基）醋酸（商業上可用）； 表1之一般式1的化合物中間產物合成之延續 F) 23703，23698 自（5 —甲氧一 D引躲一 3-基）醋酸（商業上可用） t G) 23238，23239，23240， 23241，23242，23244，23246， 23247，23498 >23500，23730 第5位碳被取代的（吲跺-3 -基）丙酸用下列文獻 :L. Kalb, F. Schweizer, Chem. Ber. 5_9_, 1 8 6 0 ( 1 9 2 6 )的類似方法合成* Η) 23488，23491，23493， 23497，23499，23501，23502， 23721，23735，23427，23707， 23712，23708，23729，23702， 2 3 718，23724，23727，23711， 2 3 7 2 0 最初的步驟所需之第2位，第5位和第6位碳被取代 之蚓晬一 3 —基醋酸的衍生物根據下列的文獻之指示而合 成。 a ) S. Findlay and G. Dougherty, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -52 - - -II ^^1 ----—1 I 1— - - I —I ml HI ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) J. Org. Chem. L3_, 5 6 0 ( 1 9 4 8 ) b ) Η. Yao and Ρ. Resnick, J.

Amer. Chem. 8 4. 3514 (1962) c ) H. Plieninger, Chem. Ber. 87. 228 (1954) d ) Houben-Weyl E6bl "Hetarene I - Part 2a", p. 716-720, Georg Thieme Publishers, Stuttgart - New York (1994) 表1之化合物中間產物合成之延續 1) 23243，23722-22701 (氮一苯甲基_D3丨跺—3 —基）丙烯酸或氮—[4 — (氟苯甲基）_邛晬_ 3 _基〕丙烯酸乃根據以下所述的 合成路徑及相對的合成指示所製備的。 合成指示： 1 一苯甲基_ (吲昀一 ·？—某）碳氬醛 在10克（68 . 9毫莫耳）之邛昀—3 —基碳氧醛 之5 0毫升的二氧陸圜溶液中加入1 3 . 5克的碳酸鉀和 9毫升（7 5毫莫耳）之苯甲基溴，於室溫下攪拌1 2小 時後，加入2 0 0毫升的水，混合物用二氯甲烷萃取，有 機相用水洗，用硫酸鈉脫水’用真空下濃縮，用管柱色層 分析純化後（沖提液：二氯甲烷）得到所要的產物 1 4 2 克。 產率‘：理論上的8 8% ρ 本紙張又度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -53 - !-1- ^^1 ^^1 ........ - I— ^^1 !- - I - ^1 n^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 3 422 經濟部中央楼準局—工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) (1 _苯甲某吲跺_ 3 —基）丙烯酸甲某酯 8克（34毫莫耳）之1_苯基（3 —吲跺基）碳氧 醒和 2 5 克（7 4 . 8 毫莫耳）itriphenylphosphoran-ylide acetic acid methyl ester在 2 0 0 毫升的二氧陸 圜中迴流4 8小時，於減壓下蒸除二氧陸圜，殘餘物用矽 膠之管柱色層分析純化，沖提液爲二氯甲烷/己烷8 0 : 20的混合物，得到8.9克之黃色結晶》 產率：理論上的90%。 (1 一苯甲某吲跺-3-基）丙烯醅 4 3毫升（8 7毫莫耳）之氫氧化鈉溶液加入上述之 酯8,5克（29.2毫莫耳）的乙醇溶液中，混合物迴 流1小時，冷卻後，加入2 0 0毫升的水，混合物用濃塩 酸酸化，（1—苯基蚓跺- 3-基）丙烯酸以白色結晶的 型式沈澱。 產率：理論上的88%。 表1之化合物中間產物合成的延續 K) 23719，23732，23717， 23733，23734 根據下列的合成流程和下列的合成指示，最終產物可 自〔氮-(4 —氟苯基）一5 —氟一（3_蚓躲基）醋酸 而製得： 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Μ規格（2丨OX297公釐) ' 一 54 - n - - - - ^^1 --- I I -i ........ 1^1 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) B7

B7 F 發明説明（52 ) 化合物D 23719之中間產物的合成：

iF負年處穹仁頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印IL

F ~^二_{ 4— Μ苯某）—Fi —氟-(吲睃—3 —基）〕醋 3 . 9克（17 6毫莫耳）之[5 —氟-1H-( 吲晬—3-基）〕醋酸乙基酯，4 . 04毫升（35毫莫 耳）之4 —碘—氟苯，17 . 6克之碳酸鉀，9 . 6克銅 粉和7 3毫升溴苯之混合物迴流4 8小時，然後混合物過 濾，溶媒於減壓下除去，殘餘物於矽膠上用管柱色層分析 ’以二氯甲烷/石油醚（4 : 1 ，V/V)的混合物沖提 ，而得到4 . 4克之化合物的沙岩般顏色的結晶β 產率：理論值之7 9%。 [氛一（4_氣苯基）一5_氣一（呻丨战一3 —基）]醋 酸乙某酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2[ΟΧ 297公釐）_ ’ -55 - 4342 幺 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) 4 . 4克（14毫莫耳）之〔氮一（4 —氟苯基）-5_氟—（吲跺一3_基）〕醋酸乙基酯溶於39毫升的 乙醇中，與1 . 69 (42毫莫耳）之氫氧化鈉和8毫升 的水之溶液混合，混合物迴流1小時，溶媒於減壓下除去 ，殘餘物1 N的塩酸中性化，再用乙酸乙酯萃取，有機相 用硫酸鈉脫水，溶媒於減壓下蒸除，殘餘物在異丙醚中再 結晶，而得到黃色結晶。 產率：31克（理論值的77%)熔點：141 °C。 表1之化合物中間產物合成之延續 L ) 2 3 7 1 4 根據下列文獻的指示，用BB r3或N a CN的 DMSO溶液使甲基醚斷鍵而gD_2 3 7 2 0得到最終 產物D-23714 a ) H. Ulrich et al., J. Org. Chemistry 2437 (1974) b ) J. R. McCarthy et a 1., Tetrahedron Lett-ers L2., 5 1 83 ( 1 978 ) c ) A. D. Fraser et a 1. , J. Org. Chemistry 41. 1 70 ( 1 9 76 ) M ) 2 4 0 3 4 D — 240 3 4中間產物的合成。 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） -56 - ^ϋ-1^^1 n^i n ^^^1 I n^i —1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 434227 五、發明説明（54 ) -----:------^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「氣_ (TFT某）_3_ (3 —吲跺基）]醋酸乙某酯 0 . 66克（27 5毫莫耳）之氫化鈉的DMSO 溶液於室溫及通入氮氣的情況下，逐滴加入5 . 1克（ 2 5毫莫耳）商業上可用之（3 跺基）醋酸乙基酯的 30毫升DMS ◦溶液中，30分鐘後，加入3 . 2毫升 (27·6毫莫耳）的正丁基碘，混合物攪拌3小時，反 應混合物用水稀釋，再用醚萃取，脫水後，溶媒於減壓下 去除，殘餘物於矽膠上用管柱色層分析純化，沖提溶媒： 二氯甲烷/石油醚（7 : 2，v/v)，得到4 . 4克之 黃色油狀物。 產率：理論值之68%。 [氣_ (正丁某）_蚓晚一 3 _某）Ί酷酸 其合成之進行乃根據化合物D — 2 3 7 1 9第一步驟 中〔氮—（4-氟苯基）-5 —氟-(邛P呆—3-基）〕 醋酸乙基酯皂化反應的指示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產率：理論值的96%。 另外，G = ( i )的一般式1之化合物可根據下列圓 示Π之合成流程而製得，其中 W = c Η X = C Η Υ=單鍵，因而雜環系統直接與 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -57 - 434227 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印褽

五、發明説明（55 ) -<CH)n- ir4基連接 Z = 2個氫原子

圖示I 根據上述圖ππ可得到化合物氮—（卩比陡—3 —基） 一 2 —〔1 一（4 一氟苯甲基）吲跺—3 —基〕乙基胺順 丁烯二酸堉（D — 2 2 5 5 7 )。 D- 2 3 4 9 5可用來作爲推斷的結果。 產率：相對於所用的D — 2 3 4 9 5之理論值的8 3% 基本分析：碳計算值67 . 67，發現值67 62 氫計算值5 . 24，發現值5 . 39 氮計算值9 . 1 ，發現值8 . 92 根據上述圖示π，可得到化合物氮-(3 —吡啶基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ϊ0Χ297公釐} -58 - ^^^1- n^i tn^ ν·^^— ϋ I ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 . . 穿 i (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 43422 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) —3-〔 1-甲基咄跺—3 —基〕丙基胺順丁烯二酸塩（ D - 2 2 5 5 4 )。 指示： 1 . 2克（4 . 3毫莫耳）之碱性的醯胺與1 50毫 升的無水四氫呋喃所形成的溶液置於三頸瓶中，於通入氮 氣的情況下加入0 . 8克（2 1毫莫耳）L i A 1 H4於 1 0毫升THF中的懸浮液，且劇烈的攪拌，混合物迴流 2小時，然後冷卻至1 5 °C，緩緩地加入1 〇毫升的冰水 使過量的L i A 1 H4水解，所得的混合物用二氯甲烷萃 取幾次，有機相無水硫酸鈉脫水，溶媒於減壓下除去，殘 餘物被乾燥，並以如下的方式轉移成順丁烯二酸塩。 順丁烯二酸埴的合成： 如上所展出的方式所得之D — 2 2 5 5 4的碱溶於一 些無水乙酸乙酯中，用等當量的濃順丁烯二酸溶液加入乙 酸乙酯的碱中混合，混合物於4 °C下靜置隔夜，所得之結 晶化合物一 d - 2 2 5 5 4所過濾出來。

熔點：1 1 8 °C 產率：相對於順丁烯二酸塩之理論值的8 3% 基本分析：計算值 發現值 C ： 6 6 . 1 3 6 5-9 2 Η : 6.0 8 6-2 1 Ν ： 1 1 . 0 2 10.94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -59 — f. tuf ι—Ji ^^^1 ^^^1 ^^^1 I ^^—^1 i ^^^1 ^^^1 nt - 1 . , 0 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3^227 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（57 ) 用圖示2的類似方法製備一般式1的化合物之一般指示： 吲晬-3 _基羧酸醯胺於通入氮氣下，加至有攪拌器 ，滴加漏斗和迴流冷卻器*無水有機溶媒，如二乙基乙醚 ，四氫呋喃，二氧陸圜或甲苯的三頸瓶中，在加2-5倍 ，最好是3倍以上的還原劑，如氫化鋰鋁，硼氫氰化鈉或 硼氫化鈉/活化劑莫耳數後，混合物於迴流下加熱1 - 2 小時，然後冷卻至約1 0 °C，過量的還原劑用過量的水水 解，反應混合物用有機溶媒萃取幾次，有機溶媒最好是二 氯甲烷，氯仿，或也可以是乙酸乙酯，萃取物混合後用無 水硫酸鈉脫水，然後於真空下濃縮至乾燥，以這種方式所 得的碱可用下列的途徑轉變成順丁烯二酸塩。 以上述的方式所得的碱溶於有機溶媒，最好是醇，如 甲醇，乙醇或異丙醇或也可以是非質子性（aprotic)的 溶媒，如乙酸乙酯或二氯甲烷，用溶於一些乙酸乙酯或異 丙醇中的等當順丁烯二酸處理，當保留於室溫或0 - 5 °C 下，相當的順丁烯二酸塩結晶被過濾出來，且於減壓下乾 燥。 根據這合成根據圖示2的新邛跺衍生物之一般指示， 下列的化合物被合成出來，列於下列的摘要中，指出其編 號（D —號碼）和相對應的化學名稱，下列的表2顯示出 來自一般式1的這些化合物之結構和其取代基Y_G，W > X - R 1 ，尺2和113 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -60 - I. i n^i I —^i —^ϋ • ·* 牙 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) 1 1 D 一 2 2 5 5 1 氮 — ( 4 _吡啶基）- 2 -(1 - i j 甲基P$ — 3 — 基 ) 乙基胺順丁烯二酸塩 ! 1 D — 2 2 6 8 5 氮 — ( 4 _ 口比陡基）_ 2 -(1 - 诸 1 1 苯甲基邛p朵 — 3 — 基 ) 乙基胺順丁烯二酸塩 先 閲 讀 l D - 2 2 6 8 8 氮 — ( 4 一 D比陡基）— 4 一（邛跺 背 & 之 注 意 事 1 1 -3 _基 ) 丁基胺草酸根 1 1 D - 2 2 6 9 6 氮 — ( 4 _吡啶基）一 3 —(1 — 項 再 填 1 1 甲基吲晬 _ 3 — 基 ) 丙基胺順丁烯二酸塩 本 頁 浪 1 D - 2 2 6 9 7 氮 — ( 3 _ H比陡基）_ 3 -(1 - 1 I 甲基吲跺 — 3 — 基 ) 丙基胺 1 1 I D - 2 2 5 5 4 氮 — ( 3 -吡啶基）- 3 -(1 - 1 1 訂 1 甲基蚓躲 — 3 — 基 ) 丙基胺 D - 2 2 5 5 5 氮 — ( 3 —ϋ比陡基）— 3 -(1 - 1 ! 苯甲基D引晬 — 3 — 基 ) 丙基胺 1 | D — 2 2 5 5 7 氮 — ( 3 _ D比陡基）— 2 —〔1 — 1 (4 一氟苯甲基） 吲跺 — 3 — 基 〕乙基胺順丁烯二酸塩 1 I D - 2 2 5 6 1 氮 — ( 4 _ D比陡基）_ 2 —〔1 _ 1 1 (4 _氟苯甲基） — 3 — 基 〕乙基胺順丁烯 二酸塩 1 1 D - 2 2 6 9 9 氮 — ( 2 -(4,6- 二 甲基吡啶 1 1 基））- 2 — C 1 — ( 4 — 氟苯甲基）D引跺- 3 —基〕乙 1 1 基胺順丁烯二酸塩 I D — 2 2 7 0 4 氮 — ( 2 —D比11定基）— 3 -〔1 - 1 I (4 —氟苯甲基） 蚓跺 — 3 — 基 〕丙基胺 1 1 D - 2 3 7 1 0 氮 — ( 3 -吡啶基）— 2 一（1 _ ί 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） ™ 61 - 43422? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（59 ) 苯甲基吲P呆-3 -基）乙基胺順丁烯二酸塩 D - 2 3 7 1 3 氮-(2 - 吡啶基）-2 —〔1- (4_氟苯甲基）σ引跺-3-基〕乙基胺 D — 2 3 7 2 3 氮 _ (2 - Bttu定基）(1 — 苯甲基邛跺-3 —基）乙基胺 D — 2 4 0 4 5 氮—（4—Ditii定基）—2 -〔1 一 丁基_p引P朵一 3 —基〕乙基胺 D — 2 4 0 3 8 氮 _ (4_B比陡基）_2_〔1_ (4-氟苯甲基）吲P呆_3_基〕乙基胺 D - 2 4 0 4 3 氮-(4-吡啶基）-2_〔1 — (2-氟苯甲基）嘈跺_3_基〕乙基胺 D — 24044 氮-(4-吡啶基）-2_〔1-(3 -三氟甲基苯甲基）口引跺-3—基〕乙基胺 D - 2 3 7 0 9 氮-(4-吡啶基）一4_〔1- (4 一氟苯甲基）π引跺一 3-基〕丁基胺 D-22698 氮—（4-吡啶基）-3 -〔1 — (4 一氟苯甲基）吲跺一 3 —基〕丙基胺 D — 2 2 6 8 6 氮—（3—D 比陡基）—3 —〔1 — (4 一氟苯甲基）邛躲-3-基〕丙基胺 D — 2 3 7 3 1 氮 _(4_社陡基）_4 — (1 — 苯甲基蚓P朵一 3 —基）丁基胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（峰加趟如 43422 ? A7 B7 五、發明説明（6〇 )表2 :根據反應圖示Π之新°引跺化合物

G m mu m^l ^^1- ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 I ^^^^1 nn i·—^ 1 - ^^^^1 一WJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國辦（峰规格⑺㈣公董」_ 434227 A7 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 一 to -—»[〇 ί^-s fO -—b〇 ϋ 〇 M S to S Μ tu cn X tD <T\ 〇j in M ίυ 00 H CO f—' Ln fD cry H> 03 〇) σι Φ Μ ill 卬 〇J 江 ft rr ΓΤ rr . o 〇 〇 Ο Ηί 孑 i? 〇 r? 孑 ό o r? o o r? Ο r? o r? Z X 孑 o 孑 z 1 z 工 1 z 干 I T 丄 Λ Λι Λ Λ z ζ O 〇 ο ο X X X κ n X ο a u> X LJ μ» γ ο o n ο ο X κ 江 a 江 κ> X id U1 M to cn /*~N O 公 Μ Μ ϋ σ\ j m ο VD ί-i 0 H to 骑 α 00 m 画 贫丨 Η a I Μ 策 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用侧家標準（CNS ) Μ雜（應贈楚」 434227 A7 B7 五、發明説明（62 ) 蛵濟部中央標準局員工消費合作杜印製 tO X to 以 οι μ cn ίΐ) Μ Cu η t〇 Μ Φ 、J CU rr Κ3 to Ln U1 L71 to to U1 U1 to ΟΛ k£D d K 1 o X M s： bo ίΰ 4jJ 5* 1^*-1 0 Ο 孑 Ο r? Ζ X 0 ο 孑 ο r? Λ ο r? ο r? ο 孑 I o 孑 o 孑 o 6 X w 〇 € i X ό S s 3 〇 o ~Π r? V Ο r? 9 o r? 〇 ：X 〇J 9 O rf η χ· S 3 〇 K 3 X Κ K 江 K Μ Μ μ 办 to <1 m 璐 Sw·· M OD 0 H· ^^1 ^^^1 I In ί 1 II ^ϋ— Μ - - I I \ J、s,-d τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張足度適用中國國家標準（CNS > Μ規格UI0X29?公釐）^ bb ^ 434227 A7 B7 五、發'明说明（63 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 to 0J ο to L*J Μ LaJ Ο U» •"-tsJ 以 Μ Μ ID Ο CD ft Μ UJ -J 〇 ~ to P cn CD «vO PJ rr Ο Ο ro工 Ο 孑 ό ο ο Γ? Ζ Λ U Ο r? Ο r? Ζ ό 〇 r? o r? o 孑 X ό 〇 rf 〇 i i 〇 o X X CO CJ Μ 1 Ο X Μ U Ό j \ 0 ϋ 3 3 n 9 ο τι Λ ! V Ο 9 ο Tl ό y ο r? ~n ό y O ro工 S S X S 〇 X X w K 'Χ X K IX Μ ρ Ο) I Μ Μ <1 Μ Μ Ο Μ to DO 1 Μ Ν) 办 to 1 M M UJ o . 二 ο U1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 434227 A7 B7 五、發明说明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 24044 24043 24038 24045 D Y-G X R1 W R2 R3 Fp[°C] ch2ch2nh^ ) CH2CH2NH—^~ // \ CH2CH2NH—^ N I_ / \\ CH2CH2NH—ς N i _I S n κ s 〇 CO1 g ο r? o o Φ o --1 CH2CH2CH2CH3 ; ο X s 0 江 Μ K 油狀 1- ! 153 1 49 (潮解） 51 (潮解） β..谦镞渖親凾邻|=|溧硇^筇卫|器茂许# ---------装-----1 --訂 r * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐）-67 - 434227 A7 B7 五、發明説明（65 經濟部中央標準局員工消費合作杜印絮 23731 22686 (Maleat) 丨 22698 , 1 _1 23709 d 〇 〇 〇 〇 6 CH2CH2CH2—NH—ί \ Nv=lN CH2CH2CH2NH—^ ch2chzch2ch2nh^^~^n 1 _1 M； 1 0 n a s o X X V 〇 TI Λ ΊΠ Λ TI Λ H- V O r? V O r? y o r? S n K s s in X K it to X X 60-65 (潮解） 136 1 126-128 CO 0 1 ΚΩ 〇 Fp[°C] 姍2 :¾镞渖_凾91|11溧逾^筇^器^味豸 --n ------策------—訂 t . (锖先閲讀背葡之注意事項再填爲本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - ^34227 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（66 ) 1 1 根據合成圖示π製備出自表 2的一 般式 1 之化合物的 1 | 起始物質 〇 1 1 請 先 閱 讀 背 之 1 根據合成圖示 Π而出自 中間產物 1 1 表 2 的 一 般式 1之最終 (相對應於來自表1的最 •1 1 I 產物 ( D — 化合物） 終產物 ) 注 意 畫 1 | ψ 項 再 填 I D 一 2 2 5 5 4 D - 2 2 6 8 4 寫 本 頁 策 1 D — 2 2 5 6 1 D - 2 2 5 5 8 S·· 1 I D — 2 2 5 5 5 D - 2 2 6 8 2 1 1 1 D — 2 2 5 5 7 D - 2 3 4 9 5 1 1 訂 1 D 一 2 2 6 8 5 D - 2 2 5 6 0 D — 2 2 6 8 8 D - 2 2 5 5 2 1 1 D — 2 2 6 9 6 D — 2 2 6 8 9 1 1 D — 2 2 6 9 7 D - 2 2 6 8 3 1 D — 2 2 6 9 8 D - 2 2 6 9 0 1 D — 2 4 0 3 8 D - 2 4 0 3 5 1 1 D — 2 4 0 4 3 D - 2 4 0 4 0 1 i D — 2 4 0 4 4 D - 2 4 0 4 1 1 1 D — 2 4 0 4 5 D - 2 4 0 3 4 1 1 D — 2 3 7 1 0 D - 2 2 6 8 0 1 I D — 2 3 6 9 9 D - 2 3 4 9 6 1 1 根據合成圖示Π而出自 中間產物 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家鮮（峰卿1〇X，董」_ 434227 A7 B7 五、發明説明（67 ) 表2的一般式1之最終 產物（D —化合物） D - 2 3 7 1 3 D - 2 3 7 2 3 D - 2 3 7 0 9 D - 2 3 7 0 4 D - 2 3 7 3 1 (相對應於來自表1的最 終產物） D - 2 3 7 0 1 D - 2 3 7 2 5 D - 2 3 2 4 5 D - 2 3 7 2 8 D - 2 3 4 9 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 具X = C =的一般式1的化合物乃根據下列圖示皿而 製得，C=的一個單鍵（在一般式1時是被氫所飽和）藉 亞甲基連接於R5之—NRSR7基團的氮原子，此時Re 和尺6等於氫，這個氫被取代。 圖示皿： .第一步應 〇HC_C〇iH.H20 KOH.HCI 75%

CH2-CH2^KH2 ,HC1

化合物氮一（3-乙氧羰胺基-6-甲氧吡啶- 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2打公釐} 70 - 43422 7 經濟，邓中央標準局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（68 ) 基）一1 ’ 2 ，3 ，4_ 四氮一/5— carboline根據圖示 皿而得： 第一步驟： 1 ，2 ，3 * 4—四氫一jS — carboline 1 0克（5 0毫莫耳）胺基對乙酚塩酸在三角瓶中， 於4 5 eC下，攪拌溶於1 6 0毫升的水中，混合物於室溫 下冷卻，和5 . 3克（56毫莫耳）乙二酸單一結晶水在 12毫升的水溶液，然後2 . 8克（48毫耳）氫氧化鉀 於1 4毫升的水中之冷水溶液被慢慢地加入，經攪拌1小 時後，所形成的沈澱物被過濾，再用4 0毫升的水洗，所 分離出來的化合物被轉移至有9 6毫升的水之燒杯中，於 攪拌下，1 3 . 6毫升之濃塩酸慢慢地加入產物中，混合 物迴流3 0分鐘，再用濃塩酸處理，然後保持於沸騰的溫 度1 5分鐘·冷卻至室溫後，沈澱物被過濾出來，用1 2 毫升的水洗，溶於1 6 0毫升的水中，於攪拌下加熱至約 5 5°C，溶液用20%之氫氧化鉀調整至pHl 2，所得 的固體化合物被過濾出來，用1 6 0毫升的水洗，於真空 下乾燥。 熔點：2 0 5 °C 產率：理論值的7 5% 第2步驟： 氣一（3 —硝基一6 -甲氧基一 2 -吡啶基）—1 ，2， ϋ張尺度適用中國國家榡準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） nn ^iBn ϋϋ 1 Bkfn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 經濟部中夹標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（69 ) 3，4 —四氫一— carboline 2 0 0毫升的乙腈和3 · 0 1克之碳酸鉀充填至三角 瓶中，混合物用冰_氯化鈉的混合物冷卻，然後加入 2 , 5克（14 . 5毫莫耳）之1 ，2，3，4 —四氫一 — carboline和 2 · 7 1 克（1 4 · 5 克毫莫耳）之 2 一氯一3 _硝基一甲氧基吡啶，用攪拌使這混合物回到室 溫，然後加熱至迴流溫度保持2小時，反應混合物於真空 下被蒸發，殘餘物用1 5 0毫升的水處理，不溶的殘餘物 用酒精再結晶^ 熔點：218°C-220 °C 產率：理論值的8 9% 第三步驟： 氮一（3 —乙氧锻胺基—6_甲氧DftD定一2 —基）一1 ， 2 ，3 ，4 —四氫一jS— carboline 4克（12 . 3毫莫耳）氮_ (3_硝基一 6 —甲氧 Dtt 陡一 2 —基一 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 一四氫一万一carboiine 於攪拌下加入內含2 0 0毫升無水酒精的三頸瓶中，於通 入氮氣的情況下加入2克的硼氫化鈉和0.5克的鈀活性 碳，混合物用更多的氮通入並迴流2小時，然後冷卻至 10 °C，再逐滴加入4 . 07克（37毫莫耳）之氯甲酸 乙基酯，於30 °C下攪拌2小時，然後冷卻至1 5 °C，過 濾並濃縮，殘餘物用矽膠進行管柱色層分析，沖提液爲石 油醚/二異丙基醚50/50 (v/v)的混合物，殘餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72 - n^t n^i ^^^1 ^^^1 I n^i ^^^1 nn i ^^^1 . * 驽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（70 ) 物用石油醚/二氯甲烷（95 : 5 (v/v))做再結晶 〇 熔點：1 2 5 °C 產率：理論值的4 2% 根據圖示m製備一般式1的化合物之指示： 胺基對乙酚塩酸於加熱下溶於三角瓶內的水中，再加 入乙二酸單一結晶水和非有機碱，如氫氧化鈉，氫氧化鉀 ，氫氧化鋰或氫氧化鋇的溶液，反應後，所形成的沈澱物 被過濾出來並清洗，沈澱物在非有機酸，如塩酸或硫酸中 加熱，加入更多的濃塩酸，混合物迴流一段時間，冷卻後 ，所形成的沈澱物被過濾出來，清洗並於攪拌下再溶解於 水中，用2 0%的氫氧化鉀調整至pH 1 2，所形成的1 ，2 ，3 ，4 —四氫一泠一carboline被過減出來，以這 種方法形成的1 ’ 2，3，4—四氨_i8_carboline與 商業上可用之2 —氯—3 —硝基一 6 —甲氧吡啶和一種碱 ，如在有機溶媒如乙腈，丙睛，四氫呋喃，二乙基醚或二 氧陸圜中的碱金屜碳酸煸或碱性的氫碳酸塩於迴流下加熱 1 一 3小時，將溶媒蒸發後，殘餘物用水稀釋，不溶的殘 餘物自酒精中再結晶出來。 根據上述的指示所得的產物用已知的方法還原，在此 :氮_ (3 —硝基_6 —甲氧基_耻陡_2—基）一]_ ， 2 ，3 ，4 —四氫一点一car bo line溶於絕對酒精中，而 於通入氮氣下用硼氫化鈉處理，而以鈀-銅爲催化劑•混 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐) ^^1· ^^^1 ^^^1 n m m 1 1^1 ^^^1 In ^^^1 ^ i • , ? a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 五、發明説明（71 ) 合物迴流1 - 4小時，冷卻後，加入氯甲酸酯，在這個狀 況下爲氯甲酸乙基酯，再攪拌1 一 4小時，過濾和蒸除溶 媒後，殘餘物用矽膠管柱色層分析純化，沖提液爲石油醚 /二異丙基醚50 : 50 (v/v)的混合物，再用石油 醚/二氯甲烷再結晶。 根據上述的指示，合成了下列的實施例： 氮一（6 —胺基—5_乙氧羰胺基一（2 —吡啶基） )_1 ’ 2 ，3 ，4_ 四氫 _;S_carboline(D — 2 2 5 5 9 )

熔點：1 9 1 °C 產率：理論值的4 0% 基本分析： 碳計算值 64.94 發現值 65.05 氫計算值 6.02 發現值 6.01 氮發現值 19.93 發現值 19.79 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 n^l ^^1 In m^i I rut ^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1_甲基—氮一（3 —硝基-6-甲氧基—（2 -吡 陡基））一1 ，2 ，3 ，4 —四氫 _j8_Carboline(D — 2 3 7 1 6 ) 熔點：178 — 179 °C 產率：理論值的61% 1 一甲基一氮_ (5_硝基_6_胺基一（2_吡啶 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X^97公： —74 — 434227 A7 B7 五、發明説明（72 ) 基））一1 ，2 ，3 ，4—四氫 _泠一carboline(D — 2 3 7 Ο 6 ) 熔點：192 — 194 °C 產率：理論值的65.5% 中間產物1-甲基一 1 ，2 ，3 ，4 -四氫一召一c- arbol ine的合成乃根據Pictet-Spengler反應的傳統方法 ，而根據下列的文獻，自胺基對乙酚和乙醛而進行： 文獻：A. M. Jackson, A. H. Smith, Tetrahedron 2 4. 4 0 3 ( 1 9 6 8 )和。.811。11“丨.8.11!“311111〇1;〇，11.?1-ishiraura, J. Amer. Chem. Soc. 9_3_, 3299 (1971 ) 5 pa t h and Lederer, Chem. Be r. 6 3. 2 1 0 1 ( 1 930 ):Hahn et al. Ann. 5 2 0. 107 (1935); Chem.

Ber. LL, 2163 (1938)， 2192 (1938) G ( i )之一般式1的化合物也可根據圓示IV的合成 流程而獲得，其中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W = C Η X = C Η Υ =單鍵 以這種方式，雜環系統直接與 連接 舉例而言，化合物氮-(5 -乙氧羰胺基- 6 —胺基 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） -75 - 434227, A7 B7 五、發明説明（ 73 _ (2 - Btt卩定基））_2 — (°引除_3 —基）乙基胺（D _2 2 1 9 1 )根據上述圖示IV而得。

圖示IV q

N^2. μ% 第1步驟llxCO^

CH 石 CN Η

%C%KJK ⑽2 ΜΗχ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第涉驟. λ) Pc^ (C. ν2.) ci-coo&f 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 cx/

C^CHt^K ΜΗ-⑽ £i- 反應指示·’ 步驟1 :將3公克（18 . 7毫莫耳）2 - (3 -邛跺） 乙基胺 .25公克（18. 7毫莫耳）之2 本紙張尺度適用令國國家橾準（CNS ) A4規格（2〗0父297公釐） 76 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) —胺基—3 -硝基—6 -氯吡啶和2 . 6公克碳 酸鉀置於裝在瓶中的3 0 0毫升乙睛中在迴流下 加熱1小時。在減壓的情形下將溶媒移除，將殘 餘物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將此二氯甲烷 萃取物用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。此殘餘 物藉由二氯甲烷/乙醇95:5 (v/v)的混 合物經矽膠進行管柱層析而純化*並在絕對酒精 中再結晶。 熔點：196 °C，產率爲理論值的72% 步驟2:硝基團的還原反應和接下來用氯甲酸乙基酯或氯 甲酸苯基酯的反應是依照用以製備如在第71頁 圖示（步驟3 )的一般化學式1的化合物的一般 合成指示來進行的。 除乙睛外，也可用二氧六園，四氫呋喃，二甲基甲醯 胺和異丙醇在步驟1中做溶媒。而除碳酸鉀外，也可用碳 酸鈉，碳酸氫鈉，三乙基胺或鹼性離子交換物做爲酸之捕 捉物》 除乙醇外，也可用甲醇，異丙醇或二氧六圜在步驟2 (還原步驟）中做溶媒 在圓^kIV的差異中，2 _氯—3 —硝基一 6 —甲氧Dtt 啶被使用於進行符合，咄哚_ 3 -基-烷基胺*(步驟1 )的縮合反應，用以取代2 -胺基一3 —硝基一6 —氣耻 啶’而此說明了與在下述合成流程的基礎下，製備最終化 合物D-23202有關。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 77 - n·^^— ^nfl —^1· I. ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 五、發明説明（75 % : CHz-CH--MH2

—第1步驟

CH °2^ EiCOCMi CHiα^Η — ΜΗ

.I Pc(-C 2. 02-c〇i)&f — 第涉驟 Θ〇ί3 T) 2S20Z 2 — ( 1 -甲基吲睬_3 —基）異丙基胺和2 —氯— 3 -硝基一6 _甲氧吡啶在乙腈（步驟1 )和碳酸鉀中所 I I I —i ...... S - I n I I I I n f * 、T (请先聞讀背面之注^-項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進行的縮合 6 9頁指示 鈀-碳所進 反應和依照 作用的指示 依照上 物1而這些 中，舉例出 反應是與適用於化合物D — 2 2 5 5 0的第 (在那裏的步驟2 )相類似的。用硼氫化鈉/ 行的步驟2和接下來與氯甲酸乙基酯所進行的 在那裏的步驟3所進行的D- 2 2 5 5 0合成 是類似的。 述一般指示來合成根據圖示IV的新的吲晬衍生 被合成的的接下來的化合物列在接下來的摘要 它們的編號（D -號碼）和相對應的化學名稱 本紙細用中國國家卿心額窗祕」 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) 下列表3顯示由一般的化學式1和取代基Y - G，W > X - R 1 ，R2和R3所得的這些化合物的結構和它們 的熔點。 D-22192 N - (3 -乙氧羰胺基一6 -甲氧 基（2 — D比陡基））一2 —(巧丨晚—3—基）乙基胺 D-22556 N — (3 —苯氧羰胺基-6 —甲氧 基（2-吡啶基））_2_ (呻P朵_3_基）乙基胺 D - 2 2 7 0 2 N— (3-乙氧羰胺基一6 —甲氧 基（2-吡啶基））—3 -(邛跺_3_基）丙基胺 D - 2 2 7 0 6 N - (3-乙氧羰胺基-6-甲氧 基C2 —吡啶基））-2- (1-苯甲基-吲跺-3 -基 )異芮基胺 D - 2 2 9 4 8 N - (3-乙氧羰胺基一6 -甲氧 基（2 — Ottn定基））_2_〔1_ (4 —氣苯甲基丨晚 —3 —基）乙基胺 D - 2 2 9 4 9 N~(5_乙氧羰胺基-6-胺基 (2—B比陡基））—2—〔1— (4 —氟苯甲基丨探一 3-基）乙基胺順丁烯二酸塩 D-22950 N - (5 -乙氧羰胺基-6-胺基 (2-吡啶基））—3 —(蚓跺一3-基）丙基胺順丁烯 二酸塩 D-23203 N - (5 -乙氧羰胺基一 6 -胺基 (2 -吡啶基））—2 — (1 —苯甲基口引晬-3—基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) 基胺順丁烯二酸塩 D-23201 N — (3-硝基-6 — 甲氧基（2 -吡啶基））一2 - (1-苯甲基一吲跺-3-基）乙基 胺 D - 2 3 2 0 5 N- (5-乙氧羰胺基（2-吡α定 基））-2_ (1—苯甲基一邛跺一3 —基）異丙基胺 D - 2 3 2 0 4 Ν — (5 —乙氧羰胺基一6_胺基 (2-吡啶基））一 3_〔1- (4-氟苯甲基）蚓跺― 3 -基〕丙基胺 D - 2 3 7 1 5 Ν - (5 -乙氧羰胺基-6 —胺基 (2 — [I比陡基））_2_ (已-氯11引Ρ朵基）乙基胺 順丁烯二酸塩 D - 2 2 1 9 3 N-〔 1-(3 -乙氧羰胺基-6 —甲氧基—（2 — D比陡基））六氫D比陡一4 一基〕一 3 — (p引晚—3 —基）丙酿胺 D - 2 2 1 9 4 N-〔 1-(3 -乙氧羰胺基-6 _甲氧基一（2—B比陡基））_2_六氫D比陡_4_基〕 (D引晚—3 —基）乙酿胺 D - 2 2 9 8 7 N -（5 —乙氧羰胺基一 6 —胺基 -(2 -吡啶基））一2 - ( 1 -甲基蚓跺-3 -基）異 丙基胺順丁烯二酸迨 D - 2 2 9 8 8 N— (3 —乙氧羰胺基一 6 -胺基 一（2 — Ifttn定基））一2 —(甲基π引晚—3 —基）乙基胺 D - 2 2 9 8 9 Ν - (3-乙氧羰胺基一6 -甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公嫠） -80 - ； ； 装 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（78 ) 1 1 基- ( 2 — 吡啶基） ) 2 — ( 5 —氯啁_ 3 — 基 ) 乙 1 | 基胺 1 I D — 2 2 9 9 0 N — ( 5 — 乙氧羰胺基 — 6 — 胺基 讀 1 ! —( 2 — 吡啶基）） — 2 — C 1 — 甲基D引跺一 3 — 基 ) 乙 先 閱 背 之 注 意 事 1 1 基胺 1 | D 一 2 2 9 9 1 N — ( 5 — 硝基—6 — 胺基 — ( 2 1 1 一吡啶基） )-2- ( 1 — 苯甲基D引跺_ 3 _ 基 ) 乙基胺 項 再 填 寫 本 頁 1 1 D — 2 2 9 9 2 N — ( 3 _ 乙氧羰胺基 _ 6 — 甲 氧 %. 1 基- ( 2 — 吡啶基） ) — 2 — ( 1 _苯甲基吲跺 — 3 — 基 1 I )乙基胺 1 1 I D — 2 2 9 9 3 N — ( 3 — 乙氧羰胺基 — 6 — 甲 氧 1 1 訂 1 基一 ( 2 — 吡啶基） ) — 3 — ( 1 _ ( 4 _氟苯甲基） 吲 口呆_ 3 — 基 〕丙基胺 1 1 D — 2 3 2 0 2 N — ( 3 — 乙氧羰胺基 — 6 — 甲 氧 I | 基- ( 2 — 吡啶基） ) — 2 — ( 1 —甲基D引跺 — 3 — 基 ) 1 異丙基胺 1 I D — 2 2 19 5 N — C 1 — (5 _乙氧羰胺基 — 6 1 1 -胺基 — ( 2 -吡啶基） ) — 4 — 六氫吡啶〕 — 2 — ( 蚓 1 1 晦一 3 — 基 )丙醯胺 1 i D — 2 4 3 2 5 N — C 1 — (5 -乙氧羰胺基 — 6 1 | —胺 — ( 2 -吡啶基） ) — 4 — 六氫吡啶基〕 (吲口朵 — 3 I -基 ) 乙醯胺 1 I D — 2 2 18 8 N — ( 5 — 硝基_ 6 _ 胺基 — ( 2 1 1 —吡啶基） )- 4 - 六氫吡啶 ] — 3 — ( D引跺 — 3 — 基 ) 1 1 本紙張尺度適用中_家棒準（CNS)鐵格（膽刪 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79 ) 丙醯胺 D - 2 2 1 9 Ο N —〔 1-(5 -硝基—6 —胺基 一（2 -吡啶基））—4 —六氫吡啶〕-3 _(叫丨哞—3 —基）乙醯胺 D-22699 N-(3 —硝基-6-甲氧基—（ 2 _吡啶基））-3 - ( p引跺—3 -基）丙基胺 D - 2 2 7 Ο Ο N- (5-硝基一6 —胺基 _(2 _吡啶基））一 3 _ (蚓跺—3 _基）丙基胺 D — 22703 N—(3 —硝基-6-甲氧基-( 2 —吡啶基））-2 - ( 1 —苯甲基-吲躲_ 3 _基）異 丙基胺 D — 22704 N- (3 —硝基一6-甲氧基-( 2 -吡啶基））-2 -〔 1 一（ 4 -氟苯甲基）蚓跺-3 一基）乙基胺 D - 2 2 7 0 5 N — (3-硝基-6-胺基-(2 一 U比u定基））_2_〔 1— (4 —氟基—苯甲基）—,晚 _ 3 -基）乙基胺 D — 22707 N - (5-硝基-6 -胺基-(2 —吡啶基））_ 2 _ ( 1 -甲基吲P呆_ 3 —基）異丙基胺 D - 2 2 9 8 4 N-(3 -硝基-6-甲氧基-( 2 —吡啶基））-2- (1 —甲基吲躲-3-基）乙基胺 D - 2 2 9 4 7 N - (5-硝基-6 -胺基-(2 —社!1定基））—2 — (1—甲基，晚—3—基）乙基胺 D - 2 2 9 8 5 N-(3 -硝基-6-甲氧基-( 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Ad規格（2U)X297公釐） -82 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 五、發明説明（80 ) 2 —吡啶基））-2 — (5-氯吲P朵-3—基）乙基胺 D-22986 N-(5 -硝基-6-胺基一(2 -吡啶基））_2_ (5_氯°引跺-3-基）乙基胺 表3 :根據圖示IV的新穎蚓跺化合物 ί

Υ—G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐} 83 - 434227 A7 B7 五、發明説明（81 ) 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印掣 to NJ to UJ to LH to to H· Ui to to to to to M \D α κ； 1 Q s： MJ H Ο 索 Ο δι 8 S O Sx 6 1舌工 „ g S 1 o 〒 s ό! 8 〇 σ 系 § i ? 8 uX X X X Μ ο ο ο m S n x n s η S n κ n n w ο X w a ίχί X IX tn κ :η tJ ίΠ 江 K Μ to ϋ〇 to l !SJ UJ 仁 VX) to c〇 Ch 遨 溫 TTQ SwX 0 ri (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N C 準 標 家 國 國 一中 用 適 度 尺 張 氏 ¾

格 規 4 A 釐 公 434227 五、發明説明（82 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 22948 22706 22702 22556 22195 D Y-G W X R1 R2 R3 Fp[°C] EtOOC—HN a CHaCHiNH^^N^^OCHa 1 0 1 2—2 m T t? δ i a 8 ElOOCHN JC1 (CH2)3NH/^N^X^OCH3 ^ s ! 8 1 lx ό 孑 工 S S o 'X CH s S S o 1 iCH j I 1 s 〇 T| Ch2^_)丨 X w K K X in 113 166 ：53 (潮解） 131 208 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 85 - 434227 A7B7 五、發明説明（83 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 22989 22988 22987 (Maleat) 22950 (Maleat) 22949 j 1 EtOOCHN JC1 (C H2 )2 N H^^fsT^OC H3 EtOOCHN η (ch2)nh 、 och3 ! Η ^rv^^^NCOOEt ch3 Γ Τ ch2ch-nh/^n^"nh2 ^^^NHCOOEt jCX (CH£)3NH’ 'ν’、ΝΗ2 Η ^\.NCOOEt Γ τ (C η2)2 νη"^ν^"νη2 Ο X η CH I S ο ο S CH ο κ ch3 ch3 X .〇 r? φ Π αι 1 Ο Μ 90 (潮解） 120-122 110 138 175 姍llco:IM 鏃沛繭凾邻 IVl^^IN-fLlsl^恶筇陴豸 __ D Y-G W X R一 Asoc】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（21〇>< 297公釐） -86 - 434227 五、發明说明（84 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 23203 (Maleat) 23202 22993 22992 22990 (Maleat) ' _1 D Y~G W X R1 R2 R3 Fp[°C] Η ^r^^NCOOEt CH2CH2N^：N/^NH2 l 〇 1 ΠΊ 干孑 δ i 〇 气- 8- Τ ω EtOOCHN Jrx (ch2)3nh^^n^^〇ch3 S ΓΠ Ω δ ^ 8 i i 8 ο k χ ο1 ^ § m CH ! s CH i 3 s s n X X ch3 s to Φ Tl o ό n X U" X a X X K 168-170 50 八潮解） 90-92 (潮解） 114-116 168-170 姗3 "菇獬渖_丽$1|17溧硇^缂3 口5|菊茳哞豸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^t0,W(CNS)A4^(21〇X29^) 434227 五、發明説明（85 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 23201 22991 23715 23204 (Maleat) 23205 (Maleat) d ch2ch2nhXXoch3 1 XI (CH2)2NH^%/^NH2 1_ ί k X ο*31 w Ο § 1 工:ζ k X 〇τ ro 〇 § Η ^^.NCOQEt ?H3XX CH2—CHN ν’、ΝΗ2 Η _1 Y-G w X R1 R2 R3 Fp[°C] s Ο ο κ Ο Κ s CH 3 S CH 1 ._,_1 ο Λ X ο r? Φ ΤΙ Ο r? X 5-C1 I 116-118 1 ___ 丨 158-160 ! 182-184 90 (潮解） 144-146 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 88 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（86 ) to to <1 ο ο to CO (T\ kD to to H* o M M 00 k£) to to H* cfi 00 ϋ ί Q 茸 X Μ to u f—1 0 <2 rP ΪΤ 工 Ζ Ζ 孑 rP r? % P O 〇 c? o 孑 xl 6 z z 5= 〇 i? 3：S ό :¾ 1 1 〇 o r? X M Z 2： 工 o ro N3 〇 X o o s Q X a a o o X n κ κ X X w X X a X X K w Μ to Ο H-1 H w to o o VO ΪΟ M V«D CTi 她 3:诺菰河_ 凾邻 17¾¾^¾¾^¾¾眸漤 ft 一,J . 牙 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 89 - 434227. 五、發明説明（87 經*部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 22984 22707 22705 22704 22703 D Y-G W X R1 R2 R3 Fp[〇C] 〇2Nn (CH2)2—NH H OCH3 ί ch3 1 JI —CH2CH—ΝΗ^^ν^ΉΗ2 ^Ύν〇2 (ch2)2nh々^n^^nh2 1 〇2Νχχ (ch2)3nh/^n/^〇ch3 ο 0-0 工工 i " ζ 8 <? Ο Ο X CH X Ο Ο S S ch3 ch3 ο Φ Ί1 ο "Π Ο r? X X 'Χ 244-246 5 0 (潮解） 149 138 128 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -90 - 434227 A7 B7 五、發明説明（88

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 22687 ' 1 1 22986 1 22985 22947 D Y-G W X R1 R2 R3 Fp[°c] 〇 〇 ix X ! 〇 X X T (CHaJaNH^^N^^NHa (C H2)2—NH^"^ NT^OC H3 ^Y^N02 (CH2)2Nhr^N*^NH2 η n a n K n κ ο o o κ n ch2~〇-f , a ch3 1 1 X 5-C1 cn 1 〇 M X X X 133 218-220 ;180-182 1 140 i 姗 3 "m獬渖謫凾邻 17^|§^哿3^器^^# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. ίιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐}_ 91 - 434227 A7 B7 五、發明説明（ 89 在 表 3 中 依據圖示IV的反應所合成 的 —- 般 化 合物的 起 始 物 質： 最終化 合 物 起 始 物 質 e D - -2 3 7 1 5 2 2 9 8 6 D - -2 3 2 0 3 2 2 9 9 1 D - -2 2 7 0 5 2 2 9 4 9 D - -2 2 9 9 0 2 2 9 4 7 D - -2 2 9 5 0 2 2 7 0 0 D - -2 2 9 8 7 2 2 7 0 7 D - -2 2 1 9 1 2 2 1 8 8 D - -2 2 9 9 3 2 2 7 0 4 D - -2 2 9 8 8 2 2 9 8 4 D - -2 2 5 5 6*D-22192 2 2 9 8 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D - 2 2 9 9 2 D - 2 2 7 0 2 D - 2 2 1 9 5 D - 2 4 3 2 5 2 3 2 0 1 2 2 6 9 9 2 2 18 9 2 2 19 0 例如用於最終化合物D—23202的2—（1一甲 基蚓跺_ 3 -基）異丙基胺可依下列反應流程被合成： 本紙張尺度適用中國國家輮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 43422? Α7 Β7 五、發明説明（90 〇(% CH〇+ CH^Qii^〇z 第1步驟

CXJ 〇k THP 第涉驟

0¾〇t-cH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 指示·’ 步驟1 :將9公克（56 5毫莫耳）1 一甲基一吲跺一 3 — carbaldehyde和6 - 1公克（7 9毫莫耳）的醋酸截 溶於2 0 0毫升的硝基乙烷中所成之溶液攪拌迴流2小時 。在溶媒大量蒸發後，經冷卻橙色沈澱物1 一（ 1 -甲基 —1氫一吲跺—3 —基）—2 —硝基丙烯會沈澱出來。 產率：理論值的8 6%

熔點：132 — 134 aC 步驟2 :將3 . 6公克四氫化鋰鋁溶於2 0 0毫升無水四 氫呋喃中所成之懸浮液用5 . 4公克1— (1—甲基-1 —氫—丨晚一3 -基）一2 _硝基丙嫌溶於1 0 0毫升的 四氫呋喃的溶液逐滴混合。將此混合物加熱迴流1小時. 然後冷卻，藉著加入1 5 0毫升冷水將過量的四氫化鋰鋁 慢慢地除掉，並將最終的混合物用二氯甲烷萃取。將有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _227《 A7 B7 五、發明説明（91 ) 層用無水硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。旬*得Μ+ & 燥得的黃色油狀物，並立刻用於和2 一氣_ 3 _硝基一 6 一甲基毗啶所進行的縮合反應中。 產率：理論值的8 5% 由G = ( i )的1氫一吲唑基系列所得的一般化學式 1的化合物也可依下列圖示V而製備：

P 依據上述圖示V，舉例來說化合物N_ (4 -卩比陡基 )—2 — [1— (4 -氟苯甲基）—1氫一吲嗖基—3 — 基氧基〕乙醢胺（D — 2 3 5 9 1 )可依下述而得： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 - . - -H *^^1 —^^1 ι^ϋ In I n、一-eJ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1.0公克（3. 33莫耳）〔〔1_(4 一氟苯 基甲基）一1氫_邛唑一 3 —基〕氧基〕一醋酸溶於20 毫升二氯甲烷所成的懸浮液以攪拌的方式和以〇.85( 3·33毫莫耳）2_氯_1一碘化甲基吡啶，1.2毫 升三乙基胺和0 31公克（3 33毫莫耳）4_胺基 吡啶溶於3 0毫升二氯甲烷所成的懸浮液混合並加熱迴流 4小時。冷卻後，此反應混合物用5 0毫升的水萃取總共 三次，再將此二氯甲烷溶液經無水硫酸鈉乾燥》蒸發此溶 液，經矽膠管柱純化可得一沈澱物（以一混合物甲苯/氯 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX”7公釐) ^ 一 94 - 43422? A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（92 ) 仿/甲醇2:1:0.5經矽膠進行管柱層析）^ 產率：0 . 82公克（理論值的65 . 4%) 熔點：136°C— 139°C 根據上述指示可合成新的1氫-蚓唑基衍生物，並且 類似於依據圖示I的製法的一般方法，將之列於下列的摘 要中，列出它們的編號（D-號）和相關的化學名稱。下 列表4顯示由一般化學式1以及取代基Y_G，W，X， R 1 ，：R2和R3所得的這些化合物的結構和它們的熔點 D-23557 N-(4 —吡啶基）一2-〔1 — (4_氯苯甲基）-5-甲氧基-1氫-嗝唑一2 —基氧 基〕乙醯胺 D-23590 N — ¢4 -吡啶基）-2—〔1- (4—苯甲基）_1氬一D引哩—3—基氧基〕乙醯胺 D - 2 3 5 9 2 N— (3-吡啶基）-2-〔1 — (4-氯苯基）_5 —甲氧基-1氫-吲唑-3 —基氧基 〕乙醯胺 D — 23593 1^_(2-甲基—4—喹啉基）- 2 —〔1— (4_氯苯甲基）甲氧基_1氫一 p引哩 _2 —基氧基〕乙醯胺 D-23686 N— (3 -吡啶基）-2-〔1- (4-氟苯甲基）1氫-吲唑_3 —基氧基〕乙醯胺 D - 2 3 6 8 7 N— (2 —硝基-3-吡啶基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422? A7 B7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 五、發明説明（93 ) 2 -〔1- (4 —氟苯甲基）-1氫-D引唑-3-基氧基 〕乙醯胺 D — 23758 N— (3- 吡啶基）-2-〔1_ (4_氯苯甲基）-1氫-ϋ引唑-3-基氧基〕乙醯胺 D - 2 3 7 6 Ο Ν-(3 -吡啶基）—2-〔1_ (4-氟苯甲基）-5 —甲氧基_1氫一c引唑-3 —基氧 基〕乙醯胺 D — 23761 N— (6-胺基-2-吡啶基）— 2 —〔1- (4 -氯苯甲基）-1氫-邛唑_3—基氧基 〕乙醯胺 D — 2 3 7 7 8 N - (2 —硝基 _3_Dtt 陡基）一 2 —〔1一（4 一氯苯甲基）一1氫-邛唑一3-基氧基 〕乙醯胺 D - 2 3 7 7 9 N-(4 -吡啶基）-2— [1- (4 —氟苯甲基）一5 _甲氧基_ 1氫_|3引哩一3 —基氧 基〕乙醯胺 D - 2 3 7 8 1 N - (4 -吡啶基）-2-〔1- (4-氟苯甲基）_5_硝基_1氫一蚓唑-3—基氧基 〕乙醯胺 D - 2 3 7 8 2 N — (5-甲氧羰基一2 —吡啶基 )—2 —〔1一（4 一氟苯甲基）-1氫一口引唑一 3 —基 氧基]乙醯胺 D — 2 3 7 8 3 N - (6_ 胺基—2 —社 D定基）一 2_〔 1 — (4_氟苯甲基一邛唑一3-基氧基〕乙醯胺 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） -96 - (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 13«2 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) D - 2 3 8 2 8 1^-(4-吡啶基）—2-〔1- (4 —氯苯甲基）—5-硝基-1氫一D引唑一 3-基氧基 〕乙醯胺 D - 2 3 8 2 9 1^-(6-胺基-2-吡啶基）— 2-〔1- (4-氟苯甲基）-5-甲氧基一1氫一吲哩 一 3 -基氧基〕乙醯胺 D — 23830 N - (5 -甲氧羰基一2 —吡啶基 )—2 — 〔1- (4 —氟苯甲基一5 -甲氧基一1氬一口引 唑_ 3 —基氧基〕乙醯胺 D-23861 N-(6-胺基-2—吡啶基）- 2 —〔1- (4 —氟苯甲基）-5-甲氧基一 1氫一吲哩 一 3 -基氧基〕乙醯胺 D-23874 N — (5 -甲氧羰基一2-吡啶基 )—2 —〔 1 一 （4_氯苯甲基一5 —甲氧基_1氫一口引 唑—3 —基氧基〕乙醯胺 D— 23915 N-(2 -硝基一3-吡啶基）_ 2-〔1 一（4_氟苯甲基）—5-甲氧基-1氫一吲唑 一 3_基氧基〕乙醯胺 D - 2 3 9 3 0 N - (5 —甲氧羰基-2-吡啶基 )—2—〔1 一（4_氯苯甲基_1氫_|3引哩~3_基氧 基〕乙醯胺 —^1- ^^^1 ^1— - - I I I nn ml 〆eJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -97 - i422 7 A7 B7 五、發明説明（95 ) 表4 :依據圖示V所得之新穎1氫-蚓唑衍生物

Y-G (請先聞讀背面之注意事項再嗔寫表頁) 化學式1 經濟部中央標準局J工消費合作社印掣

Π -Y-fi Ri X W R3 R2 Fn. 23557 。人〇 ch2-^ ^)-Cl N CH H 5-0—CH3 97-99°C 23590 0 °'-Anh^n ch2-^ Cl N CH H H 158- 161°C 23591 ch^C^f N CH H H 136- 139°C 23592 0 \=Ν’ ch^CVci N CH H 5-0—CH3 177- 178°C 23593 CFC 。 . CH2"CVCl N CH H 5-0—CH3 152- 160DC 23686 °^νη^Λ cHCy~F N CH H H 0! 23687 0 no3 ch^〇-f N CH H H 158- 160°C 23758 ο人 CHr^y^-Cl N CH H H 148- 150°C 23760 0 °^Λνη^) \=N ch^CVf N CH H 5-0 — CH3 159- 160°C 23761 NHj CHj^vZy^"cl N CH H H 1-70- 171°C 23778 NOa ch2-<0>-c. N CH H H 154- 156°C

L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43422 7 A7 B7 五、發明説明（96 ) 續表4 :

化學式1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η -Y.G R1 X w R3 Rz Fn. 23779 chC^-f N CH H 5-0 — CH3 157- 158°C 23781 ch^C)-f N CH H 5-N〇2 176- 178°C 23782 。人 〇T， O ch^CVf N CH H H 160,5- 161,5。 23783 0 〇n^^，s,nh-(^^ N=*^ ΝΗ, N CH H H 193,5- 194,5。 23828 0 〇'~Ν^νΝΗ^ CH^~~^)-Cl N CH H 5-N〇a 207,5- 208°C 23829 H=^ NHj ch2-^ ^)-Cl N CH H 5-0—CH3 178- 180°C 23830 0 chCVf N CH H 5-0 — CH3 Ί60- 160,5°C 23861 CH2^ry_F N CH H 5-0—CH3 157,5- 158°C 23874 。人/>r N=^ 0 CH Cl N CH H 5-0-CH3 159- 160°C 23915 °^Λνη^) ^=N N〇a ch^3~f N CH H 5-0-CH3 180- 181°C 23930 。人/>^CM， n=/ 〇 N CH H H 169- 170°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -99 - 434227 A7 B7 五、發明説明（97 ) 依據圖示V的反應起始物 依據圖示V所描述的反應的起始物質，如L. BaiQeh-ch i et a 1. Synthes i s 1 9 7 8, 633 出版所述的可由 1 —苯 甲基—1氫—蚓唑基_ 3 -醇類來製備，並且由著作中已 知也可藉由氯醋酸乙基酯和碳酸鉀在二甲基甲醯胺中反應 而得，也可在室溫下溶在氫氧化鈉水溶液或升高溫度到 8 0°C而得。而最初形成的（1 一苯甲基_ 1氫一 D引唑— 3 —基）氧基醋酸乙基酯因而在5 0°C下和氫氧化鈉在乙 醇/水溶媒混合物中反應，而相關的（1 一苯甲基_ 1氫 _口引唑一 3 -基）氧基醋酸可藉由用稀塩酸酸化而沈澱出 來。 此外，含有G = (ii)的一般化學式1的化合物也可 依圖示VI的合成路徑而獲得，其中 W =碳氫 X =氮 Y =氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H. n^i m m I ^^1 ^^1 HI 11- - g . . 牙-9 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

化學式VI

0H

Η〇Ό

Cl

CO 化合物1— (4_氯苯甲基）-3— [2—（1 一甲基吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） —100 - 434227 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（98 ) 略徒一 2_基）_乙氧基〕一 1氣一 D引哇（D — 2 2 5 9 1)和1— (4 —氯苯甲基）一3 — (1—甲基一azepan —4 —基氧基）-1氫—吲唑（D-22175)依上述 圖示VI而得： 指示： 4，1一（4-氯苯甲基）一3 — 2 —（1—甲基吡咯啶 —2-基）_乙氧基〕_1氫-蚓哇（1)和1— (4 — 氯苯甲基）一3 — (1—甲基一azepan— 4—基氧基）— 1氫—蚓唑（2 ) 將3 · 75公克（29毫莫耳）甲基azepan- 4 —醇溶在1 5毫升升無水四氫呋喃中所成的溶液在2 3 °C 下以攪拌的方式逐滴加入以5公克（1 9毫莫耳）1—( 4 —氯苯甲基）_1氫一蚓唑基_3_酮溶在150毫升 無水四氫呋喃所成的溶液中。在室溫下攪拌大約1 0分鐘 後，然後馬上逐滴加入7 . 6公克（2 9毫莫耳）三苯基 磷和由5 . 1公克（2 9毫莫耳）偶氮二羧酸乙基酯溶在 1 0毫升無水四氫呋喃中所成的溶液。在室溫下攪拌5小 時後，在減壓狀態下將溶媒移除。將此殘餘物首先用二氯 甲烷/丙酮（80 : 20)的混合物經沖提層析純化，由 此氧化三苯基磷和少量未反應的1 -（ 4 一氯苯甲基）一 1氫一吲嗖基_ 3 _酮會被沖提出來。用二氯甲烷/甲醇 (8 0 : 2 0 )的混合物沖提後可獲得一混合物含有二個 標題化合物1和2 1 —（4_氟苯甲基）~3 —〔2—（ 1 一甲基吡咯啶—2_基）_乙氧基_1氫—吲唑（1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX 297公i -101 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 五、發明说明（99 ) 和1— (4_氣苯甲基）_3 —〔1—甲基azepan_4 基）氧基〕氫—吲唑（2)。 (1) (D — 22591)之結構和基本的分析 U 11

C21H24N3〇Cl[ 3 6 9.9 ]:(計算）：C68.19% H6.54% N11.36% (發現）：C67.95% H6.33% N11.15% (2) (D_22 175)之結構和基本的分析 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C21H24N3〇Cl[369.9]:(計算）：C68.19% H6.54% N11.36% (發現）：C6 8. 0 9¾ H6. 50¾ Nil. 10¾ 製備含有G = (ii)的一般化學式化合物的一般指示 將一胺類溶液在室溫下逐滴加入由蚓唑衍生物溶在有 本紙張尺度迷用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -102 - 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (100 ) 1 ] 機 溶 媒 ，如 四 氫 呋 喃 9 二 氧 陸 IBM 圍 > 二 甲 基 甲 醯 胺 或 二 甲 基 1 1 f 胺 中 所 成的 攪 拌 溶 液 中 〇 而 此 混 合物 在加 入 溶 在 四 氫 呋 喃 1 i 的 二 苯 基磷 和 偶 氮 二 羧 酸 刖 先 短 暫 的 4SE 攪 拌 過 ύ 在 反 應 結 束 請 1 1 後 在 減 壓下 將 溶 媒 移 除 ΰ 將 此 殘 餘 物 用 二 氯 甲 院 / 丙 酮 ( 先 閱 讀 1 8 0 2 0 ) 的 混 合 物 經 管 柱 層 析 進 行 純 化 〇 背 Ϊ& 1 之 1 接 下來 的 化 合 物 乃 根 據 上 述 如 圚 示 VI 的 新 穎 口51 唑 衍 生 注 意 華 1 1 物 之 合 成指 示 及 根 據 除 一 般 指 示 外 所 列 舉 的 實 施 例 而 合 成 項 再 Φ- 1 1 的 而 這些 列 在 接 下 來 的 摘 要 中 9 列 出 它 們 的 編 號 ( D _ % 本 衣 頁 1 號 ) 和 相關 的 化 學 名 稱 Q 接 下 來 的 表 5 顯 示 由 — 般 化 學 1 I 式 1 及 取代 基 Y — G W X R X R 2 R 3 所 得 的 1 1 1 這 些 化 合物 的 結 構 和 它 們 的 熔 點 ； 1 1 訂 I D -2 1 9 6 3 1 — ( 4 — 氟 苯 甲 基 ) — 3 — C 1 1 1 一 甲 基 azepan — 4 — 基 氧 基 ) — 1 氫 — 13引唑 1 j D —2 2 0 5 5 1 — ( 4 — 氟 苯 甲 基 ) — 3 — ( 1 1 — 甲 基 -4 — 氫 吡 啶 基 氧 基 ) — 1 氣 — 口引 哩 1 D -2 2 1 0 5 1 — ( 4 — 氯 苯 甲 基 ) — 3 — ( 1 1 1 — 甲 基 -4 — -JL- 氫 吡 啶 基 — 氧 基 ) — 1 氫 — Ρ引唑 1 1 D -2 3 1 7 2 1 — ( 4 — 氯 苯 甲 基 ) — 3 — C 2 1 1 — ( 1 -甲 基 吡 咯 陡 — 2 — 基 ) — 乙 氧 基 5 — 硝 基 — J I 1 氫 — 吲唑 1 I D -2 3 1 7 3 1 — ( 4 — 氯 苯 甲 基 ) — 3 一 ( 1 1 I — 甲 基 azepan — 4 — 基 氧 基 ) — 5 一 硝 基 — 1 氫 — 吲 唑 1 1 D -2 2 4 5 3 1 — ( 4 — 氟 苯 甲 基 ) — 3 — C 3 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4見格{ 210X297公釐） 434227 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 五、發明説明（101) 一（氮—二乙基胺基）一丙氧基〕_1氫—D引唑 D-22470 1 —（3 -吡啶甲基）一3 —〔3 _ (氮_二乙基胺基）一丙氧基〕_1氫_叫丨唑 D - 2 2 5 8 5 1-(4 -氟苯甲基）一 3-〔3 -(氮-二甲基胺基）一丙氧基〕一 1氫-d引唑氯化氫 D - 22627 1— (2-喹啉甲基）-3 —〔3 —(氮一二甲基胺基）一丙氧基]-1氫一邛唑 D - 2 2 6 3 4 1 一（2 -喹啉甲基）一3 -〔3 _ (氮一二甲基胺基）—丙氧基〕—1氫—D引哩氯化氫 D - 2 2 7 6 8 1-(4 -氟苯甲基）一3 —〔3 一（氮一二甲基胺基）一丙氧基〕-1氫-吲唑順丁烯二 酸塢 D - 2 2 8 1 4 1-(4一 氯苯甲基）一3 -〔3 _ (氣—二甲基胺基）一丙氧基〕_ 1氫_°引嗤 D-22890 1-(4 -氯苯甲基）一3—〔3 —(氮—二乙基胺基）一丙氧基〕—5 —硝基_1氬_0引 唑氯化氫 D - 2 2 8 9 5 1— (4-氯苯甲基）-3 —〔3 _(氮—二乙基胺基）—丙氧基〕一 1氫一吲唑 D - 2 2 9 5 2 1-(4 -氯苯甲基）一3 —〔3 —(氮—二乙基胺基）一丙氧基〕—5 —〔 （4_甲氧苯 基）一甲基羰基一胺基〕-1氫-吲唑氯化氫 t- D - 2 2 9 5 3 1-(4 -氯苯甲基）一 3 —〔3 —(氮一二乙基胺基）一丙氧基〕—5 —〔 （4_甲氧苯 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!〇Χ297公釐） -104 - 11 nn I— I·1- - - — I Ir^^i I m mu 一OJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（102) 基）—羰胺基〕-1氫-蚓唑氯化氫 D - 2 2 9 5 4 1-(4 一氯苯甲基）一3 —〔3 _ (氮一二乙基胺基）_丙氧基〕_5 -〔 （4_溴苯氧 基）-羰胺基〕一 1氫-吲唑氯化氫 D - 2 3 0 9 7 1-(4 -氟苯甲基）-3_〔3 一（氮—二乙基胺基）_丙氧基〕_5 -（乙氧羰胺基） _ JL氫_ 丨哩氯化氫 D - 2 3 1 7 4 1-(4 -氟苯甲基）一3 —〔3 _ (氮—二甲基胺基）_丙氧基〕一5—硝基_1氫_[3引 唑氯化氫 D — 23225 1-(4 -氟苯甲基）-3—〔3 _ (氮_二乙基胺基）_丙氧基〕_5 —（環己氧羰胺基 )—1氫—D引哩氯化氫 D-23236 1-(4 —氟苯甲基）一3-〔3 _ (氮_二乙基胺基）_丙氧基〕_5 -（環己氧羰胺基 )—1氫一丨嗤氯化氫 D — 2 3 3 0 8 1_(4_ 氟苯甲基）一3_〔3 _ (氮一二甲基胺）_两氧基〕_5_甲氧基_1氫—, 唑 D — 23309 1- (4 —氯苯甲基）-3 -〔3 _ (氮—二乙基胺）_丙氧基〕(乙氧羰胺基）_ 1氫-吲唑氯化氫 D - 2 3 5 1 7 1— (4 -氟苯甲基）一3_ 〔3 一（氮—二乙基胺基）-丙氧基〕-5 —（蕗甲基氧羰胺 本紙張尺度適用令國國家橾準（CMS ) A4規格（2丨OX297公釐） -105 - ^^1- ^^^1 ^^^1 ^—^1 i i I nn .^1^1 ^^1 ^^^1 ,^—^i ^^^1 l~J , ΐ 牙 、τ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434227 A7 B7 五、發明説明（103) 基）-1氫-吲唑氯化氫 D - 2 3 5 8 4 1-(4 -氟苯甲基）一3 -〔3 —(氮—二乙基胺）_丙氧基〕_5_ (環戊氧羰胺基） _ 1氫-D引哩氯化氫 _1 - - - H -I ^^^1 In In —^ϋ ^ϋ— ^^^1 i f 牙 言 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中關家標準（峰規格⑺οχ赠)_ 434227 A7 B7 五、發明説明（1〇4)表5 :依據圚示VI所得之新穎吲唑衍生物

化學式1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

η -Υ-Γ5 R1 X W R3 R2 Fd. 21963 ΟΗ2-^-Ρ N CH H H oil 22055 0—^n-ch3 HC1 ch2_CVf N CH H H 140- 444°C 22105 0 —〈 /N—CHj ch2-(^^)—ci N CH H H 82°C 23173 〇·^\^^Ν^ΟΗ3 ch2-^~~^>—Cl N CH H 5-N〇2 75-78°C 23172 °^p ch3 〇Η_^_α N CH H 5-N02 171- 174°C 22175 〇-"O^n、ch: ch^<^ 〇i N CH H H oil 22591 o ch3 ch^O"ci N CH H H oil 22453 ^CH3 CH2-<^ —F N CH H H 102。。 22470 /~CH3 ^-ch3 CHO N N CH H H oil 22585 产， 0 〜HC] ch^3~f N CH H H 103°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐）-107 - A7 B7 五、發明説明（105) 續表5 1ST R1 ί

Y-G 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

η -Y-G R1 X W R3 R2 Fn. 22768 /CH3 Maleat CH3 CH2^^_F N CH H H 85°C 22814 严3 CH, chCVc, N CH H H oil 22890 厂CH】 hci ch3 CH2~^ 〇i N CH H 5-N〇a 134- 138°C 22895 /CHJ CH(^_Cl N CH H H oil 22952 ch3 HCI ch3 CMQ_C| N CH H ^NHra OCH, 147- 149°C 22953 厂ch3 HCI N—CH, CH^ ^)-Cl N CH H ^NHra OCHj 170- 172°C 22954 厂ch3 HCI N—CHa cHiO~ci N CH H Br 178- 180°C 23097 厂ch3 HCI 、—ch3 CH^W^F N CH H 5-NH 丫 O^CH3 99-102°C (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -108 434227 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 續表5 ί

Y-G 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Π R, X W FU Fn. 22627 HC1 N—CH, N CH H H 175°C 22634 /CHa HC丨 N CH H H 152。。’ 23174 厂ch3 °\X\^NV HCt ^CH, CHi<0^_F N CH H 5-N02 150- it;q〇r 23225 广ch3 HC1 CH, ch2-^}-c, N CH H 181°C 23236 /~CHa HCI N—ch3 ch^W^F N CH H 5ΎΧ) 159。。 23308 ^—CH3 1ch3 ch2-^ —f N CH H 5-0 —CH3 89°C 23309 厂CH， HCI CH, ch2-^ —Cl N CH H S-NH^O^CH, 一 95°C 23517 厂CHa HCI x—CH, N CH H 142。。 23584 rcHa HCI ch2_CVf N CH H 5-νηύ°^0 0 oil (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 109 -

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一A : 第84107752號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 • 民國88年10月修正 1·一種具有如下示通式1的化合物

   通式1 其中R1爲氫，（Cl — Ce )烷基*經苯基取代一 次之（Ci — C3)烷基且該苯基可被鹵素或C F3取代至 多一次，或經吡啶基或喹啉基取代至多一次之（Ci-Cs )烷基： R2 爲氫，_ 素，（Ci— C3)院基 ’ （Ci_C6) 烷基或羥基；當X爲N時，R2可爲氫，硝基，甲氧基或 胺基甲酸酯基， R 3爲氫， W可代表c Η， Υ可代表氧或硫， 或單鍵’而其雜環系統與 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------11-吳------丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 43422, A8 Γ»。 〇〇 C8 D8 六、申請專利範圍 (卜： ；r4 基相連， X可代表CH或氮 G可爲（i )= -(CH) (C)m-R5Π ζ 其中 .R4 = _’ （Ci — cs )烷基而該烷基可以是直鏈 式或支鏈式’或（c3 —c7 )環烷基， η = 1 — 6 > m = 0 或 1 ， (CH)r 可代表一個一CH=C —單元，而n>2， -------------檗-------訂. <請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 R5可代表N — (Cl — Ce )烷基—2_吡咯啶基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 R3 N 其中R6和R7可相同或不同，而可各代表氫，（ Ci — C6 )院基，喹啉基，苯基而該苯基可被吡啶甲基 或吡啶的骨架取代，其中該吡啶可任意地連接於環上的碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ：> -2 ~ 43422 7 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 原子，且被R8和R9取代，此二者可相同或不同，且作 爲取代基的R8和R9有（Ci _Ca_)焼基的意義，其 中院基可以是直鏈式或支鏈式的，（c3 — c7 )環院基 '(C, —cs )烷氧基，乙氧羰胺基或苯氧羰胺基，另 外’ Re ，R7和它們所連接的氮原子可形成化學式2所 代表之哌嗪環系統 —N N—R1〇 化學式2 ^ 其中R1。可代表（Ci — C6 )烷基，其中該烷基可以是 直鏈式或支鏈式的，（C3 - C7 )環烷基和苯基，而該 苯基可經烷基，烷氧基，鹵素，二苯甲基或雙-氟-二苯 甲基取代，而且，R5可代表一個2-，或4_嘧啶胺基 環，而其可經甲基或4 -六氫吡啶胺基環多次取代，其中 六氫肶啶環的氮原子在各個狀況下可連接有氫，（Ci -Cs )烷基而該烷基可以是直鏈式或支鏈式的’ (C 3 -c7 )環烷基，苯基（Cl -ce )烷基’苯基，或吡D定 基（其中該吡啶環可經胺基1硝基，甲氧基或 NHCOOEt取代）’ R5也代表3 -或4 -四氫吡啶胺基環，其氮原子可 經氫，¢¢:, _CS )烷基而該烷基可以是直鏈式或支鏈 式的，（C3 — C7 )環烷基或苯基（Ci — ce )烷基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι1ίιιϊι··!_ I---f i 丨訂 — — — — — 丨1- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 - 434227 Α8 Β8 C8 D8 -------------萝-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 取代* Z可代表氧或 唯其先決條件 R 6 ) ( R 7 )時， 烷基，（2 )當一 學式2所代表之哌 i )中界定之化學 C β )烷基，取代 及其藥學上可用之 2 .如申請專 -(4 一吡啶基） 基〕乙醯胺（D -Ν - ( 3 -吡 π引躲-3 -基〕乙 1 -〔 2 -（ 4 > —雙一氟二苯 Ν — ( 4 _ 0比 跺一 3 —基）乙醯 Ν - ( 2 - 吡 蚓晬一3 -基〕乙 Ν - ( 4 -吡 6 _經Η丨辟—3 -Ν — ( 4 ，6 (4 一氟苯甲基） 硫 ) 或 二 個 氫 原 子 爲 ( 1 ) 當 — Y — 則 R 6 或 R 7 不 爲 Y — G 爲 伸 烷 基 — 嗪 環 系 統 » 及 ( 3 式 時 t 則 R G 或 R 或 未 取 代 之 苯 基 j 酸 加 成 塩 利 範 圍 第 1 項 之 化 — ( 1 — ( 4 — 氟 2 2 5 5 8 ) » 陡 基 ) — 2 — C 1 基 胺 ( D — 2 2 5 吲 — 3 — 基 ) 乙 甲 基 ) 暱 嗪 C D — 啶 基 ) — 2 — ( 5 胺 ( D — 2 3 7 1 淀 基 ) __ 2 — C 1 基 胺 ( D — 2 2 7 ϋ定 基 ) — 2 — C 1 基 ] 乙 醯 胺 ( D — — 二 甲 基 — 2 — 吡 口引 — 3 _ 基 ] 丙 G爲伸烷基一 Ν ( Η 或（C i 一 C 6 ) R 3 ，則R 5不爲化 )當G具有如上述（ 7 不爲 Η， （ C i _ 或H比淀， 合物，其係選自：N 苯甲基）p引跺_ 3 _ 一 （4 一氟苯甲基） 5 7)， 醯胺〕-4 - ( 4， 2 2 9 4 1 )， 一異丙基—1 Η - σ引 1 )， 一 （4 -氟苯甲基） 13)- 一 （4 一氟苯甲基） 2 3 7 1 4 )， n定基）—3 —〔 1 — 醯胺（D _ 本纸張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210* 297公釐） — 4 一 434227 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 3 2 0 0 )， N — (4 — Dttu定基）—2 — (1—苯甲基DUP朵—3 — 基〕乙基胺（D-22685)， N — (3 —社淀基）—3 —〔1_ (4 —氟苯甲基） 吲跺一3 —基〕丙基胺（D-22686)， N — (4 — 0比n定基）—3 — (1 — p_氟苯甲基口引口采 一 3 -基）丙基胺（D-22698)， N - ( 4 ~吡啶基）—3 -（ 1 —甲基D引口朵—3 —基 )丙基胺（D-22697)， N- (4 — B比淀基）_2_〔1— (4 —氟苯甲基） 口引跺一3 -基〕乙基胺（D-22561)， N - ( 4 -吡啶基）—（1 —乙基吲晬—3 -基）乙 醯胺（D— 22693)， N-(3-乙氧羰胺基—6-甲氧基一2-吡啶基） -2- ( 1-苯甲基吲躲—3-基）乙基胺（〇-2 2 9 9 2 )， N — (3 —乙氧擬胺基—6 —甲氧基一2 _0比3定基） —3— (1- (4 —氟苯甲基）吲跺一 3 —基）丙基胺（ D - 2 2 9 9 3 )， 及其之生理上可接受酸加成鹽。 3 . —種有抗氣喘及抗過敏功效之藥學組成物’含有 如以下通式1所示的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝 I ------訂--------- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 其中R 1爲氫 6 、Ν' I R1 -f -X Y-G 通式1 c 烷基，經苯基取代一 次之（Ci_ c3)焼基且該苯基可被鹵素或c F 3取代至 多一次，或經U比症基或暗咐基取代至多一次之（Ci—Cs )烷基 R2 爲氫，鹵素，（Ci— C3)烷基，（Ci-Ce) 烷基或羥基，苯甲氧基或羥基；當X爲N時 ，硝基，甲氧基或胺基甲酸酯基， R 3爲氫， W可代表C Η， Υ可代表氧或硫， 或單鍵，而其雜環系統與 'R4 基相連， X可代表C Η或氮 G可爲（i )= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） R 2可爲氫 --------—----装--I ----訂·-------I <請先wit背面之注意事項再填寫本頁> -6 一 434227 § 六、申請專利範圍 -(CH)n - (C)m-R5 U ^ 其中 R4 =氮’ （Ci _Ce )烷基而該烷基可以是直鏈 式或支鏈式，或（C3 _C7 )環烷基， η = 1 - 6 ， m = 〇 或 1 ， 'r4 ' 可代表一個—CH^C —單元，而， R5可代表N— (Ci ~C6 )烷基一2 —吡咯啶基 或 R6 X R1 其中Re和R7可相同或不同，而可各代表氫，（ Ci _Ce )院基，晻啉基，苯基而該苯基可被吡啶甲基 或Dtt淀的骨架取代，其中該吡啶可任意地連接於環上的碳 原子，且被R8和R9取代，此二者可相同或不同，且作 爲取代基的R8和Rs有（Ci — Ce )烷基的意義，其 中烷基可以是直鏈式或支鏈式的，（C3 — C7 )環烷基 ，（C, _Ce )烷氧基，硝基，胺基’乙氧羰胺基或苯 氧羰胺基，另外，R6 ’ R7和它們所連接的氮原子可形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員X-消費合作社印製 I ^ — — —— — — — 一吞，illllljl — - I I I [ ---]]11111 I---1 I 1 I I I I I t . 7 434227 運 C8 _ D8 • I 六、申請專利範圍 成化學式2所代表之呃嗪環系統

   化學式2 其中R 可代表（Ci — Ce )院基’其中該院基可以是 直鏈式或支鏈式的，（C3 ~c7 )環烷基和苯基，而該 苯基可經烷基，烷氧基’鹵素，二苯甲基或雙-氟一二苯 甲基取代’而且，R5可代表一個2 —，或4 一嘧啶胺基 環’而其可經甲基或4 _六氫吡啶胺基環多次取代，其中 六氫吡啶環的氮原子在各個狀況下可連接有氫，（Ci-C6 )烷基而該烷基可以是直鏈式或支鏈式的，（C3 — C7 )環烷基，苯基（Ca —C6 )烷基，苯基，或吡啶 基（其中該吡啶環可經胺基，硝基，甲氧基或 --------- ---*^------—訂-----I-- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 代 可 子 原 氮 其 環 基 胺 啶 LL re D 氫 四 I 4 或 I 取 3 t 表 E 代 ο 也 〇 5 c R Η Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫的 經式 3 C 鏈烷 支} 或 6 式 C 鏈 直 1 是 C 以 ί 可基 基苯 烷或 該基 而烷 基環 烷 } 之 受 接 可 上 學 藥 及 ’ 以 子’ 原鹽 氫成 個加 二酸 或受 , 接 硫可 或上 氧理 表生 代之 ， 可其 代 Ζ 或 取 基 及 體 載 4 式 通 有 具 之 項 τ—1 第 圍 範 。 利 質專 物請 的申 助如 輔備 或製 劑以 釋用 limA 稀種 或一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 722434 88899 ABCD 六、申請專利範圍 1的化合物之方法，其特徵爲： (a)型式I的化合物>其中X 如申請專利範圍第1項中所述定義 W R 2和R 3具

   I 於選自氫化鈉，KOH ’三級丁酸鉀，二甲基胺基社陡及 胺化鈉中之鹸存在下，及於視情況需要存在之和選自異丙 醇，四氫呋喃，二甲基亞碩，二甲基胺，二噁烷，甲苯， 二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮及二氯甲烷中之稀釋劑 中反應，然後，於視情況需要存在之有機溶媒存中與式 RiX—(其中X#爲鹵素）之偶合劑進行進一步的反應 ，而得到型式Π的化合物

   II --------I ----戾-------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri具如申請專利範圍第1項中所述定義，然後使混 合物於鹸和視情況需要存在之如前述稀釋劑中進行進一步 的反應，然後與選自二環己基碳化二亞胺，二異丙基碳化 二亞胺，三苯基磷/溴三氯甲烷，羰基二咪唑及1 一甲基 _ 2 -氯吡啶碘/三乙胺中之偶合劑，於視情況需要存在 之選自四氫呋喃及二氯甲烷中的溶媒中進行進一步的反應 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） -9 - 434227 A8 C8 D8六、申請專利範圍 而得到型式皿的化合物 CH2COR5

   溶 之 ’ 在 義存 定要 之需 述況 所情 中視 項和 1 劑 第原物 圍還合 範於化 X 利物的 /'N—R1專合IV 請化式 申的型 如瓜成 有式變 具型轉 5 } 被 R b , 中 中 其 媒 I I I

   其中X'W.R1 - R 2 ，R3和R5具如申請專利範圍 第1項中所述定義，或 c)型式V的化合物 ch2ch2nh2 -------------裝 -------訂---------線 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經y部智慧財產局員工消費合作社印製

   NIH V 義 定 述 所 中 項 τ± 第 圍 範 利 專 請 串 如 具 3 R 和 2 R W 中 其 化 的 IV 式 型 成 變 轉 被 中 媒 溶 之 在 存 要 需 況 情 視 和 鹼 在 物 合 準 標 家 固 國 中 用 適 度 尺 I張 -紙 Μ 公 97 2 X -ο 21 /|\ 格 規 Α4 -祖生彳四：第 84107752 號專利申請案 中文說明書修正頁 民國88年10月修正 '11 丨 ------ 申請曰两' 1 84年 7月26日 案 號 84107752 類 別 以上各櫊由本局填註） A4 C4 43422' ;(夕丄匕

   新型 Μ專利説明書 發明 新型 名稱 中 文 具有抗氣喘，抗過敏.抗發炎及免疫調節功效之新潁Ν-芊基蚓今 及苯並毗唑類化合物 英 文 Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and iraau+e modulating effect 姓 名 國 藉 (1)吉倫·雷柏特 LeBaut, Guillaume {23 法 b尼* 佛i德 Fouchard, Fabienne (3)伯哈徳· + 斯契 Kutscher，Bernhard 發明 創作 人 住、居所 (1)法國 （2)法國 （3 德國(1) 法國羅瑞聖沙巴森F—44 2 3 0邦吉路五號 5 Rue de la Bangene, F-44230 Saint Sebastien, Loire, France(2) 法國南提斯F-44 0 0 0瑪利亞路一號 1 Rue de la Mari ere, F-44000 Nantes, France(3) 德國曼圖•史崔斯曼街九號 Streseiannstrasse 9, D-63477 Maintal, Germany 裝 訂 姓 名 (名稱） (1)艾斯塔巧學股份,限公司 Asta Medica Aktiengesellschaft 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三、申請人 線 國 住，居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)德國(1)德國德勒斯登畢卡帝十號 An der Pikardie 10, D-01277 Dresden, Germany (1)卡爾一路威♦戴克Decker，Ka「卜Ludwig _转•諾渥得Nauwa丨d, Gunter 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（210Χ297公釐） 434227 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 申請曰期 84年 7月26日 案 號 84107752 類 別 (以上各棚由本局填註） 長1丨'—一一-，，治}·*· C4 』專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英文 姓 名 國 籍 姊彼得*艾米格Emig, Peter Ο 艾_纳•夫利其霍_ Fleischhauer, Ilona B1 喬“.舒密g Schiaidt, Jurgen 一、創作 人 申請人 住、居所 功德國 ©德國 e 德國(4)德國*尼德爾多費爾登♦陶努斯路6號 Taunusstrasse 6, D'61138 Niederdorfelden, GermanyO 德國舆芬巴克森姆勒九號 Zura Huhler 9, D*63075 Offenbach, GermanyB)德國葛洛德海玆柏街三+八號 Herzbergstrasse 38, D'63584 Grundau, Germany 姓 名 (名稱） 國 籍 住 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名 本紙張尺度適财_家樓準（c A4C#_ ( 2]{)><297公费）_ 1-1- 434227J 申請曰期 84 年 7月26日 案 號 84107752 類 別 (以上各攔由本局填註）

   新墨 專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 ⑺史莕芬*席蘭尼Szelenyi，Stefan 姓 名 國 籍 創作 人 ¢7)德國 Γ7)德國舒威格九◦五七一韓德街三二號 Handelstrasse 32, 90571 Schwaig, Germany 住、居所 姓 名 (名稱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1-2- 4 ή i 系8410775¾^ it專利申請京2文说Ϊ畜a Ϊ 1 6u. U. ：.. t 的 民_ 85子11内去 Β7 五、發明説明（ 17 - 2小時後，混合物冷卻至室溫，用塩酸或濃塩酸酸化’ 用過濾法將沈澱之氮-取代的吲跺醋酸分離出來* 第三步驟： 根據上述的指示（第二步驟）所得的酸被溶於無水的 四氫呋晡中，接著藉被取代的一級或二級胺加入二環己基 碳化二亞胺作爲縮合劑，於0°C至5 0°c之間，最好是 0 °C至3 0 °C間，特別是0 t至2 0 °C之間搅拌2 4小時 後，所形成的尿素被過濾出來，將溶媒蒸發後•殘餘物被 再結晶或用矽膠色層分析純化，所用的沖提溶媒爲如二氣 甲烷和乙醇（95 : 5V/V)的混合物。在第3步驟的縮合反應中若不用二環己基氰胺（ DCC)作爲縮合劑也可能用二異丙基氰胺（DIC)作 (诸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局胄工消费合作社印東 下 無 P - 2 好氯 合 °c在 ο } I 最二 化 ο 的唑 1 驟基，於 的 7 用咪是步甲間用 列 I 所二好 3 lec間 下 P 替基最第 1 ο P 了 ο 代幾-彳，00〇 成 3 液且間應劑 16 合 於溶而 P 反合 P 至 ， 可喃。ο 合縮 OP 示 也呋 F6 縮的於 ο 指 應氫 Η 至於外物 5 般 反四 τ ρ 用另合是 一 合的/ο 下之混別 些 縮烷 CMP 應的特 這 的甲 I 物 5 反胺， 的 驟氣 D 合 2 合基間 3 步三或混是縮乙 P | 3 溴 F 的別的三 ο 1 第和H中特驟與 7 驟 。，磷T喃，步氯 f 步 劑而基 \ 呋 P3 啶°c。據 合然苯 C 氫 ο 第吡 ο 中根 縮三 C 四 3 爲氯 3 烷 爲用 D 水 I 作 I 是甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一A : 第84107752號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 • 民國88年10月修正 1·一種具有如下示通式1的化合物

   通式1 其中R1爲氫，（Cl — Ce )烷基*經苯基取代一 次之（Ci — C3)烷基且該苯基可被鹵素或C F3取代至 多一次，或經吡啶基或喹啉基取代至多一次之（Ci-Cs )烷基： R2 爲氫，_ 素，（Ci— C3)院基 ’ （Ci_C6) 烷基或羥基；當X爲N時，R2可爲氫，硝基，甲氧基或 胺基甲酸酯基， R 3爲氫， W可代表c Η， Υ可代表氧或硫， 或單鍵’而其雜環系統與 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------11-吳------丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}